Date post: | 17-Jan-2016 |
Category: |
Documents |
Upload: | silviu-mihai |
View: | 219 times |
Download: | 2 times |
Răspunsul imun
Răspunsul imun
reţea complexă înalt interactivă ce ia decizii pe baza informaţiilor primite din:
•exteriorul organismului (agenţi patogeni sau substanţe inofensive)•ţesuturi normale şi patologice
•flora bacteriană normală
“Filozofia” răspunsului imun
•… keep life going
•Identifică şi neutralizează pericolul
•Dacă nu îl poţi elimina fă un compromis, încercă să trăieşti cu el
Răspunsul imun antiinfecţios
Dacă nu poate elimina patogenul îl izolează, îi delimitează aria de acţiune
•Granulomul TBC
•Hepatita cronică
“Filozofia” răspunsului imun
•… cel puţin încearcă, fă un compromis, altfel apare boala
•… tolerează self-ul şi non-self-ul non-infecţios
Compromisul se face în toate bolile inflamatorii cronice
Principiu încălcat în rejetul de grefă!
“Filozofia” răspunsului imun
•… păstrează integritatea tisulară
Apărarea integrităţii tisulare
•Keep away factors
•Wash away factors
•Supressive factors
mucus, tuse, mişcarea cililor
Keep away factors IgA secretor
Wash away factors
Limfocitele atacă epiteliul inflamat şi determină apoptoza acestuia ! cu excepţia stratului bazal
Limfocitele deschid joncţiunile strânse ale epiteliului şi inflamaţia din ţesuturi “se scurge” în lumen
Epiteliul se reface prin proliferarea celulelor din stratul bazal
“Filozofia” răspunsului imun
•… “keep life going” în armonie cu mediul extern şi intern chiar în prezenţa bolii
Răspunsul imun
•fiziologic şi patologic
•particularităţi regionale
Răspunsul imun
•moştenit (înnăscut) şi adaptativ (specific)
•celular şi umoral (mediatori solubili)
•RI moştenit (înnăscut) = receptori şi sisteme efectorii
•RI adaptativ = celula prezentatoare de antigen, limfocitele T şi B, anticorpii (imunoglobulinele)
!! Sistemul efector se suprapune cu cel al sistemului imun înnăscut
Agent patogen
RI înnăscut
Eliminare
RI adaptativActivare şi modulare
Sistemul imun înnăscut
Rol crucial în apărarea antiinfecţioasă şi antitumorală
Componente •Receptori = PRR (pattern-recognition receptors)
•Sisteme efectorii
•Bariere celulare (tegumente, mucoase)
•Substanţe solubile: peptide antimicrobiene, complementul, citokine
•Celule: PMN, macrofage, celulele NK, limfocitele intrapiteliale, mastocite
PRR
•PAMPS (pathogen-associated molecular pattern) = pattern-uri microbiene comune, bine conservate şi esenţiale pentru microbi
•Celule proprii organismului denaturate/necrotice/tumorale ce exprimă molecule anormale sau membranare fosfolipide degradate
Recunosc:
PRR - clasificare
•solubili
•transmembranari
•citoplasmatici
•Ficoline
PRR solubili
•Colectine
Opsoninizează patogenul sau celula apoptotică urmată de eliminare prin activarea complementului şi fagocitelor
•Pentraxine - proteina C reactivă, amiloidul seric P, PTX3 (proteine de fază acută)
•MBL (mannan-binding lectin)•Proteinele surfactantului alveolar
•Ficoline – componente ale peretelui celular al bacteriilor Gram pozitive
Ce recunosc PRR solubili
•MBL – carbohidraţi cu manoză şi fructoză terminală
•CRP – fosforilcolina şi fosfatidiletanolamina
•SP-A şi SP-D: variate structuri microbiene
•Receptorii de tip scavenger
PRR transmembranari
•Lectine tip C
Receptori pe suprafaţa fagocitelor ce favorizează creşterea captării antigenului
Receptorii de tip scavenger
•Mediază captarea lipidelor oxidate cu formarea celulelor spumoase
•Favorizează fagocitoza microbilor de către macrofage
Lectinele de tip C
•recunosc glucide
•exprimate pe DC imature şi îndeosebi pe DC mature
•în segmentul citoplasmatic conţin secvenţe activatorii (ITAMs) şi inhibitorii (ITIMs) ce activează căi de semnalizare şi expresia anumitor gene
•Receptorii de tip Toll
Transmembranari
TLR
recrutare/activare proteinkinaze
activarea factorilor de transcripţie nucleară
Sinteză citokine/chemokine proinflamatorii, molecule de adeziune, molecule co-
stimulatorii, citokine antivirale
recrutare proteine adaptoare
Activarea TLR este un proces supravegheat de numeroase sisteme contrareglatorii!!
•Activarea necontrolată a TLR este unul din mecanismele patogenice ale şocului septic, în poliartrita reumatoidă, în atacul acut de gută, etc.
Receptorii de tip Toll•TLR 1 şi 6 (TLR 2) recunosc lipopeptide (germeni Gram pozitivi şi virus herpes simplex)
•TLR3 recunoaşte ADN şi ARN dublu catenar
•TLR4 recunoaşte LPS (prin cuplare cu CD14)
•TLR5 recunoaşte flagelina
•TLR 7 şi 8 recunosc ARN şi ADN monocatenar
•TLR9 recunoaşte motivul CpG (ADN baterian)
Receptorii de tip Toll
Localizarea reflectă natura ligandului!!
•TLR antibacterieni (2, 4, 5) sunt localizaţi în membrana celulei
•TLR antivirali (3, 7, 8 şi 9) sunt localizaţi în compartimentele intracitoplasmatice endozomale/lizozomale
•NOD-1, NOD-2 şi NALP 3
Intracelulari
Recunosc virusuri şi bacterii cu localizare intracelulară, acizi nucleici virali, etc.
•RIG-1 şi MDA5
NOD 1 şi NOD 2
•NOD 1 exprimat în majoritatea ţesuturilor
•NOD 2 exprimat în monocite, granulocite, celule epiteliale
•Expresia NOD este stimulată prin liganzii TLR şi prin citokine
Activarea NOD
•Induce sinteza de citokine proinflamatorii din celule dendritice şi macrofage
•Induce sinteza de IL-8 din celulele epiteliale cu aflux de PMN
•Induce sinteza de peptide antimicrobiene
RIG şi MDA-5
•Expresia lor este stimulată prin interferon
•Induc sinteza de interferon-
•Rol major în protecţia antivirală a majorităţii celulelor
Sisteme efectorii •Complementul
•Peptidele antimicrobiene
•Fagocitele
•Celulele NK
•Citokine, chemokine
•Limfocitele intraepiteliale
•Barierele epiteliale
Complementul
•30 proteine serice sintetizate în ficat şi monocite
Funcţii principale
•opsonizare
•recrutare fagocite
•bacterioliză
Complementul - activare Calea clasică
•iniţiată de IgG sau IgM
Calea lectinică
•iniţiată de MBL
Calea alternă
•iniţiată de microbi: streptococ, pneumococ, meningococ, H. influenzae, salmonella, E. Colli
Complementul - activare Calea finală comună
•C3b se leagă ca opsonină de suprafaţa bacteriilor şi favorizează fagocitoza
•C3b clivează C5 în C5a şi C5b; C5b formează împreună cu C6,C7,C8,C9 complexul de atac membranolitic
Complementul – funcţia de opsonizare
•C3b se leagă de CR1 de pe fagocite
•iC3b se leagă de CR3 de pe fagocite
Complementul – funcţia proinflamatorie
•C3a stimulează eliberarea medulară de granulocite
•C5a este puternic chemoatractant pentru monocite, PMN, eozinofile
•C5a stimulează expresia CR şi capacitatea microbicidă a fagocitelor
•C3a, C4a şi C5a degranulează bazofilele şi mastocitele
•C5a determină agregarea PMN
Complementul – funcţia microbicidă
•Are loc prin complexul de atac membranolitic C5b-C9
•Lizează membrana bacteriilor Gram negative, unele învelişuri virale şi unele celule infectate viral
Peptidele antimicrobiene
•defensinele: α, 1-4,
•Lizozim
•Cathelidicina (LL-37)
Defensinele
-defensinele sunt exprimate de celulele epiteliale din mucoasa digestivă şi respiratorie şi keratinocite
•expresie constitutivă sau indusă prin TLR 2 sau 4, IL-1 şi TNF-
-defensinele sunt conţinute în granulele azurofile ale PMN, în celulele NK şi LTC
Defensinele
•Efect antimicrobian prin ruperea membranei microbiene
•Funcţii imunomodulatorii
Mecanisme de evaziune antimicrobiană faţă de defensine
•Capsula polizaharidică a microbilor limitează accesul defensinelor la membrană
•Stafilokinaza neutralizează -defensinele din PMN
Funcţiile imunomodulatorii ale defensinelor
•HBD-2 activează DC imature via TLR-4 cu maturarea lor
•Chemoatracţie şi degranulare mastocite
•Chemoatracţie DC imature, LT cu memorie, PMN
Lizozimul
•Lezează peptidoglicanul din peretele bacterian
•Eliberat din granulele fagocitelor după stimulare prin TLR
Cathelidicina (LL-37)
•Spectru larg antimicrobian, inclusiv lentivirusuri
•Eliberată din PMN şi celule epiteliale
•Chemotactică pentru neutrofile, monocite, limfocite T
•Proprietăţi angiogenetice
Citokine
•Rol important în răspunsul imun nespecific acut antimicrobian
IL-1, TNF-, IL-6
•Rol major în şocul septic
IFN- şi IFN-
•Rol antiviral
IFN-
•Stimulează macrofagele
Citokine IL-15 şi IL-2
•Stimulează proliferarea şi activitatea celulelor NK
IL-10 şi TGF-•Controlul inflamaţiei
IL-12
•Sinteză de IFN- din celule NK şi limfocitele T