Date post: | 27-Nov-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | alboaie-andreea-filareta |
View: | 87 times |
Download: | 11 times |
Vol. 5, Nr. 3, 4 2005
JURNALUL ROMÂN DE PSIHOFARMACOLOGIE
ROMANIAN JOURNAL OF
PSYCHOPHARMACOLOGY
Editura Medicală Universitară Craiova
2005
CUPRINS / CONTENTS Diabetul, tulburările psihotice şi terapia antipsihotică Declaraţie prin consens .................................................................................................................................... 97 Protocol terapeutic în schizofrenie D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu, Anca Chiriţă ................................................................................. 107 Protocol terapeutic în tulburarea depresivă majoră T. Udriştoiu, D. Marinescu, I. Udriştoiu, Luiza Popa ................................................................................... 118
Este ziprasidona neurolepticul atipic electiv în tratamentul tulburării schizo-afective ? Is ziprasidone the elective atypical antipsychotic in the treatment of schizoaffective disorder ? P. Boişteanu, Brânduşa Vornicu .................................................................................................................... 128 Evaluarea comparativǎ a efectului antipsihotic la olanzapinǎ vs. Ziprasidonǎ administrate parenteral în faza acutǎ a schizofreniei Comparative evaluation of antipsychotic effect of olanzapine vs. Ziprasidone in parenteral administration in psychotic relapse of schizophrenia M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu ................................................ 138 Gena DRD2 în schizofrenie şi acţiunea antipsihoticelor Gene DRD2 in schizophrenia and antipsychotics effects D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiriţă ........................................................................................................ 148 Antipsihoticele de generaţia a II-a în tulburările nonpsihotice The second generation antipsyhotics in nonpsychotics disorders A. Tiugan, Claudia Răduţ .............................................................................................................................. 159 Vulnerabilitate şi rezistenţă terapeutică în tulburările depresive Vulnerability and therapeutic resistance in depressive disorders T. Udriştoiu, D. Marinescu, I. Udriştoiu, Luiza Popa ................................................................................... 164
Interrelaţii hipocamp – axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenaliană în tulburarea depresivă Hippocampus – HPA axis interrelations in depressive disorder G. Talău, Lavinia Duică, D. Nicoară, R. D. Talău, A. Sântu, I. Băhnean ..................................................... 169 Convergenţe principale între psihodinamică şi modelul informaţional al psihicului Important convergences between psychodynamics and the informational model of the mind V. Enătescu, V.R. Enătescu ........................................................................................................................... 175
Romanian Journal of Psychopharmacology
BOARD
T. Udriştoiu Editor fondator / FOUNDING EDITOR M. D. Gheorghe Redactor Şef / EDITOR D. Marinescu Redactor Şef Adjunct / DEPUTY EDITOR
EDITORIAL BOARD
INTERNATIONAL BOARD
M. Bourin (Nantes, France) M. Davidson (Tel Aviv, Israel) S. Kasper (Vienna, Austria) H.J. Möller (Munich, Germany) J. Zohar (Ramat Gan, Israel)
A R
P F
M. D. Gheorghe (Bucureşti) T. Udriştoiu (Craiova) D. Marinescu (Craiova) P. Boişteanu (Iaşi) Pompilia Dehelean (Timişoara) V. Enătescu (Satu Mare) J. Grecu-Gaboş (Târgu Mureş) C. Fulga (Bucureşti) A. Grigoriu (Braşov) R. Mihăilescu (Bucureşti) G. Talău (Sibiu) V. Voicu (Bucureşti)
ARPF este acreditată de Colegiul Medicilor din România pe anul 2005
- Nr. 0654/21.02.2005 -
Asociaţia Română de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology
Clinica de Psihiatrie
Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584
E-mail: [email protected]
M. D. Gheorghe – preşedinte / president T. Udriştoiu – vicepreşedinte / vice-president D. Marinescu – secretar / secretary
Partener Principal – ELI LILLY S.A.
A R
P F
97
DIABETUL, TULBURĂRILE PSIHOTICE ŞI TERAPIA ANTIPSIHOTICĂ
Declaraţie prin consens*
T. Udriştoiu1, P. Boişteanu2, R. Lichiardopol3 1UMF Craiova
2UMF „Gr. T. Popa” Iaşi 3Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. Dr. N. Paulescu” Bucureşti
Rezumat Schizofrenia şi tulburările psihotice constituie o problemă importantă de sănătate publică, atât prin prevalenţa, cât şi prin consecinţele negative economice şi sociale. În România, pentru fiecare caz înregistrat putem aprecia, pe baza studiilor epidemiologice, existenţa a 1-2 cazuri nediagnosticate. Prezenta declaraţie cuprinde principalele aspecte ale relaţiei schizofrenie-diabet-antipsihotice cu algoritmul de monitorizare a pacienţilor trataţi cu antipsihotice. DIABETES, PSYCHOTIC DISORDERS AND ANTIPSYCHOTIC THERAPY Abstract Schizophrenia and psychotic disorders have a major impact on the public health because of their prevalence and their negative economical and social consequences. Based on epidemiological studies, we appreciate that, in Romania, for each new case there are one or two undiagnosed cases. The present declaration includes the main aspects of the relation between the axis schizophrenia-diabetes-antipsychotics and the monitoring algorithm of the patients treated with antipsychotics.
Introducere
Acest document se adresează problemelor legate de metabolismul anormal al glucozei la
pacienţii cu schizofrenie sau alte afecţiuni psihotice.
A fost luat în consideraţie riscul de diabet în contextul larg al asistenţei persoanelor cu
tulburări psihotice, şi nu ca o problemă izolată, asociată cu medicaţia antipsihotică. Tratamentul
diabetului NU face obiectul principal al acestei declaraţii.
Tratamentul optim al tulburării psihotice este prioritar. Apariţia celei de–a doua
generaţii de medicamente antipsihotice a permis tratamentul mai eficient şi mai bine tolerat al
tulburărilor psihotice şi reprezintă un progres considerabil.
Se recomandă un screening al pacienţilor cu afecţiuni psihotice, pentru riscul metabolic, la
iniţierea tratamentului şi periodic, pe toată durata acestuia. Sugerăm un algoritm care să asigure
98
clinicienii că pacienţii respectivi beneficiază de tratamentul adecvat al tulburărilor psihice şi
somatice, printr-o abordare multifactorială activă, ghidată de ţintele terapeutice.
Riscul metabolic nu poate fi clar discriminat între efectele de fond ale bolii psihice şi
intervenţia terapeutică.
Comorbiditatea somatică în tulburările psihotice
Tulburările psihotice, precum si alte afecţiuni mintale, se asociază cu morbiditate şi
mortalitate excesivă, dar există puţine cercetări sistematice în acest domeniu.
Speranţa de viaţă a persoanelor cu tulburări psihotice este cu 9–12 ani mai redusă decât în
populaţia generală, după excluderea sinuciderilor şi accidentelor. Ca şi tulburările psihice,
comorbiditatea somatică rămâne adesea nediagnosticată şi netratată. Este justificată atenţia
acordată diabetului asociat cu tulburările psihotice şi tratamentului acestora, în contextul asistenţei
bolilor somatice şi mintale (Babidge et al, 2001; Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003;
Lawrence et al, 2001).
Date de epidemiologie a diabetului la persoanele cu tulburări psihotice
Prevalenţa diabetului in lume a crescut an de an; ultimele estimări indică valori de 5% - 6%.
Nu există studii epidemiologice asupra prevalenţei diabetului in România. Conform datelor
furnizate de CNAS, la 31.12.2003 erau înregistrate in România 376.543 persoane cu diabet zaharat.
După aceleaşi surse, un an mai târziu, in decembrie 2004, numărul bolnavilor de diabet a fost de
428.326, ceea ce reprezintă 51.783 cazuri noi, adică o creştere cu 13,75% a numărului total de
cazuri diagnosticate.
Modificările reglării glicemiei au fost recunoscute în tulburările psihotice, în particular în
schizofrenie, încă de la sfârşitul secolului al XIX–lea, înainte de introducerea medicaţiei antipsihotice.
Este posibil ca această asociere să facă parte din lanţul fiziopatologic al schizofreniei.
Legătura subiacentă dintre schizofrenie şi diabet ar putea să fie similara legăturii binecunoscute dintre
diskinezie şi schizofrenie, care, de asemenea, a precedat utilizarea medicaţiei antipsihotice (Lorenz,
1922; Braceland et al, 1945; Freeman, 1946; Langfeldt, 1952; Henderson şi Ettinger, 2002).
Un mare număr de raportări de cazuri individuale şi de serii de cazuri, precum şi câteva
studii epidemiologice retrospective, au descris asocieri între tratamentul antipsihotic şi debutul sau
exacerbarea diabetului. Nu există studii randomizate controlate, pe termen lung, care să confirme si
sa orienteze practica in acest domeniu.
Datele existente sugerează că introducerea antipsihoticelor din prima generaţie s–a asociat
cu creşterea de două până la trei ori a prevalenţei diabetului la pacienţii trataţi. Introducerea celei
de–a doua generaţii de medicamente antipsihotice s–a asociat cu o nouă creştere, estimată variabil
la 10–50%.
99
ADA (American Diabetes Association) a publicat în Diabetes Care, (February 2004)
rezultatele unei conferinţe de consens asupra medicamentelor antipsihotice, obezitate si diabet.
Conferinţa a admis că medicaţia antipsihotică se asociază cu efecte adverse care includ obezitatea,
diabetul şi dislipidemia. A fost recomandat screening-ul iniţial şi urmărirea continuă a creşterilor
semnificative ale greutăţii, a dislipidemiei şi diabetului.
În materialul ADA există intenţia de ierarhizare a antipsihoticelor atipice, în funcţie de
rezultatele studiilor epidemiologice, care a fost ulterior criticată atât de endocrinologi, cât si de
psihiatri. Se menţionează însă necesitatea unei intervenii eficiente in tratamentul bolilor psihice,
deoarece răspunsul favorabil poate să facă diferenţa dintre viaţa comunitară angajată, împlinită şi
dizabilitatea severă.
Food and Drug Administration (FDA)
În septembrie 2003 FDA a trimis scrisori către toate companiile farmaceutice producatoare
de antipsihotice cerând ca, in rezumatul caracteristicilor produsului [Abilify® (aripiprazol, Bristol-
Myers Squibb), Clozaril® (clozapină, Novartis), Geodon® (ziprasidonă, Pfizer), Risperdal®
(risperidonă, Janssen-Cilag), Seroquel® (quetiapină, AstraZeneca) şi Zyprexa® (olanzapină, Eli
Lilly and Company) să se includă o atenţionare şi informaţii adiţionale despre hiperglicemie şi
diabet şi o recomandare de monitorizare regulată glicemiei. FDA a recunoscut că relaţia dintre
antipsihoticele atipice şi anormalităţile glicemice este complicată de riscul de fond crescut pentru
diabet la persoanele cu schizofrenie şi de incidenţa in creştere a diabetului în populaţia generală.
Nu sunt disponibile estimări exacte ale riscului la persoanele tratate cu antipsihotice atipice, iar
datele existente sunt insuficiente pentru a furniza estimări fiabile ale diferenţelor dintre antipsihotice.
Opinia DNDP (Division of Neuropharmacological Drug Products, US FDA), Diabetes Care, August 2004
NU se poate face o diferenţiere a antipsihoticelor atipice in ceea ce priveşte riscul pentru
hiperglicemie si diabet.
NU exista o legătură directă între creşterea greutăţii si riscul pentru diabet, deşi creşterea
greutăţii este un factor de risc binecunoscut in apariţia diabetului zaharat. Rezultatele studiilor
clinice si epidemiologice nu arată o legătură între cele 2 evenimente adverse la pacienţii trataţi cu
antipsihotice atipice. Aproximativ 25% din raportările de hiperglicemie / diabet la antipsihotice
atipice primite de FDA nu includ creşterea greutăţii.
Relaţia dintre diabet şi tulburările psihotice
Obezitatea creşte riscul diabetului tip 2 iar creşterea în greutate se asociază cu o serie de
medicamente psihotrope, incluzând medicaţia antipsihotică. În cadrul medicaţiilor antipsihotice
există o ierarhie a potenţialului de creştere în greutate pe termen scurt (Allison et al, 1999).
100
Pe termen lung obezitatea pare însă să fie mai puţin legată de medicamente specifice şi mai
mult de factori comportamentali, mai ales dieta şi exerciţiul fizic (Lambert, 2002).
Factori legaţi de boală Factori legaţi de tratament
Obezitatea, prin dietă deficitară şi lipsa activităţii fizice
Efectul terapiei antipsihotice, antidepresive şi de stabilizare a dispoziţiei asupra greutăţii corporale şi asupra metabolismului
Apatia şi lipsa motivaţiei, care intensifică izolarea socială şi neglijarea propriei persoane
Efectul sedativ al unor terapii cu medicamente psihotrope, care accentueaza sedentarismul
Fumatul, care poate să interfere cu metabolizarea glucozei
Absenţa suportului psihosocial, a dietei sanatoase si a exercitiilor fizice
A fost propus un mecanism al legăturii dintre terapia antipsihotică şi creşterea în greutate,
implicând interacţiunea directă dintre peptidele orexinice şi sistemele dopaminice din cortexul
prefrontal. Acest fapt sugerează că, cel puţin pentru unele medicamente, creşterea greutăţii corpului
ar putea fi un marker al ameliorării simptomelor (Fadel et al, 2002).
Un studiu recent a constatat că, în comparaţie cu grupurile de control, persoanele cu schizofrenie
au incidenţă mai mare a obezităţii de tip central şi niveluri mai ridicate ale cortizolului plasmatic.
O serie de studii pe pacienţi naivi sau trataţi cu antipsihotice sugerează faptul că însăşi
procesualitatea psihotică poate influenţa distribuţia grăsimii şi riscurile asociate (Thakore et al, 2002).
Complicaţiile diabetului
Complicaţiile microvasculare ale diabetului includ in principal retinopatia, neuropatia şi
nefropatia. Diabetul este cauza cea mai frecventă de orbire la persoanele sub 60 ani şi al doilea
motiv ca frecvenţă pentru începerea dializei renale.
Complicaţiile macrovasculare ale diabetului includ cardiopatia ischemică, vasculopatia
cerebrală şi vasculopatia periferică. Diabetul creşte semnificativ riscul de cardiopatie ischemică,
aceasta fiind cea mai frecventă cauză de deces la persoanele diabetice (Diabetes Research and
Clinical Practice, 2003).
Fumatul este frecvent la persoanele cu tulburări psihotice şi contribuie marcat la riscul
cardiovascular. Încetarea fumatului trebuie încurajată şi susţinută.
Nu există dovezi că istoria naturală a diabetului la persoanele cu tulburări psihotice şi alte
tulburări psihice ar fi diferită de cea de la persoanele fără astfel de tulburări (NHMRC, 2000;
Diabetes Research and Clinical Practice, 2003)
Consecinţe asupra sănătăţii publice
Conform creşterii nevoilor de sănătate somatică a persoanelor cu tulburări psihotice, sistemele
de asistenţă a sănătăţii trebuie sa furnizeze formele necesare de asistenţă integrată a sănătăţii mintale
şi somatice sau continuitatea îngrijirii în diferitele servicii terapeutice primare şi specializate.
101
Persoanele cu tulburări psihotice se confruntă cu accesul deficitar la examene somatice
regulate si/ sau servicii de promovare a sănătăţii.
Principalele obstacole in depistarea si tratarea diabetului la pacienţii cu tulburări psihotice
sunt următoarele:
Factori legaţi de sistemul medic / asistenţa sănătăţii
Absenţa monitorizării somatice adecvate a pacienţilor cu boli mintale si lipsa
continuităţii îngrijirilor;
Reticenţa medicilor de alte specialităţi de a trata persoane cu tulburări mintale;
Timpul şi resursele necesare pentru examinări fizice/medicale sunt insuficiente în cadrul
serviciilor / secţiilor actuale de sănătate mintală (Coghlan et al, 2001; Lambert et al, 2003);
Accesul redus la investigaţii moderne.
Factori legaţi de pacient / boală
Complianţa terapeutică deficitară;
Adresabilitate redusa la medicii de familie si la serviciile generale de asistenţă medicală;
Neglijarea problemelor de sănătate somatică, din cauza simptomatologiei bolii de bază;
Dificultăţile generale de comunicare ale pacientului;
Dificultăţile pacienţilor de a înţelege recomandările medicale şi de a reuşi schimbările
necesare ale stilului de viaţă;
Situaţia materială precară.
Prevenţia diabetului si a complicaţiilor sale
Obezitatea şi diabetul continuă să crească în populaţia generală în pofida eforturilor
sistemului de sănătate de a modifica obiceiurile de dietă şi de exerciţii, la nivel mondial.
Identificarea precoce a metabolizării anormale a glucozei poate să ajute la obţinerea
obiectivelor ţintă. Dieta îmbunătăţită şi creşterea activităţii fizice la pacienţii de vârstă tânără si medie,
suprapronderali, ai populaţiei generale pot să reducă progresia către diabet a stărilor prediabetice cu
58% (Diabetes Prevention Study in Finland; Diabetes Prevention Program in USA). Studii clinice
importante, precum DCCT, UKPDS si STENO2 au demonstrat o reducere semnificativă a apariţiei
complicaţiilor cronice ale bolii printr-un tratament corespunzător al diabetului.
Există puţine dovezi legate de efectele intervenţiilor de acest fel la persoanele cu tulburări
psihotice, dar studii pilot arată că programele de exerciţii fizice şi consilierea cu privire la dietă pot
ameliora starea de sănătate (Aquila şi Emanuel, 1999).
Exerciţiul fizic şi modificările dietei pot să amelioreze parametrii metabolici chiar şi în
absenţa scăderii în greutate. În acest fel, prevenirea diabetului poate fi adoptată ca obiectiv
independent de eforturile de prevenire sau tratare a obezităţii.
102
Plan de urmărire a pacienţilor cu tulburări psihotice pentru sindrom metabolic şi diabet
ALGORITM DE MONITORIZARE A METABOLISMULUI GLUCOZEI LA PACIENŢII CU TULBURĂRI PSIHOTICE
EVALUAREA FACTORILOR DE RISC Vârsta adultă Istoric familial de diabet Afectare cardiovasculară sau prezenţa altor factori de risc cardiovascular Istoric personal de diabet gestaţional sau ovar polichistic Macrosomie fetală Stil de viaţă sedentar Obiceiuri alimentare nesănătoase Sindrom metabolic, inclusiv obezitate
INTENSIFICAREA MONITORIZĂRII DACĂ EXISTĂ RISC CRESCUT
Măsurarea glicemiei (a jeun sau random) Înainte de iniţierea sau la schimbarea tratamentului,
apoi la 3-6 luni (ideal lunar în primele 6 luni) Ulterior, la fiecare 6 luni
Măsurarea circumferinţei
taliei şi a greutăţii corporale
Măsurarea TA şi a profilului lipidic
la 6 luni
< 100 mg/dl (a jeun)
100-125 mg/dl (a jeun) 140-200 mg/dl (random)
> 125 mg/dl (a jeun) > 200 mg/dl (random) în
2 ocazii sau 1 dată însoţit de simptome de
diabet
NORMAL
Consult specialist diabet
Testarea toleranţei la glucoză (oGTT)
> 200 mg/dl la 2 ore
Diagnostic de diabet Tratament de specialitate
103
Tratamentul diabetului la pacienţii cu tulburări psihotice
Respectând principiul potrivit căruia obiectivul primar este tratamentul optim al tulburarii
psihotice, trebuie evaluat riscul de diabet si/ sau altor afectiuni somatice coexistente.
Principiile tratamentului diabetului la persoanele cu tulburări psihotice sunt asemănătoare cu
cele din populaţia generală, însă trebuie luate în considerare câteva aspecte particulare:
exerciţiile fizice ameliorează metabolismul glucozei chiar şi în absenţa scăderii în
greutate şi pot, de asemenea, să amelioreze simptomele afective ale bolii psihotice. Se
recomandă activitate fizica zilnică progresiva. Trebuie luată în considerare ţinta minimă
a mersului pe jos timp de 30 minute în fiecare zi.
este demonstrat că intervenţiile frecvente şi repetate de ameliorare a dietei şi creştere a
exerciţiilor fizice îmbunătăţesc metabolismul glucozei, dar rezultatele la persoanele cu
tulburări psihotice nu au fost evaluate sistematic. Terapia de grup şi psihoeducaţia pot fi
mai eficiente decât abordările individuale.
complianţa scăzută la tratament este citată adesea drept cauză de eşec al terapiei.
Utilizarea unor metode auxiliare (ambalaje tip blister, psihoeducaţia continuă, cardurile
de reamintire) trebuie luata în considerare atât pentru medicaţia antipsihotică cât şi
pentru cea antidiabetică.
trebuie luat în considerare riscul supradozării cu tratamentele antidiabetice, în special cu
insulină.
Managementul dietei şi al exerciţiului fizic
OBIECTIVE (ţinte):
Glicemie à jeun : < 100 mg/dl;
Glicemie preprandială (automonitorizare): 70-120 mg/dl (sânge capilar);
Glicemie postprandială (automonitorizare): <180 mg/dl (sânge capilar);
HbA1c: 6- 7% (ideal);
Presiunea arterială: <130 mmHg (presiunea sistolica); < 85 mmHg (presiunea diastolică);
Lipide: Colesterol total: < 175 mg/dl
LDL colesterol: < 100 mg/dl
Trigliceride: < 150 mg/dl
HDL colesterol: > 40 mg/dl la bărbaţi; > 50 mg/dl la femei.
Recomandări dietetice: Recomandări privind
exerciţiul fizic: Evitarea alimentelor cu densitate calorică mare de tip fast food, reducerea aportului de grăsimi, evitarea alimentelor care conţin zahăr. Consum de apă în detrimentul altor băuturi carbogazoase Se va încuraja consumul de fructe si legume.
Se recomandă exerciţii de intensitate uşoară până la moderată, de exemplu 30 minute mers pe jos zilnic
104
Dacă exerciţiile fizice şi dieta nu dau rezultate se va lua în considerare co–managementul
medical împreună cu medicul specialist diabetolog.
Beneficiile tratării diabetului
Fiecare punct procentual de reducere a hemoglobinei glicozilate (HbA1c) la persoanele cu
diabet tip 2 se asociază cu:
reducerea cu 35 % a complicaţiilor microvasculare;
reducerea cu 25 % a deceselor legate de diabet;
reducerea cu 7 % a mortalităţii din orice cauză;
o tendinţă către reducerea complicaţiilor cardiovasculare, (p=0,052), cu scăderea cu 16 %
a punctului final combinat reprezentat de infarctele miocardice letale şi neletale şi de
moartea subită cardiacă.
S-a demonstrat că intervenţia pe termen lung adresată mai multor factori de risc, incluzând
hiperglicemia, hipertensiunea, dislipidemia şi micro albuminuria, reduce cu aproximativ 50% riscul
de evenimente cardiovasculare şi microvasculare (Gaede et al, 2003).
Beneficiile şi riscurile tratamentului antipsihotic
Prescripţia unui medicament antipsihotic va fi determinata de eficacitatea acestuia asupra
simptomelor psihotice şi nu de potenţialul său diabetogen luat izolat (Koller, 2003).
Diabetul preexistent poate fi o contraindicaţie relativă a prescrierii antipsihoticelor însă nu
este o contraindicaţie absolută, dat fiind că scopul primar trebuie să fie tratarea eficientă a psihozei.
Direcţii viitoare de cercetare
Există date insuficiente referitoare la legăturile dintre tulburarea psihotică, terapia
antipsihotică şi tulburările de metabolizare a glucozei. Dovezile cele mai solide sunt legate de
epidemiologia diabetului la persoanele cu tulburări psihotice, existând indicaţii clare că prevalenţa
este semnificativ mai mare în comparaţie cu populaţia generală.
Rămâne incert dacă psihoza în sine creşte riscul de diabet sau dacă medicamentele
antipsihotice specifice au efecte diferenţiate asupra metabolizării glucozei în cursul tratamentului pe
termen lung.
Dovezile cu privire la efectele diabetului, la beneficiile tratamentului şi la beneficiile
activităţilor de prevenţie derivă aproape în totalitate de la populaţia generală.
Sunt necesare studii prospective, cu utilizarea unei cohorte de control.
Farmacogenomica va asigura evidenţierea unor posibile modificări genetice si in final va
permite individualizarea tratamentului.
105
*Grup de lucru
Prof. Dr. Tudor Udriştoiu – UMF Craiova; Prof. Dr. Petru Boişteanu – UMF „Gr. T. Popa “
Iaşi; Prof. Dr. Radu Lichiardopol – Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice „Prof. Dr. N.
Paulescu”, Bucureşti; Prof. Dr. Vasile Chiriţă – UMF „Gr. T. Popa” Iaşi; Dr. Irina Dan – Spitalul
Clinic de Psihiatrie „Prof. Dr. Al. Obregia” Bucureşti; Conf. Dr. Radu Mihăilescu – Universitatea
„Titu Maiorescu” Bucureşti; Prof. Dr. Aurel Nireştean – UMF Tg. Mureş; Conf. Dr. Dan Prelipceanu
– UMF „Carol Davila” Bucureşti.
Bibliografie
1. Allison DB, Mentore JL, Heo M et al, 1999 – Antipsychotic-induced weight gain: a
comprehensive research synthesis. Am. J. Psychiatr., 156, 1686-1696.
2. Babidge N, Buhrich N, Butler T., 2001 – Mortality among homeless people with
schizophrenia in Sydney, Australia: a 10-year follow-up. Acta Psychiat. Scand., 103, 105-
110.
3. Braceland RJ, Meduna LJ, Vaichulis JA, 1945 – Delayed action of insulin in
schizophrenia. Am. J. Psychiat., 102, 108-110.
4. Coghlan R, Lawrence D, Holman CDJ, Jablensky AV., 2001 – Duty to Care: Physical
Illness in People with Mental Illness. Perth: The University of Western Australia.
5. Fadel J, Bubser M, Deutch AY, 2002 – Differential activation of orexin neurons by
antipsychotic drugs associated with weight gain. J. Neurosci., 22, 6742-6746.
6. Freeman H., 1946 – Resistance to insulin in mentally disturbed soldiers. Arch. Neurol.
Psychiat., 56, 74-78.
7. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al, 2003 – Multifactorial intervention and cardiovascular
disease in patients with type 2 diabetes. New Engl. J. Med., 348, 383-393.
8. Henderson DC, Ettinger ER, 2002 – Schizophrenia and diabetes. International Review of
Neurobiology, 51, 484-501.
9. Lambert T., 2002 – Hares and tortoises: long-term antipsychotic-associated weight gain.
In: 7th Biennial Australian Schizophrenia Conference; Sydney, 24-26th October.
10. Lambert TJR, Velakoulis D, Pantelis C., 2003 – Medical comorbidity in schizophrenia.
Med. J. Austr., 178, S67-S70.
11. Langfeldt G., 1952 – The insulin tolerance test in mental disorders. Acta Psychiat.
Scand., 80 (Suppl.), 189-200.
106
12. Lawrence D, Holman C, Jablensky A., 2001 – Preventable physical illness in people with
mental illness. Perth: University of Western Australia. Available at
http://www.meddent.uwa.edu.au/dph_new/research/docs/trstotal.pdf.
13. Lorenz WF., 1922 – Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders.
Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-196.
14. NHMRC. National Evidence Based Guidelines for the Management of Type 2 Diabetes
Mellitus. Primary Prevention, Case Detection and Diagnosis. © 2001. Available at:
http://www7.health.gov.au/nhmrc/publications/synopses/cp86syn.htm.
15. Thakore JH, Mann JN, Vlahos A et al., 2002 – Increased visceral fat distribution in drug-
naïve and drug-free patients with schizophrenia. International Journal of Obesity, 26,
137-141.
107
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SCHIZOFRENIE
D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu, Anca Chiriţă UMF Craiova
Prezenta lucrare propune un protocol de farmacoterapie a schizofreniei, care respectă
principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi, se aplică pacienţilor peste 17 ani, şi are
scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi experienţa clinicianului.
Schizofrenia se constituie în paradigma maladiilor mentale, caracterizându-se prin afectarea
întregii personalităţi, manifestată prin alterarea globală a psihismului conştient (gândire, percepţie,
afectivitate, voinţă, psihomotricitate). Prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, dar şi
evolutiv-prognostică, ceea ce explică parţial eşecurile terapeutice înregistrate.
Apariţia antipsihoticelor de a doua generaţie a modificat pozitiv capacitatea de răspuns
terapeutic. Alături de acestea, terapiile nonbiologice sunt indicate şi pot fi utilizate în funcţie de
posibilităţile din teren.
Epidemiologie
Incidenţa globală a schizofreniei este estimată la 0,03 % (Fallow, 1998), iar prevalenţa este
unanim evaluată la minimum 1 %. Distribuţia pe sexe este quasiegală, iar frecvenţa maximă a
debutului se situează între 17 şi 25 ani. Prevalenţa în Europa pe 12 luni – 18-65 ani, a tulburărilor
psihotice (schizofrenie, tulburare schizoafectivă, tulburări delirante, sindroame psihotice din alte
boli) a fost de 2,6 %, fără diferenţă între sexe (Wittchen, 2005; Rössler, 2005).
Studii recente remarcă o creştere semnificativă a frecvenţei comportamentului suicidar, de la
7 % în 1986 (Johnston) la 13 % în 1990 (Caldwell) şi 18 % în 2001 (King).
Diagnostic şi evaluare
În clasificarea internaţională a tulburărilor mentale şi de comportament – CIM 10,
schizofrenia ocupă un capitol separat, alături de tulburările schizotipale şi cele delirante (F20-F29).
Se subliniază în primul rând faptul că tulburările gândirii, percepţiei şi ale afectelor sunt
„fundamentale şi caracteristice”, astfel încât ele duc la pierderea sentimentului de identitate şi
autonomie, iar deficitul cognitiv se instalează progresiv.
108
Deşi nu există simptome patognomonice, manualul menţionează anumite grupuri de
importanţă specială pentru diagnostic, cum ar fi:
a. ecoul, răspândirea, inserţia sau furtul gândirii;
b. idei delirante de control şi influenţă;
c. halucinaţii auditive comentative sau venind dintr-o anumită parte a corpului;
d. idei delirante bizare;
e. comportament catatonic;
f. simptome negative (apatie, sărăcirea limbajului, aplatizarea afectivă, retragerea socială,
avoliţie, lipsă de interes).
Criteriul de timp impus de clasificarea internaţională, mult mai puţin restrictiv decât cel al
manualului Asociaţiei Americane de Psihiatrie – DSM IV TR, este de 1 lună de prezenţă continuă a
cel puţin unuia (ideal două) din simptomele enumerate mai sus.
Utilizarea scalelor (BPRS; PANS; SANS; etc. ) este binevenită în funcţie de posibilităţi.
Pe baza elementelor de diagnostic cuprinse în CIM 10, am identificat 4 clustere de
pacienţi, relevante în abordarea terapeutică diferenţiată:
A. Perioada de debut – include manifestările prodromale, primul episod de boală şi 1-2
ani de la debutul clinic;
B. Forma cu simptome negative şi deficit cognitiv semnificativ, cu risc suicidar
important şi cu elemente de lezionalitate evidenţiabile anamnestic, clinic sau paraclinic;
C. Forma cu simptomatologie predominant pozitivă, fără deficit cognitiv semnificativ şi
simptome afective sau elemente lezionale;
D. Forma cronică, reziduală.
Antipsihoticele din prima generaţie (FGA)
În cei peste 50 de ani de experienţă clinică şi-au dovedit utilitatea şi eficienţa în schizofrenie
în toate fazele evolutive (Melleril, 2002; Hilton, 1996). Se caracterizează prin acţiunea de blocare
predominent subcorticală a receptorilor D2 şi a receptorilor α1, având drept consecinţă:
- reducerea simptomatologiei psihotice;
- producerea sindromului extrapiramidal şi a unor manifestări neurovegetative;
- crearea stării de „indiferenţă psihomotorie” (Delay şi Denicker, 1957);
- diminuarea excitaţiei şi agitaţiei motorii.
Preţul plătit însă de pacienţi pentru ameliorarea simptomatologiei pozitive şi
prevenirea recăderilor este uneori prea mare: efecte adverse extrapiramidale (distonie acută,
tremor parkinsonian, diskinezie tardivă) şi sistemice (hiperprolactinemie, reducerea pragului
convulsiv, hipotensiune ortostatică, manifestări anticolinergice) inacceptabile (Taylor, 2003),
109
lipsa de eficienţă asupra simptomatologiei negative şi, poate cel mai important, deteriorare
cognitivă cu substrat lezional (Kahn, 2002).
Antipsihotice din prima generaţie cu acţiune prelungită
Denumire internaţională
Denumire comercială Mod de prezentare Doza terapeutică
Flufenazina enantat sau decanoat
Modecat Lyogen
Fiole 10 şi 25 mg 25 – 50 mg/ lună
Flupentixol Fluanxol Fiole 2% - 40 mg
Fiole 10% - 100 mg 20 – 40 mg/2-3 săpt.
100 mg/3-4 săpt.
Zuclopentixol Clopixol Fiole 50 mg
Fiole 200 mg 200 mg/săpt.
200-400 mg/2-4 săpt.
Haloperidol decanoat Haldol Fiole 50 mg 50 mg/săpt.
Antipsihotice din a doua generaţie (SGA)
Studiile internaţionale estimează că antipsihoticele moderne sunt superioare celor de primă
generaţie atât în remisiunea simptomatologiei psihotice – rată de responsivitate 71% vs. 47%
Clasificare Reprezentanţi Efecte adverse
Polul sedativ Efecte vegetative
Neuroleptice sedative Hipotensiune ortostatică
Sindrom neuroleptic malign
Neuroleptice medii Tasikinezie
Neuroleptice polivalente Reacţii extrapiramidale (distonii, parkinsonism)
Neuroleptice dezinhibitoare
Levomepromazina Clorpromazina, Droperidol
Clotiapina, Propericiazina, Pimozid
Haloperidol, Flufenazina, Flupentixol
Triperidol, Tiaprid Sdr. hiperkinetic, acatisie
Polul dezinhibitor Efecte extrapiramidale
110
(Camere, 2000)şi ameliorarea evoluţiei – reducerea duratei de spitalizare cu 38,7% (Olie, 2000) cât
şi în ceea ce priveşte raportul cost – eficienţă (Oh, 2001; Remington, 2002).
DCI Denumire comercială
Prezentare Doză (mg) Acţiune
Olanzapinum Zyprexa Cp. 5, 10 mg,
Fl. 10 mg 10-20
Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4
Ziprasidonum Zeldox Tb. 20, 40, 60 mg
Fl. 20 mg 80-160 5-HT2/D2 antagonist
Amisulpridum Solian Tb. 200 mg 300-800 D2/D3
Aripiprazolum Abilify Tb. 5, 10, 15, 30 mg 20-30 5-HT2 antagonist şi
modulator al transmisiei dopaminergice
Clozapinum Leponex Tb. 25, 100 mg 200-600 D1/D4 antagonist D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 şi M4
Quetiapinum Seroquel Tb. 25, 100, 200 mg 75-375 D2/5-HT2 moderat α2
antagonist
Risperidonum Rispolept, Rispolept
consta
Tb. 1, 2, 3, 4 mg, resp.f 25mg
3-6, resp. 25-50
mg/2 săpt.
Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parţial)
Cel mai important câştig adus de antipsihoticele moderne constă în eficienţa dovedită
(Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003) pe simptomatologia negativă şi cogniţie. În plus,
profilul net superior al efectelor adverse asigură o tolerabilitate mai bună şi o rată mai mică de
discontinuitate (Pigot, 2003; Brook, 2000; Jeste, 1999).
Principalele efecte adverse ale antipsihoticelor atipice, în mare parte prezente şi în
tratamentul cu antipsihotice convenţionale, sunt:
sindromul dismetabolic – dislipidemie, hiperglicemie – se apreciază că există un risc
crescut de a dezvolta diabet zaharat la pacienţii trataţi cu FGA şi SGA faţă de populaţia
generală (Buse, 2002);
creşterea în greutate– comparând olanzapina cu haloperidolul într-un amplu studiu
retrospectiv-prospectiv, Kinon – 2001, au ajuns la următoarele concluzii:
- creşterea în greutate nu depinde de doză şi rămâne în platou după săpt. 37;
- relaţia între creşterea în greutate şi glicemie nu este semnificativă;
- asocierea între creşterea în greutate şi colesterol şi între aceasta şi presiunea sangvină
diastolică sunt semnificative statistic, dar nerelevante clinic.
disfuncţia sexuală – datorată în primul rând creşterii prolactinei;
modificarea intervalului QT;
Având în vedere cele de mai sus, opţiunea pentru una dintre substanţe aparţine medicului
specialist după o selecţie corectă şi monitorizată bazată pe investigarea glicemiei provocate,
lipidogramei, prolactinei, greutăţii corporale, circumferinţei abdominale şi electrocardiogramei.
111
În schema următoare (modificată după Lieberman, 2000) sunt prezentate principalele
antipsihotice din prima generaţie, comparativ cu antipsihoticele atipice:
Clozapina, antipsihoticul atipic arhetipal, are un profil receptoral ce îi asigură o rată
neglijabilă a EPS (este chiar recomandat în tratamentul diskineziei tardive – Duncan, 1997) şi o
responsivitate foarte bună chiar în formele refractare la alte tratamente (Rosenhek, 1996). În plus,
are o eficienţă bună pe simptomatologia negativă şi scade riscul de suicid (Sernyak, 2001). Ea are
însă risc de agranulocitoză (1% din pacienţii trataţi) şi necesită monitorizarea hemoleucogramei
săptămânal până în săptămâna 18 şi o dată la 2-4 săptămâni ulterior pe toată durata tratamentului.
Majoritatea accidentelor se petrec între săptămânile 4-18, 2% din ele dovedindu-se letale
(Mendelowitz, 1995).
Olanzapina deţine un profil receptoral care conduce la o eficienţă deosebită şi pe
simptomele afective ale schizofreniei ceea ce poate aduce beneficii importante în tratamentul pe
termen scurt, mediu şi lung (Tollefson, 1998; Ramacciotti, 2003); riscul de EPS şi de
hiperprolactinemie sunt minime, iar tolerabilitatea foarte bună.
Risperidona, alături de olanzapină, clozapină şi amisulprid, are eficienţă dovedit mai mare
decât antipsihoticele din prima generaţie (Davis, 2003).Acţiunea mai puternică de blocare a receptorilor
D2 comparativ cu celelalte SGA poate genera EPS şi hiperprolactinemie.
AP tipice
Haloperidol Flufenazină, Trifluoperazină Clopixol, Zuclopentixol Flupentixol Clorpromazină Tioridazină, Levomepromazină
AP atipice
Clozapină Olanzapină
Quetiapină, Aripiprazol Ziprasidonă
Risperidonă Amisulprid
EPS
Hiperprolactinemie
Efic. pe simpt. pozitive Efic. pe simpt. pozitive şi negative
Deficit cognitiv, depresie, suicid Ameliorare cogniţie, control depresie
112
Amisulpridul, prin modalitatea specială de acţiune (blocarea selectivă a autoreceptorilor la
doze mici şi antagonizarea receptorilor D2 la doze mari), poate fi utilizat atât în tratarea formelor cu
simptomatologie predominant negativă (în doze mici), cât şi al celor cu simptomatologie
predominant pozitivă (la doze mari – cu risc moderat de EPS şi prolactinemie).
Quetiapina are o selectivitate relativă pentru sistemul mezolimbic, ceea ce asigură un risc foarte
mic de EPS sau hiperprolactinemie. Comparativ cu alte SGA există relativ puţine date, parţial şi
datorită ratei mari de drop-out din studiile pe termen scurt.
Ziprasidona are avantajul că nu dă practic EPS, hiperprolactinemie sau creştere în greutate
(Arato, O’Connor şi Meltzer, 2002) dar poate influenţa intervalul QT (Taylor, 2003).
Aripiprazolul este un agonist parţial al receptorilor D2, fiind un modulator al transmisiei
dopaminergice. Tratamentul nu se însoţeşte de EPS şi hiperprolactinemie (Kane, 2002) sau de
prelungirea intervalului QT (Marder, 2003), având un profil de siguranţă remarcabil.
Alte medicamente in schizofrenie
1. Benzodiazepine – potenţează efectul sedativ al neurolepticelor, reduc fenomenele
diskinetice şi agresivitatea, ameliorează calitatea somnului (Carpenter, 1999);
2. Antidepresive – utile în schizofrenia cu simptome depresive, în stările defectuale post-
procesuale, în depresiile post-schizofrenie şi la pacienţii cu comportament suicidar
recurent (antidepresivele tri şi tetraciclice pot interfera cu antipsihoticele la nivelul
citocromului P 450 şi de aceea se vor evita);
3. Timoreglatoare:
- Litiu – poate ameliora relaţiile sociale, manierismul şi comportamentul agresiv în
schizofrenia cronică (se contraindică asocierea cu haloperidolul sau fenotiazinele),
dar necesită monitorizare strictă;
- Carbamazepina – se poate asocia în formele severe de schizofrenie (se contraindică
asocierea cu clozapina din cauza riscului cumulat de agranulocitoză);
- Derivaţii de acid valproic – pot reduce cu până la 30% dozele de neuroleptice
necesare controlului stărilor psihotice (Marinescu, 1999).
4. Antiparkinsoniene – prin blocarea receptorilor postsinaptici colinergici, determină
accentuarea dopaminergiei în corpii striaţi şi corectează tulburările de mişcare induse de
antipsihoticele de primă generaţie; în schimb accelerează deteriorarea cognitivă. Pot fi
asociate la apariţia EPS, dar nu preventiv; cele mai utilizate sunt: biperidenul
(Akineton), difenhidramina (Benadryl) şi trihexifenidilul (Romparkin);
5. Agonişti dopaminergici – utilizaţi pentru corecţia manifestărilor generate de
hiperprolactinemie; cel mai frecvent folosiţi agenţi sunt amantadina şi bromcriptina;
administrarea lor trebuie făcută cu prudenţă, ei putând agrava psihoza.
113
Strategii terapeutice
A. Tratamentul în perioada de debut
Se vor utiliza antipsihoticele de a doua generaţie. Prezenţa formelor injectabile de
olanzapină şi ziprasidonă permite controlul situaţiilor de urgenţă, indicaţia de antipsihotice clasice
injectabile ca primă alegere în primul episod de boală nemaifiind justificată (Wright, 2003). În
tratamentul de stabilizare al primului episod se indică de primă alegere continuarea cu aceeaşi
substanţă pe cale orală (Brook, 2000). La nevoie se pot asocia benzodiazepine şi/sau ortotimizante.
B. Tratamentul formei de boală cu simptome predominant negative
Având în vedere eficienţa superioară a antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative,
afective şi de prevenire a suicidului (Meltzer, 2003; Hirsch, 2002; Kasper, 2003; Peuskens, 2002;
Ramacciotti, 2003), acestea constituie prima opţiune terapeutică pentru aceşti pacienţi.
O menţiune specială trebuie făcută în ceea ce priveşte cazurile de schizofrenie reziduală
(cazuri cronice, cu un istoric de peste 10-20 de ani, ce au urmat o perioadă îndelungată tratament cu
FGA şi, uneori, terapie electroconvulsivantă) la care sinapsele sunt displasticizate într-o măsură ce
nu mai permite acţiunea multireceptorală a antipsihoticelor moderne. La aceşti pacienţi prima
opţiune terapeutică trebuie să o constituie formele depozit ale antipsihoticelor din prima generaţie.
C. Tratamentul formei cu simptome predominant pozitive
La pacienţii cu decompensări repetate în care predomină simptomele pozitive se pot
administra ca primă alegere, antipsihotice din a doua generaţie sau clasice (monitorizând cu atenţie
efectele secundare).
Se va opta pentru a doua generaţie la pacienţii ce au prezentat antecedente pozitive pentru
traumatisme obstetricale la naştere şi fenomene extrapiramidale.
Se va face corelaţia cu numărul episoadelor psihotice pornind de la premisa displasticizării
sinaptice, direct proporţională cu numărul episoadelor. În acest sens, utilizarea antipsihoticelor atipice
poate fi făcută gradual de la antipsihoticele cu acţiune selectivă (amisulprid) la cele cu acţiune medie
(risperidonă, ziprasidonă, aripiprazol) şi cu acţiune multireceptorală (olanzapină, quetiapină).
D. Tratamentul formelor refractare
Definirea noţiunii de schizofrenie refractară este corelată cu rata de răspuns la tratamentul
antipsihotic anterior, ca şi a evaluării corecte a anomaliilor structurale cerebrale. Schizofrenia
refractară poate fi considerată acea formă de schizofrenie care la trei episoade psihotice acute nu a
putut fi remisă utilizând antipsihotice din trei clase diferite în doze eficiente, ca şi formele care au
prezentat efecte secundare şi adverse redutabile.
Se consideră că alternativa terapeutică de primă alegere la aceşti pacienţi o constituie
clozapina. Un amplu studiu naturalistic efectuat de un colectiv de cercetători spanioli a comparat
114
eficienţa olanzapinei şi a antipsihoticelor din prima generaţie la pacienţii cu forme grave, refractare
de schizofrenie, găsind o eficacitate cel puţin egală în condiţiile unei siguranţe şi tolerabilităţi net
superioare pentru olanzapină, aceasta trebuind să constituie tratamentul de primă alegere la aceşti
pacienţi (Carrasco, 2002).
Pacienţii neresponsivi la olanzapină pot răspunde la clozapină (Conlez, 1999), aceasta din
urmă reducând costurile globale la pacienţii cu schizofrenie rezistentă (Meltzer, 2003).
O alternativă o constituie aşa-numitele terapii eroice:
- asocierea antipsihotice atipice cu SSRI sau trazodonă;
- asocierea clozapină cu amisulprid;
- asocierea a două antipsihotice atipice complementare;
- doze ridicate de olanzapină (60 mg/zi) (Taylor, 2001).
În condiţii de siguranţă şi asistenţă adecvate, la pacienţii neresponsivi la nici una din
abordările expuse, se poate încerca şi terapie electroconvulsivantă.
E. Tratamentul de întreţinere
Trebuie să se bazeze pe răspunsul terapeutic din perioada acută şi să dureze minimum 5 ani,
în absenţa recăderilor. Din păcate, cei mai mulţi pacienţi, după primul episod, întrerup tratamentul
de întreţinere după cel mult 2 ani, iar 80% prezintă o nouă recădere în următorii 5 ani; nu se cunosc
factori de predicţie care să sugereze care pacienţi pot susţine remisiunea fără medicamente.
Studii de metaanaliză (Davis, 2003) au comunicat o rată medie de recădere de 75% la 2 ani
de la întreruperea tratamentului, chiar după remisiuni de 5 ani sub terapie antipsihotică. Aceste date
pledează pentru tratament de lungă durată.
F. Managementul efectelor adverse
Tratamentul parkinsonismului indus de neurolepticele clasice se face cu antiparkinsoniene
în maniera expusă mai sus. Având însă în vedere riscul deteriorării cognitive indus de aceste
medicamente, apariţia EPS la un pacient tânăr trebuie să determine trecerea la un antipsihotic atipic
cu risc minim de EPS (olanzapină, ziprasidonă, aripiprazol, quetiapină) (Stanniland şi Taylor, 2000;
Caroff, 2002).Dacă apare akatisie, se pot asocia propranolol, benzodiazepine şi/sau ciproheptadină.
În caz de hiperprolactinemie, se poate trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de
creştere a prolactinemiei – quetiapină, olanzapină (Turone, 2002), sau tratament cu agonişti
dopaminergici.
La apariţia diskineziei tardive, se va sista corectorul antiparkinsonian şi gradat
antipsihoticul, asociindu-se vitamina E şi Clonazepam, apoi tratament de elecţie cu clozapină
(Daniel, 2002).
115
Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricărui tratament antipsihotic, monitorizare
într-o secţie de terapie intensivă şi reluarea ulterioară a tratamentului cu un agent cu capacitate mică
de blocare a receptorilor D2 (clozapină, olanzapină, quetiapină) (Lemmens, 1999).
În cazul în care pacientul nu-şi poate controla creşterea în greutate sau prezintă intoleranţă la
glucoză, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidonă.
Precizări şi observaţii speciale
Medicamentele clasice joacă încă un rol important în tratamentul schizofreniei şi oferă o
alternativă viabilă în cazurile rare cu toleranţă redusă la atipice (Taylor, 2003). Nu trebuie pierdute însă
din vedere riscurile majore la administrarea pe termen lung, în special diskinezia tardivă şi
hiperprolactinemia, ce afectează serios funcţionarea hipotalamusului şi determină deteriorarea cognitivă
ireversibilă, inclusiv prin reducerea masei cerebrale (Kahn, 2002).
Nu există un antipsihotic ideal, cu eficacitate în toate cazurile şi fără efecte adverse.
Totuşi, comparând în bloc antipsihoticele din noua generaţie cu cele clasice, atât în termeni de
eficienţă pe simptomele negative şi cogniţie, cât şi în ceea ce priveşte tolerabilitatea şi
siguranţa în administrare pe termen lung, nu putem să nu recomandăm ca primă opţiune
antipsihoticele de a doua generaţie.
Bibliografie:
1. Arato, M., O’Connor, R., Meltzer, H. Y., 2002 – A 1-year, double-blind, placebo-
controlled trial of ziprasidone 40,80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the
ziprasidone extended use in schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol.,
17, 207-215.
2. Brook, S. et al, 2000 – Intramuscular Ziprasidone Compared with Intramuscular
Haloperidol in the Treatment of Acute Psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 933-941.
3. Buse, J.B. et al, 2002 – A retrospective cohort study of diabetes mellitus and
antipsychotic treatment in the United States. J. Clin. Epidemiol., 56, 164-170.
4. Carrasco, J. L., Gutierez, M., Gomez, J. C., Escobar, R. , Alvarez , E., Canas, F. , Bobes, J.,
Gascon J., 2002 – Treatment of Severely Psychotic Inpatients with Schizophrenia:
Olanzapine Versus other Antipsychotic Drugs. Int. Clin. Psychopharmacol., 17(6),287 –295.
5. Cahn, W. et al, 2002 – Brain volume changes in first-episode schizophrenia : A 1-year
follow-up study. Am. J. Psychiat., 59, 1002-1010.
6. Chue, P. et al, 2002 – One year hospitalization rates in patients with schizophrenia during
long-term treatment with long-acting risperidone. Poster, 7th Annual ISPOR Meeting, 19-
22 May, Arlington VA, U.S.
116
7. Conley R., et al, 1999 – Treatement Resistant Schizophrenic Patients Respond to
Clozapine After Olanzapine Non-response. Biol. Psychiat., 46, 73-77.
8. Daniel, D. et al, 1999 – Ziprasidone 80mg/day and 160mg/day in the Acute Exacerbation
of Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A 6-week placebo-controlled trial.
Neuropsychopharmacol., 20(5), 491-505.
9. Davis, J. M., Chen N., Glick I.D., 2003 – A Meta-analysis of the Efficacy of Second-
Generation Antipsychotics. Arch. Gen. Psychiat., 60, 553-564.
10. Geddes, J. Freemanth, N., Harrison, P., Bebbington P., 2000 – Atypical antipsychotics in
the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ,
321, 1371-1376.
11. Hirsch, S. et al, 2002 – A 28 Week Comparison of Ziprasidone and Haloperidol in
Outpatients with Stable Schizophrenia. J. Clin. Psychiat., 63, 516-523.
12. ICD-10 Clasificarea tulburărilor mentale si de comportament. Editura All. 1998. pag.
105-115.
13. Jeste, D.V. et al, 1999 – Lower incidence of tardive dyskinezia with risperidone
compared with haloperidol in older patients. JAGS, 47, 716-719.
14. Kane, J. et al, 2002 – Efficacy and Safety of Aripiprazole and Haloperidol versus
Placebo in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. J. Clin. Psychiat.,
63(9), 763-771.
15. Kasper, S. et al, 2003 – Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term
maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int. J. Neuropsychiat., 6,
325-337.
16. Kinon, B.J., Bassou, B.R., Gilmore, J.A., Tollefson, G.G., 2001 – Long Term Olanzapine
Treatment: Weight Change and Weight Related Health Factors in Schizophrenia. J. Clin.
Psychiat., 62, 92-100.
17. Marder, S. et al, 2003 – Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: Safety and
tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr. Res., 61, 123-136.
18. Marinescu, D., Udristoiu, T., Chirita, V., 2002 – Ghid Terapeutic Schizofrenie. Editura
Medicala Universitaria Craiova, 48.
19. Meltzer H. Y. et al, 1993 – Cost-Effectiveness of Clozapine in Neuroleptic-Resistant
Schizophrenia. Am. J. Psychiat., 150(11), 1630-1638.
20. Meltzer H. Y. et al, 2003 – Clozapine Treatment for Suicidality in Schizophrenia.
21. Oh, P.I. et al, 2001 – Cost utility of risperidone compared with standard conventional
antypsichotics in chronic schizophrenia. J. Med. Ec., 4, 137-156.
117
22. Peuskens, J. et al, 2002 – Amisupride improves depresive symptoms in acute
exacerbations of schizophrenia: comparison with haloperidole and risperidone. Eur.
Neuropsychopharmacol., 12, 305-310.
23. Pigott, T. et al, 2003 – Aripiprazole for the Prevention of Relapse in Stabilized Patients
with Chronic Schizophrenia: A Placebo Controlled 26 Week Study. J. Clin. Psychiat.,
64(9), 1048-1056.
24. Ramacciotti, F. et al, 2003 – Traditional antipsychotics and olanzapine: retrospective
study on drug treatement and reabilitation provided to psychotic pacients. It. J.
Psychopathol., 9 (1), 40-50.
25. Remington G. et al, 2002 – Treatment with long-acting risperidone injection reduces
healthcare resource use. Poster 13th CINP Congress June 23-27 Montreal, Canada.
Mendelowitz, A. et al, 1995 – Clozapine – Induced Agranulocytosis. CNS Drugs; 4 (6):
412-421.
26. Rössler, W., Salize, H.J., van Os, J., Riecher-Rössler, A., 2005 – Size of burden of
schizophrenia and psychotic disorders. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 399-409.
27. Tollefson, G. D. et al, 1998 – Depressive Signs and Symptoms in Schizophrenia. Arch.
Gen. Psychiat., 55, 250-258.
28. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 – Size and burden of Mental Disorders in Europe – a
critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.
118
PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ MAJORĂ
T. Udriştoiu1, D. Marinescu1, I. Udriştoiu1, Luiza Popa2 1UMF Craiova
2Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova
Prezenta lucrare propune un protocol farmacoterapeutic de tratament al depresiei
majore, respectând principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi. Protocolul se aplică în
tratamentul pacienţilor peste 17 ani şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze judecata şi
experienţa clinicianului. Terapiile nonfarmacologice sunt binevenite şi pot fi folosite în funcţie
de posibilităţile din teren.
Tulburarea depresivă majoră poate fi considerată atât ca o chintesenţă a suferinţei umane,
cât şi ca o măsură a calităţii vieţii în societatea post-modernă.
Dacă prevalenţa crescută, potenţialul invalidant maxim şi ameninţarea suicidului îi
marchează gravitatea, această boală psihică primeşte puţin şi din ce în ce mai puţin de la societate.
Apariţia antidepresivelor moderne a adus un plus de speranţă, prin ameliorarea răspunsului
terapeutic, prin creşterea toleranţei şi siguranţei în administrare pe termen scurt, mediu şi lung, ca şi
prin creşterea complianţei.
Epidemiologie
Prevalenţa tulburării depresive majore (4,7% pentru bărbaţi şi 6% pentru femei) are o
tendinţă crescătoare, mai ales pe seama populaţiei tinere (< 45 de ani). Trebuie considerate rata
mare a suicidului (15%) şi recurenţei (75%). În ţările dezvoltate, tulburările depresive sunt între
primele cauze de invaliditate (Murray şi Lopez, 1997). Prevalenţa pe 12 luni pentru populaţia 18-65
ani, stabilită de experţi pentru Comunitatea Europeană, Islanda, Norvegia, Elveţia (28 ţări) este de
8,3 % (Wittchen, 2005).
Diagnostic şi evaluare
Împreună cu tulburarea afectivă bipolară şi cu tulburările persistente ale dispoziţiei şi
tulburarea depresivă recurentă formează un capitol separat în Clasificarea Internaţională a
Maladiilor – CIM 10 (F30-39).
119
Perturbarea fundamentală din tulburarea depresivă majoră este schimbarea dispoziţiei spre
depresie, cu sau fără anxietate asociată însoţită, de obicei de o afectarea globală a funcţionării. Criteriile
de diagnostic cerute de CIM-10 pentru un episod depresiv sunt:
- dispoziţie depresivă;
- pierderea intereselor şi anhedonie;
- reducerea energiei ce duce la o fatigabilitate crescută şi la o activitate diminuată.
Alte simptome comune sunt:
- reducerea capacităţii de concentrare şi a atenţiei;
- reducerea stimei şi încrederii de sine;
- idei de vinovăţie şi lipsă de valoare;
- viziune pesimistă asupra viitorului;
- idei sau acte de autovătămare sau de suicid;
- somn perturbat;
- apetit diminuat.
Utilizarea scalelor de evaluare (HAM, MADRS) este binevenită, în funcţie de posibilităţi.
Gradul de severitate al episodului (uşor, mediu sau sever) creşte o dată cu intensitatea
simptomelor şi afectează direct proporţional nivelul de funcţionare. În formele severe se pot adăuga
simptome psihotice (delir, halucinaţii, stupor depresiv). Delirul sau halucinaţiile pot fi congruente
cu dispoziţia (delir de culpabilitate, sărăcie sau ruină, voci defăimătoare sau acuzatoare) sau
incongruente, cel mai frecvent neutre afectiv (delir de relaţie sau halucinaţii auditive fără
semnificaţie afectivă).
Evoluţia tulburării depresive se caracterizează prin recăderi (sub 6 luni de la remisiune) şi
recurenţe (peste 6 luni de la remisiuni) ale unor episoade de intensitate diferită şi durată de 3-12
luni (media 6 luni). Cu tratament corect, prognosticul episodului este în general bun: remisiune
completă – 50 %, remisiune parţială – 30 %, cronicizare – 20 % (Sadock, 2002).
Datele din ultimii ani au confirmat prin dovezi obiective o ipoteză mai veche – aceea că
depresia scade imunitatea generală, afectând negativ evoluţia sau chiar precipitând apariţia unor
boli somatice (infecţioase, neoplazice, autoimune, cardiovasculare).
Antidepresivele clasice (tri- şi tetraciclice)
Au acţiune de inhibare a recaptării serotoninei şi noradrenalinei (efectul antidepresiv propriu-
zis), dar şi de blocare a receptorilor α1, H1 şi M1, ceea ce determină numeroase efecte adverse.
Efectul terapeutic apare după cel puţin două săptămâni, timp necesar scăderii numărului
receptorilor adrenergici (Zarifian şi Loo, 1989). În acelaşi timp, au o serie de efecte adverse care
scad toleranţa şi siguranţa în administrare:
- anticolinergice – uscăciunea mucoaselor, constipaţie, înceţoşarea vederii, retenţie urinară;
120
- hipotensiune ortostatică – cu riscurile asociate de accidente (de exemplu fracturi);
- sedare diurnă şi creştere în greutate;
- confuzie la persoanele în vârstă;
- hiponatremie – foarte periculoasă, mai ales la vârstnici cu diverse comorbidităţi.
La acestea se adaugă trei aspecte extrem de importante, susţinute de ample studii
catamnestice (Taylor, 2003):
- index terapeutic redus, cu risc letal important la supradoză;
- cardiotoxicitate remarcabilă;
- deteriorare cognitivă ireversibilă.
Preparate Doza terapeutică
(mg/zi) Amitriptilina 50-200 Nortriptilina 50-150
Clomipramina 25-200 Doxepina 25-300
Maprotilina 75-150 Mianserina 30-90
Monitorizarea atentă a efectelor adverse permite totuşi administrarea lor pe termen
scurt/mediu, dar trebuie avut în vedere că administrarea pe termen lung (peste un an) poate duce la
afectare ireversibilă, potenţial letală, a cordului şi la deteriorare cognitivă. În plus, au un risc mare
de viraj maniacal sub tratament, ceea ce prelungeşte sensibil durata de spitalizare şi influenţează
negativ prognosticul.
Observaţii:
imipramina, primul antidepresiv descoperit, nu se mai fabrică în România;
mianserina are mecanism aparte de acţiune (inhibitor selectiv de autoreceptor α2,
crescând neurotransmisia serotoninergică şi noradrenergică) şi este mai bine tolerat;
în categoria antidepresivelor clasice sunt incluşi şi inhibitorii monoaminoxidazelor, care,
datorită problemelor deosebite de administrare, practic nu sunt utilizaţi în România.
Antidepresivele moderne
Acţionează ţintit asupra principalelor linii de neuromediatori: serotonină, noradrenalină,
dopamină.
DCI Denumire comercială Clasa Mod de prezentare Doza
(mg/zi) Venlafaxină Efectin, Efectin ER SNRI Tb. 37,5, 75 , 150 mg 75-375
Mirtazapină Remeron SolTab NASSA Tb. 30 mg 30-60
Minalcipram Ixel SNRI Cps. 50 mg 50-100
Bupropion Welbutrin NDRI Tb. 100 mg 100-200
Trazodona Trittico ER SARI Tb. 150 mg 75-300
121
DCI Denumire comercială Clasa Mod de prezentare Doza
(mg/zi) Tianeptina Coaxil SARI Tb. 12,5 mg 25-37,5
Fluoxetină Prozac, Prozac orodispersabil SSRI Tb.20 mg 20-60
Sertralină Zoloft SSRI Tb. 50 mg 50-150
Escitalopram Cipralex SSRI Tb. 10 mg 10-20
Fluvoxamină Fevarin SSRI Tb. 50, 100 mg 50-40
Paroxetină Seroxat SSRI Tb. 20 mg 20-60
Reboxetină Edronax NARI Tb. 4 mg 4-8
Antidepresive cu mecanism de dual acţiune
Venlafaxina, primul antidepresiv inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei (la
doze mari şi a dopaminei) s-a dovedit mai eficace decât SSRI într-o metaanaliză din 2002 ce a
cuprins 32 de studii randomizate (Smith). După Thase (2001) superioritatea venlafaxinei se
manifestă chiar din a doua săptămână de tratament. La doze mici, venlafaxina are aceleaşi efecte
adverse ca SSRI (greaţă, agitaţie, disfuncţie sexuală, insomnie), dar la doze mari pot apărea
hipertensiune, insomnie severă, cefalee.
Mirtazapina are o moleculă complexă, cu acţiune atât în polul presinaptic (inhibarea
recaptării serotoninei şi noradrenalinei şi blocarea autoreceptorului α2) cât şi în cel postsinaptic
(blocarea receptorilor 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 şi H1), ceea ce îi asigură un profil excelent al
eficienţei (Ostacher şi colab., 2003) şi al efectelor adverse (sedare şi creştere în greutate, uşoare sau
moderate). De asemenea, mirtazapina poate augmenta pe termen scurt (4 săpt.) tratamentul cu alte
antidepresive (Carpenter şi colab., 2002).
Bupropionul inhibă recaptarea noradrenalinei şi dopaminei. Acesta are o eficienţă similară
SSRI (Croft, 1999; Coleman,001). Bupropionul prezintă în plus avantajul că nu influenţează funcţia
sexuală, având o tolerabilitate excelentă (Weihs, 2002). Ca efecte adverse, bupropionul poate da
stimulare, nelinişte, greaţă, insomnie şi crize convulsive (4 ‰).
Minalcipramul este inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei chiar la doze mici,
având spectru de acţiune şi efecte adverse similare cu venlafaxina.
Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)
Deşi nu sunt lipsiţi în totalitate de efecte adverse (anxietate, atacuri de panică, akatisie, disfuncţie
sexuală, tulburări digestive, cu tendinţă la diminuare), SSRI sunt mult mai bine tolerate decât
antidepresivele clasice, având în plus trei avantaje majore:
nu au toxicitate cardio-vasculară;
nu prezintă risc letal în supradoză;
nu afectează negativ cogniţia.
Având în vedere aceste avantaje, siguranţa în administrare pe termen mediu şi lung este net
superioară antidepresivelor clasice.
122
Atât studiile pe termen scurt (sub un an) cât şi cele pe termen lung arată o superioritate a
raportului cost/eficienţă pentru SSRI comparativ cu antidepresivele clasice (Frank, 2001). Toate
studiile controlate placebo au demonstrat eficienţa SSRI în tratarea depresiei (dar şi a tulburărilor
anxioase, obsesiv – compulsive şi a bulimiei) (Keller, 1998; Fabre, 1995; Thase, 2001).
Comparând eficienţa SSRI cu cea a antidepresivelor clasice, majoritatea studiilor au găsit o
eficienţă cel puţin egală (Baca, 2003; Zohar, 2003; Hoehn-Saric, 2002). În plus, antidepresivele
triciclice şi, posibil IMAO, au probabilitate mai mare de a produce creştere în greutate (ca efect
advers pe termen lung) decât SSRI (Fava, 2000). În ceea ce priveşte toxicitatea cardiacă, un studiu
efectuat în 2002 (Glassman) a găsit pentru sertralină o siguranţă comparabilă cu placebo chiar la
pacienţi suferind de infarct miocardic acut sau angină instabilă.
Inhibitori selectivi ai recaptării noradrenalinei (NARI)
Singurul inhibitor din clasa NARI disponibil la ora actuală este reboxetina, care se poate
dovedi deosebit de utilă în formele inhibate de depresie, însoţite sau nu de deficit cognitiv
(Montgomery, 1997). Ca efecte adverse, reboxetina poate da tulburări digestive, somnolenţă, tremor
şi hipotensiune.
Alte antidepresive din noua generaţie
Trazodona are acţiune de inhibare a recaptării serotoninei, de antagonizare a receptorilor
α1, 5-HT2 şi H1, cu eficacitate comparabilă cu cea a antidepresivelor triciclice şi a venlafaxinei
(Blacker, 1988; Cunningham, 1994) şi cu o tolerabilitate excelentă, mai ales la vârstnici. Ea are risc
minim cardio-vascular, chiar în supradoză, şi este lipsită de efecte anticolinergice (Gerner, 1987),
putând da în schimb hipotensiune ortostatică şi sedare.
Tianeptina are un mecanism specific de acţiune, fiind un modulator al sinapsei
serotoninergice. Are o eficienţă bună în depresie, asociată sau nu cu anxietate, nu interferă cu
metabolismul celorlalte medicamente la nivelul citocromului P450 şi are o siguranţă mare în
administrare, fiind practic lipsit de cardiotoxicitate.
Alte medicamente utilizate în tratamentul depresiei
În formele severe sau rezistente ale depresiei, pot fi utilizate asocieri medicamentoase:
ortotimizante (anticonvulsivante) – acid valproic/valproat de sodiu (Convulex caps.
150 şi 300 mg şi Depakine chrono 500 mg), carbamazepină (Taver tb. 200 mg),
lamotrigină (Lamictal, tb. 25, 50 mg), clonazepam (Rivotril tb. 2 mg);
antipsihotice – cel mai frecvent utilizate antipsihotice în tratamentul formelor severe cu
elemente psihotice sunt olanzapina (Corya, 2002; Lam, 2002 ) şi risperidona (Ostroff şi
Nelson, 1999; Stoll şi Haura, 2000);
123
litiu – deşi creditat cu o bună acţiune profilactică, necesită o monitorizare strictă a
litemiei (interval 0,6 – 1 mmol/l), are un index terapeutic mic şi poate determina riscuri
suplimentare, mai ales în combinaţie cu SSRI; în administrarea pe termen lung poate
induce hipotiroidie şi nefrită interstiţială, potenţial ireversibilă; la concentraţii peste 1,5
mmol/l apar efecte gastrointestinale (vărsături, diaree) şi neurologice (somnolenţă,
ataxie, mioclonii), iar la peste 2 mmol/l convulsii, comă, deces; diureticele,
antiinflamatoarele nesteroidiene şi inhibitorii enzimei de conversie a aldosteronului cresc
nivelul plasmatic al litiului. În aceste condiţii administrarea lui ar trebui evitată;
stimulante – agonişti sau stimulatori ai secreţiei dopaminergice – metilfenidat,
bromcriptină, amfetamină (nu există studii controlate care să le confirme eficienţa şi
siguranţa, au risc mare de a precipita ei înşişi fenomene psihotice şi ar trebui evitaţi);
hormoni tiroidieni (triiodtironină 20-50 μg/zi) – bine toleraţi în depresie, chiar acolo
unde nu se poate documenta o hipofuncţie a axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene (Joffe şi
Singer, 1990);
estrogeni – în diverse dozaje (Stahl, 1998);
triptofan (2-3 g/zi) – se poate dovedi util în anumite forme de depresie rezistentă
(Smith, 2002);
pindolol (15 g/zi) sau buspironă (10-15 mg/zi) pot grăbi instalarea efectelor SSRI sau
chiar le pot augmenta prin acţiune la nivelul receptorilor 5-HT1 (Mc Askill, Mir şi
Taylor, 1998; Räsänen, 1999; Appelberg, 2001).
Strategii terapeutice
1. Managementul fazei acute
În abordarea fazei acute de boală, considerăm utilă stabilirea a două grupe de pacienţi:
A. Deficit cognitiv, vârsta a doua sau comorbidităţi somatice sau neurologice –singura
alternativă o constituie antidepresivele moderne pe principiul adecvanţei terapeutice;
dacă sunt prezente fenomene psihotice sau se apreciază un risc suicidar major, se vor
asocia în schema terapeutică antipsihotice (olanzapină, amisulprid sau risperidonă);
B. Fără deficit cognitiv, fără comorbidităţi somatice sau neurologice anamnestic, clinic sau
paraclinic, sub 30 de ani – alternativa terapeutică este reprezentată de către antidepresivele
moderne sau cele clasice, sub monitorizare, dacă efectele adverse sunt acceptabile.
Se vor creşte treptat dozele de antidepresiv până la cele uzuale sau maxime terapeutice, în
funcţie de intensitatea tabloului clinic. Dacă nu se obţine efectul terapeutic după o perioadă de 4-6
săptămâni, se va trece la un antidepresiv din altă clasă (niciodată de la un antidepresiv modern la un
tri- sau tetraciclic) sau se va apela la una din strategiile de asociere expuse mai sus.
124
2. Faza de stabilizare
După obţinerea remisiunii, această fază are drept scop prevenirea recăderii şi va menţine
doza care a adus remisiunea timp de 6 luni după remisiunea completă. Se pot asocia ortotimizante la
doze mici/medii dacă există date genetice, anmnestice sau clinice care să sugereze tendinţa de viraj
(Kocsis, 1996).
3. Tratamentul de întreţinere
Are drept scop prevenirea recurenţelor şi va continua cu doze mai mici de antidepresiv
asociate cu ortotimizante (Dekker, 2000) pe o perioadă ce depinde de numărul de episoade:
după primul episod: 9-12 luni;
după două episoade: 2 ani;
după mai multe episoade: lungă durată, peste 3 ani.
4. Tratamentul depresiei rezistente
reevaluarea diagnosticului;
reconsiderarea criteriilor de adecvanţă terapeutică;
reevaluarea statusului cerebral şi somatic;
utilizarea schemelor de terapii „eroice” prin asocieri a două antidepresive moderne, cu
mecanisme psihofarmacologice diferite (SSRI + mirtazapină, venlafaxină + mirtazapină,
reboxetină + mirtazapină/venlafaxină, bupropion + SSRI);
în cazul în care pacientul nu răspunde la nici una din asocierile de mai sus, prezintă
stupor sau se apreciază ca iminent riscul suicidar, în condiţii de siguranţă şi asistenţă
adecvată se poate apela la terapie electroconvulsivantă.
5. Managementul efectelor adverse
Se recunosc trei sindroame induse de medicaţia antidepresivă:
Sindromul deteriorativ – asociat direct cu potenţa de inducţie a efectelor anticolinergice;
având în vedere potenţialul de ireversibilitate al acestui sindrom, antidepresivele tri- şi
tetraciclice trebuie evitate la persoanele în vârstă, sau cu elemente de organicitate;
Sindromul serotoninergic (Sternbach, 1991) – este apanajul activatorilor de tip
serotoninic în special SSRI, mai ales asociaţi cu buspironă, olanzapină sau clozapină.
Intensitatea tabloului clinic variază de la mioclonii, uşoară nelinişte şi accelerarea
tranzitului intestinal până la akatisie şi comportament disruptiv, convulsii şi chiar deces;
se va opri in ritm rapid SSRI şi se va administra Clonazepam 0,5-1mg de două ori pe zi
(Sternbach, 1999; Mir şi Taylor, 1999);
Sindromul de discontinuitate (Schatzberg, 1997) – după o administrare de cel puţin 6
săptămâni, orice medicaţie antidepresivă trebuie oprită treptat în decurs de câteva
125
săptămâni pentru evitarea apariţiei unor simptome cum ar fi insomnii, sindrom
pseudogripal, tulburări de mişcare, tulburări mnezico-prosexice; în general sunt uşoare şi
autolimitate, dar uneori pot impune reluarea tratamentului la dozele anterioare;
Disfuncţia sexuală (în special prin acţiunea pe receptorii 5-HT2) – cauză importantă de
abandon al tratamentului cu SSRI. Apariţia acestui efect advers este de obicei amendată
prin trecerea la Mirtazapină, Trazodonă sau Bupropion.
Precizări şi observaţii speciale
Prevalenţa majorităţii maladiilor somatice creşte cu vârsta, iar o parte din ele se asociază cu
risc mare de depresie (cardio-vasculare, Parkinson, durerea cronică). Pe de altă parte, pacienţii
vârstnici sunt mai predispuşi la autoneglijare şi imobilism, dar şi la efectele adverse ale medicaţiei.
Ei necesită tratamente mai îndelungate, dar la doze uşor mai mici decât pentru adulţi (Flint şi Rifat,
1999). După părerea noastră, medicaţia clasică ar trebui complet abandonată la această grupă de
pacienţi, datorită efectelor cardiotoxice şi a deteriorării cognitive, mai ales având în vedere că
depresia poate fi şi o manifestare prodromală a demenţei.
Argumente pentru tratamentul de lungă durată al depresiilor:
- rata înaltă a recurenţei în depresiile uni- sau bipolare;
- riscul pentru un viitor episod creşte odată cu fiecare nou episod;
- durata intervalelor libere interepisodice se diminuează progresiv;
- responsivitatea la tratament scade, conducând la rezistenţă terapeutică;
- recăderea şi recurenţa cresc costurile îngrijirii.
Având în vedere necesitatea tratamentului pe termen lung, trebuie considerate la adevărata
lor valoare caracteristicile de toleranţă şi siguranţă în administrare ale medicamentelor, ca şi
menţinerea complianţei terapeutice.
Bibliografie:
1. Anderson, I. M., 2000 – Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic
antidepressants: a metaanalysis of efficacy and tolerability. J. Affec. Dis., 58, 19-36.
2. Baca, E. et al, 2003 – Sertraline is more effective than imipramine in the treatment of
non-melancholic depression: results from a multicentre randomized study. Biol.
Psychiat., 27, 493-500.
3. Carpenter, L. et al, 2002 – A Double-blind , Placebo-controlled Study of Antidepressant
Augmentation with Mirtazapine. J. Psychiat. Neurosci., 51(2), 183-188.
126
4. Coleman, C. et al, 2001 – A Placebo-Controlled Comparison of the Effects on Sexual
Functioning of Bupropion Sustained Release and Fluoxetine. Clin. Ther., 23(7), 1040-1058.
5. Croft, H. et al, 1999 – A Placebo-Controlled Comparision of the Antidepressant Eficacy
and Effects on Sexual Functioning of Sustained-Release Bupropion and Sertraline. Clin.
Ther., 21(4), 643-658.
6. Edwards, J. G., Anderson, I., 1999 – Systematic Review and Guide to Selection of SSRI.
Drugs, 57(4), 507-533.
7. Fabre, L.F. et al, 1995 – Sertraline Safety and Efficacy in Major Depression: A Double-
blind Fixed-dose Comparison with Placebo. Biol. Psychiat., 38, 592-602.
8. Fava, M. , 2000 – Weight Gain and Antidepressants. J. Clin. Psychiat., 61, 37-41.
9. Frank L. et al , 2001 – The Economics of SSRI in Depression. CNS Drugs, 15(1), 59-83.
10. Glassman, A. H., et al, 2002 – Sertraline Traetment of Major Depression in Patients with
Acute MI or Unstable Angina. JAMA, 288(6), 701-709.
11. Hoehn-Saric, R. et al, 2000 – Multicentre Double-blind Comparison of Sertraline and
Desipramine for Concurrent Obsessive-Compulsive and Major Depressive Disorders.
Arch. Gen. Psychiat., 57, 76-82.
12. Keller, M. et al, 1998 – Maintenance Phase Efficacy of Sertraline for Chronic
Depression. JAMA, 280, 1665-1672.
13. Lepola, U. et al, 2003 – Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a
placebo-controlled study in depresion in primary care. Int. Clin. Psychopharmacol.,
18(4), 211-217.
14. Mackay, F. J. et al, 1997 – Pharmaco-epidemiology and Drug Safety, vol. 6, 235-246.
15. Mg/d Sustained-Release Bupropion Tablets Versus Placebo in Depressed Outpatients.
Clin. Ther., 20(3), 505 – 516.
16. Murray, C., Lopez, A., 1997 – Global mortality, disability and the contribution of risk
factors: global burden of disease study. Lancet, 349, 1436-1442.
17. Ostacher, M. et al, 2003 – Mirtazapine in the treatment of affective and anxiety disorders.
Expert Review of Neurotherapeutics, 3(4), 425-433.
18. Pinder, R. M., Zivkov, M., 1997 – Imipramine and mirtazapine are less effective than
expected. Psychopharmacol., (Berl.), 129(3), 297-298.
19. Reinberr, F. et al, 1998 – A Multiple Evaluation of the Efficacy and Safety of 150 and 300
20. Sadock, B., Sadock, V., 2002 – Manual de buzunar de psihiatrie clinică. Editura
Medicală, 179-185.
21. Smith, D. et al, 2002 – Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective
serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-anlysis. Brit. J. Psychiat.,
180, 396-404.
127
22. Stahl, S., 1997 – Psychopharmacology of Antidepressants. Martin Dunitz, 30-60.
23. Thase, M. et al, 2001 – Remission rates during treatment with venlafaxine or serotonin
reuptake inhibitors. Brit. J. Psychiat., 178, 234-241.
24. Weihs, K. et al, 2002 – Continuation Phase Treatment with Bupropion SR Effectively
Decreases The Risc for Relapse of Depression. Biol. Psychiat., 51, 736-761.
25. Wittchen, H.U., Jacobi, F., 2005 – Size and burden of Mental Disorders in Europe – a
critical review and appraisal of 27 studies. Eur. Neuropsychopharmacol., 15, 4, 357-377.
26. Zohar, J. et al, 2003 – Fluvoxamine as effective as clomipramine against symptoms of
depression: results from a multicentre, double blind study. Hum. Psychopharmacol. Clin.
Exp., 18, 113-119.
128
ESTE ZIPRASIDONA NEUROLEPTICUL ATIPIC ELECTIV ÎN TRATAMENTUL TULBURĂRII SCHIZO-AFECTIVE ?
P. Boişteanu, Brânduşa Vornicu Spitalul Universitar de Psihiatrie „Socola” Iaşi
Rezumat Ziprasidona este un neuroleptic atipic cu proprietăţi farmacologice unice: este un receptor antagonist 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1D şi autoreceptor agonist 5-HT1A, fiind în acelaşi timp receptor antagonist D2 cu afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici decât pentru cei dopaminici. Are o acţiune antagonistă moderată asupra receptorilor a2 şi H şi efect nesemnificativ asupra receptorilor M1 şi M3. Ziprasidona este singurul antipsihotic atipic care inhibă recaptarea serotoninei şi norepinefrinei astfel determinând efecte antidepresive şi anxiolitice. Cu toate acestea, nu induce creşterea nivelului glicemiei (implicând receptorii M3), colesterolului sau lipidelor. Configuraţia sa receptorală şi activitatea funcţională demonstrează că ziprasidona reprezintă un antipsihotic atipic de primă opţiune în tulburarea schizoafectivă cu decompensări depresive. Cuvinte cheie: antipsihotic atipic; inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei; afinitate mai mare pentru receptorii serotoninici decât pentru cei dopaminici; tulburare schizoafectivă; ziprasidonă. IS ZIPRASIDONE THE ELECTIVE ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC IN THE TREATMENT OF SCHIZOAFFECTIVE DISORDER ? Abstract Ziprasidone is an atypical neuroleptic with unique pharmacological properties: it is a 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D receptor antagonist and a 5HT1A auto receptor agonist, being at the same time a D2 receptor antagonist with a higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors. It has a moderate antagonistic action on the α 2 and H receptors and an insignificant effect on the M1, M3 receptors. Ziprasidone is the only atypical antipsychotic that inhibits the serotonin and norepinephrine reuptake and thus has antidepressive and anxiolytic effects. However, it does not induce an increase in the levels of glycemia (involving the M3
receptors) cholesterol or lipids. Its receptor configuration and functional activity demonstrates that ziprasidone is a first intention atypical antipsychotic in the schizoaffective disorder with depressive decompensation. Key words: atypical antypsyhotic, inhibitor of the serotonin a noradrenaline reuptake; higher serotonin receptor affinity ratio than for the dopamine receptors; schizoaffective disorder; ziprasidone.
129
Antipsihoticele atipice (AA) reprezintă o nouă generaţie de neuroleptice care, fără a elimina
neurolepticele clasice (NC), oferă avantaje majore în tratamentul tulburărilor psihotice. Sintetizarea
acestor noi molecule cu o mare selectivitate s-a impus printr-un mecanism de feed-back din
perspectiva patofiziologică pentru fiecare dimensiune clinică (simptome pozitive, negative,
cognitive, afective). În egală măsură s-a urmărit eliminarea efectelor secundare atât extrapiramidale
(EPS: distonie, akatisie, parkinsonism, tasikinezie) cât şi vasculare (hipertensiune) sau hormonale
(hiper-prolactinemie).
Expresia clinică a acestor manifestări nedorite rezidă - după cum se ştie - în acţiunea NC,
predominant pe receptorii D2. Neurolepticele din noua generaţie au acţiune multi-receptorală,
predominant pe receptorii de dopamină (Da) cât şi serotonină (5HT2).
Încă din 1978 (1) şi 1990 (2) studiile pe animale au furnizat date ce demonstrează că
stimularea receptorilor 5HT2A moduleaza sistemul dopaminergic.
AA prin efectele secundare imediate induse păreau să califice aceste neuroleptice ca fiind
ideale în tratamentul tulburărilor psihotice. Însă, administrarea pe termen lung a dus la obiectivarea
unui set de efecte secundare, în special dismetabolice: creştere în greutate, obezitate, intoleranţă la
glucoză cu instituirea DZ tip II, hipertrigliceridemie. Aceste efecte adverse reprezintă un risc
important pentru sănătatea pacienţilor trataţi cu AA, în special a acelor cu o susceptibilitate
crescută pentru disfuncţionalităţi metabolice.
Hiperglicemia şi diabetul zaharat tip II - subliniază Citrome (2004) - sunt efectul negativ
direct al tratamentului cu AA; aceste perturbări fiind total sau parţial reversibile după schimbarea
tratamentului, dar pot reapare după reintroducerea medicaţiei.
DZ tip II este cel mai frecvent tip de diabet (90–95 % din populaţia diabetică) caracterizat
printr-o perturbare a homeostazei glucozei ducând la hiperglicemie cu rezistenţă la insulină.
Insulina cu o largă rată metabolică şi acţiune anabolică, stimulează recaptarea glucozei în
ţesuturile periferice insulin-sensibile cum ar fi musculatura scheletică (miocite), ţesut adipos
(adipocite) suprimând recaptarea glucozei hepatice, fenomen ce se produce în urma interacţiunii
insulinei cu receptorii insulinici de pe suprafaţa celulei. (4),(5)
Totuşi, factorii etiologici primari care determină DZ tip II sunt încă neelucidaţi. Sugestivă
pare să fie funcţia defectivă a celulelor β–pancreatice (diminuând secreţia de insulină) şi
împiedicarea insulinei de a acţiona pe ţesuturile ţintă (rezistenţa la insulină).
După cum se ştie, administrarea de AA poate duce la creşteri în greutate (Alleson 1999).
Rezultatele studiilor sunt contradictorii privind relaţia directa intre creşterea masei de adipocite şi
aparitia DZ tip II. (6),(7)
Blocarea secreţiei de insulină (8),(9) si a recaptarii glucozei (10),(11),(12), sunt considerate
premise ce determină anomalii ale glucozei induse de A.A.
130
Există şi studii (13) care infirmă această ipoteză.
Referitor la AA, acestea actionează pe numeroşi receptori, unii dintre aceştia jucând rol în
homeostazia glucozei: 5HT1A (14) (15), 5HT2A (16) (17), 5HT2C (18), adrenergici (19),
histaminergici (20).
Cu toate acestea nu există evidenţe care să confirme relaţia directă dintre aceşti receptori,
DZ tip II şi administrarea de A.A.
Au fost investigate 25 antipsihotice tipice şi atipice cu afinitate de legare pentru 21 receptori,
dintre care au fost studiaţi următorii: D1 – D2 – D3 – D4, 5HT 1A, 2A, 2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, H, α1 α2,
M1 M2 M3 – şi transportatori de Da (SAT), serotonina, (SET) noradrenalină (NAT)(21). S-au
obţinut peste 4550 valori individuale din mai mult de 300 referinţe.
Rezultatele studiului sugerează o strânsă legătură între afinitatea AA şi receptorii M3,
receptori predictibili pentru DZ tip II.
Aceste date au fost obţinute folosind două modalităţi distincte şi independente ce evaluează
riscul AP de a induce diabet:
1) regresia logistică – odd-ratio
2) scala bazată pe risc discret.
dOR adaptată pentru AP, a urmarit vârsta pacienţilor, perioada de observaţie şi AP. Pe scala
de evaluare a riscului, 19 din 22 compuşi au fost clasificaţi ca având risc echivalent de inducere a
hiperglicemiei (prin afintate pentru receptarea M3 – Henderson 2005), loxapina - risc înalt iar
pferfenazina, pimozidum - risc scăzut.
Verspohl (22), Zawalich(23) au descris modularea de catre Ach dependentă de glucoza a
secreţiei de insulină prin celulele β-pancreatice. Cele 5 subtipuri de receptori muscarinici au
caracteristici moleculare, biologice şi psihologice distincte.
Ca distribuţie anatomică reamintim: receptori M1 - predominant în SNC, receptori M2 -
majoritari în miocard, receptorii M3 au reprezentare nesemnificativă în SNC, expresia crescută fiind
în glandele endocrine şi musculatura netedă (Bymastel 2002, 2003).
Stimularea secreţiei de insulină prin Ach pare să fie strict dependentă de glucoză, mediată
prin activarea receptorilor muscarinici colinergici, în special M3 (24),(25)
Creşterea concentraţiei glucozei în creier duce la creşterea tonusului vagal. Ach este
eliberată din terminaţiile nervoase parasimpatice intrapancreatice, în timpul fazei digestive de
preabsorbţie şi absorbţie. În celulele β–pancreatice Ach acţionează pe receptorii M3. Activează
fosfolipaza C (PLC) generând diacilglicerol (DAC) şi inozitol fosfat (IP). DAC prin activarea
proteinkinazei C (PKC) duce la creşterea concentraţiei Ca2+ citosolic liber. IP3 pe de altă parte
mobilizează Ca2+ din reticulul endoplasmatic. Concentraţia crescută de Ca2+ (atât liber citosolic cât
şi din reticulul edoplasmatic) determină exocitoza granulelor de insulină şi eliberarea acesteia în
circulaţie. (25)
131
Deşi au fost identificate şi alte subtipuri de receptori muscarinici (M1, M4, M5) în celulele β–
pancreatice, receptorii M3 par să aibă cea mai importantă expresie funcţională la nivelul celulelor
secretoare de insulină. (26)
Studiile pe animale au arătat că stimularea cu glucoză a receptorilor M3 la şoareci scade cu
68% nivelulul bazal al insulinei (27),(28), în timp ce agoniştii muscarinici (carbacol) cresc
răspunsul secreţiei de insulină atât in-vivo (23), cât şi in-vitro (28).
Se pare că schizofrenia prin ea însăşi poate constitui un factor de risc pentru anomaliiile
dismetabolice (29),(30). Afirmaţia a fost sustinută încă din 1922 de catre Lorenz (31), confirmată
prin studii epidemiologice recente (10). Aşadar schizofrenul este mai vulnerabil la efectul
„diabetogenic” al blocadei receptorilor M3.
Avram (32) a demonstrat că pacienţii cu schizofrenie trataţi cu clozapină care au dezvoltat
DZ tip II aveau un deficit latent al secreţiei de insulină.
Aceste evidenţe sugerează că blocada receptorilor M3 poate fi un factor crucial în inducerea
hiperglicemiei şi a diabetului, ca o predispoziţie individuală a celor care sunt diagnosticaţi cu
schizofrenie. Reamintim ca diskinezia tardivă apare la schizofrenii trataţi cu neuroleptice, nu şi la
afectivii bipolari.
Sintetizând: receptorii H1 sunt corelaţi cu creşterea în greutate, receptorii D2 cu efectele
extrapiramidale, blocada receptorilor M1 creşte riscul de sedare, blocada receptorilor M3 - risc
crescut de apariţie a DZ tip II, iar blocada receptorilor α1 este corelată cu hipotensiunea arterială.
Pe baza acestor rezultate s-a propus un model plauzibil care să explice relaţia dintre AA -
receptorii M3 pancreatici şi diabet.
În prezenţa antipsihoticelor (care pot bloca receptorii M3) Ach glucozo-dependentă nu poate
activa eficient receptorii M3. Astfel, nivelul plasmatic al insulinei nu este suficient pentru a reduce
glicemia postprandială. Aşadar nivelul glicemiei rămâne ridicat. Ach stimulată parasimpatic,
continuă să fie eliberată şi cercul vicios se exacerbează. Dacă această situaţie se cronicizează se
poate produce o „normalizare” a nivelului bazal al insulinei prin creşterea sintezei de insulină.
Aşadar se ajunge la desensibilizarea receptorilor de insulină şi la rezistenţa la insulină. Într-adevăr
rezistenţa la insulină constituie un factor important în instituirea DZ tip II. (33)
Creşterea peste valoarea normală a nivelului de Ach este ineficientă în cursul tratamentului
cu AA – care sunt antagonişti ai receptorilor M3 - determinând scăderea reglării activităţii
receptorilor M3.
Un număr crescut de receptori M3 pancreatici poate astfel induce creşterea secreţiei de
insulină conducând în ultimă instanţă la rezistenţa la insulină. Pe de altă parte, hiperglicemia
prelungită induce desensibilizarea transportorilor de glucoză, rezultând intoleranţa la glucoză ce
caracterizează DZ tip II.
132
Mai mult, hiperglicemia este asociată cu risc crescut de toxicitate a celulelor β–pancreatice
(34), cu supresia secreţiei de insulină.
Avram (32) şi Spoelstra (35) consideră toxicitatea glucozei ca fiind mecanismul esenţial prin
care AA pot induce sau inrăutăţi un diabet preexistent.
Aceste ipoteze sugerează că blocada receptorilor M3 poate contribui la perturbarea
homeostaziei insulină/glucoză determinând în ultimă instanţă apariţia DZ tip II.
* * *
Ideal, sub acest aspect, este realizarea unor compuşi antipsihotici cu acţiune nulă sau
minimă în special pe receptorii M3 pentru evitarea sau reducerea riscului apariţiei DZ tip II sau a
exacerbării tulburărilor metabolice preexistente.
Dintre AA, ziprasidona a demonstrat o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici,
înscriindu-se printre neurolepticele care nu determină hiperglicemie.
Ziprasidona are o afinitate crescută pentru receptorii 5HT2A comparativ cu receptorii D2.
După administrarea unei singure doze de 40mg de ziprasidonă au fost blocaţi mai mult de 80% din
receptorii 5HT2A şi doar 50% receptorii D2 (studii PET) (38). În raport cu receptorii H1 şi α1 Zeldox
manifesta o moderată afinitate.
Ziprasidona este singurul NL atipic antagonist 5HT2A, 5HT1C, 5HT1D şi agonist 5HT1A. Este
inhibitor al recaptării de serotonină (SE) şi noradrenalină (Na), cu efecte antidepresive şi
anxiolitice superioare celorlalte antipsihotice atipice.
Aşadar Zeldox este singurul AA care are efecte declarate antidepresive şi anxiolitice (prin
actiune pe receptorii 5HT), dar şi antipsihotice (prin acţiune pe receptorii D2).
În conformitate cu activitatea receptorală a ziprasidonei, considerăm ziprasidona ca AA
electiv în tulburarea schizo-afectivă.
Nu s-a statuat pâna acum un tratament de primă intenţie în tulburarea schizo-afectivă.
Asocierea unui NL cu un antidepresiv (AD) constitue schema terapeutică uzuală.
Reconsiderând, Zeldox poate cupa manifestarile afectiv-psihotice caracteristice acestei
forme clinice de schizofrenie.
Dar, în fond, ce este ziprasidona? O BENZOTIAZOLIL–PIPERAZINE cu risc scăzut de a
produce EPS, hiperprolactinemie, hiperglicemie sau DZ tip II. Datorită profilului psihofarmacologic
unic, ziprasidona are afinitate mai mare pentru receptorii 5HT2 decât pentru receptorii D2, spre
deosebire de toate celelalte neuroleptice cunoscute până acum.
Comparativ, olanzapina şi clozapina au afinitate scăzută pentru receptorii 5HT1A şi foarte
scăzută pentru receptorii 5HT1D, moderată afinitate pentru receptorii 5HT2C (36). Ziprasidona are
afinitate de 5 ori mai mare decât clozapina şi de 19 ori mai mare decât olanzapina pentru receptorii
5HT2C. Se consideră că antagonismul potent faţă de receptorii 5HT2C asigură eficienţa clinică.
133
Agonismul potent pe autoreceptori presinaptici 5HT1A are efecte anxiolitice si antidepresive (37).
Activitatea ziprasidonei pe receptorii 5HT1A, 5HT2C, 5HT1D cu inhibarea recaptării de SE şi NA
distinge clar Zeldox de risperidonă, olanzapină, clozapină şi haloperidol.
Sugestivă este valoarea raportului SE/Da privind afinitatea pentru receptorii 5HT2A/D2:
ziprasidona 11, risperidona 6.9, clozapina 5.5, olanzapina 4.4, clorpromazina 0.3 şi haloperidol
0.016 (38). Aşadar Zeldox este cel mai potent inhibitor al receptorilor 5HT2 comparativ cu
receptorii D2.
Un studiu dublu-orb incluzând 269 pacienţi (39), pe o durată de 6 săptămâni (olanzapină vs.
ziprasidonă) confirmă eficienţa şi siguranţa ziprasidonei la pacienţii cu tulburare schizo-afectivă şi
alte forme clinice de schizofrenie. S-au administrat doze de 80-160 mg/zi ziprasidonă şi 5-15 mg/zi
de olanzapină. Eficienţa pe simptomele negative apreciată pe scala PANSS şi pozitive pe scala
BPRS este echivalentă pentru cele două AA. Studiul nu menţionează acţiunea pe simptomele
depresive, urmarindu-se doar parametrii enumeraţi mai sus.
Rezultatele după un an de experienţă cu ziprasidona (39) - observaţie pe 150.000 pacienţi –
nu menţionează nici un caz de torsadă a inimii, sau creştere a intervalului QTc (la doze mari). Una
din modalităţile de a aprecia severitatea efectelor asupra aparatului cardio-circulator este valoarea
intervalului QTc în cazurilor de supradozare. Accidental sau intenţional Zeldox nu a dus la mărirea
intervalului QTc peste 500 mm/sec, aritmii sau torsada vârfului inimii.
Privită de pe palierul metabolic, ziprasidona pare să aibă cel mai bun profil comparativ cu
alte AP. Astfel s-a estimat creşterea în greutate după 2 luni de tratament: olanzapina 4.4 Kg,
risperidona 4.15 Kg, quetiapina 2.1 Kg, ziprasidona 0.04 Kg. (6)
Normalizarea nivelului de prolactină (40) a fost inregistrată după switch-ul de la
neuroleptice clasice la ziprasidonă. Neavând efecte anticolinergice pe receptorii M3, nu duce la
creşterea glicemiei respectiv apariţia DZ tip II.
Având afinitate moderată pe receptorii α2 prezintă risc scăzut de hipotensiune posturală. Nu
s-au înregistrat creşteri ale lipidelor, colesterol, trigliceridelor. Poate fi asociat cu SSRI fără a se
semnala sindrom serotoninergic. Asocierea ziprasidonă-carbamazepină duce la scăderea cu 35% a
concentraţiei plasmatice a ziprasidonei, carbamazepina fiind inductor CYP-3A4.
În stările de agitaţie psihomotorie din schizofrenie, ziprasidona 20mg administrată IM are efect
clinic după 15 minute de la injectare, efect ce se menţine minim 4 ore. Comparativ cu haloperidol,
ziprasidona nu induce distonie acută, parkinsonism, akatisie, tremor, hipotensiune arterială (40).
Brook (41) a publicat în 2000 rezultatele unui studiu cu durată de 7 zile pe 132 pacienţi cu
agitaţie psihomotorie (ziprasidona IM vs. Haloperidol IM). În primele 3 zile la 90 pacienţi s-a
administrat ziprasidonă IM 10-20mg, maxim 80mg/zi, iar la 42 pacienţi li s-a administrat 2,5–
10mg, maxim 40mg/zi haloperidol. În următoarele zile medicaţia a fost continuată per-os.
134
Rezultatele studiului confirmă eficienţa crescută a ziprasidonei în reducerea simptomelor
psihotice acute, fiind mai bine tolerată decât haloperidol.
Mai mult, Daniel (42) compară doze diferite de Zeldox administrate pe 24 ore, urmărind
efectele clinice în agitaţia psiho-motorie. 38 pacienţi au fost trataţi cu 2mg/zi iar 41 cu 20mg/zi.
Îmbunătăţirea scorului Behavior Activity Rating Scale (BARS) a fost maximă la 2 ore, cu o
semnificativă creştere a procentajului la grupul tratat cu 20mg (90,2%) comparativ cu grupul tratat
cu 2mg (34,2%). (răspunsul BARS este definit ca reducere a scorului BARS cu ≥ 2 puncte).
O îmbunătăţire semnificativă s-a înregistrat şi pe scala PANSS (subscala de agitaţie) la 4
ore, la pacienţii trataţi cu 20 mg IM vs. 2 mg IM de ziprasidonă.
Nu sunt publicate studii focalizate numai pe tulburarea schizo–afectivă, iar referinţele
existente menţionează eficienţa în această afecţiune fără a preciza tipul de decompensare (depresivă
sau maniacală).
Studii ce reflecta eficienţa Zeldox în manie (dar din tulbrarea afectivă bipolara) aparţin lui
Ketler (43) şi Potkin (44).
Concluzionând, plecând de la profilul farmacologic unic, ziprasidona este antagonist pe
receptorii 5HT2A, 5HT2C, 5HT1D, agonist pe autoreceptori 5HT1A, antagonist pe receptorii D2, cu
afinitate crescută pe receptorii de SE comparativ cu receptorii de Da; prezintă moderată acţiune
antagonică pe receptorii α2, H1 şi neglijabilă pe receptorii M1,M3.
Aşadar Zeldox este singurul antipsihotic atipic inhibitor al recaptării de SE şi Na, cu efecte
certe antidepresive şi antipsihotice.
Această configuraţie receptorală şi activitate funcţională desemnează ziprasidona ca
antipsihoticul atipic de primă intenţie în tulburarea schizo-afectivă cu decompensare depresivă.
Bibliografie
1. Dray A., Daries J., Oakley N.R., 1978 – The dorsal and medial raphe projections to the
substance nigra in the rat electrophysiological, biochemical and behavioural
observations. Brain Res, 151, 431-42.
2. Freeman A.S., Kelland M.D., 1990 – Serotoninergic afferent regulation of the basic
physiology and pharmacological responsiveness of nigrostriatal dopamine neurons. J.
Pharmacol. Exp. Ther., 253, 803-11.
3. Citrome L.L., 2004 – The increase in risk of diabetes mellitus from exposure to second
generation antipsychotic agents. Drugs today, 40(5), 445-64.
4. Taha C., Klip A., 1999 – The insulin signalling pathway. J. M. Biol., 169(1), 1-12.
5. Parrisaz M., 2002 – Molecular mechanisms leading to the development of diabetes.
Drugs News Perspect., 15(6), 338-50.
135
6. Allison D.B., Mentore J.L., 1999 – Antipsychotic induced weight gain: a comprehensive
research synthesis. Am. J. Psychiat., 156(11), 1686-96.
7. Howes O.D., Bhatnagar A., 2004 – A prospective study of impairment in glucose control
caused by clozapine without changes in insulin resistance. Am. J. Psychiat., 161(2), 361-363.
8. Newcomer J.W., Haupt D.W., 2002 – Abnormalities in glucose regulation during
antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiat., 59(4), 337-45.
9. Henderson D.C., Cagliero E., 2005 – Glucose metabolism in patients with schizophrenia
treated with atypical antipsychotic agents: a frequently sampled intravenous glucose
tolerance test and minimal model analysis. Arch. Gen. Psychiat., 62(1), 19-28.
10. Buse J.B., 2002 – Metabolic side effects of antipsychotics – focus on hyperglycemia and
diabetes. J. Clin. Psychiat., 63 (Suppl 4), 37-41.
11. Sowell M.O., 2002 – Hyperglycemic clamp assessment of insulin secretory responses in
normal subjects treated with olanzapine, risperidone or placebo. J. Clin. Endocrinol.
Metab., 87(6), 2918-23.
12. Dwyer D.S., Bradley R.Y., 2003 – Glucose metabolism in relation to schizophrenia and
antipsychotic drug treatment. Am. Clin. Psychiat., (B.2), 103-13.
13. Tovey E., Rompes H., 2005 – Clozapine induced type II diabetes mellitus possible
mechanisms and implications for clinical practice. J. Psychopharmacol., 19(2), 207-10.
14. Chaouloff F., Jeanrenaud B., 1987 – 5HT1A and α-2-adrenergic receptors mediate the
hyperglycemic and hyperinsulinemic effects of 8-hydroxy-2(-di-n-prophylamino) tetralin
in the conscious rat. J. Pharmacol. Exp. Pher., 243(3), 1159-66.
15. Price Y.C., Kelley D.E., 2002 – Evidence of increased serotonin 1A receptor binding in
type II diabetes a positron emission tomography study. Brain Res., 927(1), 97-103.
16. Chaouloff F., Laude D., 1990 – Effects of the 5HT1C/5HT2 receptor agonists and alpha-
methyl-5-HT on plasma glucose and insulin levels in the rat. Eur. J. Pharmacol., 187(3),
435-43.
17. Sugimoto Y., Yamanda J., 1996 – Effects of 5HT2C/5HT2B receptor agonist 1-(3-
chlorophenyl) piperazine on plasma glucose of rats. Eur. J. Pharmacol., 307(1), 75-80.
18. Giorgette M., Tecott L.M., 2004 – Contributions of 5HT2C receptors to multiple actions
of cerebral serotonin systems. Eur. J. Pharmacol., 488(1-3), 1-9.
19. Angel J., Bidet S., 1988 – Pharmacological characterization of the hyperglycemia
induced by alpha-2-adrenoreceptor agonists. J. Pharmacol. Exp. Ther., 246(3), 1098-103.
20. Nowogaki L., Iguski A., 1997 – Role of central neural mechanisms in the regulation of
hepatic glucose metabolism. Life Sci., 60(11), 799-807.
136
21. Silvestre J.S., Prous J., 2005 – Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor
binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type II diabetes.
Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 27(5), 289-304.
22. Verspohl E.J., Tacke R., 1990 – Muscarinic receptor subtypes in rat pancreatic islets:
binding and functional studies. Eur. J. Pharmacol., 178(3), 303-11.
23. Zawalich W.S., Tesz G.I., 2004 – Effects of muscarinic receptor type 3 knockout on
mouse islet secretory responses. Biochem. Biophys. Res. Commun., 315(4), 872-6.
24. Lundquist Y., 1982 – Cholinergic muscarinic effects on insulin release in mice.
Pharmacol., 25(6), 338-47.
25. Gilon P., Henquin J.C., 2001 – Mechanisms and physiological significance of the
cholinergic control of pancreatic β-cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604.
26. Niebergall M., Miyakowa T., 2003 – Control of pancreatic exocrine secretion via muscarinic
receptors: which subtype(s) are involved? A review. Pancreatology, 3(4), 284-92.
27. Gianfrancesco F., White R., 2003 – Antipsychotic induced type 2 diabetes: evidence
form a large health plan database. J. Clin. Psychopharmacol., 23(4), 338-35.
28. Duttaroy A., Zimliki C., 2004 – Muscarinic stimulation of pancreatic insulin and
glucogen release is abolished in M3 muscarinic acetylcholine receptor-deficient mice.
Diabetes. 53(7), 1714-20.
29. Heiskanen T., Niskanen L., 2003 – Metabolic syndrome in patients with schizophrenia. J.
Clin. Psychiat., 64(5), 575-9.
30. Toalson P., Ahmed S., 2004 – The metabolic syndrome in patients with severe mental
illnesses. Pnn. Care. Companion J. Clin. Psychiat., 6(4), 152-8.
31. Lorenz W.F., 1922 – Sugar tolerance in dementia praecox and other mental disorders.
Arch. Neurol. Psychiat., 8, 184-96.
32. Avram A.M., Patet V., 2001 – Euglycemic clamp study in clozapine-induced diabetic
ketoacidosis. Am. Pharmacotherapie, 35, 1381-1387.
33. Gilon P., Henquin J.C., 2001 – Mechanisms and physiological significance of the
cholinergic control of pancreatic β-cell function. Endocr. Res., 22(5), 565-604.
34. Robertson P.R., 2004 – Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose
toxicity in pancreatic islet beta-cells in diabetes. J. Biol. Chem., 279(4), 4235-4.
35. Spoelstra J.A., Stolk R.P., 2004 – Antipsychotic drugs may worsen metabolic control in
type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Psychiat., 65(5), 674-8.
36. Harrigan E., Zorn S.H. – Ziprasidone: a novel antipsychotic with unique pharmacology
and therapeutic potential. J. Serotonin Res., 4, 159-77.
37. Richelson E., 1999 – Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clamed effects.
J. Clin. Psychiat., 60, 5-14.
137
38. Fischman A.J., Bonab A.A., 1996 – Positron emission tomographic analysis of central 5-
hydroxytryptamine-2 receptor occupancy in healthy volunteers treated with the novel
antipsychotic agent, ziprasidone. Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 279(2), 939-947.
39. Weiden P.J., Rajv. Tandon., 2002 – Best clinical practice with ziprasidone: update after
one year of experience. Journal of Psychiatry Practice vol.8, No. 2.
40. Daniel D.C., Zimbroff L.D., 1999 – Ziprasidone 80mg/day and 160 mg/day in the acute
exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 6 week, placebo-controlled
trial. Neuropsychopharmacol., 20, 491-505.
41. Brook S., Lucey J., 2000 – Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular
haloperidol in the treatment of acute psychosis. J. Clin. Psychiat., 61, 12.
42. Daniel D.G., Potkin S.G., 2001 – Intramuscular ziprasidone 20mg is effective in reducing
acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial.
Psychopharmacol., 155, 128-134.
43. Ketler T.A., Wang P.M., 2004 – New medication treatment options for bipolar disorders.
Beta Psychiat. Scand., 110 (Suppl. 422), 18-33.
44. Potkin S.S., Keck P.E., 2005 – Ziprasidone in acute bipolar mania. J. Clin.
Psychopharmacol., vol.25, No. 4.
138
EVALUAREA COMPARATIVǍ A EFECTULUI ANTIPSIHOTIC LA OLANZAPINǍ VS. ZIPRASIDONǍ ADMINISTRATE PARENTERAL
ÎN FAZA ACUTǍ A SCHIZOFRENIEI
M.D. Gheorghe, Corina Tudor, Daniela Ungureanu, Gabriela Grigorescu Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgenţă Militar Central Bucureşti
Rezumat Instalarea rapidă a acţiunii antipsihotice după administrarea medicaţiei antipsihotice este un obiectiv important în faza acută a schizofreniei. Olanzapina (OLZ) şi ziprasidona (ZIP) în administrare parenteralǎ constituie o oportunitate terapeuticǎ. Ne-am propus evaluarea comparativǎ a vitezei de instalare a efectului antipsihotic în administrarea i.m. a OLZ si ZIP în faza acutǎ a schizofreniei (PANS-EC>25). Au fost evaluaţi 20 pacienţi spitalizaţi: 11 bărbaţi (55%) din care 6 (54,54%) trataţi cu OLZ şi 5(45,46%) cu ZIP, 9femei(45%) din care 4(44,44%) tratate cu OLZ şi 5(55,56%) cu ZIP; vârsta medie 30,2 ani. Criterii de încadrare în schizofrenie: DSM IV-TR. Anterior introducerii tratamentului parenteral, toţi pacienţii au beneficiat de tratament oral cu alte antipsihotice atipice. În timpul evaluării la toţi pacienţii s-au administrat OLZ sau ZIP i.m. pe o perioadǎ de trei zile. Dupǎ trei zile toţi pacienţii au continuat tratamentul cu acelaşi antipsihotic oral. Toţi pacienţii au fost evaluaţi prin interviu psihiatric şi prin scala PANSS-EC cu 5 itemi: P4(excitaţie), P7(ostilitate), G4(tensiune), G8(lipsa de cooperare), G14(control pulsional diminuat) înaintea administrării parenterale a antipsihoticelor atipice, apoi la 2 ore, 24 ore şi 72 de ore. La grupul cu OLZ(doza medie 20mg/zi) itemii au scăzut în următoarea ordine: excitaţia, tensiunea, control pulsional diminuat, lipsa de cooperare, ostilitatea. În grupul cu ZIP(doza medie:40 mg/zi) itemii au scăzut în următoarea ordine: excitaţia, lipsa de cooperare, ostilitatea, control pulsional diminuat, tensiunea. Scăderea valorii PANSS-EC la grupul cu OLZ a fost mai importantǎ în primele 2 ore, fără o îmbunătăţire semnificativǎ la 24 de ore, dar cu o ameliorare importantǎ la 72 de ore; aceasta se explicǎ probabil prin efectul sedativ al OLZ .Comparativ, la grupul tratat cu ZIP s-a remarcat o scădere constantă, progresivǎ a PANS-EC la toate cele trei evaluări. În ambele grupuri excitaţia a fost itemul cu cel mai rapid răspuns raportat la numărul pacienţilor. Diferenţa dintre grupuri a fost observatǎ numai în primele 24 de ore, cu valori egale ale PANS-EC la 72 de ore pentru ambele grupuri. De asemenea, la ambele grupuri, primul item care a scǎzut semnificativ a fost excitaţia. Cuvinte cheie: schizofrenie, antipsihotice atipice, viteza de instalare a efectului antipsihotic.
COMPARATIVE EVALUATION OF ANTIPSYCHOTIC EFFECT OF OLANZAPINE VS. ZIPRASIDONE IN PARENTERAL ADMINISTRATION IN PSYCHOTIC RELAPSE OF SCHIZOPHRENIA Abstract Early onset antipsychotic action is an important objective in acut exacerbation of schizophrenia. Olanzapine (OLZ) or Ziprasidone (ZIP) in parenteral administration is a therapeutical opportunity.
139
Comparative evaluation of onset antipsychotic effect in i.m. administration of OLZ and ZIP in psychotic relapse of schizophrenia (PANSS-EC > 25). 20 inpatients: 11 male(55%):6 (54,54%) with OLZ, 5(45,46%) with ZIP; 9(45%) female, 4(44,44%) with OLZ, 5(55,56%) with ZIP; mean age 30,2 years. Inclusion criteria for schizophrenia: DSM IV-TR. All patients have received oral atypical antipsychotic medication before the onset of psychotic episode. Through evaluation all patients received parenteral (i.m) atypical antipsychotic medication (OLZ or ZIP) for 3 days period; after 3 days all patients continued the treatment with the same oral atypical antipsychotic. All patients were evaluated by psychiatric interview and PANSS-EC (with 5 items: P4 excitement; P7hostility;G4 tension;G8uncooperativesness; G14 poor impulse control) before the parenteral administration of atypical antipsychotics, at 2hours, 24hours and 72hours. In OLZ-group (mean dose 20 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; tension; poor impulse control; uncooperativesness; hostility. In ZIP-group (mean dose 40 mg/day), the items decrease in the following order: excitement; uncooperativeness; hostility; poor impulse control; tension. The decrease of PANSS-EC value at the OLZ group was more important in the first 2h, without a significant improvement at 24h; a significant decrease of PANSS-EC was also at 72h; this is probably explained by the intense sedative effect of OLZ. Comparatively, in the group treated with ZIP, it was recorded a constant and progressive decrease of PANSS-EC, at all 3 evaluation. Globally reported to number of patients and PANSS-EC the item with the fastest response in both groups was excitement. The difference between groups was observed only in the first 24 h, with equal values of PANSS-EC at 72 hours for both groups. In both groups, the first and most important decrease was of excitement, with almost equal values at 72 hours. Key words: schizophrenia, atypical antipsychotic, onset antipsichotic action.
Introducere
Schizofrenia este o condiţie psihiatricǎ cu mecanisme etiopatogenice incomplet elucidate şi
care se caracterizează printr-o simptomatologie diversǎ şi o modalitate evolutivǎ individualǎ.
Faza acutǎ a schizofreniei constǎ în existenţa de simptome caracteristice (pozitive, negative,
mixte) pe o perioadǎ semnificativǎ de timp, o lunǎ (sau mai puţin dacǎ s-a instituit tratament) cu
prezenţa unor simptome ale tulburării pe o perioadă de cel puţin 6 luni. Aceste simptome se
asociază cu deteriorare în diverse domenii cum ar fi social, familial, profesional sau de autoîngrijire.
În mod caracteristic, schizofrenia apare la vârste tinere şi are o evoluţie cronicǎ ceea ce, determinǎ
costuri sociale substanţiale, aspect care face ca aceastǎ tulburare sǎ reprezinte în momentul de faţǎ o
ţintǎ importantǎ a asistenţei psihiatrice.
Argumentele sunt multiple: diagnosticul precoce şi instituirea unui tratament rapid şi
eficient pot sǎ asigure o remisiune bunǎ a episodului de boalǎ, pe când un diagnostic tardiv, lipsa
continuităţii terapeutice sau la doze suboptimale de antipsihotice, determinǎ apariţia formelor
cronice sau rezistente terapeutic.
140
Un rol foarte important revine intervalului de timp optim necesar pentru obţinerea şi
evaluarea unui răspuns terapeutic adecvat, acesta fiind de exemplu de 12 luni pentru primul episod
de schizofrenie.
O prioritate a psihiatriei actuale o reprezintă iniţierea precoce a tratamentului individualizat,
personalizat, o dilemǎ fiind alegerea celui mai bun antipsihotic. De exemplu, antipsihoticele atipice
sunt substanţe cu eficacitate atât pe simptomatologia pozitivǎ, dar şi pe simptomele negative şi
cognitive, cu efecte extrapiramidale şi neuroendocrine (prolactina) absente sau minime în
administrare cronicǎ. Aceste substanţe au fie o acţiune selectivǎ asupra receptorilor D2 varianţi
situaţi la nivel mezolimbic, hipotalamic şi cortical, fie de tip multireceptoral, realizându-se astfel
un echilibru între acţiunea DA-ergică si 5-HT-ergică, ceea ce explicǎ eficacitatea pe
simptomatologia negativǎ şi profilul efectelor secundare.
Tratamentul fazei acute de boalǎ urmǎreşte reducerea ostilitǎţii, anxietǎţii, agitaţiei
psihomotorii, diminuarea tulburǎrilor productive din sfera percepţiei şi a gândirii, dar şi controlul
tulburǎrilor de comportament cu diminuarea periculozitǎţii pentru sine şi pentru alţii. În alegerea
tratamentului se ţine cont de rǎspunsul anterior, efectele secundare, calea de administrare a
tratamentului dar şi de viteza de instalare a efectului antipsihotic.
Douǎ dintre antipsihoticele atipice (olanzapinǎ şi ziprasidonǎ) sunt disponibile la ora actualǎ
în forma de administrare parenteralǎ. Diferenţele privind eficacitatea clinicǎ şi viteza de instalare a
efectului antipsihotic pe termen scurt (72 de ore) a fost una din premizele acestui studiu.
Olanzapina este un antipsihotic atipic care manifestǎ o afinitate crescutǎ pentru receptorii 5-
HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT6, M1, α1 şi H1. Toate evaluǎrile farmaco-clinice au scos în evidenţǎ
eficacitatea clinicǎ a olanzapinei în tratamentul simptomelor pozitive, negative, afective şi cognitive
din schizofrenie. Un progres semnificativ în tratamentul tulburărilor psihotice îl reprezintă utilizarea
parenteralǎ a olanzapinei în stările de agitaţie psihomotorie, excitaţie psihicǎ şi agresivitate. Se
estimează cǎ, după administrarea acestui antipsihotic atipic în forma parenteralǎ se obţine o instalare
rapidǎ a efectului antipsihotic cu o incidenţǎ scăzuta a efectelor secundare în special extrapiramidale.
Ziprasidona este un antipsihotic atipic din clasa antagoniştilor de serotoninǎ şi dopaminǎ şi
care, în mod particular, manifestǎ o afinitate deosebitǎ pentru receptorii 5-HT1D, 5-HT2C şi 5-HT2A,
ceea ce se corelează şi cu existenţa unor proprietǎţi antidepresive deosebite. De asemenea este de
specificat cǎ acest antipsihotic atipic, este şi un inhibitor al recaptǎrii de serotoninǎ şi noradrenalinǎ
fapt care asigurǎ proprietăţi anxiolitice şi antidepresive suplimentare. Acest mecanism particular de
acţiune, explicǎ eficacitatea ziprasidonei pe simptomele negative şi afective din schizofrenie.
Utilizarea ziprasidonei în administrarea parenteralǎ are drept consecinţǎ o scădere substanţialǎ şi
rapidǎ a stărilor de excitaţie şi a agitaţiei psihomotorii frecvent întâlnite în fazele acute din
schizofrenie. Un avantaj pentru acest antipsihotic este reprezentat de absenţa unei sedǎri excesive,
141
ceea ce, pentru evaluarea în dinamicǎ a pacientului cu schizofrenie este un aspect clinic util,
inclusiv în faza acutǎ.
Obiectivul studiului nostru a constat în evaluarea vitezei de instalare a efectului antipsihotic
după administrarea i.m. a douǎ antipsihotice atipice şi anume olanzapina şi ziprasidona în faza acutǎ
de schizofrenie ( PANSS –EC 25).
Material şi metodǎ
În anul 2005 în Clinica Psihiatrie a Spitalului Clinic de Urgenţǎ Militar Central Bucureşti au
fost evaluaţi 20 pacienţi (vezi tabelul nr.1) cu diagnosticul de schizofrenie conform criteriilor DSM
IV-TR: 11 bărbaţi (55%) şi 9 femei (45%) cu vârsta medie de 30,2 ani. Lotul de pacienţi a fost
structurat astfel:
6 bărbaţi (54,54%) şi 4 femei (44,44%) au primit tratament cu olanzapinǎ i.m.;
5 bărbaţi (45,46%) şi 5 femei (55,56%) au primit tratament cu ziprasidonǎ i.m.
Tabel nr. 1. Lotul de pacienţi trataţi cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ
Număr pacienţi Antipsihotic Doza medie i.m. / zi
Bărbaţi Femei 6 (54,54%) 4 (44,44%) olanzapina 20mg/zi 5 (45,46%) 5 (55,56%) ziprasidona 40mg/zi
Toţi pacienţii au beneficiat de medicaţie antipsihoticǎ atipicǎ oralǎ înainte de apariţia
episodului psihotic care a impus admisia în spital. Pe perioada internǎrii, în primele trei zile, la toţi
pacienţii s-a iniţiat tratament cu olanzapinǎ sau ziprasidonǎ în administrare parenteralǎ (i.m.);
ulterior s-a continuat tratamentul cu administrarea celor douǎ antipsihotice atipice, dar în forma
oralǎ, în doze individualizate.
Pacienţii au fost evaluaţi atât prin interviu psihiatric cât şi psihologic prin scala PANSS-EC
cu 5 itemi: P4 (excitaţia), P7 (ostilitatea), G4 (tensiune interioarǎ), G8 (lipsa de cooperare), G14
(control pulsional diminuat) atât înainte de administrarea tratamentului parenteral cât şi la 2, 24 şi
72 de ore după administrarea antipsihoticelor.
Rezultate
La grupul cu olanzapinǎ (vezi tab. nr.2) în administrare i.m. şi în doza medie de 20 mg/zi,
itemii evaluaţi au scăzut în următoarea ordine: P4 (excitaţia) ,G4 (tensiunea interioarǎ), G14
(control pulsional diminuat) ,G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea).
Analiza acestor rezultate a permis obţinerea următoarelor date:
pentru itemul P4 (excitaţia) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 39,34%, la 24 de
ore cu 37,70% şi la 72 de ore cu 44,26%;
142
pentru itemul G4 (tensiunea interioarǎ) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu
36,06%, la 24 de ore cu 32,78%, la 72 de ore cu 44,26%;
pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore
cu 29,09%, la 24 de ore cu 29,09%, la 72 de ore cu 30,09%;
pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu
27,27%, la 24 de ore cu 18,18%, la 72 de ore cu 29,09%;
pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 23,07%, la 24 de
ore cu 21,15%, la 72 de ore cu 25%.
Tabel nr. 2. Evoluţia itemilor PANSS-EC dupǎ tratament cu olanzapinǎ i.m.
Olanzapinǎ PANSS-EC 2 ore 24 ore 72 ore excitaţia (P4) 39,34% 37,70% 44,26% tensiune interioarǎ (G4) 36,06% 32,78% 44,26% control pulsional diminuat(G14) 29,09% 29,09% 30,09% lipsǎ de cooperare (G8) 27,27% 18,18% 29,09% ostilitatea (P7) 23,07% 21,15% 25%
O analizǎ secvenţialǎ a pacienţilor care au primit tratament cu olanzapinǎ i.m. evidenţiazǎ cǎ
itemul P4 (excitaţia) a fost cel mai rapid şi constant ameliorat (Fig. 1).
36.18%
44.54%
39.34%37.70%
44.26%
12.36%
25.36%
32.20%
35.59%
44.06%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
1/2 h 1h 2h 24h 72h
olz
zip
Fig. 1. Evoluţia itemului P4 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.
Interesant este cǎ, la 24 de ore de la administrarea antipsihoticului atipic se remarcǎ o
aparentǎ stagnare, iar la unii itemi (vezi G4,G8) chiar o scădere a eficacităţii clinice, cuantificabile,
a antipsihoticului (Fig. 2 şi Fig. 4).
143
45.86%48.27%
36.06%
32.78%
44.26%
4.44%
11.85%
18.03%
22.95%24.59%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1/2 h 1h 2h 24h 72h
olz
zip
Fig. 2. Evoluţia itemului G4 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.
24%
32.50%
27.27%
18.18%
29.09%
11.53%
21.92%
30.90%
38.18%
43.63%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1/2 h 1h 2h 24h 72h
olz
zip
Fig. 4. Evoluţia itemului G8 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.
Aceastǎ observaţie clinicǎ, aparent paradoxalǎ, vine sǎ confirme ideea instalǎrii rapide a
efectelor clinice, specifice unor antipsihotice (de ex. olanzapina). Aceasta poate explica de ce
olanzapina, care în administrare i.m. atinge o concentraţie plasmaticǎ optimǎ în circa 30 minute,
este activǎ încǎ din primele 2 ore de la administrare şi influenţeazǎ manifestǎri clinice importante
cum ar fi excitaţia şi agitaţia. De asemenea este de semnalat în mod specific efectul intens sedativ al
olanzapinei, ceea ce ar explica în parte influenţa mai scazutǎ a substanţei antipsihotice pe itemul
G8 (Fig. 4).
144
La grupul cu ziprasidonǎ administratǎ i.m. în dozǎ medie de 40 mg/zi (vezi tab. nr.3),
itemii au scǎzut în urmǎtoarea ordine: P4 (excitaţia), G8 (lipsa de cooperare), P7 (ostilitatea), G14
(control pulsional diminuat), G4 (tensiune interioarǎ), obţinându-se următoarele date:
pentru itemul P4 (excitaţia) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 32,20%, la 24 de
ore cu 35,59%, la 72 de ore cu 44,06%;
pentru itemul G8 (lipsa de cooperare) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu
30,90%, la 24 de ore cu 38,18%, la 72 de ore cu 43,63%;
pentru itemul P7 (ostilitatea) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu 16,90%, la 24 de
ore cu 21%, la 72 de ore cu 30,09%;
pentru itemul G14 (control pulsional diminuat) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore
cu 18,18%, la 24 de ore cu 27,27%, la 72 de ore cu 29,09%;
pentru itemul G4 (tensiune interioarǎ) s-a obţinut o scădere a scorului la 2 ore cu
18,03%, la 24 de ore cu 22,95%, la 72 de ore cu 24,59.
Tabel nr. 3. Evoluţia itemilor PANSS-EC dupǎ tratament cu ziprasidonǎ i.m.
Ziprasidonǎ
PANSS-EC 2 ore 24 ore 72 ore excitaţia (P4) 32,20% 35,59% 44,06% lipsa de cooperare( G8) 30,90% 38,18% 43,63% ostilitatea (P7) 16,90% 21% 30,09% control pulsional diminuat (G14) 18,18% 27,27% 29,09% tensiune interioarǎ (G4) 18,03% 22,95% 24,59%
După administrarea i.m. a ziprasidonei s-a remarcat o ameliorare lent progresivǎ, constantǎ,
pas cu pas, a tuturor itemilor studiaţi (Fig. 1, 2, 3, 4 şi 5). De remarcat cǎ antipsihoticul atipic a
influenţat de asemenea rapid şi precoce itemul P4 (excitaţia) şi G8 (lipsa de cooperare) ceea ce, la
cazurile responsive terapeutic, a permis o conversie facilǎ la forma oralǎ de administrare. Pe de altǎ
parte, este de semnalat şi un răspuns iniţial mai slab observat la unii itemi (P7, G14, G4) în primele
2 ore de la administrarea antipsihoticului (Fig. 2, 3 şi 5).
Ca o particularitate clinicǎ, dar nu şi psihofarmacologicǎ, dacǎ ne referim strict la
mecanismul de acţiune al ziprasidonei, acest antipsihotic atipic nu determinǎ sedare, ceea ce în
examinarea clinicǎ a cazurilor a permis o evaluare în dinamicǎ mult mai facilǎ.
În grupul cu olanzapinǎ i.m. (Tabel nr. 4) s-a evidenţiat o scădere a PANSS-EC cu 31,33%
la 2 ore, 30,28% la 24 de ore şi 35,21% la 72 de ore.
La grupul cu ziprasidonǎ i.m.(Tabel nr. 4) s-a evidenţiat o scădere a PANSS-EC cu 22,10%
la 2 ore, 28,77% la 24 de ore şi 34,38% la 72 de ore.
145
Tabel nr. 4. Evoluţia PANSS-EC sub tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ i.m.
PANSS-EC 2 ore 24 ore 72ore
olanzapinǎ 31,33% 39,28% 35,21% ziprasidonǎ 22,10% 28,77% 34,38%
28.57%
43.03%
29.09% 29.09% 30.09%
7.35%
14.71%
18.18%
27.27%29.09%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1/2 h 1h 2h 24h 72h
olz
zip
Fig. 3. Evoluţia itemului G14 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.
26.29%
33.14%
23.07%21.15%
25%
5.19%
11.34%
16.90%
21%
30.09%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
1/2 h 1h 2h 24h 72h
olz
zip
Fig. 5. Evoluţia itemului P7 dupǎ tratament cu olanzapinǎ şi ziprasidonǎ administrate i.m.
La grupul la care s-a administrat olanzapinǎ i.m., la evaluarea PANSS-EC s-a constatat o
scădere importantǎ a itemilor cotaţi, în primele 2 ore, fǎrǎ o ameliorare semnificativǎ şi la 24 de ore.
La 72 de ore de la administrarea antipsihoticului, la reevaluarea PANSS-EC s-a remarcat o scădere
146
semnificativǎ a scorului la toţi itemii, fapt probabil explicat prin efectul intens sedativ al
olanzapinei.
Comparativ, la grupul cu ziprasidonǎ scorul PANSS-EC a prezentat o scǎdere constantǎ,
liniarǎ la toţi itemii şi la toate cele trei evaluări secvenţionale.
Specificǎm cǎ, în ambele grupuri, cel mai rapid şi semnificativ item ameliorat a fost P4
(excitaţia).
Discuţii-comentarii
Un obiectiv important al tratamentului cu antipsihotice atipice este şi evaluarea vitezei de
instalare a efectului antipsihotic. În prezent, sunt suficient de multe dovezi în favoarea instalării
precoce a acţiunii antipsihotice, şi anume, încǎ din primele 24 de ore de la administrarea acestor
substanţe (Agid O. şi colab.2003, Kapur S.,2005). Din aceastǎ perspectivǎ, ar fi interesant de stabilit
dacǎ de exemplu, ameliorarea unor simptome clinice cum sunt agitaţia şi excitaţia după
administrarea unor antipsihotice, poate fi utilizatǎ ca un predictor pentru evoluţia psihozei mai ales
pe termen scurt (în primele 24 de ore). Aceasta s-ar reflecta în oportunitatea unei conversii rapide la
forma oralǎ, ceea ce, ar permite o colaborare optimǎ cu pacientul şi ar favoriza ulterior menţinerea
unui nivel bun de complianţǎ terapeuticǎ. Olanzapina şi ziprasidona prin mecanisme specifice,
diferenţiate de acţiune, cât şi prin rapiditatea cu care pot ameliora unele simptome psihotice la
cazurile cu schizofrenie în faza acutǎ, sunt un exemplu. Deşi diferenţele observate în studiul nostru,
între cele douǎ antipsihotice atipice sunt minime, în intervalul de timp studiat, totuşi, modul
oarecum diferit în care ele au influenţat unii itemi de pe scala PANSS-EC permite o selecţie mai
judicioasǎ a cazurilor la care s-ar recomanda unul sau altul dintre ele în situaţiile de urgenţǎ.
Concluzii
La cele două grupuri de pacienţi la care s-a administrat olanzapinǎ sau ziprasidonǎ i.m.,
primul şi cel mai rapid item ameliorat a fost P4 (excitaţia), la 72 de ore evidenţiindu-se valori egale
pentru ambele grupuri după administrarea celor douǎ antipsihotice atipice.
La grupul în tratament cu olanzapinǎ, PANSS-EC a prezentat o scădere semnificativǎ la 2
ore după administrare, fapt probabil explicat de efectul intens sedativ al antipsihoticului. În mod
specific la acelaşi grup, nu s-a evidenţiat o scădere semnificativǎ a itemilor evaluaţi şi la 24 de ore,
însǎ la 72 de ore s-a produs o ameliorare evidentǎ a scorului PANSS-EC.
Grupul cu Ziprasidonǎ a prezentat o scădere constantǎ şi progresivǎ la toate cele trei evaluări
ale PANSS-EC.
Diferenţele obţinute la evaluările itemilor PANSS-EC dintre cele douǎ grupuri, au fost
observate numai în primele 24 de ore, pentru ca la 72 de ore, scorurile obţinute sǎ fie similare.
147
Rezultatele studiului nostru, au scos în evidenţǎ oportunitatea administrării parenterale a
olanzapinei şi ziprasidonei în fazele acute de schizofrenie, dar în acelaşi timp permit şi stabilirea
unei personalizari a profilului clinic, adecvat pentru unul sau altul dintre antipsihoticele atipice
evaluate.
Bibliografie
1. Agid O, Kapur S, Arenovich T si colab., 2003 – Delayed-onset hypothesis of
antipsychotic action: a hyphotesis tested and rejected. Arch. Gen. Psychiat., 60, 1228-
1235.
2. Kapur S, Arenovich T., Agid O si colab., 2005 – Evidence for Onset of Antipsychotic
Effects Within the First 24 Hours of Treatment. Am. J. Psychiat., 162, 5, 939-946.
148
GENA DRD2 ÎN SCHIZOFRENIE ŞI ACŢIUNEA ANTIPSIHOTICELOR
D. Marinescu, V. Mixich, Anca Chiriţă UMF Craiova
Rezumat Psihofarmacogenetica studiază modalităţile prin care polimorfismul genelor poate influenţa răspunsul clinic la tratament al unui individ referitor atât la eficacitatea terapeutică cât şi la apariţia efectelor adverse. Existenţa unui important număr de pacienţi schizofreni ce prezintă efecte adverse sau rezistenţă la tratament impune dezvoltarea unei metode de predicţie a responsivităţii individuale la terapia cu antagonişti dopaminici. În acest scop este utilă cunoaşterea neurobiologiei şi neurobiochimiei receptorilor dopaminici precum şi înţelegerea structurii genei receptorului dopaminic D2 (DRD2). Acest articol trece în revistă tendinţele majore de cercetare privind asocierea polimorfismelor genei DRD2 cu eficacitatea terapeutică şi efectele adverse în tratamentul cu antipsihotice. Cuvinte cheie: schizofrenie, gena DRD2, antipsihotice. GENE DRD2 IN SCHIZOPHRENIA AND ANTIPSYCHOTICS EFFECTS Abstract Psychopharmacogenetics analyses the way polymorphisms in genes can influence an individual's clinical response to the treatment, in terms of both therapeutic efficacy and adverse effects. The presence of an important number in patients with schizophrenia who are presenting adverse effects or treatment resistance requires the development of a prediction method for individual antipsychotic response. Therefore, it is necessary to know about the dopamine receptors and the "DRD2" gene structure. This article reviews the major research tendencies with regard to the association between dopamine D2 receptor polymorphisms and therapeutic efficacy and adverse effects in antipsychotic treatment. Key words: schizophrenia, genes DRD2, antipsychotics.
Introducere
Problema rezistenţei la tratament în schizofrenie are o importanţă particulară deoarece 10-
30% dintre pacienţi prezintă răspuns slab, iar cca. 30 % prezintă răspuns parţial la tratamentul cu
antipsihotice (1). În pofida descoperirilor recente şi a lărgirii paletei de opţiuni terapeutice, mulţi
pacienţi cu schizofrenie rămân simptomatici chiar sub tratament.
Diferenţierea celor două subfamilii de receptori pentru dopamină, subfamilia D2, cuprinzând
receptorii D2 propriu-zişi, D3 şi D4 şi respectiv, subfamilia receptorilor D1, au oferit, cel puţin
parţial, explicaţii la nivel molecular. Pe lângă studiul dimensiunii neurohormonale a tratamentului
149
în schizofrenie, pentru stabilirea legăturilor între medicaţia antipsihotică şi polimorfismul
receptorilor dopaminici, în ultimii ani un număr considerabil de cercetări s-au orientat spre
farmacogenetică, în special studiul polimorfismului genei DRD2 a receptorului dopaminic.
Receptorii dopaminici
Prima evidenţiere a existenţei receptorilor dopaminici (DA) în sistemul nervos central
provine din anul 1972 din studiile biochimice care au demonstrat că DA stimulează anenilil ciclaza
(AC) (24). În 1978, receptorii DA au fost pentru prima dată clasificaţi în două populaţii discrete pe
baza dovezilor biochimice şi farmacologice. Prima populaţie se cuplează la AC, iar cealaltă este
independentă de sistemul de producere al adenozin 3',5' ciclic monofosfat (AMPc) (24). În 1979,
Kebabian şi Calne rezumă aceste observaţii şi sugerează ca receptorii care stimulează AC să fie
denumiţi D1, iar receptorii care nu se cuplează la acest efector să fie denumiţi D2 (24). Studiile
ulterioare au confirmat această schemă de clasificare, receptorii de tip D1 şi D2 fiind clar diferenţiaţi
din punct de vedere farmacologic, biochimic, fiziologic şi pe baza distribuţiei anatomice. Pentru
următorii zece ani, conceptul dual de receptori a fost folosit ca bază fundamentală în studiul
receptorilor DA. Totuşi, după introducerea procedurilor de clonare a genelor, au mai fost
caracterizate încă trei subtipuri noi de receptori DA. Aceste subtipuri au fost denumite D3 (41), D4
(46) şi D5/D1b (42, 43).
Studii structurale, farmacologice şi biochimice detaliate au stabilit că toate subtipurile de
receptori DA aparţin de fapt uneia din cele două categorii stabilite iniţial. Astfel, receptorii D1 şi
D5/D1b prezintă o foarte ridicată omologie la nivelul domeniilor transmembranare. De asemenea,
secvenţele transmembranare sunt înalt conservate la D2, D3 şi D4. Conceptul de clasificare D1/D2
descoperit în anii 1970 este şi astăzi valid, cu specificarea că receptorii de subtip D1 cuprind
receptorii D1 şi D5/D1b, iar receptorii din subtipul D2 cuprind receptorii D2, D3 şi D4. De amintit că
receptorul D1b prezent la mamifere, denumit iniţial aşa datorită înaltei sale omologii cu receptorul
D1, este astăzi mai frecvent denumit receptorul D5 (34).
În ceea ce priveşte distribuţia receptorilor DA în sistemul nervos central, aceasta a putut fi
determinată doar prin hibridizare in situ a distribuţiei ARNm în creier, deoarece nu există liganzi
specifici pentru fiecare subtip de receptor DA.
Receptorul D1 este cel mai răspândit receptor DA, fiind cel mai puternic exprimat faţă de
toţi ceilalţi receptori DA (9, 13, 47). ARNm pentru D1 a fost identificat în "striatum", "nucleul
accumbens" şi "tuberculul olfactiv". De asemenea, receptorii D1 au fost detectaţi şi în sistemul
limbic, hipotalamus şi talamus. Descoperirea anticorpilor specifici pentru subtipurile de receptori
DA, a permis evidenţierea coexpresiei receptorilor D1 şi D5 în neuronii piramidali din cortexul
prefrontal, premotor, cingulat şi entorhinal, în hipocampus şi în girusul dentat (2, 3, 19, 40).
150
Receptorul D2 a fost detectat mai ales în "striatum", "tuberculul olfactiv" şi în "miezul
nucleului accumbens" (5, 21) unde este exprimat în neuronii GABAergici ce coexprimă enkefaline
(31), precum şi în "polul septal al învelişului nucleului accumbens", unde este exprimat de neuronii
ce conţin neurotensină (10). Analizele imunohistochimice au relevat şi alte localizări, iar
colocalizarea cu receptorii D1 este foarte rară (34).
Receptorul D3 are o distribuţie specifică în ariile limbice (27, 28), iar un nivel scăzut de
ARNm pentru receptorul D4 a fost identificat în ganglionii bazali. Acest din urmă receptor este însă
puternic exprimat în cortexul frontal, amigdală, hipocampus, hipotalamus şi mezencefal (38, 46).
În ceea ce priveşte profilul farmacologic, receptorii din subtipul D1 diferă substanţial de cei
din subtipul D2, iar diferenţele în cadrul fiecărui subtip se manifestă doar prin afinitatea variabilă
pentru anumiţi agonişti şi antagonişti (Tabel 1).
Tabel 1. Profilul farmacologic al receptorilor dopaminici (modificat după 34)
Subtip D1 D2 Receptori D1 D5 D2 D3 D4
Antagonişti Butaclamol +++ ++ +++ ND ++
Clopromazina + + +++ ++ ++ Clozapina + + + + ++ Eticlopride - - ++++ ND +++ Haloperidol + + ++++ ++ +++ Nafadotride ND ND +++ ++++ +/-
Nemonapride ND ND ++++ ++++ ++++ Raclopride - ND +++ +++ +/- SCH-23390 ++++ ++++ +/- +/- +/-
Sulfiride - - ++ ++ ++ Spiperone + +/- ++++ +++ ++++
Agonişti Apomorphine +/- + +++ ++ +++ Bromocriptine + + +++ +++ +
Dopamine +/- + + ++ ++ Fenoldopam +++ +++ ++ ND + 7-OH-DPAT +/- ND ++ +++ +/- Quinpirole - ND +/- ++ ++ SKF-38393 +++ ++++ + +/- +/-
++++, Constanta de inhibiţie (Ki) < 0,5 nM; +++, 0,5 nM < Ki < 5 nM; ++, 5 nM < Ki < 50 nM; +, 50 nM < Ki < 500 nM; +/-, 500 nM < Ki < 5 μM; ND, nedeterminat; 7-OH-DPAT, 7-hidroxi- dipropilaminotetralina.
Nu a fost posibilă diferenţierea farmacologică dintre receptorii D1 şi D5, sensibilitatea la
antagonişti fiind similară, la fel şi afinitatea pentru agonişti. În privinţa profilului farmacologic al
receptorilor din subtipul D2, se poate vedea din tabelul 1 că nu există compuşi care să asigure o
discriminare clară dintre cele trei variante ale receptorilor D2.
151
Gena receptorului dopaminic D2 (DRD2)
ADNc al receptorului D2 a fost prima dată izolat în 1988 (6), iar ulterior, în 1989 a fost
demonstrată existenţa variantelor de "splicing" ale receptorului (9, 16, 35). Organizarea genei
receptorilor DA a fost explicată pe baza conceptului că variantele sale derivă prin divergenţă din
două familii de gene care diferă în special prin absenţa sau prezenţa intronilor în secvenţa lor de
codificare. Astfel, genele din subtipul D1 de receptori nu conţin introni în secvenţele lor de
codificare, pe când cele din subtipul D2 sunt întrerupte de introni (7, 15, 37). Prezenţa intronilor în
interiorul regiunilor de codificare ale genei receptorilor D2 (DRD2) determină generarea de variante
de receptori ale acestui subtip.
Gena DRD2 umană este localizată pe cromozomul 11 q22-23 (4). Ea conţine 8 exoni de 270
kb şi 7 introni dintre primul are aproximativ 250 kb şi separă primul exon de ceilalţi 7 exoni (11).
Exonii 2-8 cuprind 14 kb. Produsul transcris al genei suferă două procesări ("splicing") alternative
ale exonului 6, producând două tipuri de molecule de ARNm. Astfel, produşii de translaţie diferă
prin 29 de aminoacizi (14).
Gena DRD2 prezintă o serie de polimorfisme. O serie de cercetări au căutat corelaţii dintre o
anume variantă polimorfică a DRD2 si schizofrenie (Tabel 2).
Polimorfismul TaqIA, al DRD2 rezultă din polimorfismul C/T ("single nucleotide
polymorphism – SNP"), localizat la 10 541 bp în "aval" de codonul terminal de la capătul 3' al genei
DRD2 (17). Există doi markeri alelici ai acestui situs: alela A1 care poate fi evidenţiată prin
prezenţa unui singur fragment de 6,6 kb în urma digestiei cu TaqI şi alela A2, digerată cu TaqI în
două fragmente, de 2,9 kb şi 3,7 kb. Trebuie subliniat că cele două alele nu se află în regiunea de
codificare a DRD2. Pentru a avea efect polimorfismul trebuie să se afle în dezechilibru de linkage
cu o mutaţie în DRD2 sau cu altă genă învecinată necunoscută care poate avea efecte asupra
susceptibilităţii la antipsihotice ale receptorului pentru dopamină. Pe de altă parte, acest situs se
poate afla în regiunea în "amonte" a unei gene care ar avea un rol reglator; oricum, mecanismul real
nu este cunoscut (45).
Polimorfismul "–141C Ins/Del" este determinat de o inserţie/deleţie a unui singur nucleotid
la 141 bp în "amonte" de startul transcripţiei genei DRD2. Alela de "inserţie" corespunde unui situs
de restricţie pentru enzima BstNI; alela de "deleţie" nu conţine acest situs.
Polimorfismul "Ser311Cys", are ca rezultat substituţia serinei cu cisteina în receptorul
pentru dopamină, ca rezultat al înlocuirii în codonul 311 a C cu G. Acest fapt alterează fiziologia şi
funcţiile receptorului D2 (21). De exemplu, varianta cu cisteină a receptorului D2 are o afinitate cu
50% mai mică pentru dopamină decât varianta de tip normal (cu serină) (21). Polimorfismul
Ser311Cys este reprezentat de un locus situat la nivelul exonului 7, codonul 311, prezentând 2 alele:
alela C, cu codonul pentru cisteină şi alela S, cu codonul 311 pentru serină.
Din cauză că un anume polimorfism în gena DRD2 poate afecta expresia sau funcţia
proteinei codificate, este foarte utilă identificarea polimorfismelor, precum şi modul în care aceste
152
polimorfisme se combină în diferite copii ale genei. Asemenea informaţii devin foarte utile pentru
studiul funcţiilor biologice ale DRD2, precum şi pentru identificarea medicamentelor care au ca
ţintă receptorul dopaminei.
Tabel 2. Studiile de asociere ale polimorfismului DRD2 cu schizofrenia
După Lawford şi col., 2005 ( 30)
Markerul polimorf
Bibliografie Pacienţi analizaţi
Asocierea polimorfismului cu
schizofrenia Taq 1A Dubertret şi col., 2001
50 pacienţi 50 control
Alela A2 semnificativă
Dubertret şi col., 2004 103 pacienţi 83 control
Alela A2 semnificativă
Ser311Cys Itokawa şi col., 1993 50 pacienţi 110 control
Nesemnificativă
Arinami şi col., 1994 156 pacienţi 300 control
Semnificativă
Laurent şi col., 1994 113 pacienţi 184 control
Nesemnificativă
Hattori şi col., 1994 100 pacienţi 100 control
Nesemnificativă
Kaneshima şi col., 1997 78 pacienţi 112 control
Nesemnificativă
Hori şi col., 2001 241 pacienţi 201 control
Nesemnificativă
-141C Ins/Del Arinami şi col., 1997 260 pacienţi 312 control
Semnificativă
Stober şi col., 1998 260 pacienţi 290 control
Nesemnificativă
Ohara şi col., 1998 170 pacienţi 120 control
Semnificativă
Tallerico şi col., 1999 50 pacienţi 51 control
Nesemnificativă
Breen şi col., 1999 439 pacienţi 437 control
Semnificativă
Jonsson şi col., 1999 129 pacienţi 179 control
Semnificativă
Hori şi col., 2001 241 pacienţi 241 control
Nesemnificativă
Polimorfismele genei DRD2 şi eficacitatea terapeutică a antipsihoticelor în tratamentul schizofreniei
Variaţiile genetice individuale exprimate cel puţin prin aceste 3 polimorfisme ale genei
DRD2 par a fi corelate cu variabilitatea mare a răspunsului la tratamentul cu antipsihoticele uzual
folosite in psihiatrie. Psihofarmacogenetica este acel domeniu de studiu relativ nou care se ocupă cu
studierea modalităţilor prin care polimorfismul genelor influenţează răspunsul individual la
tratament atât ca eficacitate, cât şi ca efecte adverse.
Capacitatea antipsihoticelor clasice de a reduce simptomele psihotice şi apariţia efectelor lor
adverse este în corelaţie directă cu gradul de ocupare a receptorilor dopaminici D2. Acelaşi lucru nu
153
este valabil însă şi pentru clasa antipsihoticelor atipice care, pe lângă diferite grade de ocupare a
receptorilor dopaminici, acţionează şi la nivelul altor receptori. Când vorbim de antipsihoticele
atipice nu trebuie să scăpăm din vedere că fiecare agent al acestei clase posedă o combinaţie unică
de afinităţi pentru receptori diferiţi şi că interacţiunile dintre fiecare receptor şi efectele clinice sunt
încă necunoscute (23).
Deşi receptorii dopaminici D2 sunt o ţintă majoră de acţiune a antipsihoticelor, studiile
privind asocierea dintre polimorfismele genei DRD2 şi răspunsul clinic la tratamentul cu
antipsihotice oferă rezultate contradictorii. Într-un rezumat publicat în 2004 privitor la relevanţa
clinică a descoperirilor în farmacogenetică, Evangelia M. Tsapakis et al. arată că nu s-a demonstrat
o asociere între răspunsul clinic la tratamentul cu clozapină sau antipsihotice clasice şi expresia
polimorfismului "-141C Ins/Del" al genei DRD2 (12). Totuşi în 2005, o serie de studii asupra
corelaţiilor dintre gena DRD2 şi efectul Risperidonei asupra simptomelor pozitive, negative şi
cognitive din schizofrenie stabilesc că polimorfismul "Ser311Cys" al genei DRD2 poate juca un rol
în determinarea eficacităţii tratamentului cu Risperidonă (18) (26).
Wu S. et al. într-un studiu al 135 pacienţi diagnosticaţi cu schizofrenie, arată că genotipul "-
141C Ins/Del" poate ajuta în predicţia eficacităţii tratamentului cu Clorpromazină; pacienţii fără
allela "Del" prezintă o ameliorare superioară a simptomelor evaluate prin Brief Psychiatry Rating
Scale(BPRS), faţă de pacienţii ce au allela "Del" (48). Această asociere dintre lipsa allelei "Del" şi
un răspuns pozitiv la tratament este susţinută şi de un studiu ce foloseşte combinaţia celor două
polimorfisme ale genei DRD2 "TaqI A" şi "-141C Ins/Del" ca factor de predicţie al răspunsului la
tratamentul cu Bromperidol şi Nemonapride, doi antagonişti selectivi ai DRD2 (25). Conform
Schafer M. et al., există o posibilă asociere între polimorfismul Taq1 A al genei DRD2 şi răspunsul
la tratamentul pe termen scurt cu Haloperidol (39). Astfel, pacienţii heterozigoţi au arătat o
îmbunătăţire mai mare a simptomelor pozitive decât cei homozigoţi pentru allela A2. Rezultate
asemănătoare au fost obţinute pe un lot de pacienţi aflaţi sub tratament cu Nemonapride, la care
prezenţa allelei A1 s-a dovedit a fi asociată cu un răspuns mai bun la tratament (43).
Este aşadar evidentă necesitatea efectuării unor noi studii care să confirme sau să infirme
valabilitatea ipotezei conform căreia variaţii genetice în gena DRD2 pot influenţa răspunsul
individual la tratamentul cu antipsihotice.
Polimorfismele genei DRD2 şi efectele adverse induse de antipsihotice
Prezenţa unor redutabile efecte adverse, în special neurologice, în urma tratamentului cu
antagonişti dopaminici a orientat cercetătorii către studierea asocierii acestora cu variate
polimorfisme ale genei DRD2. Efectele adverse neurologice comune induse de tratamentul cu
neuroleptice sunt akatizia şi simptomele extrapiramidale, iar cele severe sunt diskinezia tardivă şi
sindromul neuroleptic malign (23).
154
Asocierea dintre efectele adverse extrapiramidale şi polimorfismele genei DRD2 este
controversată. În 2005 Nakazono Y. et al recomandă, în urma unui studiu ce a urmărit asocierea dintre
polimorfisme ale genei DRD2 (Taq1A, Taq1B şi -141C Ins/Del) şi riscul prezenţei efectelor adverse
extrapiramidale, ca la pacienţii ce prezintă allela "-141C Del" să se administreze cu precauţie
medicaţie antipsihotică (36). Acest studiu contrazice rezultate anterioare obţinute în urma analizei
corelaţiei dintre 9 polimorfisme ale genei DRD2 şi 665 pacienţi schizofrenici ce prezentau simptome
extrapiramidale induse neuroleptic, care concluzionează că variaţiile genetice ale genei DRD2 nu sunt
factori predictivi majori ai efectelor adverse induse de tratamentul cu antipsihotice (22).
Diskinezia tardivă indusă de neuroleptice este un efect întârziat al antipsihoticelor şi a fost
asociată cu toţi antagoniştii dopaminici. Nu există însă asocieri semnificative între polimorfismele
genei DRD2 şi instalarea diskineziei tardive (29).
Sindromul neuroleptic malign e o complicaţie gravă ce poate apare în orice moment al
tratamentului cu antagonişti dopaminici. Rata mortalităţii poate atinge 30 % sau chiar mai mult,
dacă sunt implicaţi antagonişti dopaminici în formulă depot şi s-au raportat asocieri cu Clozapina şi
Risperidona (23). Un studiu efectuat în 2001 afirmă că ar exista un mecanism genetic implicat în
predispoziţia la acest sindrom, legat de polimorfismul TaqI A al genei DRD2 (32).
Cea mai solidă asociere dintre polimorfismele genei DRD2 şi efectele adverse ale
tratamentului cu antipsihotice se referă la hiperprolactinemia indusă de antipsihotice. Asocierea
între polimorfismul TaqI A al genei DRD2 şi hiperprolactinemia indusă de antipsihotice a fost
demonstrată printr-o serie consistentă de rezultate privind predispoziţia femeilor ce prezintă allela
A1 la apariţia acestui efect (32) (49) (33). O asociere semnificativă între polimorfismul -141C al
DRD2 şi hiperprolactinemie a fost demonstrată in vitro (12).
Bibliografie
1. American Psychiatric Association, 2004 – Practice guideline for the treatment of patients
with schizophrenia. Second Ed., Am. J. Psychiat., 161, 1-56.
2. Bergson, C., Mrzljak L., Lidow M. S., Goldman-Rakic P. S., Levenson R., 1995 –
Characterization of subtype-specific antibodies to the human D5 dopamine receptor:
studies in primate brain and transfected mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
92, 3468-3472.
3. Bergson, C., Mrzljak L., Smiley J. F., Pappy M., Levenson R., Goldman-Rakic P. S.,
1995 – Regional, cellular, and subcellular variations in the distribution of D1 and D5
dopamine receptors in primate brain. J. Neurosci., 15, 7821-7836.
4. Blum, K., Noble, E.P., Sheridan, P.J., Montgomery, A., Ritchie, T., Jagadeeswaran, P.,
Nogami, H., Briggs, A.H., Cohn, J.B., 1990 – Alleleic association of human dopamine
D2 receptor gene in alcoholism. JAMA 263(15), 2055-2060.
155
5. Bouthenet, M. L., Souil E., Martres M. P., Sokoloff P., Giros B., Schwartz J. C., 1991 –
Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization
histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA. Brain Res., 564, 203-219.
6. Bunzow, J. R., Van Tol H. H. M., Grandy D. K., Albert P., Salon A., Christie M. D.,
Machida C. A., Neve K. A., Civelli O., 1988 – Cloning and expression of a rat D2
dopamine receptor cDNA. Nature, 336, 783-787.
7. Civelli, O., Bunzow J. R., Grandy D. K., 1993 – Molecular diversity of the dopamine
receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32, 281-307.
8. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D.,
Seeburg P. H., 1989 – The dopamine receptor: two molecular forms generated by
alternative splicing. EMBO J., 8, 4025-4030.
9. Dal Toso, R., Sommer B., Ewart M., Herb A., Pritchett D. B., Bach A., Shivers B. D.,
Seeburg P. H., 1989 – The dopamine receptor: two molecular forms generated by
alternative splicing. EMBO J., 8, 4031-4034.
10. Diaz, J., Levesque D., Griffon N., Lammers C. H., Martres M. P., Sokoloff P., Schwartz
J. C., 1994 – Opposing roles for dopamine D2 and D3 receptors on neurotensin mRNA
expression in nucleus accumbens. Eur. J. Neurosci., 6, 1384-1387.
11. Eubanks, J.H., Djabali, M., Selleri, L., Grandy, D.K., Civelli, O., McElligott, D.L. and
Evans, G.A., 1992 – Structure and linkage of the D2 dopamine receptor and neural cell
adhesion molecule genes on human chromosome 11q23. Genomics 14, 1010-1018.
12. Evangelia M. Tsapakis, Amlan Basu and Katherine J. Aitchison, 2004 – Clinical
relevance of discoveries in psychopharmacogenetics. Advances in Psychiatric Treatment,
10, 455-465.
13. Fremeau, R. J., Duncan G. E., Fornaretto M. G., Dearry A., Gingrich J. A., Breese G. R.,
Caron M. G., 1991 – Localization of D1 dopamine receptor mRNA in brain supports a
role in cognitive, affective and neuroendocrine aspects of dopaminergic
neurotransmission. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12564-12568.
14. Gandelman, K.-Y., Harmon, S., Todd, R.D. and O'Malley, K.L., 1991 – Analysis of the
structure and expression of the human dopamine D2A receptor gene. Journal of
Neurochemistry, 56(3), 1024-1029.
15. Gingrich, J. A., Caron M. G., 1993 – Recent advances in the molecular biology of
dopamine receptors. Annu. Rev. Neurosci., 16, 299-321.
16. Giros, B., Sokoloff P., Martres M. P., Riou J. F., Emorine L. J., Schwartz J. C., 1989 –
Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms.
Nature, 342, 923-926.
156
17. Grandy DK, Litt M, Allen L, Bunzow JR, Marchionni M & Makam H et al, 1989 – The
human dopamine D2 receptor gene is located on chromosome 11 at q22−q23 and
identifies a TaqI RFLP. Am. J. Hum. Genet., 45, 778−785.
18. Hsien-Yuan Lane, Cheng-Chun Lee, Yi-Ching Liu, Wen-Ho Chang, 2005 –
Pharmacogenetic studies of response to risperidone and other newer atypical
antipsychotics. Pharmacogenomics, 6, 2, 139-149.
19. Huang, Q., Zhou D., Chase K., Gusella J. F., Aronin N., Difiglia M., 1992 –
Immunohistochemical localization of the D1 dopamine receptor in rat brain reveals its axonal
transport, pre- and post-synaptic localization, and prevalence in the basal ganglia, limbic
system and thalamic reticular nucleus. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 89, 11988-11992.
20. Jackson, D. M., Westlind-Danielsson A., 1994 – Dopamine receptors: molecular biology,
biochemistry and behavioral aspects. Pharmacol. Ther., 64, 291-369.
21. Itokawa M, Arinami T, Futamura N, Hamaguchi H, Toru M., 1993 – A structural
polymorphism of human dopamine D2 receptor, D2(Ser311->Cys). Biochem. Biophys.
Res. Commun., 196, 1369-1375.
22. Kaiser R, Tremblay PB, Klufmoller F, Roots I, Brockmoller J, 2002 – Relationship
between adverse effects of antipsychotic treatment and dopamine D(2) receptor
polymorphisms in patients with schizophrenia. Mol. Psychiat., 7(7), 695-705.
23. Kaplan H., Sadock B. – Synopsis of Psychiatry, Eighth Edition, 35.3.25
24. Kebabian, J. W., Calne, D. B., 1979 – Multiple receptors for dopamine. Nature 277, 93-96.
25. Kondo T, Mihara K, Suzuki A, Yasui-Furukori N, Kaneko S, 2003 – Combination of
dopamine D2 receptor gene polymorphisms as a possible predictor of treatment-
resistance to dopamine antagonists in schizophrenic patients. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiat., 27(6), 921-6.
26. Lane HY, Lee CC, Chang YC, Lu CT, Huang CH, Chang WH, 2005 – Effects of
dopamine D2 receptor Ser311Cys polymorphism and clinical factors on risperidone
efficacy for positive and negative symptoms and social function. Int J
Neuropsychopharmacol, 7(4), 461-70.
27. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 – Dopamine D3 receptor mRNA
and binding sites in human brain. Mol. Brain Res., 18, 187-192.
28. Landwehrmeyer, B., Mengod G., Palacios J. M., 1993 – Differential visualization of dopamine
D2 and D3 receptor sites in rat brain. A comparative study using in situ hybridization
histochemistry and ligand binding autoradiography. Eur. J. Neurosci., 5, 145-153.
29. Lattuada E, Cavallaro R, Serretti A, Lorenzi C, Smeraldi E, 2005 – Tardive dyskinesia
and DRD2, DRD3, DRD4, 5-HT2A variants in schizophrenia: an association study with
repeated assessment. Int. J. Neuropsychopharmacol., 7(4), 489-93.
157
30. Lawford, B.R., Young, R., Swagell, C.D., Barnes, M., Burton, S.C., Ward, W.K.,
Heslop, K.R., Shadforth, S., vanDaal, A., Morris, C.P., 2005 – The C/C genotype of the
C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor (DRD2) is associated with
schizophrenia. Schizophr. Res., 73, 1, 31-37.
31. Le Moine, C., Bloch B., 1995 – D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat
striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2
mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum. J. Comp.
Neurol., 355, 418-426.
32. Mihara K, Suzuki A, Kondo T, Yasui-Furukori N, Ono S, Otani K, Kaneko S, Inoue Y.,
2001 – Relationship between Taq1 A dopamine D2 receptor (DRD2) polymorphism and
prolactin response to bromperidol. Am. J. Med. Genet., 8, 105(3), 271-4.
33. Mihara K, Kondo T, Suzuki A, Yasui N, Nagashima U, Ono S, Otani K, Kaneko S, 2000
– Prolactin response to nemonapride, a selective antagonist for D2 like dopamine
receptors, in schizophrenic patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2 gene.
Psychopharmacology (Berl), 149(3), 246-50.
34. Missale, C., Russel N.S., Robinson S. W., Jaber, M., Caron M.G., 1998 – Dopamine
Receptors: From Structure to Function. Physiol. Rev., Vol. 78, No. 1, 189-225.
35. Monsma, F. J., Mcvittie L. D., Gerfen C. R., Mahan L. C., Sibley D. R., 1989 – Multiple
D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing. Nature, 342, 926-929.
36. Nakazono Y, Abe H, Murakami H, Koyabu N, Isaka Y, Nemoto Y, Murata S, Tsutsumi
Y, Ohtani H, Sawada Y, 2005 – Association between neuroleptic drug-induced
extrapyramidal symptoms and dopamine D2-receptor polymorphisms in Japanese
schizophrenic patients. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 43(4), 163-71.
37. O'Dowd, B. F., 1993 – Structure of dopamine receptors. J. Neurochem., 60, 804-816.
38. O'Malley, K. L., Harmon S., Tang L., Todd R. D., 1992 – The rat dopamine D4 receptor:
sequence, gene structure, and demonstration of expression in the cardiovascular system.
New Biologist, 4, 137-146.
39. Schafer M, Rujescu D, Giegling I, Guntermann A, Erfurth A, Bondy B, Moller HJ, 2001
– Association of short-term response to haloperidol treatment with a polymorphism in the
dopamine D(2) receptor gene. Am. J. Psychiat., 158(5), 802-4.
40. Smiley, J. F., Levey A. I., Ciliax B. J., Goldman-Rakic P. S., 1994 – D1 dopamine
receptor immunoreactivity in human and monkey cerebral cortex: predominant and
extrasynaptic localization in dendritic spines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 5720-5724.
41. Sokoloff, P., Giros, B., Martres, M. P., Barthenet, M. L., Schwartz, C., 1990 – Molecular
cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D-3) as a target for
neuroleptics. Nature, 347, 146-151.
158
42. Sunahara, R. K., Guan H. C., O'Dowd B. F., Seeman P., Laurier L. G., Ng G., George S.
R., Torchia J., Van Tol H. H. M., Niznik H. B., 1991 – Cloning of the gene for a human
dopamine D5 receptor with higher affinity for dopamine than D1 . Nature, 350, 614-619.
43. Suzuki A, Mihara K, Kondo T, Tanaka O, Nagashima U, Otani K, Kaneko S, 2000 – The
relationship between dopamine D2 receptor polymorphism at the Taq1 A locus and
therapeutic response to nemonapride, a selective dopamine antagonist, in schizophrenic
patients. Pharmacogenetics, 10(4), 335-41.
44. Tiberi, M., Jarvie K. R., Silvia C., Falardeau P., Gingrich J. A., Godinot N., Bertrand L.,
Yang-Feng T. L., Fremeau R. T., Caron M. G., 1991 – Cloning, molecular
characterization, and chromosomal assignment of a gene encoding a second D1 dopamine
receptor subtype: differential expression pattern in rat brain compared with the D1a
receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7491-7495.
45. Turner, E., Ewing, J., Shilling, P., Smith, T.L., Irwin, M., Schuckit, M., Kelsoe, J.R.,
1992 – Lack of association between an RFLP near the D2 dopamine receptor gene and
severe alcoholism. Biol. Psychiat., 31, 285-290.
46. Van Tol, H. H. M., Bunzow, J. R., Guan, H.C., Sunahara, R. K., Seeman, P., Niznik H.
B., Civelli, O., 1991 – Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high
affinity for the antipsychotic clozapine. Nature, 350, 610-614.
47. Weiner, D. M., Levey A. I., Sunahara R. K., Niznik H. H., O'Dowd B. F., Brann M. R.,
1991 – Dopamine D1 and D2 receptor mRNA expression in rat brain. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 88, 1859-1863.
48. Wu S, Xing Q, Gao R, Li X, Gu N, Feng G, He L, 2005 – Response to chlorpromazine
treatment may be associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese
schizophrenic patients. Neurosci. Lett., 376(1), 1-4.
49. Young RM, Lawford BR, Barnes M, Burton SC, Ritchie T, Ward WK, Noble EP., 2004
– Prolactin levels in antipsychotic treatment of patients with schizophrenia carrying the
DRD2*A1 allele. Brit. J. Psychiat., 185, 147-51.
159
ANTIPSIHOTICELE DE GENERAŢIA A II-A ÎN TULBURĂRILE NONPSIHOTICE
A. Tiugan, Claudia Răduţ Spitalul Clinic Militar de Urgenţă “Dr. Ştefan Odobleja“ Craiova, Secţia Psihiatrie
Rezumat Psihofarmacologia actuală recunoaşte utilizarea antipsihoticelor în cvasi totalitatea entităţilor nozologice. Acest lucru este în corelaţie cu mecanismul etiopatogenic al tulburărilor psihiatrice. Substratul biochimic, cu disfuncţionalitate pe multiple linii de neuro transmiţători, alături de interacţiunile joncţionale în cadrul balanţelor de mediatori chimici face din antipsihoticul din generaţia a II-a o posibilă alternativă terapeutică, în special în cazul nonresponsivităţi. Această alegere este în concordanţă cu adecvanţa terapeutică, dezideratul tratamentului psihiatric fiind cel al adresabilităţii pe cauză. Lucrarea face o trecere în revistă a tulburărilor din sfera dispoziţiei, anxietăţii, impulsurilor care în lumina studiilor de specialitate obiectivizează oportunitatea utilizării antipsihoticului din generaţia a II-a în abordarea psihofarmaceutică a acestor tulburări. Cuvinte cheie: antipsihotic de generaţia a II-a, adecvanţa terapeutică, entităţi nozologice.
THE SECOND GENERATION ANTIPSYHOTICS IN NONPSYCHOTICS DISORDERS Abstract Current psychopharmacology gives credit to the use of antipsychotics in all nosologic entities. This relates with the etiopathogenic mechanism of psychiatric disorders. The biochemical layer, with disfuntionality on multiple lines of neurotransmitters, together with the connecting interactions within the balances of chemical mediators, makes the second-generation antipsychotics a possible therapeutical alternative, especially for nonresponsiveness. This choice is in accordance with the therapeutical adequacy, as the challenge for the psychiatric treatment is the cause addressability. The presentation reviews the disorders in the area of mood, anxiety and impulses, which proves, in the light of specialized studies, the opportunity of using the second-generation antipsychotics in the psychopharmaceutical approach of these disorders. Key words: second-generation antipsychotic, therapeutical adequacy; nosologic entities.
160
Substanţele active utilizate în practica psihiatrică prezintă multiple modele de acţiune,
acestea fiind dictate tocmai de mecanismele etiopatogenice ale tulburărilor psihice.
Psihofarmacologia este ramura care a cunoscut o amplă dezvoltare, cu apariţia în ultimul timp a
unui număr mare de medicamente psihotrope, pliate ca şi acţiune pe mecanismul biopatogenic.
Dezideratele unei substanţe active punctează pe de o parte realizarea adecvanţei terapeutice iar pe
altă parte minimalizarea efectelor secundare. Toate acestea se vor reflecta în răspunsul terapeutic şi
implicit în complianţa terapeutică care se asociază cu menţinerea remisiunii. Apariţia
antipsihoticelor din a II-a generaţie, iniţial Clozapina, urmată de Olanzapina, Risperidona,
Quetiapina, Ziprazidona, şi de curând Aripiprazol, a schimbat percepţia fată de terapia în psihiatrie.
S-a conferit astfel confort, s-au eliminat dizabilitatile şi a fost posibilă integrarea socio profesională
a pacienţilor psihotici, în speţa schizofrenici. Mecanismul de acţiune (agonist 5HT1, antagonist
5HT2, antagonist D2, D3 la nivel mezocortical şi frontal şi agonist partial pentru D2- Aripiprazol)
determină potenţarea activităţii serotoninice şi modularea activităţii dopaminergice. S-au eliminat
astfel simptomatologia de tip extrapiramidal (rezultatul blocarii receptorilor D2 la nivelul
ganglionilor bazali) şi fenomenul de hipofrontalietate, evitându-se astfel deteriorarea cognitivă.
Psihofarmacologia actuală recunoaşte utilizarea antipsihoticului în cvasitotalitatea entităţilor
nozologice psihiatrice, calitate determinată de efectul antipsihotic, anxiolitic, antidepresiv şi
dezinhibant al substanţelor antipsihotice. Lărgirea spectrului de utilizare, de la tulburarea psihotică
la tablourile psihopatologice legate de dispoziţie, impulsuri, personalitate sau anxietate este în
concordanţă cu complexitatea biochimică a acestor tulburări. Sunt cunoscute interacţiunile
funcţionale la nivel joncţional dintre diferitele linii de neurotransmiţători cu impact direct în
farmacocinetica tulburărilor psihiatrice.
Evidenţiem în acest sens interacţiunea :
5-HT/NA (cu rol în modelul biochimic al depresiei): la nivel presinaptic noradrenalina
inhibă eliberarea serotoninei, la nivel postsinaptic noradrenalina stimulează eliberarea
serotoninei ;
5-HT/GABA;
5-HT/DA: la nivelul ganglionilor bazali serotonina inhibă eliberarea dopaminei cu
creşterea eliberării acesteia la nivel frontal.
Episoadele depresive cu elemente psihotice, cu tentativă suicidară repetată şi nu în ultimul
rând formele clinice de depresie nonresponsive beneficiază în prezent de efectul psihofarmaceutic al
antipsihoticului. Substanţele antipsihotice din generaţia a II-a au valoare recunoscută în tratamentul
depresiei refractare (Martening, 2001; Stahl, 2001). Substratul biochimic al depresiei, pe langă
deficitul serotoninergic şi/sau noradrenergic implică şi disfuncţionalitate pe linia dopaminergică la
nivel mezolimbic, cu hipoactivitate receptorală D1, D2, D3. Prezenţa de episoade multiple în
161
antecedente şi utilizarea unui număr mare de substanţe antidepresive determină modificări
dezadaptative ale sinapsei constituind factori predictivi pentru nonresponsivitatea terapeutică.
Modificările biologice situate la nivelul lobului frontal şi nucleului caudat reprezintă modele
citoarhitecturale care se corelează cu prognosticul negativ al afecţiunii. În aceste condiţii (prezenţa
factorilor predictivi) utilizarea antipsihoticului alături de un antidepresiv (exemplificăm SSRIs)
reprezintă o posibilă cale de abordare a acestui tip de depresie. Se potentează astfel odată în plus,
efectele antagonist 5HT2 şi agonist 5HT1 cu impact terapeutic asupra ideatiilor suicidare şi
tentativelor de suicid.
Tulburarea afectivă bipolară, cu fundament biochimic de tip hiperactivitate dopaminergică
în timpul episoadelor maniacale, mixte şi hipomaniacale beneficiază în prezent de terapie cu
antipsihotic din a II-a generaţie. Substanţa psihotropă este utilizată atat în contextul decompensării
cat şi în menţinerea eutimiei, comportandu-se ca şi ortotimizant. Studiile de specialitate au
concluzionat efectul sensibil superior al antipsihoticului faţă de ortotimizant în tulburarea bipolară
cu ciclare rapidă, cu menţinerea de lungă durată a compensării terapeutice.
Tulburările anxioase prin prevalenţă şi dizabilitatile create (inclusiv act suicidar) impun
opţiunea unei scheme terapeutice care să se asocieze cu un rezultat rapid. Etiopatogenia fobiei
sociale, tulburării de panică şi tulburării obsesiv compulsive recunoaşte disfuncţionalităţi în sisteme
multiple de neurotransmitatori (5HT, DA, GABA, ACH) şi nivele diferite neurobiologice.
Activitatea serotoninei este modificată primar la nivelul sistemului limbic, nucleului caudat,
girusului cingular şi cortexului prefrontal. Deficitul serotoninergic perturbă echilibrul joncţional
5HT/DA conducând la o alterare a neurotransmisiei DA cortico-subcorticala prin disconectivitate
între nucleul caudat şi cortexul frontal inferior (Luce 1997). Modificările biologice, evidenţiate prin
imagistica cerebrală, sunt factori de prognostic negativ (nonresponsivitate) la terapia obişnuită cu
SSRIs, eventual benzodiazepine. Alături de comorbiditatea uzului de substantă şi a altor condiţii
patologice psihiatrice (tulburări de personalitate, depresie, etc) ele reprezintă un indicator pentru
utilizarea antipsihoticului în psihofarmacologia acestor tulburări. Studiile clinice au evidenţiat
rezultate net superioare ale folosirii asocierii de Olanzapina cu SSRIs, Clozapina sau Quetiapina cu
SSRIs în tratamentul tulburării obsesiv compulsive rezistente la monoterapia cu SSRIs.
Patologia impulsului alimentar (bulimie nervoasă, anorexie nervoasă) uneori cu potenţial
letal (5-18%), de obicei rezistentă la terapia IMAO sau SSRIs işi poate găsi rezultatul terapeutic în
utilizarea antipsihoticului din a II-a generaţie; studii de specialitate au fost realizate cu Olanzapina
20mg/zi, Risperidona 6mg/zi, Olanzapina 10mg + SSRIs (paroxetina 40mg/zi). Concluziile au
desprins legatura directă a utilizării antipsihoticului cu responsivitate terapeutică (80% din cazuri) şi
mai ales reducerea ratei recăderilor.
162
Tulburările de personalitate reprezintă un alt spectru al patologiei psihiatrice în care s-a încercat
în ultimul timp folosirea antipsihoticului de generatia a II-a. Tulburarea schizotipală, tulburarea
personalităţii de tip dissocial sau borderline sunt corelate biochimic cu disfuncţionalităţi ale
mediatorului pe liniile 5HT, DA, GABA. Se desprinde astfel, în contextul adecvanţei terapeutice,
obiectivitatea utilizării antipsihoticului. Acesta acţionează şi prin efect sedativ asupra simptomelor de tip
impulsivitate/ agresivitate care se regasesc uneori în tabloul psihopatologic. Sunt citate cazuri de
abordare terapeutică a tulburării de personalitate de tip borderline cu Olanzapina, Risperidona,
Ziprazidona. Experienţa clinică evidenţiază un prag scăzut pentru efectele secundare ale antipsihoticului
la tulburările de personalitate, motiv pentru care opiniem pentru doze minime terapeutice.
Tulburările somatoforme, cu substrat biochimic în deficitul pe linia serotoninergică, reprezintă
tablouri psihopatologice în care utilizarea antipsihoticului neconvenţional este corelată cu răspuns
terapeutic, dupa ce iniţial utilizarea antidepresivului din clasa SSRIs sau inhibitorului de
monoaminooxidaza (IMAO) nu a remis simptomatologia.Exemplificam în special tulburarea de
conversie cu componenţă motorie şi/sau alterări senzoriale în care administrarea în doze mici de
Risperidona (1 mg), Olanzapina (5 mg), Clozapina (12,5 mg-25 mg) ameliorează în timp scurt
simptomatologia şi tulburarea corporală dismorfică ce impune asocierea SSRIs +Olanzapina (10 mg).
Efectul sedativ şi noile forme de administrare pentru Olanzapina şi Ziprazidona (injectabil)
fac din antipsihoticul de generaţia a II-a alternativa de prima intenţie în tratamentul agitaţiei psiho-
motorii, apanajul urgenţelor psihiatrice. Din acest punct de vedere menţionăm şi efectul comparabil
al administrării de Haloperidol (forma injectabilă) cu cea a asocierii medicamentoase dintre
Lorazepam şi Risperidona (comprimate).
Fară a avea pretenţia de exemplificare a tuturor condiţiilor psihiatrice în care efectul
antipsihoticului şi-a dovedit eficacitatea şi uneori superioritatea faţă de terapia medicamentoasă
specifică (antidepresiv, ortotimizant, anxiolitic), trecerea în revistă a studiilor de specialitate, a
mecanismelor neuro biochimice ale tulburărilor particularizate, justifică oportunitatea alegerii
antipsihoticului de generaţia a II-a în formele de rezistenţă terapeutică dar şi ca prima alegere în
tulburările nonpsihotice menţionate.
Bibliografie
1. Battaglia, J., 2005 – Pharmacological management of acute agitation, Drugs, 65(9),
1207-22.
2. Beato, Fernandez, L., Rodriguez, Cano, T., 2005 – Antipsychotics in treatment of eating
disorders patient : a study with risperidone, Actas Esp Psychiatr., 33(1), 33-40.
3. Carey, PD, Vythilingum,B., Seedat, S., Muller, JE, van Ameringen, M., Stein, DJ, 2005 –
Quetiapine augmentation of SRIs in treatment refractory obsessive-compulsive disorder,
BMC Psychiatry, 5(1), 5.
163
4. Ishak, WW, Rappaport, MH, Gotto, JG, 2004 – The effectiveness of atypical
antipsychotics medications in depressive disorders, Curr Psychiat. Rep., (6), 422-424.
5. Reznik, I., Yavin, I., Stryjer, R., Spivak, B., Gonen, N., Strous, R., Mester, R., Weizmen,
A., Kotler, M., 2004 – Clozapine in the treatment of obsessive-compulsive symptoms in
schizophrenia patients. Pharmacopsychiat., 37(2), 52,6.
6. Sourey et all, 1999 – Treatment resistant depression: Methodologocal overview and
operational criterial, Eur Neuropsychopharmacol, 9.
7. Stahl, S., 1997 – Psychopharmacology of antidepressnants.
164
VULNERABILITATE ŞI REZISTENŢĂ TERAPEUTICĂ ÎN TULBURĂRILE DEPRESIVE
T. Udriştoiu1, D. Marinescu1, I. Udriştoiu1, Luiza Popa2 1UMF Craiova
2Spitalul Clinic de Neuropsihiatrie Craiova
Rezumat Augmentarea cantităţii de date de neurobiochimie şi diversificarea oportunităţilor terapeutice nu au adus încă o ameliorare pe termen lung a evoluţiei şi prognosticului depresiilor. O redefinire complexă a rezistenţei terapeutice, bazată pe epidemiologie şi vulnerabilitate, ar putea produce o ameliorare a strategiilor terapeutice în domeniu. Sunt discutate relaţiile complexe între vulnerabilitatea genetică (anomalii enzimatice, factori neuroendocrini), vulnerabilitatea neurobiologică (alterările cortexului cingulat, amigdalei cerebrale, cortexului prefrontal) şi vulnerabilitatea neurobiochimică (anomaliile principalelor linii de neurotransmisie, displasticizarea sinapsei, intervenţia glicocorticoizilor). În sfârşit se încearcă delimitarea bazelor rezistenţei terapeutice primare şi secundare, cu implicarea lor în managementul terapeutic. Cuvinte cheie: depresie, rezistenţă terapeutică, vulnerabilitate.
VULNERABILITY AND THERAPEUTIC RESISTANCE IN DEPRESSIVE DISORDERS
Abstract The increasing amount of neuro-biochemical data and the diversification of therapeutic opportunities have not generated a long-term improvement of depressions’ course and prognosis yet. A complex re-definition of therapeutic resistance, based on epidemiology and vulnerability, could lead to an improvement of therapeutic strategies in the field. We discuss the complex relations between genetic vulnerability (enzymes abnormalities, neuroendocrine factors), neurobiological vulnerability (alterations of cingulate cortex, amygdala and prefrontal cortex) and neuro-biochemical vulnerability (abnormalities of the main neurotransmission pathways, displasticity of synapses, action of glicocorticoids). Finally, we try to shape the basis of primary and secondary therapeutic resistance, as well as their implications in therapeutic management. Key words: depression, therapeutic resistance, vulnerability.
În contrast cu progresul descifrării mecanismelor neurobiochimice fundamentale ale
tulburărilor depresive, datele epidemiologice sugerează faptul că aproximativ 20 % din pacienţi, la
doi ani după instituirea tratamentului medicamentos, au o evoluţie de proastă calitate cu persistenţa
165
simptomelor şi accentuarea disfuncţionalităţii cognitive (Paykel, 2000). Mai mult, după multiple
intervenţii terapeutice medicamentoase, 10 % din pacienţii depresivi nu prezintă ameliorări
semnificative din punct de vedere psihopatologic (Amsterdam, 1996).
Evoluţia defavorabilă a depresiei este corelată cu creşterea semnificativă a frecvenţei
suicidului şi a costurilor necesare îngrijirilor medicale, cu invaliditate, scăderea calităţii vieţii
pacienţilor şi aparţinătorilor. În aceste condiţii, este de continuă actualitate reevaluarea noţiunii de
depresie rezistentă la tratament, ca şi de depresie refractară (Thase, 2000).
În aprecierea corectă a potenţialului de manifestare a rezistenţei terapeutice în tulburarea
depresivă este necesară o abordare multifactorială, bazată pe factorii multipli de vulnerabilitate
implicaţi în modelul etiopatogenic complex al depresiei rezistente, cu atât mai mult cu cât încă nu
există o definire cuprinzătoare a noţiunii de rezistenţă. Clasic noţiunea de depresie rezistentă este
definită ca şi o tulburare depresivă majoră ce nu răspunde într-o manieră suficientă la două familii
de substanţe antidepresive administrate succesiv, pe o durată de timp adecvată (minimum şase
săptămâni), într-o doză terapeutică suficientă şi cu o bună complianţă la tratament.
● Vulnerabilitatea genetică, argumentată de studiul antecedentelor familiale ale
pacientului, poate furniza date concludente. Astfel, existenţa în antecedentele familiale ale
pacientului, situate în afara spectrului tulburărilor depresive (Winokur, 1997), a unor tulburări din
spectrul schizofreniei sau tulburării bipolare constituie un semnal de alarmă ce poate anticipa fie
răspunsul slab la antidepresive, fie rezistenţa terapeutică. Modificările genetice, axate în general pe
markerii ce sugerează disfuncţia serotoninergică, scot în evidenţă, în cazurile de rezistenţă terapeutică,
implicarea transporterilor pentru dopamină şi noradrenalină (Jones, 2001), cât şi anomalii ale unor
markeri enzimatici ce includ tirozinhidroxilaza şi catecol-oximetiltransferaza (Collier, 1996). De un
interes deosebit se bucură studiile de imunologie, care au evidenţiat implicarea interferonului şi a
citokinelor în depleţia accentuată a triptofanului, modificarea capacităţii de legare a receptorilor
postsinaptici serotoninergici (Abe, 1998) şi creşterea activităţii transporterilor serotoninergici.
Modelul imunologic al interferonului, implicat în depresie, este susţinut de frecvenţa
tulburărilor depresive în boli somatice sau sistemice (hepatita B şi C, leucemii sau melanomul
malign), care ajunge la 50 % (Sluzewska, 1996). În acest sens, evaluarea premorbidă a funcţiei
hepatice, ca şi a formulei leucocitare poate evidenţia o subpopulaţie de pacienţi depresivi cu
potenţial de rezistenţă terapeutică şi invers, depresia la asemenea categorie de pacienţi ar putea
constitui un factor de vulnerabilitate pentru evoluţia bolilor respective.
Plecând de la modelul depresiei post-partum, cu implicarea deficitului dopaminergic
„fiziologic“ şi al factorilor neuroendocrini, Nemeroff (2002) evidenţiază modificări ale nivelului de
ocitocină şi vasopresină, ceea ce sugerează asocierea între perturbarea biochimică fundamentală a
neurohormonilor şi neuropeptidelor, cu atât mai mult cu cât cele două grupe de substanţe stimulează
semnificativ neuronii hipotalamici şi exercită o acţiune excitatoare generală asupra sistemului nervos
166
central. Interesant este faptul că ele au un rol semnificativ în procesul învăţării şi memorării,
acţionând însă disjunct, vasopresina ca facilitator, iar ocitocina ca antagonist. Componenta
hipotalamică are o importanţă particulară, prin implicarea axului hipotalamo-hipofizo-
corticosuprarenal, a cărei hiperactivitate în depresie este semnificativ corelată cu activarea liniei
cortizolice, cu stimulare de tip firing la nivelul sistemului limbic, favorizată de diminuarea raportului
GABA-glutamat. Reacţia de firing la nivel limbic poate explica rezistenţa simptomelor depresive sau
chiar accentuarea lor în condiţiile unor substanţe antidepresive activatoare serotoninergic.
Se poate afirma că factorii primari ai rezistenţei terapeutice din depresie sunt situaţi la
nivelul polului presinaptic, în timp ce factorii de vulnerabilitate secundară predomină la nivelul
polului postsinaptic. Pornind de la ipoteza constanţei de neurotransmisie, sugerăm faptul că între
momentul modificărilor neurobiochimice iniţiale (debutul real al depresiei) şi prima internare sau
prima abordare terapeutică există o variabilă temporală care cuprinde încercările de adaptare
sinaptică. Cu cât această perioadă este mai lungă, cu atât sinapsa este mai displastică, iar răspunsul
terapeutic mai slab.
Studii imagistice recente au evidenţiat, de altfel, variaţii de ocupare a transportorilor
serotoninergici la diferite substanţe SSRI, confirmând ipoteza modificării diferenţiate a raporturilor
de neurotransmisie dintre polul pre- şi postsinaptic (Meyer, 2003).
● Vulnerabilitatea neurobiologică se referă la alterările primare sau secundare ale
principalelor structuri neuroanatomice implicate în mecanismele depresiei: cortexul cingulat,
amigdala cerebrală, hipocampul şi cortexul prefrontal.
Cortexul cingulat reprezintă o structură cu înalt potenţial de conectivitate cortico-
subcorticală ce reacţionează într-o manieră importantă la factorii de psihostres (este de notorietate
atrofia corticală cingulară în sindromul de stres post-traumatic). Se poate presupune că pacienţii
depresivi care au prezentat în antecedente unul sau mai multe evenimente intens psihostresante,
prezintă o vulnerabilitate particulară a acestei structuri, cu modificări neurostructurale evidenţiabile
prin studiile de neuroimagistică.
Alterarea structurilor cingulate modifică structurile serotoninergice şi colinergice, ca şi
dopaminergice, în sensul scăderii eficienţei acestora. Putem sugera că o depresie aparent „reactivă“
conţine un deficit dopaminergic şi o disfuncţie colinergică ce favorizează rezistenţa terapeutică şi
disfuncţia cognitivă.
Amigdala cerebrală prezintă, la pacienţii cu rezistenţă primară, o atrofie confirmată de
studiile SPECT, predominent la nivelul emisferului nondominant (Charles, 1994). Atrofia bilaterală
a amigdalei cerebrale sugerează potenţialul de viraj dispoziţional maniacal (Renshaw, 1996).
Dezaferentarea structurilor amigdaliene activează structurile ganglionilor bazali cu creşterea
semnificativă a activităţii dopaminergice ceea ce determină, pe lângă riscul virajului dispoziţional şi
apariţia unor elemente psihotice, care pot antrena frecvente confuzii diagnostice sau intervenţii
167
terapeutice bazate pe substanţe antipsihotice; acestea pot accentua blocarea transmisiei
dopaminergice şi a componentei dopamino-dependente din cadrul depresiei.
Cortexul prefrontal prezintă modificări metabolice care pot mima un sindrom de tip
hipofrontal, în care anhedonia, apato-abulia şi alterările cognitive pot constitui elemente clinice de
rezistenţă terapeutică. Persistenţa acestor simptome pe parcursul tratamentului antidepresiv
sugerează implicarea structurilor prefrontale şi impun reevaluarea strategiilor terapeutice.
● Vulnerabilitatea neurobiochimică este dominată de alterarea transmisiei
serotoninergice. La nivelul serotoninei pot fi implicaţi factorii presinaptici ce asigură nivelul de
semnalizare, dar şi polul postsinaptic dominat de modificările receptorilor 5HT2, 5HT3, 5HT4.
Cea mai frecventă formă biochimică în depresie este reprezentată de depresia prin deficit
serotoninergic, dar se recunoaşte că pe parcursul dinamicii evolutive a tulburării depresive, mai ales
după tratamentul cu substanţe antidepresive serotoninergice presinaptice (SSRI), mecanismele de
adaptare neurobiochimică adaugă deficitului serotoninergic pe cele noradrenergic şi mai ales dopaminic.
Deficitul de dopamină este responsabil de rezistenţa terapeutică pentru majoritatea formelor
de depresie, ştiut fiind că rezultatele pe termen lung, mai ales în depresia recurentă, au fost obţinute
cu antidepresivele cu acţiune presinaptică modulatoare dopaminergice (sertralina, venlafaxina,
bupropion). Un rol important, cu interferenţe multiple la nivel biochimic, neurohormonal, dar şi
neurobiologic îi revine acetilcolinei, mai ales efectului blocant, indus de medicaţia antidepresivă de
tip tri- sau tetraciclic.
Constatarea corelaţiilor între blocarea colinergică, predominent la nivel hipocampal în zona
CA1-CA3, cu antrenarea unor deficite cognitive şi a unei displasticizări sinaptice, a readus în
discuţie implicarea acetilcolinei în evoluţia depresiilor. Mai mult, joncţiunea dopamină-acetilcolină
ar putea interveni în raporturile discognitive existente între hipocamp, amigdala cerebrală şi
cortexul prefrontal.
Teoria cognitivă a depresiei îşi găseşte susţinerea şi prin importanţa hipercortizolemiei în
tulburarea depresivă majoră; prin intermediul receptorilor glicorticoizi hipocampali, se exercită un
efect agresiv discognitiv în zonele CA1-CA3, iar sumarea acestui efect de tip neuroendocrin cu
blocada colinergică a nucleului Meynert, indusă de antidepresivele triciclice şi tetraciclice,
favorizează transformarea disfuncţiei în leziune.
Datele trecute în revistă sugerează faptul că în prezent se poate discuta despre prezenţa unei
rezistenţe terapeutice faţă de substanţele antidepresive. Rezistenţa primară este legată de
antecedentele familiale, istoricul amănunţit al debutului bolii şi persistenţa hiperactivităţii axei
hipotalamo-cortico-suprarenale. Rezistenţa secundară pare a fi corelată semnificativ cu utilizarea
unei substanţe antidepresive în afara criteriului de adecvanţă terapeutică, iar persistenţa unor
simptome de tip rezidual şi accentuarea disfuncţiei cognitive pot constitui elementele
psihopatologice ce anticipează instalarea rezistenţei la tratament.
168
Bibliografie
1. Abe, M., Nakai, H., Tabata, R., Saito, K. & Egawa, M., 1998 – Effects of 5-{3-[((2S)-1,
4-Benzodioxan-2-ylmethyl)amino]propoxy}-1, 3benzodioxole HC1 (MK-242), a novel
5-HT1A-receptor agonist, on aggressive behaviour and marble burying in mice. Jpn. J.
Pharmacol., 76, 297 – 304.
2. Amsterdam, J.D. & Hornig-Rohan, M., 1996 – Treatment algorithms in treatment-
resistant depression. Psychiat. Clin. of North America, 19(2), 371 – 85.
3. Charles, H.C., Lazeyras, F., Krishnan, K.R. et al, 1994 – Brain choline in depression: in
vivo detection of potential pharmacodynamic effects of antidepressant therapy using
hydrogen localizated spectroscopy. Progress in Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiat.,
18(7), 1121 – 7.
4. Collier, D.A., Stober, G., Li, T. et al, 1996 – A novel functional polymorphism within
the promoter of the serotonin transporter gene: possible role in susceptibility to affective
disorder. Mol. Psychiat., 1, 453 – 460.
5. Jones, I., Kent, L., Craddock, N., 2001 – Clinical implications of psychiatric genetics in
the new millennium – nightmare or nirvana? Psychiat. Bull., 25, 129 – 131.
6. Meyer, J.H., McMain, S., Kennedz, S.H. et al, 2003 – Dysfunctional attitudes and 5-
HT2 receptors during depression and self-harm. Am. J. Psychiat., 160, 90 – 99.
7. Nemeroff, C.B., Schatzberg, A.F., Goldstein, D.J. et al, 2002 – Duloxetine for the
treatment of major depressive disorder. Int. Clin. Psychopharmacol., 12, 99-103.
8. Paykel, E.S., 2000 – Not an age of depression after all? Incidence rates may be stable
over time. Psychol. Med., 30, 489-490.
9. Renshaw, P.F., Stoll, A.L., Sachs, G.S. et al, 1996 – A choline deficit hypothesis for the
progression of bipolar disorder with age. 35th Annual Meeting of the American College
of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico, December 9 -13. Abstract, p.85.
10. Sluzewska, A., Rybakowski, J., Bosmans, E. et al, 1996 – Indicators of immune
activation in major depression. Psychiat. Res., 63(3), 161-167.
11. Thase, M.E., Frank, E., Kornstein, S., Zonkers, K.A., 2000 – Gender differences in
response to treatments of depression. In: Frank E, ed. Gender and its effects on
Pscyopathology. Washington DC, American Psychiatric Press, Inc, 103-129.
12. Winokur, G., 1997 – All roads lead to depression: clinically homogenous, etiologically
heterogeneous. J. Affect. Disord., 45, 97-108.
169
INTERRELAŢII HIPOCAMP - AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-CORTICOSUPRARENALIANĂ ÎN TULBURAREA DEPRESIVĂ
G. Talău, Lavinia Duică, D. Nicoară, R. D. Talău, A. Sântu, I. Băhnean Universitatea „Lucian Blaga” Sibiu
Rezumat Intervenţia stresului în etiopatogenia tulburării depresive a fost remarcată cu mult timp în urmă, stimulii stresanţi fiind implicaţi în apariţia tulburării depresive sub mai multe forme, fie ca factori vulnerabilizanţi, fie ca factori de tip trigger ai fenomenului depresiv. Stresul provoacă o creştere în exces a hormonilor axei hipotalamo - hipofizo -corticosuprarenaliene, fapt demonstrat prin prezenţa, în multe cazuri de depresie, a modificărilor de laborator (hiperactivitea axei HHC) care sunt însoţite, deseori, de modificări imagistice (atrofia hipocampală). În lumina acestor date a luat naştere ideea utilizării de noi terapii menite să producă o reechilibrare a hormonilor axei HHC prin interesarea mecanismelor biochimice ce stau la baza anomaliilor de la nivelul structurilor menţionate (hipocamp, axa HHC). Aceste terapii sunt de tipul agenţilor blocanţi ai receptorilor CRH1, antiglucocorticoizi (ketoconazol, aminoglutetimid), antagonişti ai receptorilor NMDA, blocanţi ai canalelor de Ca, activatori ai expresiei genei ce codează BDNF, etc. Cuvinte cheie: tulburarea depresivă, hipocamp, axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalină.
HIPPOCAMPUS – HPA AXIS INTERRELATIONS IN DEPRESSIVE DISORDER Abstract Interfering of stress in the etiopathogenesis of depressive disorder was noticeable for a long time ago, the stressors were involved in the appearance of depressia in many ways, either like vulnerability factors, or like trigger factors of depressive phenomenon. Stress induces an excess of the hormones of the hypothalamic - pituitary - adrenal axis, proven by the presence, in many cases, of laboratory disturbances (the hiperactivity of HPA axis), which is often accompanied by imagistic anomalies (hippocampus atrophy). In the light of this data arose the idea of the use of new therapies that was ment to produce a balance of the HPA axis through the biochemical mechanisms characteristic of the anomalies of the mentioned structures (hippocampus, HPA axis). These therapies are the type of the antagonists of CRH1 receptors, antiglucocorticoids (ketoconazol, aminogluthetimid), antagonists of NMDA receptors, antagonists of the Ca channels, activators of the genes that codes for BDNF, etc. Key words: depressive disorder, hippocampus, hypothalamic-pituitary- adrenal axis.
170
Tema acestei lucrări reprezintă o temă de cercetare actuală deoarece ea vizează studiul unor
aspecte etiopatogenetice ce privesc una din tulburările psihice majore şi anume tulburarea
depresivă. În final, discuţiile relevate de această abordare conduc la găsirea unor noi terapii care, în
anumite condiţii se pot dovedi mult mai eficiente decât cele exploatate în prezent.
Punctul de plecare al acestei lucrări porneşte de la datele epidemiologice cunoscute care
consideră stresul a fi un factor de risc care favorizează instalarea bolii sau care acţionează ca un
factor trigger, fiind însă aproape întotdeauna implicat în dezvoltarea tulburării depresive.
În mod adiţional, trebuie menţionată relaţia între depresie şi sindromul Cushing explicată
prin existenţa unui exces de corticosteroizi ce determină apariţia unei simptomatologii depresive sau
numai a tulburărilor cognitive.
Aceste observaţii clinice au constituit preambulul efectuării unor investigaţii biochimice şi
imagistice ale structurilor cerebrale implicate cu deosebire în patogenia tulburărilor psihice, în
special hipotalamusul şi sistemul limbic care au relevat existenţa unor legături între alterările
organice şi tulburările psihiatrice.
Astfel, lucrarea evidenţiază interrelaţiile dintre axa HHC şi hipocamp şi, consecutiv,
implicarea corticosteroizilor în atrofia hipocampală. Prin prisma studiilor pe animale,
corticosteroizii acţionează prin reducerea numărului de terminaţii dendritice, cât şi prin reducerea
lungimii dendritelor de la nivelul hipocampului (Watanabe et al, 1992), ceea ce duce la atrofia
dendritică şi chiar la pierderea neuronilor de la nivelul regiunilor CA3 şi CA4 din hipocamp
(Mizoguchi et al, 1992). Această situaţie intervine în prezenţa unui exces de corticosteroizi, aşa cum
se întâmplă în tulburarea depresivă, PTSD, boala Alzheimer, unde se poate întâlni acelaşi tip de
anomalii - tulburările de memorie.
Hipocampul, structura cerebrală care contribuie în mod dominant la înregistrarea şi
procesarea informaţiilor, realizând astfel procesul de învăţare - procesul de adaptare constantă la
condiţiile mereu schimbătoare ale mediului prin intermediul fenomenului de plasticitate neuronală.
Astfel, fenomenul de plasticitate neuronală, observabil la nivel citoarhitectural este urmat de
emergenţa de noi dendrite şi, implicit, de noi sinapse (Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. Bjork-
Eriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A. Peterson and F. H. Gage. 1998).
La nivel infrastructural, sistemul limbic este caracterizat prin fenomenul de potenţare pe
termen lung (LTP). LTP presupune prezenţa de descărcări repetate ale neuronilor presinaptici ceea
ce induce o creştere a sensibilităţii la nivel postsinaptic. Transmisia sinaptică este realizată prin
intermediul glutamatului care activează receptorii NMDA, conducând la o excitabilitate crescută a
receptorilor postsinaptici (Pavlides, C., Watanabe, Y., and McEwen, B. 1993). În final, are loc
activarea protein-kinazelor, cu creşterea AMPc, amplificarea transcripţiei şi sinteza de proteine (de
ex, sinteza de dendrite), proces ce stă la baza plasticităţii neuronale.
171
De asemenea, alt fenomen caracteristic al hipocampului este procesul de neurogeneză. Acest
proces are loc la nivelul girusului dentat, locul unde sunt procesate în mod continuu informaţiile. La
acest nivel celulele stem se divid până la stadiul de celule specializate (neuroni). Apoi, neuronii nou
formaţi ajung la stratul granular unde îşi îndeplinesc funcţiile lor specifice. Încă nu se cunoaşte
modalitatea de activare a celulelor stem, dar probabil se datorează fie mecanismelor genice, fie
factorilor neurotrofici, ceea ce poate sta la baza apariţiei de noi terapii.
Astfel, aceste caracteristici morfologice şi neurofiziologice ale hipocampului indică gradul
de complexitate ale acestei structuri cerebrale şi, în mod consecutiv, tipul de manifestări clinice care
apar în cazul diverselor injurii care influenţează funcţionalitatea şi chiar morfologia hipocampului.
O funcţie importantă a hipocampului este reprezentată de reglarea axei HHC în condiţii de
hiperactivitate. Acest lucru este posibil prin exercitarea unui feed-back negativ asupra
hipotalamusului. Există două tipuri de mecanisme de reglare asupra axei HHC. Unul din ele este
mai cunoscut decât celălalt şi se referă la exercitarea, de către corticosteroizi a unui feed-back la
nivelul hipotalamusului. Al doilea mecanism de reglare constă în legarea corticosteroizilor de
receptorii mineralocorticoizi şi glucocorticoizi din hipocamp. Aceste acţiuni conduc la reducerea
activităţii axei HHC în condiţii de stres (Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000).
În condiţii de stres, corticosteroizii acţionează asupra receptorilor glucocorticoizi de la
nivelul hipocampului. În hipocamp există două tipuri de receptori: receptorii mineralocorticoizi
(MR) şi receptorii glucocorticoizi (GR). Corticosteroizii se leagă de receptorii mineralocorticoizi în
condiţii bazale, în timp ce în condiţii de stres aceştia se leagă de receptorii glucocorticoizi şi această
din urmă situaţie presupune creşterea conductanţei pentru Ca (Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou,
J. 2000) şi, în paralel, creşterea conductanţei pentru K, urmată de o scădere a excitabilităţii ce
caracterizează funcţionalitatea hipocampului în condiţii de stres (Joels, M. and deKloet, E. 1992).
Anumite cazuri de tulburări depresive prezintă anomalii morfologice (de ex, atrofia
hipocampală). Acest proces constă în retracţia terminaţiilor dendritice, atât prin scăderea lungimii
dendritelor apicale, cât şi prin pierderea terminaţiilor dendritice. Prima situaţie poate fi considerată
ca un mecanism protectiv care reduce riscul morţii neuronale.
Se presupune că atrofia hipocampală se datorează următoarelor cauze:
scăderea utilizării glucozei urmate de o vulnerabilitate neuronală (Sapolski R, 2000);
supresia neurogenezei (Gould. et al., 1999);
neurotoxicitate (prin creşterea transmisiei glutamatului);
inhibiţia transmisiei GABA-ergice;
interferarea sintezei BDNF.
172
În ceea ce priveşte cercetarea clinică se poate spune că există o corespondenţă între
tulburarea depresivă şi atrofia hipocampală. De exemplu, studiul efectuat de Sheline et al. (1996,
1999) arată o corelaţie pozitivă între durata tulburării depresive şi atrofia hipocampală. În plus,
investigaţiile biochimice evidenţiază hiperactivitatea axei HHC prin intermediul următoarelor teste:
creşterea cortizolului liber urinar;
pozitivitatea testului de supresie la dexametazonă;
un răspuns scăzut al nivelului de ACTH după administrarea CRH;
creşterea nivelului CRH în LCR.
Terapiile farmacologice ale tulburării depresive sunt centrate asupra amplificării cantităţii
unor neurotransmiţători, cum ar fi noradrenalina, serotonina, dopamina, etc. Această lucrare afirmă
o nouă teorie a depresiei ce implică existenţa unor interrelaţii complexe între sistemul nervos şi
sistemul neuroendocrin şi acest lucru generează iniţierea altor tentative terapeutice, în special atunci
când se identifică o hiperactivitate a axei HHC.
Luând în considerare aceste informaţii, unii cercetători au propus o serie de substanţe care
pot fi eficiente în terapia tulburării depresive.
antagonişti CRH1 (Zobel et al., 2000) - administrarea trebuie să se facă în doze reduse
pentru a nu influenţa secreţia bazală a ACTH sau a glucocorticoizilor.
antiglucocorticoizi - ketoconazol, aminoglutethimid (Murphy at al, 1991) -inhibă
secreţia de glucocorticoizi şi, adiţional a enzimelor necesare sintezei cortizolului. Se
acumulează mulţi metaboliţi activi care scad eliberarea de CRH şi, consecutiv, nu se
produce un feed-back negativ al CRH.
antagonişti NMDA (Watanabe et al., 1992) şi agonişti GABA (Magarinos at al, 1999) -
blochează intrarea Ca în celulă.
amplificatori ai recaptării serotoninei - tianeptin (Watanabe et al, 1992) -favorizează
plasticitatea neuronală.
activatori ai genelor care codifică BDNF.
inhibitori ai canalelor de Ca (Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992) -
împiedică depolimerizarea citoscheletonului şi chiar moartea neuronală (efect
neuroprotectiv).
Se poate spune că în unele cazuri de depresie în care se remarcă prezenţa unei
hipercortizolemii se constată şi o atrofie hipocampală. Cea din urmă situaţie se datorează creşterii
nivelului de corticosteroizi, sau altor cauze, cum ar fi hipersensibilitatea GR, etc. În plus, studiile
clinice indică o corelaţie pozitivă care asociază durata unei tulburări depresive cu existenţa atrofiei
hipocampale. Probabil, atrofia nu este permanentă, ea poate fi reversibilă ca urmare a existenţei
procesului opus, neurogeneza.
173
De-a lungul timpului au apărut multiple ipoteze ale genezei tulburării depresive. Ipoteza
actuală se referă la existenţa a două tipuri de factori: factori biologici (de ex, factori genetici) şi
factori psihologici (stresul). În lumina datelor la care se face referire în prezenta lucrare, stresul
prelungit induce creşterea de glucocorticoizi urmată de numeroase consecinţe biochimice şi
morfologice şi, desigur, de tulburări psihice (de ex, depresia).
În prezent există posibilitatea penetrării mult mai profunde a substratului biologic care stă la
baza proceselor psihologice. Însă nu fiecare persoană care se confruntă cu o situaţie stresantă va
dezvolta o tulburare depresivă sau altă tulburare psihică. Pentru a ajunge la o asemenea stare psihică
patologică este nevoie să existe o vulnerabilitate biologică. Studii recente consideră că o astfel de
vulnerabilitate este exprimată prin scăderea transcripţiei receptorilor glucocorticoizi prin existenţa
unor cantităţi scăzute de ARNm care codifică receptorii glucocorticoizi. Astfel, în aceste cazuri se
profilează perspectiva reuşitei terapeutice prin intermediul substanţelor cu tropism genic.
Bibliografie
1. Eriksson, P. S., E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson, A. M. Alborn, C. Nordberg, D. A.
Peterson and F. H. Gage, 1998 – Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature
Medicine, 4, 1313-1317.
2. Gould E, Tanapat P, 1999 – Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiat, 46,
1472-1479.
3. Joels, M., de Kloet, E. 1992 – Control of neuronal excitability by corticosteroid
hormones. Trends Neurosci., 15, 25–30.
4. Magarinos and Mc Ewen 1995, Watanabe et al., 1992 – Stress induced atrophy of apical
dendrites of hippocampal CA3 neurons: involvement of glucocorticoid secretion and
excitatory amino acid receptors. Neuroscience, 69, 89-98.
5. Murphy BE, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R, 1991 – Response to steroid
suppresion in major depression resistant to antidepressant therapy. Clin
Psychopharmacol, 11, 121-126.
6. Mizoguchi K, Kunishita T, Chui DH, Tabira T, 1992 – Stress induces neuronal death in
the hippocampal of castrated rats. Neurosci Left, 138, 157-160.
7. Pavlides, C., Watanabe, Y., McEwen, B. 1993 – Effects of glucocorticoids on
hippocampal long-term potentiation. Hippocampus, 3, 183–192.
8. Sapolski RM, 2000 – Glucocorticoids and hippocampal atrophy in neuropsychiatric
disorder. Arch Gen Psychiat, 57, 925-935.
174
9. Sheline YI, Wang PW, Gado MH, Csernansky JG, Vannier MW, 1996 – Hippocampal
atrophy in recurrent major depression. Proc Natl Sci USA, 93, 3908-3913.
10. Sapolsky, R., Romero, M., and Munck, A. 2000 – How do glucocorticoids influence the
stress-response? Integrating permissive suppressive, stimulatory, and preparative actions.
Endocr Rev., 21, 55–71.
11. Watanabe et al, 1992 – Tianeptine attenuates stress induced morphological changes in
the hippocampus. Eur J Pharmacol, 222, 157-162.
12. Zhou, J., Zheng, J., Zhang, Y., Zhou, J. 2000 – Corticosterone impairs cultured
hippocampal neurons and facilitates Ca2_ influx hrough voltage-dependent Ca2_
channel. Acta Pharmacol. Sinica, 21, 156–163.
13. Zobel et al., 2000 – Effects of the high affinity corticotropin-releasing hormone receptor
1 antagonist R121919 in major depression: the first 20 patients treated. J Psychiatr Res
34, 171-181.
175
CONVERGENŢE PRINCIPALE ÎNTRE PSIHODINAMICĂ ŞI MODELUL INFORMAŢIONAL AL PSIHICULUI
V. Enătescu1, V.R. Enătescu2 1 Spitalul Judeţean Satu Mare, Secţia Psihiatrie Acuţi
2 Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara
Rezumat Cercetările noastre, privind un model al nivelelor de prelucrare a informaţiei în psihicul uman, converg spre principalele principii ale psihanalizei. Această confirmare vine dintr-o direcţie total diferită de abordare a fenomenelor psihice si informaţionale, fapt ce întăreşte convingerea noastră în realitatea obiectivă a fenomenelor. Este vorba de nivelele: structurilor logice nereflectate, filtrului verbalizării şi al reprezentărilor figurative, structurilor logice reflectate, toate cuplate si integrate la noosfera microgrupului. Munca noastră, pe această temă, se desfăşoară de 32 de ani. Cuvinte cheie: neuroştiinţe, bioinformatică, psihanaliză, model, informaţie, psihic.
PRINCIPLED CONVERGENCES BETWEEN PSYCHODYNAMICS AND THE INFORMATIONAL MODEL OF THE PSYCHIC LEVELS Abstract Our researches regarding a model of the information processing levels in the human psychic converge towards the main principles of psychoanalysis. This confirmation resulted from a totally different trend of approaching of the psychic and informational phenomena, which strengthens our belief in the objective reality of the phenomena. It is about the logical non-reflected structures, the verbalization and the figurative representation filter, the level of the reflected logical structures, all of them interconnected and integrated in the noosphere of the microgroup. Our work regarding this topic has been carried out since 32 years. Key words: neurosciences, bioinformatics, psyhanalysis, model, information, psychic.
Abordarea ştiinţifică a psihicului se impune din considerente de necesitate practică, atât în
înţelegerea patologiei şi normalităţii cât şi în dezvoltarea sau recuperarea acestora. Orice argument
ştiinţific nu vine însă în contradicţie cu convingerile culturale sau religioase privind psihicul.
Abordarea materialistă nu este posibilă, pentru că ea se limitează la calităţile de substanţă şi de
energie ale materiei, calităţi ce nu pot defini funcţiile psihice. Acestea din urmă prezintă un specific
de prelucrare a semnificaţiilor de luare a deciziilor şi de desfăşurare a comportamentelor ceea ce
este specific domeniului funcţiilor informaţionale sau de prelucrare a informaţiei.
176
Considerând realitatea obiectivă independentă de noi, ca un fenomen abordabil prin
cunoaşterea umană, trebuie să observăm că există trei mari direcţii sau domenii de abordare, care
pot fi definite ca şi concepte filosofice interdisciplinare: al substanţei, al energiei şi al informaţiei
(Fig. 1).
Fig. 1. Proiecţiile realităţii în planul cunoaşterii (V. Enătescu, 1981)
Substanţa poate fi ierarhizată pe nivele de complexitate de la amorf anorganic până la
substanţă vie inteligentă. Şi informaţia poate fi ierarhizată în raport de complexitatea ei pe nivelele:
statistic, semantic, gnozic şi euristic (Fig. 2).
Fig. 2. Nivelele de complexitate a informaţiei (V. Enătescu, 2004)
Important de semnalat, este faptul că, în tehnică, s-a putut ajunge până la nivelul gnozic
inferior, al inteligenţei artificiale, al sistemelor expert şi al roboţilor. Nivelul euristic este specific
uman, fiind vorba de un nivel cu autoreflectare realizată prin conceptualizare verbală şi reprezentări
figurative. Acest lucru ne-a permis să pornim cercetarea noastră pentru realizarea unui model al
nivelelor funcţiilor psihice.
Pragmatic
Euristic
Gnozic
Semantic
Statistic
177
Din punct de vedere al structurilor modelului cibernetic al psihicului, realizat de alţi autori,
se poate vorbi de blocurile analizatorilor senzoriali, percepţiei, memoriei, afectivităţii, gândirii,
voinţei, comportamentului, limbajului etc. (Fig. 3).
Fig. 3. Modelul clasic al funcţiilor psihice
Din altă incidenţă pot fi abordate nivelele de complexitate ale prelucrării informaţiei în
structurile psihicului. Din acest punct de vedere în momentul de faţă avem următoarele nivele:
biofizic, biochimic, neuronal sinaptic, circuitelor neuronale, reţelelor neuronale complexe,
circuitelor logice nereflectate, filtrului verbalizării şi reprezentării figurative, gândirii reflectate,
interindividual al comunicării interumane şi noosfera grupului socio-cultural (Fig. 4).
Fig. 4. Schema nivelelor informaţionale ale psihicului (V. Enătescu, 1975)
Nivelul biofizic este un nivel bazal în care informaţia se constituie într-un grad de
complexitate predominant statistică. El constituie interfaţa sistemului cu universul înconjurător.
Este un nivel subcelular al biopotenţialelor.
178
Nivelul biochimic integrează nivelul anterior, aducând în plus fenomenele biochimice ca
suport al semnalului. Ceea ce este esenţial, în cadrul genetic şi imunologic putem vorbi chiar de un
nivel semantic, specific biochimic, posibil într-o analogie cu mecanismele biochimice ale memoriei.
Aici, s-ar putea vorbi despre o placă turnantă comună a mecanismelor informaţionale, biologice şi
psihice, pornind dinspre unicelulare până la fiinţa umană.
Integrarea celor două niveluri în nivelul neuronal sinaptic şi al celulelor senzoriale aduce noi
legităţi specifice fiziologiei celulare. Aici se produce o permanentă conversie a semnalului din plan
fizic în plan chimic (şi invers din biopotenţiale în mediatori chimici) ca fenomene transsinaptice. În
lumea animală este cunoscut faptul că există neuroni de recunoaştere pentru anumite imagini,
pattern-uri (neuronul final cu recunoaşterea berbecului la oaie). Ne abţinem să facem astfel de
comentarii pentru sistemul neuropsihic uman, însă nu ar fi exclus ca în prima copilărie sau, cel puţin
după naştere, să existe astfel de structuri ce ulterior îşi pierd valoarea.
La nivel biochimic ar mai putea exista intrări de modelul feromonilor, fapt încă discutabil.
Nivelul circuitelor neuronale este deja un model mult mai complex, explicabil prin
neurocibernetică, neurofiziologie, psihoneurofiziologie, şi astăzi, studiat în sistemele de inteligenţă
artificială. Acest nivel s-a îmbogăţit în ultimele decenii, iar informaţia poate ajunge până la calitatea
de nivel gnozic.
Nivelul reţelelor neuronale propus de noi, interferează, în terminologie, azi, cu un domeniu
al inteligenţei artificiale cu care nu corespunde decât într-o mică măsură, această corespondenţă
existând la nivelul anterior. Pentru a evita confuziile terminologice posibile, completăm termenul
cu reţele neuronale complexe. La acest nivel se poate vorbi, cu siguranţă, de ultima treaptă de
structurare biologică, a inteligenţei sau ultima treaptă de interdependenţă directă dintre structurile
anatomo – fiziologice, structurile neuronale şi psihicul uman.
Această zonă a cunoaşterii s-a dezvoltat foarte mult, acoperind o parte din ceea ce noi
lăsasem ca spaţiu liber în modelul iniţial conceput de noi, definit sub termenul de nivel noogen. E
posibil ca acest nivel noogen, treptat, să dispară pe măsură ce se dezvoltă din jos cunoaşterea
nivelului reţelelor neuronale complexe, iar din sens superior, spre el coboară structurile logice
nereflectate.
La nivelul reţelelor complexe, în cadrul proceselor psihice informaţionale, se integrează arii
mari neuronale şi multiple funcţii psihice, fapt evidenţiabil prin activările metabolice ce se produc şi
pot fi urmărite cu sistemele de tomografie prin rezonanţă magnetică. Aici, chiar se poate vorbi de
anumite pattern-uri specifice unor activităţi (calculat, scris, citit, ascultat muzică etc.).
Nivelul circuitelor logice nereflectate este nivelul cu cel mai mare volum de operaţii
informaţionale, ce ar putea să aibă un determinism deosebit de rigid. Aici se produc şi activităţi automate,
însuşite voluntar cum ar fi topica frazelor. Doar o parte restrânsă a informaţiilor produse la acest nivel
179
pătrund mai departe prin filtrul verbalizării şi al reprezentărilor figurative în nivelul operaţiilor logice
reflectate. Deci, până la acest nivel se poate vorbi de o complexitate gnozică a informaţiei şi germenii
incipienţi ai nivelului de complexitate euristică. Un astfel de exemplu ar fi intuiţia.
Filtrul verbalizării şi al reprezentărilor figurative permite apariţia gândirii eidetice în
imagini sau a vorbirii interioare, deci a gândirii reflectate. Considerăm acest nivel deosebit de
important pentru gândirea abstractă, conceptualizată în cuvinte. Filtrul constituie un nivel specific
uman, câştigat în primii ani de viaţă şi doar în prezenţa băii de limbaj în care se dezvoltă copilul.
Lipsa băii de limbaj şi a afectivităţii în primii şapte ani de viaţă duce la imposibilitatea organizării
acestui nivel, cu imposibilitatea umanizării persoanei (vezi exemplul copiilor – lup).
Mecanismul filtrului este cel al operării cu programele terminale de recunoaştere ale
sistemelor senzoriale la comenzi subliminare trimise efectorilor comunicării. Cu alte cuvinte, este
vorba de proiectare a unor impulsuri sau biopotenţiale pe periferia organismului, în special a
sistemelor de percepţie motorie şi senzorială, cu autoperceperea pe căile senzoriale ca şi senzaţii
imaginare interne. Acest feedback apare, se generează şi se întăreşte pe parcursul primilor ani ai
comunicării umane, când copiii încă mai gândesc cu voce tare şi când îşi aud propria voce, pe care,
treptat, şi-o interiorizează sub forma specifică a silence speach-ului – vorbire interioară. Cuplarea
vorbirii interioare simultane cu alte sfere de percepţie, deci motoriu, auditiv plus imagine, eventual
gest, creşte complexitatea filtrului şi a autocontrolului gândirii reflectate (Fig. 5 şi 6).
Fig. 5. Perioada copilăriei înaintea internalizării vorbirii interioare (V. Enătescu, 1997)
180
Fig. 6. Schema de principiu a filtrului verbalizării după internalizarea vorbirii interioare (V. Enătescu, 1997)
Experienţele, care au demonstrat existenţa, la periferia organelor fonatorii, a pattern-urilor
de impulsuri motorii în timpul vorbirii interioare, constituie unul din argumentele acestui model. În
plus, existenţa unor fibre senzoriale, ce vin dinspre organele efectoare fonatorii şi a unor modificări
în tensiunea timpanelor în timpul visului în care se poartă dialoguri sunt de asemenea argumente în
favoarea unui astfel de feedback subliminar centru-periferie-centru ce stă la baza perceperii
gândirii. Considerăm că aici se produc o serie de modificări, nu numai în afazie, dar şi în întreaga
patologie halucinatorie.
Nivelul gândirii reflectate este nivelul cel mai înalt de operaţii psihice în care apar
autoperceperea fenomenelor informaţionale, autocontrolul, dirijarea voluntară a acestora şi
discernământul (aprecierea propriilor judecăţi).
La acest nivel putem vorbi de calitatea euristică şi pragmatică a informaţiei. Totuşi, dacă
modelul vechi se oprea aici, noi nu am putut neglija valoarea deosebită a limbajului şi a comunicării
interumane. Ea intervine ca un nivel aparte, extraindividual, dar esenţial în psihogeneză şi, pe
parcursul întregii vieţi, în sanogeneza psihică.
În aceste condiţii, se poate vorbi de încă un nivel interindividual al comunicării umane, prin
care însă, indivizii sunt interconectaţi, dar, ceea ce este mult mai important, sunt conectaţi la un nivel
comun supraiacent, denumit de noi noosfera grupului socio-cultural. Acest nivel al noosferei
tezaurizează experienţa şi cunoaşterea umană, normele axiologice, normele de conduită etc. Deci,
dacă există un pol biologic al structurii psihice, există şi un pol socio – cultural supraindividual.
Bineînţeles, nu este vorba de o standardizare socio-culturală ci de o variabilitate infinită a
personalităţii, fiecare fiind un unicat în individualitatea sa, dar având linii majore comune, fie ca şi
concomitenţe biologice, fie ca trăsături de forţă majoră, specifice unei tipologii socio – culturale.
181
Individualizarea şi diversificarea este făcută prin istoricul biografic al fiecărui individ.
Structurarea calitativă a informaţiei, pe nivele de complexitate, vine ca o confirmare a
principiului nivelelor definite de psihanaliză: inconştient, preconştient şi conştient. Astfel nivelul
statistic, cel mai general şi bazal sistem, este comun atât tehnicilor de calcul, fenomenelor biologice
a echilibrelor de membrană, biopotenţialelor etc. Acest nivel se situează sub limita la care are acces
psihanaliza şi se constituie în suportul biologic al fenomenelor psihice de codificare bazală a
informaţiei. Nivelul următor semantic este la fel de general atât în lumea tehnică cât şi în suportul
biologic şi probabil poate fi definit ca incipient odată cu codul genetic şi suportul proteic al
memoriei. Aici psihanaliza vorbeşte de nişte străfunduri ale inconştientului inaccesibile sau oricum
foarte greu accesibile investigaţiei cotidiene şi care nu pot fi mobilizate numai prin tehnici de
psihanaliză specializată. Nivelul gnozic care presupune cunoaştere, dar nu şi conştientizare sau
autoreflectare a cunoaşterii, este nivelul actual al inteligenţei artificiale. Noi considerăm că acest
nivel are un corespondent în preconştient ca instanţă psihică definită de psihanaliză. Nivelul
următor cel euristic este specific uman, defineşte verbalizarea şi reflectarea realităţii în concepte
verbalizate sau de reprezentări figurative. Un astfel de nivel nu există decât în psihicul uman.
Comparativ cu modelul nostru dăm alăturat o reprezentare grafică a instanţelor psihice după
psihanaliză (Fig. 7).
Fig. 7
Ceea ce este important de subliniat este că psihanaliza a ajuns la aceste concluzii cu multe
decenii înaintea bioinformaticii.
182
În continuare, ca idee esenţială considerăm faptul că formarea personalităţii şi geneza
conflictelor este realizată în principal pe parcursul primilor ani de viaţă. În modelul nostru geneza
filtrului verbalizării, cu structurarea gândirii reflectate se realizează în baia de limbaj prin
interiorizarea feedbackului extern al vorbirii, al limbajului în aceeaşi perioadă de viaţă. Dacă în
psihanaliză se vorbeşte despre cenzură şi despre instanţele care dirijează verbalizarea noi vorbim
numai de mecanisme de geneză a acestui filtru până în momentul de faţă. Oricum factorii sociali,
morali şi culturali apar în nivelul comun inter-individual al psihicului definit de noi ca noosfera
microgrupului, operând atât la nivelul logic reflectat (discernământ) cât şi la nivelul filtrului. Acest
nivel duce la modelarea subconştientului colectiv, a principiilor de cenzură morală în verbalizare şi
a aspiraţiilor sentimentelor şi ideilor supra-eului. Faptul că nu există geneză umană fără impactul
noosferei (vezi copii lup) ne face să considerăm că acest supra-eu al psihanalizei este esenţial atât în
psihogeneza normală cât şi în patologie.
Dacă vrem să facem o extensie a tehnicilor psihoterapice pe nivelele informaţionale ale
psihicului uman, vom obţine ca esenţial străpungerea filtrului verbalizării fie pentru conştientizare
şi rezolvare a conflictelor fie pentru autocontrol. Cea mai simplă tehnică fiind biofeedbackul care
aduce în percepţia conştientizată parametrii fiziologici de suport vegetativ al trăirilor psihice.
Controlul unor astfel de parametri poate duce la controlul anxietăţii. Verbalizarea şi reprezentarea
mintală este importantă atât în psihoterapia comportamentală cât şi în cea cognitivistă. Dar, după
părerea noastră, partea de structuri logice nereflectate cuprinde cea mai mare masă de operaţii,
programe informaţionale, algoritmi cu un determinism rigid din care doar o mică parte de rezultate
finale au acces prin verbalizare spre zona proceselor logice reflectate şi a conştientizării. În aceste
condiţii putem înţelege de ce atâtea tehnici diferite de psihoterapie dau rezultate excepţionale deşi
privesc din incidenţe total diferite fenomenele abordate. Îndrăznim chiar să afirmăm că rezultatele
obţinute depind în mai mare măsură de calitatea empatică a psihoterapeutului, de rigurozitatea
respectării tehnicii decât de modelul teoretic abordat. Bineînţeles, nivelele culturale diferite ale
populaţiei cer sau preferă tehnici diferite.
Modelul nostru deşi a pornit pe o cale absolut independentă de psihanaliză şi psihodinamică,
a ajuns, în foarte multe puncte, la adevăruri definite de psihanaliză. Astfel, dacă noi plecăm de la o
bază fizică biologică a codificărilor şi a prelucrării informaţiei ajungem, la un moment dat, în
structurile subconştiente unde determinismul este foarte puternic şi unde se produce volumul cel
mai mare de operaţii de prelucrare a informaţiei ori asta aparţine inconştientului şi subconştientului.
Pe de altă parte, doar verbalizarea şi reprezentarea figurativă duce la gândirea reflectată dar
şi la posibilitatea de corecţie a operaţiilor logice nereflectate. Cu alte cuvinte, mecanismele utilizate
în tehnicile psihodinamice sunt reconfirmate şi din această incidenţă de abordare informaţională.
183
Mai mult, pentru a se produce verbalizarea, conceptualizarea verbalizată în cuvinte a vorbirii în
silent speech-ul propriu e nevoie de participarea unor zone foarte largi şi complexe din sistemul
neuropsihic, cu multiple mecanisme de recunoaştere şi sinteză. Aceasta impune un efort de re-
ordonare a activităţilor neuropsihice. Polul cultural al modelului, respectiv limbajul şi noosfera, sunt
foarte bine analizate în psihanaliză, începând de la Freud, Jung şi Adler. Este firesc, să vedem
psihicul la joncţiunea dintre cultura microgrupului şi biologicul individului cu un specific aparte
definit de biografia persoanei. Oprirea modelului doar la structura individului nu ar putea explica
geneza filtrului verbalizării care se realizează într-o cultură într-o baie de limbaj şi care este esenţial
în definirea psihicului uman dar şi în păstrarea sănătăţii mentale.
Ceea ce lipseşte modelului nostru se referă la mecanismele de generare a conflictelor,
tensiunilor psihice, suferinţelor psihice a bolilor psihice. În acest domeniu, noi facem încă studii
necesare pentru a putea completa şi din acest punct de vedere o viziune informaţională asupra
patologiei psihiatrice. Suntem conştienţi că un fenomen poate fi abordat şi descris din mai multe
incidenţe, iar faptul că acelaşi fenomen prezintă puncte comune, în descrieri diferite, ne încurajează
să continuăm cercetările noastre.
Desfăşurarea terapiilor utilizate în recuperarea psihică poate fi făcută pe întregul palier al
nivelelor psihice. Acest lucru aduce o confirmare pragmatică a modelului nostru demonstrând
complementaritatea tehnicilor de psihoterapie. De asemenea, afectarea diferitelor nivele poate duce
la suferinţă psihică după mai multe modele. Astfel începând de la nivelul ionizării negative ori
pozitive ale atmosferei sau variaţiei câmpului geomagnetic, cu influenţe asupra dispoziţiei afective
(creşterea sinuciderilor în perioadele cu explozii solare intense) până la factorii culturali ce
influenţează modelele de comportament. Fiecărui nivel îi putem ataşa un grup de cauze sau de
determinisme patogenetice. Alcoolul, alimentaţia, toxicele îşi găsesc la fel de bine o cauzalitate
alături de conflicte sociale, modificări ale scărilor de valori, de privări lingvistice etc.
Pe de altă parte se pot defini şi momente sau nivele în care se produc erori de codificare,
erori de operare în prelucrarea informaţiei. Însăţi ruperea de modelul cultural are efect asupra
sanogenezei psihice la fel ca o deprivare culturală.
Deci, trebuie să înţelegem, în final, că informaţia este structurată pe mai multe nivele de
complexitate şi nu poate fi redusă la informaţia tehnică sau statistică.
Altă idee esenţială este că psihanaliza a precedat bioinformatica în afirmaţiile făcute privind
psihicul uman, creând un limbaj propriu mult diferit de celorlalte ştiinţe, mai apropiat de cultură decât
de ştiinţele experimentale. Diferenţele de limbaj pot constitui o piedică în înţelegere, dar numai o
piedică subiectivă ce poate fi depăşită de cei ce sunt dispuşi să facă un efort pentru cunoaştere.
184
Bibliografie
1. Davies, D., Bhugra, D., 2004 – Models of Psychopathology. Open University Press.
Printed in UK by Bell and Bain Ltd, Glasgow.
2. Enăchescu, C., 1998 – Tratat de psihanaliză şi psihoterapie. Editura Didactică şi
Pedagogică, Bucureşti.
3. Enătescu, V., Pamfil, Ed., Stoinescu, R., 1977 – Extraverbal Communication in
Psychiatry, pp.1185-1204. Modern Trends in Cybernetics and Systems, Springer Verlag
Berlin, Heidelberg, New York, vol.3.
4. Enătescu, V., 1981 – Dialogul medic – bolnav. Editura Dacia, Cluj-Napoca.
5. Enătescu, V., 1987 – Comunicarea extraverbală. Editura Dacia, Cluj-Napoca.
6. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2002 – A Model of the Psychic’s Levels, XIIth World
Congress of Psychiatry, Yokohama, Japan, 25 – 28 August 2002.
7. Enătescu, V., 1997 – Informaţia, realitate obiectivă (natura ontică a informaţiei), pp.56-
66. Academia Română – Filiala Cluj-Napoca. Institutul de Cercetări Socio-Umane.
Studii şi cercetări din domeniul ştiinţelor socio-umane. Editura Argonaut, Cluj-Napoca.
8. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2003 – A Model of the Psychic’s Level, pp.4-13. Trends in
Romania e-Health. Proceedings of MEDINF 2002. Eurobit Publishing House, Timişoara.
9. Enătescu, V., Enătescu, V.R., 2004 – Psychopharmacology from the Point of View of the
Informational Levels of Psychic, pp.100-109. Romanian Journal of
Psychopharmacology, vol. 4, no.1,2, Editura Medicală Universitară Craiova.
10. Ionescu, Ş., 1995 – Quatorze approches de la psychopathologie. Editions Nathan, Paris,
2e edition.
185
Instrucţiuni pentru autori Textul trebuie să fie redactat în MS Word, la 1,5 rânduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele româneşti (ă, â, ş, ţ, î). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fişierul text va purta numele autorului şi un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Materialele vor fi expediate prin E-mail sub formă de attachment. În lipsa accesului la internet, va fi trimisă o disketă 3,5” împreună cu un exemplar listat; vă rugăm a verifica integritatea disketelor şi efectuarea mai multor copii ale fişierului (fişierelor). Puteţi folosi un program obişnuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizaţi cât mai puţine comenzi de formatare posibil:
- numai tasta „Enter” pentru a indica sfârşitul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta „Tab” pentru a indica paragrafele; - evidenţiere numai Bold sau Italic, fără alte tipuri de caractere. Tabelele şi figurile vor fi redactate în MS Word şi vor fi numerotate în ordine, cu cifre
arabe, fiind însoţite de un text explicativ minim. Vă rugăm să inseraţi tabelele şi figurile la sfârşitul fişierului sau în fişier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate în format .jpg.
Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia şi rezumatele). Se acceptă numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul întreg la prima apariţie în text. Indicaţi în text locul tabelelor şi figurilor, specificând numărul acestora.
Prima pagină va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea şi adresa locului unde îşi desfăşoară activitatea, adresa completă (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori.
A doua pagină va cuprinde: rezumatul în limba română (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 şi maximum 5); titlul şi rezumatul în limba engleză + cuvinte cheie (minimum 3 şi maximum 5).
Bibliografia va fi grupată în ordine alfabetică. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular
calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citată Torrey, E.F., 1995 – Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and
providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns
from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.
Lucrările şi corespondenţa pentru revistă vor fi trimise pe adresa: Asociaţia Română de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova Str. Nicolae Romanescu, 41 – 200317 Craiova E-mail: [email protected].
186
Instructions to authors
The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). The papers will be sent by E-mail as attachments. You may use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ).
Use as little as possible of the formatting commands: - „Enter” to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only „Tab” key to indicate paragraph. - For highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with
arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg.
The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors.
The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular
calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and
providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from,
benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.
The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova 41 Nicolae Romanescu Street – 200317 Craiova E-mail: [email protected]
187
Cei care doresc să devină membri ai ARPF vor completa şi expedia această adeziune,
împreună cu copia documentului de plată a cotizaţiei, la adresa Asociaţiei.
În cotizaţia de membru este inclus şi abonamentul la Jurnalul Român de Psihofarmacologie.
Contul ARPF: RO76 RNCB 2600 0001 0089 0002, Banca Comercială Română, Filiala
Craiova, Olteţ nr. 4, Dolj
ASOCIAŢIA ROMÂNĂ DE PSIHOFARMACOLOGIE
ADEZIUNE Subsemnatul ………..…………………………………………………………………….,
domiciliat în ………………………….……………………………………………………………,
posesor al actului de identitate …………….……………………………………………………...,
doresc să devin membru al ASOCIAŢIEI ROMÂNE DE PSIHOFARMACOLOGIE. Voi
respecta statutul ARPF şi voi plăti o cotizaţie anuală de 10 USD (la cursul BNR al zilei).
Aceasta este voinţa mea, pentru care semnez.
Semnătura şi parafa
A R
F P
188
Foto copertă: ION ŢUCULESCU (1910-1962) Peisaj nocturn Nocturnal Landscape