Revista CNCSIS B+

I

Nr. 1 ianuarie-martie 2014Serie nou@ Vol. LXII(2014)Publica]ie trimestrial@

Pre}edintele Societ@]ii Prof. Dr. F. Stamatian

Pre}edintele Colegiului de Redac]ie

Prof. Dr. F. Stamatian

Secretar {tiin]ificConf. Dr. D. OnaConf. Dr. N. Suciu

Secretari de redac]ieProf. Dr. R. Vl@d@reanuProf. Dr. D. NanuProf. Dr. {t. Bu]ureanuConf. Dr. D. Mure}an

Comitet {tiin]ific Interna]ional

Prof. Dr. Gian Carlo Di Renzo (Italia)Prof. Dr. Bulent Tiras (Turcia)Prof. Dr. S. Zervoudis (Grecia)Prof. Dr. Valentin Friptu (Rep. Moldova)

Revista CNCSIS B+

Responsabili }tiin]ifici

Medicin@ fetal@Prof. Dr. D. PelinescuProf. Dr. M. Onofriescu

Reproducere asistat@Prof. Dr. B. Marinescu

Planificare familial@Prof. Dr. D. Cr@iu]Conf. Dr. Neagu

Patologie obstetrical@Prof. Dr. D. AnastasiuProf. Dr. F. Dumitrache

Chirurgie endoscopic@Prof. Dr. A. StreteanProf. Dr. Ivona Lupa}cuConf. Dr. P. Chitulea

GinecologieConf. Dr. N. Poian@Conf. Dr. Anca Stãnescu

Oncologie ginecologic@Prof. Dr. Gh. PeltecuProf. Dr. B. Szabo

Endocrinologie ginecologic@Conf. Dr. Manuela RussuConf. Dr. F. Anca

Imagistic@Prof. Dr. V. Tic@

NeonatologieProf. Dr. Silvia StoicescuProf. Dr. Gabriela Zaharie

II

III

OBSTETRICA {I GINECOLOGIA

Serie nou@, vol.LXII Num@r 1 ianuarie - martie 2014

CUPRINS

Referate generale

Oxitocina mai mult decât un uterotonic 1Anca Maria Panaitescu ,B. Pavel, G. Iancu, Gh. Peltecu, L Zăgrean,Ana-Maria Zăgrean

Prediction and management of fetuses/neonates affected by RBC 7alloimmunizationOctavia Cionca, Nicoleta Domocoş, Mihaela Zahner, Z Hadnagy, Eugenia Tăurescu,Laura Muntean

Pacientele sterile cu răspuns slab la stimularea ovariană din cadrul tehnicilor de 11asistenţă a reproducerii (“poor responders”) – mod de definire şi elementeetiopatogeneticeM. Surcel, Kovacs Tunde, F.Stamatian

Are urodynamics mandatory before surgical treatment of stress urinary 17incontinence in women?G. Iancu, Anca Maria Panaitescu , Gh. Peltecu

Differential diagnosis of fetal and neonatal thrombocytopenia 23Octavia Cionca, Rodica Mihăescu,Gabriela Olariu, Mihaela Zahner,Simona Farcaş

Experienţa personală în chirurgia laparoscopică ginecologică în 29perioada 1997-2013A. Stretean

Articole originale

Rolul chirurgie laparoscopice în profilaxia şi tratamentul prolapsului genital 35feminin, experienţă personală în perioada 1997-2013A. Stretean

IV

Implicarea calciului si magneziului placentar în homeostazia elementelor în 41cursul gestaţieiM Miculiţă, A Gluhovschi, Mariana Anghel, Corina Samoil, Diana Maria Anastasiu,D. Grigoraş, D M Anastasiu

Nerve sparing radical hysterectomy - our initial experience 47P. Stanciu, M. Craina, Diana Maria Anastasiu, Miriam Ecaterina Ionescu, O. Neagoe,D.Anastasiu

Evaluarea markerilor stresului oxidativ la gravidele cu risc, pentru predicţia preeclampsie 53Mihaela Daniela Oancea, N. Costin, Daria Maria Pop, Mirela Bolcaş, Ioana Trif, D. Mihu

Studiu anatomo-clinic asupra infertilităţii feminine 61 Ana Bengescu, A.Raţiu, C. Ilie, A. Motoc

SIMPOZIOANE ŞI CONGRESE 65


Serie nou@, vol.LXII Num@r 1 ianuarie-martie2014

V

INSTRUC[IUNI PENTRU AUTORI

Autorul va trimite 2 exemplare din manuscrisul s@u }i o dischet@ cu textul la urm@toarea adres@:

REDACTIA REVISTEI DE OBSTETRIC~-GINECOLOGIE,400500 Cluj-Napoca, str. Observatorului, bloc OS3 telefon/fax: 0264/594244, 450115

Manuscrisul trebuie prezentat pe hârtie de format A4, cu spa]iu dublu ^ntre aliniate, cuo margine lateral@ de 2 cm. Fiecare pagin@ trebuie numerotat@.

Referatele generale nu vor avea mai mult de 8 pagini, articolele originale 4 pagini, iarprezent@rile de caz 3 pagini.

Prima pagin@ a manuscrisului trebuie s@ cuprind@ titlul, numele autorilor, num@rul detelefon }i faxul prim autorului sau al persoanei responsabile cu manuscrisul.

Pagina a doua va cuprinde, din nou, titlul manuscrisului, autorii ^n ordinea contribu]ieilor la redactarea lucr@rii. Nu se vor admite mai mult de 5-6 autori la un articol.

Autorii sunt responsabili de ceea ce au publicat sub semn@tura lor.Pentru autori, numele de familie va fi precedat de ini]iala prenumelui (ex. I.Ionescu) iar

pentru autoare, prenumele scris ^n ^ntregime (ex. Maria Ionescu).Titlurile autorului, func]iile sale }i denumirea institu]iei unde ^}i desf@}oar@ activitatea

vor fi trecute printr-un asterix, la sfâr}itul paginii. Aceast@ pagin@ a doua va cuprinde }i unrezumat concis, care s@ nu dep@}easc@ 250 semne, rezumat ce va fi tradus }i ^n limba englez@, }icare descrie obiectivul studiului, metoda utilizat@ }i principalele rezultate; concluziile }iparticularit@]ile metodei trebuie s@ fie subliniate.

Dup@ rezumat vor fi precizate "cuvintele cheie" ale articolului.Textul nu trebuie s@ ^nceap@ decât pe pagina a treia, dup@ ce va fi trecut, din nou, titlul

complet, f@r@ indicarea autorilor.Titlul capitolelor trebuie s@ apar@ clar ^n text (introducere, material }i metod@, rezultate,

discu]ii, concluzii).%n textul lucr@rii, orice referire bibliografic@ comport@ prezen]a referirii ^n bibliografia

prezentat@. Orice referire ^n afara bibliografiei prezentate nu este valabil@, la fel nici prezentareaunei bibliografii f@r@ leg@tur@ cu textul.

Toate materialeleadresate redac]iei vor fi trimise }i pe suport electronic (discheta,CD, e-mail).

Bibliografia

Materialul bibliografic se va dactilografia la dou@ rânduri pe o pagin@ separat@ ^n ordinealfabetic@ dup@ urm@torul exemplu: Adam B., Cornea A.

Pentru reviste se vor preciza: numele autorilor, titlul articolului ^n limba original@, revistacu prescurt@rile interna]ionale admise, anul, volumul (tomul), num@rul, pagina de ^nceput }i desfâr}it a articolului.

Pentru c@r]i: se vor preciza autorii, titlul original, editura, ora}ul, anul, num@rul paginii.Exemplu pentru revist@:Laros R.K., Pregnancy and valve prothesis, Obstet-Gynecol, 1991, 35, 247Exemplu pentru c@r]i:Miller G.E., Teaching and learning In Medical School, University Press, Cambridge,

Harvard, 1991, pp. 89-93.



VI

AUTOR

Redac]ia Revistei de Obstetric@-Ginecologie

Form@ neacceptabil@ Form@ acceptabil@

2 referen]i

Analiza concluziilor Comitetului de lectur@

Acceptare Recomand@ri pentru Respingere modific@ri

Tehnoredactare Minore Majore

Corectur@

Publicare

Materialul iconografic (tabele }i figuri) va fi prezentat separat, pe un borderou. Astfel, peo pagin@ vor fi prezentate separat num@rul tabelelor }i figurilor }i legendele lor.

Tabelele vor fi numerotate cu cifre latine, iar graficele, schemele, fotografiile cu cifrearabe.

Legenda materialului iconografic trebuie s@ apar@ separat }i nu pe spatele fotografiilor,schemelor, etc.

%n text trebuie s@ apar@ clar locul unde vor trebui inserate figurile }i tabelele.Materialul iconografic va fi trimis ^ntr-un plic separat; pe spatele fiec@rui tabel sau figur@

se va scrie primul autor }i titlul articolului, cât }i o s@geat@ de orientare.Comitetul de redac]ie ^}i rezerv@ dreptul de a nu accepta articolele necorespunz@toare sau

a le ^napoia autorilor pentru revizuirea lor.

Iconografia


Serie nou@, vol.LXII Num@r 1 ianuarie-martie2014

VII

Adresa .................................................................................................................................................................Cod po}tal ............................. Telefon ......................

Data ............................Semn@tura ...............................

Talonul se va completa, se va decupa }i se va ^napoia redac]iei prin fax, ^mpreun@ cu dovada efectu@rii pl@]ilor.

REDAC[IA REVISTEI DE OBSTETRIC~-GINECOLOGIE 400500 Cluj-Napoca, str. Observatorului bloc OS3 Tel/Fax 0264-594244

MEMBRII SOCIET~[II DE OBSTETRIC~ {I GINECOLOGIE DIN ROM#NIACotiza]ia de membru al Societ@]ii de Obstetric@- Ginecologie............ 150RONCont: RO 60 RNCB 0072 0496 7458 0001, BCR Bucuresti, sector ISOGR, Bucuresti, Str. Polizu 38-58, CUI 10141368

TALON DE ABONAMENT PENTRU REVIST~

Plata abonament revist@ Modul ^n care s-a efectuat plata:V@rs@m$nt bancar la:

Mandat po}tal - pentru PROVITA - CUI 5360434 RO 13 CECE CJ 0643 RON 055 5580

CEC Bank Cluj Napoca

Nume ..........................................................................

ABONAMENT 2014 - INFORMA[II

OBSTETRICA {I GINECOLOGIA este revista oficial@ aSociet@]ii Române de Obstetric@ }i Ginecologie, }i are o apari]ie [email protected] anualeMembrii Societ@]ii de Obstetric@-Ginecologie ............................... 120 RONOrganiza]ii, biblioteci, persoane juridice........................................ 150 RONStuden]i, reziden]i ( cu adeverin]@ justificativ@ )........................... 50 RONAbonamente pentru str@in@tate ......................................................... 50 EURO

Abonamentele ^ncep cu primul num@r al anului.Abonamentele devin valabile la 4 s@pt@mâni dup@ primirea de c@tre

redac]ie a talonului }i a confirm@rii achit@rii taxelor.Num@r separat al anului p$n@ la epuizarea stocului se poate ob]ine prin

cerere direct@ la redac]ie. Pre]ul actual 25RON / num@r.

Revista este CNCSIS B+



VIII

Obstetrica }i Ginecologia 1

OXITOCINA, MAI MULT DECÂT UN UTEROTONIC

Anca-Maria Panitescu*,**,B. Pavel*,G. Iancu**,G.Peltecu**,L.Zăgrean*,Ana-Maria Zăgrean*

* Disciplina de Fiziologie si Neuroştiinţe, Centrul de Excelenţă în Neuroştiinţe, Universitatea de Medicină şi Farmacie‚Carol Davila, Bucureşti** Spitalul Clinic de Obstetrică şi Ginecologie Filantropia, Bucureşti

Rezumat

Oxitocina este o neuropeptidă ciclică, formată din nouă aminoacizi şi produsă la nivelul creierului. Estebinecunoscută pentru rolul său în travaliu şi în ejecţia laptelui. Cercetările din ultimii ani arată, însă, că oxitocinaeste şi hormonul responsabil de comportamentul matern şi alte comportamente sociale înnăscute, cu rol însupravieţuirea speciilor. Scopul acestui articol este să facă cunoscute efectele pe care oxitocina le are în afaratravaliului şi alăptării. Vom lua în considerare, în mod particular, studiile cu subiecţi umani. Vom discuta iniţialdespre rolul oxitocinei în iniţierea şi menţinerea comportamentului matern, apoi implicarea acestui hormon încomportamentele de tip social iar, în final, vom descrie alte efecte recunoscute ale acestei substanţe.

Abstract: Oxytocin, more than a uterotonic

Oxytocin is a neuropeptide well known for its role in labour, parturition and milk ejection. In recent yearsthere has been much research on other important aspects of oxytocin, related to maternal and social behaviour andother inborn behaviours, vital for species survival. The purpose of this article is to emphasize the effects of oxytocinothers than those already known related to parturition and early post-partum. We will focus mainly on human studies,describing the oxytocin’s role in social aspects of behaviour and finally, we will review other known effects of thissubstance and the potential therapeutical opportunities in nervous system disorders.

Key words: oxytocin, nervous system disorders

Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 1-6 Referate generale

CORESPONDEN[~: Anca Maria Panitescu, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:oxitocina, afec]iuni ale SNC (Sistemul Nervos Central)

INTRODUCERE

Oxitocina este o neuropeptidă ciclică,formată din nouă aminoacizi şi produsă la nivelulcreierului. Numele substanţei provine din limbagreacă, din asocierea cuvintelor okus – prompt şitokos- naştere, însemnând “naştere rapidă”.Descoperirea oxitocinei şi caracterizarea funcţiiloracesteia au deschis orizontul ştiinţelor biologice şiau revoluţionat modul de gândire al oamenilor deştiinţă în ceea ce priveşte multitudinea de roluri pecare le poate avea o substanţă în organism. În anul

1906, Henry Dale descoperea că extractul din lobulposterior al glandei hipofize conţine substanţe careproduc contracţii uterine.1 Mai târziu, oxitocina esteprima peptidă a carei structură chimică esteidentificată în laborator şi, de asemenea, primapeptidă sintetizată artificial, descoperiri pentru careîn anul 1955 se acordă premiul Nobel profesoruluiVincent du Vigneaud. Ulterior, studiileneuroanatomice au arătat că oxitocina este produsăpreponderent în neuronii magnocelulari din

2 Obstetrica }i Ginecologia

hipotalamus, nucleul supraoptic şi paraventricular şitransportată axonal în hipofiza posterioară de undeeste eliberată în curentul sanguin ( Fig. 1). De laînceputul anilor 80, studiile farmacologice auclarificat rolul oxitocinei în iniţierea şi menţinereatravaliului şi alăptării şi au început să evidenţiezerolul fundamental al oxitocinei în comportamentulmatern (modul în care mamiferele îngrijesc puii).

Fig. 1 A. Sistemul hipotalamo-hipofizar; B. Structurachimică a oxitocinei şi arginin-vasopresinei (Reprodusdupa Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptorsystem: structure, function, and regulation. Physiol Rev.2001 Apr;81(2):629-83)

Doar de curând a devenit evident căoxitocina 2(OT) are şi alte roluri, legate mai ales demodularea comportamentului social. În ultimii 20 deani, studiile au arătat că acest neurohormon esteimplicat, direct sau prin modulare indirectă, într-unmare număr de comportamente la mamifere, inclusivla om. Gena oxitocinei este bine conservată lamamifere şi are o mare vechime filogenetică, ceeace sugerează importanţa acesteia în comportamenteînnăscute necesare pentru supravieţuirea speciei. Maimult, în ultimii ani a devenit evident faptul căoxitocina poate fi folosită ca agent terapeutic îndiverse tulburări mentale, exemplul cel mai evidentfiind la pacienţii cu tulburare de spectru autist.

Scopul acestui articol este să prezinteefectele mai puţin cunoscute pe care oxitocina leare în afara travaliului şi a alăptării. Vom lua înconsiderare, în mod particular studiile cu subiecţiumani. Vom discuta iniţial despre rolul oxitocinei îniniţierea şi menţinerea comportamentului matern,apoi implicarea acestui hormon în comportamentele

de tip social iar, în final, vom descrie alte efecterecunoscute ale acestei substanţe.

Oxitocina şi iniţierea comportamentuluimatern şi a legăturii de ataşament mamă-copil

Oxitocina are un rol central în iniţierea şimenţinerea comportamentului matern la mamifere.Oxitocina facilitează iniţierea comportamentuluimatern iar adminstrarea antagoniştilor de oxitocinăpoate duce la întreruperea comportamentului maternla animalele de laborator.3 La femeia gravidă,concentraţia de oxitocină în plasmă creşte gradualdupă 20 de săptămâni de sarcină. Eliberarea sa estestimulată şi de mişcările fetale intrauterine, caredestind mecanic fibrele uterine, atingând maximulodată cu iniţierea travaliului şi a naşterii. În perioadapostpartum oxitocina se descarcă pulsatil, corelatăcu alăptatul, în urma stimulării somatosenzoriale şichiar în corelaţie cu auzul plânsului copilului, dar,în acest moment, comportamentul faţă de nou-născutdepinde mai puţin de acţiunea ei şi mai mult deinteracţiunea cu copilul. La om, circuiteleoxitocinergice includ nucleul bazal Meynert,bandeleta diagonală Broca, nucleul lateral septal, ariamedială preoptică hipotalamică, parte din substanţaneagră şi zone de la nivelul măduvei.2 Dintre acestea,este implicată în comportamentul matern, înprincipal, aria medială preoptică anterioară dinhipotalamusul dorsal. Numaroase studii pe animalede laborator, dar şi cu subiecţi umani (IRMfuncţional), demonstrează implicarea acestei arii îniniţierea şi menţinerea comportamantului matern. Încursul sarcinii, la nivelul acestei arii, neuronii crescîn volum, la fel şi numărul de dendrite ale acestora,sugerând o sinteză crescută de proteine. Aceleaşimodificări apar şi dacă femelele şobolan virgine suntinjectate cu doze de hormoni de tip estrogen şiprogesteron corespunzătoare celor din sarcină. Lanaştere, activarea acestei zone direcţionează atenţiaşi motivaţia proaspetei mame către îngrijirea,hrănirea şi ocrotirea puiului. De asemenea,producerea de leziuni (fizice sau chimice) la nivelulacestei arii împiedică iniţierea comportamentuluimatern sau duce la dispariţia acestuia dacă el a fostiniţiat.3 O altă arie implicată în iniţerea

Oxitocina, mai mult decât un uterotonic


Anca Maria Panitescu

comportamentului matern este cortexul cingulat.Aceasta zonă guvernează aspectele emoţionale alelegăturii de ataşament ce se formează între mamă şipui. Leziuni la nivelul acestei arii pot întrerupe, deasemenea, comportamentul matern. 4

Implicarea oxitocinei în comportamentulsocial

Câteva aspecte importante alecomportamentului social se evidenţiază la numeroasespecii şi sunt vitale în supravieţuire: îngrijireapuiului, interacţiunea socială, formarea cuplului,apărarea mutuală. Din perspectivă evoluţionistă,dragostea şi ataşamentul social favorizeazăreproducerea, sentimentul de securitate şi reducanxietatea şi stressul. Oxitocina este implicată întoate aspectele comportamentului social (Tabel 1).

Tabel 1 . Efectele comportamentale ale oxitocinei laom, şobolan şi şoarece. (Modificat dupa Gimpl G,Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure,function, and regulation. Physiol Rev. 2001 Apr;81(2):629-83)

Oxitocina şi memoria socială

Recunoaşterea indivizilor drept ‘prieten’ sau‘duşman’ este esenţială pentru a putea manifestacomportamentul adecvat. La şobolan, formareamemoriei sociale depinde de stimulii olfactivi, întimp ce la primate şi la om, depinde în mare măsurăde stimulii vizuali, auditivi şi senzoriali. La om,

oxitocina creşte memoria fetelor, indiferent deemoţiile pe care le expun acestea (sunt recunoscutemai uşor feţele care exprimă emoţii negative).5 Laom, recunoaşterea feţelor este mediată de amigdalacare are rol în ‘etichetarea’ feţelor, ataşându-leemoţiile pe care le exprimă. După administrareaintranazală a oxitocinei, IRM funcţională indică ocreştere a activităţii în amigdala medială, ceea cesugerează că oxitocina este implicată în evaluareafeţelor şi în memoria socială.

Oxitocina şi afiliaţia

Afiliaţia, definită ca apartenenţa la grup, esteunul dintre cele mai importante comportamentesociale pentru supravieţuire şi contracarează stressulşi anxietatea asociate izolării sociale. Afilierea esteînalt specifică speciei şi are ca şi componente relaţiacu membrii grupului, formarea legăturii parentale,comportamentul sexual şi creşterea puilor.Aproximativ 3-5% din mamifere sunt monogamesocial, împart acelaşi teritoriu, se apară în faţaintruşilor, oferă o creştere biparentală puilor. Celemai multe studii animale despre monogamia socialăprovin de la şobolanii de munte, animale înaltmonogame, care îşi petrec întreaga viaţă în aceeaşiformulă. La femelele acestei specii, oxitocina singurăcontrolează şi induce comportamentul monogam(preferinţă pentru partener, formarea perechii).Administrarea antagoniştilor de oxitocină anuleazăefectul monogam. La masculi, oxitocina nu areaceeaşi funcţie, arginin-vasopresina părând a fi maiimportantă.6 Atât la şobolan cât şi la om,administrarea de oxitocină are efect anxiolitic şiscade nivelul de stress, ceea ce promovează alăptatul,interacţiunea mamă-copil, dar şi interacţiunea socialăîn general. Oxitocina administrată intranazal creşteîncrederea socială, calitate esenţială pentu formareade noi legături. Pentru aceste efecte, oxitocina estepromovată şi comercializată în Statele Unite de cătrecompanii private, în flacoane din care se poateadministra intranazal oxitocină în diverse contextesociale (https://www.verolabs.com/Default.asp).

La om, pe lângă efectul anti-stress carepromovează apropierea socială, oxitocina creştemotivaţia de a forma legături sociale, fapt sugerat de


Oxitocina, mai mult decât un uterotonic

interacţiunea sistemului oxitocinergic cu celdopaminergic al ‘căii recompensei’. Conexiunileneuronale dintre neuronii oxitocinei şi cei din calearecompensei sunt importante atât în dragostearomantică, dar şi la începutul relaţiei mamă-copil prinefectul dopaminei care creşte valoarea pe care copilulo reprezintă pentru mamă (motivaţie stimulativă).

Câteva studii recente sugerează şi altemoduri prin care oxitocina ar putea promova afiliereasocială. Administrarea intranazală de oxitocină creştecomunicarea pozitivă în cuplu, suportul emoţionalşi afiliaţia. Din studiile de IRM funcţional s-a doveditcă la începutul unei relaţii romantice se activează încreier, în special, căile dopaminergice alerecompensei. Mai târziu, în relaţiile care au la bazăun ataşament social clădit într-o perioadă mai mare,neuronii din circuitele oxitocinergice sunt cei maiimplicaţi.7 Pe lângă rolul în relaţia mamă-copil, tată-copil, rolul în formarea ataşamentului în relaţiile decuplu, oxitocina este implicată şi în formarearelaţiilor de prietenie şi ataşament non-sexual.8

Oxitocina pare să fie hormonul care facilitează toateaceste aspecte ale comportamentului social.

ROLUL OXITOCINEI ÎN AFARACOMPORTAMENTULUI SOCIAL

Efectul oxitocinei asupra stressului şianxietăţii

Oxitocina are un efect puternic anti-stressprin scăderea TA, a nivelului de corticosteron/cortizolşi prin creşterea insulinei. După administrareacronică creşte apetitul, greutatea corporală şi ajutăla vindecarea rănilor.9 Nivelul oxitocinei plasmaticecreşte după expunerea la stress. La nivelul SNC,oxitocina eliberată ca rezultat al stimulului stresant,scade anxietatea după pregătirea cu estrogeni.Oxitocina are şi un efect dovedit antidepresiv. O partedin efectele centrale ale oxitocinei sunt mediate desistemul dopamninergic. Deoarece stressul poateavea consecinţe negative asupra alăptării şi calităţiiîngrijirii copilului, oxitocina în cantităţi mari înperioada post-partum reduce stressul ca măsurăadaptativă, benefică atât pentru mamă cât şi pentrucopil. Astfel, femeile care alăptează au un răspuns

hormonal scăzut la stress faţă de femeile care nualăptează copilul.10 Mai mult, câteva studii au arătatcă femeile care suferă de atacuri de panică, au maipuţine episoade şi se simt mai bine pe perioadaalăptării, fapt pus tot pe seama oxitocinei.11

Efectul oxitocinei asupra memoriei şiînvăţării

Oxitocina este considerată a avea un rolesenţial în câteva aspecte ale unor comportamenteînvăţate: atenuează procesul de învăţare şi împiedicăformarea memoriei legate de durere, dar nu şimemoria socială. În ceea ce priveşte efectul asupramemoriei, acesta poate fi un mecanism adaptativ caresă o protejeze pe mamă să uite durerea asociată cunaşterea.12

IMPLICAREA OXITOCINEI ÎNAFECŢIUNI ALE SNC ŞI POTENŢIALULTERAPEUTIC

1. Tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC)Tulburarea obsesiv-compulsivă se referă la

o afecţiune mentală în care o persoană are gânduriobsesive şi comportament compulsiv. Pubertatea,sarcina şi perioada post-partum sunt perioade de risccrescut pentru TOC. În perioada postpartum, mamapoate avea gânduri obsesive legate de starea desănătate a copilului şi comportamente compulsivecare ar avea ca scop protecţia copilului (ritualuri,curăţenie excesivă, evitarea expunerii sociale).Oxitocina pare a fi implicată în neurobiologia acesteiafecţiuni. La anumite clase de pacienţi cu TOC,nivelurile plasmatice din LCR ale oxitocinei suntsemnificativ ridicate. Această afecţiune răspundedoar parţial la tratamentul cu inhibitori selectivi airecaptării serotoninei şi există un potenţial terapeuticîn introducerea antagoniştilor de oxitocină cum ar fiatosibanul.13

2. Tulburările de Spectru AutistTulburările de spectru autist sunt afecţiuni

complexe ale dezvoltării creierului fiind caracterizateprin dificultăţi în interacţiunea socială, comunicareaverbală şi non-verbală şi comportamente repetitive


şi stereotipice. Multe din tulburările sociale dinautism sunt controlate în dezvoltarea normală acreierului de oxitocină, ceea ce sugerează un potenţialterapeutic al oxitocinei în aceste cazuri. Nivelulplasmatic al oxitocinei este scăzut la copiii cu autismşi o subcategorie a acestora au o varietate diferită dereceptor pentru oxitocină. Există mai multe studiiclinice în care s-a demonstrat că administrarea deoxitocină intranazal la copiii cu autism au rezultatepromiţătoare, fapt care sugerează că acest tratamentîmbunătăţeşte unele deficite sociale dupăadministrare. Totuşi, sunt necesare mai multe studiiîn acest domeniu pentru a verifica eficacitatea petermen lung, durabilitatea şi semnificaţia rezultateloracestor studii. Recent, s-a vehiculat ipoteza căoxitocina administrată în travaliu ar putea fi un factorde risc pentru dezvoltarea autismului în copilarie.Această supoziţie vine şi ca urmare a faptului căincidenţa autismului a crescut semnificativ în ultimii40 de ani simultan cu momentul introducerii înpractica clinică a stimulării uterine cu oxitocină.14

Rămâne de răspuns la această întrebare în viitor, deşi,factori perinatali complecşi par a fi responsabili deafecţiunile cerebrale în copilărie, nu doar momentulnaşterii.

3. SchizofreniaSchizofrenia este caracterizată prin

simptome pozitive (prezenţa halucinaţiilor, delirului)şi negative (procesarea necorespunzătoare aemoţiilor, afectivitate redusă, dorinţa scăzută deinteracţiune socială). Oxitocina ar putea să seadreseze unei subcategorii de simptome aleschizofreniei. Până la ora actuală există trei studiicu rezultate promiţătoare, însă cercetarea în acestdomeniu este abia la început.8

4. Fobia socială

Fobia socială este definită de DSM-IV(clasificarea afecţiunilor mentale) ca frica deexpunere la interacţiunea socială, expunerea cauzândanxietate semnificativă. Studiile cu oxitocină audemonstrat rezultate promiţătoare în asociere cuterapia comportamentală.

5. Anorexia nervosăIndivizii care suferă de anorexie sunt retraşi

social şi izolaţi. Tulburarea are un procent mare demortalitate şi un răspuns mic la terapie, în plus nuexistă tratament medical care să i se adreseze. Pelângă potenţialul rol social, oxitocina ar putea săpromoveze şi creşterea în greutate la aceşti pacienţi.Nu există niciun studiu care să verifice eficacitateaoxitocinei în anorexia nervoasă.

6. DepresiaDepresia este foarte frecventă, 17% din

adulţi suferind la un moment dat de un episod majorde depresie. Mai mult, 10-20% din mame suferă dedepresie postpartum. Rolul antidepresiv al oxitocineieste bine documentat la animalele de laborator, darstudii clinice care să testeze rolul antidepresiv aloxitocinei intranazal nu au fost încă iniţiate. Existăcâteva prezentări de caz ale unor pacienţi care nurăspund la tratamentul clasic de depresie şi ale cărorsimptome se îmbunătăţesc semnificativ dupăadministrarea intranazală de oxitocină.

CONCLUZIE

Oxitocina este o neuropetidă cu funcţiicomplexe în organism. Sistemele periferic şi centraloxitocinergic sunt printre cele mai bine reprezentatela om. Pe lângă acţiunea sa peripartum şi în alăptare,oxitocina contribuie la formarea ataşamentuluipărinte-copil, la formarea ataşamentului social îngeneral, modifică memoria, percepţia durerii, nivelulde anxietate. Există numeroase studii care valorificăpotenţialul terapeutic al oxitocinei şi rezultateleacestora sunt promiţătoare.

Menţiune: Studiu sprijinit prin Proiectul

‘Tineri Cercetători’ nr. 21807/21.09.2012

REFERINŢE

1 Dale HH. On some physiological actions of ergot. JPhysiol. 1906 May 31;34(3):163-2062 Loup F, Tribollet E, Dubois-Dauphin M, Dreifuss JJ.

Anca Maria Panitescu


Oxitocina, mai mult decât un uterotonicLocalization of high-affinity binding sites for oxytocin andvasopressin în the human brain. An autoradiographicstudy. Brain Res 1991.3 Numan M., Woodside B. Maternity: neural mechanisms,motivational processes and physiological adaptations.Behav. Neuro sci. 20104 MacLean PD. Species-typical behavior of hamstersdeprived from birth of neocortex. Science. 19815 Guastella AJ, Mitchell PB, Dadds MR. Oxytocinincreases gaze to the eye region of human faces. BiolPsychiatry. 20086Bales KL, Kim AJ, Lewis-Reese AD, Sue Carter C. Bothoxytocin and vasopressin may influence alloparentalbehavior în male prairie voles. Horm Behav. 20047 de Boer A, van Buel EM, Ter Horst GJ. Love is morethan just a kiss: a neurobiological perspective on love andaffection. Neuroscience. 20128 Davis MC, Green MF, Lee J, Horan WP, Senturk D,Clarke AD, Marder SR. Oxytocin-Augmented SocialCognitive Skills Training în Schizophrenia.Neuropsychopharmacology. 2014 Mar 18

9 Uvnäs-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefitsof positive social interaction and emotions.Psychoneuroendocrinology. 199810 Altemus M, Deuster PA, Galliven E, Carter CS, GoldPW. Suppression ofhypothalmic-pituitary-adrenal axis responses to stress înlactating women. J Clin Endocrinol Metab. 199511 Klein DF, Skrobala AM, Garfinkel RS. Preliminarylook at the effects of pregnancy on the course of panicdisorder. Anxiety. 199412Evans JJ. Oxytocin în the human—regulation ofderivations and destinations.Eur J Endocrinol. 199713 McDougle CJ, Barr LC, Goodman WK, Price LH.Possible role of neuropeptides în obsessive compulsivedisorder. Psychoneuroendocrinology. 199914 Wahl RU. Could oxytocin administration during laborcontribute to autism and related behavioral disorders?—A look at the literature. Med Hypotheses. 2004



CORESPONDEN[~: Octavia Cioancã, email:[email protected] CHEIE:testul antiglobulinic direct (DAT), incompatibilitate de grup sanguin ABO, imunoprofilaxie RhD, boala hemoliticã a fãtului/nou- nãscutului

PREDICTION AND MANAGEMENT OF FETUSES/NEONATES AFFECTED BY RBC ALLOIMMUNIZATION

Octavia Cionca*, Nicoleta Domocoş*, Mihaela Zahner*, Z Hadnagy*, EugeniaTăurescu**, Laura Muntean**

* Colectiv de Cercetare în Obstetrică – Ginecologie şi Neonatologie, Spitalul Clinic Municipal de Urgenţă Timişoara **Disciplina Obstetrică – Ginecologie I, U.M.F. „Victor Babeş” Timişoara

Rezumat

Boala hemolitică a fătului / nou-născutului determină un test antiglobulinic direct pozitiv la nou-născuţi,deoarece anticorpii materni IgG cu specificitate pentru antigenele eritrocitelor fetale, traversează placenta, se fixeazape suprafaţa eritrocitelor fetale şi produc hemoliza. Anticorpii faţă de antigenele ABO sunt cea mai frecventă cauzăde boală hemolitică uşoară. Anticorpii Rh şi Kell sunt următoarele, cele mai frecvente cauze, ale bolii hemolitice afătului/nou-născutului şi au tendinţă de a provoca o boală mai severă. La femeile alloimumizate cunoaşterea timpuriea Rh-ului fetal este un avantaj pentru predicţia şi managementul conduitei clinice. Terapia anti-D nu are nici unbeneficiu direct pentru femei, dar este conceput pentru a promova sănătatea fătului în sarcinile viitoare. Diagnosticulprenatal şi managementul postnatal la nou-născuţii afectaţi de alloimunizare continuă să necesite o cooperare strânsăîntre echipele de obstetrică, neonatologie şi hematologie.

Abstract: Prediction and management of fetus/neonates affected by RBC Alloimunization

Hemolytic disease of the fetus/newborn (HDFN) causes a positive DAT in neonates because maternal IgGantibodies with specificity for fetal RBC antigens cross the placenta, bind fetal RBC, and cause hemolysis. Antibodiesto ABO antigens are the most common cause of mild HDFN. Rh and Kell antibodies are the next most common causeof HDFN and tend to cause more severe disease. In alloimmunized women, early knowledge of the fetal Rh bloodgroup status is of advantage for prediction and management of the clinical course. Anti-D therapy has no directbenefit to the woman but is designed to promote fetal health in future pregnancies. The antenatal diagnosis andpostnatal management of fetuses/neonates affected by RBC alloimmunization continues to require close cooperationbetween obstetric, neonatal and haematology teams.

Key words: direct antiglobulin test (DAT), ABO blood group incompatibility, RhDimmunoprophylaxis, HDFN.

DATThere are multiple etiologies of hemolysis.

The DAT is invaluable for classifying the cause ofred blood cell (RBC) destruction as immune ornonimmune, although some disorders may not becorrectly classified. Hemolytic disease of the fetus/newborn (HDFN) causes a positive DAT in neonatesbecause maternal IgG antibodies with specificity forfetal RBC antigens cross the placenta, bind fetalRBC, and cause hemolysis. Antibodies to ABOantigens are the most common cause of mild HDFN.

Rh and Kell antibodies are the next most commoncause of HDFN and tend to cause more severedisease, but antibodies to many other RBC antigensincluding anti- Kidd, Duffy, MNS, and Diego havealso been implicated. The principle of the DAT isantihuman globulin (AHG) agglutinates, or clumps,antibody-coated cells. Testing typically starts withpolyspecific AHG containing both anti-IgG and anti-complement with positive reactions repeated withmonospecific AHG to individually detect IgG and


complement. Commercial preparations of anti-IgGtypically recognize the gamma heavy chain portionof the IgG molecule. Monospecific anti-complementreagents usually contain anti-C3d, although anti-C3b,anti-C4b, and anti-C4d reagents are also available.Binding of anti-C3d is often indicative of, but notlimited to, bound IgM. Reagents to identify IgM andIgA heavy chains are not licensed and are not readilyavailable for daily applications. Like all tests, theDAT can be falsely negative or positive.1

ABO incompatibilityThe principle of antibody based testing for

ABO remains unchanged from the original testmethod of agglutination in tubes developed over 110years ago. Even among advocates of molecularimmunohaematology, some researchers anticipatethat it will take 10 years or more to bring ABOgenotyping into routine blood center use. And theymay well be right, perhaps as a consequence of aself fulfilling prophecy. Three groups of molecularmechanisms are influencing the gene expression: (i)epigenetics: (ii) epistasis; and (iii) moleculargenetics. Blood group antigens in general and theABO antigens in particular are prime examples forresearching such mechanisms in the era of genomicsand for utilizing the knowledge in clinicalapplications. Applying molecularimmunohaematology widely in clinical settings,including ABO genotyping, has been shown toimprove patient care to a level that cannot beachieved by any available serology alone.2 Table 1shows ABO blood group/phenotype with possiblegenotypes (simplified), including some of the rarealleles..3 TABEL 1.

Table 1. ABO group/phenotype and possible genotypes(simplified)3

In HDFN resulting from ABOincompatibility, the anti-A and/or anti-B antibodies

are present in the maternal plasma without therequirement of prior sensitization by foreign (fetal)red cells. Unlike Rh disease, which usually affectsthe second and subsequent pregnancies, ABOantibodies may affect the first pregnancy.4

In addition importance of ABO blood groupsin blood transfusion, the ABO blood groups has beenassociated with several diseases. It is possible thatthere is a relationship between type of blood groupand men infertility. Several studies conducted to findthe association of ABO blood group antigens withantisperm antibodies in infertile couples. These studiesindicated that ABO blood group antigens do notsignificantly contribute to cervical antisperm antibodyformation or infertility. Association of parental ABOblood group incompatibility with recurrent abortionsis also controversial. Some studies found that bloodgroup incompatibility is not an important etiology inthe causation of spontaneous abortions. On thecontrary, another research found that couples withrecurrent spontaneous abortion had significantlyhigher incidence of parental ABO incompatibility thanfertile couples. It is possible; these differences causedby genetic diversity in different populations. Futurestudies can focus on other blood groups and infertilityor fertility in men and women.5

Hydrops fetalisThis condition is rare because anti-A and anti-

B antibodies that develop during the first few monthsof life are usually IgM immunoglobulins that cannotcross the placenta. HDN can only be caused by IgG(immune) maternal antibody. A high titer of immuneantibody will not necessarily cause problems in uteroas A and B antigens are present on cells of all othertissues and body fluids, and not only on red cells. Thesefetal antigens help to protect the incompatible fetal redcells by neutralizing transferred maternal antibody.6

ABO incompatibility occurs inapproximately 15% of all pregnancies, but hemolyticdisease of the newborn develops in only 4%.7

Rhesus haemolytic disease of thenewborn

Rh system of blood groups is a complex systemconsisting of many Rh antigens, common ones being

Prediction and management of fetuses/neonates affected by RBC alloimunization


D, C, E, c, e and some unusual phenotypes—Cw, f, G,Hro etc Anti C is an uncommon antibody responsiblefor hemolytic disease of newborn but there are few suchrecorded cases in the literature.8

Alloimmunization against the RhD antigen isstill the most common cause of HDFN in manydeveloping countries. Its frequency has been reducedby the introduction of anti-D prophylaxis in 1967.Previously, it accounted for death in 1:2200 affectedinfants, but the prophylaxis has reduced this to 1:21,000in a Western population. In prenatal practice, thedetermination of the RhD zygosity in a D+ partner of aD negative woman with anti-D is performed bymolecular testing and is of particular clinical interest inestimating the chances of the couple having a D negativeoff spring. Knowing whether the father is homo-orheterozygous for the D antigen is helpful in counselingparents as to the clinical action to be taken. A fetus of aheterozygous father has a 50% chance of inheriting thepaternal alloallele to which the mother may beimmunologically sensitized, while the risk is 100% froma homozygous father.9

When a mother produces antibodies againstthe blood of unborn fetus, pregnancy is carefullymonitored. If the fetus is in danger in pregnancy of atleast 32-34 weeks, delivery is induced. Below 32 weeksof pregnancy to the fetus is given a blood transfusionwhile still in the uterus. Significant fetal–maternalhemorrhage requiring RhD immunoprophylaxis indoses higher than the standard usually occurs duringthe traumatic delivery (including caesarean section),the manual removal of the placenta, intrauterine fetaldeath, stillborn, abdominal trauma in the third trimesterof pregnancy, simultaneous delivery of two or morechildren and/or unexplained fetal hydrops.10

Hydrops fetalis is a rare but important cause ofperinatal morbidity and mortality caused by theaccumulation of interstitial fluid in the fetus.Hematological causes of hydrops fetalis include immune-and nonimmune-mediated mechanisms. Maternalisoimmunization to Rh blood group antigens resultingin the production, for example, of anti-D, anti-E, and/oranti-C antibodies can cause hydrops and hemolyticdisease of the newborn. Nonimmune-mediated hydropscan be caused by hemoglobinopathies.11

In alloimmunized women, early knowledge of

the fetal Rh blood group status is of advantage forprediction and management of the clinical course.However, fetal blood sampling and amniocentesis orchorionic villus sampling for DNA testing are invasiveprocedures that all involve a risk to the fetus. Therefore,invasive tests are usually avoided in alloimmunizedpregnancy unless ultrasonography, includingdetermination of the peak systolic velocity of the fetalmiddle cerebral artery, reveals fetal anaemia andintrauterine blood transfusion is considered.12

Non-invasive prenatal testing (NIPT) hastranslated into several clinical applications based onthe analysis of cell-free fetal DNA (cffDNA) obtainedfrom the plasma of pregnant women. Predicting the fetalRhD (D) type in D negative women helps to identifypregnancies at risk of D alloimmunization. A majorconcern for NIPT is the risk of false negative resultsresulting from the very small quantities of cffDNApresent in the maternal plasma. False negative resultspredominantly occur early in pregnancy, but they havealso been described later in gestation. The consequenceof a false negative result may be critical, as the pregnantwoman will not receive Rhesus prophylaxis and maygive birth to an infant affected by HDFN.13

After birth is estimated the severity ofsymptoms shown by the newborn. One or moretransfusions may be necessary to prevent anemia,hyperbilirubinemia and hemorrhage.Hyperbilirubinemia is also treated with phototherapy.10

Despite the morbidity related to exchange transfusions(ET) being low, its adverse effects are significant thusencouraging the search for less invasive treatments.Intravenous immunoglobulin (IVIG) has been used asan alternative to try to reduce the need of ET. Humanimmunoglobulin has been used successfully in thetreatment of several diseases. As the destructionmechanism of the erythrocyte happens through theantibody-dependent cell-mediated toxicity (ADCC),several authors have speculated that the benefits foundin the use of immunoglobulin in the treatment ofneonatal thrombocytopenia could be repeated in thecase of haemolytic anaemia. Although the exactmechanism of action of IVIG has remained elusive,many theories have been postulated.14

Anti-D therapy has no direct benefit to thewoman but is designed to promote fetal health in future

Octavia Cionca


pregnancies. The ethical (and legal) basis for currentpolicy and practice is that women should be givenappropriate information about Anti-D Ig so that theyare in a position to give consent to the treatment.15 Adose of 20 μg (100 UI) of anti-D IgG protects against 1mL of D-positive red blood cells or 2 mL of whole blood.However, the World Health Organization (WHO) andthe British Medical Research Council consider that 25μg (125 UI) are needed to protect against the samevolume of D-positive red blood cells; according toBowman and Pollock, this is equivalent to having aconcentration of anti-D IgG in the maternal circulationof 2.4 ng/mL.16

Anti Kell antibodies are less common, but cancause severe fetal and neonatal anaemia as they inhibiterythropoiesis as well as causing haemolysis.17

The antenatal diagnosis and postnatalmanagement of fetuses/neonates affected by RBCalloimmunization continues to require close cooperationbetween obstetric, neonatal and haematology teams.17

CONCLUSIONS

Haemolytic disease of the fetus and newborn(HDFN) is caused by the transplacental transfer ofantibodies directed at red cell surface antigens fromalloimmunized mothers to the fetus.18

The common causes of neonatal anemia arerhesus factor (Rh) and blood group system (A, B, AB,and O) incompatibility, hemorrhagic disease ofnewborn, congenital hemolytic anemia,hemoglobinopathies, and TORCH (toxoplasmosis,rubella, cytomegalovirus, herpes virus) infections.19

Historically, the most common form of severe HDFNhas been due to anti-Rhesus (anti-Rh) D antibodiesowing to the frequency of the RhD negative phenotype,the immunogenicity of the RhD antigen and thepathology readily caused by these antibodies.18 Thecombined strategy of routine postnatal administrationas part of national prevention programmes and ofadditional anti-D Ig in high-risk conditions duringpregnancy and delivery has substantially decreased RhDimmunization in all developed countries.20 Nowadays,non-invasive fetal RHD genotyping in D-alloimmunized pregnant women is offered as a routineclinical service in many European laboratories.18

REFERENCES

1. Nicole D. Zantek, Scott A. Koepsell, Daryl R. Tharp Jr., Claudia S.Cohn. The direct antiglobulin test: A critical step in the evaluation ofhemolysis. American Journal of Hematology. 2012; 87(7): 707–709:709, 707.2. Willy A. Flegel. ABO genotyping: the quest for clinical applications.Blood Transfus. 2013; 11(1): 6–9: 6, 7, 8.3. E. Smart, B. Armstrong. Blood group systems.ISBT Science Series.2008; 3(2): 68–92: 71.4. B. Armstrong, E. Smart. Haemolytic diseases. ISBT Science Series.2008; 3(2): 93–109: 96.5. E Abdollahi, F Tavasolian, N Ghasemi, M Vakili, A Amini. The effectof parental ABO blood group on fetal surveillance. Iran J Ped HematolOncol. 2013; 3(4): 154–158:154, 157.6. Maura McDonnell, Simon Hannam, SP Devane. Hydrops fetalis dueto ABO incompatibility. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed1998;78(3):F220–F221: F220.7. Sandra Martin, Rebecca N. Jerome, Marcia I. Epelbaum, Annette M.Williams, William Walsh. Addressing hemolysis in an infant due tomother–infant ABO blood incompatibility. J Med Libr Assoc. 2008;96(3): 183–188: 183.8. Gita Negi, Gaur Dushyant Singh. Anti Rh Hemolytic Disease due toAnti C Antibody: Is Testing for Anti D Antibodies Enough? Indian JHematol Blood Transfus. 2012; 28(2): 121–122.9. Mostafa Moghaddam, Amirali Naghi, Fatemeh Hassani, SedigheAmini. Rhesus-D zygosity and hemolytic disease of fetus and newborn.Asian J Transfus Sci. 2013; 7(2): 156–157.10. Sebija Izetbegovic. Occurrence of ABO And RhD Incompatibilitywith Rh Negative Mothers. Mater Sociomed. 2013; 25(4): 255–258:257.11. Divya-Devi Joshi, H. James Nickerson, Michael J. McManus.Hydrops Fetalis Caused by Homozygous á-Thalassemia and Rh AntigenAlloimmunization. Clin Med Res. 2004; 2(4): 228–232: 228.12. K Gutensohn, SP Müller, K Thomann,W Stein, A Suren, S Körtge-Jung, G Schlüter, TJ Legler. Diagnostic accuracy of noninvasivepolymerase chain reaction testing for the determination of fetal rhesusC, c and E status in early pregnancy. BJOG. 2010; 117(6): 722-729:722.13. Frederik Banch Clausen, Tanja Roien Jakobsen, Klaus Rieneck,Grethe Risum Krog, Leif Kofoed Nielsen, Ann Tabor, Morten HanefeldDziegiel. Pre-Analytical Conditions in Non-Invasive Prenatal Testingof Cell-Free Fetal RHD. PLoS One. 2013; 8(10): e76990: 1, 2.14. M. C. P. Santos, C. A. M. Sá, S. C. Gomes, L. A. B. Camacho, M. E.L. Moreira. Is intravenous immunoglobulin effective to reduce exchangetransfusion in Rhesus haemolytic disease of the newborn? ISBT ScienceSeries. 2011; 6(1): 219–222: 219.15.Julie Kent, Anne-Maree Farrell, Peter Soothill. Routine administrationof Anti-D: the ethical case for offering pregnant women fetal RHDgenotyping and a review of policy and practice. BMC Pregnancy andChildbirth. 2014; 14: 87: 2.16.Giancarlo Maria Liumbruno, Angelo D’Alessandro, Federica Rea,Vanessa Piccinini,Liviana Catalano, Gabriele Calizzani, SimonettaPupella, Giuliano Grazzini. The role of antenatal immunoprophylaxisin the prevention of maternal-foetal anti-Rh(D) alloimmunization. BloodTransfus 2010; 8(1): 8-16: 10.17.Neil A Murray Irene A G Roberts. Haemolytic disease of the newborn.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92(2): F83–F88: F85.18.M. de Haas, K. Finning, E. Massey, D. J. Roberts. Anti-D prophylaxis:past, present and future. Transfusion Medicine. 2014; 24: 1-7: 1, 4.19.Shabnam Bhandari Grover, G Rajalakshmi Preethi, Sumita Saluja,Ankit Bhargava. Imaging Diagnosis of Neonatal Anemia: Report ofTwo Unusual Etiologies. J Clin Imaging Sci. 2013; 3: 58: 1, 2.20.JM Koelewijn, M de Haas, TGM Vrijkotte, CE van der Schoot, GJBonsel. Risk factors for RhD immunization despite antenatal andpostnatal anti-D prophylaxis. BJOG. 2009; 116(10): 1307–1314: 1308.

Prediction and management of fetuses/neonates affected by RBC alloimunization


PACIENTELE STERILE CU RĂSPUNS SLAB LA STIMULAREAOVARIANĂ DIN CADRUL TEHNICILOR DE ASISTENŢĂ A

REPRODUCERII (“POOR RESPONDERS”) – MOD DEDEFINIRE ŞI ELEMENTE ETIOPATOGENETICE

M.Surcel, Kovacs Tunde, F.Stamatian

* UMF “Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca, Catedra Obstetrică Ginecologie I

Rezumat

Subiectul “poor responders” ocupă un loc aparte în aria preocupările specialiştilor implicaţi în reproducereumană asistată. Chiar dacă “istoria” acestei afecţiuni are o vechime apreciabilă, primele demersuri concretepentru clarificarea ei sunt de dată recentă. Astfel prima definiţie bazată pe date concrete a fost avansată în 2009, întimp ce primele cercetări patogenetice cu răspunsuri mai coerente aparţin ultimilor ani.

Abstract

The “Poor responder” issue is referred to as a peculiar subject on the agenda of the artificial reproductivetechniques specialists. The first steps towards its clarification are quite recent despite its long history. In this respectthe first definition based on evidence based data was proposed in 2009, while the first research with real answersbelongs to the last years.

KEY WORDS: poor responders, artificial reproductive tehniques


CORESPONDEN[~: M. Surcel, Spitalul Clinic Jude]ean de Urgen]ã Cluj Napoca, Clinica Ginecologie I

CUVINTE CHEIE:poor responders, tehnici de reproducere asistatã

INTRODUCERE

Pacientele incluse în categoria poorresponders reprezintă un grup foarte aparte alpacientelor cu problem de sterilitate. Însăşiterminiologia folosită sugerează prognosticul foarteadesea dezamăgitor pe care acest grup de paciente îlprezintă. Chiar şi în absenţa unor cifre uniforme, ratade sarcini raportată de literatura de specialitate estefoarte mult scăzută raportat la pacientele sterile curăspuns ovarian normal (9-21% vs 35-45%) (1). Înaceste condiţii este uşor de înţeles gradul foarte marede frustrare pe care îl resimt în egală medicii şipacientele.

În plus, în încercarea de a ameliora acesteprocente, se recurge foarte adesea la varianteexperimentale ce presupun adesea cheltuielisuplimentare exorbitante fără rezultate clinice notabile.

Incidenţa acestei patologii variază între 9-24% cu o tendinţă progresivă spre creştere,justificată de vârsta tot mai avansată a pacientelorce recurg la fertilizare in vitro (2). Dacă adăugămfaptul că 1-2 % din copii născuţi în ultimii 5 ani înţările dezvoltate sunt rezultatul unor astfel deproceduri, putem conveni că subiectul intereseazăun grup de paciente foarte bine reprezentat.

Toate aceste date explică interesul deosebitde manifest al clinicienilor specializaţi în tehnici deasistenţă a reproducerii faţă de această patologie. Dinpăcate, în ciuda unui număr foarte mare de studiiconduse pe acest subiect, dispunem de foarte puţineelemente concrete care să permită standardizareaabordării acestor paciente. Prima definiţie acceptatăpe scară largă datează de doar 5 ani, nu există nicio


clasificare utilă din punct de vedere clinic, iar mareamajoritate a tratamentelor experimentate au adus încel mai bun caz ameliorări minore. În contextul lispeiunor linii patogenetice foarte clare, puţinele soluţiice sunt corect documentate nu beneficiază de oaplicare individualizată patogenetic, fapt ce conducela diluarea substanţială a eficienţei lor.

DEFINIŢIE

Definirea grupului de paciente sterile “poorresponders” a consituit pentru mult timpimpedimentul principal în abordarea de fond a acesteipatologii.

Prima definiţie realistă, bazată pe evidenţemedicale consistente este de dată relativ recentă(2009) şi aparţine unui grup de cercetători aflaţi subsigla ESHRE (3).

Conform autorilor Convenţiei de la Bolognasunt incluse în categoria “poor responders”pacientelece îndeplinesc două din următoarele condiţii:

- Vârsta > 40 de ani sau alte circumstanţepatologice ce pot fi consideraţi factor de risc pentruun răspuns ovarian slab

- Rezervă ovariană scăzută – documentat prinAMH < 0.5-1.1 sau număr de foliculi antrali < 5-7

- O procedură FIV cu răspuns slab în ciudaunei stimulări ovariene corecte (<=3 ovocite)

sau : prezintă două proceduri consecutiveFIV cu răspuns ovarian slab, chiar în absenţa unuialt factor nefavorabil.

Apariţia acestei formule de definiţie a fostîntâmpinată cu foarte multă căldură de întreagacomunitate ştiinţifică. A fost apreciat în primul rândcaracterul riguros de selecţie al factorilor de predicţierespectiv modul în care s-a stabilit ponderea acestorfactori în structura definiţiei. Subiectul este însădeparte de a fi tranşat , existând în continuare o seriede puncte care necesită clarificări suplimentare.

În primul rând vârsta de 40 de ani nu arezultat în urma unei analize bazate pe o curba RCO,ci s-a bazat strict pe percepţia generală vizavi deaceastă limită.

În al doilea rând nu este precis definit termenul– circumstanţe patogenetice – în condiţiile în care suntfoarte multe afecţuni suspectate de a antrena disfuncţii

ovariene şi implicit un răspuns ovarian slab, fără însăca datele existente în prezent să fie la fel de binedocumentate cum sunt ceilalţi parametri ai definiţiei(boală inflamatorie pelvină, endometrioză sau betatalasemia dependentă de transfuzii ).

Un punct foarte delicat, strâns legat decapitolul definiţie îl reprezintă absenţa unei clasificăriutile din punct de vedere clinic. De-a lungul timpuluiau existat multiple încercări de clasificare (pe bazăde greutate, vârstă, respectiv nivel bazal de FSH) însăcu rezultate practice nule.

În egală măsură, analizând circumstaţelepatogenetice foarte variate din spatele acesteiafecţiuni, respectiv ponderea foarte mare, pe caredisfuncţiile locale o ocupă în această ecuaţie putemconsidera că şansele de a identifica parametrii cliniciutili în disticţia diferitelor tipuri de poor responderssunt foarte mici. Respectând acest raţonament estede anticipat că parametrii utili pentru clasificareaparţin registrului intim biologic (factori de creştere)sau genetic.

ETIOPATOGENEZĂ

Analiza patogenetică a acestui proces trebuiesă pornească de la fondul problemei: răspuns slab alovarului la stimularea cu gonadotropine, cu un numărredus de ovocite +/- o calitate slabă a acestora.Respectând firul logicii putem asimila acestă situaţieunei etape ce precede cu foarte puţin menopauzaprecoce. Din acest motiv se consideră că factoriietiologici responsabili de apariţia menopauzeiprecoce sunt foarte asemănători cu cei responsabilipentru răspunsul ovaian slab la stimularea cugonadotropine (4,5,6).

În acest sens se disting două paliere: cauzece conduc la reducerea capitalului folicular, respectivcauze ce induc disfuncţionalităţi în procesulfoliculogenezei.

Prima categorie (reducere capital folicular)presupune: migraţie redusă iniţială a celulelorgerminale, procese atretice exagerate sau o reduceredirectă a rezervorului folicular prin agresiune directă.Etiologia incriminată pentru aceste fenomeneporneşte de la factori genetici (sindrom Turner,sindromul cromozom X fragil, mutaţii pe

Pacientele sterile cu rãspuns slab la stimularea ovarianã din cadrul tehnicilor de asisten]ã a reproducerii (“poor responders”) – mod de definire }i elemente etiopatogenetice


cromoxomul X), factori infecţioşi (paramyxovirus),agresiuni iatrogene (radioterapie, chimioterapie) sauexpunere la toxice (ambiental, fumat).

Cea de a doua categorie (disfuncţionalităţiîn procesul foliculogenezei) reclamă factoriautoimnuni şi în egală măsură factori geneticiresponsabili de expresia diferiţilor factori locali.

Similitudinile dintre pacientele cumenopapuza precoce şi cele cu răspuns ovarian slabla stimularea cu gonadotropine sunt confirmate şi dedate practice (7). Distribuţia procentuală a acestorcauze a condus la un segment important genetic (10-15%), un segment de cauze iatrogene (15-20%),unsegment de boli autoimmune (7-10%), cauzeinfecţioase (slab documentat – 2-5%) şi un segmentfoarte important – cauză idiopatică - ce contabilizează40-50% din toate cazurile de tip “poor responders”.

Deşi nu este considerată o condiţieobligatorie pentru statutul de “poor responder”,alterarea calităţii ovocitelor este întâlnită mult maifrecvent la aceste paciente comparativ cu restulpacientelor intrate în protocol de fertilizare in vitro(8). Factorii cauzali pot fi foarte diferiţi: vârsta maiavansată, disfuncţionalităţi foliculare importante curăsunet asupra ovocitelor sau iatrogen consecutivdozelor adesea excesive de gonadotropine.

Vârsta este factorul cel mai bine documentat(9,10). Raportându-ne strict la definiţie, este evidentfaptul că numărul de paciente peste 40 de ani va fimult mai bine reprezentat în grupul “poorresponders”. Datele cu privire la impactul vârsteiasupra calităţii ovocitelor sunt covârşitoare: rată deimplantare mult redusă, rată de avort mult crescutăşi un număr mult mai mare de malformaţii de naturăcromozomială (9,10). Mecanismele de apariţie suntmultiple şi foarte diverse.

Alterarea calităţii mitocondriilor poate firezultatul apariţiei de mutaţii la nivelul genelor cecodează aceste proteine. Consecinţele biologice vorviza în primul rând procesele energetice celulare, cuafectarea sistemelor responsabile de menţinereastructurii cromozomiale (11).

Un alt plan de acţiune priveşte activitateatelomerazei. Lungimea segmentelor distale esteesenţială pentru evitarea alipirii anormale a diferitelorstructure cromozomiale şi tinde să se scurteze în

paralel cu vârsta (12).Este incriminat în egală măsură şi

acumularea de radicali oxizi, probabil pe fondulreducerii capacităţii celulare de a gestiona produşiide metabolism intracellular (13).

Nu în ultimul rând reducerea vascularizaţieiperifoliculare este documentată la pacientele > 40de ani, având consecinţe biologice foarte previzibile:reducerea oxigenării respectiv eliminarea mai lentăa radicalilor oxizi (14). Pe de altă parte chiar şi lapacientele de vârstă relativ tânără pondereaovocitelor de calitate bună pare să fie mai redusă,probabil în contextul disfuncţiilor foliculare cecreează un mediu alterat pentru maturizareaovocitelor. Acest subiect este în continuare în disputăcu argument pro şi contra (15,16,17,18).

Analiza patogenetică a răspunsului ovariansuboptimal porneşte de la etapele finale afoliclogenezei. Ecuaţia acestei perioade se desfăşoarăpe două planuri distincte: un plan endocrin dominatde prezenţa FSH-ului, respectiv de un plan paracrinextrem de complex ce cuprinde factori locali avândorigine la nivelul celulei tecale, celulei de granuloasărespectiv a ovocitului.

În privinţa expunerii la FSH subiectul esteunul strict formal în condiţiile în care sursa esteexternă. Pe de altă parte funcţionalitatea receptoruluiFSH a fost documentată în multe situaţii alterată lapacientele de tip “poor responders” (19,20).

Planul factorilor paracrini este dominat defactorii de creştere IGFI respectiv IGFII şi modulatde factori foliculari foarte diverşi (familia inhibine /activine, membrii familiei TGF ) (21,22,23) saufactori ovocitari (GDF9 sau BMP 15) (24,25).Majoritatea cercetărilor dedicate mediuluiintrafolicular al acestor paciente au pus în evidenţăo serie de abateri faţă de valorile obişnuite atât înceea ce priveşte factorii ovocitari (GDF 9, BMP15)(24,25, 26), cât şi în ceea ce priveşte economiainterioară a foliculilor ovarieni (IGFI, IGF II,proteinele sistemului IGF, VEGF) (21, 22, 27,28,29).Suplimentar studii proteomice au obiectivat la rândullor modificări importante la aceste paciente (30).Toate aceste date confirmă existenţa unor disfuncţiifoliculare importante responsabile sau asociatescăderii capitalului folicular.

M. Surcel


Studiile din ultimii 10 ani incriminează tot mai puternic factorul genetic cu precădere în spaţiulocupat pentru moment de “factorul idiopatic”.

Anomaliile genetice de mare amplitudine(cromozomopatii, sindrom cromozom X fragil ),identificate frecvent la pacientele cu menopauzăprecoce sunt totuşi excepţionale în cazul pacientelorde tip PR. În schimb anomaliile punctiforme par săaibă o pondere mult mai mare în această categorie.

Argumentele în acest sens pornesc de lanumeroasele disfuncţii depistate în procesulfoliculogenezei la pacientele descrise “poorresponders”. Pornind de la gene ce codează factoriide creştere responsabili de recrutarea foliculilorprimari sau de supresia rezervorului de foliculiprimordiali, la gene responsabile de creştere folicularăgonadotropin independentă sau gonadotropindependentă, gene ale unor proteine ce regleazădinamica intrafoliculară (gene AMH, inhibină,activină, IGFI, IGFII, aromataza) (31,32) până la geneale receptorilor estrogenului sau progesteronului. Nuîn ultimul rând sunt vizate gene ce codifică factoriovocitari indispensabil pentru comunicarea dintreovoocite şi mediul intrafolicular (31).

În ciuda eforturilor considerabile dateleobţinute sunt în cel mai bun caz modeste. Char dacăexistă un volume enorm de date cu privire laconformaţia genetică a diferiţilor actori implicaţi înfoliculogeneză rezultatele efective nu permitasumarea unor concluzii clare. Singura excepţie oreprezintă genele ce codează recetorul FSH-ului.Implicaţiile clinice sunt profunde în directă legăturăcu spectrul foarte larg de acţiuni pe care îl genereazăacest hormon (dezvoltarea celulelor de granuloasădar şi maturizare ovocitară).

Gena receptorului FSH este plasată în regiunea2p a cromozomului 21 şi cuprinde 10 exoni. Chiar dacăau fost identificate un număr mare de polimorfisme tipsingle nucleotide polymorphism (SNP), din perspectivăpractică doar două au fost confirmate într-o manierăsuficient de convingătoare pentru a se impune ca teritoriiconsistente de studii. Cele două polimorfisme suntThr307Ala (rs6165) şi Asn680Ser (rs6166) şi coexistăîntr-un dezechilibru aproape perfect. Din acest motivmajoritatea autorilor se mulţumesc cu evaluarea unuisingur polimorfism (Asn680Ser).

Primul studiu care a evaluat acest polimorfismîn contextul tratamentelor de asistenţă a reproduceriidatează din anul 2000 şi este considerat în continuareun pas major în înţelegerea proceselor ce vizeazătratamentele de fertilitate (33). În cadrul studiuluirespectiv autorii au concluzionat că varianta alele Serasociază nivele mai crescute a FSH-ului bazal şi înacelaşi timp atrage un necesar de FSH exogen maimare în timpul stimulăii ovariene controlate. Acestedate au fost confirmate în următorii ani într-un numărfoarte important de studii în arii geografice foartediferite (34,35,36). Chiar dacă au existat unele excepţii(37) majoritatea autorilor au convenit că acestpoliforfism anticipează într-o măsură rezonabilărăspunsul la stimularea ovariană şi poate fi introdusîntr-un pachet general de evaluare a pacientelor ceurmează a fi supuse unei proceduri IVF.

În paralel s-a speculat şi un rol mai profundal acestui polimorfism cu impact direct asupracalităţii ovocitelor şi implicit o creştere a ratei desarcini. Până în momentul prezent doar două studiiau reuşit să confirme această teorie (38,39).

Intr-o metaanaliză ce a inclus şase studii autoriiau constatat că nivelul de FSH bazal a fost sensibil maiscăzut în cazul alelelor Asn iar necesarul de FSH exogena fost mai crescut in cazul alelelor Ser. În acelaşi timpnu au putut fi obiectivate diferenţe în privinţa număruluide ovocite sau a ratei de sarcini (40).

O a doua metaanaliză ce a inclus patru studiirealizate în Europa a confrmat frecvenţa mai crescutăa răpunsului ovarian suboptimal / slab la paciente cualele Ser (41).

Foarte surpinzător, de dată recentă, o seriede autori au constatat, în contradicţie aproape totalăcu direcţia stabilită de studiile descrise anterior, opredispoţie mai mare spre hipereactivitate folicularăla pacientele cu alele Ser. A atras atenţia în acestestudii vârsta mult mai scăzută a pacientelor în raportcu celelate studii. Pornind de la aceste date s-aavansat ideea că hiperreactivitatea ovariană şirăspunsul ovarian suboptimal sunt doar douăfenotipuri clinice ale aceluiaşi genotip în perioadede timp diferite. Astfel autorul acestei teoriiconsideră că polimorfismul Ser predispune la unfenomen de „ardere intensă” foliculară ceea ce iniţialse traduce prin hiperreactivitate iar ulterior prin



epuizare prematură ovariană (42).Până la momentul prezent se poate vorbi de

un acord cvasigeneral cu privire la utilitatea clincă apolimorfismui 308 ser în ajustarea dozelor degonadotropine. Totuşi oarecum surpinzător, toateaceste studii au vizat întregul spectru de pacienteintrate în protocol IVF într-o manieră foarte generală,fără să existe o aplecare preferenţială pentru grupeleaflate la risc. Raportându-ne la pacientele sterile detip poor responders putem relativ uşor anticipa opondere mai crescută a pacientelor cu alele Ser,comparativ cu paciente cu alele Asn. Pe de altă parte,în măsura în care ne asumăm faptul că acestpolimorfism predispune la epuizare ovarianăprematură (indiferent de mecanism) este perfect logicsă acceptăm că grupul de paciente poor respondersvor include paciente a căror etiologie vizează altesegmente şi în consecinţă vor prezenta polimorfismeale receptorului FSH într-o manieră similarăpopulaţiei generale. Din acest motiv putem imaginao clasificare a pacientelor sterile tip poor responderspe baza acestui polimirfism, cu posibil impact majorîn conduita terapeutică. Suplimentar ţinând cont decaracteristicile acestui grup (rezervă ovariană redusă)putem eluda formele cu predispoziţie spre sindromulde hiperstimulare ovariană, care au creat confuzie înultimul timp.

CONCLUZII

Definirea sindromului “poor responder”printr-o formulă bazată pe elemente cuantificabileobţinute pe baza unor curbe ROC (cu un nivel dediscriminare foarte bun) a fost considerată de întreagacomunitate ştiinţifică drept un pas enorm spreclarificarea acestui subiect. Chiar dacă există o seriede elemente perfectibile, această definiţie permitestabilirea unui numitor comun în evaluarea acestorpaciente deschizând practic drumul spre analiza pefond a acestei patologii. În mod evident pasul imediaturmător ar fi detaşarea pe criterii patogenetice a unorsubgrupe care să fie monitorizare individual dinperspectiva răspunsului la tratamente respectiv aprognosticului.

Primii paşi în această direcţie par a fistudiile concentrate pe componenta genetică din

ecuaţia factorilor paracrini ce gestionează etapelefinale ale foliculogenezei. Datele prezente susţin totmai convingător rolul polimorfismului proteineireceptorului FSH Thr307Ala (rs6165) şi Asn680Ser(rs6166) în modularea răspunsului la stimularea cugonadotropine.

În acest sens se aşteaptă trecerea la o etapămai avansată, confirmarea clinică prin studiirandomizate care să permită utilizarea acestorachiziţii în practica de zi cu zi.

REFERINŢE

1. Mahutte NG, Arici A. Poor responders: does the protocolmake a difference? Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14:275–812.Keay SD, Liversedge NH, Mathur RS, Jenkins JM. Assistedconception following poor ovarian response to gonadotrophinstimulation. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:521–7.3. Ferraretti AP, La Marca A, Fauser BC, Tarlatzis B, NargundG, Gianaroli L, on behalf of the ESHRE Working Group onPoor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus onthe definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for invitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod2011;26:1616–1624.4. Rafique S, Sterling E, Lawrence N. A new approach toprimary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol Clin N Am.2012;39:567–5865. Faddy M J, Gosden R G, Gougeon A, et al. Accelerateddisappearance of ovarian follicles in mid-life: Implicationsforforecasting menopause. Hum Reprod, 1992, 7: 1342–13466. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarianinsufficiency. N Engl J Med. 2009;360:606–614.7. De Boer EJ, Tonkelaar I, te Velde ER, Burger, Klip H, vanLeeuwen FE. A low number of retrieved oocytes at invitrofertilization treatment is predictive of early menopause.Fertil Steril 2002;77:978–85.8.8. Jenkins JM, Davies DW, Devonport H, Anthony FW, GaddSC, Watson RH, et al. Comparison of “poor” responders with“good” responders using a standard bucerelin/humanmenopausal gonadotrophin regimen for in vitro fertilization.Hum Reprod 1991;6:918–21.9. Baird D T, Collins J, Egozcue J, et al. Fertility and ageing.Hum Reprod Update, 2005, 11: 261–27610. Templeton A, Morris J K, Parslow W. Factors that affectoutcome of in vitro fertilisation treatment. Lancet, 1996, 348:1402–140611. Seifer D B, DeJesus V, Hubbard K. Mitochondrialdeletions in luteinized granulosa cells as a function of age inwomen undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril, 2002,78: 1046–104812. Keefe D L, Marquard K, Liu L. The telomere theory ofreproductive senescence in women. Curr Opin Obstet Gyn,2006, 18: 280–28513. Tarin J J. Potential effects of age-associated oxidativestress on mammalian oocytes/embryos. Mol Hum Reprod,1996, 2: 717– 724

M. Surcel


14. Redmer D A, Reynolds L P. Angiogenesis in the ovary.Rev Reprod, 1996, 1: 182–19215. Gianaroli L, Magli MC, Cavallini G, Crippa A, Capoti A,Resta S, et al. Predicting aneuploidy in human oocytes: keyfactors which affect the meiotic process. Hum Reprod2010;25:2374–86.16. Setti AS, de Almeida Ferreira Braga DP, de Cassia SavioFigueira Figueira R, de Castro Azevedo M, Iaconelli A Jr,Borges E Jr. Are poor responders patients at higher risk forproducing aneuploid embryos in vitro? J Assist Reprod Genet2011;28:399–404.17. Haadsma ML, Groen H, Mooij TM, Burger CW,Broekmans FJ, Lambalk CB, et al, OMEGA Project Group.Miscarriage risk for IVF pregnancies in poor responders toovarian hyperstimulation. Reprod Biomed Online2010;20:191–200.18. Kumbak B, Ulug U, Erzik B, Akbas H, Bahceci M. Earlyclinical pregnancy loss rate in poor responder patients doesnot change compared to age-matched normoresponders. FertilSteril 2009;91:106–9.19. Simoni M, Nieschlag E, Gromoll J. Isoforms and singlenucleotide polymorphisms of the FSH receptor gene:implications for human reproduction. Hum Reprod Update2002;8:413–421.20. Sudo S, Kudo M, Wada S, Sato O, Hsueh AJ, Fujimoto S.Genetic and functional analyses of polymorphisms in the humanFSH receptor gene. Mol Hum Reprod 2002;8:893-9.21. Knight PG, Glister C: TGF-beta superfamily members andovarian follicle development. Reproduction 2006, 32:191–206.22. Bahceci M, Ulug U, Turan E, Akman MA. Comparisonsof follicular levels of sex steroids, gonadotropins and insulinlike growth factor-1 (IGF-1) and epidermal growth factor(EGF) in poor responder and normoresponder patientsundergoing ovarianstimulation with GnRH antagonist. Eur J Obstet GynecolReprod Biol 2007;130:93–8.23. Fraser HM. Regulation of the ovarian follicular vasculature.Reprod Biol Endocrinol 2006;4:18.24. Paulini F, Melo EO. The role of oocyte-secreted factorsGDF9 and BMP15 in follicular development and oogenesis.Reprod Domest Anim 2011;46:354–61.25. Otsuka F, McTavish KJ, Shimasaki S. Integral role of GDF-9 and BMP-15 in ovarian function. Mol Reprod Dev2011;78:9–21.26. Wu YT, Tang L, Cai J, Lu XE, Xu J, Zhu XM, Luo Q,Huang HF: High bone morphogenetic protein-15 level infollicular fluid is associated with high quality oocyte andsubsequent embryonic development. Hum Reprod 2007,22:1526–1531.27. Neulen J, Wenzel D, Hornig C, Wünsch E, WeissenbornU, Grunwald K, et al. Poor responder-high responder: theimportance of soluble vascular endothelial growth factorreceptor 1 in ovarian stimulation protocols. Hum Reprod2001;16(4):621–6.28. Pellicer A, Ballester MJ, Serrano MD, Mir A, Serra-SerraV, Remohi J, et al. Aetiological factors involved in the lowresponse to gonadotrophins in infertile women with normalbasal FSH levels. Hum Reprod 1994;9:906–1129. Martinez F, Barri PN, Coroleu B, Tur R, Sorsa-Leslie T,Harris WJ, et al. Women with poor response to IVF havelowered circulating gonadotrophin surge-attenuating factor

(GnSAF) bioactivity during spontaneous and stimulated cycles.Hum Reprod 2002;17:634–40.30. Stephanie J. Estes, Bin Ye, Weiliang Qiu, A proteomicanalysis of IVF follicular fluid in women d”32 years old FertilSteril. 2009 November ; 92(5): 1569–1578.31. Loutradis D, Vlismas A, Drakakis P, Antsaklis A.Pharmacogenetics in ovarian stimulation—current concepts.Ann N Y Acad Sci 2008;1127:10–1932. Moron FJ, Galan JJ, Ruiz A. Controlled ovarianhyperstimulation pharmacogenetics: a simplified model togenetically dissect estrogen-related diseases. Pharmacogenomics 2007;8:775–785.33. Perez Mayorga M, Gromoll J, Behre HM, Gassner C,Nieschlag E, Simoni M. Ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH) stimulation depends on the FSHreceptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3365–336934. Achrekar SK, Modi DN, Desai SK, Mangoli VS, MangoliRV & Mahale SD 2009b Poor ovarian response togonadotrophin stimulation is associated with FSH receptorpolymorphism. Reproductive BioMedicine Online 18 509-515.35Behre H, Greb R, Mempel A, Sonntag B, Kiesel L &Kaltwasser P 2005 Significance of a common single nucleotidepolymorphism in exon 10 of the follicle-stimulatinghormone(FSH) receptor gene for the ovarian response to FSH:a pharmacogenetic approach to controlled ovarianhyperstimulation. Pharmacogenet Genomics 15 451-45636. Loutradis D, Patsoula E, Minas V, Koussidis GA, AntsaklisA, Michalas S & Makrigiannakis A 2006 FSH receptor genepolymorphisms have a role for different ovarian response tostimulation in patients entering IVF/ICSI-ET programs.Journal of Assisted Reproduction and Genetics 23 177-184.37. Mohiyiddeen L, Newman WG, McBurney H, MulugetaB, Roberts 652 SA & Nardo LG 2012 Follicle-stimulatinghormone receptor gene polymorphisms are not associated withovarian reserve markers. Fertility Sterility 97 677-681.38Valkenburg O, van Santbrink EJ, Themmen AP, UitterlindenAG, Fauser BC, Laven JS. FSH receptor polymorphism affectsthe outcome of ovulation induction in normogonadotrophicanovulatory infertility (WHOII). Reprod Sci 2009;16:278A.39. Klinkert ER, Velde ER, Weima S, van-Zandvoort PM,Hanssen RG, Nilsson PR, de-Jong FH, Looman CW &Broekmans FJ 2006 FSH receptor genotype is associated withpregnancy but not with ovarian response in IVF. ReproductiveBioMedicine Online 13 687–695.40.Yao Y, Ma CH, Tang HL, Hu YF. Influence of follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) Ser680Asnpolymorphism on ovarian function and in-vitro fertilizationoutcome: A meta-analysis. Mol Genet Metab 2011.Aug;103(4):388-93 [41. Moron FJ, Ruiz A. Pharmacogenetics of controlled ovarianhyperstimulation: time to corroborate the clinical utility of FSHreceptor genetic markers. Pharmacogenomics 2010;11:1613–1618.42. de Castro F, Moron FJ, Montoro L, Real LM, Ruiz A.Pharmacogenetics of controlled ovarian hyperstimulation.Pharmacogenomics 2005;6:629–637.



ARE URODYNAMICS MANDATORY BEFORE SURGICALTREATMENT OF STRESS URINARY INCONTINENCE

IN WOMEN?

G. Iancu*,**, Anca Maria Panaitescu *,**, G. Peltecu*,**

* Filantropia Clinical Hospital, Bucharest, Romania**„Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania

Rezumat

Evaluarea urodinamică este frecvent practicată înainte de iniţierea tratamentului chirurgical pentruincontinenţa urinară de efort, deşi nu există date clare care să susţină îmbunătăţirea prognosticului după aceastăinvestigaţie. Prezenta lucrare revizuieşte literatura de specialitate în ceea ce priveşte datele existente despre practicareaevaluării urodinamice înaintea tratamentului chirurgical al incontinenţei urinare de efort şi analizează critic valoarapredictivă a parametrilor urodinamici pentru anticiparea succesului terapiei sau a apariţiei complicaţiilorpostoperatorii. Evaluarea urodinamică poate fi omisă la paciente cu incontinenţă urinară de efort necomplicată,evaluarea clinică preoperatorie fiind de obicei suficientă. Majoritatea ghidurilor internaţionale recomandă însărealizarea probelor urodinamice la paciente cu antecedente de intervenţii chirurgicale anti-incontinenţă eşuate,prezenţa simptomatologiei urinare mixte sau a disfuncţiei micţionale, prolapsul organelor pelvine sau afecţiunineurologice care pot interferă cu funcţia tractului urinar inferior. În afară de utilitatea diagnostică, testareaurodinamică poate furniza parametri utili pentru predicţia succesului tratamentului chirurgical sau pentru apariţiacomplicaţiilor postoperatorii de tipul disfuncţiei micţionale sau a simptomatologiei de imperiozitate micţională. Prinurmare, deşi evaluarea urodinamică este folosită pe scara largă la pacientele cu incontinenţă urinara de efort, suntnecesare studii suplimentare care să furnizeze mai multe date despre oportunitatea efectuării de rutina a acestui tipde investigaţie.

Abstract: Are urodynamics mandatory before surgical treatment of stress urinary incontinence in women?

Urodynamic evaluation is frequently performed in women before surgical treatment for stress urinaryincontinence, but there is no solid evidence that this practice improve outcomes. We reviewed the current data on theuse of urodynamics prior to surgical treatment of stress urinary incontinence and critically analyzed the predictivecapacity of urodynamic parameters for success rates or postoperative complications. For women with uncomplicatedstress urinary incontinence, urodynamic testing can be safely omitted, preoperative office evaluation being satisfactory.Urodynamic evaluation is recommended by the majority of guidelines in patients with prior failed continence surgery,presence of mixed urinary incontinence or symptoms of voiding dysfunction, pelvic organ prolapse or neurologicdisease impacting on lower urinary tract function. Apart from the diagnostic value, urodynamic evaluation canprovide useful parameters for prediction of success or failure of surgical treatment or for the occurrence of postoperativecomplications like voiding dysfunction or de novo urgency symptoms. Although urodynamic testing is widely used inwomen with stress urinary incontinence, more data on its routine preoperative use are still required.

Keywords: urodynamics, stress urinary incontinence, surgical outcome.

CORESPONDEN[~: G. Iancu, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:evaluare urodinamica, incontinenta urinara de efort, prognostic postoperator.


BACKGROUND

Urinary incontinence (UI) has a substantialimpact on quality of life of people of all ages. Theprevalence of urinary incontinence in adult women

varies widely between 25 and 45% in most studies[1,2]. Urinary incontinence incurs high costs andincreased burden on the health system. The total costs


of UI in women in USA were estimated in a studyfrom 2001 to be over 10 billion dollars of which about400 million dollars attributable to urodynamic studies(approximately 1000 $ per UDS study) [3,4].Urodynamic investigation (UDS) is routinelyperformed in women with urinary incontinence orpelvic organ prolapse in the majority of urology orgynecology services, a lthough clear benefitsregarding improvement in diagnosis, treatment oroutcome prediction are still to be demonstrated.

General considerationsUrodynamics objectivate the presence of

urinary incontinence and also evaluate its severity.The importance of preoperative urdoynamics is givenby their potential of changing the clinical diagnosisand management of UI or predicting the outcomeafter UI treatment. Urodynamics is defined by theInternational Continence Society as the study of thefunction and dysfunction of the urinary tract by anyappropriate method [5]. Urodynamic evaluation isused for a better understanding of the physiologicmechanisms and to guide the management of lowerurinary tract malfunction (Table 1). Schaefer et al.were the first to publish recommendation on how toperform correctly a UDS test, from the InternationalContinence Society Office in 2002 [6]. At that point,the authors were stressing the importance of a clearindication and choice of appropriate test, precisemeasurement and correct analysis and reporting ofresults.

Table 1. Urodynamic studies and parameters

Urodynamic testing evaluates storing andvoiding phases of the bladder. Cystometry andpressure-flow studies are a measure of bladdercompliance. Urethral pressure profile (UPP) isperformed often for severe stress urinaryincontinence when intrinsic urethral sphincterdeficiency is suspected. Residual volume assessmentis mandatory in patients with voiding dysfunctionand incomplete bladder emptying. Videourodynamicsand ambulatory urodynamics are used for complexcases when there is history of failed surgery ordiscordant findings on clinical exam compared withsimple urodynamic evaluation.

Urethral function has been evaluated usingurethral pressure profile, providing importantparameters like maximal urethral closure pressure(MUCP) and Valsalva leak point pressure (VLPP).Unfortunately, urethral pressure profilometry lacksstandardization and is difficult to be used asdiagnostic test for SUI; reproducibility of UPP testingwas found to be poor in a review study and couldnot be used as diagnostic tool or as measure ofseverity of incontinence [7]. The TOMUS trialevaluated the capacity of MUCP and VLPP to predictseverity of UI; both parameters were only moderatelycorrelated with each other (r=0.36) and not correlatedwith supine empty bladder stress test as measure oflow threshold for leakage [8]. Therefore, urodynamicparameters evaluating urethral function were notcorrelated with UI severity. Maximal urethral closurepressure and VLPP are UDS parameters studied atpresent for their predictive capacity for failure/success of midurethral sling therapy [9]. Thevariability in methodology of UPP test and thenumerous definitions of ISD limit the use of urethralfunction assessment in clinical practice.

UDS parameters and outcomeprediction

The TOMUS trial compared transobturatorroute with retropubic route regarding 12 monthsoutcome of mid-urethral slings for SUI. Valsalva leakpoint pressure (VLPP) and MUCP did not influencedthe surgical outcome, questioning the role ofurodynamics, especially UPP, in clinical practice[10]. A recent RCT evaluated the impact of

Are urodynamics mandatory before surgical treatment of stress urinary incontinence in women?


preoperative UDS on the outcome of surgery inpatients with SUI, compared with patients with officeevaluation only. The study concluded thatpreoperative office evaluation alone was not inferiorto combined evaluation clinical and with UDS inpatients with uncomplicated SUI [11]. The studyexcluded patients with previous anti-incontinencesurgery, pelvic surgery in the last 3 months or anterioror apical prolapse e”1cm distal to the hymen; thepatients had positive provocative stress test, stressincontinence symptoms more prominent thanurgency symptoms, postvoid residual volume under150 ml and most of them had urethral hypermobility.Though, the question of opportunity of preoperativeUDS testing for patients not accomplishing all theabove mentioned criteria still remains. Lose et alcriticizes two recent randomized controlled trials thatfailed to demonstrate any improvement in outcomewith preoperative UDS. Lack of standardization andcommon flaws of these multicenter studies raisedquestions about the validity of their conclusions oninvasive UDS utility [12].

The most studied urodynamic parametersregarding the capacity of predicting surgery outcomefor urinary incontinence are MUCP and VLPP. Thereis to date conflicting evidence regarding their role inpredicting objective or subjective success rate aftercontinence surgery. A recent systematic reviewconcluded that high preoperative MUCP wassignificantly associated with cure after retropubic andtransobturator midurethral sling, while highpreoperative VLPP was associated with cure rates onlyafter retropubic, but not transobturator slings [13].When other continence procedures were evaluated,UDS parameters were not found to be predictiveanymore. In a prospective randomized controlled trialthat evaluated comparatively the success rates of Burchcolposuspension and pubovaginal sling in patientswith low preoperative MUCP (MUCP <20 cm H2O),the success rates were similar at 3 months follow-up,independent of MUCP values [14]. Similar resultswere found when tension-free vaginal tape andpubovaginal sling procedures were compared and therole of MUCP was evaluated [15].

When VLPP as predictive factor wasassessed, a cutoff value of 60 cmH2O is usually

considered. The SISTER trial evaluated the impactof low VLPP on the surgical outcome after Burchcolposuspension and pubovaginal sling surgery; therewere no significant differences regardingpostoperative overall success rate related to low orhigh preoperative VLPP [16]. In contrast, TOMUStrial demonstrated higher risks of failure of mid-urethral sling in patients with urethral dysfunctionand low VLPP values [17].

Concluding, although there is conflictingevidence on the role of urethral parameters onsurgical outcome, it seems from the available datathat patients with more altered urethral sphincterfunction have worse postoperative outcomes.

Other UDS parameters have been studied aswell. Preoperative detrusor overactivity found onurodynamics impacted negatively on the success rateof tension free vaginal tape surgery [18]. Duckett etal found similar objective and subjective cure ratesafter tension free vaginal tape for patients with SUIand DO when compared with patients with SUI only[19]. Most of the evidence, although sometimesdebatable, suggests that the presence of detrusoroveractivity does not influence significantlypostoperative success rate after mid-urethral slingsurgery.

UDS parameters and voidingdysfunction prediction

A frequent complication encountered aftercontinence surgery is voiding dysfunction, definedusually as incomplete bladder emptying withpostvoid residual over 100-150 mls. It is cited tooccur in 4-11% after transobturator tapes and morefrequent after retropubic tapes (19%), variabledepending on the definition and diagnostic criteriaused [20,21]. The SISTERS tr ial found nopreoperative urodynamic parameter associated withincreased risk of postoperative voiding dysfunction[16]. Kim et al failed to identify any urodynamicfindings predictive for voiding dysfunction aftermidurethral tape surgery; only immediate voidingconditions after surgery like bladder overload werefound to be associated with voiding dysfunction andfailed trial of void [22]. Voiding with weak detrusorcontractions (<12 cmH2O) or without detrusor

G. Iancu


contractions was found to be associated withpostoperative urinary retention after pubovaginalsling surgery in a retrospective chart review [23].Other studies failed to identify any preoperativeurodynamic parameters predictive for voidingdysfunction after continence surgery [24,25].

UDS parameters and urgencysymptoms

De novo urgency and urgency urinaryincontinence are complications that can occur aftercontinence surgery. Urge urinary symptoms (urgency,frequency, urgency incontinence) are cited to occurin around 6% of patients after transobturatormidurethral tapes [20] and around 10% after retropubicmidurethral tapes (varying between 5.9 and 25%)[26,27]. Reduced preoperative bladder compliancedefined as detrusor filling pressure over 15 cmH2Oon UDS was found in a chart review to be associatedwith significant higher risk of de novo urgency andurgency urinary incontinence after sling surgery, withodds ratio 4.6 (1.4-15) [28]. Panayi et al evaluated thepredictive value of preoperative urodynamicparameters on detrusor overactivity after tension freevaginal tape for mixed urinary incontinence. Theauthors showed that higher opening detrusor pressurewas predictive for development of postoperativedetrusor overactivity [29].

Current recommendationsThe National Institute for Health and

Clinical Excellence (NICE) in UK have asked formore robust evidence regarding the necessity ofperforming preoperative urodynamic studies andtheir influence on outcomes. The last updatedguidelines do not differ consistently from the 2006version. It is still not recommended to performinvasive urodynamics (multi-channel cystometry,ambulatory urodynamics or videourodynamics)before conservative management of UI. On the otherhand, UDS is recommended in patient withpreviously failed continence surgery for SUI,presence of symptoms of voiding dysfunction, OABor anterior compartment prolapse. For patients withpure SUI diagnosed clinically, UDS is notrecommended, while videourodynamics and

ambulatory testing should be considered whenconventional urodynamics fails to provide a cleardiagnosis [30].

A recent Cochrane meta-analysis evaluatedthe role of urodynamic studies for the managementof urinary incontinence; the impact on clinicaloutcomes, the capacity to alter the clinical decisionand the differences between UDS tests wereanalyzed. Over 1000 women were evaluated from 7trials. The clinical decision making was changed inpatients undergoing UDS testing, but there was nosignificant difference in the number of patients withpersistent urinary incontinence after treatment whenpre-treatment UDS testing was compared withhistory and clinical evaluation alone (risk ratio 1.02,95% CI 0.86-1.21). Concluding, UDS pre-treatmentevaluation was not followed by better outcomes whenurinary incontinence rates after treatment wereanalyzed [31].

In contrast, a systematic review of theliterature comparing the role of history in thediagnosis of SUI and DO compared with UDSevaluation found 91% sensitivity, but only 51%specificity for SUI diagnosis and 73% sensitivity and55% specificity for urgency incontinence diagnosis.Therefore, an accurate diagnosis of SUI and DOcould not be made solely on patient history, additionaltesting being required [32].

Although UDS evaluation was proved to bea reliable method of diagnosis (with correlationcoefficients between 0.74 and 0.99) [33] andincreased the accuracy of diagnosis of different typesof UI [34,35], its capacity of changing the clinicaloffice diagnosis and improving patient outcomes isstill debatable.

American Urological Association guidelineson performing urodynamics in adult patient arerecommending evaluation of urethral function inpatients with urodynamic stress incontinence. Wheninvasive treatment is considered in patients with SUI,the postvoid residual volume should be assessed.Multi-channel UDS is left at clinicians’ hand wheninvasive treatment for SUI is considered while it isrecommended for patients with advanced pelvicorgan prolapsed to evaluate them for the presence ofoccult SUI. All the statements are recommendations



or expert opinions, with grade C evidence strength[36]. American Urogynecologic Society (AUGS)made its statement concerning urodynamic testingbefore SUI surgery and elaborated the guidelinesbased on the VALUE trial, discussed earlier in ourpaper [11].

CONCLUSION

The role of urodynamic tests in urinaryincontinence diagnosis and management is stilldebatable and undergoing permanentreconsideration. Preoperative urodynamics havedoubtful value before surgery for pure stressincontinence in previously unoperated patients;however, it is clinicians’ decision performingurodynamic testing in this category of patients. Formore complicated cases, e.g. patients with previouslyfailed continence procedures, discordant clinicalexam compared with history findings or mixedurinary incontinence symptoms, concomitantprolapse or neurologic disease, preoperativeurodynamic testing is less debatable. At last,urodynamics might also provide useful predictiveparameters for postoperative success rate orcomplications occurrence, improving our capacityto appropriately counsel the patient when discussingsurgical options for stress urinary incontinence.

REFERENCES

1. Ward RM, Hampton BS, Blume JD, Sung VW, RardinCR, Myers DL. The impact of multichannel urodynamicsupon treatment recommendations for female urinaryincontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct.2008 Sep; 19(9):1235–41.2. Holroyd-Leduc JM, Tannenbaum C, Thorpe KE, StrausSE. What type of urinary incontinence does this womanhave? JAMA. 2008;299(12):1446.3. Wilson L, Brown JS, Shin GP, Luc KO, Subak LL (2001)Annual direct cost of urinary incontinence. Obstet Gynecol98:398–406.4. Nager CW, Brubaker L, Daneshgari F, Litman HJ,Dandreo KJ, Sirls L, et al. Design of the Value ofUrodynamic Evaluation (ValUE) trial: A non-inferiorityrandomized tr ial of preoperative urodynamicinvestigations. Contemp Clin Trials. 2009 Nov; 30(6):531–9.5. Abrams P, Blaivas JG, Stanton S et al (1988)Standardisation of terminology of lower urinary tractfunction. Neurourol Urodyn 7:403–427.

6. Schafer W, Abrams P, Liao L, Mattiasson A, Pesce F,Spangberg A, et al. Good urodynamic practices:uroflowmetry, filling cystometry, and pressure-flowstudies. Neurourol Urodyn. 2002; 21(3):261–74.7. Weber AM. Is urethral pressure profilometry a usefuldiagnostic test for stress urinary incontinence? ObstetGynecol Surv. 2001 Nov;56(11):720-35.8. Nager CW, Kraus SR, Kenton K, Sirls L, Chai TC, WaiC, Sutkin G et al. Urodynamics, the supine empty bladderstress test, and incontinence severity. Neurourol Urodyn.2010 Sep;29(7):1306-11.9. Kawasaki A, Wu JM, Amundsen CL, Weidner AC, JuddJP, Balk EM, Siddiqui NY. Do urodynamic parameterspredict persistent postoperative stress incontinence aftermidurethral sling? A systematic review. Int Urogynecol J.2012 Jul; 23(7):813-22.10. Richter HE, Albo ME, Zyczynski HM, Kenton K,Norton PA, Sirls LT, Kraus SR, Chai TC et al. Retropubicversus transobturator midurethral slings for stressincontinence. N Engl J Med. 2010 Jun 3; 362(22):2066-76.11. Nager CW, Brubaker L, Litman HJ, Zyczynski HM,Varner RE, Amundsen C, et al. A randomized trial ofurodynamic testing before stress-incontinence surgery. NEngl J Med. 2012 May 24; 366(21):1987–97.12. Lose G, Klarskov N. Utility of invasive urodynamicsbefore surgery for stress urinary incontinence. IntUrogynecol J. 2014 Jan;25(1):1-3.13. Kawasaki A, Wu JM, Amundsen CL, Weidner AC,Judd JP, Balk EM, Siddiqui NY.Do urodynamic parameterspredict persistent postoperative stress incontinence aftermidurethral sling? A systematic review. Int Urogynecol J.2012 Jul;23(7):813-22.14. Sand PK, Winkler H, Blackhurst DW et al. Aprospective randomized study comparing modified Burchretropubic urethropexy and suburethral sling for treatmentof genuine stress incontinence with low pressure urethra.Am J Obstet Gynecol 2000; 182:30.15. Wadie BS, El-Hefnawy AS. Urethral pressuremeasurement in stress incontinence: does it help? Int UrolNephrol 2009;41:491.16. Nager CW, FitzGerald M, Kraus SR, et al. Urodynamicmeasures do not predict stress continence outcomes aftersurgery for stress urinary incontinence in selected women.J Urol 2008; 179: 1470.17. Barber MD, Kleeman S, Karram MM, et al. Riskfactors associated with failure 1 year after retropubic ortransobturator midurethral slings. Am J Obstet Gynecol2008;199:666.e1.18. Holmgren C, Nilsson S, Lanner L, Hellberg D. Long-term results with tension-free vaginal tape on mixed andstress urinary incontinence. Obstet Gynecol. 2005Jul;106(1):38-43.19. Duckett JR, Tamilselvi A. Effect of tension-free vaginaltape in women with a urodynamic diagnosis of idiopathicdetrusor overactivity and stress incontinence. BJOG2006;113:30.20. Ogah J, Cody JD, Rogerson L. Minimally invasivesynthetic suburethral sling operations for stress urinaryincontinence in women. Cochrane Database Syst Rev.2009.

G. Iancu


21. Morey AF, Medendorp AR, Noller MW, Mora RV,Shandera KC, Foley JP, Rivera LR, Reyna JA, Terry PJ.Transobturator versus transabdominal mid urethral slings:a multi-institutional comparison of obstructive voidingcomplications. J Urol. 2006; 175(3 Pt 1):1014.22. Jin Wook Kim, Du Geon Moon, Jung Ho Shin, JaeHyun Bae, Jeong Gu Lee, Mi Mi Oh. Predictors of VoidingDysfunction after Mid-urethral Sling Surgery for StressUrinary Incontinence. Int Neurourol J. 2012 March; 16(1):30–36.23. Miller EA, Amundsen CL, Toh KL, Flynn BJ, WebsterGD. Preoperative urodynamic evaluation may predictvoiding dysfunction in women undergoing pubovaginalsling. J Urol. 2003 Jun; 169(6):2234-7.24. Lemack GE, Krauss S, Litman H, FitzGerald MP, ChaiT, Nager C, Sirls L, Zyczynski H et al. Normal preoperativeurodynamic testing does not predict voiding dysfunctionafter Burch colposuspension versus pubovaginal sling. JUrol. 2008 Nov;180(5):2076-80.25. Mostafa A, Madhuvrata P, Abdel-Fattah M.Preoperative urodynamic predictors of short-term voidingdysfunction following a transobturator tension-free vaginaltape procedure. Int J Gynaecol Obstet. 2011Oct;115(1):49-52.26. Lim JL, de Cuyper EM, Cornish A, Frazer M. Short-term clinical and quality-of-life outcomes in women treatedby the TVT-Secur procedure. Aust N Z J Obstet Gynaecol.2010;50(2):168.27. Nager CW, Jasmine Tan-Kim. Stress urinaryincontinence in women: Retropubic midurethral slings.UpToDate, Feb 2014.28. Alperin M, Abrahams-Gessel S, Wakamatsu MM.Development of de novo urge incontinence in women postsling: the role of preoperative urodynamics in assessingthe risk. Neurourol Urodyn. 2008; 27(5):407-11.

29. Panayi DC, Duckett J, Digesu GA, Camarata M, BasuM, Khullar V. Pre-operative opening detrusor pressure ispredictive of detrusor overactivity following TVT inpatients with pre-operative mixed urinary incontinence.Neurourol Urodyn. 2009;28(1):82-5.30. Urinary incontinence. The management of urinaryincontinence in women. Issued: September 2013. NICEclinical guideline 171.31. Clement KD, Lapitan MC, Omar MI, Glazener CM.Urodynamic studies for management of urinaryincontinence in children and adults. Cochrane DatabaseSyst Rev. 2013 Oct 29;10:CD003195.32. Jensen JK, Nielsen FR Jr, Ostergard DR The role ofpatient history in the diagnosis of urinary incontinence.Obstet Gynecol. 1994;83(5 Pt 2):904.33. Zimmern P, Nager CW, Albo M, Fitzgerald MP,McDermott S. Interrater reliability of fillingcystometrogram interpretation in a multicenter study. JUrol. 2006 Jun; 175(6):2174-7.34. Summitt RL Jr., Stovall TG, Bent AE, Ostergard DR.Urinary incontinence: correlation of history and briefoffice evaluation with multichannel urodynamic testing.Am J Obstet Gynecol. 1992. 166:1835–1840 discussion1840–1834.35. Weidner AC, Myers ER, Visco AG, Cundiff GW, BumpRC. Which women with stress incontinence requireurodynamic evaluation? Am J Obstet Gynecol. 2001;184:20–27.36. Winters JC, Dmochowski RR, Goldman HB, HerndonCDA, Kobashi KC, Kraus SR, Lemack GE, Nitti VW, ES.Rovner, Wei AJ. Adult urodynamics: AUA/SUFUGuideline. April 2012.




CORESPONDEN[~: Octavia Cioancã, email:[email protected] CHEIE:dimensiunea trombocitelor, asociatii genetice, antigene de trombocite umane

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF FETAL AND NEONATALTHROMBOCYTOPENIA

Octavia Cionca*, Rodica Mihăescu**, Gabriela Olariu*** ,Mihaela Zahner*, Simona Farcaş****

* Colectiv de Cercetare în Obstetrică – Ginecologie şi Neonatologie, Spitalul Clinic Municipal de Urgenţă Timişoara,**Disciplina de Semiologie I U.M.F. „Victor Babeş” Timişoara,***Departament de Neonatologie, Spitalul Clinic Municipal de Urgenţă Timişoara,**** Disciplina de Genetică U.M.F. „Victor Babeş” Timişoara

Rezumat

Trombocitopeniile ereditare, odată considerate condiţii foarte rare, reprezentând doar câteva cazuri detrombocitopenie cunoscute de hematolog, sunt recunoscute cu o frecvenţă în creştere, în principal din cauză cănumărul de trombocite este acum o parte din testele de sânge de rutină. Sindroamele cunoscute de trombocitopeniiereditare pot fi clasificate în funcţie de model al eredităţii, dimensiunea trombocitelor sau a defectului genetic carestă la bază. Cele mai frecvente entităţi în diagnosticul diferenţial de trombocitopenii fetale şi neonatale severe suntinfecţii congenitale, cum ar fi toxoplasmoza, rubeola si citomegalovirus; purpura trombocitopenică imună maternă,anomalii cromozomiale, boli cardiace congenitale şi coagulare intravasculară diseminată. Lipsa membrilor familieiafectaţi, în nici un caz, nu exclude bolile genetice din cauza că numeroase trombocitopenii ereditare sunt transmiseîntr-un mod recesiv sau derivă din mutaţii de novo.

Abstract: Differential diagnosisi of fetal and neonatal thrombocytopenia

Congenital thrombocytopenias, once considered very rare conditions representing only a few cases ofthrombocytopenia known to haematologist, are now recognized with an increasing frequency, mainly because plateletcounts are now a part of routine blood testing. The known syndromes of inherited thrombocytopenia can be classifiedby pattern of inheritance, platelet size, or underlying genetic defect. The most common entities in the differentialdiagnosis of severe fetal and neonatal thrombocytopenia are congenital infections such as toxoplasmosis, rubellaand cytomegalovirus; maternal immune thrombocytopenic purpura, chromosomal abnormalities, congenital heartdisease and disseminated intravascular coagulation (DIC). The absence of affected family members by no meansexcludes genetic disorders because many inherited thrombocytopenias ( ITs) are transmitted in a recessive fashion orderive from de novo mutations.

Keywords: platelet size, genetic associations, human platelet antigens (HPA)

Inherited thrombocytopenias

Congenital thrombocytopenias, onceconsidered very rare conditions representing only afew cases of thrombocytopenia known tohaematologist, are now recognized with an increasingfrequency, mainly because platelet counts are now apart of routine blood testing. 1They compriseheterogeneous medical conditions, which range from

severe diseases that present from birth with profusebleeding to others in which patients are asymptomaticand thrombocytopenia is identified during routinelaboratory examination.2

The known syndromes of inher itedthrombocytopenia can be classified by pattern ofinheritance, platelet size, or underlying genetic


defect. Although in clinical practice it is often helpfulto start with apparent mechanism of inheritance andplatelet size to begin to construct a differential

diagnosis (Table 1), from a pathophysiologicviewpoint, it is useful to think in terms of the stage atwhich platelet production is disrupted.3

Table 1. Summary of inherited thrombocytopenia syndromes by platelet size, inheritance, and associated features3

Inheritance is defined as autosomal recessive (AR), autosomal dominant (AD), X-linked, or complex.Disorders are abbreviated as follows: CAMT, congenital amegakaryocytic thrombocytopenia; TAR,thrombocytopenia with absent radii; ATRUS, amegakaryocytic thrombocytopenia with radioulnar synostosis;FPD-PMM, familial platelet disorder with predisposition to myeloid malignancy; THC2, thrombocytopenia2; XLT, X-linked thrombocytopenia; XLTT, X-linked thrombocytopenia with thalassemia; VWD, vonWillebrand disease.

Differential diagnosis of fetal and neonatal thrombocytopenia


Thrombocytopenia with normalplatelet size

CAMT and Thrombocytopenia with AbsentRadii

In 1929, Greenwald and Sherman describeda case of congenital essential thrombocytopenia, andconcluded “that the scarcity of megakaryocytes andtheir visible morphologic impairment, which we holdresponsible for the thrombocytopenia, were alreadypresent at birth”. This was the first description of athrombocytopenia attributed to a congenitalproduction defect of platelets in the bone marrow.4

Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia(CAMT) is a rare, autosomal recessive bone marrowfailure syndrome, characterized by early onset ofisolated hypomegakaryocytic thrombocytopenia thatlater evolves into tri-lineage marrow aplasia. Thedisease is caused by a defective thrombopoietin(TPO) receptor (c-MPL).5 In the absence of a signalfrom thrombopoietin (TPO), megakaryocytes do notproliferate. The prevailing hypothesis to explain thedevelopment of aplastic pancytopenia is that c-mplis also required for stem cell maturation. Therefore,in the absence of its anti-apoptotic effects of TPO,stem cell depletion may lead to aplasia.6

CAMT is a rare cause of thrombocytopeniain the newborn period; much more frequent etiologiesinclude prenatal factors (such as pre-eclampsia,placental insufficiency and intrauterine growthretardation), anoxic insult, infection, or maternaltransfer of platelet allo- or autoantibodies.7

Thrombocytopenia with absent radiisyndrome (TAR) is distinguished on a clinical basisfrom CAMT by physical exam features, includingabsent radii but present thumbs.8 The syndromeshows an autosomal recessive pattern of inheritanceresulting in potentially severe bleeding episodesprimarily during infancy. The causative gene for TARhas not been identified and the pathogenesis of thisdisorder remains unclear.1

At birth thrombocytopenia may be ofvariable severity, with platelet counts ranging from10–100,000/μl and platelets that are normal in sizeand granularity. Bone marrow examination typicallydemonstrates a reduction in the size and number of

bone marrow megakaryocytes, and if obtainedplasma TPO levels are usually elevated.7

Thrombocytopenia with increasedplatelet size

MYH9-related diseaseMYH-9 related disorders are considered to

be rare and only 113 unrelated families are reportedin the literature. Giant platelet syndromes caused bydominantly inherited mutations in the MYH-9 geneencoding the non-muscular myosin IIA are the mostfrequent of these disorders.9 Specific MYH9 non-synonymous mutations have been associated withgiant platelet syndromes, including the spectrum ofMay-Hegglin, Epstein, Fechtner and Sebastiansyndromes, which include thrombocytopenia andfrequently sensori-neural deafness and/orglomerulonephritis.10

An extreme degree of platelet macrocytosisis the hallmark of MYH9-RD. It is present from birthand is much more marked than in autoimmunethrombocytopenia and most other forms of inheritedmacrothrombocytopenia. Giant platelets (plateletslarger than erythrocytes) are always present at theexamination of per ipheral blood smears. Atexamination of peripheral blood smears uponconventional staining, Döhle-like bodies may beidentified in the cytoplasm of neutrophil granulocytesas faint, light-blue areas with different shape (round,oval or spindle-shaped) and a major diameter rangingfrom 1 to 7 μm.11 Immunofluorescence staining ofNNM-IIA is much more sensitive and specific forNMM-IIA inclusion bodies in the granulocytescompared to standard stains.9

Platelet size is enlarged in many forms of ITand diagnostic guidelines suggest that this parameteris an important element for distinguishing theseconditions from immune thrombocytopenia (ITP). Ifvery large platelets are not identified, a mean plateletvolume (MPV) increased by more than 51% withrespect to controls represents an important elementthat supports the suspicion of a hereditarymacrothrombocytopenia. Differential diagnosis maybe especially difficult when a low platelet count,which can be used to decide whether

Octavia Cionca


thrombocytopenia is acquired or congenital, isincidentally discovered in asymptomatic subjectswho have never had a blood count performed before.In some cases, family history may solve thediagnostic dilemma, in that the presence of otherrelatives with low platelet counts strongly arguesagainst ITP and supports an inherited form.12

The most important preventive measure isto avoid iron deficiency anemia, especially in womenat childbearing age. Pregnancy and childbirth do notappear to be associated with a major increase inbleeding complications in women with MYH-9disorders. Furthermore, family histories suggest thatspontaneous delivery do not put newborns withMYH-9 mutation at increased risk for intracerebralhemorrhage. MYH-9 macrothrombocytopenia byitself does not mandate cesarean section. However,in case of prolonged labor, cesarean section mightbe less traumatic than other obstetrical interventionsfor affected children. If the mother or the father hasan MYH-9 disorder, the platelet count of the newbornshould be assessed directly after delivery, and in caseof a low platelet count a cranial ultrasound shouldbe performed to exclude intracranial hemorrhagewhich might require platelet transfusion.9

Acquired Thrombocytopenia

The most common entities in the differentialdiagnosis of severe fetal and neonatalthrombocytopenia are congenital infections such astoxoplasmosis, rubella and cytomegalovirus;maternal immune thrombocytopenic purpura,chromosomal abnormalities, congenital heart diseaseand disseminated intravascular coagulation (DIC).13

Disseminated intravascular coagulation canbe associated with obstetric disorders such asplacental abruption, amniotic fluid embolism, uterinerupture and intrauterine fetal death and may causethrombocytopenia.14

Thrombocytopenia can be associated withantiphospholipid syndrome but this is rarely severe.In primary antiphospholipid syndrome and systemiclupus erythematosus with antiphospholipidantibodies, women need aspirin and Clexane®(enoxaparin sodium) (Rhone-Poulenc Rorer,

Guildford, UK) during pregnancy, as this has beenshown to give a better outcome.15

HIV and cytomegalovirus infections areparticularly associated with thrombocytopenia andshould be sought when appropriate.15

A serious cause of fetal and neonatalthrombocytopenia is fetal and neonatal alloimmunethrombocytopenia (FNAIT). In this condition thematernal platelet count is usually normal, butantigens on the fetal platelets that are not present onthe maternal platelets cause the development in themother of antibodies that cross the placenta to destroyfetal platelets. This is the platelet equivalent of rhesushaemolytic disease of the newborn.15 The reportedincidence of FNAIT ranges from 1:350 to 1:1000 inthe largest studies. The most severe complication isintracranial haemorrhage (ICH), leading to perinatalmortality in 1–7% and to surviving children withoften severe neurological sequelae including mentalretardation, cerebral palsy, cortical blindness andseizures in 14–26% of affected pregnancies.Intervention studies using antenatal intravenousinfusions with immunoglobulins (IVIG) suggest thatICH due to HPA-1a alloimmunization is preventablewithout known risk for mother or child.16

Bussel et al (2005) analysed 202 cases ofneonatal thrombocytopenia where serologicalinvestigations were undertaken. Three criteriadistinguished cases of AIT from other causes ofunexplained thrombocytopenia:

1. Severe thrombocytopenia (plateletcount <50 × 109/l).

2. ICH associated with one or more of: • Apgar score at 1 min >5. • Birthweight >2,2 kg. • Documented antenatal or

postnatal bleeding. 3. No additional, non-haemorrhagic

neonatal medical problems.

Although there is a risk of haemorrhage dueto severe thrombocytopenia at the time of delivery,it is reported that 80% of ICH associated withalloimmune thrombocytopenia (AIT) occur in utero,



with 14% occurring before 20 weeks and a further28% occurring before 30 weeks.13

The diagnosis of NAIT is based ondemonstrating HPA incompatibility between thebiologic mother and father of a thrombocytopenicneonate and identification of a maternal antibodyspecific for the incompatible antigen. HPA typingwas originally performed by serologic methods.17

Recently, a reliable method became available for fetalHPA-typing using free fetal DNA in maternal plasma.This test would omit the use of paternal testing oramniocentesis for fetal testing. Its use, howeverlogical, depends again on careful cost-effectivenessevaluation.16

CONCLUSIONS

Inherited thrombocytopenias (ITs) arerelatively rare and under-diagnosed genetic disorders.Recognition of these disorders is essen

tial to avoid misdiagnosis as immunethrombocytopenia, which leads to useless andpotentially harmful therapy, such as corticosteroidsor splenectomy. Most of the identified genetic defectsinvolve key regulators of megakaryopoiesis andthrombopoiesis that lead to defects in plateletproduction.2 The absence of affected family membersby no means excludes genetic disorders becausemany ITs are transmitted in a recessive fashion orderive from de novo mutations.12 Careful evaluationof platelet count and morphology on the peripheralsmear is important because many cell counters willunderestimate the platelet count in the setting ofmacrothrombocytopenia or microthrombocytopenia,and on an automated cell counter the mean plateletvolume may be inaccurate in these settings.18 Themost important aspect of management of inheritedthrombocytopenias is to anticipate risks and toprevent bleeding.19

REFERENCES

1.Giovanna D’Andrea, Massimiliano Chetta, MaurizioMargaglione. Inherited platelet disorders:thrombocytopenias and thrombocytopathies. BloodTransfus. 2009, 7(4): 278–292: 285, 286.

2.A. C. Glembotsky, R. F. Marta, A. Pecci, D. DE Rocco,C. Gnan, Y. R. Espasandin, N. P. Goette, F. Negro, P. Noris,A. Savoia, C.L. Balduini, F.C. Molinas, P.G. Heller.International collaboration as a tool for diagnosis ofpatients with inherited thrombocytopenia in the setting ofa developing country. Journal of Thrombosis andHaemostasis. 2012, 10, 1653-1661: 1653.3.A. E. Geddis. Inherited thrombocytopenias: an approachto diagnosis and management. International Journal ofLaboratory Hematology. 2013, 35, 14-25: 15, 16.4.Matthias Ballmaier, Manuela Germeshausen. Advancesin the understanding of congenital amegakaryocyticthrombocytopenia. bjh. 2009, 146, 3-16: 3.5.Savoia A, Dufour C, Locatelli F, Noris P, Ambaglio C,Rosti V, Zecca M, Ferrari S, di Bari F, Corcione A, DiStazio M, Seri M, Balduini CL. Congenitalamegakaryocytic thrombocytopenia: clinical andbiological consequences of five novel mutations.Haematologica. 2007, 92(9):1186-93: 1187.6.Douglas B. Cines, James B. Bussel, Robert B. McMillan,James L. Zehnder. Congenital and AcquiredThrombocytopenia. Hematology. Am Soc Hematol EducProgram. 2004, 390-406: 392.7.Amy E. Geddis. Congenital AmegakaryocyticThrombocytopenia and Thrombocytopenia with AbsentRadii. Hematol Oncol Clin North Am. Author manuscript;2010, 2, 4.8.Elliot Stieglitz, Mignon L. Loh. Genetic predispositionsto childhood leukemia. Ther Adv Hematol. 2013 4(4):270–290, 275.9.Karina Althaus, Andreas Greinacher. MYH-9 RelatedPlatelet Disorders: Strategies for Management andDiagnosis. Transfus Med Hemother 2010; 37: 260–267:261, 264, 266.10.George W. Nelson, Barry I. Freedman, Donald W.Bowden, Carl D. Langefeld, Ping An, Pamela J. Hicks,Meredith A. Bostrom, Randall C. Johnson, Jeffrey B.Kopp, Cheryl A. Winkler. Dense mapping of MYH9localizes the strongest kidney disease associations to theregion of introns 13 to 15. Human Molecular Genetics.2010, 19, 1805-1815: 1811.11.Carlo L. Balduini, Alessandro Pecci, Anna Savoia.Recent advances in the understanding and managementof MYH9-related inherited thrombocytopenias. bjh. 2011,154, 161-174: 167, 168.12.Patrizia Noris, Catherine Klersy, Paolo Gresele, FiorinaGiona, Paola Giordano, Pietro Minuz, Giuseppe Loffredo,Alessandro Pecci, Federica Melazzini, Elisa Civaschi,Annamaria Mezzasoma, Monica Piedimonte, FabrizioSemeraro, Dino Veneri, Francesco Menna, Laura Ciardelli,Carlo L Balduini, on behalf of the Italian” Gruppo diStudio delle Piastrine”. Platelet size for distinguishingbetween inherited thrombocytopenias and immunethrombocytopenia: a multicentric, real life study. bjh. 2013,162, 112-119: 117, 119, 112.13.Michael F. Murphy, James B. Bussel. Advances in themanagement of alloimmune thrombocytopenia. bjh. 2006,136, 366-378: 366, 367, 368.14.P. C. A. Kam, S. A. Thompson, A. C. S. Liew.Thrombocytopenia in the parturient. Anaesthesia. 2004,59, 255–264: 260.

Octavia Cionca


15.Bethan Myers. Thrombocytopenia in pregnancy. TheObstetrician & Gynaecologist. 2009, 11, 177–183: 182.16.MM Kamphuis, N Paridaans, L Porcelijn, M De Haas,CE van der Schoot, A Brand, GJ Bonsel, D Oepkes.Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmunethrombocytopenia: systematic review. BJOG: AnInternational Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2010.117, 1335–1343: 1336, 1342, 1341.17.Suzanne A. Arinsburg Beth H. Shaz, Connie Westhoff,Melissa M. Cushing. Determination of human plateletantigen typing by molecular methods: Importance in

diagnosis and early treatment of neonatal alloimmunethrombocytopenia. American Journal of Hematology.2012, 87, 525–528: 52618.Michele P. Lambert. What To Do When You Suspectan Inherited Platelet Disorder. Hematology. Am SocHematol Educ Program. 2011, 377-383: 378, 37919.Balduini CL, Iolascon A, Savoia A. Inheritedthrombocytopenias: from genes to therapy. Haematologica.2002, 87, 860-880: 875.



EXPERIENŢA PERSONALĂ ÎN CHIRURGIALAPAROSCOPICĂ GINECOLOGICĂ

ÎN PERIOADA 1997-2013

A.STRETEAN

*Prof. Univ. Dr. A. Stretean - şef Clinică Obstetrică Ginecologie, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu

Rezumat

Lucrarea de faţă prezintă experienţa personală a autorului în chirurgia laparoscopică, în perioada 1997-2013 şi constă în efectuarea unui număr de 1217 intervenţii laparoscopice, cuprinzând toată gama de patologieginecologică abordabilă laparoscopic începând cu sterilizarea chirurgicală şi terminând cu intervenţii de chirurgielaparoscopică avansată ca histerectomii laparoscopice simple sau radicale cu limfadenectomie pelviană.

Intervenţiile efectuate sunt analizate din punct de vedere al tipurilor de procedee chirugicale aplicate, precumşi prin prisma experienţei personale privind diferenţele şi dificultăţile dintre intervenţiile clasice şi cele laparoscopice.

Abstract: Personal experience in gynecologic laparoscopic surgery, during 1997-2013

This paper presents the author’s personal experience in laparoscopic surgery in the period 1997-2013 andconsists in a number of 1217 laparoscopic interventions, including the full range of laparoscopic gynecologic pathologywith surgical sterilization starting and ending with advanced laparoscopic surgical interventions like simple or radicallaparoscopic hysterectomy with pelvic lymphadenectomy.

Interventions are analyzed in terms of the types of surgical procedures applied and through the personalexperience of the differences and difficulties of traditional and laparoscopic interventions.

Key words: laparoscopy; personal experience


CORESPONDEN[~: A. Stretean, Tel.: 0744519249

CUVINTE CHEIE: laparoscopie, experien]ã personalã

INTRODUCERE

În lucrarea de faţă mi-am propus să prezintexperienţa personală în chirurgia laparoscopicăginecologică, cu referire la cazuistică şi tipurile deintervenţii efectuate şi la dificultăţile tehnice,incidentele, accidentele şi complicaţiile metodei.

Laparoscopia reprezintă un exemplu fericitde îmbinare a progresului tehnic cu un nou conceptfiziopatologic în chirurgie, având drept consecinţăefectuarea unor intervenţii chirurgicale care prezintăaproape toate avantajele chirurgiei clasice,înlăturându-i în mare măsură dezavantajele. Princaracteristicile sale, prin multiplele avantaje

medicale, pentru pacientă, sistemul sanitar şisocietate, chirurgia laparoscopică poate fi consideratăca un nou concept privind procedeele terapeuticechirurgicale, o nouă filozofie terapeutică.

Entuziasmul pentru abordarea chirurgieilaparoscopice (minimal invazive) trebuie îmbinat cuaprecierea realistă a dificultăţilor tehnice, adeosebirilor destul de importante ale acestei metodeîn raport cu chirurgia clasică, deschisă. Cu toate cărespectă principiile fundamentale ale chirurgieiclasice deschise, chirurgia videoendoscopică sedesfăşoară în condiţii total diferite, cu instrumentar


esenţial diferit de cel clasic, generând în acest fel oserie de dificultăţi, incidente, accidente şi complicaţiispecifice metodei (pe langă cele proprii chirurgieiclasice), care trebuie cunoscute şi evitate în măsuraposibilităţilor. Enumerarea acestora nu trebuieconsiderată ca un îndemn la descurajare, ci la oabordare prudentă şi lucidă a unei chirurgii deexcepţie.

SCOPUL LUCRĂRII

În prezenta lucrare mi-am propus prezentareateoretică a aspectelor privind dificultătile create dedeosebirile şi particularităţile metodei în raport cuchirurgia clasică precum şi prezentarea cazuisticiipersonale operate laparoscopic într-o perioadă de 17ani de la introducerea metodei în Spitalul ClinicJudeţean de Urgenţă Sibiu şi pană în prezent.

MATERIAL ŞI METODĂ

Lucrarea prezintă experienţa personală aautorului în domeniul chirurgiei laparoscopice şianaliza cazuisticii personale operate în SCJU SibiuClinica Obstetrică Ginecologie în perioada 1997-2013. Laparoscopia a fost introdusă în SCJU Sibiuîn 1997 efectuând personal pană în prezent un numărde 1217 intervenţii chirurgicale laparoscopiceincluzând toată gama de tehnică a acestora începândcu cele mai uşoare - sterilizare chirurgicală şiterminând cu intervenţii de chirurgie laparoscopicăavansată cum ar fi histerectomiile laparoscopicesimple sau radicale cu limfadenectomie pelviană.

În lucrare este analizată cazuistica personalăoperată prin prisma tipurilor de interveţtiichirurgicale si a patologiei rezolvate, iar în partea dediscuţii am insistat asupra dificultăţilor chirurgicaleşi a deosebirilor dintre chirurgia clasică deschisă şicea laparoscopică minimalinvazivă.

REZULTATE ŞI DISCUTAREACAZUISTICII

În perioada 1997-2013 am efectuat personal1217 intervenţii chirurgicale laparoscopice, făcândparte din toată gama de operaţii ginecologice care

pot fi abordate laparoscopic. Intervenţiile efectuateau fost de la cele mai simple cum ar fi laparoscopiaexploratorie, biopsiile ovariene, sterilizareachirurgicală şi până la cele mai complexe cum ar fitratamentul endometriozei, cervicocistopexii,histerectomii laparoscopice uzuale sau radicale culimfadenectomie pelviană. Multe dintre intervenţiilechirurgicale efectuate au fost realizate în premierănaţională. Astfel în clinică am efectuat pentru primadată în ţară cervicocistopexii laparoscopice,histerectomii uzuale sau radicale cu limfadenectomiepelviană.

Am aplicat toate tipruile de intervenţiilaparoscopice pentru întreaga patologie ginecologicăchirurgicală care se pretează la acest tip de intervenţii,laparoscopia acoperind o mare parte din intervenţiilechirurgucale totale efectuate. Astfel spre exempluhisterectomiile laparoscopice reprezintă 39,4% dintoate histerectomiile efectuate.

Experienţa personală a fost comunicată încădin 1998 şi până în prezent prin publicarea anumeroase lucrări ştiinţifice în reviste de specialitate,sau comunicarea lor la manifestări ştiinţificeimportante naţionale şau internaţionale.

Întrucât majoritatea rezultatelor obţinute înlegătură cu principalele tipuri de intervenţii efectuatelaparoscopic au fost comunicate prin publicarea saucomunicarea lor, aş dori să prezint unitar doarîntreaga gamă de intervenţii chirurgicale efectuateşi indicaţiile acestora.

Principalele tipuri de intervenţii chirurgicaleefectuate vor fi prezentate în ordinea ponderii lor înrezolvarea patologiei ginecologice.

-Histerectomii uzuale sau radicale culimfadenectomie pelviană 451 cazuri – 35,48%,

-Chistectomii ovariene conservatoare sauradicale 199 cazuri – 16,35%,

-Sarcină tubată operată conservator sauradical 192 cazuri – 15,77%,

-Sterilitate feminină, procedee adecvate 125cazuri – 10,27%,

-Sterilizare chirurgicală 86 cazuri – 7 %,-Procese acute inflamatorii anexiale 32

cazuri – 2,02%,-Laparoscopii exploratorii 9 cazuri – 0,73%,-Biopsie ovariană 6 cazuri – 0,49%.

Experien]a personalã în chirurgia laparoscopicã ginecologicã în perioada 1997-2003


Doresc să menţionez faptul că ratacomplicaţiilor a fost extrem de scăzută, precum şicea a conversiilor la laparotomie. Spre exemplu încazul celor aproape 500 de histerectomii efectuates-au înregistrat 0,75% leziuni incomplete alecolonului, 0,25% leziuni vezicale, 0,25% sângerărisemnificative care au necesitat transfuzie sanghină,0,25% peritonită generalizată, 0,25% dehiscenţasuturii vaginale, reintervenţii 0,25% (1 caz). Rataconversiilor la laparotomie a fost de asemenea redusă(11 cazuri) reprezentând 0,9% pe întreaga cazuisticăoperată.

Consider că aceste rezultate s-au datorat uneibune cunoaşteri a metodei, respectării indicaţiilor şicontraindicaţiilor metodei, selectării corecte acazuisticii pentru intervenţii laparoscopice,cunoaşterea şi evitarea principalelor complicaţiispecifice, şi nu în ultimul rând experienţei închirurgia clasică.

DISCUŢII GENERALE

În continuare doresc să prezint principaleleelemente de dificultate şi diferenţe ale chirurgieilaparoscopice în raport cu cea clasică deschisă.

O bună experienţă în chirurgia clasicăginecologică favorizează realizarea unei curbe deînvăţare mult mai rapidă a chirurgiei laparoscopice.De asemenea experienţa în chirurgica clasică permiteo trecere uşoară la conversia laparoscopiei înlaparotomie atunci când este necesar, precum şirezolvarea chirurgicală în manieră clasică a unorincidente şi accidente apărute în timpul intervenţiilorlaparoscopice.

Principalul aspect din care rezidă şidificultatea metodei este acela că echipa operatorierealizează intervenţia chirurgicală, nu privind directîn câmpul operator ci urmărind imaginea acestuia şimanevrarea instrumentelor pe un monitor TV, fiindbidimensională. Această imagine, „video”, este deobicei furnizată de către un alt membru al echipeidecât operatorul principal, cameramanul, lucru careface ca imaginea vizionată a câmpului operator sănu coincidă întotdeauna cu intenţiile operatorului.

Una din cele mai importante particularităţiale chirurgiei laparoscopice este aceea că vederea

directă a câmpului operator real este înlocuită cuimaginea bidimensională de pe monitor lipsind ceade-a treia dimensiune – profunzimea - , astfel încâtanatomia chirurgicală este percepută oarecum diferit,ea fiind limitată de performanţele sistemului optic şiale „cameramanului”.

Pe de altă parte percepţia dimensională adiferitelor structuri anatomice este modificată.Imaginea este diferită şi datorită faptului că aceastaeste marită sau micşorată după cum camera videoeste apropiată sau îndepartată de zona de interes.Există o distanţă specifică (distanţă neutră) la careimaginea vizionată este prezentată la scara 1/1.Culorile reale ale diferitelor tipuri de ţesuturi pot fidiscret modificate datorită congestiei peritonealeinduse de insuflarea CO2 şi de presiunea crescutăintraperitoneală.

În chirurgia laparoscopică operatorul nu arecontact direct cu ţesuturile, lipseşte posibilitateaaprecierii palpatorii a acestora, contactul făcându-se indirect prin intermediul instrumentarului. În felulacesta explorarea chirurgicală se reduce lainspectarea câmpului operator şi „palpare” indirectă.

Chirurgia laparoscopică reprezintă prinexcelenţă o chirurgie de echipă în cadrul căreiatrebuie să existe o coordonare perfectă, pentru bunadesfăşurare a actului operator, rolul fiecăruia dintremembrii echipei fiind esenţial pentru bunul mers alintervenţiei.

În acest sens rolul esenţial revineoperatorului principal care coordonează întreagaechipă şi care efectuează manevrele chirurgicale celemai importante. Pentru a putea realiza acest lucru,operatorul trebuie să poată utiliza ambele mâini. Oreală dificultate în chirurgia laparoscopică este aceeacă o mare parte din manevrele chirurgicale trebuierealizate cu mâna stângă, lucru dificil pentru mulţichirurgi, dar care poate fi depaşită prin antrenamentşi experienţă. Operatorul are nevoie de o bunăcoordonare „mână-ochi”, având în vedere lipsavizionării directe a câmpului operator şi abordarealui prin „video-transmisie” cu toate incovenienteleacesteia, precum şi absenţa imaginii spaţiale.

Rolul ajutorului este de asemenea important,acesta efectuând anumite gesturi chirurgicale princare ajută operatorul principal să aibă în permanenţă

A. Stretean


mai bine expusă zona de interes, asupra căreia selucrează, el putând însă efectua şi unele gesturichirurgicale favorizate de poziţia lui în cadrul echipeisau impuse de necesităţile actului operator.

Rolul cameramanului este esenţial în cadrulechipei chirurgicale. Acesta furnizează celorlalţimembrii ai echipei imaginea zonei de interes acampului chirurgical. El trebuie să ofere imagini deorientare, de ansamblu, sau de detaliu a câmpuluioperator, după cum o cere desfăşurarea actuluichirurgical.

Cameramanul trebuie sa intuiască şi săinţeleagă intenţiile operatorului, oferind acestuia înpermanenţă o perspectivă optimă asupra câmpuluioperator. Imaginea zonei în care se lucrează va trebuipăstrată în permanenţă în centrul monitorului, iarmişcările camerei nu trebuie să fie bruşte pentru anu deruta operatorul în intervenţiile sale. Imagineaoferită trebuie să fie de asemenea cât mai puţin„mişcată” pentru a permite operatorului gesturiprecise într-un câmp operator stabil. În caz contrarpoate apare aşa numita „beţie laparoscopică” careface imprecisă şi periculoasă gestica chirurgicală.Toate aceste calităţi „cameramanul” le poate dobândiprin experienţă şi abilitate. Pentru ca gesticachirurgicală să poată fi efectuată optim este necesarăfurnizarea unui dinamism a câmpului operator în caresă alterneze permanent imaginile de ansamblu cu celede detaliu, prin îndepărtarea sau apropierea camereivideo de elementele de interes aflate în câmpuloperator. Imaginile de ansamblu sunt necesareoperatorului pentru orientare generală în campuloperator şi preluarea mentală a unor repere carepermit o bună manevrare a instrumentelor însprezonele de interes. Mişcările de fineţe trebuie urmăritede aproape cu camera video. În acest fel oferirea uneiimagini optime în desfăşurarea actului chirurgicalconstă în oferirea permanentă şi alternativă deimagini de ansamblu şi de detaliu.

În general instrumentul care lucrează trebuieurmărit în permanenţă de cameră, iar deplasareacamerei trebuie să fie facută în acelaşi ritm cu cea ainstrumentului. Un cameraman experimentat reuşeştesă înţeleagă intenţiile operatorului, să urmăreascăcorect instrumentul şi să furnizeze în permanenţăimagini de ansamblu pentru orientare şi de detaliu

pentru realizarea fiecărui gest chirurgical.Cameramanul poate învăţa aceste aspecte într-operioadă mai lungă sau mai scurtă de timp în funcţiede inţelegerea acestor principii fundamentale alechirurgiei laparoscopice. În aceste condiţii cel maiexperimentat operator poate părea „începător” dacănu îi sunt furnizate imagini corecte care să îi permităefectuarea rapidă şi precisă a gesticii chirurgicale.

Rolul asistentei instrumentare este importantîn sensul unei abilităţi şi rapidităţi în oferireainstrumentarului necesar operatorului, având învedere schimbarea frecventă a acestuia. De asemeneaasistenta instrumentară poate participa activ la actulchirurgical în special în manevrarea canulei vaginale,sau fixarea canulelor pentru a nu fi extrase înmomentul manevrării sau schimbării instrumentelorşi mai ales prin oferirea operatorului ainstrumentarului într-o poziţie cât mai apropiată denecesităţile gesticii chirurgicale (operatorul să nu maifie nevoit să facă mişcări suplimentare de rotire apărţii active a instrumentului sau alte mişcări„parazitare”).

O altă deosebire esenţială faţă de chirurgiaclasică este reprezentată de instrumentarul totaldiferit şi de modalităţile diferite de manevrare aacestuia în câmpul operator. Se utilizează instrumentelungi a căror mobilitate este limitată de cele trei gradede libertate ale acestora: translaţia (mişcarea îndirecţia axului longitudinal al instrumentului), rotaţiaaxială (în jurul axului longitudinal) şi rotatia relativă(în jurul punctului de inserţie în peretele abdominal).Astfel principiile ergonomice în endoscopie suntdiferite de chirurgia convenţională. De asemeneachirurgia laparoscopică utilizează o serie deintrumente deloc sau puţin utilizate în chirurgiaclasică, cum ar fi tăierea şi coagularea prin curenţide înaltă frecvenţă, coagularea termică, laserul, etc.

Manevrarea instrumentelor laparoscopiceeste diferită de a celor clasice. Astfel atât mânereleinstrumentelor, situate în afara abdomenului, cât şipartea activă situată intraabdominal, pot fi mişcateîn limita a două conuri cu vârful situat la nivelulpunctului de inserţie abdominală a canulei, ceea celimitează mult posibilitatea de manevrabilitate ainstrumentelor. Această dificultate poate fi depăşităprin utilizarea unor instrumente cu posibilităţi de

Experien]a personalã în chirurgia laparoscopicã ginecologicã în perioada 1997-2003


angulare intraabdominală dar care nu sunt uzuale.Manevrarea mânerelor instrumentelor se

face „în oglindă” (mişcarea mânerului spre dreaptadetermină mişcarea părţii active spre stânga şiinvers).

Manevrarea instrumentelor se face în sensreal dacă laparoscopul, instrumentul şi zona deinteres se află situate în această ordine, în orice altăsituaţie mişcarea se face în oglindă. Astfelpoziţionarea aparatului în stânga sau dreapta bolnaveiduce la schimbarea orientării şi a manevrăriiinstrumentelor. De asemenea orientarea în câmpuloperator este favorizată de orientarea monitoruluiîntr-o anumită poziţie (la picioarele bolnavei pentruintervenţiile ginecologice) astfel încât imaginea depe monitor să corespundă cu cea „in situ”.

Una dintre dificultăţile chirurgieilaparoscopice o constituie şi necesitatea unorcunoştinţe tehnice suplimentare privind funcţionarea,utilizarea şi întreţinerea unei aparaturi complexe,precum şi a incidentelor posibile în utilizarea fiecăruitip de instrument.

Adaptarea la condiţiile tehnice particulareşi diferite ale chirurgiei laparoscopice necesită o bunăpregătire în chirugia clasică, lucru de asemeneanecesar atunci când survin accidente intraoperatoriice nu pot fi rezolvate laparoscopic, sau alte motivede conversie la chirurgia clasică.

Adaptarea la condiţiile diferite dedesfăşurare a actului chirurgical presupune realizareaîn timp (curba de învăţare) a unor noi reflexe „ochi-mână” şi câştigare a unor abilităţi total diferite decele din chirurgia clasica deschisă.

Referitor la abordul laparoscopic înintervenţiile ginecologice este bine să se foloseascătrei canule de lucru (5-10-5 mm) în fosele iliace şimedian suprasimfizar, ceea ce permite un bun accesîn pelvis, o bună manevrabilitate a instrumentaruluişi posibilitatea ca operatorul să folosească ambelemâini şi să beneficieze de „serviciile” ajutorului.

În legatură cu abordul „single port”utilizarea lui influenţează mult în sens negativ gesticachirurgicală toate instrumentele fiind introduseintraabdominal printr-un singur trocar cu 3 căi , ceeace face dificilă manevrarea, iar beneficiul uneisingure cicatrici mi se pare neimportant şi

nejustificat, întrucat cele 3 cicatrici ale abordului„clasic laparoscopic” sunt nesemnificative estetic.

CONCLUZII

1.Expunerea experienţei personale îndomeniul chirurgiei laparoscopice nu trebuie să parăo lipă de modestie ci impărtăşirea cunoştinţelor şiexperienţei altor medici, în special celor cuexperienţă mai redusă.

2.Chirurgia laparoscopică este o metodăminimal invazivă prin care poate fi abordată aproapeîntreaga patologie chirurgicală ginecologică şi deaceea consider că trebuie să fie cunoscută şiimplementată în cât mai multe unităţi medicale despecialitate din ţară.

3.Consider că metoda poate şi trebuie să fieimplementată şi în rezolvarea terapeutică curentă şia cazuisticii de chirurgie laparoscopică avansată, nunumai a cazurilor simple.

4.Pentru evitarea sau diminuareacomplicaţiilor trebuie cunoscute foarte bine tehnicilechirurgicale, instrumentarul, posibilităşile unorincidente specifice, precum şi existenţa unei buneexperienţe în chirurgia clasică ginecologică.

REFERINŢE

1.A. STRETEAN – Dificultati chirurgicale sideosebiri ale chirurgiei laparoscopice in raport cu ceaclasica deschisa si incidente tehnologice legate defunctionarea defectuoasa a echipamentelor laparoscopice– Revista obstetrica si Ginecologia, Nr. 1/2006, vol. IV

2.A. STRETEAN – Incidente, accidente sicomplicatii generale anestezice si postoperatorii inchirurgia laparoscopica ginecologica – Revista Obstetricasi Ginecologia, Nr. 3-4/2004, pag. 175-184

3.A. STRETEAN – Complicatiile chirurgieilaparoscopice ginecologice prin leziuni vasculare siviscerale - Revista Obstetrica si Ginecologia, Nr. 2/2004,pag. 89-97

4.A. STRETEAN – Dificultati, incidente,accidente si complicatii in chirurgia laparoscopicaginecologica – Revista Obstetrica si Ginecologia, Nr. 4/2001, pag. 207-216

A. Stretean



ROLUL CHIRURGIEI LAPAROSCOPICE ÎN PROFILAXIA ŞITRATAMENTUL PROLAPSULUI GENITAL FEMININEXPERIENŢĂ PERSONALĂ ÎN PERIOADA 1997-2013

A.STRETEAN

*Prof. Univ. Dr. A. Stretean, şef clinică Obstetrică Ginecologie, Spitalul ClinicJudeţean de Urgenţă Sibiu

Rezumat

În lucrarea prezentă este comunicată experienţa autorului într-un domeniu mai rar abordat în chirurgialaparoscopică ginecologică, şi anume in profilaxia şi tratamentul chirurgical laparoscopic al prolapsuluigenital.Chirurgia laparoscopică poate fi utilizată în acest domeniu ca procedeu terapeutic singular, sau ca procedeuterapeutic adiţional tehnicilor clasice.

Experienţa personală în perioada 1997-2013 cuprinde efectuarea a 451 de HL, pentru diverse indicaţii lacare s-a asociat prolapsul genital în 122 (27%) din cazuri. Au fost aplicate pe lângă HL pentru rezolvarea acestorcazuri diferite procedee adiţionale clasice ca colporafia posterioară cu miorafia ridicătorilor anali ăn 65 (17,33%)cazuri. Pentru 51 (11,3%) cazuri HL s-a efectuat ca unică indicaţie în prolapsul genital de gradul II sau III.

În toate cazurile de HL s-a efectuat colposuspensia la ligamentele cardinale, ceea ce a evitat apariţiaprolapsului vaginal postoperator.

În lucrare sunt prezentate de asemenea aspectele teoretice privind indicaţiile, tehnica operatorie şi modalităţilede alegere a procedeului chirurgical aplicat în profilaxia şi tratamentul diferitelor forme de prolaps genital feminin.

Abstract: The role of laparoscopic surgery in prophylaxis and treatment of female genital prolapse. Personal experience during 1997-2013

The study presents author’s experience in an uncommon field of laparoscopic surgery – prevention andtreatment of genital descend. Laparoscopic surgery may be useful as a single procedure or associated with classicprocedures.

Between 1997 – 2013 the Obstetrics ad Gynaecology Clinic’s experience consists of 451 laparoscopichysterectomies for different indications associated with general descend in 122 (27%) of cases. Laparoscopichysterectomy was associated with different types of procedures such as posterior colporaphy and levator anii mioraphyin 65 (17,33%) cases. For 51 (11,3%) cases LH was performed as a unique indication for uterine descend of II or IIIdegree.

For all the cases colposuspension al Mackenrodt ligaments was performed for vaults prolapsed prevention.There are presented the theoretic aspects about the techniques and indications of different types of female

genital descend.KEY WORDS: genital prolapse, laparoscopy

CORESPONDEN[~: A. Stretean, Tel.: 0744519249

CUVINTE CHEIE: prolaps genital, chirurgie laparoscopicã

Obstetrica }i Ginecologia LXII (2014) 35-40 Articole originale

INTRODUCERE ŞI OBIECTIVE

Deşi introdusă în terapie destul de recent,chirurgia laparoscopică îşi lărgeşte din ce în ce maimult domeniul de aplicabilitate în ginecologie. Înacest sens este posibilă implicarea ei în profilaxia şi

terapia diferitelor forme de prolaps genital, atât caunică metodă terapeutică, cât şi procedeu chirurgicaladiţional tehnicilor clasice.

Obiectivul cercetării îl constituie evaluarea


fiabilităţii laparoscopiei, ca metodă adjuvantă sauprincipală în terapia sau profilaxia prolapsuluigenital.


Lucrarea îşi propune să evidenţieze rolulprofilactic şi terapeutic al laparoscopiei în prolapsulgenital feminin, atât ca unic procedeu, cât şi asociatcu procedee chirurgicale clasice adiţionale sauprincipale.

În acest sens din întreaga patologiechirurgicală, la care am intervenit laparoscopic înintervalul 1997-2013 (1217 cazuri) am studiatprezenţa prolapsului genital asociat afecţiuniiprincipale pentru care s-a efectuat intervenţia precumşi indicaţia laparoscopiei ca principal procedeuaplicat în cazurile de prolaps. Am urmărit în studiuasocierea prolapsului genital doar la histerectomiileefectuate. Am studiat asocierea diferitelor grade deprolaps patologiei principale şi am analizatprocedeele terapeutice chirurgicale laparoscopiceprincipale sau secundare în terapia aplicată.

Cazuistica cuprinde un număr de 451 cazurihisterectomii laparoscopice, reprezentând 36,6% dinintervenţiile laparoscopice efectuate.

REZULTATE

În intervalul 1997-2013 am efectuat 1217laparoscopii din care 451 histerectomii totale cu saufără anexectomie în funcţie de indicaţie şi vârstabolnavei. Histerectomiile au reprezentat 36,6% dintotalul laparoscopiilor efectuate.

Au fost aplicate patru tipuri de histerectomiilaparoscopice şi anume: HLAV (histerectomielaparoscopică asistată vaginal) 375 cazuri (83,14%),HVAL (histerectomie vaginală asistată laparoscopic)56 cazuri (7,9%), HLS (histerectomie laparoscopicăsubtotală) 2 cazuri (0,44%) şi HR+LP (histerectomieradicală cu limfadenectomie pelviană) 18 cazuri(3,99%).

În cazul celor 375 HLAV, prolapsul genitalde grad I a fost asociat în 65 de cazuri (17,33%)constând în cistocel minim şi rectocel moderat în 41de cazuri (14,9%) şi rectocel moderat sau mare în

24 de cazuri (6,4%). Pentru cele 65 cazuri cu cistocelminim şi rectocel moderat s-a efectuat ca procedeusuplimentar colpoperineorafia posterioară cumiorafia ridicătorilor anali, colporafia anterioarănefiind necesară. Pentru cele 24 de cazuri care auprezentat doar rectocel s-a efectuat de asemeneacolporafie posterioară pe lângă HL.

Histerectomia vaginală asistată laparoscopica fost efectuată în 56 de cazuri, toate fiind asociatecu un grad de prolaps genital (inclusiv uterin). Dintrecele 56 de cazuri, un număr de 5 au fost asociate cuprolaps genital gradul 1 (8,92%), 44 de cazuri (78%)cu prolaps genital gradul II, iar 7 cazuri (12,5%) aufsot asociate cu prolaps genital gradul III. La toatecazurile s-a aplicat HVAL, timpul laparoscopicconstând în anexectomie, restul timpilor efectuându-se pe cale vaginală (extirparea uterului şi colporafieanterioară şi posterioară cu miorafia ridicătoriloranali). Aceşti timpi chirurgicali permit rezolvareaprolapsului genital în conformitate cu gradulacestuia.

În total, diferitele grade de prolaps genitalau reprezentat un număr de 122 de cazuri (27%) dintotalul celor care au necesitat un anumit procedeude histerectomie laparoscopică.

Trebuie menţionat un caz aparte, care aprezentat cancer de col uterin stadiul IIA asociat cuprolaps genital gradul III. Cazul a fost rezolvat prinhisterectomie radicală pe cale vaginală , culimfadenectomie pelviană laparoscopică.

De asemenea, au existat câteva cazuri la cares-a efectuat cervicocistopexie indirectă anterioarălaparoscopică procedeu Burch la care pentruprofilaxia prolapsului s-a efectuat cloazonareaDouglas-ului prin sutura laparoscopică cu două burseetajate cu fir neresorbabil.

Rezultatele înregistrate sunt prezentate maisintetic şi sugestiv în tabelele I-III.

DISCUŢII

În profilaxie chirurgia laparoscopicăginecologică poate fi implicată în prevenireaprolapsului vaginal dar şi a celui complex careimplică vezica urinară şi rectul în special dupădiferite tipuri de histerectomii laparoscopice cât şi

Rolul chirurgiei laparoscopice în profilaxia }i tratamentul prolapsului genital feminin. Experien]ã personalã în perioada1997-2003


în profilaxia elitrocelului după cervicocistopexiilaparoscopice şi colpopexii retropubiene.

Profilaxia prolapsului genital dupăhisterectomia laparoscopică poate fi efectuată prinrespectarea cu rigurozitate a tehnicii chirurgicale îndiferitele variante ale acesteia şi prin alegerea corectăa variantei tehnice de aplicat în fiecare caz în parte.Sunt de asemenea necesare aplicarea unor procedechirurgicale adiţionale clasice sau laparoscopice.Pentru o mai bună întelegere a problematiciiprezentate este necesară reamintirea clasificăriihisterectomiilor laparoscopice. O clasificare simplădar foarte sugestivă a histerectomiei laparoscopicedupă Nezhat (1) este prezentată în continuare:

-Histerectomie totalmente laparoscopică(HTL) în care toţi timpii chirurgicali se executălaparoscopic (inclusiv sutura vaginului), extragereapiesei operatorii făcându-se pe cale vaginală sauabdominală după morselare.

-Histerectomie laparoscopică cu asistenţăvaginală (HLAV) în care disecţia chirurgicalăinclusiv ligatura arterei uterine se efectueazălaparoscopic până la nivelul ligamentelor cardinale,restul timpilor chirurgicali efectuându-se pe calevaginală, extragerea uterului şi anexelor efectuându-se pe cale vaginală.

-Histerectomie vaginală asistatălaparoscopic (HVAL) în care doar anexectomia seexecută laparoscopic, restul timpilor operatori seefectuează pe cale vaginală, extragerea uterului seface pe cale vaginală.

-Histerectomie laparoscopicăsupracervicală (HLS) în care toţi timpii chirurgicalese execută laparoscopic, extragerea uterului făcându-se transabdominal după morselare

În practica personală agreez şi în prezentaceastă clasificare.

VARIANTA HL

Nr. cazuri % Prolaps asociat Nr. cazuri %

HLAV 375 83,14% 65 17,33% HVAL 56 7,9% 56 100% HLS 2 0,44% 0 0%

HR+LP şi HRV+LP

17+1 3,99% 1 5,8%

TOTAL 451 100% 122 27%

V A R IA N T A H L

G R A D U L P R O L A P S U L U I A S O C IA T

N r ca zu ri

%

H L A V G ra d I C istoce l m in im , rec to ce l m od era t 4 1 65 6 3% N um ai re c to ce l 2 4 3 7%

H V A L G ra d I G rad II G rad III

5 44 7

8 ,9 % 78 ,5 % 12 ,5 %

H R V -L P G rad III 1 5 ,8 % T O T A L 12 2

VARIANTA HL

Procedeul chirurgical adiţional Nr cazuri

%

HLAV Colpoperineorafie posterioară 65 17,33% HVAL Procedeul chirurgical include HV şi colporafie

anterioară şi posterioară 56 100%

HRV+LP Histerectomia radicală vaginală include extirparea uterului şi colporafie anterioară şi

posterioară

1

100%

TABEL I: Variantele histerectomiilor şi asocierea cu un anumit grad de prolaps genital

TABEL II: Varianta de HL efectuată şi gradul prolapsului genital

TABEL III: Tipul histerectomiei şi modalitatea de rezolvare a prolapsului genital

A. Stretean


Alegerea corectă a variantei de histerectomielaparoscopică este importantă în profilaxiaprolapsului vaginal postoperator, în raport cuparticlarităţile modificărilor morfologice tisulareexistente, în cadrul patologiei care constituieindicaţia operatorie principală dar şi a eventualeipatologii asociate (ex: fibromiom uterin asociat cuprolaps genital).

Abordarea uneia sau alteia dintre varianteletehnice ale HL se face în raport cu o serie de factorianatomo-clinici, cu dotarea tehnică cu instrumentarşi aparatură a serviciului medical respectiv dar şi cuabilităţile tehnice chirurgicale şi preferinţeleoperatorului. Modificările morfologice ale aparatuluigenital feminin sunt însă preponderente în alegereaprocedeului operator.

HLS reprezintă varianta tehnică a HL careeste cea mai favorabilă prevenirii apariţieiprolapsului vaginal postoperator, prin conservareatuturor inserţiilor ligamentare din zona cervico-istmică uterină.

Această variantă tehnică trebuie aleasă fieatunci când pacienta o solicită, fie când medicul opreferă datorită timpului mai redus de execuţie şitehnicii mai simple.

Se abordează de asemenea atunci când sedispune de o dotare tehnică adecvată (dilatatoare,macromorselatoare electrice, etc.) care să permită omorselare şi o extragere rapidă a piesei operatoriidin cavitatea abdominală, calea transparietală „via”canule fiind şi singura posibilă.

Conservarea în totalitate a inserţiilorligamentare (cardinale, pubouterine şi uterosacrate)din zona cervicoistmică uterină permite profilaxiacea mai eficientă a prolapsului vaginal posterior.

HLS se aplică în special atunci când nu seasociază la patologia de bază prolapsul genital.

Reducerea dimensiunilor colului uterin, prinextirparea prin morselare a zonei centrale a acestuia,diminuă posibilitatea apariţiei prolapsului vaginal şiprin eliminarea „efectului de piston” al acestuiaasupra căruia se exercită presiunea intraabdominală,bontul cervical reducându-se la un inel fibrosperiferic care conservă inserţiile ligamentare.

Extirparea ţesutului funcţional cervical(glande cervicale) şi a zonei scuamo-cilindrice

permite şi o profilaxie eficientă a cancerului pe bontcervical restant.

În realizarea HLS trebuie preferată variantatehnică propusă de K. Semm.

HVAL reprezintă varianta tehnică preferatăatunci când la indicaţia de bază a HT se asociază şiun oarecare grad de prolaps genital (uterin şi vaginal),sau se poate efectua având doar ca indicaţie prolapsulgenital, în acest caz procedeul devenind unulterapeutic şi nu profilactic.

Prin prisma profilaxiei prolapsului vaginalasociat cu cel al vezicii urinare şi/sau rectului(colpocistocel, colporectocel), procedeul amintit îşiatinge scopul prin efectuarea unei colporafiianterioare şi posterioare strânse, cu reducereaimportantă a calibrului vaginal, aceşti timpi fiindincluşi în tehnica histerectomiei vaginale.

Procedeul permite de asemenea rezolvareachirurgicală a eventualei patologii anexiale asociate,sau a sindromului aderenţialpostinflamatorendometriozic, sau postoperator printehnica laparoscopică.

HLAV reprezintă varianta tehnică cea maiutilizată în diferite servicii de chirurgie laparoscopicăginecologică şi pe care personal o agreez şi o folosesccel mai frecvent.

Procedeul trebuie ales atunci când uterul aredimensiuni moderate, putând fi rapid şi uşor extraspe cale vaginală, când vaginul este suficient de largpermiţând efectuarea mai facilă a timpilorchirurgicali vaginali şi când uterul are o mobilitatesuficientă.

În cazul acestei variante a HL, timpii vaginalisunt reprezentaţi de pensarea, secţionarea şiligaturarea bazei ligamentelor cardinale şi uneori acelor uterosacrate, extragerea vaginală a uterului şisutura vaginului.

Profilaxia prolapsului vaginal postoperatorse realizează prin resuspendarea vaginului la acesteligamente prin sutura chirurgicală realizată odata cuînchiderea vaginului, ligamentele cardinale fiindsuturate la extremităţile tranşei de sutură vaginală.Închiderea vaginului se face de regulă cu fire lentresorbabile, nefiind permisă utilizarea firelorneresorbabile care duc la apariţia de foarte multe oria granuloamelor de fir la nivelul tranşei vaginale.



Ca şi procedeu terapeutic în cazul asocieriiunui oarecare grad de prolaps genital, HLAV permiteşi rezolvarea acestuia, în cadrul timpilor operatorivaginali prin executarea unor procedee chirurgicaleadiţionale adecvate (colporafie posterioară cumiorafia ridicătorilor anali, în cazul existenţei unuirectocel asociat).

HTL este mai puţin sau deloc implicată întratamentul eventualelor forme de prolaps genitalasociat, datorită situaţiilor în care este indicatăefectuarea acestui procedeu. El se execută atuncicând vaginul este strâmt (la nulipare), când existăendometrioză asociată, când uterul are dimensiunirelativ mari fiind dificil a fi extras pe cale vaginală,şi când chirurgul este un expert în tehnicile dechirurgie laparoscopică avansată precum şi atuncicând se dispune de o dotare tehnică adecvată(morselatoare electrice, dispozitive de suturimecanice, laseri, etc.). Procedeul nu trebuie efectuatniciodată în cazul existenţei unui prolaps genitalasociat indicaţiei primare operatorii dacă acesta estesuperior gradului I şi/sau i se asociază un cisto saurectocel important.

Prevenirea prolapsului vaginal în cadrulacestei var iante de HL se realizează princolposuspensia la ligamentele rotunde, efectuatăasemănător procedeului din tehnica clasică, odată cuperitonizarea pelvisului sau la promontoriu sausimfiza pubiană atunci când există tendinţa la prolapsgenital sau chiar un prolaps grad I.

Profilaxia elitrocelului este necesară înspecial în cazul efectuării laparoscopice a unorprocedee de tratament a incontinenţei urinare la efort.Pentru rezolvarea chirurgicală a IUE este posibilăaplicarea uretrocervicocistopexiilor indirecteanterioare laparoscopice, procedee Burch şi Marchal-Marchetti.

Statisticile arată posibilitatea apariţieipostoperatorii a elitrocelului în 5-17% din cazurilela care s-au aplicat aceste procedee.

De aceea se recomandă ca în cadrul acestortehnici chirurgicale să se efectueze cloazonareaDouglas-ului cu una sau două burse suprapuse ca şitimp operator distinct (operaţia Moscowitz), lucruposibil doar atunci când abordul chirurgical se facetransperitoneal.

De asemenea cloazonarea Douglas-ului prinsutura chirurgicală, este necesară şi atunci când seexecută colposuspensii retropubiene laparoscopice,ca şi procedeu terapeutic al prolapsului vaginal lafemei tinere, fără cisto sau rectocel asociat sau întoate cazurile la care funcţia sexuală trebuieconservată. Datele din literatura de specialitate indicăposibilitatea apariţiei elitrocelului în aceste situaţiiîn aproximativ 26% din cazuri.

Ca metodă terapeutică laparoscopiaexploratorie poate fi implicată în tratamentuldiferitelor forme de prolaps uterin şi în tratamentulprolapsului vaginal postoperator (dupăhisterectomii).

În prolapsul uterin grad I cu cistocel, lafemei cu vârsta peste 45 de ani, mai ales atunci cândexistă şi o patologie asociată (fibromiom uterin,displazii cervicale, chiste ovariene, etc.) se poateaplica ca şi procedeu terapeutic chirurgical principalhisterectomia laparoscopică. Se pot utiliza toatevariantele HL, mai puţin HTL.

Se preferă utilizarea HLAV sau HVAL carepermite atât rezolvarea terapeutică a prolapsului câtşi a patologiei asociate. În cadrul acestui procedeuoperator se procedează şi la suspendarea vaginuluila ligamentele cardinale sau uterosacrate (pentruprofilaxia prolapsului vaginal postoperator) precumşi la efectuarea unei colpoperineorafii posterioare cumiorafia ridicătorilor anali în cazul existenţei unuirectocel.

HVAL este mai dificil de aplicat în prolapsulgenital grad I, mai ales dacă există şi un fibromiomuterin asociat. Procedeul permite concomitent cuextirparea uterului şi corectarea prolapsului princolporafie anterioară şi posterioară, precum şitratarea patologiei uterine (fibromiom) sau anexiale(chiste ovariene) asociate.

HSL permite şi ea corectareacistorectocelului prin efectuarea adiţională a unuitimp operator vaginal (colporafie anterioară şiposterioară).

În prolapsul uterin grad II, care esteîntotdeauna asociat cu cistorectocel, la femei peste45 de ani, se preferă ca metodă terapeutică HVALcare permite corectarea concomitent cu extirpareauterului a colpocistocelului şi colporectocelului.

A. Stretean


Metoda permite şi tratamentul patologiei anexialesau uterine asociate.

În aceeaşi formă de prolaps se mai poateutiliza şi HLAV cu suspensia vaginului la ligamentelecardinale şi asocierea colporafiei posterioare cumiorafia ridicătorilor anali pentru corectareacolporectocelului.

În prolapsul uterin gard III se preferăefecatuarea HVAL. Acest procedeu permiteextirparea uterului, anexelor, corectareacolpocistocelului şi colporectocelului prin colporafieanterioară şi posterioară incluse în timpii opertori aihisterectomiei vaginale. HVAL se preferăcolpohisterectomiei clasice întrucât ea permiteevaluarea şi tratarea patologiei anexiale asociateprecum şi a sindromului aderenţial existent la bolnavecu intervenţii clasice în antecedente.Colpohisterectomia simplă, în general nu permiteextirparea anexelor, tratarea patologiei anexialeasociate sau a sindromului aderenţial postoperator.

Tot ca metodă terapeutică chirurgicală,laparoscopia poate fi implicată în tratamentulprolapsului vaginal după histerectomii (clasice saulaparoscopice) la femei tinere, la care este necesarăconservarea funcţiei sexuale.

În aceste situaţii se poate aplicacolposuspensia retropubiană laparoscopică, saucolposacropexia, realizată la nivelul S3-S4 cuinterpunerea unei proteze între cupola vaginală şipromontoriul sacrat.

În prima situaţie este întotdeauna necesarăşi cloazonarea Douglas-ului, după tehnica descrisăde Moschwicz.

Atât primul cât şi al doilea procedeu pot fiasociate cu colpoperineorafia posterioară cu miorafiaridicătorilor anali în cazul coexistenţei unuicolporectocel.

Este de preferat primul procedeu pentrutehnica chirurgicală mai simplă şi complicaţii intrasau postoperatorii mai reduse.

În cazul colposacropexiei sunt posibilecomplicaţii precum lezarea rectului, a vaselor iliace,a vaselor presacrate, a ureterelor.

CONCLUZII

1.Chirurgia laparoscopică îşi lărgeşte din ceîn ce mai mult domeniul de aplicabilitate înginecologie, actualmente ea putând fi implicată înprofilaxia şi terapia diferitelor forme de prolapsgenital.

2.Patologia ginecologică chirurgicală careimplică ca şi procedeu terapeutic histerectomia seasociază cel mai adesea cu prolapsul genital (27%în studiu) sau poate predispune la apariţia prolapsuluivaginal ulterior histerectomiei.

3.În profilaxia prolapsului vaginalpostoperator, chirurgia laparoscopică este implicatăprin alegerea corectă a variantei tehnice de HL înraport cu particularităţile morfoclinice ale cazurilorabordate.

4.Apariţia elitrocelului postoperator poate fiprevenită prin cloazonarea Douglas-ului, dupăcervicocistopexii laparoscopice sau în cazulcolpopexiilor retropubiene.

5.Ca metodă terapeutică, laparoscopiaoperatorie poate fi folosită în diferite forme aleprolapsului genital, fie ca procedeu chirurgicalsingular fie ca procedeu terapeutic adiţionaltehnicilor clasice.

6.Prin avantajele pe care le are, în raport cutehnicile chirurgicale clasice, laparoscopia operatoriepoate şi trebuie să fie implicată în profilaxia şi terapiaprolapsului genital feminin.

REFERINŢE

1.C.R. Nezhat, R.F. Nezhat, A.A. Luciano, A.M. Siegler,D.A. Metzgler, C.H. Nezhat – Chirurgia laparoscopicain ginecologia – Ed. McGrow Hill Libri, Italia, 19972. A. Stretean - Histerectomia laparoscopică, o excelentăalternativă la cea clasică laparotomică – Vol Congresuluial XII-lea de Obstetrică Giencologie, Iaşi, 19983.A. Stretean, D. Popescu, Carmen Rusu - Vaginallyassisted laparoscopic hysterectomy with bilateralanexectomy – The First Romanian National Congress ofMinimally Invasive Surgery in Gynecology and The 8th

International Congress of AAGL, Bucuresti 20124.A. Stretean, D. Popescu, Carmen Rusu – Laparoscopichysterectomy - The First Romanian National Congress ofMinimally Invasive Surgery in Gynecology and The 8th

International Congress of AAGL, Bucuresti 20125.A. Stretean – Tratamentul chirurgical laparoscopic alincontinenei urinare de efort – Rev Obstetrica şiGinecologia, Nr. 3-4, 19996.A. Stretean – Implicarea laparoscopiei în profilaxiaprolapsului genital feminin – Conferinţa Naţională deObstetrică Ginecologie, Bucureşti, 2006



IMPLICAREA CALCIULUI ŞI MAGNEZIULUIPLACENTAR ÎN HOMEOSTAZIA ELEMENTELOR

ÎN CURSUL GESTAŢIEI

M Miculiţă*, A. Gluhovschi**, Mariana Anghel***, Corina Samoil***, Diana MariaAnastasiu**, D Grigoraş*, D.M. Anastasiu**

* Spitalul Clinic Municipal De Urgenţă Timişoara – Clinica Universitară de Obstetrică- Ginecologie**Spitalul Clinic Judeţean De Urgenţă Timişoara – Clinica Universitară de Obstetrică- Ginecologie ”Bega”***Departamenul IV Biochimie şi Farmacologie Disciplina Biochimie

Rezumat

Obiectiv: S-a urmărit un lot de 61 gravide la care s-a determinat cantitatea de calciu şi magneziu în placentă,urmărindu-se implicarea acestora în homeostazia echilibrului acestora în cursul gestaţiei.

Material şi metode: S-a recoltat în medie 5 g de ţesut placentar dupa naştere care au fost supuse unui procesde uscare la 105°C. Probele obţinute au fost calcinate în capsule de calcinare de cuarţ la temperatura de 600°C timpde 6 ore. Cenuşa obţinută după solubilizare în 10 ml de soluţie HNO3 1M a fost evaporată până la sec, după care,prin metoda spectrofotometrică de absorbţie atomică s-a determinat concentraţia ionilor de Ca şi Mg. Rezultateleobţinute au fost analizate în contextul datelor clinice prezentate de lotul studiat.

Concluzii: În cazul naşterilor premature, cu vârstă gestaţională mai mică de 34 de săptămâni de gestaţievaloarea Ca în masa placentară a fost cu 5% mai mare decât la cele care au născut la termen, putând considera cărezerva de Ca placentar poate interveni în homeostazia Ca, fiind un factor etiologic colateral în declanşarea naşteriipremature. Valorile Mg placentar în mg/g ţesut placentar recoltat nu au prezentat diferenţe semnificative în naşterilepremature.

Abstract: Placental calcium and magnesium involvement in elements homeostasis during pregnancy

Objective: A group of 61 pregnant women was studied. The amount of calcium and magnesium in the placentawas determined, aiming to establish their involvement in the homeostasis of their balance during pregnancy.

Material and methods: 5 g of placental tissue was collected after birth and it was subjected to a dryingprocess at 105°C. The samples obtained were calcined in a quartz calcination capsules at 600°C for 6 hours. The ashobtained after dissolution in 10 ml of 1 M HNO3 was evaporated to dryness, followed by atomic absorptionspectrophotometry to determine the concentration of Ca and Mg ions. The results were analyzed in the context of theclinical data presented by the study group.

Conclusions: In case of premature births with gestational age less than 34 weeks, the calcium quantity in theplacental mass was 5 % higher than those born at term. It can be concluded that the reserve of placental calcium caninterfere with the homeostasis and it may be an etiological factor in the onset of premature labor. Placental Mg valuesin mg/g placental tissue collected showed no significant differences in premature births compared to term births.

Key words: calcium, magnesium, homeostasis, placenta


CORESPONDEN[~: M. Miculi]ã, Spitalul Clinic Municipal de Urgen]ã Timi}oara

CUVINTE CHEIE: calciu, magneziu, homeostazie, placentã


INTRODUCERE

Homeostazia calcemiei şi magnezinemieimaterne diferă în timpul gestaţiei faţă de perioadadin afara sarcinii sau chiar faţă de perioada delactaţie. La gravide se manifestă o absorbţie crescutăde 2 ori a calciului intestinal, ce este mediat în partede creşterea de 2 ori a 1,25 Dihidroxivitaminei D,liber şi total, şi în parte de mecanisme ce suntindependente de vitamina D (13).

Absorbţia crescută intestinală a calciuluirezultă dintr-o creştere graduală a calciului seric,calciului ionizat şi marchează o excreţie crescută acalciului pe cale renală (hipercalciurie) (15).

Depozitele minerale de calciu şi magneziupot fi crescute chiar în perioada de început a sarciniianticipându-se un ”peak fetal” cerut în cel de-al III-lea trimestru de sarcină până la termen (8).

Homeostazia fetală a calciului în gestaţia târziepare să fie reglat de parathormon (PTH) care stimuleazătransportul placentar al calciului, resorbţia osoasă şipoate stimula resorbţia renală a calciului, stimulând şisinteza de 1,25 dihidroxivitamina D (7,12).

Este posibil ca variaţiile ionului de calciu şimagneziu în timpul gestaţiei să fie un act de siguranţăal naşterii pentru făt, fiind benefică funcţionăriicelulare în condiţiile de pO2 şi pH sczute (17,2).

S-a demonstrat că la copiii prematuri estepierdută pompa de calciu placentar la o vârstă cândare loc o excreţie rapidă de calciu în schelet (15).

În aceste condiţii am încercat să evaluămrolul rezervelor de calciu şi magneziu placentar înhomeostazia acestor elemente, în cursul gestaţiei.

METODOLOGIE

Am urmărit un lot de 61 de gravide cuevoluîie fiziologică a sarcinii la care am determinatvalorile calciului şi magneziului placentar, corelândcu valorile serice ale acestora.

La gravidele luate în studiu s-au prelevat 5gde ţesut placentar care au fost cântărite cu balanţaanalitică şi uscate în cuptor la 105°C timp de 2h.Probele obţinute au fost calcinate în capsule decalcinare de cuarţ, la temperatura de 600°C, timp de6h în cuptorul de calcinare (Snol 8.2, AB Umega,Lituania). Masa de substanţă uscată obţinută în urmacalcinării a fost determinată cu ajutorul unei balanţeanalitice, cenuşa obţinută fiind apoi solubilizată în 10ml de soluţie HNO3 1M. Soluţia obţinută a fostevaporată până la sec. Cenuşa obţinută după evaporarea fost diluată în 100 mL de soluţie HNO30.5M şi filtrată printr-o hârtie de filtru cantitativ, apoitransferată într-un balon cotat de 100 mL confecţionatdin sticlă. Pentru a determina concentraţia ionilor deCa şi Mg din filtratul obţinut s-a folosit metodaspectrofotometriei de absorbţie atomică în flacră şiun aparat Model ContrAA Analytik Jena, Germania.Pentru prepararea standardelor şi a celorlalţi reactivis-a utilizat apa bidistilată (spectroscopic pură).Sticlăria utilizată a fost tratată cu soluţie Pierce 20%(v/v), spalată cu apă de la robinet, tratată cu soluţie deHNO3 20% (v/v) şi apoi din nou cu apă bidistilată.Probele au fost analizate în triplicat, calculându-semedia, iar rezultatele au fost exprimate în mg/Kg desubstanţă uscată. Pentru construirea curbelor decalibrare standard au fost folosite soluţii standard decalciu şi magneziu cu concentraţii cuprinse între 2-30mg/L (Merck). Parametrii curbei standard pentruanaliza Ca 2+: ë=422, R2=0.9965, y=0.045+0.0056x,RSD%=0.9-4%, iar pentru analiza Mg2+: ë=285,R2=0.9108, y=1,085+0.058x, RSD%=0.2-2.2%.

După vârstă lotul studiat a fost reprezentatde 34,42%, 21 gravide cuprinse între 26 şi 30 de anişi 15 gravide cu vârsta între 31 şi 35 de ani,reprezentând 24,59% din lotul studiat şi 14 gravide(22,95%) între 21 şi 25 de ani. Menţionăm că 7gravide (11,47%) au avut vârsta între 36 şi 40 deani, iar câte una (1,63%) cu vârste extreme între 15-18 ani şi respectiv pese 40 de ani.

Tabel I. Repartiţia lotului studiat dupa vârste

Implicarea calciului }i magneziului placentar în homeostazia elementelor în cursul gesta]iei


Figura 1. Repartiţia pe grupe de vârstă

Având în vedere că în studiul nostru prece-dent am semnalat deja o diferenţă între mediul ur-ban şi cel rural, am luat şi de această dată înconsiderare mediul de provenienţă al gravidelor. Pelotul studiat 24 de gravide (39,34%) au provenit dinmediul rural şi 37 de gravide (60,66%) din mediulurban.

Figura 2. Repartiţia în funcţie de mediul deprovenienţă

După gestaţie, 22 de gravide (36,07%) aufost primigeste, 18 gravide (29,51%) secundigeste,9 gravide (14,75%) terigeste şi 12 gravide (19,67%)multigeste.

Figura 3. Repartiţia în funcţie de gestaţie

În acelaşi timp, 33 de gravide (54,10%) aufost primipare, 16 gravide (26,23%) secundipare şicate 6 gravide (9,84%) teri şi multipare.

Figura 4. Repartiţia în funcţie de paritate

Menţionăm că toate sarcinile au fostmonitorizate şi dispensarizate corect. După vârstagestaţională la care s-a produs naşterea, în 75,38%,reprezentând 46 de cazuri, aceasta a avut loc între38 şi 41 saptamâni de gestaţie, naşteri prematureavând într-un procent de 24,53%, reprezentând 15cazuri.

Fără semnificaţie deosebită menţionăm cădupă sexul feţilor au rezultat 31 (50,81%) de sexbărbătesc şi 30 (49,19%) de sex femeiesc.

Tabelul II. Lotul studiat după vârsta gestaţională la care a avut loc naşterea

Tabelul III. Greutăţile la naştere ale feţilor

M. Miculi


Naşterile au avut loc pe cale naturală 28(45,91%) şi prin operaţie cezariană 33 (54,09%).

Pentru corelarea valorilor calciului şimagneziului din placentă cu evoluţia sarcinii, redămşi greutatea la naştere a celor 61 de feţi care aurezultat din lotul studiat (Tabel III).

La toate aceste cazuri s-a recoltat masa deţesut placentar în medie 5,11 g, cu variaţie între 2,7– 6,2 g ţesut recoltat. Masa de ţesut calcinat a fost înmedie de 0,05 g cu limite extreme de 0,01 – 0,15 g.

Pentru ambele elemente, calciu şi magneziu,calculul ionului în mg/g ţesut se face dup formula:

Calcul metal mg /g ţesut = (mg/L ) x(Vtotal/m ţesut)

Pentru calciu, valorile acestuia Ca/mg/L pelotul studiat au fost cele menţionate în tabelul IV.

Tabel IV. Valorile acestuia Ca/mg/L pe lotul studiat

Se observă că în 70,49 % din cazuri, valoareacalciului/mg/L a fost cuprinsă între 5-110 mg/L, în26,22% din cazuri valoarea a fost cuprinsă între 111-200 mg/L şi doar în 3,27% din cazuri a fost peste200 mg/L.

Referitor la cantitatea de magneziu mg/L,valoarea acestuia a oscilat între 0,5 şi 20 mg/L dupăcum e arătat în tabelul V.

În urma calculelor a rezultat valoare de calciuşi magneziu /gram de ţesut recoltat dup cum urmeazăîn tabelele VI şi VII.

Valoarea medie de mg calciu/gram de ţesutrecoltat de placent a fost de 0,852 mg/g de ţesutrecoltat cu oscilaţii între 0,113 – 3,451.

Figura 4. Variaţia calciului/gram ţesut placentar

Tabel V. Valoarea magneziului în mg/L.

Tabel VI. Cantitatea de calciu/gram ţesut recoltat.

Tabel VII. Cantiatea de magneziu/gram de ţesut recotat.



Figura 5. Variaţia magneziului/gram ţesutplacentar

Remarcăm că aceste valori pe care leconsiderăm standard sunt pentru sarcini cu vârstagestaţională peste 34 de săptmâni. Calculând valorilecalciului şi magneziului placentar la sarcinilepremature cu greutatea extremă şi vârstă gestaţionalăsub 34 de săptmâni am constatat că media mg Ca/gţesut placentar recoltat a fost de 0,918 mg/g ţesutrecoltat cu variaţii între 0,242 – 1,575, iar amagneziului de 0,119 mg/g ţesut placentar recoltatcu variaţii între 0,091 – 0,151 mg/g ţesut recoltat.

Valoarea calciului în masa placentară pare afi cu 5% mai mare în cazul naşterilor premature cuvârstă gestaţională mică, iar a magneziului în mediecu 0,009 mg/g ţesut placentar recoltat, aceastaconsiderând-o nesemnificativă spre deosebire de ceaa calciului, care ar putea intersecta în aceste condiţiietiologia naşterii premature.

În aprecierea rezultatelor am ţinut cont şi defaptul că valorile calciului seric au fost normalcuprinse între 8,5 – 9,5 mg%, iar magnezinemia afost cuprinsă şi ea între 1,46 – 2,7 mg%, fiind înlimite normale, aceasta în condiţiile în care acestegravide au beneficiat de administrare profilactică decalciu şi magneziu, în contextul administrării depolivitaminoligoelemente şi a respectării profilaxieirahitismului la 28 şi 34 săptmâni de gestaţie prinadministrare de calciu + D3 1 g/zi, timp de 14 zile.

CONCLUZII

1. Valoarea standard de calciu şi magneziuîn masa placentară am apreciat-o la 0,852 mg Ca/g

de esut placentar recoltat, respectiv 0,11 mg Mg/gde esut placentar recoltat.

2. La naşterile premature cu vârstagestaţională mai mică de 34 sptmâni, valoareacalciului în masa placentară a fost cu 5% mai maredecât la cele din naşterile la termen, putând consideracă rezerva de calciu placentar poate intervenii înhomeostazia calciului şi putând fi un factor etiologiccolateral al declanşării naşterii premature.

3. Pentru magneziul placentar nu existăvalori semnificative între naşterile premature şi celela termen.

4. Nivelul crescut al calcemiei şi valoareanormală a magnezinemiei păstrat printr-ohomeostazie a elementelor în cursul sarcinii poateconstituii un act de siguranţă al naşterii şi evoluţieiulterioare a nou-nscutului.

5. Administrarea de magneziu în primaperioadă a sarcinii şi a unui surplus de calciu în adoua perioadă a gestaţiei poate contribui la o bunfuncţionare a mecanismelor homeostatice de controla celor dou elemente, pentru a le menţine nivelulextracelular, sanguin, constant.

BIBLIOGRAFIE

1. Anastasiu D. – Alimentaia gravidei – Obstetric-ginecologie, Timişoara, Editura Victor Babe’, 20112. Anastasiu D, Craina M. – Dicionar pentru gravide,Timi’oara, Ed. Artpress 20083. Altura BM, Altura BT – Tension Headaches and muscletension: is there a role for magnesium?, Med Hypotheses,2001, dec; 57(6) pag 705-7134. Eisenberg, M.J. (1992) Magnesium deficiency andsudden death. - Am. Heart J 124 (2):544-549.5. Elin RJ.- Magnesium metabolism in health and disease.- Dis Mon 1988; apr 34 (4): pag 161-2186. Fox C, Ramsuumair D, Carter C – Magnesium: it’sproven and potential clinical significance – South MED.J2003, jan, 96 (1), pag 1047. Grados F, Brazier M, Kamel S, Duver S, Heurtebize N,Maamer M, Mathieu M, Garabédian M, Sebert JL,Fardellone P.- Effects on bone mineral density of calciumand vitamin D supplementation in elderly women withvitamin D deficiency. - Joint Bone Spine. 2003 Jun;70(3):pag 203-208.8. G J Hofmeyr, A Roodt, A N Atallah, L Duley- Calciumsupplementation to prevent pre-eclampsia - a systematicreview - South African Medical Journal: 2003 93(3): pag224-228

M. Miculi


9. Iannello S, Belfiore F. - Hypomagnesemia. A review ofpathophysiological, clinical and therapeutical aspects. -Panminerva Med. 2001 Sep;43(3): pag 177-20910. Maier JA - Low magnesium and atherosclerosis: anevidence-based link. - Mol Aspects Med. 2003 Feb-Jun;24(1-3): pag 137-14011. Miculi M, Gluhovschi A, Lavinia Stelia, Diana MariaAnastasiu, D Anastasiu – Variaia ’i efectele ionilor decalciu ’i magneziu în cursul gestaiei – Revista Obstetric-Ginecologie, vol. LX, nr. 3, iul-sep, 2012, pg 183-18712. Munteanu I - Tratat de Obstrtic – Ed. Acad., 2006,Buc., pg 138-139, 240-245, 24913. Nan Kathryn Fuchs, Ph.D - Magnesium: A Key toCalcium Absorption - http://www.mgwater.com/calmagab.shtml14. Nerbrand C, Agreus L, Lenner R.A, Nyberg P,Svardsudd K - The influence of calcium and magnesiumin drinking water and diet on cardiovascular risk factors

in individuals living in hard and soft water areas withdifferences in cardiovascular mortality. BMC PublicHealth, 2003, jun 1-815. Neve J. - Clinical implications of trace elements inendocrinology. - Biol Trace Elem Res. 1992 Jan-Mar;32:173-18516. Rude RK - Magnesium deficiency and diabetesmellitus. Causes and effects. - Postgrad Med. 1992Oct;92(5): 222-224.17. Sullivan JF, Blotcky AJ, Jetton MM, Hahn HK, BurchRE. - Serum levels of selenium, calcium, coppermagnesium, manganese and zinc in various humandiseases. - J Nutr. 1979 Aug;109(8):1432-1437.18. Swain R, Kaplan-Machlis B - Magnesium for the nextmillennium. - South Med J. 1999 Nov;92(11):1040-719. Touyz RM - Role of magnesium in the pathogenesisof hypertension. - Mol Aspects Med. 2003 Feb-Jun;24(1-3):107-136.



NERVE SPARING RADICAL HYSTERECTOMY -OUR INITIAL EXPERIENCE

P. Stanciu*, M. Craina*, Diana Maria Anastasiu*, Miriam Ecaterina Ionescu*, O. Neagoe**, D.Anastasiu*

*Department of Obstetrics and Gynecology, University of Medicine and Pharmacy “Victor Babeş” Timişoara**Ist Department of General Surgery and Oncology, University of Medicine and Pharmacy “Victor Babes” Timişoara

Rezumat

Obiectivul acestei lucrări este de a evalua eficacitatea histerectomiei radicale, clasa III în conformitate cuclasificarea Piver-Rutledge-Smith cu nerve sparing ’i de a descrie experiena noastră iniială.

Am realizat un studiu retrospectiv din ianuarie 2011 până în ianuarie 2014, care cuprinde 17 pacientediagnosticate cu cancer de col uterin stadiul IB1 – IIA2 la care s-a practicat histerectomie radicală cu tehnica denerve sparing. Rezecia ligamentelor cardinale ’i uterosacrate a fost efectuată în conformitate cu clasa III dehisterectomie radicală, cu o atenie deosebită pentru a menine inervaia pelvină autonomă.

Timp mediu operator a fost de 215 min., pierderea medie de sânge a fost de 375 ml. Volumul urinar rezidualpostmicional <100 ml a fost atins după un timp mediu de 11 zile. Nu a fost înregistrată nici o complicaie intraoperatorie,’i nici margini de rezecie pozitive în grupul de studiu.

Concluzie: Histerectomia radicală clasa III cu nerve sparing este o intervenie fezabilă ’i competentă, cumarele avantaj de conservare a nervilor pelvini autonomi.

Abstract

The objective of this paper is to evaluate the efficacy of class III radical hysterectomy according to Piver-Rutledge-Smith classification with nerve sparing and to describe our initial experience.

We conducted a retrospective study from January 2011 to January 2014, including 17 patients diagnosedwith cervical cancer stage IB1 - IIA2 who underwent radical hysterectomy with nerve sparing technique. Resection ofthe cardinal and uterosacral ligaments was performed according to class III radical hysterectomy with special attentionto preserve autonomic pelvic nerves.

Mean operative time was 215 min., average blood loss was 375 ml. Post void residual urine volume <100 mlwas achieved after an average time of 11 days. No surgery-related injury or positive margins were reported in thestudy group.

Conclusion: Class III radical hysterectomy with nerve sparing is a feasible and competent intervention withthe great advantage of preservation the autonomic pelvic nerves.

Key words: cervical cancer, radical hysterectomy, nerve sparing, lymphadenectomy.

CORESPONDEN[~: Stanciu P., email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:cancer de col, histerectomie radicalã, nerve sparing, limfadenectomie


INTRODUCTION

Abdominal radical hysterectomy was firstdescribed in 1895 by Clark at John Hopkins Hospitaland in 1898 by Ernst Wertheim. In 1905 Wertheimpresented the results of his first 270 cases – 18%

mortality rate with 31% morbidity rate. Differentsurgical schools have continuously modified andimproved the technique throughout the past century.

In 1944, Meigs has modified Wertheim


technique by adding pelvic lymphadenectomy. Hereported a 75% survival rate and a 1% operative mortality rate for patients with stage I disease. [1]

The nerve-sparing radical hysterectomy(NSRH) technique was first described by japaneseauthors. In 1961 Kobayashi first published nerve-sparing radical hysterectomy and after a decadeSakamoto popularized the procedure. [2, 3]

The Piver-Rutledge-Smith (RPS)classification was published in 1974 and it describesfive classes of radical hysterectomy – type I to V. [4]

In 2008 Querleu and Morrow published anew classification with four types of radicalhysterectomy (A–D), nerve-sparing radicalhysterectomy was considered as type C1 and C2corresponded to class III radical hysterectomy fromthe Piver–Rutledge–Smith classification. [5]

Radical hysterectomy class III Piver andbilateral pelvic lymphadenectomy are a standardsurgical approach for stage IB1 to IIA1 cervicalcancer. [6]

Class III radical hysterectomy consists ofremoval of the uterus and wide radical excision ofthe parametrium, the upper portion of the vagina,along with the paracolpium and the proximaluterosacral ligaments.

Generally, the cancer spreads in a lateraldirection to the cardinal ligament by direct tumorextension or permeation of tumor emboli into lymph-vascular space. [29] The parametrial involvement is

considered to be one of high-risk factors associatedwith poor prognosis. [7]

Damage to the pelvic autonomic nerves wasoften associated with this surgical procedure resultingin postoperative bladder dysfunction such ashypotonic or hypertonic vesical dysfunction, urgency,vesicoureteral reflux. This wide resection of theparametrium, associated with autonomic nervedamage, results also in sexual dysfunction andcolorectal motility disorders. [8]

Several surgical techniques of nerve-sparingradical hysterectomy (NSRH) have been developedin many oncological and gynaecological centres dueto recent studies of neuroanatomy of the femaleurogenital system. [9] Using deep uterine vein as alandmark to separate the vascular from the neuralpart of the cardinal ligament, the aim of our study

was to evaluate the feasibility and efficacy ofautonomic nerve preservation on postoperativebladder function.

MATERIAL AND METHOD

From January 2011 to January 2014 weconducted a study that includes 17 patients whounderwent radical hysterectomy with nerve sparingtechnique for cervical cancer stage IB1 – IIA2 FIGO.Average age was 48,3 years with a range of variabilityfrom 42 to 55 years. Mean BMI was 24,2 with rangefrom 19,4 to 27,6. We performed this procedure via

Table 1: Querleu and Morrow Classification of Radical Hysterectomy

Nerve sparing radical hysterectomy - our initial experience


laparotomy in all the cases. The patients read andsigned an informed consent for the procedureaccording to our internal reglementations. Prior tointervention, all patients underwent pelvicexamination and the clinical tumor size of the cervixwas evaluated. Cystoscopy and rectoscopy wereperformed if clinically indicated. All patientsunderwent an MRI for evaluation of parametrialinvolvement and nodal involvment. We did notinclude the patients with urinary tract infections orpreoperative bladder dysfunction.

Figure 1. Dissection of the uterine vessels

Technique: The patient is placed in supineposition, a Foley catheter is placed in the patient’sbladder and the abdomen and vagina are prepped. Avertical midline incision is made from the pubicsymphysis and is extended 2 cm above the umbilicus.Once the abdominal cavity is open it is carefullyevaluated for evidence of metastatic disease. Theright round ligament is clamped, cut, and ligated atthe right lateral pelvic wall and the anterior andposterior leafs of the right broad ligament are incisedalong the lateral pelvic wall. The right retroperitonealspace is entered along the lateral pelvic wall,exposing the common iliac, external iliac, andinternal iliac arteries and associated lymph nodaltissue. All lymph nodal tissue surrounding the rightcommon iliac, external iliac, and internal iliac arteriesare sharply excised. The lateral extent of the pelviclymph node dissection is defined by thegenitofemoral nerve. A vein retractor is placed onthe medial aspect of the external iliac artery and vein,and all the lymph nodal tissue from the obturatorfossa are removed around the obturator nerve. The

lymph nodes are placed in separate containers andsubmitted for histologic analysis. After pelviclymphadenectomy, the uterine artery was transectedat its origin lateral to the ureter (Fig. 1), and the ureterwas dissected from its entry into the broad ligamentto its intramural portion in the bladder.

Figure 2. The pelvic splanchnic nerves wereidentified and dissected beneath the deep uterine veins

The superficial and deep uterine veins wereisolated and divided close to the pelvic sidewall. Thepararectal space and paravesical spaces are createdby blunt dissection, and the lateral aspect of thecardinal ligament containing the vascular web isclamped, cut, and ligated with 2-0 silk ties. Thelymphatic fatty tissue in the cardinal ligament,between the paravesical and pararectal spaces, wasremoved and the two lateral spaces were united. Afterexcision of the cardinal ligament, the branches ofthe pelvic splanchnic nerves were identified anddissected beneath the deep uterine veins (Fig. 2).

Hypogastric nerves on the lateral side of theuterosacral and rectovaginal ligaments wereidentified and dissected, and the ligaments were thendivided close to the sacrum (Fig. 3).

Figure 3. Exposing the inferior hypogastric plexus

P. Stanciu


In the paracolpium, these nerve fibers formthe inferior hypogastric plexus, which stretches theuterine and bladder branches. The same steps areperformed on the left side. The bladder is dissectedfrom the anterior vagina, and the peritoneum betweenthe uterus and the rectum is incised. The anteriorrectal wall is reflected away from the posteriorvagina. The uterus is elevated and the uterosacralligaments are clamped, cut, and tied from theirproximal aspects. Resection of the cardinal anduterosacral ligaments was performed according toclass III radical hysterectomy with special attentionto preserve autonomic pelvic nerves (Fig. 4). Thevagina is transected approximately 3 cm belowthe cervix and is closed using a continuousinterlocking 2 vicryl suture. Suction drains may beplaced in both retroperitoneal spaces at the discretionof the surgeon. The abdomen is closed in layers.

Figure 4. Specimen excised

RESULTS

Demographic, clinicopathological, andfollow-up data of all patients were available. Noneof the patients had previous radiotherapy.

Mean operative time was 215 minutes.Average blood loss was 375 ml. There was no needfor blood transfusion.

All surgical specimens from radicalhysterectomies were examined and processedhistopathologically, and the following characteristicswere evaluated: tumor size, histologic cell type,tumor grade, stromal invasion, vaginal involvement,

lymph-vascular space invasion, and status ofretroperitoneal nodes.

The distribution of the patients accordingwith FIGO classification was as follow: 8 patients(47,06%) - IB1 stage, 6 patients (35,30%) - IB2 stage,one patient (5,88%) – IIA1stage and 2 patients(11,76%) - IIA2 stage. No positive margins werereported in the study group. In all the cases thehistological type was squamous carcinoma.

Average number of lymph nodes was 26,4with a range of variability from 18 to 31.

One patient presented a complication(5,88%) represented by mild right pelviclymphedema, which was resorbed spontaneously.

Complications of radical hysterectomy withpelvic lymphadenectomy presented in literature aresummarized in Table 2.

Bladder dysfunction and lymphocystformation are the most common complications andoccur in 5%–15% of cases in recent reports. Bladderdysfunction results from extensive dissection of theureters at the bladder base and transection of theuterosacral ligaments, which interrupts autonomicnerve supply to the bladder.

Lymphocyst formation is due to interruption ofefferent pelvic lymphatics and can result inlymphedema,pelvic discomfort and depends on the extentof lymphadenectomy,retroperitoneal drain placement anddifferences in the surgical technique. [30]No surgery-related injury were reported in the study group.

Postvoid residual urine volume < 100 ml,measured by pelvic ultrasonography, was achievedafter an average time of 11 days.

All parameters of urinary function – postvoidresidual urine volume, sensation of bladder filling,and satisfaction of micturition assessed using UrinaryDistress Inventory (UDI-6) questionnaire – fullyreturned by postoperative day 21.

DISCUSSIONS

The disease would prove fatal if untreatedin these relatively young patients, so the mostimportant goal of the surgical management in earlystage cervical cancer is long term survival and longdisease free interval.



The purpose of this procedure is to remove thetumor and all its potential routes of local spread withwide excision of the parametrium and paracolpium toensure adequate disease free margins. [19]

For preservation of genitourinary functionand improvement in quality of life withoutcompromising local tumor recurrence, the key istailoring and refining our radical operations in selectpatients. [22] Hypogastric nerves (T11–L2) carryingsympathetic innervation to the pelvis maintainsbladder compliance, the parasympathetic fibres ofthe inferior hypogastric plexus (S2– S4) maintainsdetrusor contractility, colorectal motility, and normalsexual arousal and response. [23]

Surgical damage to the sympathetic andparasympathetic branches of the autonomous nervoussystem may cause bladder hypotonia and constipation.These complications may last up to anew years and the long-term use of conservativemeasures such as intermittent urinary catheterization,bulking agents, or stool softeners may be required. [24]

A retrospective study that evaluates theefficacy of preoperative magnetic resonance imaging(MRI) for the prediction of parametrial involvementswas conducted by Kamimori et al. They evaluated

125 stage IB1 cervical cancer patients withpreoperative MRI, and reported that the tumordiameter measured by MRI was a reliable predictorof parametrial invasion. [25]

Some studies conducted by various authorssuggest the possibility of less radical resection ofthe parametrium in these selected patients.

Piver and colleagues showed a five-yeardisease-free interval of 92.3% in 55 women withFIGO stage IB cervical cancers treated by type IIIhysterectomy.[26] Since that report, otherpublications have shown similar five-year survivaland disease free interval after type IIIhysterectomy.[27,28]

CONCLUSIONS

The nerve-sparing technique needsimprovement and simplification because it is toocomplicated and has a long learning curve. On arecent study comparing nerve plane-sparing radicalhysterectomy (NPSRH) with conventional NSRH,has found that NPSRH improved postoperativebladder function. [9]

We conclude that in selected cases with

Table 2: Complications of Radical Hysterectomy.P. Stanciu


lower parametrial involvement a C1 type radicalhysterectomy may be feasible, achieving goodoncological control of the disease with minimal nervedysfunction.

Acknowledgements: Documentation, research and dataprocesing performed by author was financed by POSDRU107/1.5/S/78702.

REFERENCES

1.Meigs JV. Radical hysterectomy with bilateral pelvic lymph nodedissections: a report of 100 patients operated on five or more years ago.Am J Obstet Gynecol. 1951; 62:854–870.2.Sakamoto S, Takizawa K: An improved radical hysterectomy withfewer urological complications and with no loss of therapeutic resultsfor invasive cervical cancer. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1988; 2:953 – 62.3.Kobayashi T. Abdominal radical hysterectomy with pelviclymphadenectomy for cancer of cervix, Second Edition. Tokyo:Nazando, 1961:86.4.Piver MS, Rutledge F, Smith JP. Five classes of extended hysterectomyfor women with cervical cancer. Obstet Gynecol 1974; 44: 265-272.5.Querleu D, Morrow CP. Classification of radical hysterectomy. LancetOncol 2008; 9:297–303.6.Pikaart DP, Holloway RW, Ahmad S, Finkler NJ, Bigsby GE, 4th,Ortiz BH, et al. Clinical-pathologic and morbidity analyses of Types 2and 3 abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. GynecolOncol. 2007; 107:205–210.7.Frumovitz M, Sun CC, Schmeler KM, Deavers MT, Dos Reis R,Levenback CF, et al. Parametrial involvement in radical hysterectomyspecimens for women with early-stage cervical cancer. Obstet Gynecol2009; 114:93–9.8.Benedetti-Panici P, Zullo MA, Plotti F, Manci N, Muzii L, Angioli R.Long-term bladder function in patients with locally advanced cervicalcarcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy and type 3–4 radicalhysterectomy. Cancer 2004; 100: 2110-2117.9.Li B, Zhang R, Wu LY, Zhang GY, Li X, Yu GZ. A prospective studyon nerve-sparing radical hysterectomy in patients with cervical cancer.Chin J Gynecol Oncol (Chin) 2008; 43: 606-610.10.H.-B. Cai, H.-Z. Chen, Y.-F. Zhou, D.-M. Lie, and H.-Y. Hou, “ClassII radical hysterectomy in low-risk ib squamous cell carcinoma of cervix:a safe and effective option,” International Journal of GynecologicalCancer, vol. 19, no. 1, pp. 46–49, 2009.11.T. Manchana, N. Sirisabya, and N. Sirisabya, “Long termcomplications after radical hysterectomy with pelvic lymphadenectomy,”Journal of the Medical Association of Thailand, vol. 92, no. 4, pp. 451–456, 2009.12.I. S. Likic, S. Kadija, N. G. Ladjevic, A. Stefanovic, K. Jeremic, S.Petkovic, and Z. Dzamic, “Analysis of urologic complications afterradical hysterectomy,” American Journal of Obstetrics and Gynecology,vol. 199, no. 6, pp. 644.e1–644.e3, 2008.13.D. P. Pikaart, R. W. Holloway, S. Ahmad, N. J. Finkler, G. E. BigsbyIV, B. H. Ortiz, and S. A. DeNardis, “Clinical-pathologic and morbidityanalyses of types 2 and 3 abdominal radical hysterectomy for cervicalcancer,” Gynecologic Oncology, vol. 107, no. 2, pp. 205–210, 2007.14.K. Wu, W. H. Zhang, R. Zhang, H. Li, P. Bai, and X. G. Li, “Analysisof postoperative complications of radical hysterectomy for 219 cervical

cancer patients,” Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, vol. 28, no. 4, pp. 316–319, 2006.15.F. Landoni, A. Maneo, G. Cormio, P. Perego, R. Milani, O. Caruso,and C. Mangioni, “Class II versus class III radical hysterectomy in stageIB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study,” GynecologicOncology, vol. 80, no. 1, pp. 3–12, 2001.16.C. G. Zorlu, T. Aydoçdu, Y. Ergün, E. Kuşçu, Ö. Çobanoçlu, and S.Koçak, “Complications of radical hysterectomy: clinical experience of115 early stage cervical cancers,” Gynecologic and ObstetricInvestigation, vol. 45, no. 2, pp. 137–139, 1998.17.F. S. Abrăo, R. C. Breitbarg, A. T. Qliveira, and F. A. Vasconcelos,“Complications of surgical treatment of cervical carcinoma,” BrazilianJournal of Medical and Biological Research, vol. 30, no. 1, pp. 29–33,1997.18.M. A. Finan, S. DeCesare, and S. DeCesare, “Radical hysterectomyfor stage IB1 vs IB2 carcinoma of the cervix: does the new stagingsystem predict morbidity and survival?” Gynecologic Oncology, vol.62, no. 2, pp. 139–147, 1996.19. J. F. Magrina, M. A. Goodrich, A. L. Weaver, and K. C.Podratz, “Modified radical hysterectomy: morbidity and mortality,”Gynecologic Oncology, vol. 59, no. 2, pp. 277–282, 1995.20.P. Benedetti-Panici, G. Scambia, G. Baiocchi, F. Maneschi, S. Greggi,and S. Mancuso, “Radical hysterectomy: a randomized study comparingtwo techniques for resection of the cardinal ligament,” GynecologicOncology, vol. 50, no. 2, pp. 226–231, 1993.21.A. Ayhan, Z. S. Tuncer, and H. Yarali, “Complications of radicalhysterectomy in women with early stage cervical cancer: clinical analysisof 270 cases,” European Journal of Surgical Oncology, vol. 17, no. 5,pp. 492–494, 1991.22.Van den Tillaart S, Kenter GG, Peters A, et al: Nerve-sparing radicalhysterectomy. Local recurrence rate, feasibility, and safety in cervicalcancer patients stage IA to IIA. Int J Gynecol Cancer 2009; 19: 39 – 45.23.Hacker NF: Cervical cancer. In: Cervical Cancer in PracticalGynecologic Oncology, Ed 4, p 359. Edited by Berek JS, Hacker NF.Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.24.Ercoli A, Delmas V, Gadonneix P, Fanfani F, Villet R, Paparella P, etal. Classical and nerve-sparing radical hysterectomy: an evaluation ofthe risk of injury to the autonomous pelvic nerves. Surg Radiol Anat2003; 25:200–6.25.Kamimori T, Sakamoto K, Fujiwara K, Umayahara K, SugiyamaY, Utsugi K, et al. Parametrial involvement in FIGO stage IB1 cervicalcarcinoma diagnostic impact of tumor diameter in preoperative magneticresonance imaging. Int J Gynecol Cancer 2011; 21:349–54.26.Piver MS, Marchetti DL, Patton T, Halpern J, Blumenson L, DriscollDL. Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy versus radiationtherapy for small (less than or equal to 3 cm) stage IB cervical carcinoma.Am J Clin Oncol. 1988; 11:21–24.27.Hopkins MP, Morley GW. Radical hysterectomy versus radiationtherapy for stage IB squamous cell cancer of the cervix. Cancer. 1991;68:272–277.28.Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al.Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet. 1997; 350:535–540.29.Landoni F, Bocciolone L, Perego P, et al. Cancer of the cervix, FIGOstages IB and IIA: patterns of local growth and paracervical extension.Int J Gynecol Cancer 1995; 5:329–34.30. A. Kavallaris, E. Abu Marar, D. Beyer, C. Banz, K. Diedrich, and C.Altgassen, “Management of symptomatic pelvic lymphocyst after radicalpelvic or pelvic and paraaortic lymphadenectomy for cervical andendometrial cancer,” Gynecological Surgery, vol. 6, no. 4, pp. 345–349, 2009.



EVALUAREA MARKERILOR STRESULUI OXIDATIV LAGRAVIDELE CU RISC, PENTRU PREDICŢIA

PREECLAMPSIEI

Mihaela Daniela Oancea*, D. Mihu*, N. Costin*, Daria Maria Pop*,Mirela Bolcaş**, Ioana Trif**

*Departamentul de Obstetrică şi Ginecologie II, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, România.** Spitalul Clinic de Urgenţă pentru Copii Cluj-Napoca

Rezumat

Preeclampsia (PE) este o tulburare multisistemică specifică sarcinii umane care ramâne în continuare ocauză importantă de morbiditate şi mortalitate materno-fetală, determinând preocupari importante de găsire a unorstrategii eficiente de prevenţie.

Scopul acestui studiu a fost evaluarea nivelului seric al markerilor stresului oxidativ: malondialdehida(MDA) si superoxid dismutaza (SOD) în trimestrul I şi II de sarcină la gravide care prezentau factori de risc pentruapariţia PE şi aprecierea relevanţei lor în predicţia acestei afecţiuni .

Material şi metodă: A fost realizat un studiu prospectiv longitudinal pe 120 gravide care au fost împărţiteîn 2 loturi în funcţie de evoluţia sarcinii: lot I -26 gravide care au dezvoltat PE şi lot II -94 gravide cu evoluţiefiziologică a sarcinii .

Rezultate: S-a constatat o corelaţie semnificativă statistic între creşterea nivelului seric de MDA în trimestrulI şi II de sarcină şi apariţia ulterioară a PE, predictibilitatea mai bună având-o valorile MDA din trimestrul II . Ocorelaţie pozitivă a fost obţinută şi între scăderea nivelului SOD în trimestrul I şi II de sarcină şi dezvoltarea PE,valoarea predictivă mai mare având-o valorile din trimestrul II. Asocierea celor doi markeri ai stresului oxidativcreşte valoarea de predicţie mai ales în trimestrul II de sarcină .

Concluzii: MDA şi SOD ar putea fi markeri predictivi pentru determinarea gravidelor cu risc de a dezvoltaPE, înaintea debutului clinic al bolii, valorile conjugate ale lor crescând mult puterea de predicţie, mai ales întrimestrul II de sarcină.

Abstract: Assessment of oxidative stress markers in pregnant women at risk, for predicting preeclampsia

Preeclampsia (PE) is a multisystemic disorder specific for human pregnancy, which remains an importantcause of materno-fetal morbidity and mortality and generates important efforts for finding effective preventionstrategies.

The aim of this study was to evaluate the serum levels of oxidative stress markers: malondialdehyde (MDA)and superoxide dismutase (SOD) in the first and second trimesters of pregnancy in pregnant women with risk factorsfor PE, and to assess their relevance for the prediction of this disorder.

Material and method: A prospective longitudinal study was conducted on 120 pregnant women, who wereassigned to 2 groups depending on the evolution of pregnancy: group I – 26 pregnant women who developed PE, andgroup II – 94 pregnant women with a physiological evolution of pregnancy.

Results: A statistically significant correlation was found between the increase of serum MDA levels in thefirst and second trimesters of pregnancy and the subsequent development of PE, with a better predictability of MDAvalues in the second trimester. A positive correlation was also found between the decrease of SOD levels in the firstand second trimesters of pregnancy and the development of PE, with a higher predictive value of second trimestervalues. The association of the two oxidative stress markers increases the prediction value, particularly in the secondtrimester of pregnancy.

Conclusions: MDA and SOD might be predictive markers for the detection of pregnant women at risk fordeveloping PE, before the clinical onset of the disease, their conjugated values significantly increasing the predictionpower, particularly in the second trimester of pregnancy. Further investigations of additional factors that mightimprove the prediction rate are justified for the purpose of developing more accurate screening methods.

Key words: preeclampsia, prediction, malondialdehyde, superoxide dismutase.


CORESPONDEN[~: Mihaela Oancea, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:preeclampsie, predic]ie, malondialdehida, superoxid dismutaza


INTRODUCERE

Preeclampsia (PE) reprezintă o patologiehipertensivă multisistemică specifică sarcinii umane,în cadrul căreia răspunsul hemodinamic fiziologiceste compromis. Rămâne o cauză dominantă demorbiditate şi mortalitate maternă, asociindu-se cuo creştere a decesului perinatal (1,2).

Patogeneza PE poate implica o invazieanormală a arteriolelor spiralate de cătrecitotrofoblast, reducerea perfuziei uteroplacentare,creşterea sintezei de tromboxani şi reducereaproducţiei de prostaglandină I 2 (PGI2), crestereastresului oxidativ (SO), metabolism modificat alendotelinei şi disfuncţie endotelială (3,4).

În sarcina normală, necomplicată, există ocreştere a produşilor prooxidanţi, a speciilor reactivede oxigen (SRO) înspre finalul sarcinii, dar acesteasunt echilibrate de creşterea sintezei factorilorantioxidanţi cum sunt superoxid dismutaza (SOD),carotenoizii, tocoferolii şi acidul ascorbic. Acestechilibru este perturbat în sarcina cu PE, aspectdemonstrat de nivelul crescut al SRO şi reducereanivelului de antioxidanţi, ce au rol de neutralizanţiai radicalilor liberi şi inhibitori ai SRO. Sursaprincipală de SRO pare a fi placenta, care joacă unrol important în fiziopatologia PE (5) . SRO au efectenegative precum iniţierea peroxidării lipidice,distrucţia oxidativă a biomoleculelor şi disfuncţiaendotelială. Se consideră că SO poate iniţia disfuncţiavasculară endotelială maternă şi activarealeucocitară, fenomene care sunt caractreristice inPE(6). Perfuzia deficitară a placentei alături de ocreştere a raportului plasmatic prooxidanţi/antioxidanţi duc la creşterea SO la femeile cu PE incomparaţie cu gravidele normotensive (7,8). Creştereanivelului produşilor peroxidării lipidice în plasmafemeilor cu PE poate altera structura endotelialăvasculară şi ,în consecinţî, funcţia placentei. (9,10,11,12)

Scopul studiului nostru a fost determinareavalorilor serice ale markerilor stresului oxidativ -malondialdehida (MDA) şi ale antioxidanţilor –superoxid dismutaza (SOD) în trimestrul I şi II desarcină la gravidele care prezentau factori de riscpentru apariţia PE şi evaluarea relevanţei lor înpredicţia acestei afecţiuni.


Am efectuat un studiu prospectivlongitudinal pe 120 gravide care prezentau factoride risc pentru apariţia preeclampsiei, care s-auprezentat în Clinica Obstetrica Ginecologie„DOMINIC STANCA” în perioada ianuarie 2011-iulie 2013.

Criteriile de includere în studiu au fostprezenţa a cel puţin unul dintre următorii factori derisc: primiparitate; istoric de preeclampsie la sarcinileanterioare; istoric familial de preeclampsie; afecţiuniasociate sarcinii ( renale, diabet zaharat etc);antecedente obstetricale (preeclampsie, hipotrofiefetală, oligoamnios, mortalitate perinatală, dezlipireprematură de placentă normal inserată); obezitate;vârsta tânără sau mai mare de 40 ani; standard socio-economic scazut.

Criteriile de excludere stabilite au fost:gravide cu infecţii clinic manifeste; tratament recentcu antiinflamatoare nesteroidiene şi corticosteroizi(în ultimele 14 zile); boli autoimune şi inflamatoriicronice.

Toate pacientele incluse în studiu au semnatconsimţământul informat iar studiul efectuat a primitaprobarea Comisiei de Etică a Universităţii deMedicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca. Gravidele au fost monitorizate periodic pânăla naştere, apreciind apariţia PE sau evoluţiafiziologică a sarcinii.

Studiul a investigat valorile serice ale MDAsi SOD în trimestrul I de sarcină (săptămâna 10-14)şi în trimestrul II de sarcină (săptămâna 20-24).Probele au fost analizate conform următoruluiprotocol de studiu: s-a recoltat 3 ml sânge peanticoagulant, s-a separat plasma prin centrifugare15 min. la 1000 xg. Eşantioanele au fost stocate încongelator la -200C, iar când au fost lucrate, acesteas-au dezgheţat treptat pe gheaţă. Probele s-auprelucrat conform instrucţiunilor kiturilor Enzyme-linked Immunosorbent Assay Kit ForMalondialdehyde (MDA) si Enzyme-linkedImmunosorbent Assay Kit For SuperoxideDismutases (SOD).

Pentru diagnosticul de PE am utilizatsistemul de clasificare propus de U.S. NMBPEP

Evaluarea markerilor stresului oxidativ la gravidele cu risc, pentru predic]ia preeclampsiei


Working Group 2000 şi precedat de AGOC : valoritensionale de cel puţin 140/90 mm Hg ( la 2 examinărirepetate la interval de minim 6 h şi maxim 7 zile),proteinurie mai mare de 30 mg /dl (în 2 probe deurină recoltate la interval de 4-6 h), HTA şiproteinuria au apărut după 20 de săptămâni de sarcinăla o gravidă normotensivă anterior sarcinii şi s-aunormalizat până la 12 săptămâni postpartum.

La sfârşitul studiului, pacientele au fostîmpărţite în două loturi în funcţie de evoluţia sarcinii:

·Lotul I - 26 gravide care au dezvoltatpreeclampsie: 9 formă severă şi 17 formă medie.Dintre cele 9 gravide cu forma severă depreeclampsie , 4 au prezentat şi retard de creştereintrauterină a fătului (RCIU).

·Lotul II - 94 gravide care nu au dezvoltatpreeclampsie şi au avut o evoluţie fiziologică asarcinii.

Analiza statisticaUtilizăm testul Mann-Whitney pentru

compararea valorilor MDA si SOD în lotul cupreeclampsie faţa de lotul martor. Testul t esteinadecvat în acest caz, deoarece valorile înregistratepentru MDA şi SOD nu au o distribuţie normală.

Utilizăm modelul logit binar pentru a apreciadaca MDA şi SOD sunt corelate cu probabilitatea deapariţie a preeclampsiei. Notăm Y=1 dacă pacientaare preeclampsie şi Y=0 dacă nu. Testul t este folositpentru studiul semnificativităţii statistice acoeficienţilor. Considerăm semnificativ statistic ovariabilă daca p-value < 0.05. Puterea predictivă afuncţiilor utilizate este apreciată prin curba ROC(Receiver Operating Characteristics).

Toate prelucrările sunt realizate cu soft-ware-ul STATA 9.1 (StataCorp, 4905 Lakeway Drive,College Station, Texas 77845 USA).

REZULTATE

Concentraţiile serice ale MDA si SODdeterminate în trimestrul I şi II de sarcină suntprezentate in tabelul I.

Remarcăm ca la pacientele care au dezvoltatpreeclampsia, valorile medii şi mediane ale MDAsunt mai mari, atât în trimestrul I, cât şi în trimestrulII. În trimestrul II însă, valorile sunt mult mai mari,cu valori medii şi mediane în jur de 3.50. Valorile

Tabelul I. Valori comparate ale MDA şi SOD (p-value conform testului Mann-Whitney)

Tabelul II. Rezultatele regresiei logit binare, cu variabila explicativa MDA – trimestrul I

Mihaela Oancea


SOD sunt semnificativ mai scăzute la pacientele careau dezvoltat preeclampsie, atât în trimestrul I, cât şiîn trimestrul II.

Semnificaţia predictivă a valorilor MDAîn trimestru I.

Valorile uşor crescute ale MDA dintrimestrul I sunt semnificative statistic. Semnulpozitiv al coeficientului este cel aşteptat.

Fig. 1. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabila explicativă: MDA trimestrul I.

Puterea predictivă a valorilor MDA întrimestrul I este relativ scăzută (AUROC=0,6786).Combinat cu rezultatul din regresie arată ca osuspiciune de preeclampsie bazată doar pe valorileMDA în trimestrul I este riscantă.

Semnificaţia predictivă a valorilor MDAîn trimestrul II

Tabelul III. Rezultatele regresiei logit binare, cuvariabila explicativa MDA trimestrul II

Valorile ridicate ale MDA din trimestrul IIsunt foarte semnificative statistic. Coeficientul aresemnul aşteptat, pozitiv. În consecinţă, o valoare maimare a MDA în trimestrul II creşte probabilitatea deapariţie a preeclampsiei.

Puterea predictivă a valorilor MDA întrimestrul II este ridicată (AUROC=0,8531). Valori

Fig. 2. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabila explicativă: MDA trimestrul

mai ridicate ale MDA în trimestrul II sunt un semnalimportant de risc pentru preeclampsie. Totuşi, undiagnostic numai pe baza acestor valori este riscant.Este recomandabil să se ia în considerare asociereamai multor markeri pentru a creşte puterea depredicţie.

Semnificaţia predictivă a valorilor SODîn trimestrul I

Tabelul IV. Rezultatele regresiei logit binare, cuvariabila explicativă SOD in trimestrul I

Regresia arata o influenta semnificativa avalorilor SOD din trimestrul I asupra probabilitatiide preeclampsie.

Fig. 3. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabila explicativă: SOD in trimestrul I

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity

Area under ROC curve = 0.6786

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity




Puterea predictivă a valorilor SOD întrimestrul I este medie (AUROC=0,7402). Valori maiscăzute ale SOD în trimestrul I reprezintă un factorde risc privind probabilitate crescută de apariţie apreeclampsiei.

Semnificaţia predictivă a valorilor SODîn trimestrul II

Tabelul V. Rezultatele regresiei logit binare, cuvariabila explicativă SOD în trimestrul II

Valoarea SOD din trimestrul II estesemnificativă statistic la prag de 5%. Valori scăzuteale SOD în trimestrul II sunt un semnal clar de riscpentru apariţia preeclampsiei.

Fig. 4. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabila explicativă: SOD trimestrul II

Puterea predictivă a valorilor SOD întrimestrul II este ridicată (AUROC=0,8231). Valorimai scăzute ale SOD în trimestrul II sunt un semnalde alarmă serios privind probabilitatea depreeclampsie. Procentajul de predicţii corecte depreeclampsie pe baza valorilor SOD din trimestrulII este în jur de 79%.

Semnificaţia predictivă a valorilor MDAşi SOD în trimestrul I

Şi în regresia multiplă, coeficienţii pentruMDA în trimestrul I şi SOD în trimestrul I işipăstrează semnul coeficienţilor şi rămânsemnificativi statistic.

Tabelul VI. Rezultatele regresiei logit binare, cuvariabilele explicative MDA trimestrul I şi SOD trimestrul I

Fig. 5. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabile explicative: MDA trimestrul I şi SOD trimestrul I

Predictibilitatea preeclampsiei pe baza MDAîn trimestrul I şi SOD în trimestrul I este bună, darnu suficient de precisă, AUROC=0.8410, iarprocentajul de predicţii corecte este în jur de 81%.

Semnificaţia predictivă a valorilor MDAşi SOD în trimestrul II

Tabelul VII. Rezultatele regresiei logit binare. Variabileexplicative: MDA trimestrul II şi SOD trimestrul II

Şi în regresia multiplă, coeficienţii pentruMDA în trimestrul II şi SOD în trimestrul II îşipăstrează semnul coeficienţilor şi rămân foartesemnificativi statistic. Este o premisă bună pentru aîncerca o predicţie de apariţie a preeclampsiei pe bazavalorilor lor conjugate.

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sitiv

ity

0 .00 0 .25 0 .50 0 .75 1 .001 - S pec if ic i ty

Are a u nd er R O C c urv e = 0 .7 40 2

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Sen

sitiv

ity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity


Mihaela Oancea


Fig. 6. Curba ROC asociată modelului logit binar.Variabile explicative: MDA trimestrul II şi SOD trimestrul II

Predictibilitatea de apariţie a preeclampsieipe baza MDA în trimestrul II şi SOD în trimestrul IIeste mai bună decât pe baza aceloraşi indicatori dintrimestrul I. Procentajul de predicţii corecte pe bazavalorilor conjugate ale MDA în trimestrul II şi SODîn trimestrul II este în jur de 88%.

DISCUŢII

În studiul de faţă, nivelul MDA a fost crescutîn PE la 10-14 SA comparativ cu sarcina normală.Aceste rezultate denotă o creştere a peroxidăriilipidice în PE. Nivelul seric al MDA a fostsemnificativ crescut la pacientele cu PE şi la 20-24SA comparativ cu grupul control. Rezultatele acestuistudiu arată că pacientele cu PE prezintă peroxidarelipidică şi SO crescut de la 10-14 SA; mai multnivelul MDA a fost mai mare la 20-24 SA decât la10-14 SA, ceea ce poate indica rolul MDA ca test descreening precoce.

În concordanţă cu rezultatele noastre sunt şialte studii care au găsit un nivel crescut al MDA înser, plasmă şi ţesutul placentar la pacientele cu PE(13,14) . Anastasakis (15) a observat că nivelul MDA lapacientele cu PE cu anomalii ale Doppler-ului peartera uterină la 20-23 SA a fost semnificativ crescut.Rudra (16) a demonstrat ca o concentraţie plasmaticăcrescută a MDA la 20 SA s-a asociat cu PE. În modsimilar, alte studii au demonstrat o corelaţie pozitivăîntre severitatea PE şi concentraţia serică a MDA (1).Totuşi, unii autori nu au putut demonstra creştereaperoxidării lipidice în PE (17).

În studiul nostru s-a mai observat o reducerea nivelului seric al SOD la gravidele care au dezvoltatPE atât în trimestrul I (10-14 SA) cât şi în trimestrulII (20-24 SA), iar scăderea a fost semnificativăstatistic la prag de 5%. Şi alte studii raporteazărezultate similare ale valorilor serice şi placentare aSOD la pacientele cu PE (18, 19, 20).

În sarcina normală, celulele placentaresecretă toate cele 3 forme ale SOD (Cu-Zn SOD,Mn SOD, SOD extracelular). Aceste enzimereprezintă neutralizatori eficienţi ai superoxidului(O2

-) producând H2O2 şi oxigen molecular. O creşterea SOD observată în plasma gravidelor sănătoase esteun rezultat al adaptării mecanismelor compensatoriipentru contrabalansarea nivelului crescut aloxidanţilor şi reducerea SO (21). Având în vedere cacele 3 forme ale SOD sunt exprimate în ţesutulplacentar, creşterea activităţii în circulaţie poatereflecta contribuţia placentară (22,23). Accentuareaactivităţii SOD în sarcina normală poatecontrabalansa generarea de prooxidanţi de cătreplacentă, promovând un status antioxidant mai ridicatşi prevenind SO. Activitatea enzimatica redusa în PEpoate surveni în cazul unei expuneri prelungite aSOD la nivelul crescut al superoxizilor, sau în cazulunei producţii deficitare a SOD, deoarece anionulsuperoxid reacţionează cu oxidul nitric, producândun nivel crescut de peroxinitrit (24,25,26).

Alte studii din literatură relevă controverseîn ceea ce priveşte variaţia antioxidanţilor: cresc,scad, sau se menţin la pacientele cu PE(27, 28, 29,30).

Rezultatele studiului nostru indică asociereanivelului scăzut al SOD în trimestrul I şi II de sarcinăcu apariţia PE, puterea predictivă mai mare având-ovalorile SOD în trimestrul II.

Pentru a realiza o predicţie mai bună şi câtmai precoce a PE am asociat cei 2 markeri ai SOstudiaţi în trimestrul I şi II de sarcină, putereapredictivă a valorilor conjugate ale MDA şi SODfiind mai bună în trimestrul II.

În concluzie, rezultatele noastre sugereazăcă MDA şi SOD ar putea constitui markeri predictivipentru determinarea gravidelor cu risc de a dezvoltaPE înaintea debutului clinic al bolii. Studiul actualdemonstreaza că SO este implicat în fiziopatologiaPE şi poate fi o bază importantă pentru studii

0.

000.

250.

500.

751.

00S

ensi

tivity

0.00 0.25 0.50 0.75 1.001 - Specificity




ulterioare. Considerăm necesară continuareainvestigării fiziopatologiei PE pe această linie maiales cu asocierea altor factori adiţionali, ce ar puteaîmbunătăţi rata de predicţie, în scopul dezvoltăriiunor metode de screening cât mai precise.

REFERINŢE

1.Rani N., Dhingra R, Singh Arya D, Kalaivani M., BhatlaN., Kumar R. Role of oxidative stress markers andantioxidants in the placenta of preeclamptic patients.J.Obstet.Gynaecol.Res. 2010; 36(6):1189-1194.2.Mihu D, Sabau L, Costin N, Ciortea R, Malutan A, MihuCM. Implications of maternal systemic oxidative stress innormal pregnancy and in pregnancy complicated bypreeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25(7):944-951.3.Genc H, Uzun H, Benian A, Simsek G, Gelisgen R, MadazliR, Guralp O. Evaluation of oxidative stress markers in firsttrimester for assessment of preeclampsia risk. Arch GynecolObstet .2011; 284:1367-1373.4.Davison JM, Homuth V., Jeyabalan A. et al. New aspectsin the pathophysiology of preeclampsia. J Am Soc Nephrol.2004;15:2440-2448.5.Serdar Z, Gur E., Colakogulluari M, Dirican M. Placentaland decidual lipid peroxidation and antioxidant defences inpreeclampsia. Lipid peroxidation in preeclampsia.Pathophysiology 2002; 9(1):21.6.Abad C, Proverbio T, Pinero S, Botana D, Chiarello D,Marin R , Proverbio F. Preeclampsia, Placenta, Oxidativestress and PMCA. Pregnancy Hypertens, 2012;31(4):427-441.7.Aydin S., Benian A., Madazli R., Uludag S., Uzun H., KayaS.,. Plasma malondialdehyde, superoxide dismutase, sE-selectin, fibronectin, endothelin-1 and nitric oxide levels inwomen with preeclampsia. Eur J Obstewt Gynecol ReprodBiol 2004;113:21-25.8.Madazli R., BenianA., Aydin S., Uzun H., Tolun H. Theplasma and placental levels of malondialdehyde, glutathioneand superoxide dismutase in pre-eclampsia. J obstet Gynaecol2002;22:477-480.9.Takacs P., Green KL., Nikaeo A, Kauma SW. Increasedvascular endothelial cell production of interleukin-6 in severepreeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2003;188:740-744.10.Bdolah Y., Karumanchi SA., Sachs BP. Recent advancesin understanding of preeclampsia Croat Med J 2005 ;46:728-736.11.Myatt L., Cui X. Oxidative stress in the placenta.Histochem Cell Biol 2004;122:369-382.12.Anastasakis E., Papantoniu N, Daskalakis G, MesogitisS, Antslakis A. Screening for pre-eclampsia by oxidative stressmarkers and uteroplacental blood flow. J obstet Gynaecol2008;28:285-289.13.Rudra CB., Qiu C., David RM., Bralley JA, Walsh SW.,Williams MA. A prospective study of early –pregnancyplasma malondialdehyde concentration and risk ofpreeclampsia .Clin Biochem. 2006;39:722-726.

14.Regan CL., Levine RJ., Baird DD. Et al. No evidence forlipid peroxidation in severe preeclampsia. Am J o ObstetGynecol 2001;185:572-578.15.Vanderlelie J., Venardos K., Clifton V., Gude N., ClarkeF., Perkins A. Increased biological oxidation and reducedanti-oxidant enzyme activity in pre-eclamptic placentae.Placenta 2005;26:53-58.16.Takehara Y., Yoshioka T., Sasaki J. Changes in the levelsof lipoperoxide and antioxidant factors in human placentaduring gestation. Acta Med Okayama. 2001;44:103-111.17.Sikkema JM., Van Rijn BB., Franx A.et al. Placentalsuperoxide is increased in preeclampsia. Placenta2001;22:304-308.18.Roggensack AM., Zhang Y.,Davidge ST. Evidence forperoxynitrite formation in the vasculature of women withpreeclampsia. Hypertension 2001;33:83-89.19.Patil SB., Kodliwadmath MV., Kodliwadmath SM. Roleof lipid peroxidation and enzymatic antioxidants inpregnancy-induced hypertension. Clin Exp Obstet Gynecol2007;34:239-241.20.Llurba E., Gratacos E., Martin-Gallan P., Cabero L.,Dominguez C. A comprehensive study of oxidative stressand antioxidant status in preeclampsia and normalpregnancy. Free Radic Biol Med.2004; 37:557-570.21.Dordevic NZ., Babic GM., Markovici SD .et al. Oxidativestress and changes in antioxidative defense system inerythrocytes of preeclampsia in women. Reprod Toxicol2008;25: 213-218.22.Perkins AV. Endogenous anti-oxidants in pregnancy andpreeclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46:77-83.23.Gohil JT., Patel PK., Gupta Priyanka. Evaluation ofoxidative stress and antioxidant defence in subjects ofpreeclampsia. J Obstet Gynaecol India. 2011; 61(6):638-640.24.Negi R, Pande D, Karki K, Kumar A, Khanna R, KhannaHD. Trace elements and antioxidant anzymes associated withoxidative stress in the pre-eclamptic /eclamptic mothersduring fetal circulation . Clin Nutr 31. 2012;31(6): 946-950.25.Kaur G, Mishra S, Sehgal, , Prasad R. Alteration in lipidperoxidation and antioxidant status in pregnancy withpreeclampsia. Mol Cell Biochem . 2008;313:37-44.26.Mahadik KV, Sina SA. Study of serum lelels of superoxidedismutase in preeclampsia and eclampsia: role of the test asa predictive tool. J .Obstet.Gynaecol.Res.Vol 2003;29(4):262-267.27.Fenzl V, Flegar Z, Perkov S, Andrisic L, Tatzber F,Zarkovici N, Duic Z. Trace elements and oxidative stress inhypertensive disorders of pregnancy. Arch Gynecol Obstet.2013; 287:19-24.28.Ouyang YQ, Li SJ, Zhang Q, Cai HB, Chen HP.Interactions between inflammatory and oxidative stress inpreeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2009; 28:56-62.29.Brahmarshi D, Santa SR, Anindya DG, Kumar LT, NathDH. Assessment of placental oxidative stress in pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol India. 2012;62 (1):39-42.30.D. Mihu, L. Sabau, R. Ciortea, C. Mihu, C. Iuhas, A.Malutan, D. Muresan. Preeclampsia and the imbalancebetween reactive oxygen species and antioxidants.GINECOeu 2014; 10(1)6-8.

Mihaela Oancea



STUDIU ANATOMO-CLINIC ASUPRA INFERTILITĂŢIIFEMININE

Ana Bengescu*, A.Raţiu**, C. Ilie***, A. Motoc***

* Universitatea de Medicină şi Farmacie ”Victor Babeş” Timişoara** Clinica II Obstetrică Ginecologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie ”Victor Babeş” Timişoara***Departamentul I Anatomie şi Embriologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie ”Victor Babeş” Timişoara

Rezumat

Deşi nu există o definiţie universală a infertilităţii, un cuplu este considerat infertil atunci când nu a apăruto sarcină după 12 luni de activitate sexuală regulată, fără utilizarea de mijloace contraceptive. Studiul a constat dininvestigarea tehnicilor laparoscopice aplicate pacientelor internate în Spitalul Clinic de Obstetrică Ginecologie ”D.Popescu” din Timişoara şi efectuarea de comparaţii cu alte studii similare. Studiul a fost desfăşurat în perioadamartie 2011 – ianuarie 2012 în cadrul Spitalului de Obstetrică şi Ginecologie ”D. Popescu” Timişoara şi a fost de tipprospectiv. Au fost luate în studiu 40 de cupluri infertile, atât cu infertilitate secundară, cât şi cu infertilitate primară.Din lotul studiat, 67,5% dintre paciente s-au prezentat cu sterilitate primară. Durata medie a infertilităţii a fost de3,4 ani. Realizarea cu succes a unei proceduri terapeutice şi diagnostice 70,58% din cazurile cu patologie dovedităşi 60% din întregul lot, pledează pentru utilizarea acestei tehnici de rutină în managementul infertilităţii feminine.

Abstract

Although there isn’t a universal definition for infertility, a couple is considered sterile when is unable toconceive after 12 months of normal sexual activity, without any contraception method. The present study consisted inanalyzing the laparoscopic techniques used on 40 patients (with primary and secondary infertility) admitted in “D.Popescu” Clinic of Obstetric and Gynecology Timisoara between March 2011 and January 2012. 67.5% of patientshad primary infertility. The medium duration of infertility was 3.4 years. The success of the laparoscopic procedures,both diagnostic and therapeutic in 70.58% of proven pathological cases and in 60% of the entire sample, pleads thatthis technique to be used in the management of female infertility.

Key words: infertility, primary infertitlity, laparoscopy


CORESPONDEN[~: A. Motoc, email: [email protected]

CUVINTE CHEIE:infertilitate, sterilitate primarã, laparoscopie

INTRODUCERE

Date demografice recente arată că populaţiaRomâniei este în continuă scădere în ultimele decade.Motivul acestui aspect poate fi regăsit pe de o parteîn scăderea speranţei de viaţă a populaţiei – cauzelegenerale fiind îmbătrânirea şi înrăutăţirea stării desănătate a populaţiei. Pe de altă parte, rata naşterilora scăzut în ultimele decenii, datorită în principaldorinţei părinţilor de a nu avea mai mult de unul saudoi copii. Mai mult, numărul cuplurilor sterile acrescut, proporţia lor ajungând la aproximativ 15-20%. În consecinţă, cercetarea medicală asuprainfertilităţii a luat amploare în toată lumea civilizată.

La ora actuală este estimat că aproximativ10% din populaţia lumii de vârstă reproductivă nupoate rămâne însărcinată sau nu poate duce o sarcinăla termen.1,2,3 Deşi nu există o definiţie universală ainfertilităţii, un cuplu este considerat infertil atuncicând nu a apărut o sarcină după 12 luni de activitatesexuală regulată, fără utilizarea de mijloacecontraceptive.4 Infertilitatea primară este definită calipsa copiilor, iar cea secundară reprezintă inabilitateade a mai rămâne însărcinată după ce a avut unul saumai mulţi copii.


SCOPUL STUDIULUI

Studiul a constat din investigarea tehnicilorlaparoscopice aplicate pacientelor internate înSpitalul Clinic de Obstetrică Ginecologie ”D.Popescu” din Timişoara şi efectuarea de comparaţiicu alte studii similare. Am dorit să evaluăm procentulde laparoscopii efectuate, precum şi rata decomplicaţii a acestora.


Studiul a fost desfăşurat în perioada martie2011 – ianuarie 2012 în cadrul Spitalului de Obstetricăşi Ginecologie ”D. Popescu” Timişoara şi a fost de tipprospectiv. Au fost luate în studiu 40 de cupluriinfertile, atât cu infertilitate secundară, cât şi cuinfertilitate primară. Pacientele cu boli cardiace,probleme genetice, schizofrenie sau paranoia au fostexcluse din studiu. De asemenea, au fost excluse dinstudiu toate pacientele cu contraindicaţie pentruprocedurile laparoscopice – peritonită generalizată,obstrucţie colonică, hernie, tuberculoză peritoneală cuaderenţe, mase pelvine mari, etc.

Tehnica laparoscopică a fost efectuată subanestezie generală, după indicaţiile clasice.Managementul postoperator al pacientelor a inclusanalgezie pentru durerea dată de gazul rezidual de lanivelul cavităţii abdominale şi protecie antibioticătimp de 24 ore. Pacientele au fost externate la 24 deore după procedură, dacă au fost stabile. Au fosturmărite în Ambulator la 7 zile postoperator pentrusuprimarea firelor de sutură.

Datele culese au fost centralizate şiprelucrate cu ajutorul Microsoft Excel sub Office2010 şi cu ajutorul SPSS 12.0.

Am comparat datele obţinute cu date dinliteratură obţinute din studii prospective asuprasterilităţii feminine.

REZULTATE ŞI DISCUŢII

Vârsta medie a pacientelor luate incluse înlotul pentru studiul prospectiv a fost de 27,3 ani, cuextreme între 21 şi 33 ani.

Din cele 40 de femei cu infertilitate, 27

(67,5%) au avut sterilitate primară şi 13 sterilitatesecundară (32,5%).

Durata medie a sterilităţii a fost de 3,4 ani,cu extreme între 1,5 şi 7 ani. Durata medie pentrusterilitatea primară a fost de 4,6 ani, iar pentru ceasecundară de 2,8 ani.În categoria de vârstă între 21 şi25 ani, 11 femei au prezentat sterilitate primară şi 6sterilitate secundară. În categoria de vârstă între 26 şi30 ani, 14 femei au prezentat sterilitate primară şi 4secundară, iar în categoria peste 30 de ani, 2 femei auprezentat sterilitate primară şi 3 sterilitate secundară.

Din cele 40 de femei incluse în acest lot, la7 cazuri nu am găsit aspecte laparoscopicepatologice, care să explice infertilitatea.

Luând în calcul restul de 34 de cazuri, cauzacea mai frecventă de infertilitate a fost consideratăcea ovariană – 12 cazuri (30% din numărul total decazuri), aici incluzând sindromul ovarelor polichisticeşi alte chisturi ovariene. Din patologia ovariană,sindromul ovarelor polichistice ocupă locul cel maiimportant, 9 paciente având această patologie. Restulpatologiei ovariene a constat din 3 chisturi simplepentru care s-a efectuat chistectomie laparoscopică.

Am găsit, de asemenea, 7 cazuri deendometrioză (17,5%); în funcţie de ClasificareaSocietăţii Americane de Fertilitate, 5 cazuri au fostmoderate şi 4 cazuri au prezentat endometrioză severă.

Din cele 8 cazuri de patologie tubară, 5cazuri au prezentat obstrucţie unilaterală şi 3obstrucţie bilaterală. Hidrosalpinxul a fost cel maifrecvent factor implicat în patologia tubară. Alteaspecte tubare au mai fost cele de blocaj terminal altrompelor uterine şi de aglutinare a fimbriilor.

La nivel uterin, toate cele 3 cazuri auprezentat fibroame uterine.

Figura 1. Repartiţia lotului studiat în funcţie deaspectele patologie identificate la laparoscopie

Studiu anatomo-clinic asupra infertilitã]ii feminine


Din cele 34 de cazuri cu aspecte patologicela laparoscopie, la toate s-a tentat şi o procedurădiagnostică. Am avut succes terapeutic la 24 cazuri(70,58%); procedurile efectuate au constat dindrilling ovarian, chistectomie, adezioliză,salpingectomie, cromoperturbare, ablaţia zonelor deendometrioză.

Figura 2. Drilling ovarian pentru ovar polichisticla o pacientă de 28 ani

Figura 3. Hidrosalpinx la o pacientă de 28 aniVârsta medie la prezentare pe lotul studiat

de noi a fost de 27,3 ani. Acest fenomen este similarcu cel descris de Waseem T. şi colab.(5) şi de Buyaloset al.(6) care au investigat fertilitatea feminină ladiferite vârste şi au observat că femeile ating maximulperioadei fertile la 24 de ani. Potenţialul fertil începesă scadă spre vârsta de 30 ani, observându-se şi pelotul studiat de noi un declin al numărului de femeicu probleme de fertilitate după această vârstă.

În studiul lui Boricha şi colab.(7) pe 50 depaciente cu infertilitate, durata medie a infertilităţiia variat între 1,5 şi 2 ani, vârsta medie la prezentarea fost de 26,5 ani (cu variaţii între 21 şi 25 ani) pentru

sterilitatea primară şi de 30 de ani (cu variaţii între26 şi 30 ani) pentru cea secundară.

Durata medie a infertilităţii a fost de 4,6 anipentru sterilitatea primară şi de 2,8 ani pentru ceasecundară (perioadă medie de 3,4 ani pentru ambelegrupuri). Studiul lui Waseem T. şi colab.(5) au găsito perioadă medie de 6,1 ani pentru sterilitatea primarăşi de 4,3 ani pentru cea secundară. El a raportat cafactor major de infertilitate cel ovarian. Incidenţaendometriozei este aproape neschimbată. Deasemenea, a observat o scădere a incidenei factorilortubari, posibil datorită unei scăderi a incidenţeiinfecţiilor şi a unui tratament antibiotic corect.

Pe lotul studiat de noi, am găsit aspectelaparoscopice normale la 7 paciente din 40 (17,5%).Această valoare se apropie de cea întâlnită înliteratură. De exemplu, Boricha şi colab. au găsitaspecte normale din punct de vedere laparoscopic la28% din cazurile studiate.

Corson şi colab. au studiat rolullaparoscopiei pe 100 de cupluri infertile cu examenlaparoscopic normal şi au raportat că, dintre acestea,68% au prezentat patologii cu semnificaţiereproductivă.8

Într-un studiu retrospectiv, Boudhraa et al.(9)au evaluat 200 de cazuri de histerolaparoscopii pepaciente infertile. Au raportat faptul că laparoscopiadiagnostică după multiple cicluri eşuate de inducerea ovulaţiei, a condus la detectarea unui procentsemnificativ de patologie pelvină posibil de tratat.

Un review de tip Cochrane a demonstratfaptul că diatermia ovariană laparoscopică lapacientele cu sindromul ovarului polichistic rezistentla clomifen-citrat, este la fel de eficientă ca ’itratamentul cu gonadotropine.

Alţi autori (Kanal P, Sharma S)(10), auconcluzionat faptul că laparoscopia combinată cuhisterosalpingografia este mult mai eficientă îndemonstrarea obstruciei tubare. Totuşi, au sugeratcă histerosalpingosonografia cu contrast este un testdiagnostic de screening eficient, comparativ culaparoscopia diagnostică combinată cuhisterosalpingografia în demonstrarea patenei tubarela pacientele infertile. Astăzi, laparoscopia reprezintăa doua opiune după multiple eşecuri de a concepe invivo, înainte de a trece la fertilizarea in vitro.

AnaBengescu


Bulleti şi al.(11) au studiat putereadiagnostică a histerosalpingografiei şi ahisterosalpingosonografiei comparativ cu cea alaparoscopiei şi au concluzionat că factorii pelvini(alţii decât cei tubari) nu sunt nici diagnosticaţi, nicitrataţi în manieră corespunzătoare. Utilizareaconvenţională a histerosalpingografiei şi/sau ahisterosalpingosonografiei poate lungi timpul necesarpentru a identifica un tratament adecvat prin care seobine o sarcină normală.

Sakar et al.(12) au studiat comparativ factoriituboperitoneali ai infertilităţii feminine prinhisterosalpingografie şi laparoscopie. În studiul lor,au fost evaluate retrospectiv prin laparoscopie 82 decazuri de infertilitate, 3 luni ulterior dupăhisterosalpingografie. Au raportat că sensibilitateahisterosalpingografiei a fost de 63%, specificitateade 89,3%, iar valorea predictivă pozitivă a fost de92%, cu o valoare predictivă de 55% şi acurateţe de72%. Mai departe, au concluzionat că laparoscopiaeste o metodă superioară de studiere a factorilortubari şi pelvini în patologia inferilităţii. Totuşi,histerosalpingografia este o metodă economică şielementară mult mai potrivită pentru evaluareapatologiei endometriale şi tubare, iar laparoscopiaeste mult mai utilă atunci când se examineazăporţiunea externă a trompei uterine, fimbriile, relaţiatrompelor uterine şi ovarelor, endometrioza,aderenţele, tuberculoza sau altă patologie. Astfel,aceste două metode nu sunt alternative, cicomplementare.

CONCLUZII

1.Din lotul studiat, 67,5% dintre paciente s-au prezentat cu sterilitate primară.

2.Durata medie a infertilităţii a fost de 3,4 ani.3.Procedura laparoscopică a fost efectuată

după tehnica clasică, sub anestezie generală. Pe lotulstudiat au fost 4 complicaţii, 2 legate de tehnicachirurgicală şi 2 de anestezie, rezolvate cu succes.

4.Pe lotul studiat, la 7 cazuri nu am găsitniciun fel de afecţiune care să explice infertilitatea.

5.Cea mai frecventă patologie întâlnită a fostcea a ovarelor polichistice.

6.Din cele 34 de cazuri cu patologie doveditălaparoscopic, la 24 s-a efectuat cu succes o procedurădiagnostică – drilling ovarian, chistectomie,adezioliză, cromoperturbare sau ablaţia zonelor deendometrioză.

7.Practic, realizarea cu succes a uneiproceduri terapeutice şi diagnostice 70,58% dincazurile cu patologie dovedită şi 60% din întregullot, pledează pentru utilizarea acestei tehnici de rutinăîn managementul infertilităţii feminine.

8.Sunt necesare studii ulterioare pentru aobserva cât din pacientele tratate laparoscopic aureuşit ulterior concepţia. Varietatea de proceduri carepot fi efectuate laparoscopic conduce la o necesitatecrescută de a dobândi îndemânare pentru efectuareaacestor tehnici, deoarece doar atunci, pacientele vorbeneficia la maxim de acest lucru.

BIBLIOGRAFIE

1.Fidler A, Bernstein J. Infertility: from a personal to apublic health problem. Public Health Rep 1999; 114:494-5112.van Balen F, Inhorn M. Interpreting infertility: a viewfrom the social sciences. In: Inhorn M, van Balen F, editors.Infertility around the globe: new thinking on childlessness,gender, and reproductive technologies. London: Universityof California Press; 2002. p. 3-323.American Society of Reproductive Medicine. Patient’sfact sheet: infertility. American Society of ReproductiveMedicine. org. Dec 1997. http://www.asrm.org/ Patients/FactSheets/Infertility-Fact.pdf (26 Feb 2004)4.Family Health International. Preserving fertility.Network 2003; 23(2): 3-235.Waseem T., Mohammad I., Maimoona H., MohammadS. (2007) Professional Med J; 14(4): 562-566.6.Buyalos R.P., Daneshmand S., Brzechiffa B. (1997)Fertility and sterility; 68: 272-277.7.Boricha YG, Sharma RK, Borucha BG, Mhapanakar S.,Chaterjee A, Anarshetty J. 2011, International Journal ofMedical an Clinical Research, vol 2, issue 2: 63-66.8.Corson S.L., Cheng A., Gutmann J.N. (2000) J Am AssocGynecol Laparosc; 7(3): 317-324.9.Boudhraa K., Jellouli M.A., Kassaoui O., Ben AissiaN., Ouerhani R., Triki A., Gara M.F. (2009) Tunis Med;87(1): 55-60.10. Kanal P., Sharma S. (2006) Internet Journal ofMedical Update; 1(2): 7-9.11.Bulletti C., Panzini I., Borini A., Coccia E., Setti P.L.,Palagiano A. (2008) Ann N Y Acad Sci; 1127: 73-82.12.Sakar M.N., Gul T., Atay A.E., Celik Y.(2008) SaudiMed J; 29(9): 1315-1318.

Studiu anatomo-clinic asupra infertilitã]ii feminine


SIMPOZIOANE ŞI CONGRESE

Effective Prenatal Screnning of Congenital Heart DiseaseNational Heart and Lung Institute - London, UK, 03 Jul 2014 - 05 Jul 2014Web: www.isuog.org

The 24 rd World Congress on Ultrasound in Obstetrics and GynecologyBarcelona, Spain, 14–18 September 2014Web: www.isuog.org

The 6th Romanian "Ian Donald" CourseGrand Hotel Italia, Cluj Napoca, România, 22-23 Octombrie 2014Web: www.sogr.ro/

Al XVI-lea Congres Naţional de Obstetrică şi GinecologieGrand Hotel Italia, Cluj Napoca, România, 24-25 Octombrie 2014Web: www.sogr.ro/

National Conference on OB-GYN UltrasoundChicago, IL USA, 07 Nov 2014 - 09 Nov 2014Web: https://iame.com/

Blasocyts development and the process of implantationParis, France, 15-16 NovemberWeb: www.comtecmed.com/oc/2014/default.aspx

The joint 3rd World Congress on Twin Pregnancy and The fifthteen Congress of the International Society ofTwin StudiesBudapest, Hungary, 16-19 November, 2014Web: www.eiseverywhere.com/ereg/index.php?eventid=77754&eb=114391&

VISUS Advanced Cracow 2013 ( 3D Ultrasound Course )Hilton Garden Inn Krakow; 33 Konopnickiej Street; 30-302 Krakow, POLAND, 20 Nov 2014 - 22 Nov 2014Web: www.visuscracow.com

6th Asia Pacific Congress on Controversies in Gynecology, Infertility & Ultrasound (COGI)Ho Chi Minh City (Saigon), Vietnam, November 20-22, 2014Web:www.cogi.org/vietnam/welcome.aspx

2nd Mediterranean Incontinence and Pelvic Floor Society Annual MeetingNimes – France , 26-29 November, 2014Web:www.mipsnet.org/#!mips-2014/cjyg

Obstetrica }i Ginecologia LXI (2013) 65 Simpozioane }i congrese


Date post:	07-Apr-2022
Category:	Documents
Upload:	others
View:	3 times
Download:	0 times

Revista CNCSIS B+

Documents