Investeşte în oameni!

Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane

2007 – 2013

AXA PRIORITARĂ 1 “Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe

cunoaştere”

DOMENIUL MAJOR DE INTERVENŢIE 1.5 “Programe doctorale şi postdoctorale în sprijinul cercetării”

Titlu Proiect: “PARTENERIAT INTERUNIVERSITAR PENTRU CRESTEREA CALITATII SI

INTERDISCIPLINARITATII CERCETARII DOCTORALE MEDICALE PRIN ACORDAREA DE BURSE

DOCTORALE – DocMed.net”

Cod Contract: POSDRU/107/1.5/S/78702

Beneficiar: UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE “IULIU HATIEGANU” CLUJ-NAPOCA

Partener 1: UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE "GR. T. POPA" IASI

REZUMAT

TEZĂ DE DOCTORAT

SURDITATEA BRUSC INSTALATĂ – REABILITAREA

AUDITIVĂ POSTTRATAMENT

Conducător Științific

PROF.DR. MÂRȚU VASILE DAN Doctorand

CAVALERIU BOGDAN

IAȘI

2014

2

CUPRINS

STADIUL CUNOAȘTERII

INTRODUCERE.........................................................................4

CAPITOLUL 1 ANATOMIA APARATULUI ACUSTICO-

VESTIBULAR...........................................................................5

CAPITOLUL 2 FIZIOLOGIA APARATULUI

AUDITIV....................................................................................9

CAPITOLUL 3 GENERALITĂȚI ASUPRA ETIOLOGIEI

ȘI FIZIOPATOGENIEI SURDITĂȚII BRUSC

INSTALATE............................................................................11

3.1. FIZIOPATOGENIE ....................................................12

3.2. ETIOLOGIE................................................................18

CAPITOLUL 4 DIAGNOSTICUL SURDITĂȚII BRUSC

INSTALATE............................................................................21

4.1. DIAGNOSTIC POZITIV..............................................21

4.2. TABLOU CLINIC........................................................22

CAPITOLUL 5 CONCEPTE TERAPEUTICE

ALE SURDITĂŢII BRUSC INSTALATE.....................23

CAPITOLUL 6 TRATAMENTUL CORTICOID

AL SURDITĂȚII BRUSC INSTALATE.............................25

6.1. TRATAMENT CORTICOID SISTEMIC.......................25

6.2. TRATAMENT CORTICOID LOCAL...........................26

6.3. MEDICAȚIA CORTICOIDĂ VERSUS ALTE

TERAPII MEDICAMENTOASE........................................30

7.4. MEDICAȚIE ANTIVIRALĂ ASOCIATĂ

TERAPIEI CORTICOIDE SISTEMICE

3

VERSUS PLACEBO ASOCIAT TERAPIEI

CORTICOIDE SISTEMICE..............................................32

CAPITOLUL 7 FACTORI CE INFLUENȚEAZĂ

PROGNOSTICUL REABILITĂRII AUDITIVE ÎN

SURDITATEA BRUSC INSTALATĂ.................................31

CONTRIBUȚII PERSONALE

CAPITOLUL 8 STUDIUL A CLINICO-STATISTIC

8.1. OBIECTIVELE ȘI SCOPUL STUDIULUI...................33

8.2. MATERIAL ȘI METODE..............................................33

8.3. REZULTATE................................................................43

8.4. DISCUȚII.....................................................................55

CAPITOLUL 9 STUDIUL B ANALIZA EFECTELOR

TRATAMENTULUI CORTICOID ASUPRA STRESULUI

OXIDATIV..............................................................................97

9.1. OBIECTIVELE ȘI SCOPUL STUDIULUI.................97

9.2. MATERIAL ȘI METODE...........................................98

9.3. REZULTATE.............................................................101

9.4.DISCUȚII...................................................................107

CAPITOLUL 10

CONCLUZII..........................................................................117

BIBLIOGRAFIE..................................................................120

ANEXA 1...............................................................................130

ANEXA 2...............................................................................132

4

STADIUL CUNOAȘTERII

Surditatea brusc instalată este considerată urgență medicală

ce necesită investigații clinice și paraclinice imediate precum și

un tratament adecvat și rapid instituit.

Cel mai adesea este definită ca o pierdere de auz de obicei

unilaterala, neurosenzorială, mai mare de 30 decibeli, înregistrata

pe cel putin 3 frecvențe audiometrice(tonuri pure) consecutive,

care s-a instalat în maxim 72 de ore.

Provocarea pe care o aduce acestă afecțiune este numărul

redus de date certe legate de ea în ciuda numeroaselor studii

publicate. Până în prezent nu se cunosc cu certitudine nici

etiologia bolii, nici fiziopatogenia și nici tratamentul curativ care

să determine cu certitudine o recuperare auditivă satisfăcătoare.

Deși boala este clasificată de Comisia Europeană pentru

Sănătate și Protecția Consumatorului ca afecțiune rară, hipoacuzia

brusc instalată este foarte invalidantă pentru pacient, iar

permanentizarea ei poate reprezenta cu adevărat o dramă.

Pe de altă parte, prevalența ei redusă face dificil studiul pe

loturi mari de pacienți.

Incidenţa SBI a fost estimată la 5-20 cazuri/100.000

persoane / an cu distribuţie aproximativ egală în funcţie de sex

sau de partea afectată(stânga sau dreapta). (Cobzeanu MD.,2009)

Orice grupă de vârstă poate fi afectată, dar incidenţa maximă

apare în decadele 5 sau 6 de viaţă.

Implicarea bilaterală este rară, iar implicarea bilaterală simultană este foarte rară.(Xenellis J.et al.,2007).

5

Cea mai comună formă de prezentare este pierderea unilaterală a auzului remarcată după trezire (adeseori bolnavul

descrie apariţia acestei afecţiuni în timpul nopţii „m-am trezit

dimineaţa surd") sau când se încearcă folosirea urechii afectate.

Etiologia acestei afecțiuni, deși a fost larg dezbătută în cercetările efectuate în ultimii ani poate fi precizată doar în 10-

15% din cazuri, în rest decizindu-se natura idiopatică a afecțiunii.

Totuși diagnosticul de surditate brusc instalată idiopatică

este unul de excludere, care nu poate fi stabilit decât după

eliminarea pe rând a factorilor cauzali posibili, cum ar fi etiologia

virală, vasculară, traumatică, autoimună și stresul oxidativ.

Terapia surdităţii brusc instalate reprezintă una din cele mai controversate teme de dezbatere din literatura de specialitate a

ultimilor ani.

Deși nu există încă un tratament eficient unanim acceptat

corticoterapia este în momentul de față utilizată

preponderent.(Schweinfurth JM.et al.1996; Fayad JN, Delacruz

A.,2003). Metodele de administrare ale medicației corticoide au

fost intens analizate în ultimii ani.(Parnes LS.et al.,1999; Miller

MH, Schein JD.,2005)

6

CONTRIBUȚII PERSONALE

A. STUDIUL CLINICO-STATISTIC

1. OBIECTIVELE ȘI SCOPUL STUDIULUI

stabilirea unui protocol de examinare rapid aplicabil, care

să ajute în stabilirea certă a diagnosticului

evaluarea parametrilor generali și individuali ale pacienților incluși în studiu

interpretarea datelor obținute din analiza eșantionului de pacienți diagnosticați cu surditate brusc instalată

evaluarea factorilor de prognostic ce influențează

recuperarea auditivă

analiza metodelor de tratament folosite în surditatea brusc instalată cu particularitățile determinate de posibilele

etiologii ale afecțiunii

analiza comparativă a recuperării pierderii auditive obținută în urma tratamentului corticoid administrat

sistemic sau local

stabilirea posibilităților de reabilitare auditivă

recomandate în cazul pacienților la care nu s-a putut

obține o recuperare auditivă satisfăcătoare posttratament

evaluarea rezultatelor obținute comparativ cu cele publicate în literatura de specialitate.

7

MATERIAL ȘI METODA

În elaborarea tezei de doctorat am analizat cazurile a 88 de

pacienți diagnosticați cu Surditate brusc instalată, internați în

perioada 1 ianuarie 2009–31 iulie 2014 în clinica ORL a

Spitalului Clinic de Recuperare, Iași.

Am desfășurat un studiu clinic prospectiv al cazurilor de

surditate brusc instalată, care au fost internate în clinică pe

perioada a 5 ani de zile.

Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul Microsoft

Word (Microsoft Corp.), și MS Excel (Addinsoft SARL, Paris,

Franta).

Informațiile obținute au fost apoi prelucrate statistic.

În realizarea eșantionului de studiu sau avut în vedere

următoarele:

criterii de includere – se regăsesc în definiția surdității

brusc instalate: scăderea bruscă a auzului instalată în

maxim 72 de ore, cu afectarea a cel puțin 3 frecvențe

audiometrice consecutive, pierderea auditivă fiind de

minim 30 dB.

criterii de excludere – tratament instituit în ambulator

înaintea spitalizării, afecțiuni sistemice ce contraindică

tratamentul corticoid, afecțiuni otice infecțioase,

intervenții chirurgicale la nivelul urechii, antecedente de

hipoacuzie fluctuantă, boala Meniere, boli autoimune în

antecedente ș.a.

8

Studiul efectuat a urmărit evaluarea pacienților incluși în lot

după umătorii parametrii:

1. distribuția pacienților pe ani de studiu

2. repartiția după sex

3. repartiția după grupe de vârstă

4. repartiția după mediul de proveniență

5. repartiția după localizare

6. repartiția după etiologie

7. repartiția după durata de timp de la momentul

debutului afecțiunii până în momentul administrării

medicației;

8. repartiția după gradul hipoacuziei brusc instalate;

9. repartiția după aspectul frecvențial al pierderii

auditive

10. simptomatologia asociată

11. tipul de tratament administrat

12. reabilitarea auditivă dupăadministrarea

tratamentului convențional recomandat în această

afecțiune;

13. rata câștigului auditiv după utilizarea tratamentului

corticoid local (intratimpanic) asociat celui sistemic

sau de primă intenție.

Pentru stabilirea diagnosticului de surditate brusc instalată, în primul

rând au fost necesare în mod obligatoriu un examen clinic ORL detaliat

ce a inclus otomicroscopia pentru fiecare pacient și o audiograma tonală

liminară realizată imediat după prezentarea pacientului în clinică.

După stabilirea suspiciunii de surditate brusc instalată toți

pacienții au fost minuțios examinați clinic, paraclinic și imagistic

9

REZULTATE

S-a păstrat numerotarea tabelelor și figurilor din teza de doctorat

1. Repartiția pacienților din eșantion pe ani de studiu

S-a realizat o distribuție pe ani a numărului total de pacienți

introduși în primul eșantion de studiu.(tab. 8.I.).

Au fost analizate cazurile pacienților diagnosticați cu

Surditate brusc instalată internați în Sp. Clinic de Recuperare, Iași

secția ORL în perioada ianuarie 2009 până în luna iulie a anului

2014, inclusiv.

Tabelul 8.I. Distribuție pe ani a pacienților din eșantion

An 2009 2010 2011 2012 2013 2014 Total

Număr

pacienți

11

12

15

14

20

16

88

Numărul pacienților incluși în studiu a crescut în ultimii 2

ani. Trebuie menționat de asemenea că în eșantionul cercetat au

fost introduși pacienții diagnosticați cu Surditate brusc instalată

internați doar pâna în luna iulie a anului 2014, numărul

pacienților putând fi mai mare până la sfârșitul acestui an.

2. Distribuția pacienților în funcție de vârstă

În ceea ce privește vârsta, cei mai mulți pacienții din lotul

de studiu au făcut parte din a 4, a 5 și a 6 decadă de viață.(tab.

8.II.)

10

Tab. 8.II. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă

Grupe de vârstă

An 10-20

ani

21-30

ani

31-40

ani

41-50

ani

51-60

ani

61-70

ani

71-80

ani

2009 absent 1 1 5 3 1 Absent

2010 1 3 3 1 1 3 Absent

2011 2 2 1 3 3 3 1

2012 absent 2 3 1 6 2 Absent

2013 absent 4 2 5 3 5 Absent

2014 1 3 2 3 2 5 Absent

Total 4 15 12 18 18 19 1

Pacienții cu vârsta de peste 70 de ani au reprezentat cel mai

redus procent, fiind urmați de cei cu vârsta de până în 20 de ani.

În grupele de vârstă 21-30 de ani și 31-40 de ani s-au

încadrat un număr apreciabil pe pacienți.

3. Distribuția pacienților în funcție de sex

Nu am identificat o diferenţă semnificativă statistic în ceea

ce priveşte împărţirea pe sexe a pacienţilor incluşi în studiu deși

numărul bărbaților a fost ușor mai mare.

4. Distribuția pacienților în funcție de domiciliu

În studiul nostru am observat o distribuţie de 2 ori mai mare

a pacienţilor în mediu urban faţă de cei din mediu rural.

11

5. Distribuția pacienților după localizarea afecțiunii

În cazul lotului studiat de noi s-a demonstrat caracterul

unilateral al acestei afecțiuni, doar la patru pacienți instalându-se

o hipoacuzie bilaterală(fig.8.10.)

Nu a existat o repartiție egală a pacienților în raport cu

localizarea unilaterală observându-se o afectare mai frecventă a

urechii stângi.

Fig.8.10 – Repartizarea pacienților după localizare

6. Distribuția pacienților după etiologie

În cadrul lotului de pacienți studiați etiologia a putut fi

precizată cu certitudine doar în cazul a 8 pacienți, două situații în

care s-a stabilit o etiologie virală (Herpes simplex), un pacient

care a suferit un atac ischemic cerebral, un pacient care a fost

12

diagnosticat cu fractură de stâncă temporală postraumatică cu

interesare cohleară, doi pacienți expuși la trauma sonoră acută și

doi pacienți diagnosticați cu neurinom de acustic.(fig.8.11.)

Fig8.11 – Repartiția pacienților după etiologie

Pentru marea majoritate a pacienților incluși în studiu nu s-a

putut preciza etiologia afecțiunii aceștia fiind diagnosticați cu

Surditate brusc instalată idiopatică, bineînțeles după parcurgerea

minuțioasă a tuturor etapelor de diagnostic din protocolul mai sus

prezentat și efectuarea investigațiilor paraclinice și imagistice

detaliate posibile pe parcursul internării pacienților.

7. Distribuția pacienților după simptomatologia asociată

Cel mai adesea hipoacuzia brusc instalată a fost însoțită de

acufene apărute de obicei la aceeași ureche, mai rar bilateral

(tab.8.IV.). Acestea au fost declarate de 60 dintre pacienții incluși

în eșantion.

Au fost relatate și alte simptome dar într-un procentaj mult

mai redus. Astfel, aproximativ 37,5 % dintre pacienți au asociat

Traumatism cranian

Traumă sonoră acută

Neurinom de acustic

Idiopatică

Etiologie virală

Accident ischemic cerebral

13

vertij și doar 17% grețuri și vărsături. Otalgia a fost acuzată de

numai 9% din cazuri, regăsindu-se aici și cei doi pacienți

diagnosticați cu Herpes oticus.

Tabelul 8.IV. Distribuția pacienților după simptomatologia

asociată

8. Distribuția pacienților după intervalul de timp dintre debut

și momentul inițierii tratamentului

Pacienții din lotul analizat s-au prezentat în primele 7 zile în

cel mai mare număr(tab.8.V), fapt care subliniază încă o data că

această afecțiune este alarmantă pentru pacienți, putând într-

adevăr reprezenta o adevărată dramă dacă la finalul terapiei nu se

va obține nicio reabilitare auditivă.

Categoria pacienților care s-au prezentat tardiv în clinică

(după 30 zile) de la debutul afecțiunii a fost alcătuită din 11

cazuri. La acești pacienți s-a administrat totuși același tratament,

însă doar după ce au fost informați de probabilitatea unor mici

șanse de reabilitare auditivă și după ce și-au dat acceptul.

Simptoma

tologie

asociată

Acufene Vertij Otalgie Senzație

de pleni

tudine

auriculară

Grețuri/văr

sături

Număr

pacienți

60 33 8 26 15

14

Tab. 8.V. Distribuția pe ani a pacienților în raport cu intervalul de

timp dintre debut și inițierea tratametului

Perioada

de timp

Număr pacienți/an

2009 2010 2011 2012 2013 201 4

≤ 3 zile 2 4 5 1 7 4

4-7 zile 5 3 6 6 3 2

8-14 zile absent 4 2 3 4 6

15-30 zile 3 absent absent 2 1 2

> 30 zile 1 1 2 2 5 2

9. Distribuția pacienților după gradul hipoacuziei brusc

instalate

Conform gradelor de hipoacuzie pacienții au fost repartizați în 5

categorii:

hipoacuzie ușoară (media pragurilor auditive < 40

dB),

moderată (media pragurilor auditive între 40-69 dB),

severă (media pragurilor auditive între 70-89),

profundă (media pragurilor auditive 90-120),

cofoză (fără răspuns audiometric la stimulare cu 120

dB).

În lotul de pacienți studiat au predominant cazurile cu

hipoacuzie brusc instalată de grad mediu și sever(61 pacienți),

hipoacuzia ușoară fiind înregistrată doar la 8 dintre

pacienți(tab.8.VI).A existat de asemenea, un număr însemnat de

pacienți diagnosticați cu hipoacuzie profundă și un număr redus

de pacienți ce au suferit instalarea bruscă a cofozei însă doar

unilateral.

15

Tab. 8.VII. Repartizarea pacienților în raport cu gradul

hipoacuziei brusc instalate Grad

hipoacuzie

Număr pacienți/an

2009 2010 2011 2012 2013 2014

Ușoară

N=8

absent absent 1 1 3 3

Medie

N=34

4 4 6 5 9 6

Severă

N=27

2 7 5 4 6 3

Profundă

N=16

3 1 2 4 2 4

Cofoză

N=3

2 absent 1 absent Absent absent

10. Distribuția pacienților după gradul recuperării auditive

Recuperarea auditivă posttratament a fost clasificată în mai

multe grade (tab.8.IX.):

fără recuperare (0-9dB);

recuperare auditivă moderată (10-29dB);

recuperare auditivă importantă > 30dB.

La aproximativ 30% dintre pacienți nu s-a reușit obținerea nici

unei recuperări auditive posttratament. O recuperare importantă,

de peste 30 dB a pragurilor auditive a fost notată pentru 29,5%

dintre pacienții din studiu.

Cel mai important procent de 41% a fost reprezentat de pacienții

la care s-a înregistrat la finalul tratamentului o recuperare parțială,

moderată cuprinsă între 10-30 dB.

16

Tabelul 8.IX. Distribuția pacienților după gradul recuperării

pragului auditiv

An

Gradul recuperării auditive

Fără

recuperare

<10 dB

Recuperare

auditivă

moderată

10-30dB

Recuperare

auditivă

importantă

>30Db

2009 4 6 1

2010 3 6 3

2011 5 4 6

2012 5 3 6

2013 5 9 6

2014 4 8 4

11. Repartiția pacienților în funcție de modul de administrare

al tratamentului corticoid

Tuturor pacienților introduși în studiu li s-a administrat

tratament medicamentos corticoid.

Excepție a făcut cazul clinic la care prin examinare RMN

cranio-cerebrală s-a stabilit prezența unei fracturi cohleare

survenite în urma unor traumatisme cranio-cerebrale.

S-a considerat inutil orice tratament medicamentos sau

chirurgical imediat pentru recuperarea audiției în cazul prezenței

leziunilor cohleare. După stabilizarea acestora, pacientul a putut

beneficia doar de avantajele protezării auditive prin dispozitive

implantabile.

17

Tabelul 8.IX. Modalitățile de administrare ale medicației

corticoide utilizate în cadrul studiului

Tipul

terapiei

corticoide

administrate

Locală

(intratimpanică)

Combinată

(sistemică+locală)

Sistemică

Număr

pacienți

7

14

65

Au fost utilizate trei tipuri de terapie corticoidă(tab.8.IX):

administrarea sistemică

administrare combinată (sistemică + locală)

administrarea locală (intratimpanică). Cel mai frecvent a fost administrată doar terapia corticoidă

sistemică, 65 dintre pacienți incluși în eșantionul de studiu

urmând tratament cu Solu-Medrol, 250mg/zi pentru o perioada de

7 zile.

12.Rezultatele corticoterapiei locale intratimpanice

administrată ca și terapie de salvare în cazul surdității brusc

instalate refractare la tratamentul sistemic (tab.8.X)

Administrarea locală a medicației corticoide a fost utilizată

mai ales ca terapie de salvare în cazul pacienților cu hipoacuzie

brusc instalată refractară (la care nu s-a înregistrat nicio

recuperare auditivă pe audiograma tonală de control efectuată

după tratamentul corticoid sistemic).

Deși a existat un număr mare de 33 de pacienți la care nu s-a

înregistrat nicio reabilitare auditivă după administrarea

tratamentului corticoid sistemic doar o parte dintre aceștia au

acceptat terapia locală.

18

Tab.8.X. Corticoterapia intratimpanică de salvare

Pacienți cu surditate brusc

instalată refractară la

corticoterapia sistemică

N=33

Răspuns

terapeutic

după

administrarea

corticoterapiei

intratimpanice

Fără răspuns

terapeutic

după

administrarea

corticoterapiei

intratimpanice

Pacienți ce au

acceptat tratament

corticoid

intratimpanic “de

salvare”

N=14

14 10 4

Pacienți ce au

refuzat tratament

corticoid

intratimpanic “de

salvare”

N=19

19 0 19

8.3.14 Rezultatele corticoterapiei intratimpanice

administrată ca și terapie inițială

La un număr redus de pacienți la care corticoterapia

sistemică a fost contraindicată sau care au refuzat această metodă

de tratament s-a administrat local intratimpanic medicația

cortizonică.

19

Am analizat recuperarea auditivă înregistrată pe audiograma

tonală efectuată la finalul tratamentului corticoid administrat

intratatimpanic ca și terapie inițială.

Tab.8.XI. Rezultatele corticoterapiei intratimpanice

administrată ca și terapie inițială în ceea ce privește recuperarea

auditivă

Număr pacienți la care

s-a administrat

tratament corticoid

intratimpanic ca și

terapie inițială

Răspuns

terapeutic

Fără răspuns

terapeutic

7 5 2

DISCUȚII

Analiza repartiției pe ani a pacienților introduși în studiu

evidențiază o creștere a incidenței acestei afecțiuni în ultimii

ani.(fig.8.13.) Acest lucru poate fi explicat pe de o parte prin

creșterea în ultimii ani a posibilităților de investigație în

ambulatoriu cât și a surselor de informare medicală ale pacienților

crescând astfel adresabilitatea în clinică, iar pe de altă parte prin

intensificarea expunerii cotidiene la factorilor de risc ce pot

determina instalarea acestei afecțiuni (stresul, expunerea în

zgomot intens - mai ales în rândul tinerilor, regimul de viață

nesănătos, etc.).

Cele mai bine reprezentate grupe de vârstă din eșantion

sunt formate din pacienţii activi sociali, aflați în decadele 4,5 și 6

20

de viață, deci expuşi încă la factori de risc atât la locul de muncă,

cât şi în timpul liber. De asemenea, prezența numeroaselor

comorbidități la aceste grupe de vârstă poate crește riscul de

apariție a surdității brusc instalate.

Pacienții incluși în eșantion au provenit majoritar din

mediul urban. Această distribuţie am pus-o pe seama existenței

unei expuneri mai mari la factori de risc în mediu

urban(sedentarism, stres, regim de viață nesănătos, poluarea

fonică din activitățile industrial sau cea determinată de mijloacele

de transport).

Pe de altă parte educația sanitară precară, lipsa

posibilităților financiare precum și lipsa cabinetelor medicale sau

a dotărilor acestora influențează negativ adresabilitatea

persoanelor din mediu rural.

Etiologia surdității brusc instalate a fost subiectul

numeroaselor studii de cercetare în ultimii ani, toate

concluzionând că această afecțiune este preponderent idiopatică,

doar în 10-15% din cazuri putând fi specificată o cauză

certă.(Penido N et al.,2005)

Și în cadrul studiului efectuat de noi se menține aceeași

incidență a surdității brusc instalate idiopatice, procentul

înregistrat fiind de 90,93%.

Surditatatea brusc instalată a fost considerată idiopatică

doar după eliminarea cu atenție a tuturor cauzelor posibile, pentru

evitarea erorii de diagnostic fiind riguros respectat protocolul de

examinare clar stabilit initial.

Majoritatea pacienților incluși în studiul nostru s-au

prezentat în primele două săptămâni de la debutul afecțiunii.

Caracterul dramatic al instalării bruște al unei hipoacuzii

putând fi responsabilă de adresarea timpurie a pacienților la

medic. În urma analizei intervalului de timp de la debutul

afecțiunii până la instituirea tratamentului pentru pacienții incluși

21

în eșantion am remarcat că cele mai bune rezultate s-au obținut

atunci când tratamentul a fost administrat în primele zile de la

apariția surdității brusc instalate.

În lotul de pacienți studiat au predominant cazurile cu

hipoacuzie de grad mediu și sever, hipoacuzia ușoară fiind

înregistrată doar la 5 % dintre pacienți. Cele mai bune rezultate în

reabilitarea auzului au fost obținute la pacienții la care s-a instalat

o hipoacuzie ușoară și moderată.

Dacă inițierea tratamentului s-a putut efectua prompt

recuperarea totală a auzului a fost înregistrată adesea pe

audiograma de control posttratament la acești pacienți.

Astfel din cei 42 de pacienți la care s-a instalat hipocuzie

ușoară sau moderată la 13 pacienți s-a înregistrat o recuperare

totală a auzului, la 19 pacienți o recuperare parțială satisfăcătoare,

iar la 10 dintre aceștia nu s-a obținut nicio recuperare.

22

Au fost utilizate trei tipuri de terapie corticoidă -

administrarea sistemică, administrare asociată (sistemică + locală)

și administrarea locală (transtimpanică).(fig.8.39)

Administrarea sistemică, inițiată doar după obținerea

acordului informat al fiecărui pacient a constat în administrarea de

SoluMedrol 250mg/zi, pe o perioadă scurtă, de 7 zile.

Administrarea locală, intratimpanică a 3-4 u dexametazonă

(Dexametazone phosphate 8mg/2ml) s-a efectuat în cadrul

studiului prin puncție transtimpanică, practicată după anestezia

locală a membranei timpanice cu lidocain spray.

După administrare pacientul a fost plasat în decubit lateral

pe urechea controlaterală timp de 20 de minute și a evitat

înghițirea.

23

Fig.8.39. Metodele de administrare ale medicației

corticoide

Tratamentul corticoid sistemic nu a reușit să furnizeze

deseori o reabilitare auditivă semnificativă în rândul pacienților

incluși în studiul nostru, chiar dacă au fost prezenți factorii de

prognostic pozitiv pentru obținerea unor rezultate favorabile

posttratament.

În cadrul studiului nostru am folosit terapia locală

intratimpanică în majoritatea cazurilor ca și terapie de salvare

pentru reabilitarea audiției în cazul pacienților cu surditate brusc

instaltă refractară la tratamentul corticoid sistemic. A fost

administrată doar pentru 7 pacienți ca și terapie de primă intenție,

această recomandare redusă datorându-se pe de o parte reticienții

pacienților față de utilizarea unei metode invazive, iar pe de altă

parte datorându-se existenței unor rezultate controversate

raportate în unele din studiile clinice precedente.

Inițial la 41,77 % dintre pacienți nu s-a obținut nicio

recuperare auditivă după tratamentul corticoid sistemic. Însă

dintre aceștia un procent de 42,42% (14 pacienți) au acceptat

metoda de administrarea locală transtimpanică a medicației

7

26

19

24

corticoide ca și terapie de salvare, înregistrându-se la finalul

tratamentului transtimpanic recuperarea auditivă la 71% dintre

ei(10 pacienți), reducându-se astfel la 31% rata pacienților fără

recuperare auditivă.

Considerăm necesară continuarea studiului pentru a putea

analiza efectele tratamentului corticoid variat administrat la un

eșantion de pacienți mult mai numeros. De asemenea, un eșantion

lărgit poate asigura îmbunătățirea valorii statistice a rezultatelor

finale obținute. Surditatea brusc instalată fiind totuși o afecțiune

rară va fi necesară prelungirea cercetării de-alungul mai multor

ani pentru a putea obține un eșantion de studiu cu un număr mare

de cazuri.

25

STUDIUL B ANALIZA EFECTELOR TRATAMENTULUI

CORTICOID ASUPRA STRESULUI OXIDATIV

OBIECTIVELE ȘI SCOPUL STUDIULUI

Al doilea studiu clinic desfășurat în cadrul cercetării a avut

ca și obiectiv evidențierea rolului benefic pe care l-a avut

tratamentul corticoid atât prin stimularea capacității antioxidante a

organismului dar și prin diminuarea nivelului stresului oxidativ,

posibile mecanisme implicate în determinarea efectelor

terapeutice ale corticoterapiei.

SCOPUL STUDIULUI

• evaluarea rolului reprezentat de stresul oxidativ în apariția

Surdității brusc instalate idiopatice

• analiza unui eșantion restrâns de pacienți diagnosticați cu

Surditate brusc instalată idiopatică în vederea evaluării activității

enzimelor antioxidante superoxid-dismutaza și glutation

peroxidaza, dar și a malondialdehidei produs final al peroxidării

lipidice induse de stresul oxidativ

• susținerea rolului benefic al tratamentului corticoid în

diminuarea peroxidării lipidice

• susținerea rolului benefic al tratamentului corticoid în

stimularea capacității antioxidante a organismului

• aprecierea mecanismelor prin care tratamentul corticoid

detemină cele mai bune rezultate în recuperarea pierderii auditive

brusc instalate

Creșterea concentrației radicalilor liberi ai oxigenului poate

fi implicată în declanșarea surdității brusc instalate.( Halliwell

B.,1994).

26

Dezechilibrul dintre concentrația radicalilor liberi ai

oxigenului și capacitatea antioxidantă totală (TAC) este

considerat potențialul mecanism patogenetic care determină

disfuncții vasculare endoteliale și la nivel cohlear.

MATERIALE ȘI METODĂ

În acest studiu au fost incluși 10 pacienți diagnosticați cu

surditate brusc instalată idiopatică internați în Clinica ORL a

Spitalului Clinic de Recuperare Iasi în perioada septembrie 2013-

iulie 2014.

S-au alcătuit două eșantioane pereche ce au cuprins aceeași

zece pacienți la care s-a investigat pre- și posttratament atât

activitatea enzimelor antioxidante superoxid-dismutaza(SOD) și

glutation peroxidaza(GPx) cât și concentrația

malondialdehidei(MDA), produs final al peroxidării lipidice.

Toți pacienți incluși în studiu au urmat tratament corticoid

sistemic ce a constat în administrarea intravenoasă de

metilprednisolon sodium succinat (Solu-Medrol(r)

, Pharmacia

Enterprises S.A. Belgia).

Audiograma de control posttratament a fost realizată în

ultima zi a tratamentului corticoid precum și la o lună.

REZULTATE

Analiza activității SOD (superoxid-dismutază) efectuată înainte și

după administrarea tratamentului corticoid prin efectuarea testului

t Student a constatat obținerea unor valori posttratament crescute

semnificativ statistic( p=0.0024, p<0,05) ale acestei enzime

antioxidante la toți cei zece pacienți introduși în studiu.

27

Tabelul 9.II. Activitatea superoxid-dismutazei(SOD) înainte

și după administrarea tratamentului corticoid

În urma analizei activității GPX (glutation-peroxidază)

efectuate înainte și după administrarea tratamentului corticoid

prin efectuarea testului t Student s-a constatat de asemenea

obținerea unor valori posttratament crescute semnificativ statistic

(p<0,0001,p<0,005) ale acestei enzime antioxidante comparativ

cu nivelele inițiale. (fig.9.III)

Nivel SOD

Inițial

Nivel SOD

posttratament

1 4,334338 5,462202

2 4,210633 5,846208

3 4,488294 6,137325

4 4,493869 8,149991

5 4,395247 6,301433

6 4,383488 6,485131

7 4,236701 5,638926

8 4,448156 6,128311

9 4,261183 5,922278

10 4,330056 6,355901

28

Tabel 9.III. Activitatea GPX (glutation-peroxidaza) înainte

și după administrarea tratamentului corticoid

Pentru pacienții introduși în studiu au fost analizate de

asemenea valorile MDA (malondialdehidă), produs final al

peroxidării lipidice a acizilor grași polisaturați, determinate de

concentrația crescută a radicalilor liberi de oxigen la nivel celular.

După administrarea tratamentului corticoid s-au obținut

valori mult scăzute semnificative statistic( p=0,0003, p<0,05) test

t student.(tab.9.IV)

Tabelul 9.IV. Activitatea MDA înainte și după

administrarea tratamentului corticoid

Nivel GPX

Inițial

Nivel GPX

posttratament

1 0,37101 2,024489

2 0,365155 1,995286

3 0,361313 2,009039

4 0,372735 1,934921

5 0,363672 1,880564

6 0,367545 1,954319

7 0,426701 1,935426

8 0,344814 1,983192

9 0,271683 2,022358

10 0,380051 2,055301

29

DISCUȚII

Majoritatea studiilor efectuate în ultimii ani în ceea ce

privește tratamentul surdității brusc instalate au concluzionat că

cea mai bună recuperare auditivă a fost obținută după

administrarea corticoterapiei.

Totuși, deși tratamentul corticoid este cea mai frecventă

medicație administrată de către clinicieni pacienților diagnosticați

cu Surditate brusc instalată idiopatică, mecanismele intime prin

care corticoterapia își exercită efectul terapeutic nu sunt încă

complet elucidate, până în acest moment.( Reiko

Nagashima, Kiyokazu Ogita,2006)

În acest scop, în cadrul celui de-al doilea studiu clinic au

fost analizate modificările determinate de tratamentul corticoid

asupra stresului oxidativ prin investigarea nivelului peroxidării

Nivel MDA

Inițial

Nivel MDA

posttratament

1 6,304013 2,923677

2 7,119541 3,021119

3 5,209387 3,02863

4 6,804653 2,961345

5 7,629621 3,007272

6 7,956237 2,819446

7 7,445667 2,931124

8 6,345581 2,583979

9 7,273573 3,025618

10 5,389056 2,855901

30

lipidice (dozarea MDA) cât și asupra activității enzimelor

antioxidante SOD și GPx înainte și după tratament.

Analizând datele obținute în studiul nostru și pe cele

comunicate de alte studii desfășurate în ultimii ani putem

concluziona că tratamentul corticoid sistemic administrat pentru o

durată scurtă de timp, de 7 zile cum s-a efectuat de altfel în cadrul

studiului nostru, scade nivelul peroxidării lipidice determinate de

stresul oxidativ, dovedindu-și astfel utilitatea în contracararea

efectelor nocive induse de către acesta.

În studiul nostru prin analiza nivelurilor enzimelor SOD și

MDA am reușit să subliniem efectul de stimulare al activității

sistemului antioxidant al organismului indus de tratamentul

corticoid sistemic. Trebuie însă subliniat ca aceste rezultate au

fost obținute după administrarea sistemică de scurtă durată a

tratamentului corticoid.

31

CONCLUZII GENERALE

Apariția bruscă a surdității în plină stare de sănătate a

reprezentat pentru pacienți din studiu o adevarată dramă, care s-a

finalizat uneori cu permanentizarea hipoacuziei, singura

posibilitate de recuperare auditivă rămânând în aceste cazuri doar

protezarea auditivă.

În cele mai multe situații nu a putut fi identificată etiologia

surditățiii neurosenzoriale brusc instalate, uneori însă acest lucru

s-a datorat lipsei mijloacelor financiare pentru efectuarea unor

investigații paracline sau imagistice detaliate.

Pacienții cu suspiciunea unei surdități neurosenzoriale brusc

instalate idiopatice trebuiesc urmăriți în timp pentru o certitudine

a diagnosticului (elemente noi ce pot oferi șansa identificării

cauzei pot apare în acest interval de urmărire).

Rezultatele studiului realizat recomandă administrarea cât

mai rapidă a medicației corticoide ± medicatie asociată, o

reabilitare auditivă posterapeutică satisfăcătoare fiind înregistrată

când aceasta s-a facut în primele 7-10 zile de la debutul

hipoacuziei.

Tratamentul medicamentos administrat pacienților noștri a

determinat o rată de câștig audiometric de peste 50% doar la 40%

din pacienții incluși în lot, în restul cazurilor înregistrandu-se fie

nici o îmbunătățire, fie o recuperare parțiala a auzului. Subliniem

astfel necesitatea descoperirii unor metode terapeutice noi cu

eficacitate sporită.

Cea mai bună rată de câștig auditiv a fost înregistrată în

cazul pacienților cărora li s-a administrat tratament corticoid în

primele două săptămâni de la debutul afecțiunii.

32

Tratamentul surditații brusc instalate reprezintă un domeniu,

în care deși în ultimele decade s-au desfășurat studii intense,

cercetarea continuă nereușindu-se până în prezent stabilirea unei

metode terapeutice care să aduca rezultate pe deplin

satisfăcătoare.

Absența unor rezultatele terapeutice satisfăcătoare cât și

efectele secundare ce ar fi putut apare după administrarea

sistemică a medicației corticoide au reprezentat inconveniente ce

au necesitat folosirea în studiu realizat a unor tehnici de

administrare locală a medicației corticoide.

Tehnici de administrare locală a medicației corticoide

folosite în cadrul studiului au fost reprezentate de puncția

transtimpanică și timpanocenteza cu plasare de aerator

transtimpanic.

Administrarea transtimpanică a medicației corticoide a

prezentat de asemenea inconveniente cum ar fi dificultăti

anatomice în ureche medie și complicații postprocedurale cât și de

variabilitatea rezultatelor terapeutice obținute.

Subliniem necesitatea stabilirii unor tehnici standardizate de

administrare locală pentru aplicarea medicamentelor prin

membrana ferestrei rotunde, deoarece încă rămâne neclar în

momentul actual, care din diferitele metode utilizate este cea mai

eficientă.

În cadrul studiului nostru am folosit terapia locală

intratimpanică în majoritatea cazurilor ca și terapie de salvare

pentru reabilitarea audiției în cazul pacienților cu surditate brusc

instalată refractară la tratamentul corticoid sistemic.

33

Tratamentul corticoid local a fost recomandat ca și terapie

de primă intenție la un număr redus de pacienți acest lucru fiind

determinat pe de o parte de reticiența pacienților față de o tehnică

invazivă, iar pe de altă parte de variabilitatea rezultatelor privind

eficiența administrării intratimpanice, comunicate în studiile

realizate în ultimii ani.

Considerăm necesară continuarea studiului pentru a putea

analiza efectele tratamentului corticoid administrat local la un

eșantion de pacienți mult mai numeros.

De asemenea, un eșantion lărgit poate asigura îmbunătățirea

valorii statistice a rezultatelor finale obținute. Surditatea brusc

instalată fiind totuși o afecțiune rară va fi necesară prelungirea

cercetării de-alungul mai multor ani pentru a putea obține un

eșantion de studiu care să cuprindă un număr mare de cazuri.

Creșterea concentrației radicalilor liberi ai oxigenului

remarcată la pacienții din eșantion poate fi implicată în

declanșarea surdității brusc instalate.

Malondialdehida(MDA) produs final al peroxidării lipidice,

mecanism major de apariție a leziunilor celulare ce presupune

oxidarea acizilor grași polinesaturați cu formarea unor specii

reactive și produși toxici a prezentat reducerea activității la toți

pacienții din studiu, după administrarea tratamentului corticoid.

Am considerat potențial mecanism patogenetic, care

determină disfuncții vasculare endoteliale la nivel cohlear,

dezechilibrul dintre concentrația radicalilor liberi ai oxigenului și

capacitatea antioxidantă totală (TAC) .

34

Această ipoteza a fost susținută de rezultatele obținute în

cadrul celui de-al doilea studiu clinic desfășurat, unde au fost

analizate modificările determinate de tratamentul corticoid asupra

stresului oxidativ prin investigarea nivelului peroxidării lipidice

(dozarea MDA) cât și asupra activității enzimelor antioxidante

SOD și GPx înainte și după tratament.

Scăderea activității MDA la toți pacienții introduși în

eșantion după administrarea tratamentului susține ipoteza

efectului benefic al corticoterapiei asupra diminuării stresului

oxidativ și a efectelor nocive ale acestuia.

Am realizat dozarea activității posttratament a acestor

enzime antioxidante, SOD și GPX în cadrul studiu nostru

deoarece sunt deosebit de importante în investigarea stresului

oxidativ, activitatea diminuată a acestora sau excesul ROS

determinând numeroase efecte oxidative nocive

Activitatea SOD și GPX, enzimele antioxidante evaluate în

cadrul studiului nostru a fost semnificativ îmbunătățită la toți

pacienții, de către tratamentul corticoid administrat sistemic

pentru o perioadă de 7 zile.

În studiul nostru prin analiza nivelurilor enzimelor SOD și

MDA am reușit să subliniem efectul de stimulare al activității

sistemului antioxidant al organismului indus de tratamentul

corticoid sistemic, singura cercetare de acest gen realizat în țara

noastră.

Analizând datele obținute în studiul nostru și pe cele

comunicate putem concluziona că tratamentul corticoid sistemic

administrat pentru o durată scurtă de timp, de 7 zile cum s-a

35

efectuat de altfel în cadrul studiului nostru, scade nivelul

peroxidării lipidice determinate de stresul oxidativ, dovedindu-și

astfel utilitatea în contracararea efectelor nocive induse de către

acesta.

În concluzie, datele obținute prin analiza rezultatelor

studiului efectuat ne permit să susținem necesitatea recomandării

unei corticoterapii locale de primă intenție, pentru o perioada

scurtă de timp pentru a evita pe de o parte efectele secundare ale

terapiei sistemice, iar pe de altă parte pentru a nu induce prin

durata prelungită a tratamentului efectele pe care urmărim de fapt

să le neutralizăm, cum ar fi intensificarea peroxidării lipidice,

scăderea capacității antioxidante.

Reabilitarea auditivă protetică a fost recomandată pentru

toți pacienții incluși în studiu la care în urma administrării

tratamentului nu s-a obținut o recuperare auditivă sau aceasta a

fost nesemnificativă.

Medicul a trebuit să contracareze orice temeri ale

pacientului că protezarea auditivă ar putea împiedica recuperarea

ulterioară a auzului; posibilitatea de recuperare spontană sau

posttratament va rămâne și în cazul unei urechi protezate.

Continuarea în viitor a studiilor de patogenie și a trialurilor

clinice este necesară pentru realizarea unui bun management al

acestei afecțiuni.

36

ORIGINALITATEA ȘI ACTUALITATEA

TEZEI.CONTRIBUȚII TEORETICE ȘI PRACTICE LA

DEZVOLTAREA DOMENIULUI

I. Lucrarea se încadrează fără nici un echivoc, în tendințele

cerecetării șiințifice fundamentale și aplicate actuale, din Europa

și din întreaga lume, abordând un domeniu amplu dezbătut în

numeroase activități de cercetare în ultimii ani.

II. Teza reprezintă prima lucrare de doctorat din România,

care analizează comparativ rezultatele tratamentului corticoid

administrat prin două metode, sistemic și local pacienților

diagnosticați cu Surditatea brusc instalată.

III. Elementele de noutate ale acestei lucrări, constau în:

1. Realizarea primului studiu din România realizat pe un

eșantion de pacienți diagnosticați cu Surditate brusc instalată

idiopatică, ce analizează efectele induse de tratamentul corticoid

asupra enzimelor antioxidante superoxid-dismutaza și glutation-

peroxidaza, precum și a concentrației malodialdehidei, produs

final al peroxidării lipidice induse de stresul oxidativ

2. Rezultatele studiului amintit sugerează pentru prima dată,

implicarea modificărilor obținute asupra enzimelor antioxidante și

malondialdehidei, în declanșarea mecanismelor ce induc

rezultatele terapeutice ale medicației corticoide pentru

recuperarea auditivă a pacienților diagnosticați cu surditate brusc

instalată.

37

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Andrew A. McCall, Erin E. Leary Swan, Jeffrey T.

Borenstein, William F. Sewell, Sharon G. Kujawa, and

Michael J. McKenna. Drug Delivery for Treatment of

Inner Ear Disease: Current State of Knowledge. Ear Hear.

Apr 2010; 31(2): 156–165.

2. Andreyev AY, Kushnareva YE, Starkov AA.

Mitochondrial metabolism of reactive oxygen species.

Biochemistry 2005;70:200-14

3. Antje Banning, Anna Kipp, Stephanie Schmitmeier, Maria

Löwinger, Simone Florian, Susanne Krehl, Sophie

Thalmann, Rene Thierbach, Pablo Steinberg and Regina

Brigelius-Flohe. Glutathione Peroxidase Inhibits

Cyclooxygenase-2–Mediated Migration and Invasion of

HT-29 Adenocarcinoma Cells but Supports Their Growth

as Tumors in Nude Mice. In Cancer Res 68:9746-9753,

2008.

4. Ataman T. - Otologie, Ed. Tehnică, Bucureşti, 2002 pag

161-175, 213-281; 720-738

5. Avissar N, Finkelstein JN, Horowitz S, Willey JC, Coy E,

Frampton MW. Extracellular glutathione peroxidase in

human lung epithelial lining fluid and in lung cells. Am J

Physiol. 1996;270(2 Pt 1):L173-82.

38

6. Ballasteros F, Alobid I, Tassies D, et al. Is there an

overlap between sudden sensorineural hearing loss and

cardiovascular risk factors? Audio Neurotol 2009;14:

139–145.

7. Banerjee A et al. The biology of intratympanic drug

administration and pharmacodynamics of round window

drug absorption. Otolaryngol Clin N Am 2004; 37:1035-

51.

8. Banerjee A, Parnes LS. Intratympanic corticosteroids for

sudden idiopathic sensorineural hearing loss. Otol

Neurotol 2005;26:878Y81.

9. Barriat S, van Wijck F, Staecker H, Lefebvre PP.

Intratympanic steroid therapy using the

Silverstein Microwick™ for refractory sudden

sensorineural hearing loss increases speech

intelligibility.Audiol Neurootol. 2012;17(2):105-11.

10. Battaglia A, Burchette R, Cueva R. Combination therapy

(intratympanic dexamethasone + high-dose prednisone

taper) for the treatment of idiopathic sudden sensorineural

hearing loss. Otol Neurotol 2008; 29: 453–60.

11. Battista RA. Intratympanic dexamethasone for profound

idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Otolaryngol

Head Neck Surg 2005;132:902Y5.

12. Benjamin E Schreiber, Charlotte Agrup, Dorian O

Haskard, Linda M Luxon Sudden sensorineural hearing

loss. The Lancet, Volume 375, Issue 9721, Pages 1203 -

1211, 3 April 2010

39

13. Benjamin E Schreiber, Charlotte Agrup, Dorian O

Haskard, Linda M Luxon, Sudden sensorineural hearing

loss, The Lancet, Volume 375, Issue 9721, Pages 1203 -

1211, 3 April 2010.

14. Buchman CA, Chen DA, Flannagan P, Wilberger JE,

Maroon JC. The learning curve for acoustic tumor

surgery. Laryngoscope 1996;106:1406-1411;

15. Burton MJ, Harvey RJ. Idiopathic sudden sensorineural

hearing loss Scott Brown’s Otorhinolaryngology: Head

and Neck Surgery, 7th edn. Boston: Hodder Arnold,

2008;3:3577–93

16. Cadoni G, Cianfoni A, Agostino S, et al. Magnetic

resonance imaging findings in sudden sensorineural

hearing loss. J Otolaryngol 2006; 35: 310–16

17. Cadoni G, Scipione S, Ippolito S, Marchese R, Paludetti

G. Sudden sensorineural hearing loss: our experience in

diagnosis, treatment and outcome. J Otolaryngol 2005;34:

395–400.

18. Campise M, Bamonti F, Novembrino C et al (2003)

Oxidative stress in kidney transplant patients.

Transplantation 76:1474–1478

19. Capaccio P, Cuccarini V, Ottaviani F, Fracchiolla NS,

Bossi A, Pignataro L. Prothrombotic gene mutations in

patients with sudden sensorineural hearing loss and

cardiovascular thrombotic disease. Ann Otol Rhinol

Laryngol 2009; 118:205–210.

40

20. Capaccio P, Pignataro L, Gaini LM, Sigismund

PE, Novembrino C, De Giuseppe R, Uva V, Tripodi

A, Bamonti F. Unbalanced oxidative status in idiopathic

sudden sensorineural hearing loss. Eur Arch

Otorhinolaryngol. 2012 Feb; 269(2):449-53.

21. Chaimoff M, Nageris BI, Sulkes J, Spitzer T,

Kalmanowitz M. Sudden hearing loss as a presenting

symptom of acoustic neuroma. Am J Otolaryngol

1999;20:157–160.

22. Chandrasekhar SS. Intratympanic dexamethasone for

sudden sensorineural hearing loss: clinical and laboratory

evaluation. Otol Neurotol 2001;22:18Y23.

23. Cobzeanu MD, Ghindaru T, Cozma S, Palade DO, Pintilie

CT, Vonica SP, Vlase A Compediu de patologie

otorinolaringologică și chirurgie cervico facială, Editura

Junimea, Iasi, 2009, pag. 136-150

24. Crimi E, Ignarro LJ, Napoli C (2007) Microcirculation

and oxidative stress. Free Radic Res 41(12):1364–1375

25. Dallan I, Bruschini L, Nacci A, et al. Transtympanic

steroids as a salvage therapy in sudden hearing loss:

preliminary results. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec

2006;68:247Y52.

26. Fayad JN, Delacruz A. Etiologies and treatment options

for sudden sensorineural hearing loss. Hear Rev

2003;10:20-3.

41

27. Fetterman B, Sanders J, Luxford W. Prognosis and

treatment of sudden sensorineural hearingloss. Am J

Otology 1996; 17:529-36.

28. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as

biomarkers of tissue damage. Clin Chem 1995; 41:1819-

1828

29. H.Wilson, D. J. Alderson, Sudden sensorineural hearing

loss: when is it idiopathic? The Journal of Laryngology &

Otology 2010, 124, 690–693

30. Halliwell B, Gutteridge JMC (1984) Lipid peroxidation,

oxygen radicals, cell damage, and antioxidant therapy.

Lancet 1:1396–1397

31. Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human

disease: curiosity, cause, or consequence? Lancet.

1994;344(8924):721-4.

32. Hanyu Liang, Si-Eun Yoo, Ren Na, Christi Walter, Arlan

Richardson and Qitao Ran. The distinct in vivo roles of

the long-form and short-form of glutathione peroxidase 4:

the short-form is essential for somatic cell functions and

the long-form is important for male fertility. In The

FASEB Journal, 2009

33. Kannan, K., & Jain, S. K. (2000). Oxidative stress and

apoptosis. Pathophysiology, 7, 153-163.

34. Khetarpal U, Nadol JB Jr, Glynn RJ. Idiopathic sudden

sensorineural hearing loss and postnatal viral labyrinthitis:

a statistical comparison of temporal bone findings. Ann

Otol Rhinol Laryngol.1990;99:969–76.

42

35. Kopke RD et al. Targeted topical steroid therapy in

sudden sensorineural hearing loss. Otology and

Neurotology 2001; 22:475-9.

36. Lissi E, Salim-Hanna M, Pascual C, del Castillo MD.

Evaluation of total antioxidant potential (TRAP) and total

antioxidant reactivity from luminol-enhanced

chemiluminescence measurements. Free Radic Biol Med.

1995;18(2):153-8.

37. Lobo D, Garcia Lopez F, Garcia-Berrocal JR, Ramirez-

Camacho R. Diagnostic tests for immunomediated hearing

loss: a systematic review. J Laryngol Otol 2008;122:564–

573.

38. Lunardi C, Bason C, Leandri M, et al. Autoantibodies to

inner ear and endothelial antigens in Cogan’s syndrome.

Lancet 2002; 360: 915–21

39. Lustig LR. The history of intratympanic drug therapy in

otology. Otolaryngol Clin N Am 2004; 37:1001-17.

40. Mârțu D, Rădulescu L. Fiziologia urechii interne,

Compendiu de otology, Ed. UMF “Gr. T. Popa”, Iasi

2006; 174-176.

41. Mârțu D. Anatomia și fiziologia urechii interne, Otologie.

Ed. Dosoftei, Iasi 1995: 20-52

42. Nakagawa T, Ito J. Drug delivery systems for the

treatment of sensorineural hearing loss. Acta Otolaryngol

Suppl. 2007:30–35.

43

43. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K (1979) Assay for lipid

peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction.

Anal Biochem 95:351-358

44. Pitkaranta A, Vasama J-P, Julkunen I. Sudden deafness

and viral infections. Otorhinolaryngol Nova 1999;9:190–

7.

45. Plaza G, Herraiz C. Intratympanic steroids for treatment of

sudden hearing loss after failure of intravenous therapy.

Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137:74Y8.

46. Plontke S, Lowenheim H, Preyer S, et al. Outcomes

research analysis of continuous intratympanic

glucocorticoid delivery in patients with acute severe to

profound hearing loss: basis for planning randomized

controlled trials. Acta Otolaryngol. 2005

47. Ronaldo Lopes Torres , Iraci Lucena da Silva Torres ,

Gabriela Laste , Maria Beatriz Cardoso Ferreira,Paulo

Francisco Guerreiro Cardoso, Adriane Belló-Klein Effects

of acute and chronic administration of methylprednisolone

on oxidative stress in rat lungs, J. bras.

pneumol. vol.40 no.3 São Paulo May/June 2014.

48. 109.Rosaria Alba Merendino, Francesco Salvo, Antonella

Saija, Giuseppe Di Pasquale, Antonio Tomaino, Paola

Lucia Minciullo, Giuseppe Fraccica and Sebastiano

Gangemi. Malondialdehyde in benign prostate

hypertrophy: a useful marker? In Mediators of

Inflammation, 12(2):127-128, 2003

49. Schweinfurth JM, Parnes SM, Very M. Current concepts

in the diagnosis and treatment of sudden sensorineural

44

hearing loss. Eur Arch Otorhinolaryngol 1996;253:117–

121.

50. 119.Schuknecht HF, Donovan ED. The pathology of

idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Arch

Otorhinolaryngol 1986;243:1–15.

51. Tomescu E, Cosgarea M, Manu D. Tratat elementar de

otorinolaringologie, Editura Universității de Medicină și

Farmacie Iuliu Hatieganu Cluj, Cluj-Napoca , 1997,. 94-

101;131-138

52. 135.Toth AA, Parnes LS. Intratympanic gentamicin

therapy for Meniere’s disease: Preliminary comparison

between two regimens. J Otolaryngol 1995;24:340-344.

53. 136.Tucci DL, Farmer JC Jr, Kitch RD, Witsell DL.

Treatment of sudden sensorineural hearing loss with

systemic steroids and valacyclovir. Otol Neurotol. 2002

May;23(3):301-8.

54. Vassalle C, Pratali L, Boni C et al (2008) An oxidative

stress score as a combined measure of the pro-oxidant and

anti-oxidant counterparts in patients with coronary artery

disease. Clin Biochem 41:1162–1167

55. 141.Vazquez R, Solanellas J, Alfageme I, et al. Mitral

valve prolapse and sudden deafness. Int J Cardiol 2008;

124: 370–71.

56. 142.Vendemiale, G., Grattagliano, I., & Altomare, E. An

update on the role of free radicals and antioxidant defense

in human disease. Journal of Clinical and Laboratory

Research.1999; 29, 49-55.

45

57. Wilson WR, Veltri RW, Laird N, Sprinkle PM. Viral and

epidemiologic studies of idiopathic sudden hearing loss.

Otolaryngol Head Neck Surg 1983; 91: 653–58.

58. 145.Wilson WR, Byl FM, Laird N. The efficacy of

steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss.

A double-blind clinical study. Arch Otolaryngol. 1980

Dec;106(12):772-6

59. 146.Winterbourn C, Hawkins R, Brian M, Carrell R

(1975) The estimation of red cell superoxide dismutase

activity. J Lab Clin Med 85:337

46