/ JJNEA EUROPEANA tnstrumonte Structrrate

2014-2020

Proiect cofinanlat din Programul Operafional Capital [Jman 2014-2020Axa prioritari: Incluziunea sociala $i combaterea sdrdcieiOperafiunea: Imbunitdfirea nivelului de competenle al profesioniqtilor din sectorul medicalTitlu: ,,Optimizarea prevenfiei qi tratamentului Hepatitelor cronice B qi C prin cre$tereacompetentelor personalului medical din Romdnia"Contraot: POCU 91/4/8/10678 1

LIVRABIL ACTIVITATEA T, SUBACTIVITATEA 1.3.. ACTIUNEA T,3.1

CIROZA HEPATICA _ ETIOLOGIE, DIAGNOS'TIC $I TRATAMENT'PARTEAI

ELABORARE, ACTUALIZARE MODULE ON-LINE

Ilie-$erban Carmen

Iulie 2020

IMPORTANTA PROBLEMEI in ultimele decenii se constat[ o tendinp de creqtere afreovenlei cirozelor in toatA lumea deqi nu peste tot aceiagi factori sunt responsabili saupreoump[neso in etiologia oirozelor.Cele mai comune oauze sunt virusurile hepatioe gialcoolul.Virusurile hepatitelor cronice B, D gi C sunt cauzele cele mai importante careoonduo la cirozd.IntrucAt cronicizarea qi evolulia spre cirozd este mai evidentd pentlu virusulhepatitic C, predomini ca numir pacienlii cirotici cu aoeastl din urmd etiologie.lu Rom&niain ultimii 10 ani se constatA o cre$tere extrem de pronuntatd a numf,rului de ciroze internate inclinioi.

DtrFINI'IIE: Cirozele hepatice reprezinti stadiu tlnal de evolu{ie al tuturorhepatitelor cronioe,indif'erent de etiologie. Ciroza replezintl stadiu cioatricial al hepatitelorcronice ;ii sc oaracterizeaza printr-un proces de fibrozd hepatiod extinsa care delimiteazdnodulii de regellerare. ln aoest f-el arhitestura hepaticd normald este bulversatS.Consecin{eleacestui process anatomic sunt hipertensiunea portal(t{P) qi insuticien{a hepaticd (lH).

ETIOLOGIE: Cele mai fi'ecvente cause ale oirozelor hepatioe sunt:virusurilehepatice: C, B sau B+D, alcoolul, steatohepatita nonalooolicf,, hepatita imune (hepatitaautoimuni, ciroza biliari primitiv[,colangita autoimund) hepatitele medicamentoase,metabolioe (hemocromatozi, boala Wilson, galactozemie, tirozinoz[), vasculare(boala veno-ocluziv[), oriptogenetice (tard o cauzd decelabild).

UNIUNEA EURoPEANA

,//'/r \r la, ' rs\(! il

\}UrIFA'f,) '

tlnstrumonlo Struclurele

DIA(}NOSTIC:l. Diagnosticul pozitiv,adich diagnostioul de cirozd lrepatic[, trebuie sd dovedeasca

existen{a procesului anatomic oaracteristic: fiboza extins[, formarea de noduli,bulversareaahitectonicii normale a ficatului sau conseoinlele procesului anatomic:IIP qi/ sau lH.

Clinic datele sunt necaracteristioe. simpton, ele pot releva hipertensiunea portald(disconfo( abdominal,balonare,cre$terea in volum a abdomeniului,edeme vesperale) sau IH(astenie, gingivolagii,epistxis). Obiectiv: rubeoza palmard, aspectul palpatoric al fisatului(margine asculit[,fermitate), splenomegalie,circula]ie oolaterald,ascitS.

Procesul anatomic caraoteristic de cirozd poate fi dovedit prin:-punc{ie hepatic6: contraindicatl in ascitele voluminoase,tulburdri de coagulare (trombocitesub 60.000),rezultate fals negative in cirozele macronodulare:-eoografie,CT,RMN, aspectul neregulat al suprafelei hepatice, inomogeuitatea parenchirnului.

HP:clinic: circulalia colaterald,ascita, ecografic: ascita,compofiamentul venei porte,splenomegalia,endoscopic : varicele esofagiene.

IH: laborator: scf,derea lactorilor de coagulare (timp plotrombind,lNR) amoniemia,semnele de Encefalopatie poftal (oonexiunea numericd, electrofizilogie, potenfial de evocare)

l. Diagnosticul diferenfial: cu alte forme de librozd hepatici:"cirozi cardiacd" sauformare de noduli: hiperplazia nodulard focald, cu alte cauze de HP sau IH (cancerul hepatic)

2. Diagnosticul etiologic: markerii virali, consumul de alcool cu markerii oonsumuluide alcool (gama G'l',maorooitoza), markerii de autoimunitate(SMA, ANA, LKMI eto).

3. Diagnosticul de activitate: prezenta concomitentd a prooesului inflamator, a,,hepatitei": transaminaze,,gana globuline, VSH, bilirubin6.

4. Diagnosticul stadial. Cirozele cunosc mai multe stadii evolutive, clasificate diferitdupd obiectivele urmarite. Clinic sunt descrise formele compensate( supravieluire l0-12 ani)qi decompensate (supravietuire 2-3 ant). Recent, consensul Baveno lV imparte cirozele in 4stadii:

Stadiul I: tErI varir.:e, tarl ascit6, stadiul U: cu varice,lErd ascita, stadiul [Il: cu ascita cusau fhri varice, Stadiul lV: cu hemoragie varioeald cu sau fErh asciti.

Stadiile I gi II corespund cirozelor compensate, iar stadiile lll gi lV celor decompensate.lnaoeasta viziune elementul care faoe diferenla intre sompensat gi decompensat este asoita.

ln cirozele decompensate apal deci ascita, encefalopatia hepaticd,hemoragia variceall gisindromul hepatorenal. Suooesiunea obignuitd este ascit[-peritonil[ bacteriani spontand(infeotalea lichidului ascitic- doveditd prin celularitatea lichidului ascitio-neutrofi le peste25O/mrnc,eventual oulturd-) -sindronr hepatorer.ral(oligurie,reten{ie azotati,cretininicresoutd).

Clasificarea Clhild-l')ugh (abel) iqi plstreazi valoarea, iar cea ML,LD (sistem oomputcrizatce utilizeaz[ creatinina, INR;i bilirubina) sc utilizcazd cu precidere pentru stabilirc'aprioritAtii pe lista de transplant.

UNlUNEA EURoPEANA

. ri,A. L. .r

Erlil L:llr /. F rtli )t)i r'r[lIi

/ Jlnstrumsnte Struclurale

2014-2020

Clasificarea Child-Pugh a cirozelor hepatice:

I)unctlrj

Parametri

Ascitd

Encefalopatiapoltald

Albumina sericIG%)

Bilirubina seriod(me%)-I'imp

deprotrombind(secunde pestenormal)

absentd

absentd

>15

30 kglrn':;, +.t restric}ia consumului de alcool qi 5) interven{iinutri{ionale specifice in oazul pacien!ilor cu encetalopatie hepatici. ascitS, hepatita alcoolica.

ED

r'-Jlnslrumonlo Structurale

[)ieta recomandatd pacienlilor cu cirozi hepaticd trebuie sd conlind un aport adecvat decalorii, proteine, vitamine gi n.rinelale pentru a asigura o balanld azotatd pozitivd gi colecliadefioitelor. in 1997, Grupul de Consens al SocietAlii Iluropene pentru Nutri{ie Parenterall giEnterald (ESPEN) a stabilit urmitoarele reoomandiri pentru managementul nutrilional alpacienlilor cu ciroz[ hepaticd: la pacienlii 0u ciroza hepaticd compensat[ este necesar unaport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1.0-1.2 g proteine/kg corp; la pacienliimalnutriti sau cu cirozd hepaticd decompensat[, se recomandi 35-40 kcal non-protidiceikgcorp plus 1.5 g proteine/kg corp.

O recomandare esenliald constd in schimbarea compofiamentului alimentar: utilizareaenergiei gi economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese reduse cantitativ in timpulzilei qi o gustare constituiti din hidrocarbonate complexe seara tArziu/noaptea, astt'el iuodt sdfie evitate intervalele de post alimentar mai mari de 6 ore, iar aporlul proteinelor s[ fieunifonn distribuit in cursuI zilei.

Ruta oralS trebuie preferatd ori de cAte ori toleranla digestivi o permite, atdt pentrualimentalie, cdt qi pentru administrarea de suplimente nutrilionale. Alimentalia enterald prinintermediul sondei naso-gastrice sau naso-jejunale poate inlocui ruta orald in cazul reduceriitoleranfei digestive. Prezenla varicelor esofagiene nu reprezinti o contraindica(ie pentrunutri{ia enterald. Nutrilia parenterald esle recomandat[ in situalii particulare, in care necesarulnutrilional nu poate fi asigurat pe cale orald,/enterald: hemoragia digestivd, ileus, postoperator.Principalele dezavantaje ale nutriliei parenterale constau in riscul hemoragic legat de plasareaunui oateter oentral la paoienli cu coagulopatie gi trombocitopenie, riscul inf'eclios, apofiulexoesiv de lichide la pacienli ou retentie hidrosalini.

O serie de recomanddri dietetice generale cum ar fi evitarea untului, oudlor, oal'elei,r:iooolatei, oiuperoilor sau vegetalelor cu pdstii (fasole, linte, mazdre elc.) sunt misurinejustificate qi lipsite de eficienli.

In ciroza hepaticd decompensat[, o serie de interven]ii dietetice specifice se adaugd acestorprincipii nutrifionale. Ele se adreseazd paoien]ilor cu enoefalopatie hepatic[ gi retenlie defluide (ascitd, edeme).

Encefalopatia hepaticl subclinio[ este intdlniti la aproximativ 70% din pacienfii cuoirozd hepaticE gi nu necesitd intervenJii nutriJionale specitice. Majoritatea cazurilor deenoelalopatie hepaticd cu rnanif'estdri olinice sunt precipitate de cvenimente ca hemoragiadigestivd, infeclii, dezer:hilibrul hidro-electrolitic lacid,o-bazic, constipalie/diaree,administrarea de sedative. Deoarece ciroza hepatiod este o afec{iune hiperoataboliod, restrio{iade rutinS a proteinelor din dietd este nejustifioatd. Peste 95% din pacienlii cu ciroz[ hcpaticltolereazl o dieti cu conlinut mixl de proteine (vegetale, bazate pe caseind, animale) del.5glkg/zi. O minoritate de pacienli ou ciroz[ hepatici, prezintd episoade de enoef'alopatiehepaticd precipitate exclusiv de aporlul cle proteine (indeosebi de oligine anirnala). fhrd al{ilacbri precipitan{i asocia}i (,,encelalopatia hepatic[ endogeni"). Aoeqti pacien{i suntconsiderafi ,,intoleran{i la proteine". in cazul paoienfilor ou intoleran{[ proteici severd, serecomandi restric{ia tranzitorie de ploteine in dietl la 0.5g/kg corp/zi. La aceqti pacienli,aportul suplilnentar de azot pentru atingerea unei balanle pozitive trebuie asigurat prinadministrme de solulii de aminoaoizi. Irormulele imbog[]ite (concentralie 36%) in aminoaeizicLl c.rteni ramiticat[ (Hepalarrir.re) sunt pret'erate f'ormr.rlelor standard de aminoacizi.

UNIUNEA EURoPEANA

' : ['r [ .'

{lnstrumenteStructural€

'l'oleranJa la proteinele din diet[ variaz[ qi in raport cu sursa; proteinele din lapte ;ilastate sunt mai bine tolerate deoAt proteinele din oarne, iar proteinele vegetale sunt mai binctolerale decdt proteinele animale. 1'oleran{a crescut[ la proteinele vegetale din dietd refleoticonlinutul crescut de f-rbre alimentare gi ef'ectul acestora asupra oolonului (reducerea timpuluide tranzit intestinal, scdderea pH-ului intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative,reducerea amoniogenezei gi cregterea excreliei f'ecale de amoniu). Toleranla giacceptabilitatea pacienlilor cu cirozi hepaticd gi encefalopatie portali fald de proteinelevegetale din dietd este variabild. in {drile industrializate, in care consumul de proteinevegetale este limitat, dietele oare con]in peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate,determindnd meteorism, flatulen{i, diaree qi sa}ietate. In general, liecare pacient trebuieinourajat sd oonsume procentul rnaxim de proteine vegetale pe care il tolercaz5,; deoarecevegetalele au un conlinut intrinsec gi modest de sare, dieta conlindnd 30-40 g proteinevegetale pe zi este relativ ugor acoeptat[ organoleptic. O dietl bazatd oaseind (lapte gi lactate)este benefico gi ugor acceptatd.

Managementul nutri{ional al pacien{ilor cu reten{ie de fluide (ascitd sau/gi edente)cuprinde reduoerea aportului de sodiu gi apd. Instituirea unei diete in oare aportul de sodiueste inferior pierderilor determind eliminarea excesului de fluid. in spital, restricliile severede 250-500 mg Na/zi (0.63-1.3 g sarelzi) pot controla ascita ohiar in cazul pacien{ilor cueliminare minimd de sodiu in urind. in practicd, ta pacienlii nespitaliza{i, o restriclie de sodiude 2.5 g Na/zi (6.3 g sare/zi), corespunzAnd unei diete lird adaos de sare, este, de reguld,eficienti, relativ uqor acceptati organoleptio gi nu limiteazl aportul protein-caloric. Restriclianrai severf, a aporlului de sodiu la 19 Na/zi (2.5 g sarelzr) poate li neoesard ca mdsuritemporard la paoientii ou ascitd severi dar nu se recomandl prelungirea aoestui regimdeoareoe nu este gustos qi se asociazi cu reducerea semnificativi a aportului energetic qiproteic. Restriclia de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesarA la majoritatea pacienlilot cuascit[ dar trebuie considerati ca mf,surd temporard la pacien]ii r:u hiponatremie diluiionald.

in afara rolului direct hepatotoxic, alcoolul are un profund efect negativ asuprametabolismului protein-caloric. Alcoolul inhibd sinteza hepatici de proteine, sinteza deproteir.re destinate musculaturii scheletice, sinteza de proteine ou rol in apirarea imuna, ote$tepermeabilitatea intestinal[ q;i accentueazl proteoliza nusculard indusd deendotoxine/citokine. inloouiegte alte surse calorice din dieti, avdnd insh efioienld energeticdredus[ compalativ cu acestea. Din aceste considerente (contribu{ia [aprogresia,/decompensarea af'ec{iunii hepatice gi accentuarea malnutriliei protein-calorioe)aportul de alsool este interzis tuturor paoienlilor cu ciroz[ hepaticd, indif.erent de stadiu qietiologie.

In cazul pacien(ilor cu hepatitS/cirozi alcoolicS, de reguh n.ralnutrili, cele rnaiirnportante reoomanddri dietetioe constau in abstinenld qi asigurarea neoesarului protein-oaloric (40-50 kcallkglzi 9i 1.5-1.8 g proteine/kg/zi).

Aproximativ 40% din pacieniii cu cirozl lrepatici non-alooolic[ prezint[ delioitevitamirrice ale vitaminelor liposolubile (A, L).20% deficit de acid folic, iar l0% deticite aleoomplexului vitatninic I) (acid nicotinic, tiarnin[, riboflavini, piridoxind, vitamina I]12).Aoeste deilcite sunt mai fiecvente gi mai severe la pacienlii su cirozi alooolicd. Ele sedatoreaz[ insufioienfei hepatice. dirninuarii rezervelor hepatice (acid folic, vitamirra 1312),restricliilor dietetice ;i malabsorbliei. in ciroza hepatic[ colestaticd, defloitut vitaminelorliposolubile trebuie tratat r:hiar in absenla manif'estirilor clirrice; in lormele non-colestatice,tratanlentul este indicat uutnai in prezenla manilestlrilor clinice.

II.,A t

\SV

D

UNIUNEA EUROPEANA

//'n\l tDt G+,n

e

/ Jlnslrumant6€lructurale

l.ormulele hidrosolubile sunt preferate. Vitamina A nu trebuie administrati in exoes,peste doza de 5000 Ul con{inuta in preparatele rnultivitaminice. Adeseori, nivelul seric scizutal vitaminei A se datoreazi defioitului de zinc ce determind reducerea transporluluiextrahepatio. Suplimentele de vitamine hidrosolubile se administreazd sub fonla pt'eparatelormultivitaminice. Manif'estdri clinice asor:iate cu ciroza hepaticd, rdspund relativ bine lacoreotarea deficitelor vitaminice: anemia macrocitar[ (acid folic, vitamina ts12), neuropalia(piridox^ind, tiaminf,, vitamina B l2), ataxie, confuzie (tiamina).

In cazul pacien{ilor supraponderali qi obezi se recomandi reducerea aportuluicaloric ou 500-1000 koal/zi, cu reducerea aportului de grisimi (sub 30% aportul caloriczilnic), indeosebi de grdsimi saturate (sub 7-8% din aportul oaloric zilnic), consumul deglucide complexe din vegetale, fiucte qi cereale (care sd asigule )55% din apoftul oaloriczilnic), proteine din surse preponderent vegetale gi lactate (15% din aportul caloric zilnic),consumul de fibre alimentare 20-30 g/zi (fruote qi legume, oereale orz, ovdz, secard), aportadecvat de vitamine qi minerale, aporlul de calciu 1000-1500 mglzi pentru prevenireaosteoporozei, excluderea alcoolului.

B) Tratamentul anti-fi broticFibroza hepatiod este ur.r proces cronic carat:terizat prin aoumularea progresivi a

matrioei fibrilare extraoelulare la nivel hepatic. Degi rata de progresie la ciroza hepatiod estevariabilS in raport cu etiologia, fibroza hepaticd acompaniazd toate afecliunile cronicehepatice. Dezvoltarea fibrozei are un impaet major asupra func{iilor hepatice, deoarecemodificarea compoziliei matrioei extracelulare determin[ sohimbdri bioshimioe gi metaboliceimportante [a nivel hepatic. in stadiul de siroz[ hepatiod, libroza hepatio[ avansath seasociazd cu formarea de noduli de regenerare gi modihcdri angioarhitecturale ce duc laaparilia gi proglesia hiperlensiunii portale qi complicaliilor acesteia. La nivel teoretic,oontraoararea prooesului ltbrogenetic replezintd o alternativd terapeuticd aplicabil[ tuturor'lormelor de cirozd hepatioi, indifereut de etiologie. Cu toate cI nu existd agenli terapeuticispecilic destinali flbrozei hepatice aproba{i pentru utilizale practicd, mecanismele fibrozeihepatice qi populaliile celulare irnplicate in acest prooes sunt ounosoute in detaliu, oferind ogama largi de poten{iali agenli terapeutioi a odror investigare se afl6 ?n curs in studii clinice.

Agen{ii terapeutici cu rol anti-fibrotio pot Ii olasifioa}i in:1. AgenJi destinafi tratamentului etiologic al afecfiunii hepatice2. Agen{i oare interf'erd uu r.necanismele injuriei celulare3. Agenli anti-inflamatori4. Agenli care blocheaz[ activirrea celulei stelate5. Agenli care stimuleaz[ apoptoza miofibroblaqtilor activali6. Antioxidanli

1. Agen{i destinafi tratamentului etiologic al afec{iunii hepaticel'lliminarea factorikrr cauzali ai injuriei hepatice rimine cel mai efioient mod de limitare aexlensiei fibrozei hepatioe. Acest prinoipiu a lost demonstrat prin tratamentul antiviral alhepatitelor cronice virale, tratamentul imunosupresor al afecliunilor autoimunehepatice, abstinen{a in cazul etiologiei etanolice sau tratamentul chelator al afecfiunilorhepatice genetic-metabolice (boala Wilson, hemoorontatoza).

l.:[)A [.-)

UNIUNEA EUROPEANA

/ JINFA EIIROPEANA lnskumentoslluCturale

2. Agen{i care interferi cu mecanisrnele injuriei celulare'ttrate afec{iunile care detel'r'l.rind fibrozi lrepaticd rezultA din injuria hepatocitelor sauoolar.rgiocitelor care, [a rdndul ei, aotiveazi rniolibroblaqtii fibrogenioi qi determind unrdspuns cicatrioial reparator. Un exemplu olasic de citoproteclie este limitarea injurieioolangiocitelor qi fibrozei hepatice prin administrare de acid ursodeoxicolic in cirozabiliari primitivi.

Noi molecule cu elect hepatoproteotor au fost evaluate in studii experimentale: factorul decreqtere al hepatocitelor (hepatocyte growth factor) - un potent factor mitogen pentruhepatocite, exeroit[ efecte antifibrotice remarsabile in studiile experimentale; inhibitori aicaspazei agenli anti-apoptotici hepatocitari ce reduc fibroza in modele experimentale.

3. Agen{ianti-inflamatoriRecrutarea celulelor inflamatorii la locul iniuriei este un evenirnent major in prooesul de

reparare cicatrioiali tisulard, asociat cu eliberarea de mediatori solubili ai inflamaliei (PDGF,T'GF-p) ce controleazd proliferarea celulei stelate gi productia matricei extracelulare. In acestsens, corticosteroizii sunt utilizali de peste 4 decenii pentru tratamentul afecliunilor imun-mediate hepatioe. O strategie similarl ce reduce nivelul oitokinelor proinflamatorii ca l'NF-oprin administrare de pentoxifilinA sau antioorpi monoclonali anti-'|NF-u (infliximab) s-adovedit eficientA in studii clinice in tratamentul hepatitei etanolice.

Chemokinele eliberate de celula stelat[ amplificd infiltratul inflamator local. De aceea,interferenla cu sistemul chemokinelor reprezintd o strategie promildtoare pentru limitareafibrozei.

Administrarea de oitokine anti-inflamatorii ca IL-10, precum qi inhibitorii lipo- 9iciolooxigenazei, reprezinti strategii alternative de control al inllamaliei qi fibrozei hepatice.

4. Agen{i care blocheazi activarea celulei stelatein prinoipiu, aceqti agenli blocheazd lranzi\ia celulei stelate (miofibrobtast) in stadiul activat,responsabil de tibrogeneza hepaticd. Degi, principial, Iimitalea activ[rii celulei stelatereprezintd o strategic anti-tlbroticd optimd, efectul ei este limitat de stadiul avansat alprocesului de fibrogenezd qi activare rniotiroblasticd intilnit in practic[. Interferonul-y inhibi activarea celulei stelate, r'educe prolif'erarea qi sinteza de colagen in studiiexperimentale. Studii experimentale qi r:linice (flALT-C, EPIC, COPII,OT) ce au evaluatefeotul interferonului-o asupra fibrozei hepatice asociate ou inf'ec{ia virali C nu s-au asociatsemniflcativ cu prevenirea progresiei librozei, prevenirea complioa{iilor sau cre$tereasupravieIuirii. ,,Glitazonele" sunt liganzi selectivi ai lactorului nuclear de transoriplie pentrureceptorul activat al peroxizomutui (t'PAR-y), Expunerea miofibroblaqtilor la Iiganzii PPAR-y inhibi f'enotipul activat pi limiteaz[ fibroza. observa{ie lezuhati din utilizarea glitazonelorla pacien{ii cu steatohepatiti non-alcoolici.

O serie de oitokilie sunt irnplicate in men{inerea statusului activat a[ celulei stelate,reprezentAnd poten{iale ,,!inte" tcrapeutioe pentru dezvoltarea unor agenli oare interf'erd cuf'enotipr"rl activat al rniofibroblaqtilor. lnhibitorii tirozin-kinazelor, inclusiv ai receptoruluippQtt (irnatinib mesilat)^ studiali qi aprobafi in practicl pentru lratamentul tumorilor stromalegastrointestinale, au demonstrat un efect anti-fibrotic semnificativ in studiile experimentale.f)e asemenea, rapamioina, un imunosupresor utilizat in transplantul hepatio, inhibd activareamiofibroblaEtilor qi limiteazd libroza hepatio6. Antagoniqtii reoeptorilor endotelinei(bosentan) sunt cleditali, de asernenea, cu activitate antil'iblotioE. Blocada sistemului lenin[-angiotensin6-aldosteron, ce rnediazd proliferarea selulei stelate, infiltratul ouinflamatorii gi producerea de colagen, are ef'eot anti-fibrotic in studii experimentale.

celule

W

UNIUNEA EURoPEANA

fK) tr_[]A L _)

EL il.r il,Jr l I lllt( )1rt Iti\ll

JJlnslrumenle Structu.ale

2014.2020

Canabinoizii ac{iondnd pe receptorii CB1 au e1'ect pro-fiblogenetic; din picate, inhibitoriireoeptorilor CB1 (rimonabant) cu el'eote anti-fibrotice demonstrate la pacienlii ousteatohepatitd non-alcoolici, nu au tbst aprobafi pentru utilizare praotici datoritd efecteloradverse psihiatrice. Inhibilia leptinei oirculallte sau administrarea de adiponectinirecombinantd - oitokine produse de Jesutul adipos, au poten]ial antifibrogenetio in patologiaurnan[.

5. Agen(i care stimuleazi apoptoza miofibroblaqtilor activa{iGliotoxina, un antibiotic derivat din fungi, reduce numdrul miofibroblagtilor activaji. O

altf, strategie de induoere a apoptozei miofibroblaptilor este reprezentatd de stin-rulareacelulelor NK.

6. Antioxidan{iEliberarea speciilor reaotive de oxigen se asociaz[ cu o serie de evenimente tisulare gi

celulare ce duc la progresia fibrozei. Compuqii antioxidanli oa tocof'erolul (vitamina E),silimarina gi-au demonstrat poten{ialul anti-fibrogenetic in modele expedmentale. Deqieficient6 in modelele experimentale, strategia antioxidant[, aplicatd in practica uman[datorit[ oaraoterului inof'ensiv 9i bine tolerat, nu s-a dovedit efioientd.

Limitarea depunerii matricei extracelulareMoleculele care interferd cu producerea de colagen sau alte oomponente ale matriceiextracelulare, contracareaz6 ,,direct" activitatea miofibroblaqtilor. Colchicina este prototipulagenlilor anti-hbrotici cu ao{iune direr:td; ea amelioreazd fibloza histologicd qi supravie{uireapacienlilor cu ciroza alcoolicd.

BIBLIOGRAFIE

a "(iAS l'l{OlrN ltrl{Ol.O(illl Sl IlfiPA t'Ol.O(ilH". Sub rcdtctia Irugcn [)un.rilru. lrditurai\4untenia, 2017. i9.l pagini (lSllN: 97ti-973-692-416-l). ('apitolul "('i|oza hepatica";a finnish Mcdical Sooiety Duodecim. Viral hepatitis. EBM Guidelines. Evidence-BasedMedicine finternetl. Helsinki, Finland: Wiley Interscience; 2008;o M. Grigorescu "'l ratat de Gastroenterologie", vol. 1+2. Editura Nafional, 2001 ;o I. Sporea, A. Goldig. R. $irli, A. Popescu "Curs de Gastroenterologie qi Hepatologie",Editura "Victor Babeq", Timiqioara, 2018.

tol. rt,i, L.'r