+ All Categories
Home > Documents > Procesarea Si Prezentarea Ag

Procesarea Si Prezentarea Ag

Date post: 19-Jan-2016
Category:
Upload: wonderchild
View: 46 times
Download: 2 times
Share this document with a friend
Description:
imuno
13
Procesarea si prezentarea Ag-nului Multă vreme s-a crezut că atât limfocitele B cât şi limfocitele T recunosc Ag-nul în forma sa nativă, deşi exista totuşi percepţia că cele două tipuri de limfocite utilizează mecanisme diferite pentru interacţiunea cu Ag-nul. În 1974, Peter Doherty şi Rolf Zinkernagel (premiul Nobel în 1996) imunizează şoareci cu LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus) şi constată că limfocitele Tc (citotoxice) sunt capabile să ucidă celulele infectate provenind de la acelaşi şoarece, dar nu şi de la un şoarece diferit. Astfel, a apărut noţiunea de restricţie MHC. Gell şi Benacerraf demonstraseră cu multă vreme în urmă că un R.I. primar umoral şi celular poate fi indus de o proteină în forma sa nativă, în timp ce un R.I. secundar în anticorpi (mediat de limfocitele B) poate fi indus doar de Ag native, în timp ce un R.I. celular (mediat de limfocitele T) poate fi indus fie de Ag- nul nativ, fie de cel denaturat. Rezultatele au fost privite ca o enigmă şi semnificaţia lor n-a fost înţeleasă până în 1980. Ziegler şi Unanue demonstrează că activarea limfocitelor Th (helper) de către proteine bacteriene poate fi împiedicată prin tratarea cu formaldehidă a APC-urilor (celule prezentatoare de antigen) înainte de expunerea Ag-nelor. Dacă însă APC-urilor li se permite ingestia antigenelor şi abia după 1-3 ore sunt fixate cu paraformaldehidă, atunci activarea limfocitelor Th poate avea loc. Townsend identifică proteinele virusului gripal recunoscute de către limfocitele Tc. În mod oarecum surprinzător constată că, cel mai adesea, peptidele recunoscute aparţin mai degrabă proteinelor matriceale şi nucleocapsidei decât celor, mult mai expuse, ale anvelopei. De vreme ce majoritatea celulelor din organism au pe suprafaţă molecule MHC I, iar unele atât MHC I cât şi MHC II, care pot prezenta peptide limfocitelor T, toate ar trebui denumite celule prezentatoare de Ag. Prin convenţie însă, această denumire revine doar celulelor care posedă molecula MHC II şi prezintă Ag-nul limfocitelor Th, CD4+, în timp ce acele celule care prezintă un Ag în MHC I limfocitelor Tc CD8+ sunt denumite celule ţintă 1 . 1 Astăzi există însă dovezi experimentale care atestă existenţa unor clone atipice, cross-funcţionale: linii de celule T citotoxice CD4+ MHC
Transcript
Page 1: Procesarea Si Prezentarea Ag

Procesarea si prezentarea Ag-nului

Multă vreme s-a crezut că atât limfocitele B cât şi limfocitele T recunosc Ag-nul în forma sa nativă, deşi exista totuşi percepţia că cele două tipuri de limfocite utilizează mecanisme diferite pentru interacţiunea cu Ag-nul.În 1974, Peter Doherty şi Rolf Zinkernagel (premiul Nobel în 1996) imunizează şoareci cu LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus) şi constată că limfocitele Tc (citotoxice) sunt capabile să ucidă celulele infectate provenind de la acelaşi şoarece, dar nu şi de la un şoarece diferit. Astfel, a apărut noţiunea de restricţie MHC.Gell şi Benacerraf demonstraseră cu multă vreme în urmă că un R.I. primar umoral şi celular poate fi indus de o proteină în forma sa nativă, în timp ce un R.I. secundar în anticorpi (mediat de limfocitele B) poate fi indus doar de Ag native, în timp ce un R.I. celular (mediat de limfocitele T) poate fi indus fie de Ag-nul nativ, fie de cel denaturat. Rezultatele au fost privite ca o enigmă şi semnificaţia lor n-a fost înţeleasă până în 1980.Ziegler şi Unanue demonstrează că activarea limfocitelor Th (helper) de către proteine bacteriene poate fi împiedicată prin tratarea cu formaldehidă a APC-urilor (celule prezentatoare de antigen) înainte de expunerea Ag-nelor. Dacă însă APC-urilor li se permite ingestia antigenelor şi abia după 1-3 ore sunt fixate cu paraformaldehidă, atunci activarea limfocitelor Th poate avea loc.Townsend identifică proteinele virusului gripal recunoscute de către limfocitele Tc. În mod oarecum surprinzător constată că, cel mai adesea, peptidele recunoscute aparţin mai degrabă proteinelor matriceale şi nucleocapsidei decât celor, mult mai expuse, ale anvelopei.

De vreme ce majoritatea celulelor din organism au pe suprafaţă molecule MHC I, iar unele atât MHC I cât şi MHC II, care pot prezenta peptide limfocitelor T, toate ar trebui denumite celule prezentatoare de Ag. Prin convenţie însă, această denumire revine doar celulelor care posedă molecula MHC II şi prezintă Ag-nul limfocitelor Th, CD4+, în timp ce acele celule care prezintă un Ag în MHC I limfocitelor Tc CD8+ sunt denumite celule ţintă1.

Ag-nele intracelulare (endogene) si cele extracelulare (exogene) sunt diferite din punct de vedere al mecanismelor imune puse în mişcare. Astfel, Ag-nele extracelulare sunt eliminate în mod eficient de către anticorpi, în timp ce cele intracelulare sunt eliminate cel mai eficient de către limfocitele Tc. Pentru a media astfel de răspunsuri, sistemul imun utilizează două căi diferite de procesare şi prezentare a Ag-nului.Modalitatea prin care un antigen penetrează într-o celula şi procesarea ulterioară pe care o suferă vor fi determinante pentru asocierea cu molecule MHC I sau II. Ag-nele endogene sunt procesate în citosol şi prezentate pe membrană în cupa moleculelor MHC I; Ag-nele exogene sunt procesate în calea endocitică şi prezentate pe membrană în cupa moleculelor MHC II. Întelegerea acestor fenomene a apărut ca urmare a studierii fiziologiei celulare, a manierei în care proteine normale sau anormale se mişcă în interiorul celulei.

Antigene endogene – Calea citosolică

Calea prin care antigenele endogene sunt degradate în vederea prezentării în MHC I este în fapt aceeaşi utilizată de către celulă pentru „turn-over”-ul normal al proteinelor celulare. În celulele eukariote, nivelul de proteine este reglat foarte atent. Fiecare proteină produsă va fi de asemenea degradată într-un anumit ritm, măsurat prin ceea ce denumim half-life (perioadă de înjumătăţire). Unele proteine, cum ar fi factorii de transcripţie, ciclinele, anumite enzime metabolice au 1 Astăzi există însă dovezi experimentale care atestă existenţa unor clone atipice, cross-funcţionale: linii de

celule T citotoxice CD4+ MHC II restrictate şi linii de celule T helper CD8+ MHC I restrictate.

Page 2: Procesarea Si Prezentarea Ag

perioade de înjumătăţire foarte scurte. Proteinele care nu s-au pliat complet, moleculele incomplete, anormale sunt de asemenea degradate foarte repede. Toate aceste proteine intracelulare sunt degradate rapid în peptide scurte cu ajutorul unui sistem proteolitic citosolic prezent în toate celulele. Aceste proteine, destinate proteolizei, prezintă adesea un mic peptid ataşat, denumit ubiquitina. Conjugatele proteină-ubiquitină pot fi astfel degradate cu ajutorul unei proteaze multifuncţionale denumită proteasom.

Fiecare proteasom este alcătuit ca o particulă cilindrică formată din patru unităţi inelare, delimitând un canal intern cu un diametru de 10-50 Å. Proteasomul poate cliva legături peptidice dintre 2 sau 3 combinaţii de aa în cadrul unui proces ATP-dependent. Se crede că degradarea complexelor proteină-ubiquitină s-ar produce în interiorul proteasomului, prevenindu-se astfel liza altor proteine în interiorul citoplasmei.Dovezile experimentale arată că şi sistemul imun utilizează această cale de degradare a proteinelor pentru a produce peptide mici destinate prezentării în MHC I. În schimb, sistemul imun pare să modifice proteasomul prin adăugarea a două subunităţi: LMP2 şi LMP7. Aceste subunităţi sunt codate de genele situate în complexul MHC şi transcripţia acestor gene este indusă de nivele crescute de IFN. O altă unitate care vine să modifice proteasomul, LMP10, este de asemenea indusă de IFN, dar este codată de o genă care nu face parte din complexul MHC. Astfel de proteasomi sunt capabili să hidrolizeze legăturile peptidice consecutive reziduurilor bazice şi/sau hidrofobe. Nu întâmplător, peptidele care se leagă la MHC I se termină aproape exclusiv cu reziduuri hidrofobice sau bazice.

Peptidele rezultate ca urmare a acţiunii proteasomului trebuie însă transportate în reticulul endoplasmatic, acolo unde moleculele MHC sunt asamblate. Experimentele lui Townsend au demonstrat rolul critic al peptidului pentru stabilizarea moleculelor de MHC I şi astfel pentru exprimarea moleculei pe suprafaţa celulei.Transportul peptidelor în RER este asigurat de TAP (transporters associated with antigen processing), un heterodimer format din TAP 1 şi TAP 2. În plus faţă de multiplele lor segmente transmembranare, fiecare din cele două prezintă un domeniu hidrofobic, despre care se crede că străbate membrana şi pătrunde în lumenul RER şi un domeniu citosolic care leagă ATP-ul. TAP 1 şi 2 aparţin unei familii de molecule (ATP-binding cassete proteins) găsite în membrana multor celule (inclusiv bacterii) şi mediază transportul ATP-depedent de aa, zaharuri, ioni, peptide.

Page 3: Procesarea Si Prezentarea Ag

Astfel, peptidele generate în citosol de către proteasom sunt translocate de către TAP în RER printr-un proces care necesită hidroliza ATP. TAP prezintă cea mai mare afinitate pentru peptide formate din 8-13 aa, ceea ce reprezintă de altfel şi lungimea optimă a peptidului care ar putea fi prezentat de către MHC I. De asemenea, TAP pare să favorizeze peptide cu aa carboxi-terminali bazici sau hidrofobi, ancorele preferate ale MHC I. Genele TAP 1 şi TAP 2 sunt adjacente celor care codează pentru LMP 2 şi 7, în cadrul complexului MHC. Atât genele TAP cât şi LMP sunt polimorfice (prezintă o serie de variante alelice), ceea ce ar putea explica, printre altele, susceptibilitatea diferită a unor indivizi de a răspunde diferit faţă de diferite antigene endogene.

Ca şi alte proteine, lanţurile şi 2 microglobulina ale MHC I sunt sintetizate la nivel ribosomal (în polisomii situaţi de-a lungul membranei RER) şi apoi translocate în reticul. Molecula completă de MHC I necesită nu doar aceste lanţuri, pliate şi asamblate corect, ci şi prezenţa peptidului din cupa. Asamblarea acestor componente într-o moleculă stabilă, care să poată părăsi RER, are loc în câteva etape care implică participarea unor chaperoni moleculari, care vor facilita plierea poplipeptidelor. Primul astfel de chaperon care intră în acţiune este calnexina, o proteină rezident a membranei reticulului endoplasmatic. Calnexina se asociază cu lanţurile libere şi promovează plierea acestuia. Când lanţul 2 microglobulina se leagă la lanţul , calnexina este eliberată şi MHC I este asociat cu calreticulina şi cu tapasina. Tapasina (TAP-associated protein) aduce transportorul TAP în proximitatea moleculei de MHC I şi îi permite astfel să se încarce cu un peptid. Asocierea fizica a heterodimerului format din lanţul şi 2 microglobulina cu proteina TAP facilitează capturarea peptidului înainte ca acesta să fie expus mediului din interiorul RER. Peptidele care nu sunt capturate astfel de către MHC I sunt rapid degradate.

Consecinţă a legării peptidului, MHC I devine stabilă şi se poate disocia de chaperoni, poate ieşi din RER şi, via complexul Golgi, se îndreaptă spre suprafaţa celulară.ERp57 este o proteină care a putut fi observata în asociere cu complexul MHC I – tapasină – calreticulină, dar funcţia acesteia nu a fost încă elucidată.

Page 4: Procesarea Si Prezentarea Ag

Interacţiunea MHC I –peptid

Fiecare tip de MHC I (A, B sau C) leagă un set unic de peptide. În plus, fiecare variantă alelică de moleculă MHC I leagă un set diferit de peptide.Pe suprafaţa unei celule nucleate se găsesc aproximativ 105 copii ale fiecărui tip de moleculă MHC I. Astfel, pe suprafaţa unei celule pot fi prezentate simultan un număr foarte mare de peptide diferite.Complexele MHC-peptid au putut fi izolate de pe suprafaţa celulelor, purificate şi apoi denaturate pentru ca peptidul să fie eliberat. O celulă normală prezintă peptide self derivate din proteine intracelulare: citocrom c, proteine ribosomale etc. Celulele infectate prezintă (de ex.) peptide virale.S-a demonstrat că două variante alelice ale aceleiaşi molecule MHC I pot prezenta mai mult de 2000 de peptide diferite şi fiecare dintre ele este prezentat cu o frecvenţă între 100 şi 4000 de copii pe celulă. Pe de altă parte, un limfocit Tc se va putea activa dacă reacţionează măcar cu 100 de complexe MHC I/peptid.Peptidele prezentate de MHC I au lungimi cuprinse între 8 şi 10 aa (cel mai frecvent 9) şi conţin anumite secvenţe necesare pentru legarea la cupă. Aceşti aa sunt denumiti reziduuri ancoră. Lanţurile laterale ale reziduurilor ancoră intră în buzunarele cupei. Ancorele sunt formate din reziduuri hidrofobe (leucină, isoleucină). Majoritatea ancorelor sunt situate la capătul C-terminal, dar există unele şi la capătul N terminal.Studiile de cristalografie au arătat că peptidul se leagă la cele două capete în cupă, dar că la mijloc se curbeaza şi ia contact cu TCR.

Antigene exogene – Calea endocitică

Celulele prezentatoare de antigen (APC) pot internaliza Ag-nul fie prin endocitoză, fie prin fagocitoză, fie prin ambele căi, aşa cum este cazul macrofagelor.Odată ce un Ag este internalizat, acesta va fi degradat în peptide la nivelul compartimentelor ce aparţin căii endocitice de procesare. Calea endocitică pare să implice trei compartimente cu pH progresiv tot mai acidic:

1. endosomii precoce (early endosomes), cu un pH de 6.0 – 6.52. endosomii tardivi (late endosomes) sau endolisosomi, cu un pH de 5.0 – 6.03. lisosomi, cu un pH de 4.5 – 5.0

Ag-nul internalizat se mişcă de la nivelul endosomilor precoce către cei tardivi şi, în final, către lisosomi, întâlnind în acest fel enzime hidrolitice şi un pH din ce în ce mai scăzut în fiecare compartiment.Lisosomii, de exemplu, conţin o colecţie unică de mai mult de 40 de hidrolaze acid-dependente, inclusiv proteaze, nucleaze, glicozidaze, lipaze, fosfolipaze şi fosfataze. În interiorul compartimentelor căii endocitice, Ag-nul este degradat în oligopeptide de circa 13-18 reziduuri, care sunt ideale ca lungime pentru cupa MHC II. Deoarece enzimele hidrolitice au o activitate optimă la un pH scăzut, procesarea antigenului poate fi împiedicată de orice agent chimic care creşte pH-ul acestor compartimente (cloroquina) sau de inhibitori de proteaze (leupeptina).Mecanismul prin care un Ag se mişcă de la un compartiment la altul n-a fost încă demonstrat cu claritate, existând sugestii potrivit cărora lisosomii precoce se mişcă spre interior pentru a deveni endosomi tardivi şi apoi lisosomi, în timp ce alţii au sugerat existenţa unor mici vezicule care să transporte proteinele de la un compartiment al complexului Golgi la altul. Eventual, compartimentele endocitice, sau porţiuni ale acestora, se întorc la periferia celulei, acolo unde fuzionează cu membrana plasmatică, în această manieră putând fi reciclaţi receptorii celulari.

Page 5: Procesarea Si Prezentarea Ag

Lanţurile şi ale MHC II, sintetizate la nivel ribosomal şi introduse apoi în reticul, par să aibă şi ele nevoie iniţial de calnexină, un chaperon care să le protejeze cât timp aceste lanturi să se poată plia şi să poată forma cupa. De vreme ce APC-urile exprimă atât MHC I cât şi MHC II, trebuie să existe un mecanism care să prevină încărcarea aceluiaşi set de peptide antigenice de către MHC II ca şi moleculele MHC I. Acest mecanism este reprezentat de fapt de un lanţ, denumit Ii (CD74) (invariant), care ocupă cupa MHC II, prevenind încărcarea peptidelor derivate din citosol şi transportate de către TAP. Trei perechi de molecule şi se asociază cu un trimer Ii preasamblat. Totodată, lanţul Ii acţionează şi ca un chaperon, părând să fie implicat şi în plierea corectă a lanţurilor şi , ieşirea moleculei din RER şi orientarea consecutivă a MHC II din reţeaua trans-Golgi către calea endocitică de procesare, ca urmare a existenţei unor semnale de sortare la nivelul cozii citoplasmatice.

În cadrul căii endocitice, complexele se mişcă de la nivelul endosomilor precoce, la nivelul celor tardivi şi apoi către lisosomi. Pe măsură ce activitatea proteolitică creşte, lantul Ii este în cele din urmă degradat, iar în cupă nu mai rămâne decât un peptid scurt denumit CLIP (class II – associated invariant chain peptide). CLIP ocupă fizic cupa, ceea ce va preveni o legare prematură a vreunui peptid Ag-nic, dar şi degradarea MHC II.

Page 6: Procesarea Si Prezentarea Ag

O moleculă MHC II non-clasică, HLA-DM, joacă un rol foarte important în înlăturarea CLIP, catalizând schimbul dintre CLIP şi un peptid antigenic. Reacţia dintre HLA-DM şi CLIP poate fi inhibată de prezenţa HLA-DO (exprimat doar în celulele B şi în celulele epiteliale timice), care se leagă la HLA-DM şi blochează astfel schimbul.

Iniţial s-a crezut că, dată fiind invaribilitatea lanţului Ii, legarea CLIP la cupa MHC II nu se face într-o manieră stabilă şi tocmai această instabilitate era cea care facilita înlocuirea sa cu un alt peptid. Astăzi, ca urmare a izolării complexului HLA-DR3 – CLIP dintr-o linie celulară incapabilă să exprime HLA-DM, ştim că legarea CLIP se face în aceeaşi maniera ca şi un peptid Ag-nic adevărat.

Page 7: Procesarea Si Prezentarea Ag

Ca şi în cazul MHC I, prezenţa unui peptid în cupa MHC II se dovedeşte imperios necesară pentru stabilitatea moleculei. Odată peptidul legat, complexul este transportat la suprafaţa celulei, acolo unde pH-ul neutru permite obţinerea unei forme compacte, stabile. Peptidul este legat atât de puternic încât, în condiţii fiziologice, peptidul Ag-nic nu mai poate fi înlocuit.

Interacţiunea MHC II – peptid

Au fost efectuate studii similare cu cele care se adresau moleculelor MHC I; complexele MHC II – peptid au fost înlăturate de pe suprafaţa celulei, denaturate şi peptidul izolat.Peptidele prezentate de MHC II au lungimi cuprinse între 13-18 aa, deci mai lungi decât cele din MHC I (9 aa).Cupa de legare a MHC II este deschisă la amândouă capetele, astfel că peptidele prezentate pot să atârne peste cele două margini – de aceea MHC II poate prezenta peptide mai lungi în conditiile în care lungimea cupei este comparabilă.Capacitatea unui peptid de a se putea lega la cupa MHC II este dată de cei 13 aa centrali, chiar dacă peptidul este mai lung. Peptidele prezentate de MHC II nu stau la fel de ridicate pe podeaua cupei, aşa cum stau cele din MHC I.Peptidele prezentate în MHC II, chiar dacă prezintă motive conservate, nu prezintă aa ancoră la capete; în schimb, se formează legături de hidrogen între aa centrali ai peptidului şi cupă.Punctele majore de contact sunt conţinute într-o secvenţă de 7-10 aa, care prezintă aa aromatici sau hidrofobi la capătul N-terminal şi 3 aa hidrofobi suplimentari în mijloc şi la capătul C-terminal.30% din peptidele din cupa MHC II prezintă prolină în poziţia 2 şi alte proline la capătul C-terminal.

Incapacitatea de a răspunde la un Ag

Pe suprafaţa unei singure celule pot fi expuse circa 6 tipuri de molecule MHC I diferite şi 10-20 de molecule diferite de MHC II. Pentru ca un Ag să genereze un răspuns al limfocitelor T, cel puţin un peptid rezultat în urma procesării trebuie să se lege la una dintre aceste molecule MHC. Un peptid care nu se leagă la o moleculă MHC nu poate activa un răspuns al limfocitelor T. Astfel, este posibil ca unii indivizi să poată răspunde faţă de un anumit peptid, iar alţi indivizi, distincţi din punct de vedere al setului de gene şi molecule MHC, să nu poată răspunde. Dacă un întreg antigen nu conduce la generarea măcar a unui peptid capabil să se lege la o moleculă MHC, acel individ nu va declanşa un R.I. faţă de acel particular Ag. Un astfel de comportament a fost descris la anumite specii de şoareci, ca răspuns la anumiţi polimeri sintetici de aa care conţin un număr foarte limitat de epitopi. În general, incapacitatea de a răspunde faţă de un patogen natural este rară, deoarece patogenii conţin epitopi multipli.

Celule prezentatoare de Ag

În această categorie funcţională sunt incluse celule diverse, aparent foarte diferite între ele. Caracteristica lor comună este aceea că prezintă pe suprafaţa lor molecula MHC II. Implicit, aceste celule sunt capabile să proceseze Ag-nul pe calea endocitică, să-l prezinte limfocitelor Th, dar, mai mult decât atât, ele trebuie de asemenea să fie capabile să furnizeze acestor limfocite şi un semnal denumit co-stimulator.Există trei tipuri celulare care sunt clasificate ca APC-uri profesionale: celulele dendritice, macrofagele şi limfocitele B. Aceste celule diferă între ele din punct de vedere al mecanismului de preluare a Ag-nului, al expresiei constitutive de MHC II şi al activităţii co-stimulatorii.

Page 8: Procesarea Si Prezentarea Ag

1. Celulele dendritice sunt cele mai eficiente APC-uri. Deoarece exprimă MHC II în mod constitutiv la nivele foarte crescute, ca şi molecule co-stimulatorii, ele sunt capabile să activeze limfocitele Th naive.

2. Macrofagele trebuie întâi activate prin fagocitoza microorganismelor înainte să poată exprima MHC II sau molecule co-stimulatorii.

3. Limfocitele B exprimă MHC II în mod constitutiv, dar trebuie întâi activate pentru a putea exprima şi moleculele co-stimulatorii.

O serie de alte celule, clasificate ca APC-uri non-profesionale, pot fi induse să exprime MHC II sau molecule co-stimulatorii. Multe dintre aceste celule funcţionează ca prezentatoare doar pentru o perioadă foarte scurtă de timp, în timpul unui răspuns inflamator prelungit. Ca exemple ar putea fi enumerate fibroblastele (piele), celulele gliale (SNC), celulele pancreatice beta (pancreas), celulele epiteliale timice, celulele epiteliale tiroidiene, celulele endoteliale vasculare.Deoarece aproape toate celulele nucleate exprimă MHC I, înseamnă ca, în mod virtual, toate celulele nucleate pot funcţiona ca celule ţintă, prezentând Ag endogene limfocitelor Tc. Cel mai adesea, celulele ţintă sunt celule infectate viral sau cu alte microorganisme intracelulare. O celulă ţintă poate fi şi o celulă self alterată cum ar fi celulele maligne, celule îmbătrânite sau celulele non-self transplantate.

Prezentarea unor Ag bacteriene non-peptidice

Moleculele MHC sunt capabile să prezinte exclusiv peptide limfocitelor T. Totuşi, este dovedit faptul că S.I. recunoaşte şi Ag neproteice. Experimente efectuate cu Mycobacterium tuberculosis ne-au ajutat să înţelegem maniera prin care lipide şi glicolipide sunt prezentate de către membri ai familiei CD1.Familia CD1 este formată din molecule care nu sunt codate de gene de la nivelul MHC şi formează un sistem de prezentare a antigenului complet distinct faţă de MHC-urile clasice de clasă I sau II şi chiar moleculele MHC-like. Până în prezent, sunt descrise 5 gene CD1 nepolimorfice la om (CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, CD1e) şi doi homologi la rozătoare. Produşii proteici ai acestor gene au fost clasificaţi în două grupe, pe baza structurii şi distribuţiei tisulare. Grupul I de proteine CD1 (CD1a, b şi c uman) este exprimat din abundenţă la nivelul unor celule prezentatoare de antigen profesionale cum ar fi celulele Langerhans, celulele dendritice din ganglionii limfatici, celulele B din zona manta şi monocitele activate. Grupul II de proteine CD1 (CD1d uman şi CD1d1 şi Cd1d2 murine) este exprimat la nivele crescute la nivelul epiteliului intestinal.Moleculele din familia CD1 au o structură similară cu cea a MHC I, fiind formate dintr-un lanţ 2 microglobulină, asociat cu un lanţ greu de tip . Identitatea de structură a moleculelor CD1 cu cele ale MHC I clasice este scăzută. Astfel, domeniul 3 al CD1 seamănă mai degrabă cu cel al 2 microglobulinei decât cu cel 3 al MHC I. Nu există practic homologie de secvenţă la nivelul domeniului 1 şi este extrem de limitată la nivelul domeniului 2. Deşi considerată ca o moleculă MHC-like, homologia cu domeniul 3 arată că CD1 este la fel de îndepărtat de MHC I ca şi de MHC II. Moleculele CD1 sunt recunoscute de către limfocitele T ca şi de către celulele NK-1 T.S-a arătat că CD1b acţionează ca un element de restricţie în prezentarea de lipide (acid micolic), componente ale peretelui bacterian al M. tuberculosis. Alte studii au revelat prezentarea de către CD1 de glicolipide (lipoarabinomanan) derivate din M. leprae. Spre deosebire de peptidele prezentate de către moleculele MHC I clasice, prezentarea acestor antigene este independentă de TAP-1 şi TAP-2 şi nu este sensibilă nici la cloroquină (sugerând că nu apare nici necesitatea unei acidificări endosomale), demonstrându-se astfel că procesarea antigenelor destinate CD1 este diferită faţă de cea utilizată de MHC I si MHC II. Celulele TAP deficiente sunt capabile să prezinte antigene asociate CD1 şi, în ciuda localizării CD1 la nivel endosomal, prezentarea apare independent de HLA-DM. Practic, este vorba de o treia astfel de cale, un sistem distinct,

Page 9: Procesarea Si Prezentarea Ag

prezentând etape intracelulare distincte, necesitând molecule distincte, capabil să prezinte antigene neproteice limfocitelor T.


Recommended