REZUMATELE CONFERINºEI - farma.com.ro · a raportului beneficiu/risc pentru fiecare medica-ment...

PRACTICA FARMACEUTICÅ – VOL. 1, NR. 1-2, AN 2008 9

Persoanele de peste 65 de ani reprezintå 16% dinpopula¡ie; ele utilizeazå aproximativ 40% din con-sumul total de medicamente.

Coexisten¡a frecventå a urmåtorilor factori de riscexplicå vulnerabilitatea crescutå fa¡å de iatrogeniamedicamentoaså a pacien¡ilor vârstnici: prezen¡aunor modificåri morfo-fiziologice ce survin încursul procesului de îmbåtrânire, care altereazåproprietå¡ile farmacocinetice ¿i farmacodinamice alemedicamentelor, existen¡a unor afec¡iuni cronice¿i acute intricate, polimedica¡ia ce cre¿te directcheltuielile farmaceutice ¿i indirect e¿ecurile tera-peutice ¿i inciden¡a patologiei iatrogene.

10% dintre motivele de spitalizare dupå vârstade 65 de ani se datoreazå efectelor adverse post-medicamentoase, care la aceastå categorie de bolnavi

EFECTE SECUNDARE ALE MEDICAMENTELORLA VÂRSTA A TREIA

Prof. Univ. Dr. Carmen CristescuDisciplina Farmacie Clinicå, Facultatea de Farmacie Timi¿oara

pot conduce la pierderea autonomiei func¡ionale,alterarea semnificativå a calitå¡ii vie¡ii sau la decesulpacientului. În mare parte consecin¡ele negativeinduse de medica¡ie ar putea fi evitate printr-oprescrip¡ie medicamentoaså adecvatå acestei cate-gorii de bolnavi care presupune urmåtoarele måsuri:o mai bunå coordonare între medicii prescriptori(speciali¿ti ¿i medici de familie) care îngrijesc acela¿ibolnav, evaluarea cu ocazia fiecårui consult medicala raportului beneficiu/risc pentru fiecare medica-ment inclus în schema de tratament, ierarhizareaafec¡iunilor ¿i a obiectivelor terapeutice în func¡iede evolu¡ia clinicå a bolnavului ¿i de impactulsimptomatic, etiologic sau preventiv al medicamen-telor recomandate.

Vitamin D deficiency and insufficiency arecommon medical problems worldwide as they are quiteprevalent in both healthy adults and individuals withosteoporosis, hospitalized patients and free-living andinstitutionalized elderly. The lack of serum 25-hydroxi-vitamin D (25OHD) assays standardization, variabilityof reference population, and the use of different cut-off points have produced quite different prevalencereports from epidemiological studies.

We investigated the vitamin D status (deficiency,insufficiency, sufficiency) in 1048 Romanian post-menopausal women with osteoporosis referred toour clinic for diagnosis and treatment in the last three

years. Most patients were untreated with osteo-porosis drugs and non-supplemented with vitaminD. In our country dietary sources of vitamin D arescarce and there is no fortification of food withvitamin D.

We found a high prevalence of both vitamin Ddeficiency (25OHD < 10 ng/ml) – 22,23% andinsufficiency (25OHD=10-30 ng/ml) – 61,26%. Ourstudy also revealed a high prevalence of low vitaminD when using other cut-offs as reported in theliterature. 83,49% had values lower than 30 ng/mland 60.97% lower than 20 ng/ml. In this study weidentified a serum 25OHD concentration of 35 ng/ml

HIGH PREVALENCE OF VITAMIN D DEFICIENCY IN 1048 ROMANIANWOMEN WITH POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS

D. Grigorie1,2, Alina Sucaliuc1,2, Mirela Ivan1, Elena Neacsu1, Oana Popa1,Alina Diaconescu1

1„C.I. Parhon“ Institute of Endocrinology, Bucharest, Romania2„Carol Davila“ University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

REZUMATELE CONFERINºEI

PRACTICA FARMACEUTICÅ – VOL. 1, NR. 1-2, AN 200810

REZUMATELE CONFERINºEI NAºIONALE DE FARMACIE

above which serum parathyroid hormone (PTH)concentration attains a plateau at about 35 pg/ml.The relation between serum PTH and 25OHDconcentration was non-linear and a log-log diagramshowed a very week correlation. The prevalence ofsecondary hyperparathyroidism was 32,25% in thewhole population studied. It ranged from 40% in

the subgroup of serum 25OHD less than 10 ng/mlto less than 15% in patients with 25OHD higher than30 ng/ml.

In conclusion, in a representative osteoporosispopulation from Romania we found a very highprevalence of vitamin D deficiency and insufficiencywhatever the cut-off used for definition.

Mielomul multiplu este o tumorå plasmocitarå cumultiple localizåri în måduva osoaså. Defectul intim sedistinge printr-un rearanjament idiotipic al genei Ig careapare înaintea transformårii maligne a precursoruluiplasmocitului; plasmocitul malign devine astfel pro-ducåtor de imunoglobuline monoclonale, cu apari¡iaunui peak monoclonal la electroforeza proteinelor.

Se caracterizeazå prin triada tipicå: dureri osoase(pe fondul leziunilor litice, osteoporozå, fracturi înos patologic), anemie, insuficien¡å renalå („rinichiulmielomatos“ – obstruc¡ia tubilor colectori ¿i distaliprin proteinele Bence-Jones). Se mai descriu mul-tiple complica¡ii asociate, printre care: afectareneurologicå, hemoragii, sindrom de hipervâsco-zitate, hipercalcemie, hiperuricemie etc. De¿i existåmultiple op¡iuni de tratament, supravie¡uirea medieeste de circa 3 ani de la diagnostic, mielomul mul-tiplu råmânând o boalå malignå cronicå incurabilå,chiar ¿i în era transplantului medular.

În ultima decadå s-au desfå¿urat astfel multipleeforturi pentru definirea cazurilor cu parametri deprognostic negativ ¿i identificarea unor noi solu¡iiterapeutice adresându-se tratamentelor de primalinie, terapiei mieloamelor refractare sau recåzute,tratamentelor adjuvante orientate pentru îmbunå-tå¡irea calitå¡ii vie¡ii. Printre acestea, inhibitorii deproteozomi, precum ¿i Thalidomida sau Lenali-domida, s-au impus ca agen¡i terapeutici, câ¿tigândteren ca ¿i solu¡ii moderne ¿i eficiente care ac¡io-neazå asupra mecanismelor intrinseci de boalå.

Inhibitorii de proteozomi sunt afla¡i în studiu decirca 20 de ani ¿i au fost recent aproba¡i pentru trata-mentul mielomului multiplu; reprezentantul claseieste Bortezomib (Velcade). Acesta ac¡ioneazå lanivel molecular, blocând multiple procese din onco-geneza plasmocitului malign.

PROGRESE ÎN TRATAMENTUL MIELOMULUI MULTIPLU –INHIBITORII DE PROTEAZE: DE LA TEORIE LA PRACTICÅ

Prof. Dr. Ana-Maria VlådåreanuClinica de Hematologie, Spitalul Universitar de Urgen¡å Bucure¿ti, UMF Carol Davila,

Bucure¿ti

Bortezomibul este aprobat ca ¿i op¡iune perti-nentå ¿i de salvare în mielomul multiplu refractarsau recåzut (se poate folosi ca ¿i monoterapie sau încombina¡ii), atât înainte, cât ¿i dupå transplantulmedular, ¿i este discutat a fi administrat ca ¿i trata-ment de primå linie în mielom.

Schema standard de administrare pentru Bortezomibinclude 8 cicluri de tratament, astfel: 1 ciclu conståîn administrarea a câte 1.3mg/m2 Bortezomib înzilele 1, 4, 8, 11, cu repetarea ciclului la 3 såptåmâni.Ratele de råspuns global (RG) la Bortezomib în mo-noterapie pentru mielomul refractar/recåzut (inclu-zând atât råspunsul complet (RC), cât ¿i råspunsurilepar¡iale (RP) se situeazå între 35% ¿i 50%, în func¡iede studii (Richardson 2003, Richardson 2005,Jagannath 2004), comparativ cu 18% råspuns globalla Dexametazona high-dose; de asemenea, Bor-tezomibul cre¿te rata de supravie¡urie globalå la 1an de la 67% al 80%, cu o supravie¡uire medieglobalå de 29,8 luni (Richardson 2007).

Bortezomibul se poate folosi ¿i în diferite com-bina¡ii, Dexametazona, cu Ciclofosfamida Melphalan,Thalidomida, antracicline.

În ceea ce prive¿te indica¡ia de tratament de primålinie, studiile preliminare raporteazå date extrem deîncurajatoare, în special pentru pacien¡ii tineri ¿i îndeosebi în regimuri combinate. Pentru pacien¡iivârstnici, asocierea Bortezomib + MP (Melphalan +Prednison) induce råspuns rapid ¿i durabil.

Bortezomibul se impune din ce în ce mai multca ¿i solu¡ie terapeuticå modernå ¿i extrem de eficientåîntr-o neoplazie hematologicå cu multiple op¡iuniterapeutice, dar consideratå incurabilå, oferind rås-punsuri terapeutice remarcabile ¿i sus¡inute ¿i pre-lungind notabil supravie¡uirea acestor pacien¡i.



Îmbåtrânirea, de la aspectele de biologie ¿i chimiela cele clinice, se aflå în centrul gândirii despre om¿i evolu¡ia sa. Îmbåtrânirea este consideratå de mul¡icercetåtori ca un proces biologic obligatoriu ¿i uni-versal, ce nu poate fi sub nici o formå evitat, el fiindprogramat genetic. Totu¿i, încetinirea acestui proceseste subiectul preocupårilor crescânde în societateanoastrå modernå, ¿i numeroase industrii farma-ceutice sau cosmetice s-au angajat pe aceastå calede cercetare deosebit de promi¡åtoare.

Îmbåtrânirea constituie totalitatea modificårilorbiochimice, morfologice ¿i fiziologice ce au ca re-zultat descre¿terea progresivå, în decursul timpului,a capacitå¡ii func¡ionale a organismului.

Dupå unii autori, îmbåtrânirea reprezintå inter-valul dintre declinul capacitå¡ii de reproducere ¿isenescen¡å. Este etapa în care se poate interveni printerapii specifice („anti-aging“) sau perioada pre-senescentå.

În prezent, farmacistul ¿i medicul se confruntåtot mai mult cu problemele pacientului vârstnic, prininciden¡a sporitå a unor ståri de boalå în aceaståperioadå a vie¡ii. Particularitå¡ile clinice, fizio-patologice ¿i implicit terapeutice, precum ¿i dimen-siunea socialå diferen¡iatå sunt câteva argumentecare pledeazå pentru o medicinå ¿i o farmacie avârstelor.

Îmbåtrânirea este universalå, progresivå ¿iendogenå.

Manifestårile specifice procesului îmbåtrâniriireprezintå consecin¡a ac¡iunii conjugate a carac-terelor ereditare ¿i ale factorilor mediului ambiant.De-a lungul timpului, nenumårate teorii ¿i ipoteze(în jur de 300) sus¡inute de studii experimentale ¿iclinice au încercat så explice mecanismele complexeale procesului îmbåtrânirii.

MECANISME BIOCHIMICE ALE ÎMBÅTRÂNIRII. MELATONINA –MOLECULÅ ANTI-AGING

Prof. Dr. Niculina MitreaFacultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila“, Bucure¿ti

Cercetårile recente de naturå epidemiologicå,preventive ¿i curative (spre exemplu, cele privindmenopauza, osteoporoza, hipertensiunea, diabetul,func¡ionarea cerebralå) incitå la cercetåri funda-mentale ¿i la studii experimentale direct aplicate laom. Aceste cercetåri converg tot mai mult cåtre ideeacå numeroase componente ale îmbåtrânirii umane,fie cå aceasta este normalå sau patologicå, pot fiprevenite sau tratate în scopul cre¿terii numåruluide cazuri de «îmbåtrânire reu¿itå» (a¿a numitulconcept de «successful aging»). Aceastå no¡iune desuccessful aging reprezintå abilitatea indivizilor dea supravie¡ui pânå la vârste înaintate într-o formåfizicå ¿i intelectualå bunå. Cercetarea interdis-ciplinarå este indispensabilå în acest domeniu.

Melatonina, principalul hormon secretat deglanda pinealå, este consideratå de cåtre unii bio-chimi¿ti ¿i fiziologi a fi un „master hormone“ cufunc¡ie dublå, paracrinå ¿i endocrinå. Biosintezaacestui „hormon al întunericului“ urmeazå un ciclucircadian foarte strict: secre¡ia maximå este nocturnå,iar în timpul zilei nivelurile de melatoninå devinfoarte scåzute, chiar nule. Lumina inhibå secre¡iade melatoninå. La om existå varia¡ii privind sintezade melatoninå în func¡ie de vârstå ¿i existå un declinrapid al sintezei de melatoninå în îmbåtrânire.

Studiile in vitro au aråtat cå melatonina are pro-prietå¡i antioxidante. Spre deosebire de al¡i anti-oxidan¡i, melatonina este o biomoleculå „de sa-crificiu“ ¿i în prezent se studiazå utilizarea sa înstårile patologice asociate cu stres oxidativ, în spe-cial cele care înso¡esc procesul de îmbåtrânire. Stu-diile experimentale pe ¿oareci au aråtat cå trata-mentul cu melatoninå determinå cre¿terea longe-vitå¡ii animalelor cu 20% (efect anti-aging).



Uniunea Europeanå

Europa2007 – Haute Autorité de Santé: Germania,

Belgia, Olanda, Elve¡ia, Fran¡a, SuediaDefinirea pentru fiecare afec¡iune de pe lista de

boli cronice a condi¡iilor medicale ce permit scådereacheltuielilor, fårå a se ¡ine seama de gravitatea afec-¡iunii ¿i de prognostic.

Caracteristicile sistemelor de asiguråri:– Sistem bismarckian – Germania, Belgia– Asiguråri private – Olanda, Elve¡ia– Sistem descentralizat de sånåtate – SuediaCriterii de includere a unor manevre de îngrijire

în sistemul celor finan¡ate de asiguråri:– necesitatea, eficacitatea, costul, raportul cost-

eficacitate.Mecanisme de participare financiarå:– Coplata (suma fixå)– Franciza (cheltuielile > franciza, pacientul su-

portå integral cheltuielile)– Tichet (pacientul achitå o parte din cost)– Tarif de referin¡å (asiguratorul plåte¿te o sumå

fixå, pacientul plåte¿te diferen¡a)– Pacien¡ii participå la finan¡area sistemului de

sånåtate– Cheluielile pacien¡ilor sunt plafonate, plafonul

fiind element de evaluare a participårii finan-ciare echitabile

– Plafonul influen¡eazå pia¡a asigurårilor me-dicale ¿i define¿te domeniul asigurårilor com-plementare

– Participarea financiarå a pacien¡ilor modificåstructura consumului de servicii medicale.

România

Planul strategic al Ministerului Sånåtå¡ii Publice2008-2010

Obiective generale:– Asigurarea continuitå¡ii actului medical prin

cre¿terea ponderii îngrijirilor la domiciliu, aasisten¡ei medicale primare ¿i a serviciilor despecialitate acordate în ambulator

– Cre¿terea ponderii asisten¡ei medicale primare– Stimularea practicii de grup în medicina de

familie

– Lansarea unui program de îngrijiri la do-miciliu în parteneriat cu M.M.P.S.

– Informatizarea sistemului de servicii de så-nåtate ¿i urmårirea parcursului pacientului.Realizarea Registrelor de boli cronice la niveljude¡ean, regional ¿i na¡ional

– Cre¿terea ponderii componentei de informare,educare ¿i comunicare a pacientului pentruprevenirea afec¡iunilor cronice netransmisi-bile/schimbarea de comportament a popula¡ieicåtre un comportament sånåtos.

– Stimularea continuitå¡ii serviciilor prin pro-grame de planificare a internårilor ¿i a exter-nårilor.

Bugetul fondului na¡ional unic de asiguråri so-ciale de sånåtate:

– Pondere de: 3,84% la venituri, 3,81% la chel-tuieli din PIB

– Cre¿teri (2007): 30,9% la venituri ¿i 33,8% lacheltuieli

Reforma vizeazå måsuri de:– Îmbunåtå¡ire a serviciilor de asisten¡å medicalå– Implementarea Programului privind evaluarea

stårii de sånåtate a întregii popula¡ii a României– Introducerea cardului european de asigurat.Ministerul Sånåtå¡ii Publice este preocupat în mod

constant de reducerea pre¡urilor la medicamente, ma-nifestând un interes sporit pentru cre¿terea accesuluipopula¡iei la medicamente.

Obiective specifice:– Asigurarea stocurilor corespunzåtoare de me-

dicamente în unitå¡ile farmaceutice– Pre¡uri accesibile prin elaborarea unor norme

corespunzåtoare de pre¡uri pentru medica-mente de uz uman

Proiect pilot 1999-2001: Spitalul Clinic Jude¡eanCluj

– Calcularea costurilor per pacient, pe baza în-registrårii electronice a datelor la nivel depacient ¿i gruparea acestora în DRG (grupede patologie)

– Proiectul Na¡ional DRG 2000-2002– 2004: 185 de spitale finan¡ate în sistem DRG– 2006: Introducerea sistemului de clasificare

în grupe de diagnostice din Australia, AR-DRG v.5

SISTEME EUROPENE DE PARTICIPARE LA FINANºAREASERVICIILOR DE SÅNÅTATE

Conf. Dr. Doina DrågånescuFacultatea de Farmacie, UMF „Carol Davila“, Bucure¿ti



– 2007: Îmbunåtå¡irea sistemului de clasificareîn grupe de diagnostice pe baza particulari-tå¡ilor locale

– Introducerea unor mecanisme de ajustare afinan¡årii în functie de tipul spitalelor ¿i dezona geograficå

Reglementåri – 2008:Pentru furnizorii de servicii medicale/medica-

mente, care au specificatå în contracte valoarea decontract, a fost introduså în modelele de contract oclauzå contractualå nouå, care prevede faptul cå,„efectuarea de servicii medicale peste prevederilecontractuale se face pe proprie råspundere ¿i nuatrage nici o obliga¡ie din partea casei de asiguråride sånåtate cu care s-a încheiat contractul.

Fondurile alocate se prezintå astfel:– Medicamente cu ¿i fårå contribu¡ie personalå –

2.617.873,0 mii lei– Medicamente pentru boli cronice – 858.361,0

mii lei– Materiale sanitare specifice – 90.723,0 mii lei– Servicii medicale de hemodializå ¿i dializå –

404.923,0 mii lei– Dispozitive ¿i echipamente medicale –

85.744,0 mii leiMedicamente cu ¿i fårå contribu¡ie personalå– Fondurile alocate în anul 2007 – 2.617.873,0

mii lei

– Au fost efectuate plå¡i – 2.616.142,9 mii lei(99,9%)

Furnizarea de servicii medicale spitalice¿tiContracte între spitale ¿i C.A.S. – 475 de spitale:

275 cu spitale pe baza indicatorului pe caz rezolvat(DRG).

Indicatori generali (de volum ¿i intensitate):– numår de zile spitalizare acu¡i: 32.798.514– durata medie de spitalizare acu¡i: 6,85– numår de zile spitalizare cronici: 6.940.581– durata medie de spitalizare cronici: 20,14ExempluTratamentul infec¡iilor de tract respirator Pneumonia comunitarå

– loc 4 mortalitate (SUA ¿i Europa)– Costuri > astm – 50-70% recåderi

Directe – diagnostic ¿i management Indirecte – dizabilitatea, absen¡a, mortalitate SUA – 87$/pacient, UK – 65$/pacientCostul medica¡iei scade atunci când:– este eficient în monoterapie– este administrat 1/zi– are duratå scurtå de tratament– ac¡ioneazå pe principalii germeni implica¡i– ac¡ioneazå ¿i pe germenii rezisten¡iScade probabilitatea recåderilor/recuren¡elor.Scade probabilitatea investiga¡ii suplimentare/re-

internåri.

Introducere

Studiul longevitå¡ii umane sub toate aspectelefiziologice ¿i sociale a condus la apari¡ia unei ra-muri noi în domeniul medicinei, geriatria (lb. gr.gerontos = båtrân + iatria = vindecare), denumitåastfel de Acad. Prof. Dr. Ana Aslan, în 1950. Ul-terior, apare ¿i termenul de gerontologie (lb. gr.gerontos = båtrân + logos = ¿tiin¡å), definit ca¿tiin¡å care studiazå modificårile morfologice, fizio-logice, psihologice ¿i sociale generate de procesulde îmbåtrânire.

ªcoala româneascå de gerontologie de¡ine un locimportant la nivel modial deoarece, în România, afost înfiin¡at primul institut de geriatrie din lume (22

ianuarie 1952), având o orientare a obiectelor deactivitate în trei direc¡ii: cercetare gerontologicå cli-nicå, experimentalå ¿i socialå (structurå recoman-datå din 1967 ¿i în prezent de O.M.S. ca modelpentru institute similare). Din anul 1992, acest in-stitut a fost denumit Institutul Na¡ional de Geriatrie¿i Gerontologie „Ana Aslan“. La dezvoltarea geria-triei ca ¿tiin¡å, alåturi de Acad. Prof. Dr. Ana Aslanau contribuit decisiv ¿i al¡i speciali¿i români, dintrecare men¡ionåm: Acad. Prof. Dr. Gh. Marinescu ¿iAcad. Prof. Dr. C.I. Parhon.

În general, termenul geriatric include pacien¡iicu vârsta peste 65 de ani, înså în cercetårile ex-perimentale din acest domeniu ¿i literatura de

FORME FARMACEUTICE UTILIZATE ÎN MEDICAºIA GERIATRICÅ

Prof. Dr. Farm. Iuliana Popovici, Asist. Drd. Farm. Låcråmioara Ochiuz,Conf. Dr. Farm. Ileana Cornelia Cojocaru

Catedra de Tehnologie Farmaceuticå, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Medicinå ¿iFarmacie „Gr. T. Popa“, Ia¿i



specialitate se utilizeazå sistemul de clasificareadoptat de Biroul Recensåmântului SUA (B.R. SUA)prezentat în tabelul 1.

Modificårile organice de ordin farmacocineticapårute la vârstnici influen¡eazå semnificativ absorb¡ia,distribu¡ia, metabolizarea ¿i eliminarea medicamen-telor (tabelul 3) (4).

Totu¿i, practic este dificil så se prevadå cumvârsta înaintatå poate afecta stabilirea dozei.

De¿i în literatura de specialitate sunt prezentaterezultatele unor studii aupra modificårile farmaco-dinamice la pacien¡ii vârstnici, totu¿i acestea nu suntîn aceea¿i måsurå cercetate ¿i definite ca modi-ficårile farmacocinetice.

Varia¡iile farmacodinamice se referå la modi-ficårile ce apar în råspunsul la o medica¡ie aplicatå,ca urmare a mecanismelor implicate: modificåri aledensitå¡ii receptorilor; schimbåri ale afinitå¡ii recep-torilor ¿i ale caracteristicilor lor; alteråri postreceptor(schimbåri în transduc¡ia semnalului de cuplare sauamplificare); scåderea sensibilitå¡ii receptorilor;alterarea råspunsului „feed-back“ negativ; schimbåriintrinseci ale ¡esuturilor ¡intå (5).

Alterårile func¡iei homeostatice pot conduce ladiminuarea rezultatelor sau la efecte adverse, dacå

Tabelul 1Sistemul de clasificare a vâstei a treia, conform

B.R. SUA (1)

În ultimele decenii, la nivel global, s-a constatato cre¿tere a duratei medii de via¡å, fenomen înso¡itde cre¿terea numårului de persoane vârstnice, aspectdemografic cunoscut sub numele de îmbåtrânireapopula¡iei.

Prognozele demografice ale României aratåfaptul cå ¿i noi ne încadråm în aceastå direc¡ie,apreciind cå ponderea persoanelor de vârsta a treiava fi de aproximativ 22% în 2020 (2) (fig. 1.)

Figura 1Evolu¡ia demograficå a popula¡iei de vârsta a

treia în România

Modificåri fiziologice determinate de înaintareaîn vârstå

Medicii au observat cå pacien¡ii vârstniciråspund diferit la terapia cu medicamente fa¡å depacien¡ii mai tineri. Odatå cu înaintarea în vârstå,existå o descre¿tere în capacitatea mecanismelorhomeostatice de a råspunde la modificårile fiziolo-gice legate de vârsta înaintatå (tabelul 2) (3). Aceaståsitua¡ie predispune persoanele vârstnice la diferiteboli.

Modificårile fiziologice ce apar odatå cu înain-tarea în etate cauzeazå schimbåri în farmacocinetica¿i farmacodinamica medicamentelor administrate laaceastå categorie de bolnavi.

Tabelul 2Modificåri fiziologice legate de vârsta înaintatå

Legendå: = cre¿te; = scade.



aceste schimbåri nu sunt luate în considera¡ie atuncicând sunt prescrise medicamente la pacien¡iivârstnici (tabelul 4) (6).

Tabelul 3Schimbåri ale proceselor farmacocinetice la persoanele vârstnice

Legendå: = scade; = cre¿te; s.m. = substan¡å medicamentoaså

Tabelul 4Mecanismele homeostatice perturbate la vârstnici

Legendå: = scade; = cre¿te;



Forme farmaceutice administrate în medica¡iageriatricå

Pacientul vârstnic î¿i poate administra orice formåfarmaceuticå, neexistând o contraindica¡ie bazatå înexclusivitate pe vârstå. Se apreciazå cå formele far-maceutice administrate pe cale oralå ocupå pondereacea mai mare în medica¡ia geriatricå, de¿i în func¡iede patologia pacientului se pot utiliza ¿i alte formefarmaceutice administrate pe cåi specifice: aerosoli,picåturi oftalmice, STT-uri, preparate parenterale ¿idispozitive invazive (fig. 2.).

în literatura de specialitate care semnaleazå modificåriale biodisponibilitå¡ii la pacien¡ii vârstnici.

3. Comprimate filmate (acoperite) cu film gastrosau enterosolubil – reprezintå o categorie de com-primate bine acceptate în medica¡ia geriatricå. Stu-diile, care au avut ca obiectiv evaluarea tranzituluiesofagian al formelor farmaceutice, au eviden¡iatfaptul cå acest tip de comprimate prezintå un riscminim de a adera la mucoasa esofagianå comparativcu alte forme farmaceutice solide orale. Mult utilizatesunt comprimatele ovale (numite „caplete“), carese înghit mai u¿or (fig. 3).

Figura 2Formele farmaceutice utilizate în medica¡ia

geriatricå (7)

I. Formele farmaceutice orale includ urmå-toarele categorii:

– comprimatele masticabile, bucale ¿i sub-linguale;

– comprimate filmate;– comprimate efervescente;– comprimate orodispersabile;– comprimate Tiltab;– capsule;– granule;– preparate orale lichide (solu¡ii ¿i suspensii).1. Comprimatele masticabile – sunt reco-

mandate cu pruden¡å pacien¡ilor vârstnici datoritådiminuårii capacitå¡ii de mastica¡ie a acestora (mus-culatura slåbitå, afec¡iuni dentare etc.) precum ¿iapari¡iei fenomenului de xerostomie (starea de uscå-ciune a cavitå¡ii bucale).

2. Comprimate sublinguale ¿i bucale – suntfolosite frecvent în medica¡ia aparatului cardio-vascular (ex. nitroglicerina sau izosorbid etc.). Uneori,xerostomia sau unele afec¡iuni psihice reduc gradulde cooperare a pacientului scåzând astfel complian¡apentru acest tip de comprimate. În plus, existå date

Figura 3Comprimate filmate gastro sau enterosolubile

4. Comprimate efervescente – conferå o seriede avantaje de ordin biofarmaceutic fiind caracte-rizate de o biodisponibilitate optimå ¿i complian¡åcrescutå la pacient. Formularea acestui tip de com-primate permite folosirea edulcoran¡ilor sintetici,ceea ce le recomandå ¿i pacien¡ilor cu diabet. Tot-odatå, prin modul de administare caracteristic sepoate asigura ¿i hidratarea organismului.

Principalul dezavantaj constå în tehnologia decondi¡ionare relativ costisitoare (flacoane care asi-gurå condi¡iile „ferit de umiditate“, uneori greu dedeschis) precum ¿i în aportul crescut de ioni de Na+,ceea ce determinå så fie contraindicate pacien¡ilorcu afec¡iuni cardiovasculare.

5. Comprimate orodispersabile – sunt formefarmaceutice moderne care se administreazå prindezagregare ¿i/sau dizolvare rapidå în saliva prezentåla nivelul cavitå¡ii bucale. Tehnologia de preparareeste costisitoare comparativ cu cea a comprimatelorconven¡ionale. Cu toate acestea, din anul 1970 cânda apårut primul tip de comprimate orodispersabile„Zydis“ ¿i pânå în prezent, au fost standardizate maimulte tehnologii de fabricare, prezentate în tabelul 5.

Avantajele terapeutice ale acestui tip de com-primate: biodisponibilitate mare, administrare facilå,complian¡å bunå etc., au condus la formularea ¿iprepararea unui numår mare de substan¡e active, din



diverse clase farmacologice, sub forma compri-matelor orodispersabile.

6. Comprimate Tiltab – au fost dezvoltate defirmele Smith-Kline ¿i French Laboratories Ltd.Acest tip de comprimate råspunde nevoilor pacien-¡ilor vârstnici cu dexteritate insuficientå, având oformå neregulatå sunt u¿or de manevrat, identificat¿i de diferen¡iat (fig. 4).

men¡ionåm: modul de condi¡ionare multi-dozåcreeazå dificultå¡i la dozarea ¿i administrarea unuiastfel de preparat în cazul pacien¡ilor cu deficien¡ede vedere ¿i dexteritate (tremor, artrozå, afec¡iunineurologice etc.); în cazul suspensiilor,uneorispecifica¡ia „A se agita înainte de întrebuin¡are!“nu este luatå în considerare, ceea ce duce la sub-sau supradozare. De¿i odatå cu înaintarea în vârstånumårul mugurilor gustativi scade, pragurile pentruanumite gusturi nu sunt afectate. În consecin¡å, oaten¡ie deosebitå în formularea preparatelor oralelichide trebuie acordatå substan¡elor auxiliare cu roledulcorant ¿i aromatizat care vor asigura o com-plian¡å optimå (8-10).

II. Sistemele terapeutice transdermice prezintåo administare comodå, ceea ce le asigurå o com-plian¡å mare în cadrul medica¡iei geriatrice. De-oarece pacien¡ii vârstnici prezintå o scådere a ab-sorb¡iei transdermice, în prezent cuantificarea bio-disponibilitå¡ii transcutanate constituie un subiect deactualitate în cercetarea medico-farmaceuticå. Laadministarea STT-urilor trebuie respectate indica¡iileprivind categoria de vârstå ¿i modul corect de apli-care (post-auricular, piept, bra¡, abdomen etc.).

III. Preparatele parenterale ¿i dispozitive in-vazive sunt administrate de un personal calificat ¿iau avantajul eliberårii substan¡ei medicamentoasedirect în fluxul sangvin sau la locul de ac¡iune.Totu¿i, aceastå categorie de forme farmaceutice pre-zintå o serie de dezavantaje, dintre care mentionåm:proces de fabrica¡ie complex ¿i costisitor datoritåcondi¡iilor de claså (sterilitate), nu sunt recomandatepentru tratamentul ambulatoriu, personal calificatpentru administare, disconfort pentru pacient dincauza modului traumatizant prin injectare ¿i risc deinfec¡ie. (11)

IV. Aerosolii – tulburårile pulmonare croniceobstructive ¿i astmul sunt afec¡iuni frecvente alepopula¡iei vârstnice. Tratamentul utilizat în aceste

Tabelul 5Tehnologii de ob¡inere a comprimatelor orodispersabile

Figura 4Comprimate TILTAB

7. Capsule gelatinoase moi sau tari reprezintå oformå farmaceuticå de rezervå în medica¡ia geriatricådeoarece s-a constatat cå existå un risc mare deaderare la mucoasa esofagianå în cazul pacien¡ilorcare suferå de xerostomie ¿i au dificultå¡i de degluti¡ie.Acest fenomen poate determina ulcera¡ii esofagienela administrarea substan¡elor cu poten¡ial ulcerogen(de ex. tetraciclinele, aspirina ¿i alte AINS).

8. Granule – sunt caracterizate de o bunå com-plian¡å în medica¡ia geriatricå. Modul de adminis-trare (dispersate într-o cantitate apreciabilå de lichid)asigurå o ingestie u¿oarå, cu influen¡e minime alevitezei de golire asupra biodisponibilitå¡ii substan-¡elor active. Singurul dezavantaj constå în posibileledeficien¡e de dexteritate manualå la unii pacien¡i,ceea ce poate genera o dozare inexactå la adminis-trarea granulelor condi¡ionate multi-dozå.

9. Preparate orale lichide (solu¡ii ¿i suspensii) –de¿i sunt caracterizate de cea mai bunå biodisponi-bilitate, administarea solu¡iilor ¿i suspensiilor ridicåo serie de probleme la pacien¡ii în vârstå, dintre care



situa¡ii sunt aerosolii, sub formå de diverse dis-pozitive: turbohalere, diskhalere, nebulizatoare,inhalatoare cu doze contorizate (M.D.I. – engl.Metered Dose Inhalers) ¿i alte tipuri (Tabelul 6).

Pentru utilizarea acestor dispozitive este necesaråo vedere bunå, o coordonare mânå-ochi, pentru de-clan¿area eliberårii substan¡ei medicamentoase ¿i obunå cunoa¿tere a func¡ionårii dispozitivelor.

Pentru afec¡iuni cum ar fi: poliartrita, tulburårileneurologice, declinul cognitiv, unii vârstnici prezintådificultå¡i în utilizarea dispozitivelor de inhalare. Deaceea, este necesarå o continuå consiliere ¿i educa¡iea vârstnicilor privind utilizarea dispozitivelor pentruaerosoli (12).

V. Picåturile oftalmice sunt frecvent utilizate depacien¡ii vârstnici în tratamentul xeroftalmiei, prinadministrarea produselor înlocuitoare de lacrimi –„lacrimi artificiale“. Administrarea colirelor este di-ficilå din cauza unor afec¡iuni specifice vârstei: mo-bilitate scåzutå la nivelul articula¡iilor mâinilor,spondiloza cervicalå care împiedicå flectarea gâtuluipe ceafå ¿i inadaptabilitatea mi¿cårilor degetelor facdificilå expulzarea picåturilor din flacon, chiar ¿i încazul oftiolelor.

Probleme de management în medica¡ia geriatricå

Aderen¡å/Complian¡å – sunt no¡iuni utilizate înterminologia de specialitate pentru a defini gradulde acceptabilitate a medica¡iei. În cadrul medica¡ieigeriatrice, neacceptarea medica¡iei este denumitåmodern non-aderen¡å, fenomen cu o frecven¡å mare(25-50%) în rândul popula¡iei vârstnice.

Cauzele non-aderen¡ei pot fi urmåtoarele: regimde medica¡ie dificil raportat la modul de via¡å al pa-cientului, apari¡ia efectelor secundare nedorite, difi-cultå¡i de mobilitate, slåbirea func¡iilor: cognitive,vizuale sau fizice, cât ¿i costul mare al medica¡iei.

În scopul cre¿terii complian¡ei în medica¡ia ge-riatricå se recomandå diferite metode de facilitare aadministrårii medicamentelor: utilizarea dispozi-tivelor de avertizare a orei; condi¡ionarea în blistereinscrip¡ionate cu orarul de administrare; evitarea ad-ministrårii comprimatelor ce pot fi divizate „secable“la pacien¡ii cu afec¡iuni musculare sau osoase (deex. artrozå). De asemenea, pentru design-ul eti-chetelor sunt prevåzute o serie de sugestii: evitareaculorilor pastelate, relativ greu de distins; utilizareasuprafe¡elor mate pentru a scådea strålucirea;scrierea în culori deschise pe fond negru, mult maivizibilå decât culoarea neagrå pe fond deschis; in-scrip¡ionarea cu fonturi mari.

Experien¡a terapeuticå a demonstrat cå pacien¡iiîn vârstå au o medica¡ie cronicå multiplå, cu unprogram de administrare complicat greu de respectat.

Din acest motiv s-au creat diferite sisteme de con-di¡ionare a medicamentelor prescrise pe diferiteintervale (zi, såptåmânå). Cele mai uzuale sunt am-balajele numite „Dosett trays“, care asigurå foto-protec¡ie ¿i sunt prevåzute cu carduri de memorare,„Calendar-Paks“, „Patient Med Paks“ ¿i „Careousel“(fig. 5), acesta din urmå fiind prevåzut cu ceas pro-gramabil ¿i sistem acustic de aten¡ionare.

Polifarmacia – reprezintå administrarea conco-mitentå sau la intervale scurte de timp a mai multormedicamente, problemå cu inciden¡å crescutå în

Tabelul 6Tipuri de dipozitive de inhalare cu pulbere uscatå

*Dispozitiv în probe clinice, încå nu este disponibil în farmacii



medica¡ia geriatricå generatå de numårul mare deafec¡iuni caracteristice vârstei a treia. Aceasta poatefi cauza unor interac¡iuni medicamentoase cu efecteadverse pentru pacient. În literaturå existå indica¡iicu privire la medica¡ia inadecvatå pentru tratamentulambulatoriu al vârstnicilor, cât ¿i dozele recomandate,pentru a se evita un tratament insuficient sau inadec-vat. Se recomandå folosirea de cåtre farmaci¿ti ¿ipacien¡i a ambalajelor men¡ionate anterior (13).

Figura 5Sistem de condi¡ionare tip „Carousel“

Concluzii

Datele prezentate relevå importan¡a ¿i complexitateaproblemelor care ar putea apårea ca urmare a uneicunoa¿teri insuficiente a schimbårilor fiziologicedeterminate de înaintarea în vârstå ¿i care trebuie luateîn considera¡ie pentru prescrierea unei medica¡iiadecvate. De asemenea, se impune optimizarea for-melor farmaceutice de administrare cât ¿i optimizareadozelor de substan¡å activå prin studii de farmaco-cineticå ¿i biodisponibilitate specifice acestora.

Pacien¡ii în vârstå reprezintå un segment depopula¡ie cu o patologie multiplå care necesitå di-verse servicii medicale ¿i nu în ultimul rând sociale.În acest context consideråm cå este necesarå infor-marea personalului medical ¿i farmaceutic asupraproblemelor complexe referitoare la medica¡ia geri-atricå. Farmacistul alåturi de medic au un rol esen¡ialîn succesul asisten¡ei medicale geriatrice. Cre¿tereademograficå a popula¡iei în vârstå poate conduce laapari¡ia unei noi specializåri postuniversitare numitågerontofarmacie.

BIBLIOGRAFIE

1. Madox GI – The Encyclopedia of Aging, ed, Springer Publishing NewYork, 1987: 356-370;

2. http://www.insse.ro/cms/index.ro.do;3. Danish M, Kottke MK – Pediatric and geriatric aspects of

pharmaceutics, in: Banker GS, Rhodes CT – Modern pharmaceutics,ed. M. Dekker Inc., New York, 2002: 809-842;

4. Abrams WB, Beers MH, Berkow R – The Merk Manual ofFeriatrics, 3rd ed., Merc & Co Inc.: Whitehouse Station, New Jersey2000: 652-680;

5. Delafuente JC, Stewart R – Therpeutics in the Elderly, 3rd ed.,Williams & Wilkins, Baltimore, 2000: 101-110;

6. Wiens C, Borjnec CA – Geriatric dosing and dosage forms, in:Swarbric J., Boylan JC.: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,3rd ed., Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002: 1905-1924;

7. Beers MH – Explicit Criteria for determining potentially inappropriatemedication use by the elderly, Arch. Intern. Med. 157, 1998: 1531-1536;

8. Shelton PS, Fritsch M, Scott MA – Assessing medicationappropriateness in the elderly: a review of available measures, DrugAging 16 (6), 2000: 437-450;

9. Semla T, Breizer J, Highee M – Geriatric Dosage Handbook, 6th ed.,American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 2000: 359-380;

10. Atkin PA, Veitch PC, Veitch EM, Ogle SJ – The epidemiology ofserious adverse drug reactions among the elderly, Drugs Aging, 1999,14 (2): 141-152;

11. Thwaites JH – Practical aspects of drug treatment in elderly patientswith mobility problems, Drugs Aging 1999, 14 (2): 105-114;

12. Gray SL, et. al – Characteristics predicting incorrect metered-doseinhaler technique in older subjects. Arch. Intern. Med. 1996, 156:984-988;

13. Veehof LJG, Stewart RE, Meyboom de Jong B, Haaijer-RuskampFM – Adverse drug reactions and polypharmacy in the elderly in general

1. Introducere

Aplicarea cutanatå a diverse formulåri medica-mentoase este o practicå veche de mii de ani.

Pielea este cel mai mare organ al corpului uman(are o greutate totalå de circa 3 kg ¿i o suprafa¡å de1,5-2,0 m2), fiind un excelent loc de administrare a

medicamentelor. Din acest motiv, transportul sub-stan¡elor medicamentoase prin piele a fost în modrepetat luat în considerare, atât în scopul ob¡ineriiunei ac¡iuni locale, de obicei de scurtå duratå, lanivelul variatelor straturi ale pielii, cât ¿i pentru ad-ministrarea unor substan¡e active cu ac¡iune generalå(sistemicå).

ABORDÅRI MODERNE ÎN ELIBERAREA DERMICÅ ªI TRANSDERMICÅA SUBSTANºELOR MEDICAMENTOASE

Prof. Dr. Farm. Victoria Hîrjåu, Prof. Dr. Farm. Dumitru LupuliasaFacultatea de Farmacie, U.M.F. „Carol Davila“, Bucure¿ti



Cele mai multe substan¡e medicamentoase pre-zintå o penetra¡ie slabå prin pielea intactå, aceastaconstituind una dintre cele mai bune bariere biolo-gice datoritå proprietå¡ilor sale structurale, biochi-mice ¿i fiziologice.

Cercetåri recente în biologia molecularå au con-dus la în¡elegerea mai profundå a proceselor im-plicate în penetra¡ia cutanatå ¿i a modificat semni-ficativ unele concepte privind homeostazia pielii ¿itratamentul afec¡iunilor sale.

Aceste cercetåri, împreunå cu progresele dindomeniile tehnologiei, biotehnologiei ¿i nanotehno-logiei, au stimulat încercårile de a gåsi noi abordåriterapeutice ¿i noi mijloace de eliberare ¿i transportcare så îmbunåtå¡eascå penetra¡ia prin piele asubstan¡elor medicamentoase, în scopul maximizåriieficien¡ei terapeutice a acestora.

Un prim pas l-a reprezentat apari¡ia la sfâr¿itulanilor ’70 a sistemelor terapeutice transdermice,acestea cunoscând ulterior o dezvoltare extraor-dinarå. Sistemele terapeutice transdermice au des-chis perspectiva administrårii unor substan¡e me-dicamentoase folosite în tratamente de lungå duratå(vasodilatatoare din clasa nitroderiva¡ilor, hormonisexuali, unele antihipertensive etc.).

În acela¿i scop au fost investigate diverse strategiide intensificare a eliberårii dermice ¿i transdermice,vizând:

– modificarea reversibilå, respectiv permea-bilizarea pielii prin hidratare, prin utilizarea depromotori chimici de absorb¡ie, prin electro-transport (iontoforeza) sau sonopora¡ie,

– traversarea stratului cornos prin intermediulunor transportori coloidali (lipozomi ¿i trans-ferozomi) sau prin utilizarea unor re¡ele demicroace sau a jeturilor de particule solidede mare vitezå,

– îndepårtarea (abla¡ia) stratului cornos prinintermediul tehnologiei laser controlate sauprin aplicarea dermabraziunii, folosirea debenzi adezive etc.

În continuare se vor trece în revistå unele dintreaceste formulåri, sisteme ¿i tehnologii de eliberarea substan¡elor medicamentoase cercetate intensiv ¿iprezentate în literatura de specialitate.

2. Pielea – barierå cutanatå

Pielea reprezintå perimetrul defensiv al organis-mului care protejeazå structura internå a corpuluide mediul extern, ostil prin poluare, cåldurå, umi-ditate ¿i radia¡ie.

Totodatå, pielea limiteazå pasajul substan¡elorchimice în ¿i din organism, stabilizeazå presiunea

sanguinå ¿i temperatura corporalå, mediazå sen-za¡iile de cald, rece, atingere ¿i durere, exprimå anu-mite emo¡ii (prin paloare sau înro¿ire).

Stratul cornos este o membranå unicå, de numai15-20 mm grosime, dar care se comportå ca oexcep¡ionalå barierå chimicå ce limiteazå, cu miciexcep¡ii, accesul xenobioticelor ¿i previne pierdereaexcesivå a apei din organism.

Practic, este constituit din celule moarte (corneo-cite, mai exact cheratinocite) dispuse neregulat,umplute cu o matri¡å de cheratinå, o scleroproteinåcapabilå så se hidrateze.

Spa¡iile intercelulare sinuoase dintre corneocitesunt umplute cu un mediu complex lipidic, formatîn principal din ceramide, acizi gra¿i liberi ¿i coles-terol, care sigileazå imperfect aceste canale. Atâtcheratina, cât ¿i lipidele intercelulare se formeazåprin sintezå internå, pe måsura transformårii ce-lulelor bazale ale epidermului în cheratinocite.

Lipidele intercelulare sunt structurate în re¡elebistratificate ordonate, prezentând regiuni polare (lagrupul terminal polar) ¿i apolare (la nivelul lan¡uluihidrocarbonat).

Având aceastå configura¡ie ¿i compozi¡ie, stratulcornos este comparat cu un zid în care corneocitelesunt asimilate unor cåråmizi încrustate în mortar,adicå în lipidele intercelulare.

Figura 1Reprezentarea schematicå a stratului cornos

Prin urmare, o substan¡å medicamentoaså ceurmeazå så difuzeze prin piele are de traversat înmod secven¡ial o serie de domenii lipofile ¿i hidrofilepentru a ajunge la locul de ac¡iune.

De aceea, pentru penetra¡ia cutanatå pe lângåproprietå¡ile barierå ale pielii, o importan¡åsemnificativå o au caracteristicile fizico-chimice alesubstan¡ei active.

3. Cåi de penetra¡ie cutanatå

Modalitatea prin care substan¡ele active stråbatstratul cornos este încå în discu¡ie, dar se recunoa¿tecå existå douå cåi poten¡iale de penetra¡ie:



calea transepidermicå– prin porii din membrana corneocitelor ¿i– prin spa¡iile intercelulare

calea transglandularå– pe la nivelul anexelor cutanate: foliculii

pilo-sebacei ¿i glandele sudoripare.Principala cale este reprezentatå de spa¡iile inter-

celulare, calea transglandularå fiind consideratå orutå secundarå, deoarece atât suprafa¡a, cât ¿i vo-lumul anexelor cutanate sunt nesemnificative înraport cu cele ale stratului cornos.

Transportul pe aceste cåi are loc printr-un procesde difuziune liberå (transport pasiv), pe seama gra-dientului de concentra¡ie existent între mediul donor,respectiv platforma de eliberare (formularea farma-ceuticå) ¿i mediul receptor, reprezentat de piele.

– în derm: testosteron, estradiol. acumularea în piele (efect rezervor)

– în derm ¿i hipoderm: testosteron, estradiol,escina;

activarea in vivo– prodroguri;

metabolizarea în piele.

4. Caracteristicile eliberårii dermice ¿i trans-dermice

Majoritatea substan¡elor medicamentoase aplicatepe piele sunt formulate în preparate cu eliberaredermicå semisolide, lichide, solide sau sub formåde aerosoli. Acestea sunt destinate unei ac¡iunilocale, vizând urmåtoarele „¡inte“: suprafa¡a pielii,stratul cornos, epidermul viabil, dermul superior,anexele cutanate. Prin intermediul lor se urmåre¿te:refacerea func¡iei barierå a stratului cornos, dirijareaingredientului activ spre ¡esuturile vii ale pielii, tra-tamentul anexelor cutanate, ac¡iune regionalå lanivelul mu¿chilor sau articula¡iilor.

Un numår restrâns de substan¡e active, formulateca sisteme terapeutice transdermice ¿i aplicate pepiele este destinat preluårii acestora în circula¡ia sis-temicå, în vederea realizårii unui efect general (eli-berare transdermicå).

Între caracteristicile eliberårii dermice ¿i trans-dermice existå o serie de asemånåri ¿i deosebiri, re-zumate mai jos.

Eliberarea dermicåOrganul-¡intå este pielea lezatå sau afectatå de

diverse ståri patologice.Proprietå¡ile de barierå ale pielii sunt slåbite, de

aceea preparatele dermice sunt folosite pentru arestabili starea normalå a pielii.

Preluarea substan¡ei medicamentoase în fluxulsanguin este nedoritå, de¿i într-o oarecare måsuråeste posibilå din cauza afectårii proprietå¡ilor barieråale pielii.

Penetra¡ia substan¡ei medicamentoase devine totmai dificilå odatå cu însånåto¿irea pielii, pe parcursultratamntului ajungându-se la cantitå¡i tot mai micide substan¡å medicamentoaså absorbitå.

Tratamentul presupune aplicarea repetatå ¿ifrecventå a preparatului.

Eliberarea transdermicå

Organul-¡intå este pielea intactå, sånåtoaså.Proprietå¡ile de barierå ale pielii nu sunt afectate.Preluarea substan¡ei active în circula¡ia sistemicå

este o precondi¡ie.

Figura 2Reprezentarea schematicå a cåilor de penetra¡ie

cutanatå

Dupå depå¿irea stratului cornos, difuziuneasubstan¡ei active prin celelalte straturi ale epidermeieste mai pu¡in dificilå, în principal datoritå permea-bilitå¡ii mai mari a spa¡iilor intercelulare. Trecereaprin membrana bazalå a epidermului, prin jonc¡iuneadermo-epidermicå în ¡esutul dermic, este relativfacilå, substan¡a activå ajungând astfel pânå lanivelul capilarelor dermice, unde este preluatå prindifuziune.

În cazul unor substan¡e active intervin o serie defenomene care complicå ¿i mai mult absorb¡ia prinpiele. Acestea constau în:

Mecanisme de transport activ al substan¡elormedicamentoase: interac¡ia cu componente din piele

– în stratul cornos: fotoprotectoare, grise-ofulvina, hexaclorofen, corticosteroizi(fluocinolon, betametazon, hidrocortizon);



Se utilizeazå substan¡e foarte active farmaco-logic, cantitå¡ile maxime zilnice care pot fi absorbitepercutanat fiind de ordinul câtorva miligrame.

Substan¡ele active potente pot prezenta un po-ten¡ial toxic pentru piele, adicå pot fi iritante sausensibilizante.

Preparatele având acest tip de eliberare au ofrecven¡å reduså de administrare ¿i o eliberare con-trolatå a substan¡ei active (cineticå de ordinul zero).

Luând în considerare proprietå¡ile de barierå alestratului cornos ¿i obiectivele eliberårii la nivel der-mic sau transdermic a ingredientelor farmaceuticeactive, acestea trebuie så prezinte anumite proprietå¡ifizico-chimice care så favorizeze absorb¡ia, redatesumar în tabelul de mai jos.

5. Strategii de îmbunåtå¡ire a penetra¡iei cutanate

Succesele înregistrate prin utilizarea sistemelorterapeutice transdermice au impulsionat investigarea¿i dezvoltarea ¿i a altor strategii de îmbunåtå¡ire apenetra¡iei cutanate, în ideea de a depå¿i problemelede absorb¡ie ridicate de impermeabilitatea pileii.Acestea au vizat:

– permeabilizarea (modificarea) temporarå astratului cornos,

– îmbunåtå¡irea transportului prin stratul cornos– îndepårtarea (abla¡ia) acestuia.

Sisteme terapeutice transdermiceSistemele terapeutice transdermice, cunoscute ¿i

sub denumirea de plasturi transdermici, reprezintåunele dintre cele mai inovative sisteme de eliberaretransdermicå a substan¡elor medicamentoase.

Primul sistem terapeutic transdermic (STT) a fostintrodus în terapie în 1979, sub denumirea deTansdermScop® (Ciba). De atunci, numårul deplasturi transdermici disponibili pe pia¡a farma-ceuticå a crescut, iar cel al substan¡elor „candidate“¿i al STT-urilor aflate în diverse stadii de cercetare¿i dezvoltare este în continuå cre¿tere.

În Farmacopeea Românå edi¡ia a X-a, Supliment2004, (Ph. Eur.) este oficializatå pentru prima datåo monografie generalå privind sistemele terapeuticetransdermice, cu titlul „Emplastra transcutanea“.

Designul STT-urilor variazå în func¡ie de cerin¡elede eliberare a substan¡ei medicamentoase, precum¿i de solubilitatea ¿i stabilitatea acesteia ¿i aexcipien¡ilor.

Indiferent de design, un STT are urmåtoareleelemente componente:

– un suport extern, care protejeazå ¿i sus¡inepreparatul ¿i asigurå fixarea lui pe piele,reprezentat de o membranå semipermeabilå

fa¡å de substan¡a activå ¿i impermeabilå fa¡åde apå;

– preparatul cu substan¡å medicamentoaså carepoate fi formulat ca: matri¡å (sistem monolitic) sau sistem rezervor (sistem cu membranå).

Acesta reprezintå componentul esen¡ial ¿i constituieelementul de control al cedårii substan¡ei active.

– o folie de protec¡ie ce acoperå suprafa¡a deeliberare a substan¡ei medicamentoase ¿i carese îndepårteazå înainte de aplicarea pe pielea STT-ului.

STT-urile sunt astfel concepute încât cedeazåcontrolat substan¡a activå, conform unor cinetici deordinul zero, pe o perioadå de timp prestabilitå ¿iprelungitå.

Sistemele terapeutice transdermice prezintå oserie de avantaje ¿i dezavantaje.

Avantajele sistemelor terapeutice transdermice:– asigurå un efect extins cu o singurå dozå,– asigurå continuitatea aportului de substan¡å

medicamentoaså, analog perfuzårii i.v.,– evitå efectul primului pasaj hepatic,– reduc efectele adverse,– reduc frecven¡a administrårii,– permit auto-administrarea,– cresc complian¡a pacientului,– permit întreruperea bruscå a tratamentului

prin îndepårtarea imediatå a plasturelui, încazul apari¡iei unor efecte toxice.

Dezavantajele sistemelor terapeutice trans-dermice

– alergii la adezivi,– irita¡ie localå, de aceea este necesarå alter-

narea locului de aplicare;– poten¡ial de abuz sau utilizare gre¿itå,– eliberarea este influen¡atå de temperaturå,– necesitå substan¡e active potente, cu pro-

prietå¡i fizico-chimice adecvate absorb¡ieipercutanate.

6. Modificarea (permeabilizarea) stratului cornos

Modificarea stratului cornos, respectiv permea-bilizarea sa se poate realiza prin diverse metodechimice (hidratare, utilizare de promotori chimicide absorb¡ie sau de solven¡i) sau metode fizice(iontoforezå ¿i sonopora¡ie).

Hidratarea stratului cornosPrin hidratarea stratului cornos are loc desfacerea

structurii compacte a acestuia, rezultând cre¿tereavitezei de penetra¡ie.



Apa are cel mai bun efect de hidratare a pielii,dar în acela¿i scop se pot folosi agen¡i hidratan¡i,filme ocluzive, unguente hidrofobe ¿i STT-urile.

Promotori chimici de absorb¡iePromotorii chimici de absorb¡ie sunt compu¿i

capabili så scadå temporar proprietå¡ile barierå alestratului cornos. Mecanismele de ac¡iune ale promo-torilor contau în:

– interac¡ia cu structura lipidicå intercelularå pecare o dezorganizeazå ¿i prin formarea demicrocavitå¡i (în cazul solven¡ilor).

– modificarea proteinelor, deschizând structuracompactå ¿i denså a stratului cornos, cåruiaîi måresc permeabilitatea pentru substan¡amedicamentoaså (este cazul substan¡elortensioactive care modificå cheratina).

– promovarea parti¡ionårii substan¡ei medica-mentoase utilizând solven¡i ca transportori sauco-difuzori ai acesteia.

Spray-uri cu valvå dozatoare pentru eliberaretransdermicå

Sistemul constå dintr-o solu¡ie topicå în carevehiculul con¡ine un component volatil (etanol) ¿iun component nevolatil (promotori Across®).

La aplicare pe pielea intactå, componentul volatilse evaporå (serve¿te doar la etalarea pe piele asubstan¡elor medicamentoase ¿i promotorului dinformulare), iar componentul nevolatil producefluidizarea lipidelor ¿i cre¿terea difuziunii cutanate.

Promotorii Across, cu mare afinitate pentru stratulcornos, formeazå în acesta un depozit, de undesubstan¡a medicamentoaså difuzeazå în ¡esuturilesubiacente.

Ace¿ti promotori sunt agen¡i care, în mod uzual,se folosesc ca filtre solare (Padimat O ¿i octilsali-cilat).

Aceste sisteme de eliberare au avantajul de a fineocluzive, deci mai pu¡in iritante. De asemenea,prezintå flexibilitate în dozaj ¿i o fabrica¡ie maisimplå comparativ cu STT-urile.

Dintre limite se pot cita necesitatea teståriiadezivitå¡ii ¿i a efectului spålårii (deoarece îndepår-tarea u¿oarå de pe piele prin spålare reduce bio-disponibilitatea) la autorizarea produselor.

Iontoforeza (electromigrarea)Este o metodå fizicå care utilizeazå curentul

electric pentru transportul (dirijarea) în piele a mole-culelor ionizabile.

În acest scop se utilizeazå un curent electric demicå intensitate, de aproximativ 0,5 mA/cm2.

Aplicarea iontoforezei necesitå utilizarea unuidispozitiv iontoforetic (constând dintr-o baterie, unmicroprocesor de control ¿i douå compartimenteelectrolitice conectate la doi electrozi).

Electrodul activ care con¡ine solu¡ia substan¡eimedicamentoase ionizate este plasat pe locul detratat, iar cel pasiv – oriunde pe piele, pentru aînchide circuitul electric.

Curentul electric produs induce, prin respingereelectrostaticå, o migrare crescutå a ionilor prin piele.

Totu¿i, ¿i moleculele polare neutre pot fitransportate prin intermediul fluxului conectiv alapei indus de curent, caz în care procesul este de-numit electroosmozå.

Iontoforeza este influen¡atå de numero¿i factoride formulare sau biologici ¿i este dominatå decaracteristicile curentului electric (direct, alternativ,pulsat) ¿i de intensitatea ¿i durata acestuia.

De asemenea, pH-ul formulårii este relevantpentru influen¡a pe care o are asupra permeabilitå¡ii¡esutului de tratat, cât ¿i asupra stårii de ionizare asubstan¡ei medicamentoase, stare ce determinåmobilitatea electricå a ionilor.

Tehnica iontoforeticå este utilizatå în prezent pentrueliberarea dexametazonei ¿i lidocainei în tratamentulinflama¡iilor acute neuromusculare ¿i musculo-scheletale ¿i a acidului acetic în tendinite calcificate, asalicilatelor în artrite ¿i mialgii, a hialuronidazei înedeme, a litiului în artritå guticå etc.

S-a cercetat ¿i posibilitatea eliberårii transdermiceprin iontoforezå a urmåtoarelor substan¡e active:verapamil, sotalol, fentanil, unele proteine ¿i poli-peptide. Un sistem complet integrat pentru eliberareafentanilului, utilizat în managementul durerii acutepostoperatorii, se aflå în studiu clinic.

Iontoforeza are dezavantajul cå poate cauza cå-derea pårului deoarece curentul electric påtrunde înspecial pe la nivelul foliculului pilos, ruta cea maipu¡in rezistentå la ac¡iunea acestuia.

Un alt inconvenient este reprezentat de caracterulhibrid al dispozitivului iontoforetic care con¡ine ocomponentå electronicå ¿i una medicamentoaså cetrebuie så func¡ioneze ca un „tot” ¿i så satisfacåcerin¡ele terapeutice ¿i de utilizare.

Iontoforeza inverså se bazeazå pe acela¿i principiual migrårii moleculelor, prin care are loc extragerealichidelor intersti¡iale în scop de diagnostic. Deexemplu, dispozitivul Cygnus® serve¿te la testareaglicemiei, iar sistemul Webster Sweet Inducer® sefolose¿te pentru diagnosticarea fibrozei chistice.

Sonopora¡ia (sonoforeza)Este o strategie asemånåtoare iontoforezei, în care

transportul prin piele al substan¡elor medicamentoase



este mediat prin intermediul ultrasunetelor de joasåfrecven¡å (20 KHz).

Metoda este aplicatå în fizioterapie pentru admi-nistrarea de lidocainå ¿i hidrocortizon, dar prezintåinteres ¿i pentru eliberarea transdermicå a unormolecule polare mari, precum insulina, eritro-poietina, ¿i -interferonul, vasopresina, calcitonina¿i LHRH.

Tehnica presupune plasarea preparatului (uzualun gel) medicamentos pe zona de tratat ¿i masarealocului respectiv cu o surså de ultrasunete. Acesteaperturbå împachetarea lipidelor cutanate prin flui-difierea lor din cauza ridicårii temperaturii ¿i prinformarea de microcavitå¡i gazoase, facilitând trans-ferul ingredientelor active.

Sonoforeza prezintå anumite limite:– sonda (sursa de ultrasunete) trebuie corect

plasatå pentru a activa stratul cornos,– produsul trebuie dezaerat, pentru cå bulele

de aer disperseazå incontrolabil ultrasunetele.

Transportul prin stratul cornosTransportul prin stratul cornos reprezintå o altå

strategie ¿i se bazeazå pe utilizarea de– sisteme coloidale veziculare ca transportori

medicamento¿i,– re¡ele de microace,– jeturi de particule de mare vitezå.

Lipozomi ¿i transferozomiLipozomii ¿i trasferozomii sunt sisteme vezi-

culare coloidale constituite din fosfolipide ¿icolesterol dispuse în bistraturi lipidice concentricece alterneazå cu compartimente apoase. Pot înglobasubstan¡e medicamentoase, în func¡ie de afinitateaacestora pentru compartimentele lipidice sau apoase.

Din punct de vedere chimic, aceste sistemeprezintå unele similaritå¡i cu membranele naturalepe care le pot stråbate, motiv pentru care pot fiutilizate ca transportori medicamento¿i.

Transferozomii sunt un tip special de lipozomi,pe suprafa¡a cårora sunt grefa¡i a¿a-numi¡ii „acti-vatori marginali” (såruri biliare sau agen¡itensioactivi), capabili så deformeze bistraturile lipi-dice ale veziculei, astfel încât acestea se pot strecuraprin porii din membranele stratului cornos (care auun diametru de 10 ori mai mic decât diametrultransferozomilor). Transferul lor prin piele are locsub influen¡a stresului mecanic înconjuråtor, ¿i dirija¡ide gradientul de hidratare cutanatå.

Pentru eliberarea transdermicå prin intermediultransferozomilor s-au experimentat calcitonina,insulina, ¿i -interferonul, Cu-Zn superoxiddismutaza,

seralbumina ¿i dextranul, substan¡e care au fost cusucces eliberate prin piele.

Re¡ele de microaceSunt ob¡inute prin microtehnologii similare celor

folosite la fabrica¡ia microcipurilor.Se prezintå asemånåtor unui mic plasture portabil

pe care sunt inserate sute de microace din siliconsolid sau metal. Microacele pot fi acoperite cusubstan¡å activå sau pot prezenta o scobiturå carese umple cu solu¡ia medicamentoaså de administrat.

Au caracteristici care faciliteazå stråpungereapielii, respectiv un vârf foarte ascu¡it ¿i o lungimede aproximativ 150 mm.

Microacele påtrund în piele la o adâncimecontrolatå (chiar sub stratul cornos), de undesubstan¡a medicamentoaså difuzeazå rapid în¡esuturile mai profunde ¿i este preluatå în capilare.

Aplicarea este nedureroaså deoarece acele nuating nociceptorii, totu¿i utilizarea lor este mai pu¡inatractivå din cauza perioadelor lungi de refacere apielii afetate de utilizarea lor.

Utilizarea lor a fost experimentatå pentru elibe-rarea transdermicå a insulinei, heparinei, nicotinei,precum ¿i pentru prelevarea de fluid biologic în scopde diagnostic.

Jeturi de particule de mare vitezåPrin intermediul acestei tehnologii se elibereazå

o dozå limitatå de substan¡å activå (aproximativ 6mg), adecvatå pentru eliberarea transdermicå.

Sistemul PowderJect folose¿te energia unui gazcomprimat (heliu) pentru a elibera ¿i acceleratransportul unor particule solide foarte fine (de 20-100 mm) sub formå de jeturi, prin stratul cornos,spre straturile inferioare ale pielii.

Sistemul este alcåtuit– dintr-un rezervor de gaz (heliu comprimat),– o casetå ce con¡ine pudra medicamentoaså,– douå membrane de policarbonat (la extre-

mitå¡ile casetei); aceste membrane explodeazåcând gazul este cedat din rezervor, ca urmarea diferen¡ei mari de presiune ce apare de-alungul casetei.

Viteza jetului de particule (2-3 Mach) este con-trolatå de urmåtorii parametri:

– configura¡ia duzei,– presiunea gazului– rezisten¡a membranei dintre rezervorul de gaz

¿i caseta cu substan¡å medicamentoaså.Sistemul a fost studiat pentru eliberarea unor

vaccinuri (vaccinul hepatitei B genetice ¿i vaccinuriADN pentru malarie ¿i tumori).



Dispozitivul poate fi utilizat pentru administrareade anestezice locale (lignocainå, levobupivacainå).

Îndepårtarea (abla¡ia) stratului cornosMetodele de îndepårtare a stratului cornos

constau în:.– peeling chimic;

– dermabraziune (cu freza abrazivå);– utilizarea de benzi adezive;– utilizarea tehnologiei laser controlat;– metoda suc¡iunii.Aceste tehnici au dezavantajul de a fi mai trauma-

tizante pentru pacient.

BIBLIOGRAFIE

1. Asbill CS, Bumgarner GW – in Pharmaceutical ManufatcuringHandbook: production and processes, ed. by Shayne Cox Gad, JohnWiley & Sons, Inc., 2008;

2. Barry B – Transdermal drug delivery, in Therapeutics: The Scienceof Dosage Form Design, ed. by Aulton M. E., Churchill Livingstone,Edinburgh London Melbourne and New York, 1988;

3. Barry BW – Novel mechanisms and devices to enable succesfultransdermal drug delivery, Eur. J. Pharm. Sci., 14 (2001), 101 – 114;

4. Cevc Gregor – Transfersomes: Innovative Transdermal DrugCarriers, in Modified Release Drug Delivery Techonolgy, Michael J.Rothbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts (EDS), MarcelDekker, Inc., 2003;

5. Ding Xuang, Adam WG Alani, Joseph R Robinson – Extended-Release and Targeted Drug, in Remington, The Science and Practiceof Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins;

6. Hodgraft Jonathan – Dermal and transdermal Delivery in ModifiedRelease Drug Delivery Techonolgy, Michael J. Rothbone, JonathanHadgraft, Michael S. Roberts (EDS), Marcel Dekker, Inc., 2003;

7. Morgan Timothy M, Barry L Reed and Barrie C Finnin,Metered-Dose – Transdermal Spray (MDTS) in Modified Release

Drug Delivery Techonolgy, Michael J. Rothbone, Jonathan Hadgraft,Michael S. Roberts (EDS), Marcel Dekker, Inc., 2003;

8. Phipps J Bradley, Rama V Padmanabhan, Wendy Young, RodPanos, Anne E. Chester – E-TRANS Technology in Modified ReleaseDrug Delivery Techonolgy, Michael J. Rothbone, Jonathan Hadgraft,Michael S. Roberts (EDS), Marcel Dekker, Inc., 2003;

9. Popovici Iuliana, D Lupuleasa – Tehnologie Farmaceutica, vol. 2,Ed. Polirom, 2008

10. Prausnitz Mark R – Microfabricated Microneedles for TransdermalDrug Delivery in Modified Release Drug Delivery Techonolgy, MichaelJ. Rothbone, Jonathan Hadgraft, Michael S. Roberts (EDS), MarcelDekker, Inc., 2003;

11. Ranade Vasant V, Mannfred A – Hollinger, Drug Delivery Systems,CRC Press, 2004;

12. Leucuta Sorin – Tehnologie Farmaceutica Industriala, Ed. Dacia, 2001;13. Tico Grau JR – Formas farmaceuticas solidas de applicacion topica y

subcutanea, in Tradado de Farmacia Galenica, ed. by Fauli Trillo, S.A., de Ediciones, 667 – 673, 1993.

I. Generalitå¡i

1. Secolul 19, secolul marilor succese în do-meniul bolilor infec¡ioase acute transmisibile.

a) Descoperirea agen¡ilor etiologici ai bolilor in-fec¡ioase „patogenii“

b) Fundamentarea ¿tiin¡ificå a rela¡iei micro-macrooraganisme:

– parazitismul microbian– råspunsul (imun) al macroorganismelor infectate

TERAPIA ETIOLOGICÅ ÎN BOLILE INFECºIOASE ACUTETRANSMISIBILE

O ALTÅ ABORDARE

Prof. Univ. Dr. Ludovic Påun DHC*, Prof. Dr. Ceau¿u Emanoil*Pre¿edintele societå¡ii na¡ionale române de boli infec¡ioase

– caracterul unitar al procesului infec¡iosc) Dezvoltarea pe baze ¿tiin¡ifice a:– profilaxiei, vaccinurilor în principal– diagnosticului etiologic– antibioticelor ¿i chimioterapicelord) Fundamentarea ¿tiin¡ificå a microbiologiei ¿i

epidemiologieie) Definirea specialitå¡ii bolilor infec¡ioase acute

transmisibile*

* Specialitatea bolilor infec¡ioase transmisibile, specialitate clinicå (reflectå în clinicå bazele ¿tiin¡ifice ale interrela¡ilor agen¡ilor etiologici ai bolilorinfec¡ioase „parazitismul microbian“ – microbiologie ¿i existen¡ele vii umane – imunitate ¿i capacitate de vindecare la vârsta copilului, adultului tånår¿i vârstnic). Caracterul transmisibil este caracteristic atât în cazurile individuale (asisten¡å medicalå) cât, ¿i în evolu¡iile, în comunitå¡ile umane(focare epidemice, epidemii, pandemii) cu implica¡ii în sånåtatea publicå ¿i chiar ca „amenin¡are netradi¡ionalå“ a securitå¡ii na¡ionale.



2. Gestionarea triumfalistå a succeselor în prac-tica medicalå a bolilor transmisibile:

a) Conceptul eradicårii bolilor infec¡ioseb) Strategia abordårii unilaterale a componen-

telor procesului infec¡ios „agentului etiologic“c) Nerespectarea normelor de prescriere a anti-

bioticelor– diagnostic etiologic/clinic– raportul sensibilitate/rezisten¡å– farmacodinamic agen¡ilor etiologicid) Dominarea– aspectelor comerciale în terapia etiologicå a

bolilor infec¡ioase, a infec¡iilor în general– neglijarea aportului profilaxiei specifice:

vaccinurile3. Consecin¡e:a. Apari¡ia ¿i dezvoltarea rezisten¡ei biologice,

multirezisten¡ei agen¡ilor etiologici la „coteinacceptabile“

b. Diminuarea pânå la epuizare a suportului¿tiin¡ific pentru descoperirea unor noi clasede antibiotice în ultimele douå decenii

c. Reducerea drasticå a rezultatelor antibio-ticoterapiei în bolile infec¡ioase

II. O altå abordare a terapiei etiologice în bolileinfec¡ioase transmisibile

1. Elemente determinante în procesul decizionalprivind o altå abordarea a terapiei etiologice în bolileinfec¡ioase acute în infec¡ii în general:

a. Globalizarea patologiei infec¡ioase, parte com-ponentå a fenomenului globalizårii*

b. Prevederile Regulamentului Sanitar Interna-¡ional OMS 2005, în curs de implementare înRomânia (Revista Românå de Boli Infec-¡ioase, Vol.XI, Nr.1, An 2008)

c. Componen¡a „fondului etiologic comun peTera ¿i în Cosmos“

d. Conceptul boli infec¡ioase – arme biologice,bioterorism, concept care concretizeazå im-pactul fondului etiologic comun asupra co-munitå¡ilor existen¡elor vii la nivel planetarîn evolu¡ie naturalå sau provocatå.

2. Asimilarea, valorificarea ¿i aplicarea în prac-tica medicalå (asisten¡a medicalå ¿i sånåtatea publicå)a generalizårilor ¿tiin¡ifice actuale, cu deosebire a celorcare rezultå din impactul globalizårii patologieiinfec¡ioase „extinderea conceptului globalizårii la evo-lu¡iile globale, mondiale a bolilor infec¡ioase acutetransmisibile“ (SARS, Gripa pandemicå, H5N1) etc.

3. Modificarea/adaptarea strategiei de abordarea terapiei etiologice în bolile infec¡ioase prin aso-cierea antibioticelor cu stimularea apårårii imune amacroorganismelor infectate „vaccinurile“ (RevistaRomânå de Boli Infec¡ioase, Vol.XI, Nr.4, An 2008,în curs de apari¡ie); aplicarea acestei noi abordåri înGripa pandemicå (H5N1); indica¡iile bibliograficela articolele 3, 4, 5, 9, 10 din cuprins.

Concluzie

„Asocierea antibioticelor cu vaccinarea anti-gripalå atât în profilaxie, cât ¿i în terapia compli-ca¡iilor bacteriene pulmonare, «responsabile demajoritatea deceselor»“.

*Globalizarea: concept universal ce se dore¿te a surprinde evolu¡iile mondiale: naturale, social-economice ¿i politice de dupå cel de-al II-leaRåzboi Mondial ¿i al Råzboiului Rece, så codifice ¿i så clasifice reac¡iile persoanelor, grupurilor de persoane, organiza¡ii etc. care recurg inclusivla violen¡å în lupta pentru putere (James M. Lutz and Blenda Lutz in: Global Terrorism Routledge, 2004, causes of Terrorism, pag.17)

Date post:	09-Sep-2019
Category:	Documents
Upload:	others
View:	5 times
Download:	0 times

REZUMATELE CONFERINºEI - farma.com.ro · a raportului beneficiu/risc pentru fiecare medica-ment...

Documents