PROPUNERE PROTOCOL TERAPEUTIC FARMACOLOGIC PENTRU BOALA ALZHEIMER

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru boala Alzheimer, care să respecte principiile generale ale

medicinei bazate pe dovezi („Evidence based medicine“) şi are scopul să îndrume şi nu să limiteze

judecata şi experienţa clinicianului.

DATE GENERALE

Demenţele reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin deteriorarea intelectivă globală, progresivă şi

ireversibilă, care se datorează unor procese organice cerebrale incurabile, cu etiologie multifactorială.

Prezintă o evoluţie progresivă cu simptomatologie heterogenă: tulburări de memorie, limbaj, dezorientare,

tulburări de personalitate şi de comportament (dezinhibiţie sexuală, tendinţă la heteroagresivitate şi

autoagresivitate, tulburări ale ritmului somn-veghe). Termenul de demenţă derivă din latinescul de-

(„despărţirea, departe“) şi mens („minte“).

Conform ICD-10 (Clasificarea tulburărilor mentale şi de comportament) demenţa este un sindrom datorat

unei boli a creierului, de obicei de natură cronică sau progresivă, în care există o deteriorare a multiplelor

funcţii corticale superioare, incluzând memoria, gândirea, orientarea, înţelegerea, calculul, capacitatea de a

învăţa, limbajul şi judecata; câmpul de conştienţă nu este constant alterat. Deteriorările proceselor

cognitive sunt în mod obişnuit însoţite (şi ocazional precedate), de deteriorarea controlului emoţional,

comportamentului social şi motivaţiei.

Demenţa produce un declin apreciabil în funcţionarea intelectuală şi, de obicei, unele interferenţe cu

activităţile cotidiene uzuale, cum ar fi: spălatul, îmbrăcatul, alimentarea, igiena personală, controlul

sfincterian.

După DSM-IV-TR (Manual de diagnostic statistic, Ediţia a patra revizuită), tulburările din secţiunea

„Demenţe“ se caracterizează prin prezenţa a numeroase deficite cognitive (incluzând deteriorarea

memoriei), care se datorează efectelor fiziologice directe ale unei condiţii medicale generale, efectelor

persistente ale unei substanţe ori unor etiologii multiple (de exemplu, efectelor combinate ale unei maladii

cerebrovasculare şi maladiei Alzheimer). Tulburările din această secţiune au în comun simptomatologia,

dar se diferenţiază pe baza etiologiei.

Cu toate că demenţa este comună în populaţia geriatrică poate apare în orice stadiu al vieţii adultului.

Diagnosticul precoce al demenţei constituie o provocare, deoarece numărul vârstnicilor a crescut

considerabil, incidenţa fiind mai crescută la populaţia peste 85 de ani, iar creşterea cazurilor de demenţă

implică probleme medicale, sociale şi economice.

Cea mai frecventă demenţă este boala Alzheimer, care este prezentă la aproximativ 50% dintre pacienţii

evaluaţi pentru declin cognitiv progresiv.

A doua variantă este demenţa vasculară. Ea apare la 17-29% dintre pacienţii cu demenţă, şi încă 10-23%

dintre pacienţi prezintă demenţă vasculară plus boală Alzheimer. Demenţa Alzheimer şi demenţa

1

vasculară împreună, afectează 70-90% dintre pacienţii cu demenţă, în timp ce celelalte sindroame sunt

răspunzătoare pentru restul de 10-30%.

Boala Alzheimer are un determinism complex:

Genetic – anomalii pe cromozomii 19, 21, 14, 1 şi probabil 12;

Vascular – amiloidoză cerebro-vasculară;

Toxic – ipoteza intoxicaţiei cu aluminiu (glutamat);

Traumatic – leziuni cerebrale;

Inflamator – reacţii de fază acută;

Leziuni metabolice – modificări citoscheletale mitocondriale cu acumularea de plăci

neurofibrilare, amiloid, proliferare a poliproteinelor E4, transportoare lipidice;

Neurochimică – deficit colinergic prin scăderea acetilcolinei şi colin-acetil-transferazei, apoi o

perturbare a dopaminei, noradrenalinei, serotoninei;

Infecţios – virus lent, herpes simplex.

DIAGNOSTIC

Criterii ICD-10

Declinul memoriei este cel mai evident în învăţarea de informaţii noi, iar în cazuri mai severe

poate fi afectată evocarea informaţiilor învăţate recent. Declinul memorării poate fi verificat

obiectiv, prin obţinerea unor date anamnestice, de istoric de la aparţinători şi în plus, dacă este

posibil, prin teste psihologice. Iniţial deficitul mnezic este uşor, principala funcţie afectată este

învăţarea informatiilor noi. În timp, gradul de pierdere a memoriei este moderat: numai

materialele foarte bine învăţate şi cele foarte familiare sunt reţinute. Informaţiile noi se reţin doar

ocazional şi pentru scurt timp. Gradul sever de pierdere a memoriei se caracterizează prin

incapacitatea de a reţine noi informaţii, iar din cele vechi răman numai fragmente vechi. Pacientul

nu-şi mai recunoaşte rudele apropiate.

Deteriorarea capacităţii de judecată şi raţionament, de procesare a informaţiei. Declinul trebuie

stabilit incepând de la cel mai înalt nivel de performanţă anterior, în acest sens sunt utile

informaţii de la aparţinători, teste psihologice

Conştientizarea ambianţei se menţine o perioadă suficient de lungă pentru a permite demonstrarea

fără echivoc a simptomelor anterioare. Prezenţa episoadelor de delirium amână diagnosticul de

demenţă.

Declin în controlul emoţional şi al motivaţiei, schimbarea comportamentului social manifestat

prin labilitate emoţională, iritabilitate, apatie sau îngustarea comportamentului social.

Pentru un diagnostic clinic de certitudine trebuie ca simptomele de la 1 şi 2 să fi fost prezente cel

puţin 6 luni şi să existe dovezi pentru fiecare.

Criterii DSM IV de diagnostic pentru dementa Alzheimer

2

A. Dezvoltarea unor deficite cognitive manifestate atât prin tulburări de memorie cât şi prin cel puţin una

sau mai multe din următoarele condiţii:

afazie (tulburări de limbaj )

apraxie (incapacitatea efectuării activităţilor motorii în ciuda funcţiei motorii intacte)

agnozie sau imposibilitatea recunoaşterii persoanelor apropiate, a membrilor familiei sau a

lucrurilor în ciuda funcţiilor senzoriale intacte

tulburări ale funcţiilor executive ( planificare, începere şi organizarea lucrurilor, abstractizare).

B. Evoluţie caracterizată prin declin progresiv al funcţiilor cognitive.

C. Deficitele cognitive determină tulburări semnificative ocupaţionale sau în viaţa socială şi reprezintă un

declin semnificativ faţă de un nivel anterior.

D. Deficictele cognitive de la punctul A nu se datorează unor:

boli de sistem nervos central care determină deficite progresive ale funcţiei cognitive şi de

memorie (boală cerebrovasculară, boală Parkinson, boală Huntington, hematom subdural,

hidrocefalie cu presiune normală);

condiţii sistemice care sunt cunoscute ca fiind factori de risc pentru demenţă: (hipotiroidism,

deficit de vitamină B12 sau acid folic, deficit de niacină, hipercalcemie, neurosifilis, infecţie HIV).

E. Deficitele nu apar în mod exclusiv în evolutia delirului.

F. Nu se justifică mai bine o altă tulburare de ax I.

Semne clinice al Demenţei Alzheimer ( NINCDS si ADRDA)

Demenţă Alzheimer probabilă

Semne majore:

deficit cognitiv în 2 sau mai multe arii;

declin progresiv;

fără tulburări ale conştienţei;

debut între 40 şi 90 de ani;

absenţa bolilor sistemice care ar putea justifica demenţa.

Semne minore

deteriorarea limbajului, deprinderilor motorii şi a percepţiei;

diminuarea activităţilor zilnice;

comportament modificat;

istoric familial;

atrofie cerebrală la examinarea CT.

Demenţă Alzheimer posibilă

variaţii în evoluţia clinică;

3

tulburări sistemice suficiente pentru a produce demenţă.

Demenţă Alzheimer sigură

diagnostic post-mortem, confirmare neuropatologica a boli

OBIECTIVE TERAPEUTICE

Perspectiva neurobiologică şi psihofarmacologică în tratamentul bolii Alzheimer se bazează pe studii

clinice şi metaanalize validate. Evidenţiem faptul că există o contradicţie între dovezile neurobiologice

privind mecanismele etiopatogenice şi strategiile terapeutice cu preponderenţă simptomatică, iar abordarea

terapiei bolii Alzheimer în perspectiva psihiatriei biologice poate aduce un beneficiu semnificativ pentru

pacient, familie şi societate.

Psihiatria biologică defineşte boala Alzheimer ca pe o tulburare cu mecanism multifactorial predominent

neurodegenerativ ce alterează funcţionalitatea neurobiochimică, metabolică şi vasculară cerebrală,

determinând deteriorare cognitivă cu evoluţie progredientă, care conduce la pierderea independenţei de

autoadministrare, asociind complicaţii psihiatrice noncognitive (tulburări comportamentale, depresie,

anxietate, idei delirante etc.) şi somatice/neurologice cu evoluţia infaustă.

Pornind de la aceste premise se conturează obiectivele terapeutice:

Preveniţia şi diminuarea proceselor neurodegenerative;

Ameliorarea şi stabilizarea declinului cognitiv;

Terapia complicaţiilor psihiatrice non-cognitive;

Prevenirea complicaţiilor neurologice de tip vascular sau neurodegenerativ non-Alzheimer

(manifestările extrapiramidale, procesele abiotrofice cerebeloase etc.).

Tratamentul comorbidităţilor somatice.

Prevenţia şi diminuarea proceselor neurodegenerative

Depistarea precoce a persoanelor cu factori de risc pentru boala Alzheimer ar putea produce o ierarhizare

a a cestora:

factori de risc potenţial:

o spectrul bolii Alzheimer puternic corelat genetic cu anomalii la nivelul cromozomilor 4,

11, 16, 21 şi implicat predominent în forma bolii Alzheimer cu debut precoce (forma

neurodegenerativă primară a bolii Alzheimer);

o alte afecţiuni neurologice de tip neurodegenerativ;

o vârstă;

o sex;

factori de risc înalt (corelaţi mai ales cu forma cu debut tardiv)

o genetici: maladia Down în antecedentele familiale;

4

o factori psihotraumatici repetaţi în antecedente;

o tulburarea depresivă;

o tratament prelungit cu substanţe antidepresive cu acţiune anticolinergică (triciclice,

tetraciclice), sau substanţe antipsihotice de tip haloperidol (deficit dopaminic);

o terapie glicocorticoidă;

o hipoxie cerebrală, disfuncţie metabolică;

o alterări vasculare cerebrale de tip ischemic, obiectivabile clinic şi paraclinic.

Forma neurodegenerativă primară are o condiţionare genetică indubitabilă, în timp ce în forma secundară,

condiţionarea genetică este de tip spectral (background genetic), iar elementele neurodegenerative se

dezvoltă direct proporţional cu diminuarea elementelor ce pot preveni acest proces (echilibrul

neurobiochimic, vascular şi metabolic).

Majoritatea covârşitoare a formelor de boală Alzheimer aparţin formei neurodegenerative secundare,

confirmate de studii epidemiologice recente (Hebert, 2003). Boala Alzheimer la vârstă înaintată are o

prevalenţă estimată de majoritatea autorilor la 5% pentru grupa de vârstă 65-80 de ani şi peste 30% pentru

vârsta peste 80 de ani. În acest context, se poate susţine că dezvoltarea bolii este dependentă de o

permanentă interacţiune între factorii de neuroprotecţie şi factorii neurodegenerativi.

Factorii neuroprotectivi susţin integritatea funcţională a binomului neuron – astroglie, elementul

fundamental al activităţii cerebrale şi capacitatea de interconectare a etajelor şi structurilor cortico-

subcorticale.

Factorii neuroprotectivi sunt dependenţi de conservarea constantei de neurotransmisie cerebrală şi

păstrarea integrităţii funcţionale a sistemului colinergic. Eficienţa transmisiei colinergice este considerată

ca fiind elementul central al disfuncţiei cognitive, susţinută de multiple argumente psihofarmacologice:

Modelul blocadei colinergice (Copelman, 1990);

o Pierderea eficientei semnalizarii acetilcolinergice la nivelul structurilor cognitive;

o Scaderea capacitatii interneuronilor ACh de a stabili interconexiuni cu alte subsisteme de

neurotransmisie;

o Amplificarea activităţii enzimelor distructive AchE şi BuChE;

o Anomalii receptorale;

o Reducerea activitatii acetilcolintransferazei si sinteza Ach;

o Reducerea numarului de neuroni colinergici in nucleul Meynert;

o Reducerea numarului de receptori nicotinici (Shiver et al, 1999).

Conservarea raportului între elementele de neurotransmisie cu rol de protecţie – sistemul GABA-

ergic şi activările secundare de tip hiperglutamatergic, epuizarea stimulării acetilcolinice

determinând activarea sistemului Glutamat. În mod firesc, conservarea pe timp îndelungat a

funcţionalităţii sistemului acetilcolinic preîntâmpină hiperactivitatea glutamatergică.

5

Hiperglutamatergia primară poate fi implicată etiopatogenic la un număr redus de cazuri ce ar

putea avea ca şi marker clinic sau electrofiziologic crizele de tip comiţial. Mecanismele

glutamatergice sunt însă mult mai bine reprezentate în condiţiile implicării factorului vascular

cerebral;

Conservarea structurii hipocampice asigură neuroprotecţie faţă de depresie, hipoxie sau alte

agresiuni de tip metabolic. Există suficiente date ce sugerează implicarea acestor condiţii în

diminuarea funcţionalităţii şi alterările structurale ale hipocampului.

Se disting următoarele stadii evolutive (Petersen, 2004; Braak, 1999):

perioada prodromală caracterizată prin prezenţa unei alterări progresive a memoriei (tulburarea

amnestică) definită în literatură ca Mild Cognitive Impairment. La examenul RMN se poate

obiectiva hipoperfuzia cortexului prefrontal;

stadiul incipient, cu deteriorare cognitivă şi anomalii de structură corticală la nivelul hipocampului

şi cortexului entorinal;

stadiul de evoluţie medie/moderată, caracterizat prin agravarea disfuncţiei cognitive la care se

asociază tulburări psihiatrice noncognitive, iar neuroimagistica evidenţiază atrofia cortexului

parieto-temporal;

stadiul de evoluţie severă (terminală).

Intervenţia terapeutică psihofarmacologică, efectuată în condiţiile identificării corecte a stadiilor

evolutive, permite o acţiune terapeutică propriu-zisă, dar şi profilactică de tip secundar sau terţiar,

putându-se anticipa o menţinere a raporturilor funcţionale între coeficientul de neurotransmisie şi cel de

neuroprotecţie.

Fig. 1 Modelul neurobiologic evolutiv al bolii Alzheimer

Ameliorarea şi stabilizarea declinului cognitiv

Sindromul MCI (Mild cognitive impairment – Deficit cognitiv uşor)

6

Descris de Petersen – 2001, este caracterizat prin alterarea obiectivă a memoriei, cu capacitate de

compensare a disfuncţiei mnezice prin surplus de informare, ceea ce permite o funcţionare cognitivă

aproape normală, cu conservarea funcţionării zilnice.

Ritchie, 2001, apreciază că MCI este un indicator de risc pentru demenţa Alzheimer în următorii doi, trei

ani. MCI aparţine predominent demenţei Alzheimer, fiind caracterizată prin apariţia amneziei. Se discută

în momentul actual despre un MCI amnezic, specific demenţei Alzheimer şi un MCI non-amnezic,

specific demenţei cu corpusculi Lewis (DLBD). Petersen, 2001, apreciază că, în această ultimă formă de

demenţă, conservarea hipocampului este net superioară faţă de demenţa Alzheimer.

Rata anuală de trecere a MCI spre boală Alzheimer, la pacienţi peste 60 de ani, este estimată variabil, 6-

25%, iar principalul factor ce poate accelera trecerea este considerat hipoxia. Indicatorii neuroimagistici ce

anticipează trecerea MCI în demenţă Alzheimer sunt: atrofii minore la nivelul cortexului entorinal,

temporal superior şi cingulat anterior. Studiile SPECT au evidenţiat ca şi indicatori precoce de trecere de

la MCI la Alzheimer, hipoperfuzia complexului hipocampo-amigdalian şi a talamusului anterior.

Studiile MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy) au evidenţiat o pozitivare a raportului între NAA (n-

acetil aspartat) şi MI (mioinositol) (Kantarci, 2000). Aceste date susţin tratamentul precoce în demenţa

Alzheimer, pe baza evaluării neuroimagistice.

Deficitul cognitiv uşor este o condiţie etiologică heterogenă caracterizată prin modificări ale funcţiei

cognitive fără deteriorări ale activităţilor zilnice, acestea fiind insuficiente pentru a caracteriza demenţa.

Debutul simptomatic al demenţei Alzheimer este insidios. Aproape întotdeauna demenţa Alzheimer

începe cu deficit cognitiv subtil care nu interferă semnificativ cu activităţile zilnice cotidiene. Aceasta

zonă de graniţă este caracterizată de deficitul cognitiv uşor, un stadiu prodromal al demenţei Alzheimer.

Deficitul cognitiv uşor este definit ca declinul funcţiilor cognitive, cu tulburări de memorie, atenţie,

limbaj, cuantificabile prin teste psihologice, care nu interferă semnificativ cu activităţile zilnice ale

individului. Deficitul cognitiv uşor se poate situa între starea cognitivă normală şi demenţă, majoritatea

tipurilor de demenţă fiind precedate de o stare prodromală de deteriorare cognitivă uşoară. Modificarile

cognitive identificate sunt patologice şi nu apar datorita îmbătrânirii; sunt mai mult decât ceea ce numim

“deficit cognitiv asociat vârstei”.

Criteriile de diagnostic pentru MCI - Petersen – 2001:

acuze subiective referitoare la memorie, preferabil coroborate cu mărturia unui aparţinător;

funcţii mnezice anormale;

cel mai important, capacitate cognitivă generală normală;

activităţi cotidiene normale (în mare)

absenţa demenţei

Studiile clinice efectuate pe subiecţi cu deficit cognitiv uşor au evidenţiat simptome similare celor din

demenţa Alzheimer, dar mult mai puţin severe. Factorii genetici de risc sunt aceiaşi în MCI şi în demenţa

Alzheimer, cu profile neuropsihiatrice similare.

7

Simptomele non-cognitive ca agitaţia psihomotorie, depresia, apatia, ideile delirante, halucinaţiile şi

perturbările ritmului somn veghe sunt comune în demenţă şi MCI.

MCI trebuie diferenţiat de modificările care apar în demenţa Alzheimer la debut, în alte demenţe, la

persoanele fără demenţă dar care prezintă funcţii cognitive modificate. Este extrem de important ca

pacienţii cu MCI să fie informaţi cu privire la boală şi la posibilitatea progresiei spre demenţa Alzheimer.

În prezent nu există terapii standard pentru deficitul cognitiv uşor, existând premisele teoretice ale unor

beneficii terapeutice posibile prin tratamentul factorilor de risc ce ar putea încetini progresivitatea

simptomelor cognitive.

MCI asociat vârstei înaintate poate fi ameliorat prin produse “anti-aging” cum ar fi: acizii omega-3,

produse naturiste pe bază de plante (vinpocetinum, rhodiola-rosea, ginkgo-biloba), produse trofice

cerebrale (piracetam, pramistar, cerebrolisin), antioxidanţi (Vit. E, Vit. C, Vit. A, Acid alfa-lipoic,

coenzima Q10). Un regim sănătos de viaţă poate ajuta creierul să-şi menţină parametrii cognitivi.

Administrarea inhibitorilor de colinesterază la pacienţii cu deficit cognitiv uşor este controversată.

Beneficiile observate în urma administrării inhibitorilor de colinesterază au fost îmbunătăţirea rezultatelor

la testele neuropsihologice, iar administrarea pe termen lung a donepezilului a avut ca rezultat ameliorarea

memoriei şi limbajului.

Antioxidanţii ( Vit. E, Vit. C, Vit. A, Acid alfa-lipoic, Coenzima Q10) sunt substanţe care protejează

celulele nervoase de stresul oxidativ cu rol în apariţia simptomelor cognitive, dar nu există dovezi că

aceştia au rol în stoparea progresiei deficitului cognitiv spre demenţă.

Ginkgo biloba a fost folosită în terapie ani de zile pentru numeroase condiţii etiologice, iar unele date

sugerează că are acţiune asemănătoare inhibitorilor de colinesterază. Ginkgo biloba este folosită la scară

largă atât ca medicament cât şi ca supliment alimentar, atât în Europa cât şi în Asia. A fost demonstrat

rolul său ca antioxidant şi de a inhiba formarea β-amiloidului, proteina care are rol în formarea plăcilor

amiloide la pacienţii cu demenţă. Pe de altă parte, poate ameliora circulaţia cerebrală şi este bine tolerată

în doza de 40 mg de 3 ori/zi.

Nootropele, trofice cerebrale, îmbunătăţesc memoria şi funcţionarea cerebrală. Piracetam, cel mai folosit

agent nootrop, îmbunătăţeşte performanţa la testele cognitive, creşte fluiditatea membranei celulare, şi a

dovedit eficacitate în deteriorarea cognitivă uşoară. Doza de piracetam folosită pentru declinul cognitiv

este de 1600 mg/zi. Efectele adverse apărute secundar administrării de piracetam sunt uşoare şi tranzitorii.

Antiinflamatoarele nosteroidiene au rol în reducerea inflamaţiei la nivelul creierului jucând astfel un rol în

reducerea riscului de apariţie a deteriorării cognitive. Cercetători şi clinicieni au demonstrat că indivizii

care au consumat antiinflamatoare au un risc redus de demenţă, administrarea de antiinflamatoare

nonsteroidiene (ibuprofen) timp de 2 ani a scăzut riscul de demenţă Alzheimer. Alte studii au demonstrat

eficacitatea aspirinei şi acetaminofenului. Celebrexul şi rofecoxibul (inhibitori de ciclooxigenază 2) nu au

avut efecte comparabile cu administrarea ibuprofenului.

8

Întârzierea progresiei spre demenţă

Stimularea cognitivă a fost dezvoltată pentru persoanele cu tulburări cognitive în stadii precoce, şi constă

în învăţarea unor strategii specifice cognitive.

Vinpocetina este un alcaloid semisintetic, folosit ca vasodilatator în bolile cerebrovasculare. Efectul

neuroprotector se explică prin creşterea GMP-ului ciclic intracelular, scăderea rezistenţei vaselor cerebrale

şi creşterea fluxului sanguin.

Notă: Tratamentele medicamentoase neuroprotective trebuie aplicate pe o perioadă

limitată de timp, evitându-se întârzierea tratementului specific. Introducerea precoce a

medicaţiei colino-mimetice pare a fi superioară strategiilor de temporizare.

Terapia de elecţie a deficitului cognitiv este asigurată de medicamentele cu acţiune specifică

procognitive / antidemenţiale:

inhibitori ai acetilcolinesterazei: donepezil (Rogers, 1996, Petersen, 2004), galantamină (Raskind,

2000);

inhibitori ai acetilcolinesterazei şi butirilcolinesterazei: rivastigmina (Giacobini, 2000);

modulatori glutamatergici: memantina (Reisberg, 2003).

Inhibitorii de colinesterază realizează îmbunătăţirea şi stabilizarea simptomelor cognitive pentru 10-12

luni, urmate de scăderea pe termen lung a vitezei instalării declinului simptomatologiei comparativ cu

placebo, ca şi îmbunătăţirea abilităţilor funcţionale, întârzierea instituţionalizării, îmbunătăţire globală,

reducerea costurilor de îngrijire. Inhibitorii de colinesterază acţionează prin creşterea nivelului cerebral de

acetilcolină; creşterea nivelului de acetilcolină este prezentă şi în periferie ceea ce duce la apariţia

evenimentelor adverse prin creşterea secreţiei gastrice acide, creşterea secreţiei bronşice, efectele

vagotonice asupra inimii care pot exacerba bradiaritmiile. Cele mai frecvente efecte adverse apărute după

administrarea inhibitorilor de acetilcolinesterază sunt greaţa, vărsăturile, anorexia şi diareea. Titrarea lentă

şi administrarea în timpul mesei poate să scadă frecvenţa şi severitatea efectelor adverse.

Iniţierea tratamentului cu inhibitori de colinesterază se face cu prudenţă la indivizii cu ulcer

gastroduodenal activ, bradicardie instabilă, boli pulmonare acute şi insuficienţă cardiacă. Numeroase

studii au fost făcute pentru a demonstra eficacitatea inhibitorilor de colinesterază în forme severe de

demenţă Alzheimer, demenţă mixtă, demenţă vasculară, demenţă cu corpi Lewi şi demenţa din boala

Parkinson. Inhibitorii de colinesterază şi-au demonstrat eficacitatea în demenţele menţionate anterior, dar

mai puţin clar a fost beneficiul administrării lor în deficitul cognitiv uşor şi la pacienţii cu delirium.

Inhibitorii de colinesterază se pot administra în combinaţie cu antagonişti de receptori glutamatergici

(memantina). Inhibitorii de colinesterază sunt recomandaţi în formele de demenţă uşoară şi moderată,

beneficiul administrării lor la pacienţii cu demenţă severă MMSE < decât 10 nu a fost demonstrat.

Tratamentul trebuie iniţiat de către specialist (psihiatru sau neurolog) şi se recomandă a se lua în

considerare opinia îngrijitorului cu privire la starea subiectului. Odată început tratamentul, evaluarea

9

pacientului se face la 6 luni prin aplicarea scalei MMSE obiectivul fiind menţinerea unui scor MMSE mai

mare de 10 puncte.

Donepezil, inhibitor selectiv al acetilcolinesterazei, determină o acţiune procolinergică. Este cel de al

doilea inhibitor de colinesterază apărut pe piaţă după tacrin (ieşit din circulaţie datorită efectelor adverse

redutabile), aprobat în demenţele uşoare, moderate şi severe. Donezepilul este bine tolerat, poate fi

administrat o dată pe zi, începând cu o doză de 5 mg care poate fi ulterior crescută la 10-15 mg/zi.

Efectele adverse frecvent întâlnite sunt greaţă, cefalee, insomnie şi diaree.

Rivastigmina este un inihibitor selectiv al acetilcolinesterazei şi al butirilcolinesterazei cu acţiune

colinomimetică. Administrată în formele uşoare, moderate şi severe de demenţă Alzheimer are rol în

stabilizarea tulburărilor de comportament şi funcţionale. Doza de iniţiere este de 1,5 mg de 2 ori/zi,

această doză poate fi crescută la progresiv la 9-12 mg/zi în două prize. Administrarea a fost asociată cu

apariţia efectelor adverse gastrointestinale (greaţă, vomă, anorexie); efecte adverse reduse prin

administrarea medicaţiei în timpul mesei şi devin mai puţin frecvente în decursul tratamentului.

Administrarea rivastigminnei se poate face şi prin aplicarea unui plasture transdermic care este bine

tolerat, folosit în doză de 4.5 mg/24h şi 9.5 mg/24h.

Galantamina este un inhibitor selectiv de acetilcolinesterază şi blocant al receptorilor nicotinici alpha7, cu

aţiune bimodală asupra acetilcolinei şi indirect, activator glutamatergic. Este cel de al patrulea inhibitor de

colinesterază de pe piaţă, are mecanism dual de acţiune, deoarece are rol şi în activarea receptorilor

nicotinici presinaptici. Galantamina şi-a demonstrat superioritatea comparativ cu placebo stabilizând atât

tulburările de comportament cât şi tulburările funcţionale. Galantamina se administrează în doze de 8

mg/zi în timpul mesei, iar doza poate fi crescută la 16 mg după 4 săptămâni. Efectele adverse apărute sunt

similare celorlalţi inhibitori de colinesterază. Ketoconazolul, eritromicina şi paroxetina potenţează

acţiunea galantaminei, crescând nivelul plasmatic de galantamină.

Memantina este singurul antagonist şi modulator ai receptorilor glutamatergici NMDA aprobat de FDA

pentru tratamentul demenţei Alzheimer. Administrarea memantinei este recomandată în demenţa severă şi

moderat severă. Memantina acţionează prin blocarea influxului excesiv de calciu în neuroni. Studii recente

au demonstrat că memantina are eficacitate asupra simptomelor cognitive, funcţionale şi comportamentale

în demenţa Alzheimer moderată. Beneficiile administrării memantinei au fost demonstrate la pacienţii cu

agitaţie/agresivitate sau psihoză. Cele mai frecvent raportate efecte adverse sunt: sedarea, confuzia,

cefaleea şi constipaţia. Tratamentul cu memantină se începe cu 5 mg/zi, iar după o săptămână doza este

crescută la 10 mg/zi, apoi 15 mg/zi în final doza este de 10 mg de 2 ori/zi. Memantina poate fi

administrată ca monoterapie sau, mai ales, în asociere cu inhibitori de colinesterază.

Notă: Majoritatea studiilor clinice semnalează faptul că terapia cu colino-mimetice

(donepezil, rivastigmină, galantamină) sau modulatori NMDA (memantină)

îmbunătăţeşte cogniţia, încetineşte progresia elementelor neurodegenrative şi

ameliorează tulburările comportamentale non-cognitive.

10

TERAPIA TULBURĂRILOR PSIHIATRICE NON-COGNITIVE

Complicaţiile psihiatrice pot fi prezente în faza prodromală, asociate MCI sau pe parcursul evoluţiei bolii.

Dacă în faza prodromală sau în stadiul MCI predomină depresia sau anxietatea şi modificările de tip

comportamental.

Fig. 2 Principalele complicaţii noncognitive în sindromul MCI (Feldman et al)

Modificările de tip comportamental beneficiază de un model etiopatogenic ce sugerează scăderea

semnificativă a transmisiei dopaminergice, iar intervenţia terapeutică cu antipsihotice puternic blocante

ale receptorilor D2 poate favoriza declanşarea mecanismelor neurodegenerative de tip extrapiramidal,

devenind un factor de precipitare pentru complicaţiile parkinsoniene ale bolii Alzheimer (demenţa cu

corpusculi Lewy).

Fig. 3. Mecanismele etiopatogenice ale modificărilor de personalitate şi comportament în boala

Alzheimer (Meguro, 2002)

Prevenirea complicaţiilor neurologice de tip vascular sau neurodegenerativ non-Alzheimer

(manifestările extrapiramidale, procesele abiotrofice cerebeloase etc.).

Complicaţiile neurologice pot surveni pe parcursul evoluţiei bolii Alzheimer, având în general

determinism multiplu:

11

Componenta vasculară de tip ischemic, concordantă cu agravarea deficitului de perfuzie la diferite

etaje cerebrale, prin agravarea proceselor de ateroscleroză, dar şi prin fenomene de hipotensiune

vasculară intracerebrală, frecvent indusă de medicaţie (betablocante, hipotensoare, antipsihotice

cu efect brutal pe receptorii alfa2 noradrenergici, etc.);

Componenta vasculară de tip hemoragic, corelată cu anomalii vasculare primare sau secundare

(anevrisme) şi cu hipertensiunea arterială;

Componenta vasculară de tip embolic, secundară fenomenelor aritmice cardiace sau migrării

embolusului de la nivelul vaselor periferice (embolismul din boala varicoasă);

Componenta neurodegenerativă non-Alzheimer, frecvent declanşată, de fenomene extrapiramidale

induse de medicaţia antipsihotică (după modelul bolii Parkinson);

Complicaţiile neurologice constituie momente de agresiune brutală (embolismul şi accidentul vascular)

sau insidioasă (ischemia şi fenomene neurodegenerative), în care este alterat sistemul de tip

neuroprotectiv, fiecare din aceste momente putând constitui un episod ce impune terapie neuroprotectivă

şi/sau terapie specifică (antiparkinsoniene non-anticolinergice, fibrinolitice, heparinizare, etc.).

Fig. 4 Complicaţiile neurologice şi neurodegenerative în evoluţia bolii Alzheimer

Eficacitatea neuroprotectivă pentru inhibitorii selectivi ai acetilcolinesterazei (donepezil, galantamină,

rivastigmină) este confirmată de studii ce au beneficiat de suport neuroimagistic adresate formei uşoare şi

medii, dar şi stadiului MCI sau debut (Mori, 2006), confirmând neuroprotecţia pentru zona hipocampală.

Considerând clasificarea neurobiologică Braak drept fundamentală pentru evoluţia bolii Alzheimer,

apreciem că, în formele severe, disconectivitatea între zonele hipocampale şi cortico-subcorticale este

evidentă. Neuroprotecţia asigurată poate întârzia ritmul de evoluţie al bolii şi, implicit, al disconectivităţii.

Tratamentul comorbidităţilor somatice

12

Comorbidităţile somatice în boala Alzheimer pot fi multiple, necesitând măsuri de terapie specifică şi

specializată, adresate fiecăreia dintre ele. O atenţie specială necesită bolile cardiovasculare, diabetul

zaharat, afecţiunile hepatice şi renale cronice. Tratamentul complicaţiilor somatice necesită o colaborare

multidisciplinară, în cadrul unei echipe trapeutice specializate în asistenţa pacienţilor cu boală Alzheimer.

În prescrierea medicaţiei specifice procognitive / antidemenţiale, un criteriu important este cel legat de

toleranţă şi efectele secundare somatice induse de aceste medicamente.

Notă: Argumentele neurobiologice şi psihofarmacologice ale unui protocol terapeutic

pentru boala Alzheimer pot fi întărite şi de următoarele observaţii:

În contrast cu cerinţele de diagnostic pe baza criteriilor DSM IV TR sau ICD 10

ce permit diagnosticul în stadiul de evoluţie medie spre severă, eficienţa

terapeutică este concordantă cu precocitatea tratamentului.

Tratamentul precoce previne evoluţia rapidă a bolii, ameliorând semnificativ

calitatea vieţii pacienţilor şi a familiei acestora.

Costurile medicamentelor antidemenţiale reprezintă numai 10% din totalul

costurilor îngrijirii bolii.

OPORTUNITĂŢI FARMACOTERAPEUTICE

Medicamente cu acţiune specifică procognitive / antidemenţiale:

o inhibitori ai acetilcolinesterazei: donepezil (Rogers, 1996, Petersen, 2004), galantamină

(Raskind, 2000);

o inhibitori ai acetilcolinesterazei şi butirilcolinesterazei: rivastigmina (Giacobini, 2000);

o modulatori glutamatergici: memantina (Reisberg, 2003).

Medicamente cu acţiune psihotropă ce corectează simptomatologia noncognitivă:

o antidepresive: sertralina, venlafaxina, wellbutrin, trazodona, duloxetina, tianeptina (s-au

preferat antidepresivele lipsite de efecte anticolinergice cu acţiune duală, pe cel puţin doi

neuromediatori);

Notă: Recomandăm a se evita antidepresivele cu acţiune postsinaptică şi

componentă histaminergică sau cele cu acţiune serototninergică pură, datorită

ineficienţei polului postsinaptic şi efectului secundar al inducţiei serotoninergice

de a crea deficit dopaminergic indirect (risc extrapiramidal). O poziţie

particulară ocupă reboxetina, ce poate fi utilă în componenta comportamentală

de tip inhibiţie (stări catatoniforme) şi inhibitorii reversibili ai monoaminoxidazei

(selegilina), a cărei eficacitate este confirmată în boala Alzheimer cu componentă

parkinsoniană (demenţa cu corpusculi Lewy).

13

o antipsihoticele se adresează modificărilor de tip discomportamental şi componentei

psihotice de tip halucinator. Medicaţia antipsihotică din prima generaţie este de evitat,

datorită efectelor defavorabile de tip extrapiramidal sau hipotensiune ortostatică

accentuată. Se recomandă utilizarea antipsihoticelor atipice în doze adaptate vârstei şi

condiţiei somatice a pacientului (olanzapina, risperidona, ziprasidona, amisulprid,

quetiapina, aripriprazol)

Notă: Se evită olanzapina datorită riscului metabolic; quetiapina – risc

cardiovascular; risperidona – acţiune puternic blocantă D2, cu fenomene

extrapiramidale şi hiperprolactinemie. Clozapina este contraindicată, datorită

toxicităţii medulare, riscului cardiovascular şi metabolic şi potenţialului

epileptogen.

o timostabilizatoare / antiepileptice (derivaţi de acid valproic, oxicarbamazepimă,

gabapentin, lamotrigină) utile pentru controlul comportamentului agresiv, stabilizatori de

membrană, controlul manifestărilor epileptice (40% din pacienţii cu Alzheimer având

manifestări de acest tip, în special crize nonconvulsive).

Notă: Gabapentinul are o componentă importantă antialgică, iar lamotrigina

controlează virajul depresiv.

o tratamentul stărilor de agitaţie psihomotorie beneficiază de terapie cu antipsihotice atipice

injectabile (ziprasidonă), asociate cu timostabilizatoare cu dispersie orală rapidă sau

formă de administrare sirop.

Notă: vor fi evitate benzodiazepinele datorită riscului efectelor adverse,

miorelaxant (risc de accidente casnice sau de salon, “căderi involuntare” soldate

frecvent cu fracturi de col femural sau traumatisme cerebrale), discognitiv

(efectul amnezic recunoscut), bronhoplegice.

Tabel I Frecvenţa simptomelor neuropsihiatrice/noncognitive în boala Alzheimer (Cummings,

2001)

14

Simptome neuropsihiatrice / noncognitive Frecvenţa (%)

Apatie 50-70

Agitaţie 40-65

Anxietate 30-50

Iritabilitate 30-45

Depresie 40

Dezinhibiţie 30-40

Idei delirante 20-40

Agitaţie nocturnă / insomnie 20-25

Halucinaţii 5-15

Medicamente cu acţiuni terapeutice adjuvante

o medicaţia antioxidantă;

o medicaţia antiinflamatorie nesteroidică;

o medicaţia neurotropă (piracetam, pramicetam);

o terapia hormonală (estrogenii);

o medicaţia neuroprotectoare (cerebrolizin).

Deşi implicaţiile etiopatogenice au fost obiectivate de unele studii fundamentale, iar altele de studii clinice

observaţionale, nu beneficiază de metaanalize, motiv pentru care opinem ca prescripţia lor să nu fie făcută

decât în contextul unor comorbidităţi confirmate, sau a unor mecanisme etiopatogenice clare.

Fig. 5 Raportul între terapia etiopatogenică şi cea simptomatică în evoluţia bolii Alzheimer

ALGORITM TERAPEUTIC PROPUS:

15

Faza prodromală: donepezil (5-10 mg) sau rivastigmină (3-6 mg) sau galantamină (16 mg) la

care se asociază, în funcţie de tulburările noncognitive, antidepresive, antipsihotice şi

timostabilizatoare.

Notă: Prezenţa unor evidenţe pentru factorul vascular sau hipoxic poate asocia medicaţie

neuroprotectoare

Stadiul incipient de boală / forma uşoară de boală (MMSE 21-30): deteriorare cognitivă şi

anomalii de structură corticală la nivelul hipocampului şi cortexului entorinal +/- tulburări

noncognitive: donepezil, rivastigmină sau galantamină +/- antidepresive / antipsihotice /

timostabilizatoare – antiepileptice.

Stadiul de evoluţie medie/moderată (MMSE 10-20): agravarea disfuncţiei cognitive la care se

asociază tulburări psihiatrice noncognitive. Pentru disfuncţia cognitivă: donepezil (10 mg),

rivastigmină (>6 mg) sau galantamină (> 16 mg), memantina la care se asociază sau nu medicaţia

antidepresivă, antipsihotică, timostabilizatoare.

Stadiul de evoluţie severă dominată de agravarea disfuncţiei cognitive şi tulburări

comportamentale majore (MMSE <10): opiniem pentru terapie procognitivă cu donepezil (10

mg) (Black, 2007), rivastigmină (>9 mg), galantamină (24 mg), memantină (20 mg). Se consideră

că rezultatele terapeutice sunt îmbunătăţite dacă se menţine terapia cu inhibitori ai

acetilcolinesterazei începută din fazele anterioare, la care se asociază memantina. Tariot, 2004

confirmă eficacitatea asocierii zilnică de donepezil (5-10 mg) cu memantină (20 mg).

Notă: în oricare din stadiile evolutive, alături de tratamentul medicamentos îşi găsesc

utilitatea intervenţiile specializate din spectrul psiho-social, ca şi măsurile de tip educativ

la nivelul grupurilor familiale.

Notă: precocitatea tratamentului etiopatogenic şi stabilizarea momentelor de declin

neuroprotectiv (factorul vascular, hipoxic, metabolic şi toxic) poate întârzia semnificativ

evoluţia bolii de la o fază la alta, cu conservarea unor abilităţi de autoîngrijire şi

diminuarea riscurilor discomportamentale, generând premisele menţinerii pacientului la

nivelul familiei şi diminuând semnificativ costurile îngrijirilor secundare impuse de

spitalizări sau internări în unităţi psiho-sociale geronto-psihiatrice.

ANEXE

16

Componenta vasculară / Demenţa vasculară daca se poate băga pe undeva

Demenţa vasculară

Demenţa vasculară, a doua cauză de demenţă, este cauzată de accidentele vasculare cerebrale. Demenţa

vasculară, cunoscută înainte ca demenţa multi-infarct, afectează aproximativ 25% din indivizii cu

demenţă. Clinic demenţa vasculară se manifestă ca şi demenţa Alzheimer dar etiologia sa este distinctă.

Demenţa vasculară este cauzată de leziuni focale sau difuze la nivel cortical sau subcortical, ca rezultat al

bolii cerebrovasculare. Cauze secundare ale demenţei vasculare pot fi accidentele vasculare embolice

datorate bolilor cardiovasculare (aritmii - fibrilaţie atrială) sau plăcilor ateromatoase de la nivelul arterelor

carotide.

Prevalenţa demenţei vasculare este dificil de estimat, dar studiile au demonstrat că este dependentă de

vârstă, rata prevalenţei se dublează la fiecare 5 ani. Demenţa vasculară este mai frecventă la bărbaţi, iar

prevalenţa variază de la o ţară la alta, în general prevalenţa variază în medie de la 2.2% la femeile între 70

şi 79 de ani şi 16.3% la bărbaţii peste 80 de ani. Prevalenţa demenţei vasculare este legată de prevalenţa

accidentelor vasculare cerebrale, de obicei după 3 luni de la accidentul vascular cerebral 25-30% din

pacienţi prezintă simptome de demenţă. Au fost descrise 4 tipuri de accidente vasculare asociate cu

apariţia demenţei vasculare:

trombotic, cel mai comun tip, accidentele vasculare se datorează unor trombi sau plăcilor

ateromatoase de pe traiectul vaselor.

embolic blocajul la nivelul arterei este cauzat de emboli sau materiale ateromatoase din arterele

carotide

lacunar, accidentele vasculare mici, uneori chiar fără simptomatologie clinică, rezultate din

ocluzia unor artere cerebrale mici in regiunile noncorticale.

hemoragic, forma cea mai puţin frecventă, dar cea mai severă, deseori consecinţa rupturii unui

anevrism sau a unei malformaţii arterio-venoase. Accidentele vasculare cerebrale hemoragice

survin adesea la pacientii cu hipertensiune si terapie anticoagulantă.

Factorii de risc pentru demenţa vasculară sunt aceeaşi cu factorii de risc pentru accidentele vasculare

cerebrale ca: ateroscleroza, hipertensiunea arterială, hiperlipidemiile, aritmiile cardiace, diabetul zaharat,

fumatul şi obezitatea. Un risc crescut de demenţă după accidentul vascular cerebral îl au pacientii

vârstnici, cu nivel educaţional scăzut, cu istoric familial de demenţă şi istoric de boală coronariană.

Tratamentul şi prevenţia accidentelor vasculare pot scădea prevalenţa demenţei vasculare.

Patogeneza demenţei vasculare

Demenţa vasculară este cauzată de leziuni vasculare variate şi combinate ale creierului care include:

infarcte în diferite teritorii cerebrale, leziuni mici şi medii în importante arii funcţionale, infarcte lacunare,

leziuni ischemice incomplete, leziuni la nivelul hipocampului şi scleroză.

Simptomele clinice ale demenţei vasculare

17

Simptomatologia demenţei vasculare ar trebui să reflecte centrul leziunilor cerebrale, astfel putem vorbi

despre demenţă vasculară corticală şi subcorticală.

Demenţa vasculară corticală este caracterizată prin tulburări de memorie asociate cu una sau mai multe din

următoarele condiţii: apraxie, afazie, agnozie şi disfuncţii executive. Deficitul neurologic asociat este

manifestat prin hemiplegie sau pareză contralaterală leziunii. Tulburările mnezice din demenţa corticală

depind de afectarea corticală: emisfera dominantă sau nedominanta şi de lobii afectaţi: frontal, temporal,

occipital sau parietal.

Demenţa vasculară subcorticală afectează numeroase regiuni ale creierului: ganglionii bazali, talamusul şi

capsula internă. Leziunile de la nivelul ganglionilor bazali se manifestă clinic prin tremor, rigiditate,

bradikinezie, instabilitate posturală, mişcări involuntare. La nivelul nucleilor talamici leziunile determină

apariţia unor tulburări de memorie, sindrom Korsakoff (amnezie anterogradă, confabulaţia şi absenţa

criticii bolii).

Debutul este de regulă acut în conjuncţie cu diverse semne de deficit motor sau neurologic, cu sau fără

delirium. În demenţa corticală apar hemiplegie, hemianopsie, incontinenţă urinară. În demenţa

subcorticală apar tulburări de mers, sindrom pseudobulbar (disgrafie, dizartrie, reflex palmo-mentonier).

Evoluţia este fluctuantă, în pusee, agravându-se la fiecare nou accident vascular şi cu posibilă ameliorare

intercritică. În istoric apar semne clinice sau paraclinice de afectare cerebro-vasculară. Demența vasculară

subcorticală este imparţită în 2 forme majore:

Boala Binswanger, cunoscută şi ca encefalopatia arteriosclerotică subcorticală, este o formă de demenţă

lent progresivă asociată cu hipertensiune arterială cronică. Leziunile din această formă de demenţă sunt

caracterizate de hipoperfuzie în zonele subcorticale şi degenerescenţa substanţei albe.

CADASIL sau arteriopatie cerebrală autosomal dominantă cu infarcte subcorticale şi leucoencefalopatie

este o boala cu transmitere dominant autosomală caracterizată prin demenţă lent progresivă. Se produce o

afectare la nivelul capilarelor şi arteriolelor care determină infarcte mici în structurile subcorticale.

Demenţa asociata cu CADASIL este caracterizată prin declin lent progresiv al funcţiilor executive şi a

atenţiei.

Subtipuri de demenţă vasculară:

cu delirium – deliriumul este suprapus peste demenţă;

cu idei delirante – ideile delirante sunt elementul predominant;

cu dispoziţie depresivă – este predominant un tablou psihopatologic de modelul unui episod

depresiv major;

necomplicat – nici unul din elementele de mai sus nu predomină în tabloul clinic.

La cele patru subtipuri de demenţă vasculară se mai poate adăuga specificantul cu perturbare de

comportament pentru a indica perturbările de comportament semnificative clinic (vagabondaj).

Diagnosticul de demenţă vasculară presupune respectarea integrală a criteriilor generale pentru demenţă.

Pentru precizarea tipului de demenţă este util scorul ischemic Hackinski.

18

Scorul de ischemie Hackinski

Caracteristica Punctajul

Debut brusc 2

Deteriorare gradată 1

Evoluţie fluctuantă 2

Confuzie nocturnă 1

Relativă conservare a personalităţii 1

Depresie 1

Simptome somatice 1

Incontinenţă afectivă 1

Istoric de hipertensiune 1

AVC în antecedente 1

Prezenţa aterosclerozei asociate 1

Simptome neurologice de focar 2

Semne neurologice de focar 2

Scorul de:

7 puncte sau mai mult indică demenţa multiinfarct

5-6 puncte indică demenţă mixtă

4 puncte sau mai puţin indică demenţă primitivă degenerativă

Criterii de diagnostic conform DSM-IV-TR

dezvoltarea unor deficite cognitive multiple manifestate atât prin tulburări de memorie cât şi prin

una sau mai multe din următoarele condiţii: afazie, apraxie, agnozie, tulburări ale funcţiei

executive.

deficitul cognitiv reprezintă un declin faţă de un anumit nivel anterior de funcţionare şi produce

modificări în funcţionarea socială şi ocupaţională

semne de focar neurologic şi simptome ale unor boli cerebrovasculare care pot fi legate etiologic

de disfuncţii

deficitul nu apare doar in timpul deliriumului

Semne clinice ale dementei vasculare (conform NIND )

Demenţa vasculară probabilă Semne majore: evoluţie clinică cu deteriorare bruscă sau fluctuaţii, demenţa, definită ca tulburări de memorie şi 2 sau mai multe din

următoarele tulburări: de orientare, de atenţie, de limbaj, ale funcţiei

19

executive sau motorii după accident vascular cerebral (debutul demenţei fiind la 3 luni după accidentul vascular sau o deteriorare cognitiva bruscă)

semne de focar neurologic aspect de infarct in regiunea cerebrala la examinarea tomografica

Semne minore: incontinenţă urinară, tulburări de mers antecedente hipertensive atacuri ischemice tranzitorii

Demenţa vasculară posibilă AVC dar neurmat în timp de demenţă neuroimagistică nesemnificativă tulburări de mers sau incontinenţă, factori de risc vascular

Demenţa vasculară sigură criterii clinice pentru dementa vasculara probabila, modificari histopatologice caracteristice bolilor cerebrovasculare: plăci neuritice şi noduri neurofibrilare, absenţa altor factori de risc pentru demenţă.

Demenţa vasculară puţin

probabilă

modificări ale funcţiilor cognitive în absenţa leziunilor focale sau a semnelor neurologice de focar.

Examinarea neurologică în demenţa vasculară

Pacienţii cu demenţă vasculară pot avea semne neurologice de focar asociate cu leziuni ischemice în

cortexul motor şi tracturile descendente. Pacienţii prezintă adesea reflexe osteo-tendinoase exagerate,

rigiditate sau semne asociate cu modificări corticale sau subcorticale ca tulburări de mers, dizartrie.

Ateroscleroza sistemică şi semnele de circulaţie periferică modificată (puls diminuat, piele cu semne de

atrofie) pot să crească probabilitatea că demenţa este cel puţin parţial de origine vasculară. Examinarea

pacientului poate evidenţia semne de boală Parkinson (tremor, rigiditate sau akinezie), de boală

Huntington (mişcări coreoatetoice), de infecţie HIV (tremor, ataxie, hiperreflexie) sau de traumatism

cranian (deficite motorii sau senzoriale).

Diagnosticul diferential al demenţei vasculare

Diagnosticul diferenţial include diferenţierea tuturor formelor de demenţă. Diagnosticul diferenţial între

demenţa vasculară şi demenţa Alzheimer poate fi dificil deoarece aceste două entităţi de obicei apar clinic

suprapuse, constituind aşa numita demenţă mixtă. Cu toate că există multiple asemănări între demenţa

vasculară şi demenţa Alzheimer următorii factori susţin diagnosticul de demenţă vasculară: deficit

neurologic focal (tulburări de mers şi incontinenţă urinară) factorii de risc vascular, leziuni cerebrale

observate prin neuroimagistică, debut acut, disfuncţie executivă accentuată şi tulburări de memorie mai

puţin proeminente.

Diagnosticul diferenţial se face între demenţa vasculară şi delirium, acesta se distinge de demenţă prin

debutul acut şi evoluţia rapid progresivă a simptomatologiei, pacienţii cu delirium prezintă alterarea stării

de conştienţă.

Neuroimagistic, la examinarea CT şi RMN sunt identificate leziunile ischemice dar se poate observa şi

atrofie cerebrală, lărgirea ventriculară şi leziuni la nivelul substanţei albe care apar la aproxiamtiv 50%

dintre vârstnici considerate a fi rezultatul ischemiei.

20

Tratamentul demenţei vasculare

prevenţia primară

prevenţie secundară (la pacienţii care au prezentat anterior accidente vasculare )

folosirea agenţilor neuroprotectivi

inhibitorii de colinesterază

antagoniştii receptorilor de glutamat

Prevenţia primară se aplică în cazul pacienţilor care prezintă risc crescut de a prezenta accidente vasculare

cerebrale. Modificarea stilului de viaţă poate să contribuie la reducerea riscului de accident vascular

cerebral; controlul tensiunii arteriale, dieta echilibrată, renunţarea la fumat sunt factori de protecţie pentru

accidentele vasculare cerebrale.

Tratamentul cronic cu aspirină reduce riscul de apariţie a accidentelor vasculare şi a infarctului miocardic,

iar tratamentul dislipidemiilor cu statine reduce nivelul colesterolului seric contribuind de asemenea la

prevenirea accidentelor vasculare.

Prevenţia secundară se referă la reducerea riscului de recădere, de a face din nou un accident vascular

cerebral. Prevenţia secundară cuprinde aceleaşi strategii ca şi prevenţia primară. Tratamentul cronic al

aritmiilor cardiace cu anticoagulante contribuie la reducerea riscului de apariţie a accidentelor vasculare.

Folosirea tratamentului antiagregant plachetar este o altă modalitate de prevenţie a accidentelor vasculare

cerebrale. Se recomandă tratamentul de preventie secundara a accidentelor vasculare cerebrale de toate

tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitivă în continuare a acestor pacienţi (antiagregante, statine,

antihipertensive ).

Neuroprotecţia

Tratamentul neuroprotectiv nu şi-a dovedit eficacitatea în administrarea la pacienţii cu demenţă vasculară.

Tratamentul cu inhibitori de colinesterază a fost folosit pentru îmbunătăţirea apatiei, iritabilităţii,

anxietăţii, depresiei şi chiar a psihozei, acest tratament este recomandat datorită faptului că apar un deficit

de acetilcolină la nivel central care poate fi ameliorat de către inhibitorii de colinesterază. Pentru pacienţii

cu demenţe vasculare, pot fi folosiţi donepezilul (5-10 mg doza zilnic), rivastigmina (6-12 mg doza

zilnică) sau galantamina (16- 24 mg doza zilnică). Aceştia vor fi asociaţi tratamentului de prevenţie

secundară. Donepezilul beneficiază de cele mai multe studii, cu un grad de recomandare de nivel B pentru

demenţa vasculară uşoară sau moderată.

Pentru demenţa Alzheimer asociată cu boala cerebrovasculară se recomandă folosirea galantaminei (16-24

mg doza zilnică), conform unui studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat. Va fi asociată

tratamentului de prevenţie secundară.

Memantina se recomandă ca medicaţie de a doua alegere în demenţele vasculare, în doză zilnică de 10-40

mg asociată tratamentului de prevenţie secundară. Două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate,

au demonstrat eficacitatea memantinei în ameliorarea tulburării cognitive şi tulburărilor de comportament

la pacienţii cu demenţă vasculară.

21

Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (şi nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care

conţin şi componente chimice ce pot determina uneori reacţii adverse semnificative sau interacţiuni

medicamentoase importante, în special cu anticoagulantele) poate fi recomandat în asociere cu terapia de

prevenţie secundară, ca medicaţie de a treia alegere, atunci când inhibitorii de colinesteraze şi memantina

nu au fost eficace sau au generat efecte adverse.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

Black, S., Doody, R., Li, H., et al. - Donepezil preserves cognition and global function in patients

with severe Alzheimer’s disease. Neurology 2007; 69:459-469.

Howard, R.J., Juszczak, E., Ballard, C.G., et al. - Donepezil for the treatment of agitation in

Alzheimer’s disease. N. Engl J Med 2007;357:1382-1392.

Mori, E. Hashimoto, M., Krishnan, K.R., Doraiswamy, P.M., What Constitutes Clinical Evidence

for Neuroprotection in Alzheimer Disease Support for the Cholinesterase Inhibitors? Alzheimer

Dis Assoc Disord 2006;20:S19–S26

22

Winblad, B., Kilander, L., Eriksson, S., et al - For the Severe Alzheimer’s Disease Study Group.

Donepezil in patients with severe Alzheimer’s disease: double-blind, parallel-group, placebo-

controlled study. Lancet 2006;367:1057-1065.

23