Rezecţiile hepatice în tratamentul colangiocarcinomului ... Doctorat/Rezumat... · hilar (tumora...

1

Rezecţiile hepatice în tratamentul

colangiocarcinomului hilar (tumora

Klatskin)

Teză de doctorat

Rezumat Conducător ştiinţific:

Prof.dr. Cristian Dragomir

Doctorand: Dr. Valeriu Gavrilovici

Iaşi, 2011

2

PARTEA GENERALĂ 1. Introducere Colangiocarcinoamele (CC) sunt tumori dezvoltate din epiteliul ductal biliar. Ele pot apărea în orice segment al ductelor intrahepatice (colangiocarcinoame intrahepatice, CCI) sau extrahepatice (colangiocarcinoame extrahepatice, CCE), de la ficat pînă la ampula Vater. Cele care interesează confluenţa biliară sau colangiocarcinoamele hilare (CCH) au fost descrise de Gerald Klatskin în 1965 (1) primind ulterior acest eponim. Tratamentul chirurgical al colangiocarcinomului hilar a cunoscut modificări semnificative în cursul ultimelor decenii. Până în deceniul al optulea al secolului trecut majoritatea pacienţilor nu erau supuşi intervenţiilor chirurgicale cu viză curativă iar în rarele cazuri de excizie tumorală locală, aceasta se făcea cu radicalitate redusă şi supravieţuire precară. Din anii şaptezeci şi cu precădere după 1980 indicaţiile pentru rezecţie au sporit progresiv şi rezecţiile hepatice au fost asociate rezecţiei căii biliare pentru a se mări radicalitatea şi a obţine rezultate mai bune în privinţa supravieţuirii. Rezecţia radicală reprezintă singura şansă curativă şi pare să ofere singura şansă pentru supravieţuire îndelungată pacienţilor cu colangiocarcinoame hilare (CCH). Rezecţia locală pare să joace un rol minor, însă rezultatele sale în comparaţie cu hepatectomia asociată rezecţiei căii biliare necesită în continuare clarificări întrucât nu există până acum trialuri randomizate. .

2.Epidemiologie Colangiocarcinoamele (intrahepatice şi extrahepatice) reprezintă aproximativ 3% din cancerele gastrointestinale (5). În Statele Unite ale Americii sunt diagnosticate anual aproximativ 5000 de cazuri de colangiocarcinoame, relativ egal distribuite între CCI şi CCE (6). În întreaga lume se constată o creştere a incidenţei CCI şi o tendinţă la descreşterea CCE (7-13). Cele mai mari serii provin din centre terţiare, proporţia pacienţilor cu tumori interesând hilul hepatic rămânând relativ constantă în ultimii 40 de ani între 40 şi 60% (14-21). Douăzeci până la 30% reprezintă colangiocarcinoame care au originea în segmentele inferioare ale căii biliare principale iar 10% apar la nivelul căilor biliare intrahepatice, de obicei ca mase intrahepatice ce nu determină icter (22,23) în timp ce mai puţin de 10 % din pacienţi au colangiocarcinoame multifocale sau interesare difuză a arborelui biliar (24).

3. Istoria naturală Majoritatea pacienţilor cu cancer nerezecabil de căi biliare decedează între 6 şi 12 luni de la diagnostic. Decesul survine ca urmare a insuficienţei hepatice sau complicaţiilor

3

infecţioase secundare obstrucţiei biliare (42-44). Prognosticul este mai nefavorabil pentru CCH decât pentru leziunile mai apropiate de papilă, acest lucru nefiind legat de comportamentul biologic ci datorându-se mai curând prezentării mai tardive la medic în cazul CCH; de altfel, situarea unei tumori în arborele biliar (proximal vs. distal) nu are influenţă asupra supravieţuirii dacă rezecţia este completă (16).

4. Anatomie patologică Tumorile căii biliare principale sunt majoritar de natură malignă, primitivă şi epitelială, adică adenocarcinoame. Longmire a propus în 1973 divizarea lor, după localizare: ale treimii superioare (canal hepatic drept şi stâng şi canalul hepatic comun până la abuşarea cisticului), ale treimii medii (coledocul suprapancreatic) şi ale treimii distale (coledocul retro şi intrapancreatic) (45). Cancerul treimii superioare a căii biliare principale desemnează, deci, cancerele interesând convergenţa canalelor biliare drept şi stâng cu canalul hepatic comun până la abuşarea aparentă a cisticului (46). Numeroase sinonime sunt utilizate pentru a le denumi: cancerul proximal al căilor biliare, cancerul convergenţei biliare, cancerul confluentului biliar superior, cancerul convergenţei canalelor biliare, stenoza malignă a convergenţei biliare, colangiocarcinom hilar sau tumoră Klatskin (46). Macroscopic au fost descrise trei subtipuri de CC: sclerozant, nodular şi papilar (1,47,48). Microscopic, 90-95% din CCE sunt adenocarcinoame dezvoltate din celulele epiteliale care constituie învelişul biliar sau din elemente glandulare intra-parietale (glandele lui Beale), adesea bine diferenţiate şi producătoare de mucină (26,48, 51-53). Tumorile maligne non-epiteliale sunt excepţia, putând fi întâlnite: carcinoid (54),metastaze de la un alt cancer primar (colorectal, de exemplu), sarcoame diverse (55), melanom, limfom (56,57).

5. Evoluţia locală, regională şi la distanţă Încă de la articolul lui Klatskin şi cele care i-au urmat s-a afirmat că tumorile căii biliare extrahepatice au o dezvoltare relativ lentă (1,2,59). Extensia CCH este locală şi regională, metastazele, cu excepţia celor hepatice, fiind o raritate (58). Invazia neurală este constantă, tumora având un tropism nervos explicat prin faptul că ar putea urma o cale de minimă rezistenţă sau ar fi stimulată de factori de creştere neuronali; invazia neuronală explică şi caracterul continuu al durerii (60). Extinderea longitudinală de-a lungul peretelui ductal şi ţesuturilor periductale poate să depăşească 2 cm proximal şi 1 cm distal de epiteliul intact (61). Extensia regională se face către ganglionii limfatici ai pediculului hepatic şi ai hilului, vena portă şi parenchimul hepatic prin contiguitate.

4

Invazia directă a ficatului sau a venei portale este o caracteristică a CCH (48), cu importante implicaţii clinice. Astfel, Yamaguchi o găseşte la jumătate din cazurile seriei raportate (62). Extensia limfatică este întâlnită la 56-58% din pacienţi ( 58,63).

6. Simptomatologie şi examen clinic Simptomatologia este nespecifică, fiind răspunzătoare, în parte, de diagnosticul tardiv (64). Aspectele clinice ale colangiocarcinoamelor pot fi împărţite în trei mari categorii: 1) Simptome de obstrucţie biliară precum icter, durere în hipocondrul drept, greaţă, vomă şi, în stadiile tardive, prurit; sunt adesea asociate cu stadii nerezecabile ale bolii. 2) Simptomatologie nespecifică : anorexie, scădere ponderală, astenie, fatigabilitate 3) Simptome şi semne ale bolii metastatice: oboseală, letargie, scădere ponderală. Cancerele biliare sunt adesea silenţioase clinic pentru lungi perioade de timp încât pot trece multe luni de zile până când un pacient cu o astfel de tumoră prezintă semne clinice evidente.

7. Sisteme de clasificare şi stadializare Cronologic, prima clasificare propusă a fost cea din 1975 de către Henri Bismuth şi Marvin B. Corlette (69), larg folosită şi astăzi în varianta modificată, articolul original cuprinzând numai primele trei tipuri (tab. II).

TABELUL II Clasificarea Bismuth-Corlette

Tipul I: tumora invadează confluenţa biliară dar canalele drept şi stâng comunică Tipul II: tumora invadează confluenţa biliară iar canalele drept şi stâng nu comunicăTipul III: tumora invadează confluenţa biliară şi are extensie pe canalele hepatice IIIa: extensie pe canalul hepatic drept IIIb: extensie pe canalul hepatic stâng Tipul IV: tumora este multicentrică sau invadează canalele hepatice drept şi stâng Ea grupează tumorile pe baza extensiei lor longitudinale în sistemul ductal hepatic, fiind o clasificare anatomică (fig.6), care poate ghida terapia (rezecţională sau paliativă) însă nu poate preciza care dintre pacienţi sunt candidaţi chirurgicali şi nici nu furnizează informaţii privind prognosticul sau corelaţii cu rata de rezecabilitate (70).

5

Fig. 6. Reprezentarea schematică a clasificării Bismuth- Corlette Cel mai răspândit şi folosit sistem de clasificare a tumorilor solide este bazat pe aprecierea extinderii tumorale (T), a interesării ganglionilor (nodulilor) limfatici regionali (N) şi a prezenţei metastazelor la distanţă (M), cunoscut sub denumirea abreviată TNM, care permite planificarea tratamentului şi estimarea prognosticului. Compararea diagnosticelor şi terapiilor este posibilă dacă extensia neoplazică anatomică este definită conform standardelor general acceptate (71). Noutăţile ultimei ediţii (75) intrată în uz în ianuarie 2010 sunt reprezentate de clasificarea cancerelor căii biliare extrahepatice în proximale (cuprinzând canalele hepatice drept, stâng şi cel comun) şi distale (de la abuşarea cisticului în canalul hepatic comun), cu diferenţe în definirea categoriilor TNM şi a stadializării; de asemenea, dispariţia categoriei Mx din toate stadializările tumorilor solide. Definiţiile categoriilor T, N şi M pentru CCH se regăsesc în tabelul III iar stadializarea este prezentată în tabelul IV. TABELUL III Parametrii TNM ai clasificării UICC, ediţia a 7-a, pentru cancerele căilor biliare extrahepatice proximale T- tumora primară

T1 Tumoră limitată la calea biliară T2a Tumora invadeză dincolo de peretele

căii biliare T2b Tumora invadează parenchimul hepatic

adiacent T3 Tumora invadează tributare unilaterale

ale venei porte hepatice sau arterei hepatice

T4 Tumora invadează trunchiul venei porte sau tributarele bilateral şi/sau artera hepatică comună

6

N- ganglioni limfatici regionali (GL)

N0 Fără metastaze în GL regionali N1 Metastaze în GL regionali M- metastaze la distanţă

Mx CATEGORIE ELIMINATĂ DIN TOATE STADIALIZĂRILE TNM

M0 Fără metastaze la distanţă M1 Metastaze la distanţă

TABELUL IV Stadializarea cancerelor căilor biliare extrahepatice proximale

8. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de colangiocarcinom hilar porneşte, de obicei, de la evaluarea unui icter obstructiv sau a unor valori anormale ale enzimelor hepatice. CC sunt silenţioase pentru perioade lungi de timp, putând trece luni de zile până când un pacient cu o asemenea tumoră să aibă manifestări clinice evidente. Icterul este simptomul dominant şi este, de obicei, progresiv şi neremisiv, icterul intermitent fiind apanajul leziunilor papilare. Investigaţiile diagnostice vor fi canalizate către elucidarea cauzelor obstrucţiei tractului biliar.

8.1 Diagnosticul imagistic Studiile radiologice sunt esenţiale în planificarea managementului pacienţilor având CCH. Evalurea tumorilor hepatobiliare necesită imagerie de calitate excelentă pentru a determina extinderea bolii si a lua deciziile terapeutice adecvate. Evaluarea imagistică a unui pacient cu suspiciune de CCH este structurată pe câteva obiective majore. Astfel, pentru echipa de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (50) acestea sunt:

1. stabilirea nivelului la care este situată tumora şi extinderea acesteia la structurile non-ductale

2. detectarea prezenţei metastazelor la distanţă 3. aprecierea anatomiei hepatice şi a celei biliare ductale în vederea reconstrucţiei

postrezecţionale 4. evaluarea operabilităţii

Stadiul I T1 N0 M0Stadiul II T2a-b N0 M0Stadiul IIIA T3 N0 M0Stadiul IIIB T1-3 N1 M0Stadiul IVA T4 Orice N M0Stadiul IVB Orice T Orice N M1

7

Principii similare sunt menţionate şi de alţi autori americani (80). Selecţia testelor radiologice necesare pentru evaluarea pacienţilor a cunoscut mutaţii semnificative in ultimii ani. Investigaţiile obişnuite pentru stabilirea rezecabilităţii cuprindeau CT abdominală, colangiografie percutană transhepatică şi retrogradă endoscopică, precum şi, în cazuri selectate, arteriografie celiacă şi mezenterică superioară cu portografie tardivă (68). Progresele imagistice precum şi schimbările survenite în «filosofia » managementului bolnavilor cu CCH privind limitarea instrumentării biliare preoperatorii (50) au condus la utilizarea cu precădere a mijloacelor neinvazive – ultrasonografie duplex, colangiopancreatografie prin rezonanţă magnetică, computer-tomografie. RMN, CPRM şi angiografia-RMN constituie, după unii autori, imageria de elecţie pentru caracterizarea CCH (29, 94,114,115).

8.2. Laparoscopia diagnostică Detectarea metastazelor infracentimetrice rămâne încă inaccesibilă mijloacelor imagistice curente, în ciuda progreselor tehnologice (65). Prin urmare unii autori au susţinut includerea laparoscopiei de stadializare înaintea laparotomiei la pacienţii catalogaţi ca având boală localizată, pe baza imagisticii preoperatorii (118-119). Un studiu publicat în 2003 de colectivul de la MSKCC din New York evidenţiază că din cei 56 de pacienţi cu CCH supuşi intervenţiei chirurgicale, 14 dintre ei, adică 25%, au fost găsiţi la laparoscopie ca fiind nerezecabili: 8 aveau metastaze peritoneale, 4 pacienţi aveau metastaze hepatice iar 2 aveau metastaze ganglionare (118). Rezultate similare a prezentat şi Vollmer, care în grupul de 23 de pacienţi cu CC a identificat 4 (17%) inoperabili folosind laparoscopia şi ecografia intraoperatorie (119). Stadializarea laparoscopică poate fi metodă de identificare a pacienţilor cu boală metastatică la care intervenţia chirurgicală cu viză curativă nu este posibilă.

8.3 Diagnostic diferenţial Majoritatea covârşitoare a pacienţilor cu stricturi hilare şi icter au tumoră malignă (20). Diferenţierea benign- malign a stricturilor hilare este dificilă şi reprezintă o problemă majoră în managementul acestor leziuni, 10-15% din pacienţi fiind de aşteptat să aibă alt diagnostic decât CC (121). Diagnosticul diferenţial al leziunilor stenotice de la nivelul hilului hepatic include: colangiocarcinom, metastaze ganglionare limfatice , colangiocarcinom intrahepatic cu extensie hilară, limfom Hodgkin şi non-Hodgkin, respectiv coledocolitiază, sindrom Mirizzi, granuloame, fibroză benignă, tuberculoză, sechele traumatice sau postoperatorii, fibroză retroperitoneală (122-125). Idealul diagnosticului histopatologic preoperatoriu este foarte dificil de realizat/obţinut în leziunile hilare. Citologia prin brosaj din leziunile biliare este specifică dar cu sensibilitate scăzută (126). Un studiu publicat în 1994 a folosit analiza conţinutului de ADN prin flow-citometrie pentru a creşte sensibilitatea, dar s-a confruntat cu o rată mare de rezultate fals-pozitive (127). Biopsia sau aspiraţia cu ac fin poate produce însămânţare cu celule tumorale şi comportă riscul sângerării sau fistulei biliare (128). Prin urmare multe echipe nu fac din obţinerea de material histologic sau citologic o componentă obligatorie a demersului diagnostic preoperatoriu.

8

9. Management preoperatoriu Creşterea siguranţei şi curabilităţii în chirurgia hepatică extensivă, inclusiv a CCH, a impus dezvoltarea de tehnici care să asigure funcţionalitatea hepatică a ficatului restant.

9.1 Drenajul biliar preoperatoriu Scopul drenajului biliar preoperatoriu (DBP) este de a îmbunătăţi funcţia hepatică şi reduce morbiditatea şi mortalitatea după chirurgie radicală cu hepatectomie majoră, adică rezecţia a mai mult de trei segmente hepatice (129). Mai multe rapoarte au arătat că rezecţiile hepatice la pacienţii icter obstructiv complet şi colangită sunt asociate cu complicaţii severe, dintre care sunt de amintit sângerări intraoperatorii, abcese subfrenice datorate fistulelor biliare şi insuficienţă hepatică (130). Rolul DBP percutanat este, pe lângă acela de a obţine o evaluare a extensiei intraductale a carcinomului, cel de a scădea nivelul bilirubinei şi de a permite hipertrofia ficatului dacă se realizează embolizarea venei porte (131). Totuşi, nu sunt de ignorat efectele adverse: însămânţare tumorală, sângerare datorată puncţiei hepatice, infecţie, prelungirea duratei spitalizării (132). Avantajele DBP nu au fost demonstrate într-o serie de studii (133,134), probabil fiindcă pacienţii cu icter recent pot tolera hepatectomii majore fără DBP.

9.2. Embolizarea venei porte În 1982 Makuuchi a fost primul care a aplicat embolizarea venei porte (EVP) pentru a preveni insuficienţa hepatică după hemihepatectomie extinsă la pacienţi cu CCH (139,140). Hepatectomiile majore determină reducerea masivă a parenchimului hepatic şi creşterea presiunii portale. Dacă EVP este realizată preoperator hipertensiunea portală poate fi tolerată iar rata pierderii volumului hepatic scade potrivit teoriei complexului atrofie-hipertrofie. Mai multe studii recente au confirmat siguranţa secvenţei EVP- hepatectomie majoră la pacienţii cu CCH şi icter obstructiv (141-145).

9.3. Evaluarea rezecabilităţii Evaluarea pacienţilor cu CCH este, în principal, o evaluare a rezecabilităţii, întrucât numai rezecţia reprezintă singura terapie eficientă. In primul rând, chirurgul trebuie să evalueze condiţia generală a pacientului şi capacitatea acestuia de a suporta o intervenţie chirurgicală majoră, care include, de obicei, o hepatectomie parţială (20,66). Prezenţa unor comorbidităţi semnificative, a bolilor cronice hepatice şi/sau hipertensiunii portale contraindică, în general, rezecţiile (20,66). La aceşti pacienţi drenajul biliar şi confirmarea histologică a diagnosticului este cea mai potrivită alegere terapeutică dacă se anticipează tratament nechirurgical (chimioterapie sau radioterapie) (20). Pacienţii cu tumori potenţial rezecabile care se prezintă cu sepsis al tractului biliar, de cele mai multe ori datorită manevrelor anterioare de drenaj, necesită asanarea infecţiei înaintea oricărui gest chirurgical (20). Criteriile de non-rezecabilitate includ (66,153):

• Infiltrare dincolo de ramurile biliare de al doilea ordin în ambii hemificaţi

9

• Invazia vaselor mari (vena portă sau artera hepatică), invazia ambelor ramuri, dreaptă şi stângă, ale portei, invazia ramurii venei porte de o parte şi a ramurii arterei hepatice controlateral • Invazie vasculară extensivă pe o parte şi invazie biliară controlaterală • Invazie limfatică dincolo de staţiile N1 • Metastaze hepatice sau la distanţă

10. Opţiuni şi tehnici chirurgicale 10.1 Anatomie chirurgicală Anatomia segmentară a ficatului se bazează pe distribuţia vaselor intrahepatice, fiind descrisă în anii 50 de chirurgul şi anatomistul francez Claude Couinaud (154), avantajele practice ale acesteia în rezecţiile hepatice fiind descrise la începutul anilor optzeci (155). Clasificarea Couinaud a anatomiei hepatice divide ficatul în opt segmente funcţionale independente. Fiecare segment are vascularizaţia sa şi drenaj biliar, în centrul fiecărui segment existând ramuri ale venei porte, arterei hepatice şi canalelor biliare iar la periferia fiecărui segment vase care drenează spre venele hepatice. Vena hepatică dreaptă împarte (hemi)ficatul drept în segmentele anterior şi posterior. Vena hepatică medie marchează separaţia între (hemi)ficatul drept şi cel stâng, în planul care trece prin fosa veziculei biliare şi vena cavă. Vena hepatică stângă împarte (hemi)ficatul stâng într-un segment medial şi unul lateral. Vena portă împarte ficatul în segmente superioare şi inferioare; ramurile portale drept şi stâng se bifurcă superior şi inferior în centrul fiecărui segment. Datorită diviziunii biliare şi vasculare, fiecare segment poate fi rezecat fără alterarea viabilităţii celor restante. Pentru ca ficatul restant să rămână viabil rezecţia trebuie să urmeze vasele din periferia segmentelor, ceea ce presupune linii de rezecţie paralele venelor hepatice, triada bilio-arterio-portală centrală fiind păstrată pentru fiecare segment.

10. 2 Opţiunile chirurgicale curative Tratamentul chirurgical al CCH are trei obiective (50,158,162): excizia tumorală completă cu margini histologice negative, înlăturarea simptomatologiei legată de obstrucţia biliară şi refacerea continuităţii bilioenterale Strategia chirurgicală se bazează pe explorarea peroperatorie, necesitând o bună incizie abdominală, de obicei o subcostală dreaptă care să permită şi efectuarea unei hepatectomii. Dacă explorarea laparoscopică permite eliminarea cancerelor biliare depăşite, explorarea căilor biliare extra şi intrahepatice este cea care permite stabilirea unui bilanţ intraoperator şi aprecierea extensiei CCH la parenchimul hepatic (163). Explorarea abdomenului începe cu examinarea ficatului, inclusiv lobul caudat, a peritoneului şi ganglionilor retropancreatici pentru a se înlătura eventualele condiţii de inoperabilitate nedescoperite imagistic (metastaze hepatice sau peritoneale), urmată de evaluarea tumorii din punct de vedere al invaziei locale, care presupune determinarea eventualei invazii vasculare şi a extensiei biliare (164); Se apreciază gradul de colestază, atrofia lobară. Cu excepţia blocurilor tumorale mari, care au şi semne de invazie portală, este greu de apreciat extensia tumorii, soluţia fiind

10

rapida mobilizare a colecistului şi secţionarea coledocului supraduodenal, identificarea venei porte şi disecţia retrogradă a hepatocoledocului şi tumorii (132,164).

Explorarea este facilitată de ecografia peroperatorie care poate descrie tumora sub forma unei zone eterogene cu ecogenicitate superioară parenchimului hepatic, situată pe traiectul căilor biliare. Ecografia permite aprecierea extensiei craniale sau caudale şi a interesării convergenţei primare sau a celor secundare, raportul tumorii cu parenchimul hepatic, cu vena portă şi decelează metastazele hepatice sau ganglionare. Redeschiderea patului vezicular în cazurile în care colecistul a fost exclus chirurgical anterior şi secţionarea punţii parenchimatoase(uneori fibroasă) dintre segmentele 3 şi 4 permit o mai bună expunere a treimii superioare a căii biliare (163). Opţiunile chirurgicale curative în tratamentul CCH sunt următoarele (165): 1.Rezecţia căii biliare 2.Rezecţie de ficat şi de cale biliară 3.Rezecţie combinată de ficat şi vasculară 4.Hepatopancreatoduodenectomie 5.Transplant hepatic

10.2.1. Rezecţia căii biliare Prima rezecţie chirurgicală a unui CCH a fost raportată de Brown în 1954 (166). Procedura chirurgicală a constat în două intervenţii succesive, realizate la Royal Melbourne Hospital pe un pacient de 41 de ani cu icter prelungit. După 1970 mai mulţi autori au raportat rezecţii de cale biliară pentru CCH cu anastomoze bilio-enterice. Totuşi, în privinţa rezecţiilor fără hepatectomie concomitentă au fost remarcate probleme ţinând de marginile chirurgicale negative proximal şi supravieţuirea la distanţă fără recurenţă tumorală anastomotică (165). Nakeeb şi colaboratorii au publicat rezultatele experienţei lor pe 196 de pacienţi cu CCH pe o perioadă de 23 de ani, preferinţa colectivului fiind excizia căii biliare ca terapie definitivă pentru CCH, efectuând numai în 7% din cazuri hepatectomie parţială (18). Atitudinea contrastează puternic cu a celor de la MSKCC care realizează hepatectomie în 2/3 din cazuri(14) şi mai ales cu a autorilor japonezi Tsuzuki (167) şi Sugiura (168) precum şi cu a lui Madariaga (171) care efectuează hepatectomii parţiale în toate cazurile. Un aspect important al controversei ţine de marginea histologică obţinută prin rezecţie: Nakeeb raportează o rată de margini histologic pozitive de două-trei ori mai mare decât cele raportate în majoritatea celorlalte serii (14,165,167-170) Or, obţinerea marginii histologice negative (R0) oferă şansa curativă cea mai mare şi de supravieţuire pe termen lung (14,171,172). Pe de altă parte Nakeeb recunoaşte că adăugarea rezecţiei hepatice pe lângă excizia căii biliare creşte supravieţuirea însă afirmă că rata mare a mortalităţii legate de rezecţiile hepatice ar anula orice posibil beneficiu(18). Un articol publicat de colectivul de la Nagoya s-a referit la 54 de pacienţi afectaţi de tumori tip Bismuth-Corlette tip I şi II (184), din care la 14 cazuri a fost realizată numai rezecţia de cale biliară. Studiul compară rezultatele hepatectomiilor drepte asociate cu rezecţii de lob caudat cu cele ale rezecţiilor limitate, existând puţine date referitoare la rezecţii izolate de cale biliară fără hepatectomie. Autorii susţin abordul chirurgical bazat pe tipul colangiografic al tumorii: hepatectomia extinsă este întotdeauna necesară atunci când tumora este de tip nodular sau infiltrativ; dimpotrivă, rezecţia de cale biliară cu sau

11

fără hepatectomie limitată este adecvată în cazul tumorilor papilare fără infiltrare tumorală superficială. Aceste indicaţii sunt discutabile conform lui Capussotti (178) datorită faptului că numai doi pacienţi cu tumori papilare au fost trataţi prin rezecţie izolată locală. Autorul menţionat concluzionează afirmând că rezecţia locală nu reprezintă un tratament adecvat pentru colangiocarcinomul hilar interesând convergenţa hepatică, fiind recomandate rezecţii hepatice asociate. În CCH Bismuth-Corlette tip I beneficii de supravieţuire date de asocierea rezecţie biliară-rezecţie hepatică au fost raportate dar este nevoie de studii suplimentare. Rezecţia locală ar trebui prevăzută numai pentru tumori Klatskin mici papilare fără interesarea convergenţei (tip BC I) limitate doar la peretele hepatic (Tis şi T1) iar extensia tratamentului ar trebui determinată în concordanţă cu condiţia pacientului.

10.2.2. Rezecţii hepatice şi rezecţia căii biliare În anii ’60 au fost introduse proceduri chirurgicale agresive constând în rezecţii combinate de ficat şi cale biliară, cu scopul de a obţine rezecţii curative cu margini negative. Începând din anii şaptezeci rata de rezecabilitate în CCH a crescut prin adoptarea unei atitudini mai agresive în rezecţia convergenţei biliare cu sau fără rezecţie hepatică. Chirurgii hepatobiliari (78,165,177-179,187-189) au prezentat rezultatele lor concluzionând că o abordare agresivă în rezecarea CCH este posibilă cu rate de mortalitate scăzută, aceasta oferind şi şanse curative mai mari. Langer a evidenţiat că rezecţia radicală, chiar cu tumoră reziduală microscopic, oferă supravieţuire mai bună decât intubaţia paliativă sau by-pass-ul iar D’Angelica afirmă că la toţi pacienţii cu CCH potenţial rezecabil chirurgul trebuie să fie totdeauna pregătit pentru a realiza o hepatectomie parţială (190). Câteva studii au raportat supravieţuiri semnificativ mai bune după rezecţiile hepatice asociate. În 1990 Boerma constata într-o revistă a rezultatelor pe 581 de pacienţi din literatură o supravieţuire mai mică la 5 ani pentru cei supuşi rezecţiei locale decât cei operaţii extinse: 7% versus 17% (191). Un studiu publicat în 2000 în Annals of Surgery a prezentat diferenţele de abordare şi rezultatele din două centre, unul american - Lahey Clinic Medical Center, Burlington, Massachusetts şi celălalt din Japonia - Nagoya University School of Medicine, pe baza schimburilor de experienţă între colectivele celor două clinici şi vizitelor reciproce (192). Cele două cohorte au fost similare în privinţa numărului pacienţilor trataţi pe an per perioada de studiu, datelor demografice, tipului tumoral şi expertizei chirurgicale. Astfel, cohorta Lahey a cuprins 100 de pacienţi trataţi în clinica respectivă între 1980 şi 1995 (62 de bărbaţi, 38 de femei) în timp ce cohorta de la Nagoya a cuprins 155 de pacienţi (100 bărbaţi, 55 femei) trataţi între 1977 şi 1995. Diferenţe semnificative au existat în privinţa criteriilor de rezecabilitate, staging-ul preoperator, extensia rezecţiei, rata marginilor negative şi supravieţuirea pe termen lung. Criteriile de rezecabilitate la Lahey Clinic au fost: 1)absenţa adenopatiilor, metastazelor peritoneale şi hepatice discontigue, 2) absenţa invaziei vasculare (portale sau arteriale hepatice) şi 3) absenţa invaziei organelor extrahepatice adiacente. Pentru chirurgii de la Nagoya criteriile au fost mult mai liberale, singura contraindicaţie absolută pentru

12

rezecţie fiind invazia arterială hepatică bilaterală sau invazia portală bilaterală, detectate preoperator prin angiografie. Rata rezecabilităţii a fost de 25% în cohorta Lahey în timp ce pentru cohorta japoneză a fost de 79%. În 2001 Jarnagin, analizând rezultatele a 80 de pacienţi consecutivi, găseşte supravieţuire la 5 ani de 37% la pacienţii cu rezecţie hepatică şi 0% la cei fără astfel de rezecţii. Pentru a exclude posibilitatea ca diferenţele de supravieţuire să se datoreze ratei de radicalitate, analiza a fost repetată incluzând numai pacienţii R0 şi rezultatele au fost confirmate (77). În studiul publicat de Kondo în 2004 pe 40 de pacienţi consecutivi cu rezecţie R0, cei 9 pacienţi cu rezecţie izolată de cale biliară au avut o supravieţuire semnificativ redusă comparativ cu cei 17 pacienţi la care s-a asociat hepatectomie dreaptă (145). Launois a arătat că rezecabilitatea creşte proporţional cu rata hepatectomiei (179). 10.2.2.1. Necesitatea hepatectomiei şi a rezecţiei segmentului I (lobului caudat) Cancerul convergenţei hepatice se extinde nu numai către canalele hepatice drept şi stâng dar şi de-a lungul canaliculilor biliari mici de la nivelul hilului, în direcţie cranială şi dorsală (129). Seyama şi Makuuchi arată că există două puncte-cheie pentru a putea obţine rezecţia radicală a CCH. Primul constă în îndepărtarea parenchimului hepatic adiacent hilului hepatic împreună cu placa hilară iar hepatectomia dreaptă extinsă sau hepatectomia stângă sunt preferabile pentru a îndepărta infiltrarea neoplazică a canalelor hepatice. Al doilea punct-cheie este rezecţia lobului caudat şi rezecţia părţii inferioare a segmentului 4 pentru a reuşi extirparea infiltrării neoplazice a canalelor biliare mici perihilare (129). Prima descriere a unei rezecţii de lob caudat a fost făcută de Blumgart în 1979 (188), acesta efectuând o rezecţie hepatică unui bărbat de 51 de ani cu CCH. Lobul caudat, hemificatul stâng şi un segment al hemificatului drept au fost rezecate en-bloc. Necesitatea rezecţiei lobului caudat a fost descrisă de autorii japonezi (165,193,194), Nimura fiind primul dintre aceştia. Astfel, în 1983 Tsuzuki (193) a raportat 16 cazuri de rezecţie hepatică pentru cancer al căii biliare proximale, lobul caudat fiind rezecat împreună cu hemificatul stîng la 8 pacienţi şi cu hemificatul drept la 1 pacient. Mizumoto (195) a raportat în 1986 8 cazuri de rezecţie de lob caudat la 13 cazuri de hepatectomie pentru CCH. Iwasaki (196) a descris rezecţii parţiale de lob caudat în 9 hepatectomii. Nimura (194) a găsit invazie neoplazică microscopică a canaliculelor biliare ale lobului caudat la 44 din 46 de pacienţi care au avut rezecţie curativă de lob caudat. Eficacitatea rezecţiei lobului caudat a fost publicată pentru prima dată de Sugiura (197), rata de supravieţuire la 5 ani fiind în studiul lor retrospectiv de 46% cu lobectomie de caudat şi de 12% fără rezecţia segmentului 1.

10.2.3. Rezecţie combinată de ficat şi vasculară Pe măsura dezvoltării tehnicilor chirurgicale hepatectomiile combinate cu reconstrucţiile vasculare au fost realizate ca metodă potenţial curativă pentru CCH, persistând controversa asupra beneficiului acestei metode în privinţa supravieţuirii pe termen lung.

13

Mai multe studii (14,144, 176,181,202) au demonstrat supravieţuiri mai mari la pacienţii la care s-au efectuat rezecţii curative. În studiul lui Shimada (202) rata rezecţiei curative la pacienţii care au suferit reconstrucţii vasculare a fost aproape aceeaşi ca la pacienţii care nu au avut reconstrucţie. Dată fiind rata mai mare de invazie vasculară în cazurile cu reconstrucţie, rezultă că reconstrucţia vasculară contribuie la creşterea rezecţiilor curative. Mai multe rapoarte prezentând hepatectomii combinate cu rezecţii vasculare şi reconstrucţie pentru malignităţi biliare au apărut însă doar câteva au descris efectele asupra supravieţuirii sau indicaţiile, Nimura arătând în 1991 că o chirurgie agresivă poate oferi supravieţuire neaşteptat de lungă (201). Neuhaus şi Ishiyama (181,203) au raportat analize multivariate după rezecţii R0, arătând că rezecţia adiţională a venei porte a fost singura variabilă cu influenţă semnificativă pe supravieţuirea pacienţilor cu CCH. În acelaşi sens Shimada (202) arată în seria publicată că doi pacienţi cu invazie vasculară care au beneficiat de reconstrucţie vasculară au supravieţuit mai mult de trei ani, concluzionând că rezecţia cu reconstrucţie vasculară a contribuit la creşterea controlului local al cancerului. Complicaţiile reconstrucţiei vasculare variază de la insuficienţă hepatică datorită trombozei portale la locul anastomozei la abces hepatic datorită obstrucţiei arterei hepatice anastomozate. În studiul său din 2000 prezentând experienţa unui singur centru, Gerhards (205) găseşte prin analiză univariată că rezecţiile vasculare extinse şi rezecţiile vasculare sunt predictori semnificativi ai mortalităţii crescute în timpul tratamentului pentru CCH. Rezecţia venei porte a fost propusă ca parte a tehnicii „no touch” în tratamentul CCH, susţinută de colectivul de la Berlin condus de Neuhaus. În studiul lor publicat în 1999 (180) rezecţia venei porte a fost utilizată atât în hepatectomiile drepte cât şi cele stângi, găsindu-se infiltrare tumorală (confirmată histologic) în 22% din specimene, în cazul rezecţiilor stângi aceasta fiind de 50%. Deşi rezecţia de venă portă a fost asociată cu o supravieţuire mai bună, acest lucru a ieşit în evidenţă numai când a fost exclusă mortalitatea primelor 60 de zile; mortalitatea primelor 60 de zile după rezecţie a fost de 17% comparativ cu cea de 5% în cazul pacienţilor care nu au suferit rezecţii de venă portă (181). Comentând aceste rezultate Pariqh trage concluzia că rezecţia de rutină a venei porte nu poate fi recomandată deoarece rata complicaţiilor este mare şi infiltrarea portei lipseşte în majoritatea specimenelor (158). O atitudine similară o are şi Konstadoulakis într-un articol publicat în 2008, arătând că rezecţiile hepatice majore cu rezecţie vasculară concomitentă, atunci când sunt necesare, sunt justificate pentru pacienţii cu tumori BC tip III şi IV cu ganglioni negativi (206). 10.2.4 Hepatopancreatoduodenectomia (HPD) Unii autori japonezi au încercat pentru cancerele difuze ale căii biliare şi pentru cancerele veziculei biliare un demers şi mai agresiv constând în rezecţie hepatică extensivă asociată cu pancreatoduodenectomie adică HPD. În anii nouăzeci Nimura (207), Tsukada (208) şi Miyagawa (160) au prezentat studii retrospective privind HPD pentru cancere avansate ale căii biliare arătând că progresul experienţei chirurgicale a dus la scăderea ratei morbidităţii şi creşterea ratei supravieţuirii iar Kosuge arată în studiul său că pancreatoduodenectomia a fost efectuată numai atunci

14

când extinderea tumorală în coledocul intrapancreatic evidenţiată microscopic a reprezentat singurul obstacol pentru rezecţia curativă (144).

10.2.5 Transplantul hepatic nu constituie obiect de studiu pentru această lucrare.

11. Complicaţiile postoperatorii În sens larg autorii clasifică complicaţiile care apar după chirurgia CCH în minore şi majore (209) sau precoce şi tardive (210). În seria de la Nagoya complicaţiile minore au apărut la 37% din pacienţi, cele mai frecvente au fost: revărsatul pleural, infecţia plăgii operatorii, fistula biliară. Revărsatul pleural este curent întâlnit în evoluţia postoperatorie, în seria japoneză amintită fiind prezent la 62,9% din pacienţi (209) datorită protocolului agresiv care prevede toracocenteză pentru revărsatele pleurale pentru a preveni atelectaziile, fiind semnificativ asociate cu hepatectomiile drepte faţă de cele stângi sau centrale. Infecţia plăgii operatorii apare mai frecvent la pacienţii care dezvoltă şi insuficienţă hepatică, fiind de reţinut şi aspectul privitor la drenajul biliar preoperatoriu: în seria japoneză citată toţi pacienţii care au dezvoltat infecţia plăgii (37,1%, adică 39 din 105) au avut drenaj preoperatoriu şi culturi pozitive din bilă. La 30 din cei 39 de pacienţi microorganismele izolate din plaga chirurgicală infectată au fost identice cu cele din bilă (209). Fistula biliară este o complicaţie uşoară, care se remite fără reintervenţie. Complicaţiile majore au apărut la 43,8% dintre pacienţi; cele mai frecvente au fost reprezentate de insuficienţa hepatică, alte insuficienţe de organ, bacteriemie, abcese intraabdominale, sângerări intraabdominale, dehiscenţe anastomotice. Alte două serii japoneze au raportat morbidităţi de 33% (173) respectiv de 14% (211) în timp ce seria de la Tampa, Florida raportează o rată a complicaţiilor de 50% (212). Două serii japoneze recente au raportat zero mortalitate postoperatorie, cu morbidităţi de 43%, respectiv 48% (129,145) Ca moment al apariţiei complicaţiilor, Meunier şi Launois şi colaboratorii le clasifică în precoce şi tardive (210).

12. Factori prognostici ai supravieţuirii după chirurgia rezecţională pentru CCH Numeroase studii au stabilit corelaţii între factori clinici şi patologici şi supravieţuirea pacienţilor cu CCH după rezecţie. În două articole, publicate în 1992 şi 1993, colectivul de la Nagoya a studiat factorii care influenţează supravieţuirea la pacienţii trataţi pentru cancere ale căii biliare. Analiza multivariată Cox a identificat două variabile ca fiind prognostice: invazia pancreatică şi invazia perineurală. Invazia pancreatică a fost observată la 8,3% din tumorile Klatskin. Nu au fost supravieţuitori la 5 ani în grupul celor cu invazie pancreatică, riscul de deces pentru un astfel de pacient fiind de 2,4 ori mai mare decât al unuia fără invazie pancreatică.

15

Invazia perineurală a fost al doilea factor evidenţiat ca fiind semnificativ pentru supravieţuirea pacienţilor cu cancere ale căilor biliare de analiza multivariată. Riscul de deces al unui pacient cu invazie perineurală este de 2,76 ori mai mare decât al unui pacient fără o astfel de invazie. În plus, invazia pancreatică a fost corelată statistic cu localizarea tumorii primare în cancerele căii biliare medii şi distale pe când invazia perineurală nu a fost corelată cu localizarea tumorii primare, ceea ce face din invazia perineurală un factor pronostic independent, indiferent de localizarea tumorii. Studiul conchide că pacienţii care au invazie pancreatică şi invazie perineurală au cel mai nefavorabil prognostic, riscul de deces fiind de 6,65 ori mai mare decât la cei fără astfel de invazii (214). Un alt studiu japonez, publicat de Ogura şi colaboratorii în 1994 (215) s-a referit la importanţa statusului marginii chirurgicale, în special a celei disecate în direcţie transversală, pe baza recomandărilor Societăţii Japoneze de Chirurgie Biliară care a propus ca marginile de rezecţie în toate planurile de disecţie să fie la cel puţin 5 milimetri faţă de frontul tumorii. Cei 60 de pacienţi având cancere ale căii biliare extrahepatice care au avut rezecţie radicală au fost împărţiţi în două grupuri: grupul A, fără invazie tumorală în cei 5 mm ale marginii disecate (28 de pacienţi) şi grupul B, cu invazie tumorală în cei 5 mm disecaţi în direcţie transversală (32 de pacienţi). Ratele de supravieţuire cumulativă, incluzând cele două decese operatorii, au fost de 92,4%, 80,1% şi 80,1% la un an, 3 ani şi respectiv 5 ani în grupul A şi mult mai mici în grupul B: 79,4%, 29,0% şi 17,6% la un an, 3 şi respectiv 5 ani, diferenţa în supravieţuire fiind semnificativă statistic Recurenţa tumorală a fost consemnată la 31 de pacienţi din cei 60 care au avut rezecţii radicale (51,7%). Incidenţa recurenţei tumorale a fost de 25% în grupul A şi de 75% în grupul B, fiind semnificativă statistic. Modul recurenţei tumorale a fost posibil de examinat cu precizie în 20 de cazuri. Recurenţa locală a avut cea mai mare incidenţă (75%), urmată de diseminarea peritoneală (35%) şi de metastazele hepatice sau pulmonare (25%). Cea mai mare prevalenţă a recurenţei locale s-a consemnat pentru cancerele hilare (90% dintre acestea) faţă de 50% din cancerele căii biliare distale, în timp ce metastazele hepatice sau pulmonare s-au întâlnit la 20% din pacienţii cu cancere hilare şi la 50% din cei cu carcinoame ale căii biliare distale. Factorii identificaţi ca influenţând supravieţuirea pe termen lung au fost: tipul histologic, invazia tumorală a marginii de rezecţie şi prezenţa metastazelor limfatice. Astfel, din cei 18 pacienţi care au avut supravieţuire îndelungată, 72,2% au avut adenocarcinoame papilare şi bine diferenţiate. În privinţa metastazelor ganglionare limfatice, infiltrării limfatice, venoase şi perineurale ratele consemnate au fost de 16,7%, 55,6%, 44,4% şi respectiv de 50%. (215). Studiul publicat în 2000 de colectivul condus de Nagy Habib, pe un lot de 29 de pacienţi cu tumori Klatskin operaţi de către un singur chirurg între 1990 şi 1996 la Hammersmith Hospital (Londra) a evidenţiat prin analiză univariată următorii factori ca fiind indicatori de prognostic nefavorabil: ganglioni limfatici pozitivi, invazie vasculară, stadiu tumoral avansat, margini tumorale negative, prezenţa mutaţiei p53 şi sexul feminin. Analiza multivariată nu a indicat nici unul din aceşti factori drept factor independent în relaţie cu

16

supravieţuirea. Factorii prognostici pozitivi identificaţi au fost: margini histologice negative, absenţa invaziei vasculare şi absenţa metastazelor ganglionare(216). O altă serie europeană, de la Amsterdam, găseşte clasificarea Bismuth-Corlette predictor al morbidităţii postoperatorii (tipurile I şi IIIb au fost asociate cu rate mai scăzute) iar hipoalbuminemia (valori serice sub 35g %) şi rezecţiile hepatice extinse cu rezecţii vasculare asociate predictori de mortalitate crescută (205). Echipa europeană cu cea mai agresivă conduită în rezecţia CCH, cea de la Berlin condusă de Neuhaus raportează drept factori semnificativi pentru supravieţuire (analiză multivariată) radicalitatea chirurgicală, infiltrarea perineurală, limfangita carcinomatoasă şi grading-ul histopatologic, subliniind că rezecţia R0 a fost cel mai puternic determinant al supravieţuirii (180). Un articol de referinţă a fost publicat de colectivul de la Memorial Sloan- Kettering Cancer Center din New York, condus de Leslie H. Blumgart în 2001 (77). Din cei 225 de pacienţi cu CCH trataţi în 10 ani (între 1991 şi 2000, perioada relativ scurtă asigurând omogenitate privind evaluarea pacienţilor şi tratamentului), 160 au fost exploraţi cu intenţie curativă; 80 de pacienţi au fost rezecaţi, la 62 dintre ei obţinându-se rezecţie R0 iar la ceilalţi 18 rezecţie R1. Supravieţuirea a fost semnificativ mai lungă după rezecţia R0 decât după R1 (42 versus 21 de luni, incluzând decesele perioperatorii). Analiza univariată a factorilor cu influenţă asupra supravieţuirii a selectat rezecţia cu margini negative, hepatectomia parţială concomitentă, tipul histologic bine diferenţiat şi invazia portală. După analiza multivariată au rămas rezecţia cu margini negative, hepatectomia parţială concomitentă şi tipul histologic bine diferenţiat; metastazele în ganglionii limfatici hepatoduodenali nu au constituit un factor semnificativ. Datorită importanţei statusului marginilor rezecate în dictarea prognosticului, analiza a fost repetată pentru pacienţii cu rezecţii R0 pentru a determina dacă apar variabile adiţionale semnificative. La analiza univariată, hepatectomia parţială concomitentă, tipul histologic bine diferenţiat, invazia portală şi atrofia lobară au fost asociate cu prelungirea supravieţuirii. La analiza multivariată doar rezecţia hepatică asociată a rămas un predictor semnificativ, încă o dată invazia ganglionilor limfatici neavând impact pe supravieţuire (77). Un rezultat similar a fost raportat şi de un colectiv de la Birmingham (218). Spre deosebire de aceste rezultate, în seria de la Tokyo a lui Makuuchi analiza multivariată găseşte tocmai invazia ganglionilor limfatici drept singurul factor predictiv al supravieţuirii, după ce analiza univariată a evidenţiat corelaţia tumorii reziduale, invaziei perineurale şi invaziei ganglionare limfatice cu supravieţuirea pe termen lung. Autorii arată însă că acest fapt nu trebuie să împiedice chirurgul să facă un clearance tumoral şi ganglionar complet pentru a oferi şansa unei bune supravieţuiri (129). Un studiu austriac publicat de Puhalla şi colaboratorii (219) privind importanţa intensităţii sclerozei tumorale ajunge la concluzia că aceasta nu are influenţă asupra ratei rezecabilităţii şi nici asupra supravieţuirii pacienţilor. În schimb constată pe lotul lor de 37 de pacienţi rezecaţi pentru CCH că factorii evidenţiaţi de analiza univariată ca influenţînd supravieţuirea pacienţilor au fost stadiile R, N şi T: rezecţia tumorală cu margine negativă (tumor-free) (R), absenţa metastazelor ganglionare (N) şi mărimea tumorii (T).

17

Datorită corelaţiei mari între stadiul R şi stadiul N statusul ganglionar limfatic a fost exclus din modelul Cox atunci când scleroza tumorală şi pattern-ul de creştere tumorală au fost incluse în analiza multivariată, stadiul R rămânând singurul parametru semnificativ. Pacienţii cu rezecţie curativă şi fără metastaze ganglionare au avut cea mai lungă supravieţuire, cu o mediană de 83,6 luni (219). Publicat în 1999, studiul lui Kosuge (65 de pacienţi rezecaţi din 89 de intervenţii pentru CCH) a evidenţiat ca factori predictivi independenţi ai supravieţuirii: extensia transmurală la vezicula biliară, statusul ganglionilor limfatici, marginile histologice negative, tipul histologic al leziunii şi sexul pacienţilor. Dintre factorii menţionaţi, clearance-ul marginilor rezecţionale şi statusul ganglionar au fost strâns legate de strategia tratamentului chirurgical. Statusul ganglionar limfatic a fost un factor semnificativ pentru supravieţuire, confirmând concluziile altor studii (16, 177, 197, 213, 217, 221). Totuşi supravieţuirea pacienţilor cu metastaze limitate la ganglionii limfatici regionali a fost similară cu a celor fără metastaze, acest rezultat susţinând demersul de a include disecţia ganglionară sistematică în procedurile rezecţionale. Tipul rezecţiei a fost singurul factor predictiv în seria de la Rochester University (Statele Unite); aceasta cuprinde însă global toate localizările extrahepatice de colangiocarcinoame (223). La o concluzie similară ajunge şi Zervos pe o serie de 31 de pacienţi cu rezecţii concomitente de cale biliară şi hepatice pentru CCH (fig. 35), care arată că chiar şi cu margini pozitive pacienţii rezecaţi au avantaj de supravieţuire; totul are însă un cost: aprox 50% din pacienţi au avut complicaţii perioperatorii semnificative iar mortalitatea de 16%, datorată : 1) rezecţiei agresive care a dus la pierderi excesive de parenchim hepatic şi 2) comorbidităţilor medicale semnificative în subgrupul pacienţilor bătrâni, cu stare generală precară (212). Un studiu publicat în 2008 de Ito şi colaboratorii pe 91 de pacienţi cu CCH trataţi între 1985 şi 2006, din care 69 au fost exploraţi chirurgical (cu rezecabilitate de 55% şi rezecţie R0 obţinută la 63% din cei rezecaţi) a demonstrat drept factori predictivi de supravieţuire marginile histologice negative, hepatectomia concomitentă, absenţa metastazelor ganglionare, grading-ul tumoral bine diferenţiat şi stadiu tumoral mic (224). Majoritatea autorilor sunt deci de acord că rezecţia completă a tumorii cu obţinerea de margini negative reprezintă cel mai important factor prognostic al supravieţuirii (14, 18,175, 217); acestea sunt obţinute de regulă prin asocierea unei rezecţii hepatice (77,179,218). Alţi factori asociaţi cu creşterea supravieţuirii sunt: stadiu tumoral mic, absenţa metastazelor ganglionare, rezecţia lobului caudat, absenţa invaziei perineurale, absenţa atrofiei lobare, grading-ul tumoral, sexul feminin (129,207,222). Prevenirea complicaţiilor postoperatorii şi îmbunătăţirea evoluţiei ca şi definirea factorilor predictivi ai supravieţuirii după rezecţia chirurgicală rămân în continuare provocări pentru chirurgia hepatobiliară (211,222).

18

PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL III

MATERIAL ŞI METODĂ

3.1. Identificarea lotului de pacienţi

Prin consultarea retrospectivă a bazei de date şi arhivei serviciului de chirurgie viscerală şi transplant hepatic de la CHU (Centre Hospitalier Universitaire) din Rennes, Franţa au fost identificaţi 62 de pacienţi care au fost trataţi pentru tumori Klatskin în perioada 1 ianuarie 1994 - 31 iulie 2004.

Dintre aceştia, 56 au fost supuşi intervenţiei chirurgicale, 33 fiind operaţi cu intenţie curativă iar 23 suferind intervenţii paliative. Patru pacienţi au fost consideraţi inoperabili iar la doi dintre pacienţi s-a optat pentru transplant hepatic, unul nefiind efectuat datorită peritonitei găsite la laparotomia primitorului (tabelul I).

Tabelul I. Distribuţia cazurilor de tumori Klatskin identificate Nr. cazuri % Pacienţi operaţi cu intenţie curativă 33 53.23%

Pacienţi cu intervenţii chirurgicale paliative 23 37.10%

Pacienţi cu intervenţii nechirurgicale paliative 4 6.45%

Transplant 2 3.23%

Total 62

Cei doi pacienţi supuşi transplantului au fost excluşi din studiu, astfel că lotul recrutat a fost de 60 de pacienţi.

19

Structura lotului recrutat

3.1.1.Vârsta în lotul recrutat şi relaţii statistice în funcţie de tipul intervenţiei

. Indicatorii statistici ai vârstei în funcţie de felul intervenţiei

Media vârstei

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

‐95% ‐95%

Intervenţie chirurgicală (RCBEH, RHA)

61.42 57.82 65.02 10.15 1.77 40.00 77.00 54.00 63.00 69.00

Intervenţii paliative chirurgicale

63.09 58.85 67.32 9.80 2.04 44.00 78.00 54.00 63.00 72.00

Intervenţii paliative nechirurgicale

79.25 74.16 84.34 3.20 1.60 76.00 82.00 76.50 79.50 82.00

Total 63.25 60.52 65.98 10.56 1.36 40.00 82.00 54.00 64.00 72.00

Vârsta pacienţilor din loturile analizate a prezentat diferenţe semnificativ statistice în funcţie de felul intervenţiei. Astfel, se remarcă faptul că pacienţii cu intervenţie chirurgicală au vârsta semnificativ mai mică (F=5.94, p=0.0045, 95%CI) comparativ cu vârsta pacienţilor cu intervenţii paliative nechirurgicale:

3.1.2. Repartiţia cazurilor în funcţie de sexul pacienţilor şi tipul intervenţiei în lotul recrutat

20

Există o asociere semnificativă între sexul pacienţilor şi felul intervenţiei; astfel,

în cazul intervenţiilor nechirurgicale frecvenţa cazurilor de sex feminin este semnificativ mai mare (75%) comparativ cu frecvenţa acestei intervenţii la pacienţii de sex masculin (25%).

Repartiţia cazurilor în funcţie de felul intervenţiei şi sexul pacienţilor

Felul intervenţiei Total

Rezecţii chirurgicale Paliative chirurgicale

Paliative nechirurgicale

Feminin 13 5 3

21 39.39% 21.74% 75.00%

Masculin 20 18 1

39 60.61% 78.26% 25.00%

Total 33 23 4 60

3.2. Lotul de studiu

Din lotul recrutat de 60 de pacienţi am reţinut cazurile la care s-a intervenit chirurgical.

Distribuţia cazurilor în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale Nr. cazuri % Pacienţi operaţi cu intenţie curativă 33 58.93%

Pacienţi cu intervenţii chirurgicale paliative 23 41.07%

Total 56

Studiul propriu-zis s-a realizat pe cei 33 de pacienţi la care s-a efectuat

intervenţia chirurgicală cu intenţie curativă din cei 56 supuşi operaţiei, ceea ce a însemnat o rezecabilitate de 58,9%.

21

Distribuţia cazurilor în funcţie de tipul intervenţiei chirurgicale

Pacienţii lotului au fost împărţiţi în două grupe, în funcţie de tipul intervenţiei:

1) 7 pacienţi la care s-a efectuat rezecţia căii biliare extrahepatice (convergenţa hepatică şi calea biliară principală până la nivel suprapancreatic) (RCBEH)

2) 26 de pacienţi au beneficiat, pe lângă rezecţia căii biliare extrahepatice, şi de rezecţii hepatice asociate (RHA), mai mult sau mai puţin extinse, cu sau fără rezecţia segmentului 1 (lobului caudat).

Distribuţia cazurilor în funcţie de tipul interventiei

Tipul intervenţiei Nr. cazuri % RCBEH & RHA 26 78.79%

RCBEH 7 21.21%

Total 33

Prin urmare, lotul studiat poate fi reprezentat schematic astfel:

22

Distribuţia cazurilor în lotul de studiu

3.2.1. Structura demografică a lotului de studiu

3.2.1.1.Repartiţia cazurilor în funcţie de sex În tabelul VIII este prezentată structura pe sexe a lotului studiat, regăsindu-se o

uşoară predominanţă masculină, care însă nu este semnificativă statistic.

Tabelul VIII. Repartiţia cazurilor în funcţie de felul intervenţiei şi sexul pacienţilor

Felul intervenţiei Total

RCBEH RCBEH & RHA

Feminin 2 11 13

15.38% 84.62%

Masculin 5 15 20

25.00% 75.00%Total 7 26 33

Frecvenţa cazurilor este comparabilă la sexul feminin (15.4%) cu cea regăsită la

sexul masculin (25%) pentru RCBEH, respectiv 75% vs. 84,2% pentru RCBEH & RHA (fig.6).

23

Fig. 6. Repartiţia cazurilor în funcţie de felul intervenţiei şi sexul pacienţilor

Nu există o asociere semnificativă între felul intervenţiei chirurgicale şi sexul pacienţilor (χ2=0.87, p=0.35, r=-0.3, 95%CI (tabelul IX).

CAPITOLUL IV

REZULTATE

4.1. Semne şi simptome preoperatorii

Din consultarea foilor de observaţie clinică a fost reţinută prezenţa sau absenţa preoperatorie a următoarelor semne şi simptome: icter sclero-tegumentar, durere, greaţă, scădere ponderală, astenie, anorexie, febră, prurit.

Pacienţii care au beneficiat de RCBEH au avut asociat mai frecvent prurit (β=0.62, p=0.009), anorexie (β=0.79, p=0.0073) şi scădere ponderală mai mare (β=5.16, p=0.0071), aceste semne şi simptome putându-se considera factori ce pot influenţa decizia medicală comparativ cu ceilalţi luaţi în analiza corelaţiei multiple.

4.2. Datele de laborator Au fost analizate valorile preoperatorii ale:

o hemoglobinei (prag de referinţă 12 g %) o hematocritului o fosfatazei alcaline (prag de referinţă 350 U/L ) o ASAT o ALAT o Bilirubină totala şi directă (prag de referinţă 50 µmoli/litru).

24

Valorile medii ale hemoglobinei şi hematocritului nu au prezentat diferenţe semnificative în funcţie de felul intervenţiei şi valorile medii ale hematocritului nu au prezentat diferenţe semnificative în funcţie de felul intervenţiei.

Indicatorii statistici ai fosfatazei alcaline în funcţie de felul intervenţiei

Media Ph.alc.


-95% -95% RCBEH 502.7 334.9 670.5 164.1 76.2 177.0 846.0 244.0 483.5 782.0RCBEH & RHA 685.1 504.3 865.9 208.8 89.8 80.0 2979.0 339.0 464.0 880.0All Grps 647.3 500.6 794.1 558.2 73.3 80.0 2979.0 339.0 464.0 782.0

Valorile medii ale fosfatazei alcaline au prezentat diferenţe semnificative (F=3.01,

p=0.031, 95%CI) în funcţie de tipul intervenţiei. Astfel, în cazul RCBEH asociate cu rezecţie hepatică valorile au fost semnificativ mai mari (685.1±208.8DS) comparativ cu valorile înregistrate în cazul RCBEH fără rezecţie hepatică asociată (502.7±164.1DS).

Indicatorii statistici ai ASAT în funcţie de felul intervenţiei

Media ASAT



Valorile medii ale ASAT au prezentat diferenţe semnificative în funcţie de felul

intervenţiei, valoarea nivelului de semnificaţie a testului (p=0.00991, p<<0.05) cât şi valoarea statisticii F (F=4.81) confirmând această concluzie.

Indicatorii statistici ai ALAT în funcţie de felul intervenţiei

Media ALAT



Valorile medii ale ALAT în cazul RCBEH & RHA au prezentat valori semnificativ mai mari (171.7184.9DS) comparativ cu valorile înregistrate în cazul RCBEH (85.756DS).

Indicatorii statistici ai bilirubinei totale în funcţie de tipul intervenţiei Media

Bb totală Media

Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75 -95% -95%

RCBEH 314.2 207.4 420.9 168.0 48.5 136.0 560.0 148.0 289.5 462.0RCBEH & RHA

251.6 203.5 299.7 154.3 23.8 68.0 618.0 124.0 204.0 354.0

All Grps 265.5 222.4 308.6 158.0 21.5 68.0 618.0 134.0 211.0 397.0

25

În cazul RCBEH&RHA valorile bilirubinei totale au fost semnificativ mai mici (251.6±154.3DS) comparativ cu cele înregistrate în cazul RCBEH fără rezecţie hepatică asociată (314.2±168DS)

Valorile medii ale bilirubinei totale au prezentat diferenţe semnificative în funcţie de felul intervenţiei, atât valoarea nivelului de semnificaţie a testului (p=0.022) cât şi valoarea statisticii F (F=4.47) confirmă această concluzie.

Tabelul XXXII. Indicatorii statistici ai bilirubinei directe în funcţie de felul intervenţiei

Media Bb directă



În cazul RCBEH asociate cu rezecţie hepatică valorile au fost semnificativ mai

mici (165.9±111.8DS) comparativ cu valorile înregistrate în cazul RCBEH fără rezecţie hepatică asociată (206.2±117.5DS)

Valorile medii ale bilirubinei directe au prezentat diferenţe semnificative (F=6.16, p=0.028, 95%CI) în funcţie de tipul intervenţiei Aprecierile au fost făcute pentru un interval de confidenţă de 95

4.3. Indicele de masă corporală

Indicatorii statistici ai IMC în funcţie de felul intervenţiei Media

IMC Media

Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75 -95% -95%

RCBEH 25.1 21.6 28.6 5.5 1.6 19.9 34.9 20.2 24.0 27.8RCBEH & RHA 28.0 25.0 31.0 9.3 1.5 20.8 61.7 23.3 25.0 29.8All Grps 27.3 24.9 29.7 8.5 1.2 19.9 61.7 22.6 25.0 28.4

26

Categ. Box & Whisker Plot: IMC

IMC: F(1,48) = 1.0135, p = 0.3191;Kruskal-Wallis-H(1,50) = 1.1903, p = 0.2753

Mean Mean±SE Mean±SD

25.1

28.0

25.1

28.0

RCBEH RCBEH & RHA16

18

20

22

24

26

28

30

32

34

36

38

IMC

25.1

28.0

Fig. 22. Valorile medii, deviaţia standard şi eroarea standard ale IMC în funcţie de felul

intervenţiei

Valorile indicelui de masă corporală în cazul pacienţilor cu RCBEH nu prezintă diferenţe semnificative comparativ cu valorile IMC în cazul pacienţilor RCBEH&RHA (F=1.01, p=0.319, 95%CI)

4.4. Drenaj biliar preoperatoriu În perioada luată în studiu drenajul preoperatoriu al căilor biliare nu a fost o

opţiune practicată metodic, doar trei pacienţi beneficiind de această procedură.

4.5 Clasificarea Bismuth-Corlette

27

Rezecţia căii biliare extrahepatice a fost opţiunea pentru toate cazurile de tip Bismuth-Corlette I. RCBEH cu rezecţie hepatică asociată a fost aplicată cazurilor încadrate în tipurile Bismuth-Corlette II, III şi IV

4.6. Clasificarea TNM

În privinţa interesării ganglionilor limfatici regionali, categoria N din clasificarea TNM, am operat modificările pentru încadrarea acesteia în definiţiile ultimei ediţii (a şaptea), în sensul contopirii N1 şi N2 în N1, metastaze în ganglionii regionali.

28

Analiza clasificării TMN în funcţie de intervenţia chirurgicală evidenţiază

următoarele aspecte: 1. legate de extinderea tumorală- factorul T

În cazul pacienţilor ce prezintă stadiul T3 intervenţia chirurgicală a fost în toate

cazurile (100%) RCBEH & RHA. În cazul T2, RCBEH & RHA a fost efectuată la 80% dintre pacienţi. Aceste aspecte justifică asocierea semnificativă a tipului de intervenţie cu clasificarea TMN (factorul T) a cazurilor (χ2=7.79, p=0.02, r=-0.904, 95%CI

29

2. legate de invazia ganglionilor limfatici regionali- factorul N

Deşi pentru cazurile cu N0, în 77.27% din situaţii s-a efectuat RCBEH & RHA (tabelul XLIV, fig. 30), rezultatele testelor neparametrice au demonstrat absenţa unei asocieri semnificative (χ2=0.51, p=0.85, r=0.16, 95%CI) între factorul N al clasificării TNM şi felul intervenţiei (RCBEH & RHA vs. RCBEH)

4.7. Rezecţiile hepatice asociate

4.8. Extinderea hepatectomiei (numărul segmentelor rezecate)

30

Histogram: Extinderea hepatectomieiInclude condition: interventie chirurgicala curativa

1 1

3

6

13

2

1 2 3 4 5 6

numarul segmentelor rezecate

0

2

4

6

8

10

12

14

16

No

. o

f o

bs.

1 1

3

6

13

2

4.9. Tipul de rezecţie (R0, R1)

Invadarea microscopică a marginilor canalelor biliare a fost identificată în lotul de studiu la 33.3% din cazuri în timp ce margini de rezecţie neinvadate au fost regăsite la 66.67% din cazuri.

R0 - margini de rezectie

microscopic neinvadate,

66.67%R1 - margini de

rezectie microscopic

invadate,33.33%

R0 - margini de rezectie microscopicneinvadate

R1 - margini de rezectie microscopicinvadate

Tipul de rezectie

Distribuţia cazurilor în funcţie de tipul de rezecţie

31

Fig. 34. Repartiţia cazurilor în funcţie de felul intervenţiei vs.

tipul de rezecţie Marginile de rezecţie ale canalelor biliare microscopic invadate prezintă o

corelaţie semnificativă cu RCBEH (r=−0.56, p=0.033, 9%CI), între aceste aspecte existând o asociere semnificativă (Yates χ2=4.31, p=0.037, 95%CI)

4.10. Rezecţia segmentului 1 (lobul caudat)

Alte segmente,23.08%

Rezecţia segmentului 1,

76.92%

hepatectomie stanga, 30.77%

hepatectomie dreapta, 46.15%Alte segmente

Rezecţia segmentului 1

hepatectomie stanga

hepatectomie dreapta

Segmentele hepatice rezecate

hepatectomiestanga,11.54%

hepatectomiedreapta,3.85%

Segmetectomie izolata,3.85%

Hepatectomiecentrala,3.85%

Fig. 35. Distribuţia cazurilor în funcţie de rezecţia segmentului 1

32

4.11. Influenţa rezecţiei segmentului 1 asupra parametrului R (tipul rezecţiei)

4.12. Durata intervenţiilor operatorii

Categ. Box & Whisker Plot: Durata op. (min)

Durata op. (min): F = 8.7113, p = 0.0046;Kruskal-Wall is-H = 7.851, p = 0.0051


278.57

381.52

278.57

381.52

RCBEH RCBEH & RHA

Felul interventiei

150

200

250

300

350

400

450

500

550

Du

rré

e o

p.

(min

)

278.57

381.52

Analiza evidenţiază faptul că RCBEH însoţită de rezecţie hepatică durează

semnificativ mai mult comparativ cu rezecţia căii biliare extrahepatice (fig.38), atât statistica F (F=8.7) cât şi valoarea nivelului de semnificaţie a testului ANOVA susţinând această concluzie (p=0.0046, 9%CI).

Indicatorii statistici ai duratei operaţiei în grupul RCBEH & RHA

33

Tipul rezecţiei asociate

Media Durata op.


-95% -95% Hepatectomie dreaptă/ dreaptă extinsă

375.5 310.4 440.6 139.1 31.1 210.0 600.0 245.0 335.0 465.0

Hepatectomie stângă/ stângă extinsă

365.5 338.9 392.0 59.8 12.8 245.0 445.0 320.0 360.0 420.0

Hepatectomie centrală 700.0 - - 0.0 - 700.0 700.0 700.0 700.0 700.0

Segmentectomie izolată 300.0 - - 0.0 - 300.0 300.0 300.0 300.0 300.0

All Grps 381.5 345.4 417.6 121.6 17.9 210.0 700.0 300.0 360.0 445.0

Invazia arterială

Invazia portală

34

4.15. Invazia perineurală

4.16. Invazia ganglionilor limfatici

35

4.17. Embolia tumorală vasculară

4.18. Transfuzii peroperatorii

4.19. Transfuzii postoperatorii

36

4.20. Complicaţiile postoperatorii, reintervenţii

Asocierea complicaţiilor postoperatorii cu grupul la care s-au efectuat RCBEH & RHA a fost semnificativă, între aceste aspecte existând o corelaţie semnificativă (r=0.78, p=0.00046, 9%CI) .Riscul complicaţiilor postoperatorii este de 8.33 ori mai mare în cazul RCBEH însoţită de rezecţie hepatică (OP=8.33) faţă de riscul de complicaţii în cazul RCBEH

37

4. 21. Decese postoperatorii

4.22. Durata spitalizării postoperatorii

Indicatorii statistici ai duratei spitalizării postoperatorii în funcţie de felul intervenţiei

Media spitalizare


-95% -95% RCBEH 15.71 13.60 17.83 3.67 0.98 12 23 13 15.0 18 RCBEH & RHA

24.46 20.49 28.43 14.26 1.98 4 64 14 20.5 31

All Grps 22.61 19.35 25.86 13.24 1.63 4 64 14 18.0 28

Durata spitalizării postoperatorii a avut o valoare semnificativ mai mare în cazul RCBEH asociată cu rezecţie hepatică, aceasta fiind de 24,5±14.26DS comparativ cu durata spitalizării cazurilor pentru care s-a efectuat doar RCBEH 15.7±3.67 DS (F=5.1, p= 0,027, 95%CI)

38

Categ. Box & Whisker Plot: durata spital izare

durata spital izare: F(1,64) = 5.119, p = 0.0271;Kruskal-Wall is-H(1,66) = 4.5696, p = 0.0325


15.7

24.5

15.7

24.5

RCBEH RCBEH & RHA5

10

15

20

25

30

35

40

du

rata

sp

italiz

are

(zi

le)

15.7

24.5

4.23. Analiza factorilor care influenţează supravieţuirea 4.23.2. Supravieţuirea în lotul studiat

Analiza atât a rezultatelor testului neparametric Yates (n≤5) cât şi a tabelului de contingenţă duc la concluzia că rata de supravieţuire nu prezintă diferenţe semnificative între cele două tipuri de rezecţie (RCBEH însoţită de rezecţie hepatică vs. rezecţia convergenţei hepatice) (χ2=0.0284, p=0.865, 95%CI

4.23.2.1. Supravieţuirea în grupul RCBEH & RHA

39

Evaluarea intervalelor cuartilice indică faptul că în cazul RCBEH & RHA 25%

dintre pacienţi supravieţuiesc până în 13.1 luni, 50% dintre aceştia prezintă o supravieţuire de până în 30luni, iar 75% dintre aceştia supravieţuiesc până la 33.2 luni.

Survival Function - RCBEH & RHA

Complete Censored

Include condition: interventie=1

-10 0 10 20 30 40 50

Survival Time [LUNI]

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

Curbele de supravieţuire Kaplan-Meier pentru RCBEH & RHA

4.23.2.2.Supravieţuirea în grupul RCBEH

Evaluarea intervalelor cuartilice indică faptul că în cazul rezecţiei căii biliare extrahepatice 25% dintre pacienţi supravieţuiesc până în 14 luni, 50% dintre aceştia prezintă o supravieţuire de până în 29.1luni, iar 75% dintre aceştia supravieţuiesc până la 45 luni.

40

Survival Function - RCBEH

Complete Censored

Include condition: interventie=2

0 20 40 60 80 100

Survival Time [LUNI]

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.3. Influenţa rezecţiei de lob caudat asupra supravieţuirii

Pentru a analiza acest aspect a fost luat în considerare doar grupul de 26 de pacienţi la care s-au asociat rezecţii hepatice. Din cei 20 de pacienţi la care s-a efectuat rezecţia segmentului 1 erau în viaţă la încheierea perioadei de urmărire 7 pacienţi.

Analiza atât a rezultatelor testului neparametric Yates (n≤5) cât şi a tabelului de contingenţă duc la concluzia că rata de supravieţuire prezintă diferenţe semnificative între cele două tipuri de rezecţie (cu/fără rezecţia segmentului 1)

41

(χ2=5.83, p=0.015, 95%CI). Rata deceselor a crescut de la 65% în cazul rezecţiei segmentului 1 la 83.3% în cazul în care nu se face rezecţia segmentului 1

Categ. Box & Whisker Plot: supravietuire

supravietuire: F(1,50) = 2.6911, p = 0.004097;Kruskal-Wall is-H(1,52) = 0.9148, p = 0.3388


15.82

19.54

15.82

19.54

absenta prezenta

Rezectia segmentului 1

0

5

10

15

20

25

30

35

sup

ravi

etu

ire [

lun

i]

15.82

19.54

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

Complete Censored

Include condition: Rezectia segmentului 1

cu rezect.segm.1

fara rezect.segm.10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Time [luni]

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.4. Analiza corelaţiei dintre supravieţuire şi clasificarea Bismuth

42

Analiza curbelor Kaplan-Meier evidenţiază faptul că deşi în prima parte a intervalului de supravieţuire (pana la 30 luni) supravieţuirea este mai mare în cazul grupei IIIa, după acest interval supravieţuirea este mai bună în cazul grupei IIIb şi IV.


Complete Censored

Clasificarea Bismuth

IV IIIA IIIB II I

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time [luni]

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

Curbele Kaplan-Meier pentru intervalul de supravieţuire

în funcţie de clasificarea Bismuth 4.23.5. Influenţa invaziei vasculare arteriale hepatice asupra

supravieţuirii

43


Complete Censored

Invazia arteriala hepatica

Cu invazie arteriala hepatica

Fara invazie arteriala hepatica

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0C

um

ula

tive

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

g

4.23.6. Influenţa invaziei portale asupra supravieţuirii

Curbele Kaplan-Meier evidenţiază supravieţuirea mai bună a cazurilor la care nu există invazie portală (fig. 67, tabelul CXX), rata supravieţuirii fiind de 9,18% la 5 ani faţă de 0% la cazurile cu invazie portală.

44


Complete Censored

cu invz.portala

fara invz.portala0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time [luni]

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.8. Influenţa invaziei perineurale asupra supravieţuirii

Analiza curbelor Kaplan-Meier evidenţiază o supravieţuire mai bună în primele 30 de luni pentru pacienţii fără invazie perineurală (47,51%) faţă de cei la care invazia a fost prezentă (44 %)

45


Complete Censored

Invazia perineurala

Cu invazie perineurala

Fara invazie perineurala

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time [luni]

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.9. Influenţa invaziei ganglionilor limfatici asupra supravieţuirii

Analiza curbelor Kaplan-Meier evidenţiază supravieţuirea mult mai bună a pacienţilor fără invazie ganglionară, în orice moment al perioadei de urmărire (fig. 76, tabelul CXXXV). Se remarcă rata de supravieţuire de 22% la 3 ani şi de 7,5% la 5 ani, în timp ce pentru pacienţii cu invazie rata de supravieţuire este de 0% la 3 ani.

46


Complete Censored

Include condition: interventie chirurgicala

fara invaz.ggl.

cu invaz.ggl.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time (luni)

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.10. Influenţa complicaţiilor postoperatorii asupra supravieţuirii

Curbele Kaplan-Meier evidenţiază la rândul lor supravieţuirea mai bună în grupul fără complicaţii postoperatorii în orice moment la perioadei de urmărire (fig. 81, tabelul CXLIV). Rata de supravieţuire la 3 ani a fost de 43 % şi de14% la 5 ani, faţă de 0% la 3 ani pentru pacienţii cu complicaţii.

47


Complete Censored

Include condition: interventie chirurgicala

fara complicatii

cu complicatii0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time (luni)

-0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cu

mu

lativ

e P

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

4.23.10. Analiza semnelor şi simptomelor pacienţilor ca factori predictivi privind evoluţia (complicaţii, mortalitate, supravieţuire)

4.23.10.1. Complicaţii vs. semne şi simptome preoperatorii

Icterul (RR=2.71, r=0.76, p=0.023), greţurile (RR=2.24, r=0.57, p=0.02), anorexia

(RR=1.82, r=0.49, p=0.031) şi durerea (RR=1.84, r=0.4, p=0.036) sunt semne şi simptome ce se asociază semnificativ cu apariţia complicaţiilor postoperatorii.

48

4.23.10.2. Mortalitate vs. semne şi simptome preoperatorii Se constată o frecvenţă mare a deceselor în cazul în care pacientul prezenta

scădere ponderală (86.67%), anorexie (83.3%), icter (73.08%) sau durere (72.7%)

49

Evaluarea coeficienţilor parţiali de corelaţie privind mortalitatea vs. semnele şi simptomele preoperatorii ale pacienţilor a evidenţiat faptul că cel mai important semn care s-a asociat cu decesul pacientului a fost scăderea ponderală.

4.23.10.3. Durata spitalizării postoperatorii vs. semne şi simptome preoperatorii Indicatorii statistici ai duratei spitalizării în funcţie de simptomele preoperatorii

Semne şi simptome

Media Durata sp.


-95% -95%Icter 22.50 18.94 26.06 1.77 12.78 5.00 64.00 13.00 18.50 28.00

Durere 20.09 14.71 25.47 2.59 12.13 5.00 50.00 12.00 15.00 24.00

Greţuri 23.20 11.84 34.56 5.02 15.88 5.00 50.00 14.00 23.00 24.00

scădere ponderala

22.00 17.86 26.14 2.02 11.09 11.00 50.00 12.00 18.00 32.00

Astenie 24.36 16.67 32.06 3.70 17.35 11.00 64.00 12.00 14.00 32.00

Anorexie 18.67 15.25 22.09 1.55 5.38 12.00 25.00 12.00 20.00 23.00

Febra 22.00 3.63 40.37 5.77 11.55 12.00 32.00 12.00 22.00 32.00

Prurit 23.30 18.15 28.45 2.54 16.09 5.00 64.00 12.00 16.50 29.00

Rezultatele testului ANOVA indică faptul că durata de spitalizare diferă semnificativ în funcţie de semnele şi simptomele preoperatorii, astfel, în cazul pacienţilor cu anorexie durata de spitalizarea este semnificativ mai mică comparativ cu a celorlalţi pacienţi ce prezintă alte semne şi simptome (F=5.63, p=0.003, 95%CI).

50

CAPITOLUL VI DISCUŢII

Tratamentul colangiocarcinoamelor hilare (tumorile Klatskin) presupune rezecţia convergenţei canalelor hepatice drept şi stâng şi a căii biliare extrahepatice, cu sau fără rezecţia unor segmente hepatice. De obicei rezecţia doar a convergenţei (şi a căii biliare suprapancreatice) se efectuează în cazurile în care nu se constată extindere tumorală către canalele biliare de ordinul doi.

Tratamentul CCH a cunoscut modificări importante în cursul ultimelor trei decenii. Astfel, dacă în anii şaptezeci şi optzeci rezecţiile hepatice erau sporadic efectuate, în ultimii cincisprezece ani s-a produs o schimbare de paradigmă, prevalând atitudinea mai agresivă, care include rezecţii hepatice extinse. Se obţin astfel rezecţii tumorale complete, cu margini libere de tumoră, care asigură supravieţuiri mai bune (14, Gerhards, 217, Kawasaki, Seyama, 192). Numeroase serii publicate în ultimii ani susţin necesitatea rezecţiilor hepatice majore (cel puţin trei segmente hepatice, de la segmentul 2 până la 8) concomitent cu rezecţia segmentului 1, pe lângă rezecţia convergenţei biliare, segmentele extirpate variind în funcţie de extinderea tumorală pe stânga sau pe dreapta.

Istoria naturală a bolii progresează rapid, supravieţuirea mediană fiind de aproximativ 12 luni, iar datorită chemosensibilităţii scăzute chirurgia rămâne standardul de aur pentru tratament (Ercolani, 2010).

Studiul de faţă, de tip retrospectiv, a fost realizat prin consultarea bazei

informatice de date şi a arhivei Serviciului de Chirurgie Digestivă şi Transplant Hepatic a Centre Hospitalier Universitaire (CHU) din Rennes, Franţa.

Au fost reţinute iniţial toate cazurile diagnosticate cu CCH care au fost tratate în serviciul respectiv în perioada 01 ianuarie 1994 şi 31 decembrie 2004. Au fost identificaţi astfel 62 de pacienţi; dintre aceştia, 56 au fost supuşi intervenţiei chirurgicale, 33 fiind operaţi cu intenţie curativă iar 23 suferind intervenţii paliative. Studiul propriu-zis s-a efectuat pe cele 33 de cazuri operate cu intenţie curativă..

S-a remarcat faptul că pacienţii cu intervenţie chirurgicală au avut vârsta

semnificativ mai mică comparativ cu vârsta pacienţilor cu intervenţii paliative nechirurgicale.

În lotul studiat nu au fost diferenţe semnificative legate de sexul pacienţilor, vârsta acestora (inclusiv pe decade de vârstă) sau a ambilor parametri luaţi împreună.

Cercetarea statistică a operat fie pe întreg lotul de 33 de pacienţi, fie pe grupul de 26 de pacienţi la care s-au efectuat şi rezecţii hepatice, pe lângă rezecţia căii biliare extrahepatice, cu scopul de a evidenţia factorii care influenţează evoluţia postoperatorie sau sunt prognostici ai supravieţuirii.

51

În privinţa semnelor şi simptomelor preoperatorii s-a constatat că grupul pacienţilor la care s-a efectuat RCBEH au avut mai frecvent icter, anorexie şi scădere ponderală mai mare în comparaţie cu grupul RCBEH & RHA, ceilalţi parametri (durere, greaţă, astenie, anorexie, febră) neavând semnificaţie statistică.

Dintre datele de laborator au fost studiate hemoglobina, hematocritul, fosfataza

alcalină, aspartat-amino transferaza, alanil-amino transferaza şi bilirubina totală şi directă. S-a confirmat o diferenţă semnificativă statistic pentru fosfataza alcalină şi pentru bilirubină (totală şi directă), în grupul care a beneficiat de RCBEH acestea fiind mai mari decât în celălat grup, ceea ce este în concordanţă cu constatarea mai frecventă a icterului la aceşti pacienţi, altfel spus, aceştia au mai frecvent icter iar acesta este şi mai intens decât la celălalt grup. Pe de altă parte valorile ASAT şi ALAT au fost semnificativ mai mari în grupul la care s-au asociat rezecţii hepatice.

Clasificarea Bismuth-Corlette a cazurilor studiate a evidenţiat că aproape jumătate

din cazuri (16 din 33 adică 48,48%) s-au încadrat la tipul III precum şi faptul că RCBEH s-a aplicat exclusiv cazurilor Bismuth-Corlette tip I.

Clasificarea TNM a fost analizată pe categoriile T şi N, categoria M fiind 0 la

toate cazurile, întrucât acesta a constituit criteriu de excludere la recrutare. S-a constatat predominanţa cazurilor clasate T2 (tumora invadează dincolo de peretele căii biliare, T2a sau invadează parenchimul hepatic adiacent, T2b), un număr de 20 de cazuri fiind încadrate astfel. Au fost doar trei cazuri clasate T1 (tumoră limitată la calea biliară) şi nici unul clasat T4 (tumora invadează trunchiul venei porte sau tributarele bilateral şi/sau artera hepatică comună). Cât priveşte metastazele în ganglionii regionali, acestea au fost depistate la 12 pacienţi (36,36%).

La analiza stadializării TNM este de remarcat frecvenţa mare a cazurilor ce

aparţin stadiului II (T2N0M0) (42.42%) şi stadiului IIIB (T1-3 N1M0) (33,33%). Toate cazurile aflate în stadiul I (T1N0) au beneficiat numai de RCBEH, care s-a efectuat şi în 4 cazuri din stadiul II (T2N0), restul pacienţilor aflaţi în stadiul II şi toţi cei în stadiul III (T3N0 şi T1-3N1) beneficiind de RCBEH & RHA, factorul T al stadializării TNM corelându-se semnificativ cu tipul de rezecţie.

Rezecabilitatea în lotul de studiu a fost de 58,9%, 33 din cei 56 de pacienţi supuşi

intervenţiei chirurgicale fiind operaţi cu intenţie curativă. Comparativ, Kosuge raportează 73% rezecabilitate (Kosuge).

Cazurile încadrate în tipul I Bismuth-Corlette au beneficiat de RCBEH, celorlalte cazuri aplicându-se drept tratament RCBEH & RHA.

Analiza tipurilor de intervenţii chirurgicale a arătat că în 25 de cazuri din cele 26

la care s-au asociat rezecţii hepatice s-au efectuat rezecţii hepatice majore: o hepatectomie centrală, 11 hepatectomii stângi/ stângi extinse şi 13 hepatectomii drepte/ drepte extinse.

52

Durata intervenţiilor a variat între 110 şi 390 de minute pentru RCBEH şi înre 210 şi 700 de minute pentru RCBEH & RHA, cea mai mare durată având-o hepatectomia centrală. Analiza statistică a stabilit existenţa unei durate semnificativ mai mare pentru asocierea hepatectomiei.

Marginile de rezecţie ale canalelor biliare au fost negative la 22 de pacienţi (66,7

%) şi pozitive la 11 pacienţi (33,3 %). Pe subloturi au fost însă diferenţe semnificative întrucât la pacienţii cu RCBEH margini invadate au fost regăsite la mai mult de jumătate (57,14 %), în timp ce pacienţii care au beneficiat de RCBEH & RHA doar 26,92 % au avut margini invadate, diferenţa fiind semnificativă statistic. Comparativ, Dinant raportează 59% margini negative pe un lot de 29 de pacienţi.

Ganglioni limfatici invadaţi s-au regăsit în 12 cazuri (36,36%). Studiul statistic a

demonstrat existenţa unei diferenţe semnificative, timpul de supravieţuire fiind mai mare la pacienţii fără invazie limfatică, ceea ce concordă cu datele din literatură (Kawasaki, Seyama).

Incidenţa metastazelor ganglionare variază în literatură între 21 % şi peste 50 % (Jarnagin, Kitagawa, Kosuge). Un studiu japonez pe 110 pacienţi cu 2652 de ganglioni rezecaţi a găsit 14 % dintre aceştia conţinând metastaze (Kitagawa).

În ce priveşte valoarea statusului ganglionilor limfatici ca factor pronostic există încă controverse. Deşi disecţia ganglionilor limfatici a fost raportată ca fiind utilă, doar 5 % din pacienţii cu ganglioni pozitivi supravieţuiesc la 5 ani (Kitagawa, Kosuge). Aceste date sugerează că limfadenectomia este utilă pentru stadializare şi ca informaţie prognostică dar impactul pe supravieţuire este minim, după cum arată şi Witzigmann (). De aceea şi Parikh consideră că limfadenectomia nu trebuie să depăşească ligamentul hepatoduodenal (158). Spre deosebire, articolul publicat de Chen arată că limfadenectomia a cuprins, de rutină, şi teritoriul arterei hepatice comune şi regiunea retropancreatică (fără ganglionii paraaortici) cu rezultate benefice.

În studiul nostru limfadenectomia a cuprins de rutină ligamentul hepatoduodenal. Rezecţia segmentului 1 (lobul caudat) s-a realizat la 20 din 26 de pacienţii la care

s-au asociat rezecţii hepatice (76,92%), aceasta asociindu-se semnificativ cu supravieţuire mai bună.

Invazia portală ipsilaterală a fost găsită la 30,3 % din cazuri, la toate efectuându-

se RCBEH & RHA, asocierea fiind semnificativă statistic. Supravieţuirea a fost mai bună în grupul fără invazie portală, 39,13% fiind în viaţă la încheierea perioadei de studiu faţă de numai 10% câţi trăiau din grupul cu invazie portală, diferenţa fiind semnificativă.

In literatură rata de invazie portală decelată este similară (32,6 % în studiul publicat de Chen).

Invazia arterială a fost în lotul studiat de 27,27%, asociindu-se semnificativ cu

cazurile la care s-au făcut rezecţii hepatice. Supravieţuirea la încheierea perioadei de urmărire a fost uşor mai ridicată la pacienţii fără invazie (33,3%) faţă de cei la care invazia a fost prezentă (22,2%). Evaluarea ratei de supravieţuire pentru absenţa invaziei

53

arteriale hepatice indică pe termen lung (90 luni) o rată de supravieţuire de 7.1%, iar după 1 an de 81.8%.

Invazia perineurală a fost întâlnită la 24 din cei 33 de pacienţi, fiind mai frecventă

în grupul la cares-au efectuat numai RCBEH (85,71%) comparativ cu 69,23% în celălalt grup. Nu au fost diferenţe semnificative statistic privind supravieţuirea, în primele 30 de luni remarcându-se totuşi o supravieţuire mai bună pentru pacienţii fără invazie perineurală.

Morbiditatea a fost relativ mare, de 66% (22 din 26 de pacienţi), dacă se iau în

considerare atât complicaţiile majore cât şi cele minore. Dacă ne referim însă numai la complicaţiile majore, care au necesitat fie reintervenţie, fie o spitalizare îndelungată în serviciul de terapie intensivă, acestea au survenit la 6 pacienţi (18,18%), toţi din grupul RCBEH & RHA. Dealtfel, analiza statistică a confirmat asocierea complicaţiilor cu grupul respectiv, riscul complicaţiilor fiind de peste 8 ori mai mare faţă de cel cu RCBEH.

Analiza statistică a demonstrat existenţa unei interesante corelaţii între semnele şi

simptomele preoperatorii şi apariţia complicaţiilor, acestea din urmă apărând mai frecvent la pacienţii cu icter, greaţă, anorexie sau durere.

Mortalitatea postoperatorie a fost de 15,15% (5 cazuri), decesele survenind numai

în grupul cu rezecţii hepatice asociate. Dinant a publicat o mortalitate de 10,3% pentru seria de 29 de pacienţi operaţi

între 1998 şi 2003, arătând că între 1988 şi 1993, pe o serie de 45 de pacienţi acelaşi serviciu a avut o mortalitate de 20%, sugerând că progresul s-a datorat probabil mai bunei selecţii a pacienţilor şi creşterii experienţei chirurgicale. Zervos (2005) a avut pe seria de 31 de pacienţi cu rezecţii concomitente de cale biliară şi hepatice pentru CCH o mortalitate de 16% şi o morbiditate de 50% (212).

Analiza statistică a definit scăderea ponderală drept factor predictiv pentru deces. Durata spitalizării postoperatorii a fost semnificativ mai mare în grupul cu rezecţii

hepatice asociate, iar transfuziile peroperatorii au fost de 4 ori mai frecvente în grupul respectiv. De asemenea s-a remarcat o durată de spitalizare mai scurtă la pacienţii cu anorexie.

54

CAPITOLUL VII CONCLUZII

Studiul efectuat pe cei 33 de pacienţi supuşi intervenţiilor cu viză curativă a confirmat justeţea demersului agresiv în vederea obţinerii rezultatelor favorabile, cu morbidităţi şi mortalităţi rezonabile şi supravieţuire îndelungată. Analiza statistică a permis evidenţierea următoarelor aspecte ca fiind semnificative:

1. Intervenţiile chirugicale cu intenţie curativă au fost posibile mai frecvent la pacienţii mai tineri şi de sex masculin.

2. Rezecţia căii biliare extrahepatice s-a aplicat numai tumorilor clasificate tip I Bismuth-Corlette; pentru celelalte tipuri (II-IV) s-au asociat şi rezecţii hepatice.

3. Rezecţia curativă (R0) a fost obţinută mai frecvent atunci când a fost efectuată şi rezecţie hepatică.

4. Rezecţia curativă (R0) a fost obţinută mai frecvent atunci când a fost efectuată şi rezecţia segmentului 1.

5. Rezecţie incompletă (R1) s-a regăsit mai frecvent în cazul rezecţiilor căii biliare extrahepatice fără rezecţie hepatică asociată.

6. Rata de supravieţuire la pacienţii cu rezecţii hepatice la care s-a realizat şi rezecţia segmentului 1 (Couinaud) a fost mai mare decât la cei fără rezecţia segmentului 1

7. Rezecţiile hepatice asociate rezecţiei căii biliare principale au avut un risc mai mare de complicaţii şi au asociat mai frecvent transfuzii sangvine pre şi postoperatorii.

8. Complicaţiile au fost mai frecvente la pacienţii cu icter, greaţă, anorexie sau durere.

9. Scăderea ponderală reprezintă un factor predictiv pentru deces. Prin urmare, concluzionăm că asocierea rezecţiei hepatice (stângă sau dreaptă) şi a

lobului caudat la rezecţia de cale biliară extrahepatică, corect indicată şi realizată de echipe cu experienţă, aduce beneficii de supravieţuire pacienţilor cu tumori Klatskin, constituind standardul actual al tratamentului chirurgical pentru majoritatea pacienţilor.

Date post:	27-Jun-2018
Category:	Documents
Upload:	phunganh
View:	256 times
Download:	5 times

Rezecţiile hepatice în tratamentul colangiocarcinomului ... Doctorat/Rezumat... · hilar (tumora...

Documents