POLINEUROPATIA DIABETICĂ Polineuropatia diabetică (PD) constituie una dintre cele mai importante şi frecvente afecţiuni care apar în cadrul diabetului zaharat (DZ). Conferinţa de la San Antonio (1988) consideră PD ca “o afecţiune demonstrabilă, ce poate fi evidenţiabilă atât clinic cât şi subclinic, care apare în cadrul evoluţiei DZ, fără să existe alte cauze de neuropatie periferică. În cadrul acesteia sunt incluse elemente somatice şi/sau autonome componente ale sistemului nervos periferic”. Greene şi col. ( ) consideră că neuropatia diabetică (ND) cuprinde un grup de sindroame clinice şi subclinice datorate DZ cu etiologii, manifestări clinice şi paraclinice variate, fiecare dintre acestea fiind caracterizate printr-o afectare difuză sau focalizată a fibrelor nervoase periferice somatice sau autonome. Aceste sindroame nu sunt patognomonice pentru DZ deoarece sindroame neuropatice identice apar idiopatic sau în asociere cu alte afecţiuni la persoane non diabetice. Se consideră în mod conventional că afecţiunea se datorează mai degrabă stării diabetice “per se” decât unui proces diabetogenic subiacent. În concepţia autorilor PD poate fi definită ca o pierdere progresivă distală şi simetrică a fibrelor nervoase care se manifestă printr-o deteriorare progresivă a funcţiei neuronale şi a deficitului senzitivo- motor. Din datele rezultate în 1993 ca urmare a experimentului privind complicaţiile şi controlul diabetului (DCCT) rezultă că NP sunt caracterizate printr-o pierdere progresivă a fibrelor nervoase, fapt care poate fi dovedit prin câteva metode neinvazive de evidenţiere a funcţiei SNP, între care se includ electrofiziologia, aprecierea cantitativă a funcţiei senzitive şi testele care privesc funcţia autonomă. Din punct de vedere patologic sunt evidenţiate modificări numeroase la nivelul fibrelor mielinizate şi nemielinizate ( ). Mai recent, în 1997, Boulton dã o definiţie mai concisã a PD, considerând că aceasta reprezintă “prezenţa unor simptome şi/sau semne de disfuncţie a nervului periferic la populaţia cu DZ, după excluderea altor cauze”. Această ultimă remarcă este deosebit de importantă deoarece studiul privind neuropatia diabetică efectuat la Rochester a evidenţiat faptul că în cadrul termenului general de PD există posibilitatea
Transcript
POLINEUROPATIA DIABETICĂ
Polineuropatia diabetică (PD) constituie una dintre cele mai importante şi frecvente afecţiuni care apar în cadrul diabetului zaharat (DZ). Conferinţa de la San Antonio (1988) consideră PD ca “o afecţiune demonstrabilă, ce poate fi evidenţiabilă atât clinic cât şi subclinic, care apare în cadrul evoluţiei DZ, fără să existe alte cauze de neuropatie periferică. În cadrul acesteia sunt incluse elemente somatice şi/sau autonome componente ale sistemului nervos periferic”.
Greene şi col. ( ) consideră că neuropatia diabetică (ND) cuprinde un grup de sindroame clinice şi subclinice datorate DZ cu etiologii, manifestări clinice şi paraclinice variate, fiecare dintre acestea fiind caracterizate printr-o afectare difuză sau focalizată a fibrelor nervoase periferice somatice sau autonome. Aceste sindroame nu sunt patognomonice pentru DZ deoarece sindroame neuropatice identice apar idiopatic sau în asociere cu alte afecţiuni la persoane non diabetice. Se consideră în mod conventional că afecţiunea se datorează mai degrabă stării diabetice “per se” decât unui proces diabetogenic subiacent. În concepţia autorilor PD poate fi definită ca o pierdere progresivă distală şi simetrică a fibrelor nervoase care se manifestă printr-o deteriorare progresivă a funcţiei neuronale şi a deficitului senzitivo-motor.
Din datele rezultate în 1993 ca urmare a experimentului privind complicaţiile şi controlul diabetului (DCCT) rezultă că NP sunt caracterizate printr-o pierdere progresivă a fibrelor nervoase, fapt care poate fi dovedit prin câteva metode neinvazive de evidenţiere a funcţiei SNP, între care se includ electrofiziologia, aprecierea cantitativă a funcţiei senzitive şi testele care privesc funcţia autonomă. Din punct de vedere patologic sunt evidenţiate modificări numeroase la nivelul fibrelor mielinizate şi nemielinizate ( ).Mai recent, în 1997, Boulton dã o definiţie mai concisã a PD, considerând că aceasta reprezintă “prezenţa unor simptome şi/sau semne de disfuncţie a nervului periferic la populaţia cu DZ, după excluderea altor cauze”. Această ultimă remarcă este deosebit de importantă deoarece studiul privind neuropatia diabetică efectuat la Rochester a evidenţiat faptul că în cadrul termenului general de PD există posibilitatea frecventă ca boli neurologice nondiabetice ale SNP să fie omise sau clasificate greşit ( ).
IstoricDZ pare să fi fost cunoscut cu aproximativ 3.500 de ani în urmă, pe timpul existenţei
lui Moise. Ea a fost descrisă în Cartea a doua a Cronicilor !6;12 când regele Asa ar fi prezentat dureri mari la nivelul picioarelor ( , ).
Deşi legătura care există între DZ şi disfuncţia nervoasă periferică a fost recunoscută în urmă cu sute de ani, abia în urma observaţiilor făcute de către Marchal de Calvi (1884) a reieşit că neuropatia constituie mai degrabă o consecinţă decât o cauză a DZ.
Această constatare a fost menţionată şi de către Ogle, cu doi ani mai târziu. Buchard a descris în anul 1987 abolirea reflexului achilian la un bolnav cu DZ, fapt pe care l-a asociat cu modificările care apar în decursul bolii (Macleod).
În anul 1887 Pryce a descris la un bolnav diabetic existenţa unei polineuropatii simetrice dureroase. Charcot a evidenţiat în anul 1891, la pacienţi cu DZ, existenţa unui deficit motor al membrelor inferioare însoţit de ataxie, semne care au fost alăturate în descrierea unei noi entitãţi, denumită de către autor “paraplegia diabetica” ( , ).
În 1897 Williamson a descris abolirea reflexului rotulian la aproximativ jumătate din bolnavii săi care locuiau în Manchester şi a corelat această constatare cu severitatea DZ. Cu şase ani mai târziu el a consemnat absenţa sensibilităţii proprioceptive în DZ, fiind primul care a utilizat un diapazon în acest scop(Macleod)
Pavy a menţionat, încă de la începutul secolului trecut, implicarea sistemului vegetativ în cadrul DZ (vasomotor şi sudoripar). Descrierea exhaustivă cu privire la afectarea sistemului
nervos vegetativ în această boală a fost făcută mult mai târziu, începând cu anul 1945, de către Runnes (Macleod).
Utilizarea metodelor electrofiziologice de diagnosticare a PD a fost iniţiatã de către Buzzard, în anul 1890, dar de-abia în a doua jumătate a secolului XX, odată cu perfecţionarea tehnico-ştiinþifică, a fost posibilă producerea de aparate capabile să efectueze determinări electrofiziologice repetabile ăi suficient de corecte ale SNP (Macleod).
Este de menţionat că în anul 1923 a fost introdus tratamentul cu insulină, o contribuţie esenţială în acest domeniu fiind adusă de către Paulescu.
Până în a doua jumătate a secolului XX nu au mai fost acumulate date importante privind patogeneza PD. Abia în deceniile 8 şi 9 lucrările unor cercetători precum Dyck şi Sima în SUA, Boulton şi Thomas în Marea Britanie, Bril în Canada au adus contribuţii esenţiale la înţelegerea mecanismelor intime de apariţie ale bolii. În concepţia actuală PD reprezintă o afecţiune cu etiologie multifactorială în care predomină DZ. Ea se poate datora unui efect direct a modificărilor metabolice produse de hiperglicemia sau hipoglicemia serică (modificări metabolice, alterări neurochimice), alături de anomalii ale lipidelor serice şi/sau de tulburări ale coagulării intravasculare.
ClasificareMarea heterogenitate a neuropatiilor diabetice necesită întocmirea unor clasificări din
ce în ce mai adecvate, cu atât mai mult cu cât poate să existe o deosebire în ceea ce priveşte patogeneza neuropatiilor întâlnite în DZ de tip I (insulinodependent) şi în cel de tip II (non-insulinodependent). Studii experimentale şi clinice recente relevă o înţelegere crescândă a diversităţii anomaliilor fiziopatologice şi biochimice care apar în ambele tipuri de DZ, ca şi a modului în care pot corela acestea cu expresiile fenotipice diverse ale PD. Clasificările recomandate de către diferiţi autori încearcă să realizeze corelaţii cât mai apropiate de adevăr între patologie, neurobiologie şi imunologie cu scopul de a constitui o bază mai solidă de cercetare în scopul stabilirii etiologiei şi a tratamentului PD.
Din cauza faptului că nu se cunoaşte cu exactitate etiopatogenia PD, nu este posibil să se întocmească în prezent o clasificare bazată pe criterii patogenetice.
În funcţie de semnele clinice evidenţiate prezentăm în Tabelul 1 clasificarea propusă de către Boulton şi Ward (1986):________________________________________________________________________
Pe baza criteriilor evolutive şi a semnelor clinice, Sima şi Thomas ( ) publică în anul 1997 următoarea clasificare:________________________________________________________________________
Rapid reversibilă- neuropatia hiperglicemică
Polineuropatii simetrice persistente- neuropatii senzitivomotorii somatice distale care cuprind predominant fibrele mari- neuropatii autonome- neuropatii ale fibrelor mici
Neuropatii focale/multifocale- neuropatii craniene- radiculopatii toracolombare- neuropatii focale (care includ neuropatiile prin compresiune şi cele prin entrapment)- neuropatia diabetică proximală
EpidemiologieRaportul unui grup de studiu al OMS consideră că afectarea SNP constituie a treia
cauză ca frecvenţă a complicaţiilor care apar în evoluţia DZ, după atingerea retiniană şi cea renală. Acesta trei tipuri de afecţiuni se dezvoltă paralel, frecvenţa lor crescând foarte mult în cursul celui de-al treilea deceniu de evoluţie a bolii. Semnele de atingere neurologică sunt constatate la 40-80% dintre bolnavii cu DZ care evolueazã peste o perioadă de 20 de ani (OMS).
După Bruyn şi Garland ( ) estimarea prevalenţei ND constituie o problemă de definiţie, de criterii diagnostice, de examinare a bolnavilor şi de metodologie. În funcţie de criteriile de diagnostic utilizate, care pot să includă parametrii diferiţi (date electrofiziologice, simptome subiective şi/sau semne obiective) prevalenţa poate varia între 0 şi 100%. Pentru efectuarea unor studii epidemiologice adevărate vârsta constituie un factor deosebit de important deoarece o serie de simptome subiective (parestezii, dureri în extremităţi ş.a. ) se pot corela mai degrabă cu aceasta decât cu DZ. Trebuie de asemenea să fie excluse, prin examinări minuţioase, orice altă formă de afecţiune nervoasă periferică, ţinînd cont că frecvenţa polineuropatiei în populaţia generală este estimată la aproximativ 10%.
Studiile efectuate până în prezent au relevat o mare diversitate de informaţii privind incidenţa, prevalenţa, severitatea şi factorii de risc ai ND.
Majoritatea dintre ele au fost elaborate la bolnavi spitalizaţi şi au cuprins bolnavi randomizaţi sau selecţionaţi. Sunt însă extrem de puţine studii populaţionale relevante, efectuate pe un număr semnificativ de bolnavi.
Pe de altă parte, aşa cum am văzut, criteriile utilizate pentru definirea PD sunt extrem de diferite de la autor la autor. Multe studii nu includ totalitatea semnelor obiective sau a investigaţiilor electrofiziologice. În acest sens este de menţionat că măsurarea VCN sau a potenţialului de acţiune nervos compus pot relevă prezenţa unor anomalii la 80% din populaţia diabetică (Macleod).
Ziegler şi col. ( ) au publicat în 1992 rezultatele unui studiu epidemiologic privind ND. Dintre bolnavii cu DZ de tip 1, 39% prezentau neuropatie subclinică cu anomalii electrofiziologice, 9% aveau neuropatie simptomatică uşoară şi 6% neuropatie mai severă cu
căderea piciorului. La bolnavii cu DZ de tip 2 proporţiile erau de, respectiv, 32%,12% şi 1%. Nu a fost găsit nici un bolnav cu neuropatie invalidantă.
Pentru bolnavii spitalizaţi, studiul multicentric privitor la ND efectuat la bolnavi din peste 118 clinici din Marea Britanie (1993) relevă că 28,5% dintre cei 6487 de pacienţi investigaţi prezentau această afecţiune (Heesom şi col.).
Prevalenţa neuropatiei creşte în funcţie de vârsta bolnavilor şi cu durata DZ. În decada de vârstă între 70 şi 79 de ani sunt afectaţi 44,2% dintre diabetici. După evoluţia de 10 ani a unui diabet cunoscut, 36,8% dintre aceştia prezintă o polineuropatie (Macleod).
Cordt şi Tackmann ( ) menţioneazã de asemenea că prevalenţa ND creşte în funcţie de durata bolii de la 7,5% în momentul punerii diagnosticului de DZ, până la aproximativ 50% dupã 25 de ani de evoluţie a bolii. La diabetul juvenil prevalenţa este mai mică, ea situându-se la aproximativ 2% dintre bolnavii.
La copii bolnavi cu DZ de tip 1, prin utilizarea de metode neurofiziologice bine standardizate, Meh şi Denislic ( ) evidenţiazã la 87% dintre aceştia prezenţa ND.
La concluzii asemănătoare s-a ajuns şi din analiza studiului efectuat exclusiv pe bolnavi cu DZ de tip 1 în 16 ţări europene (studiul EURODIB, publicat în 1996) în care semnele de neuropatie au fost evidenţiate în medie la 28% din cazurile investigate (cu limite între 15% şi 60%). Factorii de risc independenţi au fost reprezentaţi de durata diabetului, hemoglobina glicozilată (Hb A1c), nivelul trigliceridelor, înălţimea, cetoacidoza severă şi retinopatia. S-a evidenţiat de asemenea că bolnavii cu hipoglicemie severă au teste autonome anormale mai frecvent decât cei fără crize hipoglicemice. În afara disfuncţiei autonome, hipoglicemia severă a fost puternic corelată cu durata diabetului şi nivelul scăzut de Hb A1c ( ).
Concluziile studiului privind PD efectuat la Rochester (1992, 1993) este extrem de important deoarece el constituie una dintre puţinele investigaţii serioase efectuate la nivel populaţional. Acesta încearcă să ridice nebuloasa care există de multă vreme privind epidemiologia PD şi dovedeşte că dintre toţi bolnavii cu DZ aproximativ 50% prezentau anomalii nervoase periferice, 15% neuropatii simptomatice şi doar un mic procent neuropatii mai severe. S-a evidenţiat de asemenea, în populaţia studiată, că severitatea afecţiunii nervoase creşte cu durata DZ şi că bolnavii cu DZ de tip 1 prezintă mai frecvent PD în comparaţie cu cei care au DZ de tip 2.
Pe de altă parte concluziile studiului populaţional efectuat în nordul Angliei (1994) la bolnavi cu DZ de tip 2 relevă că aproape jumătate prezintă o neuropatie semnificativă şi că ei trebuie în consecinţă consideraţi ca un risc potenţial pentru apariţia ulterioară a ulceraţiilor trofice la nivelul piciorului. Rezultatele arată că PD este destul de frecventă, dar că în majoritatea cazurilor sunt trecute cu vederea dacă nu se efectuează o examinare clinică atentă ( ).
Trebuie menţionat că datele evidenţiate mai sus nu sunt superpozabile întru totul cu alte regiuni geografice datorită şi faptului că, de exemplu, populaţia din Rochester prezintă un standard mai ridicat cu privire la nivelul de îngrijire a sănătăţii şi acordare a asistenţei medicale comparativ cu alte regiuni de pe glob. În acest sens s-a dovedit, în cadrul experimentului privind complicaţiile şi controlul diabetului (DCCT) că gradul de efectuare al controlului glicemiei (complianţa bolnavului) este unul dintre factorii decisivi în prevenirea instalării neuropatiei. Controalele clinice periodice individuale şi cele ale nivelului glicemiei pot preveni astfel instalarea ND invalidante.
FIZIOPATOLOGIA POLINEUROPATIEI DIABETICE
M. PereanuSecţia Clinică Neurologie II
Spitalul Clinic Judeþean Sibiu
În fiziopatologia polineuropatiei diabetice (PD) sunt implicate câteva mecanisme specifice, mai importante fiind cele vasculare, metabolice şi imunologice. Sunt numeroase dovezi care susţin toate aceste trei mecanisme. Multe dintre ele provin din metodele de diabet experimental produs la animale şi care este transpus apoi, cu succes destul de limitat, în modelele umane.
1. Mecanismele ischemice.Ateroscleroza vaselor periferice, împreună cu alterări morfologice timpurii ale vaselor
sanguine la nivel microcirculator, au ca şi consecinţă o hipoxie tisulară locală şi apariţia de modificări vasculare secundare. Aceste modificări cresc permeabilitatea pereţilor vasculari cu afectarea factorilor tisulari locali la nivelul nervilor periferici. Studiile experimentale au confirmat îngroşarea pereţilor din vasele de sânge endoneurale. Se constată prezenţa unor dedublări ale laminei bazale, fapt constatat de asemenea în retinopatia şi nefropatia microvasculară. În urma hipoxiei prelungite rezultă radicali liberi de oxigen şi produşi terminali de glicozilare. Apariţia acestora este considerată ca reprezentând cauza ireversibilă a modificărilor structurale care apar la nivelul pereţilor vasculari (10).
A fost dovedit faptul că pe măsură ce fluxul sanguin al nervului scade are loc o diminuare a vitezei de conducere nervoasă (VCN), fenomen ce pare să se stabilizeze după aproximativ 4 săptămâni. Tratamentul antioxidant şi administrarea de substanţe vasoactive determină ca aceste modificări să fie reversibile. Funcţionarea prelungită a nervilor periferici în cursul ischemiei se datorează glicolizei anaerobe care apare în condiţiile privării de oxigen la nivelul nervilor diabetici (6).
În urma unor numeroase examinări morfopatologice Fagerberg (cit. de Thomas şi Eliason, 11) ajunge la concluzia că afectarea vaselor mici este responsabilă de apariţia întregului spectru de simptome şi semne clinice care sunt caracteristice PD. Studiile autopsice efectuate de către acesta au dovedit că ocluzia vaselor endoneurale este produsă de îngroşarea pereţilor vasculari cu material PAS pozitiv.
Ipoteza hipoxică este invocată frecvent şi în zilele noastre de către unii autori care consideră că PD experimentală cronică la şobolani se datorează degenerării fibrelor nervoase secundar scăderii aportului de oxigen la nivel endoneural. Această ipoteză unicistă nu a fost confirmată ulterior în întregime de către alţi cercetători care consideră că afectarea selectivă a fibrelor nervoase senzitive şi autonome în formele simetrice ale PD constituie argumente puternice în favoarea implicării unor mecanisme metabolice. Tulburările timpurii care se constată în funcţionarea sistemului nervos vegetativ constituie de asemenea contraargumente importante în susţinerea generală a ipotezei vasculare, cu atât mai mult cu cât axonii demielinizaţi sunt mai rezistenţi la ischemie.
Un studiu privind biopsiile de nerv sural la bolnavii cu PD a relevat îngroşarea membranei bazale microvasculare şi existenţa unor joncţiuni endoteliale strânse. Aceste modificări au fost evidenţiate de către unii autori şi la bolnavi cu neuropatii ereditare, fapt ce a dus la concluzia că pierderea focală a fibrelor nervoase şi anomaliile microvasculare constituie mai degrabă o caracteristică a neuropatiei “per se” decât o dovadă a strictă a neuropatiei ischemice. Mecanismul este diferit de cel constatat în apariţia arteritelor din bolile de colagen, în care se constată apariţia de leziuni vasculare inflamatorii în vasa nervorum (11).
Jude şi col. (7) susţin că în apariţia complicaţiilor microvasculare ale diabetului zaharat (DZ) sunt implicate moleculele de adeziune celulară. Nivelele crescute de P-selectină şi E-selectină plasmatică preced cu peste 5 ani deteriorarea funcţiei nervoase, constituind factori de risc majori în dezvoltarea PD.
Ateroscleroza vaselor mari nu pare să constituie un factor etiologic important al PD cu atât mai mult cu cât s-a dovedit că la bolnavi cu boală vasculară ocluzivă nediabetici vitezele de conducere nervoasă (VCN) sunt în limite normale. În formele unilaterale ale neuropatiei diabetice (ND) ocluzia unui singur vas mare nu poate produce afectarea directă a fibrei nervoase datoritã circulaţiei colaterale bogate care există la acest nivel.
În concluzie este dificil de relevat rolul ischemiei în patogeneza PD. Există însă numeroase suspiciuni asupra faptului că ischemia contribuie la apariţia sindroamelor neuropatice acute din DZ. Funcţia microvasculară endoneurală este alterată în DZ experimental cel mai probabil prin aceleaşi tulburări metabolice care afectează direct fibrele nervoase. Cu toate acestea posibilitatea ca alterarea funcţiei microvasculare să contribuie la afectarea fibrelor nervoase din ND este destul de mare, însă mecanismele exacte şi gradul lor de participare rămân încă necunoscute.
Iniþial se pare că în PD sunt afectate concomitent, prin mecanisme metabolice, atât celula endotelială cât şi cea nervoasă. Alterarea endoteliului şi hipoxia consecutivă afectează, de la un moment dat, suplimentar funcţia neuronală conducând în final la apariţia PD.
Mecanismul ischemic are un rol important în apariţia formelor asimetrice, dureroase, ale ND.
2. Mecanisme metabolice.Sunt implicate mai ales în fiziopatologia formelor distale, bilaterale, simetrice ale PD.Feldman şi col. (3) consideră că o serie de mecanisme metabolice (implicarea căii
poliol, a metabolismului acizilor aminaţi, acumularea de lipide, creşterea producţiei de radicali liberi) cu modificările enzimatice consecutive alterează transportul axonal şi au astfel o contribuţie esenţială în producerea PD. La acestea se adaugă afectarea căii prostaglandinice şi scăderea factorilor neurotrofici.
a. Calea poliolÎn condiţii euglicemice această cale este inactivă. Hiperglicemia cronică duce la
apariţia unor tulburări metabolice primare care implică în special calea poliol. Excesul de glucoză este şuntat prin intermediul acestei căi şi convertit în sorbitol prin intermediul aldozo-reductazei. Sorbitolul este transformat ulterior în fructoză cu ajutorul sorbitol-dehidrogenazei. Prin intermediul aldozo- reductazei glucoza este metabolizată în mod eficient, însă enzima se pare că intră în acţiune doar atunci când serul devine hiperglicemic.
Mioinozitolul este un hexahidroxihexanol a cărui concentraţie intracelulară este, în mod normal, mai mare decât cea extracelulară. Acest fenomen se constată la majoritatea celulelor vegetale şi animale. Marea asemănare structurală dintre glucoză şi mioinozitol face ca în hiperglicemie să se producă o reducere competitivă a pătrunderii de mioinozitol în celulele intestinale, glomerulii renali şi nervii periferici (2).
Ipoteza căii poliol se bazează, pe lângă constatarea creşterii nivelului de sorbitol, pe scăderea compensatorie a mioinozitolului. Acumularea de sorbitol şi edemul secundar care apare datorită acestui fapt pot altera direct producţia endotelială de prostaciclină şi compromit în plus difuziunea oxigenului. Osmolaritatea crescută produce tumefiere axonală. Membranele bazale endoneurale devin îngroşate prin tumefierea osmotică tisulară cu afectarea transportului axonal şi alterarea sintezei proteice. Scăderea cantităţii de mioinozitol intracelular are ca şi consecinţă pe de o parte reducerea metabolismului fosfoinozitidelor şi, pe de altă parte, scăderea activităţii ATP-azei Na/K. Datorită acestui fapt diminuă gradientul transmembranar de Na+, ce la rândul lui scade pătrunderea de mioinozitol. Se crează astfel un cerc vicios care produce în ultimă instanţă lezarea structurală a nervilor hiperglicemici. Inhibitorii de aldozoreductază diminuă nu numai acumularea de sorbitol în celula nervoasă, ci frânează şi depleţia de mioinozitol tisular (4, 6).
Afectarea metabolismului fosfoinozitidelor conduce la diminuarea protein-kinazei C. Prin aceasta se scade şi mai mult activitatea Na/K ATP-azei.
Diminuarea activităţii Na/K ATP-azei la nivelul axonilor cu diametrul crescut duce la acumularea de Na+ intracelular, fapt ce are ca rezultat scăderea acută a VCN. Acumularea localizată de Na+ la nivelul nodulilor Ranvier (unde Na/K ATP-aza este concentrată în mod normal) blochează selectiv depolarizarea nodală a fibrelor cu diametrul crescut, care conduc rapid curentul electric. Tumefierea nodulilor Ranvier, prin acumularea de Na+ intraaxonal, duce la constituirea unei leziuni morfologice caracteristice la acest nivel: disjuncţia axo-glială. Acest fenomen constă într-o afectare a complexului de legătură între nodurile terminale ale mielinei şi axolema din regiunile paranodale (1).
Existenţa căii poliol a fost demonstrată în modelele animale prin studii imunocitochimice la nivelul endoteliului nervos, pericite şi nodulii Ranvier din fibrele mielinizate (4).
Ipoteza căii poliol are şi câteva remarci critice. Inhibitorii de aldolazo-reductază au dovedit la bolnavii diabetici efecte preventive benefice asupra funcţiei nervoase. Ei produc o creştere a fluxului sanguin şi previn apariţia unor anomalii structurale secundare. Aceste studii trebuie însă dovedite şi la om pentru că, de exemplu, încă nu a fost evidenţiată în mod convingător prezenţa în nervii umani din DZ a unor nivele scăzute de mioinozitol. (9, 12).
Este de menţionat că, în lumina cercetărilor mai recente, calea poliol constituie doar o parte dintr-o concepţie mai largă, care priveşte teoria osmolitică. Ea explică modul de supravieţuire a celulelor la creşterea nocivă a osmolilor externi. Ca răspuns la stresul osmotic hiperglicemic extracelular celulele pierd apa prin difuziune pasivă. Pentru a compensa diferenţa osmotică intracelulară, prin mecanisme compensatorii, iniţiate destul de rapid, este indusă producerea de osmoliţi organici compatibili. Aceştia sunt reprezentaţi prin sorbitol (zahăr etilic), mioinozitol (poliol), taurina (aminoacid) şi glicerofosforcolina (metilamină). Osmolii compatibili enumeraţi mai sus cresc osmolaritatea intracelulară fără ca pentru aceasta să mai fie necesară acumularea ionilor de Na+ şi K+ la acest nivel (fenomen care ar putea degenera macromoleculele proteice). Acest fapt permite celulelor sã-şi menţină un volum apropiat de cel normal (3, 11).
Stresul hiperglicemic izoosmotic induce activarea aldozo-reductazei cu acumularea intracelulară de sorbitol şi depleţie consecutivă reciprocă de mioinozitol şi taurină (3).
Stresul hiperglicemic hiperosmotic produce în schimb o acumulare de sorbitol, mioinozitol şi taurină prin creşterea activităţii aldozo-reductazei, transportorului de mioinozitol şi a celui de taurină. S-a dovedit experimental că stresul hiperosmotic măreşte nivelul extracelular de sorbitol prin inducerea expresiei genetice a enzimei aldozo-reductaza (4).
Dupã Andersen şi Jakobsen (1) creşterea conţinutului de apă la nivelul nervului şi edemul endoneural au fost descrise în DZ experimental cu 20 de ani în urmă. Edemul dilată considerabil spaţiul endoneural şi poate fi implicat, prin creşterea presiunii endoneurale, în reducerea fluxului sanguin şi în transportul axonal. Studiile de spectroscopie cu rezonanţă magnetică relevă hidratarea nervului sural în ND simptomatică. Concluzia autorilor este că acumularea de fluid endoneural iniţiază dezvoltarea ND şi că acest fenomen precede cu aproximativ un an diminuarea VCN şi cu şase apariţia simptomelor clinice caracteristice.
Cercetările mai noi relevă în plus faptul că pentru explicarea patogenezei PD este din ce în ce mai evidentă interferenţa care există între ipotezele metabolică şi vasculară.
Dupã Feldman şi col. (3) scăderea VCN se produce prin acţiunea concomitentă a căii poliol şi a mecanismului vascular. Hiperproducţia de sorbitol scade cantitatea disponibilă de NADPH şi, prin aceasta, activitatea sintetazei acidului nitric. Depleţia de acid nitric produce diminuarea fluxului sanguin la nivelul nervului, fapt ce limitează capacitatea acestuia de inactivare a radicalilor liberi şi scade rezervele celulare disponibile, constituind momentul de debut în apariþia PD.
b. Calea prostaglandinică
Prostaglandinele specifice, inclusiv prostaglandina E1 (PGE1) sunt produşi ai metabolismului acizilor graşi şi funcţionează ca vasodilatatori puternici. Acidul linoleic din dietă este convertit în acid gama-linolenic prin intermediul enzimei delta-6-desaturaza şi, secundar, în acid arahidonic. Studii pe rozătoare diabetice au relevat o inhibiţie a delta-6-desaturazei, cu creşterea producþiei de acid gama-linolenic şi, prin aceasta, a producţiei de PGE1. Înlocuirea acidului gama-linolenic la rozătoarele diabetice scurt-circuitează această treaptă şi previne deficitele conducerii nervoase.
c. L-carnitinaNivele scăzute de L-carnitină pot contribui la apariţia ND, aşa cum se întâmplă la
şobolanii diabetici. Carnitina este responsabilă de transportul prin membranele mitocondriale a acizilor graşi cu lanţ lung. Oxidarea care are loc în interiorul mitocondriei previne acumularea toxică a acestora şi produce energie celulară. Administrarea de acetil-L-carnitină îmbunătăţeşte vitezele de conducere nervoasă şi creşte permeabilitatea vasculară în ţesuturile nervoase periferice.
d. Acumularea de lipide în celulele SchwannBischoff (cit. de Thomas şi Eliasson, 11) constată acumularea în DZ de lipide
complexe la nivelul citoplasmei celulelor Schwann. Acest fapt a stat la baza apariţiei teoriei de inhibiţie prin acumulare, care explică apariţia ND prin tulburarea metabolismului lipidic al celulelor Schwann. Aceste incluzii lipidice reprezintă acumulări ale unor produşi de catabolism sau pot constitui substanţe necesare tecii de mielină. Din cauza deficienţelor de transport sau a celor enzimatice ei nu pot fi utilizaţi şi, ca urmare, se acumulează în celulele Schwann în cantitãăţi atât de mari încât nu mai pot fi îndepărtate prin prin mecanismele de degradare normale.
Demielinizarea care se constată în ND denotă de asemenea existenţa unei anomalii în metabolismul lipidic al celulelor Schwann.
e. Deficienţa enzimaticăÎn ND se constată o afectare privind activitatea unor enzime (tiokinaza acetică, acetil
transferaza, Na/K-ATP-aza, ş.a.). Asemănător cu polineuropatia uremică se pare că în stadiile iniţiale ale bolii deficienţa activităţii acestora este tranzitorie, reversibilă. Cu timpul aceste modificări devin însă permanente şi ele contribuie, alături de afectarea metabolismului energetic, la apariţia leziunilor structurale caracteristice PD.
f. Factori de creştere neurotroficiNeuropatia autonomă şi senzitivă distală de tip dying-back se poate datora afectării
sintezei şi transportului de factori de creştere neurotrofici (FCN). Aceştia sunt necesari nu numai pentru dezvoltarea ci şi pentru menţinerea în condiţii optime a neuronilor autonomi şi senzitivo-senzoriali deviaţi din creasta neurală, împreună cu prelungirile lor axonale. Atât producţia de FCN cât şi nivelele de ARN mesager necesare acesteia sunt reglate prin intermediul densităţii inervaţiei neuronale (în sensul că dezvoltarea inervaţiei scade, iar denervarea creşte producţia acestora). Transportul axonal retrograd al FCN sintetizat la nivelul periferiei de la nivelul organelor ţintă spre corpii celulari este necesar pentru menţinerea în limite normale şi regenerarea SNP (4).
Dintre FCN, factorul de creştere nervos şi factorul de creştere asemănător insulinei sunt scăzuţi în DZ. Ambii sunt implicaţi în apariţia neuropatiei şi în menţinerea unei morfologii nervoase normale. Datele experimentale sugerează că, din cauza nivelelor reduse de FCN, la bolnavii cu DZ este afectată capacitatea de regenerare a fibrelor nervoase lezate. Tendinţa de recuperare a ND după administrarea experimentală de FCN sugerează potenţialul terapeutic al acestor substanţe în prevenirea şi tratarea ND. (1, 9).
S-a demonstrat recent că, alături de neuron, şi celula Schwann matură sintetizează factori de creştere şi receptori ai acetora în perioada dezvoltării şi regenerării neuronale. Ei includ, alături de factorul de creştere neural, factorul neurotrofic ciliar şi factorul de creştere
asemănător insulinei. Afectarea sintezei acestora poate contribui de asemenea la patogeneza PD.
3. Mecanisme mediate imunMecanismele mediate imun constituie o altă cauză a ND. Autoanticorpii împotriva
celulelor betainsulare sunt prezenþi în 80% dintre bolnavii nou diagnosticaþi cu DZ de tip 1. Acest fapt a fost asociat cu alte afecþiuni autoimune care includ tiroidita Hashimoto, boala Graves, miastenia gravis, boala Addison ºi anemia pernicioasã.
Macrofagele constituie aproximativ 5% din celulele endoneurale nucleate ºi funcþioneazã ca celule de prezentare. Dupã afectarea nervului la nivelul endoneuriumului sunt recrutate mult mai multe macrofage, cu scopul ca o fagocitozã eficientã din partea acestora sã iniþieze regenerarea axonalã. Procesul de recrutare este diminuat la bolnavii cu DZ, probabil secundar activitãþii citokinelor. Celulele mononucleare pot sã atace, în plus, componente ale nervului periferic. În DZ a fost evidenþiatã de asemenea infiltrarea nervilor cu celule T.
Rolul canalelor ionice în patogeneza DZAlãturi de modificãrile structurale, tardive, anomaliile morfologice sau funcþionale ale
canalelor ionice, care apar mult mai timpuriu, pot explica patogeneza ND. Studiile efectuate pe modelele animale de DZ sau pe nervii izolaþi umani relevã creºterea sau inhibiþia acestor canale la nivelul membranei axonale. Examinãrile electrofiziologice clinice convenþionale au relevat de asemenea afectarea VCN împreunã cu modificarea amplitudinii ºi a duratei potenþialului evocat.
Se considerã cã unele dintre simptomele constatate în ND pot fi explicate prin alterãri ale conductanþelor ionice axonale care preced modificãrile morfologice. Scãderea activitãþii canalelor de Na+ ºi a celor cationice pot determina diminuarea excitabilitãþii nervoase, în timp ce scãderea fluxului de K+ ºi creºterea celui de Ca2+ pot produce o creºtere a excitabilitãþii nervului.
Canalele ionice nu sunt distribuite uniform de-a lungul axolemei, ele fiind grupate ºi circumscrise unor regiuni extrem de specifice ale membranei axonale (nodal, paranodal). În generarea potenþialului de acþiune din zona paranodalã elementul cheie este constituit de un tip specific al canalelor de Na+ care acþioneazã dependent de voltaj. Conductanþa canalelor de Na+ este mediatã prin intermediul câtorva tipuri dintre acestea, care sunt activate de cãtre factori de voltaj sau citoplasmatici, cum ar fi, de exemplu, Ca2+, Na+ sau ATP. Canalele voltaj-dependente de Ca2+ au fost observate în special la nivelul fibrelor nemielinizate de tip C.
Datele experimentale dovedesc faptul cã DZ afecteazã funcþionarea mai multor tipuri din aceste canale ionice voltaj-dependente. Încã nu sunt suficient descifrate mecanismele care stau la baza funcþionãrii lor, cu atât mai mult cu cât se pare cã acelaºi tip de canal poate exercita o activitate repetitivã de tip facilitator sau supresiv. În funcþie de condiþiile locale de mediu, acestea determinã în final apariþia simptomelor clinice senzitive “pozitive” sau “negative” caracteristice pentru DZ.
Majoritatea autorilor considerã cã deficitul funcþional al axonilor care se constatã în DZ se datoreazã scãderii activitãþii canalelor de Na+, K+ ºi al celor cationice, în timp ce activitatea canalelor de Ca2+ este crescutã (8).
FIZIOPATOLOGIA DURERII ÎN PD
Procesele fiziopatologice care determinã apariþia ºi menþinerea durerii în PD nu sunt încã pe deplin lãmurite. Este foarte probabil ca ele sã difere de la un bolnav la altul. Spre exemplu unii bolnavi pot prezenta o PD nedureroasã care sã cuprindã fibrele cu diametrul
crescut, în timp ce alþii dezvoltã o PD a fibrelor cu diametrul scãzut ºi allodinie la cald sau rece.
În ND se constatã cã durerea poate fi produsã la diferite nivele ale sistemului nervos: periferic, central sau autonom.
Sistemul nervos periferic participã prin generarea unor descãrcãri ectopice la nivelul leziunilor situate în trunchiul nervos sau ganglionii radiculari posteriori. În plus, la acest nivel se constatã apariþia unei sensibilitãþi mecanice (nervul periferic prezintã o sensibilitate anormalã la stimuli mecanici). Între douã fibre nervoase aferente sau între fibrele nervoase simpatice ºi cele ale SNP pot sã aparã comunicãri anormale de naturã chimicã sau electricã. Acest ultim fenomen este denumit “transmisie efapticã”. (Fig. 1 pag 239, Galer).
Au fost emise câteva ipoteze privind mecanismele de modulare ale durerii la nivelul mãduvei spinãrii. Dupã teoria “gate control” pierderea influxului aferent poate produce o dezinhibiþie a controlului “de poartã” la nivel spinal, fenomen care faciliteazã transmiterea durerii. Acest mecanism prezumptiv este combãtut de observaþia cã multe neuropatii dureroase nu prezintã semne subclinice sau clinice de disfuncþie a fibrelor nervoase cu diametrul crescut. De asemenea o serie de neuropatii la care se constatã afectarea acestui tip de fibre, cum este de exemplu boala Friedreich, pot fi nedureroase. Ca ºi alternativã la aceastã ipotezã s-a postulat cã o hipersensibilitate de denervare poate sã aparã la nivelul cornului posterior al mãduvei spinãrii.
De-a lungul ultimilor câþiva ani s-a demonstrat cã SNC reacþioneazã ºi modificã rãspunsul la lezarea SNP. Aceastã plasticitate a SNC se poate datora reorganizãrii, alterãrii câmpurilor receptoare ºi probabil modificãrilor în modularea percepþiilor senzitive. S-a dovedit în mod experimental apariþia unor modificãri ale expresiei celulare ºi genetice la nivelul SNC, apãrute ca urmare a injuriilor care au loc asupra SNP.
Rezultã astfel cã, lãsând la o parte etiologiile vasculare, toxice sau metabolice, durerea care se constatã în PD poate fi datoratã unor descãrcãri ectopice ºi/sau hipersensibilitãþii mecanice a nervului periferic disfuncþional. Acestea au ca rezultat apariþia de modificãri la nivelul întregului sistem nervos, fapt care poate sã întãreascã sau sã menþinã percepþia durerii. Nu se cunoaºte încã cu certitudine motivele pentru care unii bolnavi cu PD dezvoltã acest proces, în timp ce alþii nu reuºesc acest lucru.
Se pune deci întrebarea de ce în unele PD apare durerea, în timp ce în altele aceasta nu se constatã. Pentru a explica aceastã dilemã s-au fãcut determinãri în care s-au utilizat examinãri electrofiziologice, morfologice, ale LCR, testare senzitivã calitativã ºi dozãri ale neuropeptidelor plasmatice. Studiile efectuate pe biopsiile de nerv sural sugereazã cã degenerarea fibrelor nemielinizate ºi mielinizate, ca ºi regenerarea acestora, nu constituie “per se “cauze ale durerii neuropatice. În generarea acestora se pare cã este implicatã atrofia axonalã.
Alte studii au relevat o regenerare activã, în faza dureroasã a PD, a fibrelor cu diametrul mic ºi o regenerare, în faza remitentã, a fibrelor cu diametrul crescut. Prin utilizarea testãrilor senzitive calitative s-a constatat, la bolnavii cu acuze dureroase, anomalii crescute ale valorilor sensibilitãþii termice ºi vibratorie. Mãsurarea neuropeptidelor din LCR lombar a pus în evidenþã faptul cã nivelele de substanþã P ºi de peptid înrudit genetic cu calcitonina erau diminuate în PD nedureroasã. Acest fapt sugereazã cã fibrele aferente senzitive primare sunt mai active la bolnavii care prezintã durere. S-a dovedit de asemenea existenþa unor nivele de norepinefrinã mai ridicate în PD dureroasã, faþã de cea nedureroasã, probabil datoritã rolului jucat de sistemul nervos simpatic în apariþia ºi menþinerea durerii (Galen).
STUDII MORFOPATOLOGICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ
Studii morfopatologice detaliate efectuate la om ºi animale cu polineuropatie diabeticã (PD) relevã apariþia unor leziuni ale sistemului nervos periferic (SNP) la nivel neuronal, glial, epitelial ºi al þesutului conjunctiv. Nu se poate face însã distingerea între componentele celulare care sunt afectate primar sau secundar. Similitudinea care existã în patogeneza PD la om ºi la animale recomandã folosirea metodelor animale în elucidarea patogenezei PD umane.
Raportul grupului de studiu al OMS considerã cã leziunea anatomicã tipicã este datoratã unei alterãri a celulelor Schwann ºi se exprimã prin leziuni de demielinizare segmentalã. Acest fapt este confirmat ºi de diminuarea latenþei vitezelor de conducere nervoasã la nivelul nervilor afectaþi (7).
Alþi autori considerã PD ca o neuroptie axonalã, principala caracteristicã fiind reprezentatã de pierderea numãrului de fibre nervoase. Aceast fenomen este de obicei caracterizat printr-un proces de dying-back în care porþiunile terminale ale nervilor mai lungi (fiind situate cel mai îndepãrtat de corpul celular) sunt cel mai timpuriu ºi mai sever afectate. Axonopatia constituie procesul primar iar anomaliile celulelor Schwann ºi ale mielinei care dau aspectul microscopic al demielinizãrii segmentale sunt secundare acesteia. Cele douã procese (dying-back ºi demielinizarea) explicã gradientul proximal/distal al deficitelor senzitive ºi motorii caracteristice PD (6).
Biopsiile de nerv sural sau materialul autopsic prelevat de la bolnavi cu PD relevã existenþa unor leziuni care afecteazã fibrele nervoase mielinizate ºi nemielinizate, vasele endoneurale ºi cele ale perineurium-ului. Caracteristica structuralã a PD este reprezentatã de afectarea progresivã ºi pierderea, în cele din urmã, a unitãþilor funcþionale de la nivelul sistemului nervos periferic atât la nivelul fibrelor mielinizate, cât ºi al celor nemielinizate. Aceastã afectare este caracterizatã prin atrofie ºi piedere neuronalã, însoþitã de degenerare wallerianã, degenerare de tip dying-back, prezenþa de formaþiuni în “bulb de ceapã”, demielinizare paranodalã ºi/sau segmentalã ºi de regenerarea grosierã a fibrelor nervoase (1, 3, 4).
Utilizarea tehnicilor morfometrice ºi analiza cantitativã a fibrelor “pieptãnate” (teased) de la nivelul nervului sural relevã existenþa în cadrul ND a unei axonopatii primare. Atrofia ºi degenerarea axonalã conduc la o pierdere progresivã a fibrelor nervoase pe întreaga duratã de evoluþie a DZ. Pierderea ºi afectarea fibrelor nervoase dinspre distal cãtre proximal produc axonopatie dying-back senzitivã primarã care afecteazã de preferinþã axonii demielinizaþi cei mai lungi.
Sima ºi Cherian (5)considerã cã pentru diagnosticul clinic al PD simetrice progresive cronice nu este necesarã efectuarea examenului anatomopatologic ºi de aceea acesta nu trebuie efectuat de rutinã. Biopsia de nerv sural trebuie limitatã doar la cazurile care prezintã o evoluþie neobiºnuitã sau o deteriorare rapidã. Acestea pot semnifica un proces inflamator supraadãugat cum ar fi polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã, neuropatia motorie demielinizantã sau polinevrita. Ele apar mai frecvent la bolnavii cu ND preexistentã.
Trebuie menþionat cã toate aspectele morfopatologice coexistã cu fibrele de aspect normal în toate fazele evolutive ale PD. Proporþia lor diferã însã în funcþie de severitatea afectãrii nervoase periferice. În cursul degenerãrii axonale progresiunea procesului de dying-back de le periferie spre pericarion este considerat a fi de câteva sute de micrometri pe zi. Aceastã ratã de progresie sugereazã o posibilã alterare a transportului axoplasmatic anterograd lent al proteinelor structurale. Frecvenþa mare de regenerare axonalã reflectã abilitatea fibrelor degenerate de a regenera în mod spontan prin înmugurirea segmentului proximal, chiar ºi în cele mai severe ND (5).
Þesutul conjunctiv înconjurãtor ºi elementele vasculare prezintã de asemenea anomalii evidente cum ar fi proliferarea þesutului conjunctiv endoneural, alãturi de îngroºarea ºi duplicarea membranelor bazale al vaselor din endoneurium ºi perineurium.
În ND au fost descrise la nivelul fibrelor mielinizate douã seturi de modificãri structurale progresive: cele care afecteazã aparatul nodal ºi cele care implicã axonul propriu-zis, în porþiunea internodalã.
1. Modificãri nodale progresiveModificarea cea mai timpurie care poate fi identificatã din punct de vedere structural
la nivelul fibrelor mielinizate este reprezentatã printr-o tumefiere axonalã anormalã care se constatã în zona sa nodalã. Aceasta nu este produsã printr-o acumulare de neurofilament ci, mai degrabã, printr-un edem neural. Tumefierea axonalã precoce a fost asociatã, în DZ experimental, cu o creºtere intraaxonalã masivã de Na+, proces care este secundar afectãrii funcþiei Na+/K+ ATP-azei. Aceste modificãri biofizice sunt însoþite de afectarea permeabilitãþii pentru Na+ la nivelul membranei axonale ºi se considerã cã ele stau la baza afectãrii precoce ºi reversibile a VCN.
O serie de studii ultrastructurale au evidenþiat, ulterior acestei modificãri reversibile timpurii, apariþia unei detaºãri de axolemã a nodurilor mielinice terminale paranodale, anomalie structuralã denumitã disjuncþie axo-glialã (4).
Complexele axo-gliale, prin fixarea nodurilor terminale paranodale de axolemã, realizeazã constituirea aºa-numitei bariere a canalelor ionice paranodale. Aceasta asigurã existenþa unei concentraþii masive de canale ionice la nivel nodal ºi previne migrarea lateralã a canalelor de Na+. Existenþa canalelor în aceastã zonã este necesarã pentru generarea potenþialului de membranã ºi pentru propagarea, pe aceastã bazã, a impulsului electric. Apariþia disjuncþiei axo-gliale permite deplasarea lateralã a canalelor de la nivel nodal fapt ce are ca rezultat, din punct de vedere electrofiziologic, apariþia unui potenþial de Na+ excitator diminuat ºi întârziat, cu bloc de conducere consecutiv. Dacã tulburãrile metabolice au ca rezultat afectãri reversibile rapid ale VCN, aceste modificãri structurale, care afecteazã în primul rând fibrele mielinizate cu diametrul crescut sunt responsabile pentru apariþia deficitului ireversibil de conducere nervoasã. Scãderea VCN care se observã în ND se datoreazã în parte blocului de conducere al fibrelor mai largi ºi mai rapide, ea reflectând de fapt VCN obiºnuitã a fibrelor cu diametrul mic.
Detaºarea nodurilor de mielinã paranodale este relevatã la microscopul optic prin apariþia procesului de demielinizare paranodalã, care apare secundar disjuncþiei axogliale. Acest fenomen nu progreseazã la nivelul întregului internod ci se opreºte la un moment dat. Internodul iniþial este astfel înlocuit de un nou segment mielinizat, de mici dimensiuni, care cuprinde nodul exitent anterior ºi zonele paranodale situate de ambele pãrþi ale acestuia. Se realizeazã astfel nodurile intercalate. Nodul original este înlocuit astfel prin alte douã noduri noi ºi un internod mai scurt ºi mai slab mielinizat (3).
Deºi acest proces este privit ca o regenerare, din punct de vedere electrofiziologic el produce o încetinire a VCN la nivelul fibrei nervoase din DZ (1, 5).
2. Modificãrile internodale sunt reprezentate prin demielinizare segmentalã ºi modificãri axonale.
a. demielinizarea segmentalã a fost consideratã în trecut ca reprezentând principala modificare patologicã din PD. În relitate ea reprezintã doar o perturbare structuralã relativ rarã. Frecvenþa sa este mai ridicatã în PD care apare la bolnavi în vârstã cu DZ de tip II.
b. modificãrile axonale sunt reprezentate prin leziunile care se produc în cadrul procesului prin care se instaleazã atrofia axonalã. Etiologia sa este multiplã (scãderea sintezei proteice la nivel pericarional, afectarea transportului axonal pentru proteinele citoscheletice, glicaþia nonenzimaticã a acestora cu deficit în polimerizarea ºi fosforilarea lor).
Malorientarea neurofilamentelor este evidentã în regiunea subaxolemalã din cadrul axonului. Asemãnãtor cu alte axonopatii metabolice ºi toxice, aceste neurofilamente sunt sechestrate de cãtre celulele Schwann mielinizate (în fagure de miere), fapt ce duce la reducerea volumului axoplasmatic ºi contribuie la apariþia atrofiei axonale. Scãderea absorbþiei de aminoacizi ºi a sintezei “de novo” a proteinelor citoscheletice poate contribui de asemenea la apariþia atrofiei axonale prin afectarea axonalã distalã pânã la nivelul unde aceasta suferã degenerarea wallerianã (1).
Disproporþia care se produce în cadrul atrofiei între dimensiunea axonului ºi circumferinþa tecii de mielinã produce o scãdere a raportului axon/mielinã.
Progresiunea degenerãrii axonale conduce la apariþia unei pierderi difuze a fibrelor mielinizate. În cazul bolnavilor cu DZ de tip 2 aceastã pierdere difuzã este suprapusã adesea cu dispariþia focalã a fibrelor nervoase, fapt datorat probabil unor modificãri microvasculare. Atrofia axonalã progreseazã celulipet din zonele cele mai distale ale axonilor senzitivã, atât periferici, cât ºi centrali. Se produce astfel o axonopatie periferico-centralã de tip dying-back. Componenta centralã produce sindromul clinic de tabes diabetic, rar observat în zilele noastre.
Atrofia axonalã afecteazã de asemenea fibrele nervoase periferice nemielinizate care conduc sensibilitatea termoalgicã ºi care rãspund de inervaþia autonomã a vaselor sanguine, glandelor sudoripare ºi organelor interne (3).
Progresia dinspre distal spre proximal a atrofiei axonale explicã distribuþia spaþialã ºi temporalã a deficitelor neurologice din PD, care evoluiazã de la periferie spre centru.
Corelaþiile dintre anomaliile morfometrice cardinale (atrofia axonalã sau disjuncþia axo-glialã) ºi VCN sunt foarte semnificative, ele constituind factori determinanþi majori în scãderea VCN din DZ. Pe de altã parte densitatea fibrelor mielinice ºi diametrul acestora relevã o corelaþie semnificativã cu amplitudinea potenþialelor evocate.
Regenerarea fibrelor nervoaseFibrele nervoase sãnãtoase care au fost afectate prin traumatism sau ischemie
regenereazã ºi se reconecteazã cu organele þintã, care îºi refac astfel funcþia. Prin afectarea procesului de regenerare se constatã apariþia unei pierderi progresive nete a unitãþilor neuronale funcþionale, fenomen care coincide cu apariþia simptomelor clinice.
Regenerarea fibrelor neroase este mult afectatã în DZ. Aceasta se datoreazã în parte scãderii expresiei de factori neurotrofici ºi/sau a receptorilor acestora. Pe de altã parte în urma lezãrii nervului apar alterãri ale rãspunsului imun (în special privind macrofagele). Acest defect poate fi corectat în parte prin administrarea de inhibitori de aldozo-reductazã. Date experimentale au demonstrat cã tratamentul cu aceste substanþe regleazã expresia geneticã a factorului de creºtere asemãnãtor insulinei ºi al factorului de creºtere nervoasã, ambii constituind factori neurotrofici implicaþi în regenerarea fibrei nervoase. Studii ultrastructurale au relevat atenuarea marcatã a procesului de mielinizare al fibrelor nervoase regenerate ºi o maturare incompletã a barierei canalelor ionice la nivel paranodal, ambele având ca rezultat diminuarea VCN.
Greene ºi col. (1) considerã cã degenerarea axonalã însoþitã de afectarea capacitãþii de regenerare, care culmineazã cu pierderea progresivã a fibrelor nervoase, constituie caracteristica cea mai importantã a ND.
Leziunile vasculare endoneuraleVasele endoneurale suferã în ND modificãri caracteristice care constau din îngroºare
hialinã ºi depozitare de substanþe PAS (periodic-acid-Schitt)-pozitive la nivelul pereþilor. În cazuri extreme se poate ajunge la ocluzia lumenului vascular. Cea mai caracteristicã modificare vascularã este constituitã de îngroºarea membranei bazale datoritã fie duplicãrii acesteia, fie unei îngroºãri omogene de cauzã încã necunoscutã. Modificãri adiþionale la acest aspect sunt reprezentate de tumefierea ºi proliferarea celulelor endoteliale, alãturi de apariþia trombilor plachetari (2).
Vasele endoneurale relevã o pierdere a structurilor joncþionale care unesc celulele endoteliale (disjuncþie a celulelor endoteliale) ºi care constituie în mod normal o barierã sânge-nerv. Aceastã modificare este analogã disjuncþiei axo-gliale ºi poate constitui un punct de plecare pentru producerea în DZ a unei permeabilitãþi crescute la nivelul capilarelor din nervul periferic (3).
Gradientul modificãrilor microangiopatice se coreleazã cu severitatea patologiei fibrei nervoase ºi a semnelor clinice. Aceasta a condus, aºa cum am mai arãtat, la revitalizarea teoriei vasculare propusã de cãtre Fagerberg în anul 1959.
Îngroºarea membranei bazale are efecte dãunãtoare asupra funcþiei de membranã normalã, atât în ceea ce priveºte caracterul selectiv al acesteia, cât ºi cel de filtru. Are loc astfel o mãrire a permeabilitãþii barierei sânge-nerv. Creºterea permeabilitãþii este ºi mai mare prin pierderea complexelor joncþionale interendoteliale, proces analog disjuncþiei axo-gliale de la nivelul aparatului paranodal. Îngroºarea membranei bazale poate conduce la mãrirea distanþelor de difuziune pentru oxigen fapt ce poate duce, potenþial, la apariþia unui proces de hipoxemie endoneuralã.
Este din ce în ce mai evident cã la apariþia modificãrilor patologice ale fibrei nervoase în DZ contribuie atât anomaliile funcþionale cât ºi cele structurale. Aceste modificãri apar adesea indiferent de afectarea primarã, metabolicã a fibrei nervoase. Dovada o constituie faptul cã pierderea focalã a fibrei nervoase, caracteristicã leziunii ischemice a nervului, este de douã ori mai frecventã la bolnavi cu DZ de tip 2 faþã de cei cu DZ de tip 1, care au aceeaºi duratã a bolii.
Aceste modificãri pot fi în parte legate de vârstã pentru cã multe dintre modificãrile vasculare observate în DZ apar odatã cu procesul fiziologic de îmbãtrânire.
PD clasicã este iniþiatã ºi susþinutã de anomaliile metabolice. Apariþia ulterioarã de anomalii structurale extrem de fine, care cuprind în special aparatul paranodal, poate fi corelatã cu diminuarea din ce în ce mai puþin reversibilã a VCN. Aceste corelaþii metabolice, funcþionale ºi structurale constituie baza conceptualã pentru utilizarea de compuºi farmacologici direcþionaþi împotriva unor cãi metabolice specifice, cum se întâmplã de exemplu cu calea poliol (3).
Deºi modificãrile structurale microvasculare contribuie la apariþia patologiei caracteristice pentru DZ, un rol deosebit de important îl au modificãrile funcþionale timpurii ale tonusului vascular. Dezechilibrul care apare la nivelul substanþelor vasoactive, cum ar fi NO ºi prostaglandinele, pot avea un impact asupra fluxului sanguin nervos periferic ºi al oxigenãrii conþinutului endoneural care sã fie secundar afectãrilor metabolice.
Sistemul nervos autonomExaminãrile morfologice ale nervilor autonomi în PD umanã sunt fragmentare ºi
limitate la materiale obþinute postmortem. Studiul sistematic al nervilor simpatici pre- ºi postganglionari relevã modificãri distrofice caracteristice la nivelul dendritelor ºi terminaþiilor axonale. Acestea constau în acumularea de neurofilamente, material tubulovezicular, structuri membranare lamelare ºi corpi denºi electronic. Se pare cã sunt implicate anomaliile transportului axonal, în special cele care privesc porþiunea distalã a acestuia. Modificãri distrofice similare care apar la nivelul neuronilor simpatici postganglionari se coreleazã cu deaferentare progresivã a pericarionilor celulari. La ºoarecii diabetici nervii parasimpatici produc atrofie axonalã progresivã a fibrelor preganglionare nemielinizate ºi mielinizate similare cu acelea din þesutul nervos periferic somatic. Acestea au fost precedate de o disfuncþie nervoasã parasimpaticã, cum ar fi aritmia sinusului cardiac ºi afectarea funcþiei vezicii urinare (1).
ConcluziiExpresia patologicã a modificãrilor neuropatice poate diferi la cele douã tipuri de DZ.
Atrofia axonalã ºi disjuncþia axo-glialã de la nivelul aparatului paranodal sunt exprimate mai
sever în DZ de tip 1 faþã de cei cu DZ de tip 2, la aceeaºi duratã a bolii ºi cu nivele asemãnãtoare ale glicemiei. Aceste anomalii au fost strâns legate în DZ experimental de anomaliile metabolice care afecteazã în mod primar þesutul nervos. Pe de altã parte bolnavii cu DZ de tip 2 prezintã o mai mare frecvenþã a degenerãrii walleriene ºi o creºtere a pierderilor focalizate de fibre nervoase. Aceasta sugereazã o importanþã mai mare privind rolul anomaliilor vasculare ºi ale ischemiei sau hipoxiei în producerea leziunilor nervoase. Diferenþele se datoreazã probabil mecanismelor patogenetice variate care determinã apariþia PD (6).
Polineuropatia diabeticã (PD) constituie o complicaþie frecventã a diabetului zaharat (DZ). În evoluþia acesteia se descriu un stadiu subclinic ºi unul clinic.
Polineuropatia diabeticã subclinicãConceptul de neuropatie subclinicã reprezintã un capitol nou în patologia sistemului
nervos periferic (SNP) ºi se datoreazã progreselor efectuate în domeniul electroneurofiziologiei. Frecvenþa acestei entitãþi este dificil de evaluat, numãrul formelor subclinice fiind în realitate mult mai mare decât al neuropatiilor manifestate clinic.
Diagnosticul neuropatiei subclinice este unul pur electroneurofiziologic, fãrã ca el sã aibe un corespondent clinic. Recunoaºterea sa timpurie este extrem de importantã în patologia SNP datoritã faptului cã aceastã formã precede, uneori cu un interval de timp destul de lung, apariþia manifestãrilor clinice de neuropatie.
Importanþa problemei este cu atât mai mare cu cât descoperirea mai precoce a neuropatiei, încã din stadiul subclinic, creºte ºansa sa de recuperare. Este surprinzãtor faptul cã aceastã entitate neurologicã este destul de puþin studiatã în literatura de specialitate (7).
Meh ºi Denislic (5) au investigat neuropatia subclinicã la un lot de 33 de copii fãrã simptome neurologice care prezentau diabet zaharat (DZ) de tip 1. Neuropatia subclinicã a fost determinatã neurofiziologic la 87% dintre aceºtia. Autorii au efectuat o evaluare neurofiziologicã destul de complexã care a inclus studii de conducere nervoasã, examinãri psihofizice (determinarea pragului de conducere nervoasã la diverse temperaturi) ºi teste de evaluare a funcþiei nervoase autonome (rãspunsul cutanat simpatic la stimuli electrici, determinarea variaþiei intervalului R-R). Mãsurãtoarea anormalã evidenþiatã cel mai frecvent a fost constituitã din întârzierea rãspunsului cutanat simpatic la nivelul piciorului (42% dintre bolnavii cu DZ), urmat de reducerea porenþialului evocat în nervul sural (36%). Majoritatea înregistrãrilor anormale au fost evidenþiate la nivelul membrelor inferioare. Concluzia autorilor este cã testele neurofiziologice multiple sunt complementare ºi cã ele ar trebui mai frecvent utilizate în diagnosticarea timpurie a PD. În plus, testele neurofiziologice pot detecta afectarea selectivã a fibrelor nervoase încã din stadiul subclinic al afecþiunii.
Polineuropatia diabeticã clinicãDin punct de vedere evolutiv, topografic ºi morfopatologic se disting trei forme
clinice.1. Polineuropatia hiperglicemicã reversibilã rapidDenumitã ºi neuropatie senzitivo-motorie acutã constã într-o afectare temporarã a
vitezelor de conducere nervoasã (VCN) ºi apare la bolnavi cu DZ diagnosticat recent sau în
cel controlat incomplet. Hiperglicemia afecteazã funcþia nervoasã perifericã dupã un interval de doar câteva ore de la apariþia sa. Acest efect a fost demonstrat atât la animale cât ºi la oameni ºi nu este în funcþie de prezenþa sau absenþa DZ.
VCN retrocedeazã de obicei rapid dupã instituirea tratamentului cu insulinã. Acest tip de PD poate sã aparã ulterior, odatã cu evoluþia DZ, în decursul fiecãrui puseu hiperglicemic ºi are un prognostic bun dupã ajustarea terapiei (4).
Din cauza recuperãrii rapide care se constatã imediat dupã instalarea euglicemiei, aceastã formã pare sã se datoreze modificãrilor metabolice ºi mai puþin anomaliilor structurale. Nu se cunoaºte dacã bolnavii care prezintã astfel de anomalii temporare au un risc mai mare de apariþie a PD clasice (2).
2. Polineuropatii simetrice persistenteA. Polineuropatii senzitive. Acestea pot fi produse prin afectarea fibrelor cu diametrul
scãzut sau a celor cu diametrul crescut.- lezarea selectivã a fibrelor cu diametrul scãzut se constatã încã din stadiile timpurii
ale PD ºi din punct de vedere clinic ele constau în parestezii dureroase sub formã de arsurã, difuze, continue, mai severe în timpul nopþii. La examenul obiectiv se constatã afectarea sensibilitãþii termoalgice, în timp ce reflexele osteotendinoase (ROT) sunt prezente iar sensibilitatea proprioceptivã nu este afectatã. Aceste simptome se datoreazã pierderii fibrelor nemielinizate ºi a fibrelor mielinizate cu diametrul mic, urmate de regenerarea fibrelor nemielinizate ºi de formarea unor nevroame distale.
- afectarea fibrelor cu diametrul crescut produce în stadiile timpurii afectarea sensibilitãþii proprioceptive (simþul vibrator ºi mioartrokinetic). Ulterior se constatã abolirea ROT ºi apariþia unei instabilitãþi a mersului, evidenþiatã în special la întuneric sau cu ochii închiºi. Aceastã neuropatie ataxicã a fibrelor nervoase largi este asemãnãtoare, în privinþa semnelor clinice, cu cu simptomele constatate în afectarea cordoanelor posterioare ale mãduvei spinãrii (6).
Majoritatea bolnavilor prezintã însã forme mixte, în care sunt afectate atât fibrele nervoase cu diametrul scãzut cât ºi cele cu diametrul crescut (9).
Boulton ºi Malik (2) considerã cã tabloul clinic al PD senzitive distale, considerat a fi cel mai frecvent dintre toate ND, este extrem de variabil. Acesta constã atât în semne pozitive (hiperestezie, allodinie, disestezii termice, parestezii, furnicãturi, dureri sub formã de arsurã sau lancinante) cât ºi în semne negative (hipo- sau anestezie, care pot evolua pânã la apariþie unui ulcer trofic).
Bolnavi descriu cu dificultate aceste simptome, mulþi prezentându-le ca senzaþii extrem de discomfortabile, epuizante, cu tendinþa de exacerbare nocturnã. Cea mai frecvent afectatã este porþiunea distalã a membrelor inferioare. În PD cu o duratã mai lungã de evoluþie apar simptome asemãnãtoare la nivelul membrelor superioare, care sunt însã mai puþin severe.
PD senzitivã este adesea asimptomaticã la debut ºi poate fi diagnosticatã doar la examenul neurologic sau când apar complicaþiile secundare. Diagnosticarea ei se face adesea prea târziu, doar atunci când se constatã prezenþa consecinþelor care apar ca urmare a absenþei durerii (arsuri, infecþii, mal perforant). Tulburãrile senzitive cutanate evolueazã mai mulþi ani pânã la atingerea stadiului ultim, cel de anestezie. De obicei coexistã o neuropatie autonomã. Poate fi pusã în evidenþã o uºoarã afectare concomitentã motorie distalã (9,10).
În ultima perioadã au apãrut o serie de protocoale de diagnostic cu intenþia stabilirii unor criterii minimale privind detectarea ºi stadializarea PD. Acestea au o importanþã deosebitã pentru efectuarea de studii epidemiologice ºi experimente terapeutice (9).
Dupã instalarea sa PD este de obicei ireversibilã. La bolnavii cu DZ de tip 1 controlul strict al hiperglicemiei prin administrarea continuã subcutanatã de insulinã sau administrarea mai multor prize de insulinã zilnic reduc riscul de apariþie al ND, însã cu preþul creºterii de
trei ori a a episoadelor de hipoglicemie severã. Nu se cunoaºte deocamdatã dacã un control strict al glicemiei ar avea acelaºi efect benefic în dezvoltarea unei PD în DZ de tip 2.
În cadrul PD senzitive distale Makleod ºi Sorensen (4), Boulton ºi Malik (2), Watkins ºi Thomas (9), descriu, ca ºi variantã distinctã neuropatia dureroasã acutã. De obicei aceasta se datoreazã unei creºteri necontrolate a glicemiei la un bolnav aflat deja în tratament ºi debuteazã acut cu simptome senzitive severe. Se însoþeºte frecvent de hiperestezie cutanatã. Semnele neurologice obiective sunt slab evidenþiate, caracterizate prin hipoestezie cu caracter ectromelic la nivelul membrelor inferioare ºi diminuarea ROT achiliene. Nu apar semne motorii. Relativa lipsã a simptomatologiei poate sugera aflarea la originea simptomelor a unei cauze psihogene, cu atât mai mult cu cât se poate asocia adesea un sindrom depresiv. La bãrbaþi se constatã uneori impotenþã sexualã, fãrã alte manifestãri din partea sistemului nervos autonom
Neropatia diabeticã dureroasã acutã poate fi asociatã cu scãderea rapidã ºi severã în greutate. A fost descrisã la fete cu anorexie nervoasã, dar poate sã aparã ºi dupã instituirea unui control prea ferm al glicemiei (caºexia neuropaticã diabeticã).
Tratamentul este reprezentat printr-un control strict al glicemiei, chiar ºi în cazurile care sunt agravate prin tratament. Recuperarea apare de obicei dupã o perioadã de 6-9 luni. În istoria sa naturalã afecþiunea se amelioreazã treptat, într-o dutatã mai mare de timp.
Ellenberg descrie în anul 1973 un sindrom denumit caºexie diabeticã, caracterizat prin polineuropatie perifericã simetricã însoþitã de pierdere semnificativã în greutate ºi disestezii dureroase la nivelul membrelor ºi trunchiului. Faþã de alte afecþiuni datorate DZ, caºexia neuropaticã diabeticã este reversibil într-o perioadã de sãptãmâni sau luni. Poate sã aparã atât în DZ de tip 1 cât ºi în cel de tip 2. Este interesantã lipsa de corelaþie cu alte complicaþii ale DZ, cum sunt nefropatia sau retinopatia. Aceasta sugereazã faptul cã boala nu pare sã datoreze unei afecãri microvasculare ci unei tulburãri dismetabolice (6).
Un alt sindrom periferic întâlnit în DZ îl constituie neuropatia troncularã diabeticã, care afecteazã de obicei segmentele toracice mijlocii ºi inferioare, atât unilateral cât ºi bilateral, cu predilecþie pentru segmentele T8-T12. Deºi poate sã aparã izolat, cel mai adesea se constatã asocierea cu alte forme de ND, în special cu PD ºi amiotrofia. Biopsia nervoasã evidenþiazã o diminuare a fibrelor nervoase intraepidermice.
B. Polineuropatia motorie purã este destul de rarã ºi cuprinde bilateral, simetric, muºchii mici ai piciorului ºi ai mâinii. De obicei se asociazã, în stadiile mai tardive ale PD, cu simptomele senzitive, rezultând formele mixte senzitivo-motorii. Acestea cuprind în grade diferite ºi simptome de afectare ale sistemului nervos autonom.
Deficitul motor la nivelul gleznei ºi a genunchiului este mai frecvent decât se considera anterior. În trecut funcþia motorie era testatã prin abilitatea de a merge pe vârfuri ºi pe cãlcâie sau prin testarea manualã a forþei musculare. În prezent se efectueazã dinamometria isokineticã standardizatã. Studiile efectuate au dovedit cã existã o corelaþie cu privire la gradul PD între diminuarea VCN ºi deficitul motor la nivelul gleznei (1).
3. Formele focale ºi multifocale ale ND, nefiind cuprinse în definiþia polineuropatiilor (caracter ectromelic ºi simetric), nu sunt cuprinse în acest studiu. Cauza lor cea mai frecventã este cea vascularã, prin afectarea vasa nervorum (9).
Alte manifestãri clinice în cadrul PD1. Polineuropatia demielinizantã inflamatorie cronicã (PDIC) apare adesea
suprapusã peste o PD preexistentã ºi este probabil de cauzã imunologicã. Aceastã posibilitate este sugeratã de afectarea predominant motorie sau reducerea marcatã a VCN. Confirmarea afecþiunii se face prin evidenþierea benzilor oligoclonale de IgG în LCR sau a infiltratelor inflamatorii la biopsia nervoasã. Tratamentul lor este similar cu cel efectuat în PDIC de altã etiologie (9).
2. Afecþiuni trofice
a. Ulceraþia piciorului. PD senzitivã constituie un factor de risc major în apariþia ºi evoluþia ulceraþiilor plantare din cauza pierderii senzaþiei de protecþie tegumentarã (care duce la modificarea automatã a poziþiei piciorului atunci când una din regiunile plantare este supusã la o presiune excesivã). Rezultatul, la bolnavii cu DZ, constã în dezvoltarea unor zone de hiperkeratozã ºi calozitãþi. Calozitãþile tind sã se hipertrofieze ºi sã devinã mai dure. La nivelul calusului se formeazã o veziculã care are tendinþa de a se infecta, constituindu-se astfel ulceraþia. Din cauza faptului cã bolnavul nu simte durerea, fenomenele inflamatorii ºi infecþioase nu sunt recunoscute din timp, fapt ce produce o extensie a ulcerului la þesutul subcutanat. La apariþia acestei afecþiuni contribuie de asemenea neuropatia autonomã, care determinã anhidrozã ºi uscarea pielii (probabil prin pierderea reflexului vasomotor venos ce apare dupã afectarea simpaticului).
Boulton ºi Malik (2) considerã cã existã o asociere puternicã între ND ºi apariþia de ulceraþii la nivelul piciorului. Alãturi de neuropatie în producerea acestor ulceraþii trebuie sã fie prezenþi ºi alþi factori predispozanþi, cum ar fi existenþa unor presiuni ridicate la nivelul piciorului ºi purtarea de încãlþãminte neadecvatã.
Din cauza impactului economic al ulceraþiei piciorului ºi a amputaþiei consecutive în SUA ºi Marea Britanie au fost adoptate o serie de mãsuri cu scopul de a scãdea incidenþa acesteia cu pânã la 50% în 5 ani. Într-un studiu multicentric privind ND efectuat în Marea Britanie s-a estimat cã 25% dintre bolnavii cu DZ internaþi prezentau un risc potenþial de ulceraþie a piciorului. Riscul creºtea odatã cu vârsta, sexul masculin, DZ de tip 2 ºi durata DZ. Ulceraþiile piciorului erau prezente la 2,2% dintre bolnavi ºi 2,5% dintre acestea erau amputate (2).
b. Osteoartropatia neuropaticã (articulaþia Charcot)Degenerarea neuropaticã a articulaþiilor afecteazã aproximativ 10% dintre bolnavii cu
PD ºi peste 16% dintre cei cu ulceraþie plantarã.Raportul grupului de studiu al OMS relevã cã frecvenþa osteoartropatiilor este de 1
bolnav la 200 ND. Leziunile osoase sunt probabil secundare lipsei senzaþiei de durere, fapt ce permite apariþia unor miºcãri nefiziologice la nivelul articulaþiilor. Acestea au ca rezultat final apariþia unor alterãri osoase de naturã nervoasã (10).
Factorii predispozanþi cei mai importanþi sunt reprezentaþi de traumatismele repetate care apar datoritã pierderii senzaþiei de protecþie ºi osteoporoza produsã prin creºterea fluxului sanguin datoritã denervãrii simpatice. Bolnavii diabetici prezintã, dupã transplantul renal, un risc crescut de producere al osteoartropatiei neuropatice. Cauza precisã nu se cunoaºte, dar ea pare sã se datoreze administrãrii prelungite de hormoni corticosteroizi. Sunt afectate cel mai frecvent articulaþiile tarsometatarsale, urmate de cele metatarsofalangiene, subtalare ºi tibiotarsiene. În faza acutã piciorul este cald, roºu ºi tumefiat. Radiografiile relevã prezenþa de leziuni osteolitice la nivelul oaselor metatarsiene. Alterãrile predominã la nivelul suprafeþelor articulare, împreunã cu reacþii periostale, fracturi ºi o neoformaþie osoasã exuberantã (10).
La bolnavii cu PD senzitivã se constatã apariþia de fracturi spontane care adesea nu sunt diagnosticate. Semnele radiologice de fracturã au fost evidenþiate la 22,2% dintre bolnavii cu PD, în special la nivelul oaselor metatarsiene (9).
MANIFESTÃRI CLINICE ÎN NEUROPATIA AUTONOMÃ DIABETICÃ
Pentru polineuropatia diabeticã (PD) este caracteristicã afectarea fibrelor nervoase nemielinizate alãturi de fibrele mielinice cu diametrul scãzut. Acest fapt are ca rezultat apariþia unor semne de disfuncþie a sistemului nervos autonom. Progresiunea neuroptiei autonome este asociatã cu un control deficitar al valorilor glicemiei (8).
O’Brien ºi col. (6) considerã cã afectarea sistemului nervos autonom constitiue cea mai frecventã manifestare a PD. Ea se agraveazã în funcþie de durata ºi severitatea hiperglicemiei. În apariþia acestei afecþiuni sunt implicate atât sistemul nervos simpatic cât ºi cel parasimpatic, cu menþiunea cã cel simpatic este afectat mai precoce.
Neuropatia parasimpaticã este reprezentatã prin: disfagie, gastropatie, diaree, constipaþie º.a.
Implicarea sistemului nervos autonom se poate produce timpuriu, chiar în decursul primului an de la diagnosticarea DZ ºi poate afecta orice organ al corpului.
Macleod ºi Sonksen (5) considerã cã în diabetul zaharat (DZ) de tip 1 afectarea sistemului nervos vegetativ este frecventã, testarea funcþiei nervoase autonome evidenþiind anomalii la aproximativ 40% dintre bolnavi. La cei cu DZ de tip 2 neuropatia autonomã simptomaticã este destul de rarã. În apariþia ºi dezvoltarea neuropatiei autonome din DZ ar putea exista ºi o predispoziþie ereditarã (5).
La bolnavii cu DZ de lungã duratã se constatã apariþia unor numeroase anomalii funcþionale la nivelul organelor care primesc o inervaþie autonomã. Multe dintre acestea nu au manifestãri clinice ºi, singure, nu afecteazã prognosticul DZ. Când se sumeazã însã mai multe simptome de neuropatie autonomã pot sã aparã o serie de manifestãri extrem de dezagreabile. Cea mai frecventã dintre aceasta este transpiraþia gustativã, urmatã de hipotensiunea ortostaticã ºi de diaree. La bãrbatul cu DZ apare relativ frecvent o impotenþã sexualã care se datoreazã, pe lângã afectarea sistemului nervos vegetativ, unor factori psihogeni ºi vasculari. Simptomele produse de hipotonia vezicalã ºi de gastroparezã sunt destul de rare (9).
La început s-a crezut cã neuropatia autonomã se datoreazã episoadelor hipoglicemice. Acest fapt nu mai este acceptat în prezent, deºi la unii bolnavi se constatã apariþia unor rãspunsuri neuroendocrine secundare hipoglicemiei (9).
Kihara ºi col (4) considerã cã disfuncþia autonomã este prezentã adesea, chiar ºi asimptomaticã, la bolnavii cu PD ºi cã ea se dezvoltã paralel cu afectarea funcþiei somatice.
1. Afectarea activitãþii cardiovascularea. Modificãrile de flux sanguin. Denervarea sistemului nervos autonom simpatic al
vaselor sanguine produce o serie de modificãri structurale ºi funcþionale care au loc la nivelul muºchiului neted. Leziunile degenerative care apar produc în timp calcificarea ºi chiar osificarea arterelor. Cauza acesei modificãri nu este cunoscutã dar se pare cã în arterele diabeticilor are loc o expresie a ARN mesager pentru proteina G 1a ºi osteopoetinã. Acestea pot induce procesul de calcificare (9).
La început apare un vasospasm, bolnavul acuzând dureri la rãcirea ºi apoi la încãlzirea picioarelor. Este afectatã capacitatea organismului de a conserva temperatura prin vasoconstricþie. Cu timpul gradientul normal de temperaturã (capul este mai cald decât degetul mare de la picior) se schimbã ºi piciorul devine roºu ºi cald.
Degenerarea simpaticã de la nivelul vaselor periferice produce vasodilataþie asociatã cu deschiderea ºunturilor arteriovenoase. Rezultã o creºtere de aproximativ 5 ori a fluxului sanguin la bolnavii cu PD faþã de martorii sãnãtoºi, fenomen ce are ca rezultat apariþia edemului neuropatic. Piciorul devine excesiv de cald, pulsul creºte ºi are loc o distensie venoasã marcatã. PO2 venos este mãrit din cauza apariþiei ºunturilor arteriovenoase (9).
Fluxul sanguin este crescut ºi la nivelul osului, fapt ce contribuie la osteoporoza din neuroartropatia descrisã de cãtre Charcot.
Pot sã aparã rãspunsuri paradoxale, cum ar fi vasoconstricþia la cald. De asemenea insulina scade rezistenþa vascularã perifericã, fapt ce ar putea expica exacerbarea hipotensiunii ortostatice care se constatã dupã administrarea sa parenteralã.
Aceste descoperiri privitoare la modificãrile structurale ºi funcþionale care au loc la nivelul vaselor periferice din ND au avut ca rezultat favorabil introducerea administrãrii de efedrinã (un stimulant simpaticomimetic) în scopul ameliorãrii edemului neuropatic. Administrarea sa în doze iniþiale de 3x30 mg/zi, pânã la un maxim de 3x60 mg/zi poate avea efecte extrem de benefice.
b. Aparatul cardiovascular. Pentru evaluarea funcþiei autonome cardiovasculare parasimpatice parasimpatice în DZ se descriu în general patru teste reflexe: variaþia contracþiei cardiace în timpul respiraþiei ample, proba Valsalva, ridicarea în picioare din poziþia culcat (raportul 30/15) ºi modificarea tensiunii arteriale sistolice în ortostaþiune (3).
Afectarea reflexelor cardiovasculare simpatice se face prin testul cu dinamometrul în care bolnavul comprimã un manometru de mânã cu 30% din puterea sa maximã pe o duratã de 5 minute. În mod normal tensiunea arterialã diastolicã la braþul contralateral creºte dupã acest interval de timp cu mai mult de 10 mm Hg (2).
Testele efectuate la adolescenþi cu DZ relevã prezenþa la 29-31% dintre aceºtia prezenþa a unei afecþiuni nervoase cardiovasculare (3).
Neuropatia autonomã cardiacã este caracterizatã prin diminuarea variabilitãþii ritmului inimii. Se întâlneºte la aproximativ 20% dintre bolnavii cu DZ ºi constituie o compliacþie serioasã a acestei afecþiuni, crescând de aproximativ 5 ori riscul decesului. Este asociat cu creºterea probabilitãþii de apariþie a morþii subite ºi poate prezice apariþia unui accident vascular cerebral (11).
c. Hipotensiunea ortostaticãConstituie cea mei serioasã consecinþã clinicã a denervãrii vasculare. Prima descriere
a existenþei unor reflexe vasomotorii anormale în ND a fost fãcutã în 1925 de cãtre Bradbury ºi Eggleton. Ei au constatat apariþia la o serie de bolnavi a unei hipotensiuni ortostatice, uneori atât de severã încât era capabilã sã producã o sincopã posturalã, fãrã apariþia unei creºteri compensatorii a frecvenþei pulsului. Aceste fapte au fost asociate cu alte semne de implicare a sistemului nervos autonom manifestate prin anhidrozã ºi impotenþã (2,7,8,12).
Hipotensiune ortostaticã se datoreazã diminuãrii vasoconstricþiei periferice (muºchi ºi piele) ºi unei diminuãri a fluxului sanguin la nivel splanchnic, fapt datorat denervãrii simpaticului (7).
Hipotensiunea ortostaticã este definitã ca o scãdere a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 30 mm Hg dupã douã minute de stat în picioare (5).
Din punct de vedere clinic simptomele constau în în ameþeli, tulburãri de vedere ºi chiar imposibilitatea ortostaþiunii pe o duratã mai mare de 3-5 minute. Administrarea de insulinã agraveazã hipotensiunea arterialã. Afecþiunea poate persista pe o duratã de mai mulþi ani ºi nu se remite niciodatã complet (9).
Supravieþiurea bolnavilor cu aceastã afecþiune este umbritã de mortalitatea mare prin infarct miocardic datorat hipertrofiei ventriculare.
2. Afectarea activitãþii sudoriparea. Anomaliile de transpiraþie. Martin (cit. de 9) a descris pentru prima datã în anul
1953 apariþia în DZ a unei anhidroze a piciorului. Afectarea transpiraþiei apare cel mai frecvent la nivelul membrelor inferioare ºi este distribuitã ”în ºosete”, bilateral, simetric.
Numeroºi autori au demonstrat cã afectarea transpiraþiei care este indusã prin creºterea temperaturii se datoreazã lezãrii postganglionare a fibrelor nervoase motorii sudoripare (cu diametrul scãzut) ºi cã aceasta este de obicei asociatã cu absenþa piloerecþiei.
Transpiraþia gustativã constituie un simptom foarte caracteristic al ND care se observã în special la bolnavii cu nefropatie diabeticã. Transpiraþia începe odatã cu masticaþia unor alimente cu gust plãcut (în special brânzeturi). Debuteazã la nivelul frunþii, dupã care se extinde la faþã, scalp, ceafã, chiar ºi în porþiunea superioarã a toracelui (în teritoriul de distribuire a ganglionului cervical superior). Cauza apariþiei sale este necunoscutã. Se suspicioneazã o regenerare aberantã a fibrelor nervoase autonome la nivelul ganglionului cervical superior ºi poate constitui semnul de debul al ND (7). Persistã pe o duratã de mai mulþi ani de la apariþie (de obicei bruscã) ºi printr-o remisiune inexplicabilã dupã efectuarea transplantului renal (9).
3. Afectarea aparatului genito-urinara. Impotenþa. Unul dintre factorii cei mai importanþi de producere a impotenþei la
bolnavii cu DZ este reprezentat prin neuropatia sistemului nervos autonom. Impotenþa ºi frigiditatea sunt mult mai prezente la diabetici (50% dintre bãrbaþi, respectiv 30% dintre femei) faþã de non-diabetici (12).
Într-un studiu efectuat asupra frecvenþei acestei afecþiuni la bãrbaþii cu DZ, Rubin ºi Babbott (cit. de 8) gãsesc cã impotenþa erectilã este de douã la cinci ori mai frecventã la aceºti bolnavi decât la grupul martor. O pãtrime dintre impotenþe se situiazã în grupa de vârstã situatã între 30 ºi 34 de ani, în timp ce între 50 ºi 54 de ani proporþia acestora creºte peste jumãtate. Libidoul este neafectat, chiar uºor crescut (7).
În etiologia acestei afecþiuni se descriu factori neurogeni, vasculari ºi psihogeni (10).Din punct de vedere neurogenic impotenþa care apare în DZ se datoreazã diminuãrii
funcþiei erectile produsã de afectarea inervaþiei parasimpatice ºi simpatice a corpilor cavernoºi. Se constatã de asemenea concentraþii scãzute de peptid intestinal vasoactiv (PIV), substanþã cu rol important în producerea vasodilataþiei din timpul erecþiei. O altã cauzã este reprezentatã prin deficitul senzitiv care se produce la nivelul nervului dorsal al penisului. Faptul cã impotenþa nu apare la toþi bolnavii care prezintã ND relevã cã sunt implicaþi ºi alþi factori (8).
Dintre cauzele vasculare sunt de menþionat ocluzia ramurilor arterei ruºinoase interne ºi, rareori, sindromul Leriche. Pentru a face diagnosticul diferenþial cu etiologia neuropaticã se poate injecta prostaglandinã E1 (Caveject, Alprostadil) în corpii cavernoºi. Aceasta produce erecþie atunci când cauza este neurogenã ºi nu are nici un efect în cea vascularã (9).
Debutul impotenþei neurogene este de obicei lent progresiv, pe o duratã de câteva luni. De obicei dupã doi ani de la începutul simptomelor se constatã apariþia unei insuficienþe erectile complete. În contrast cu aceastã evoluþie, impotenþa psihogenã debuteazã brusc ºi erecþiile nocturne sunt pãstrate.
Pentru diagnosticul acestei afecþiuni Wellner ºi col. (10) recomandã testarea vasodilataþiei reflex-axonale indusã de capsaicinã, care identificã tipul de fibre senzitive care este implicat preferenþial în patogeneza impotenþei.
Prognosticul este relativ bun în impotenþa psihogenã ºi mai rezervat în cea organicã, la care se constatã ºi leziuni nervoase (12).
b. Vezica neurogenã. Anomaliile care afecteazã, în cadrul ND, funcþia vezicii urinare au fost descrise pentru prima datã de cãtre Jordan ºi Crabtree în anul 1935. Apare la aproximativ 14% din bolnavii cu ND. Multi dintre aceºtia prezintã de asemenea ºi impotenþã.
Neuropatia autonomã care produce disfuncþia vezicalã afecteazã nervii sacraþi ºi au ca rezultat apariþia unei anomalii neurogene la nivelul muºchiului detrusor. În cazuri avansate diminuarea golirii vezicii urinare se datoreazã, pe lângã aceasta, unui posibil deficit în deschiderea adecvatã a muºchiului sfincter extern (9).
Debutul afecþiunii este de obicei insidios, primul semn fiind constituit de alungirea intervalului dintre micþiuni, urmatã de apariþia unei disurii, manifestatã prin deformarea, diminuarea volumului ºi intermitenþa jetului urinar. Apar numeroase picãturi postmicþionale.
Volumul urinar rezidual creºte treptat, iar la inspecþie ºi palpare se constatã prezenþa unei tumefieri în regiunea suprapubianã.
În stadiile finale apare o incontinenþã prin preaplin, care se manifestã mai întâi în cursul nopþii (2,7).
Diagnosticul paraclinic se face prin examinare ultrasonicã (efectuatã de preferinþã înainte ºi dupã golirea vezicii) ºi prin cistoscopie. Rareori este necesarã efectuarea unor teste funcþionale mai complexe. Acestea sunt reprezentate prin cistograme, cistometrografii ºi mãsurãri ale fluxului urinar. Importanþa diagnosticãrii din timp a acestei afecþiuni este datã de necesitatea eliminãrii unei obstrucþii la nivelul colului vezicii ºi, în special la bãrbaþi, a existenþei unui adenom de prostatã (9).
c. Alte afecþiuni genito-urinare. Unii autori atrag atenþia asupra apariþiei la bolnavii cu vezicã atonã a unei ejaculãri retrograde. În cursul unei ejaculãri normale sfincterul intern al vezicii este închis datoritã acþiunii simpaticului. La bolnavii cu PD activitatea acestuia este afectatã, iar sperma pãtrunde pe cale retrogradã în vezica urinarã (8, 12).
4. Afectarea tractului gastro-intestinala. Diareea diabeticã. A fost descrisã iniþial în anul 1936 de cãtre Bargen ºi col. (8).
Constã într-o diaree apoasã care apare mai ales în cursul nopþii sau imediat dupã mâncare. Episoadele diareice sunt precedate de borborisme ºi discomfort abdominal, de obicei fãrã durere, sângerare sau semne de malabsorbþie. Simptomele dureazã de la câteva ore la câteva zile, dupã care se remit. Uneori diareea alterneazã cu perioade de constipaþie (frecvent induse medicamentos). Atacurile intermitente au tendinþa de a persista de-a lungul mai multor ani ºi rareori sunt remise complet. Adesea se constatã prezenþa steatoreei, însã funcþia secretorie pancreaticã este normalã. În cazuri foarte rare s-a constatat prezenþa unei diarei continue, extrem de dificil de tratat.
Nu se cunoaºte cu certitudine mecanismul de apariþie al diareei diabetice. Printre ipoteze se descriu afectarea nervilor autonomi cu destinaþie intestinalã, fapt ce are ca rezultat afectarea motilitãþii acestuia, suprainfecþie bacterianã, dilataþia colonului º.a. (7, 8).
Orice diaree care apare la bolnavul diabetic trebuie investigatã complet pentru identificarea altor cauze de producere (boala celiacã, malabsorbþie pancreaticã). Pentru diagnostic trebuie þinut seama de asocierea cu alte simptome de neuropatie autonomã la un bolnav cu DZ de tip 1 de lungã duratã (transpiraþii gustative, hipotensiune ortostaticã, º.a.).
b. Constipaþia reprezintã una dintre cele mai frecvente manifestãri autonome ale tractului gastrointestinal la bolnavi cu DZ (2).
c. Gastropareza. Rundles a descris primul, în 1945, apariþia unei evacuãri în evacuarea gastricã, fenomen cunoscut sub denumirea de gastroparezis diabeticorum (7).
Cordt ºi Tackman (2) considerã cã aceastã afecþiune apare la 20-30% dintre bolnavii cu DZ.
Este caracterizatã printr-o hipofuncþie a musculaturii stomacului ºi se caracterizeazã din punct de vedere radiologic prin existenþa unor reziduuri alimentare bogate cantitativ, absenþa peristaltismului, deficienþã în evacuarea stomacului ºi laxitate piloricã. Modificãrile sunt asemãnãtoare cu cele constatate dupã vagotomie.
Dilataþia atonã a stomacului este adesea asimptomaticã ºi poate fi descoperitã întâmplãtor pe baza datelor radiologice descrise mai sus.
Uneori pot exista accese uºoare de discomfort epigastric ºi o senzaþie de plenitudinegastricã care persistã timp de câteva luni. În cazuri rare simptomele gastroparezei se pot manifesta prin vomã, transpiraþii, discomfort epigastric ºi sughiþ. Vomismentele pot fi intermitente ºi doar în cazuri extrem de rare persistenþa lor duce la aplicarea de mãsuri chirurgicale (1, 7).
S-a descris recent cã Heliobacter pylori constituie agentul principal al producerii gastritei cronice ºi a ulcerului peptic. La bolnavii cu DZ simptomele gastrointestinale produse
de neuropatia autonomã se pot datora atât gastroparezei cât ºi prezenþei de Heliobacter pylori, cu producerea de cu producerea de gastritã, duodenitã ºi esofagitã (1).
Etiologia gastroparezei nu este pe deplin lãmuritã. De obicei este atribuitã denervãrii vagale ºi/sau gastromiopatiei. Aceasta din urmã este caracterizatã printr-o atrofie sau degenerare a celulelor musculare netede, din stratul muscular propriu, cu acumularea la nivelul acestora de corpi “M” (corpi eozinofilici rotunzi intracelulari).
S-a descoperit recent cã un agonist non-peptidic al motilinei (EM 5232) creºte semnificativ gradul de golire al stomacului atât la bolnavii diabetici cu neuropatie cât ºi la subiecþii sãnãtoºi (1).
d. Anomaliile motilitãþii esofagiene, ca rezultat al neuropatiei din DZ sunt de obicei asimptomatice. Se descrie rareori apariþia unei disfagii sau pirozis, care apare de obicei în contextul altor forma de gastro enteropatie diabeticã. La cineradiografie se pune în evidenþã o dilatare esofagianã, reducerea sau absenþa peristaltismului ºi o întârziere în evacuarea acestora.
e. Excreþia vezicii biliare. Neuropatia autonomã diabeticã poate produce o creºtere în volum a vezicii biliare. Studiile ultrasonografice nu au confirmat acest fapt, dar sugereazã o afectare a contracþiei musculare, fãrã consecinþe pe plan clinic. Administrarea de eritromicinã grãbeºte evacuarea vezicii biliare.
5. Afectarea tractului respirator. La bolnavi cu neuropatie autonomã diabeticã a fost descrisã apariþia unor stopuri respiratorii subite. Episoadele sunt tranzitorii ºi se amelioreazã în timp, chiar dacã pentru perioade mai scurte este necesrã ventilaþia artificialã. O parte din aceste morþi subite care sunt observate la bolnavii diabetici cu neuropatie autonomã se pot datora acestei cauze.
6. Afectarea rãspunsurilor pupilare. Apare adesea în contextul PD senzitive, uneori în asociere cu neuropatia visceralã autonomã. În general implicã reducerea sau absenþa rãspunsului la luminã. Este crescutã latenþa rãspunsului pupilar la stimuli luminoºi standard. Cercetãrile au dovedit o corelare pozitivã între anomaliile pupilare ºi seriozitatea PD. Rareori a fost descoperitã prezenþa unui semn Argyll-Robertson (8).
Prognosticul neuropatiei autonomeFuncþia autonomã diminuã odatã cu înaintarea în vârstã, însã DZ grãbeºte aceastã
evoluþie. Este de menþionat în acest sens frecvenþa pulsului, care diminuã cu aproximativ 1 bãtaie/min la fiecare 3 ani scade de aproximativ 3 ori mai repede. în ND.
Prognosticul bolnavilor cu neuropatie autonomã diabeticã simptomaticã este în general majoratã, peste 73% dintre bolnavii aflaþi în studiul efectuat de cãtre Watkins ºi Thomas (9) fiind în viaþã dupã o perioadã de 10 ani de la evidenþierea afecþiunii. La cei cu neuropatie asimptomaticã prognosticul este bun, 30% dintre bolnavi fiind în viaþã dupã aceeºi perioadã de timp.
Mortalitatea cea mai crescutã o prezintã bolnavii cu hipotensiune arterialã din cauza infarctului produs ca urmare a hipertrfiei ventriculare stângi.
METODE CANTITATIVE DE DIAGNOSTIC ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ
M. PereanuSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu
Un numãr destul de mare de autori ºi de societãþi au elaborat mãsuri standardizate care sã poatã cuantifica obiectiv diagnosticul ºi evoluþia polineuropatiei diabetice (PD).
Conferinþa de la San Antonio (1988), concluziile Asociaþiei Diabetice Americane ºi ale Academiei Americane de Neurologie (1992) au subliniat faptul cã pentru diagnosticarea PD sunt necesare mai multe categorii de testãri clinice ºi paraclinice. Acestea sunt reprezentate prin mãsurãtori clinice, testare senzitivã calitativã, studii electrofiziologice, testarea funcþiei autonome ºi studii morfologice.
1. Mãsurãtori cliniceEvaluarea simptomelor ºi a semnelor clinice este esenþialã pentru diagnosticul PD.
Din cauza impreciziei ºi a relativei subiectivitãþi a mãsurãtorilor clinice se considerã cã acestea necesitã confirmare din partea celorlalte metode cantitative de diagnostic (9).
Pe baza examenului clinic PD se împarte în subclinicã (clasa I în Conferinþa de la San Antonio) caracterizatã prin absenþa semnelor clinice subiective ºi obiective, dar care poate fi însã evidenþiatã prin semne de laborator. Diagnosticul de polineuropatie clinicã (clasa II la San Antonio) necesitã prezenþa de mãsurãtori clinice anormale.
PD reprezintã cea mai frecventã formã de neuropatie clinicã (ND) clinicã. Pentru diagnosticarea acesteia este necesarã evidenþierea semnelor senzitive, motorii ºi autonome bilateral, simetric, cu distribuþie distalã la nivelul extremitãþilor. Au fost elaborate mai multe scale de evaluare a PD (Neuropathy Disability Score, Neuropathy Symptom Score, Neuropathy Impairment Score º. a.). Toate încearcã sã cuantifice manifestãrile clinice care apar în PD (1, 9).
Mac Leod ºi Sonksen (4) descriu o modalitate extrem de simplã ºi eficientã de dignosticare clinicã a PD. Instrumentele necesare sunt reprezentate doar de un ciocan de reflexe, ac ºi un diapazon de 128 Hz. Ultimul, fiind rece, poate fi comparat cu indexul examinatorului pentru evaluarea tulburãrilor sensibilitãþii termice din porþiunea distalã a piciorului.
Sensibilitatea Dreapta Stânganormal anormal normal anormal
Dreapta Stângaprezent diminuat absent prezent diminuatabsent0 1 2 0 1 2Scorul neuropatiei = (de la 0 la 10).Pentru clasificarea PD acest scor poate fi utilizat astfel:0-2: lipsa neuropatiei,3-5: neuropatie uºoarã,6-8: neuropatie moderatã,9,10: neuropatie severã.Dupã pãrerea autorilor acest scor poate fi utilizat la selectarea bolnavilor cu risc în
dezvoltarea de ulceraþii ale piciorului ºi intensificarea mãsurilor terapeutice care sã previnã apariþia lor.
Evaluarea clinicã reprezintã un element extrem de necesar în diagnosticul corect al PD. Mãsurãtorile clinice ar trebui incluse în efectuarea tuturor studiilor pentru a se asigura corectitudinea diagnosticului iniþial ºi omogenitatea grupelor (9).
2. Testarea senzitivã calitativãTestarea senzitivã calitativã constã în determinarea pragului senzitiv absolut, definit ca
ºi cantitatea de energie minimã care este determinatã cu certitudine ca urmare a unei examinãri paraclinice. Constituie o extensie logicã a sectorului senzitiv din cadrul examinãrii
neurologice clinice ºi are ca avantaj esenþial faptul cã oferã un control precis asupra intensitãþii stimulului. Se realizeazã astfel o evaluare sensibilã a funcþionãrii fibrelor nervoase cu diametrul mare ºi mic (3).
În ultimii ani au apãrut un mare numãr de aparate medicale care permit o mãsurare corespunzãtoare a funcþiei senzitive somatice, care include percepþia vibratorie, a energiei termice ºi a sensibilitãþii tactile uºoare. Aceste tipuri de aparate permit o evaluare non-invazivã a funcþiilor senzitive cutanate ºi datele obþinute se coreleazã cu funcþia specificã a fibrei nervoase (7).
Alegerea modalitãþii senzitive care urmeazã sã fie mãsuratã depinde de scopul pentru care se efectueazã studiul. Evaluarea cuprinzãtoare a a unui bolnav dat necesitã determinarea bilateralã a câtorva modalitãþi senzitive. Acestea sunt reprezentate prin:
- testarea percepþiei vibratorii este cea mai frecvent utilizatã. La frecvenþe cuprinse între 120 ºi 200 de Hz se determinã funcþionalitatea corpusculilor Meissner ºi Pacini, precum ºi a fibrelor mielinizate cu diametrul crescut. În studiile de rutinã se foloseºte un diapazon de 128 Hz. Pentru evaluarea mai precisã a percepþiei vibratorii se utilizeatã aparate cu un grad mai mare de complexitate (4, 9).
Determinarea pragului de percepþie vibratorie constituie un test sensibil care poate detecta modificãrile timpurii ale PD. Metoda permite o estimare cantitativã a ND. Se determinã cu ajutorul unui bioesteziometru de mânã care este þinut la nivelul pulpei degetelor mari de la mânã ºi picior. Bolnavul menþioneazã momentul în care percepe primele vibraþii. Este considerat un test mai sensibil decât examinarea clinicã standard a senzaþiilor tactilã epicriticã ºi algicã (4, 5).
- testarea percepþiei termice evaluiazã funcþionalitatea terminaþiilor nervoase libere ºi a fibrelor nemielinizate sau slab mielinizate. Valoarea acesteia este crescutã dacã se determinã separat sensibilitatea la cald sau rece.
Pragul de sensibilitate la cald mãsoarã disfuncþia fibrelor nervoase nemielinizate cu diametrul mic (fibre C nemielinizate). La cei mai mulþi dintre bolnavii cu DZ se constatã în faza timpurie a PD o pierdere a percepþiei la cald (3).
Pragul de percepþie la rece testeazã funcþia fibrelor mielinizate cu diametrul scãzut (fibre A-delta mielinizate).
Testarea sensibilitãþii vibratorii este consideratã a fi cea mai sensibilã metodã de mãsurare a PD, cu o specificitate de 90%. Dacã se combinã testarea vibratorie cu cea termicã, aceastã specificitate creºte la 92-95% (7).
- testarea sensibilitãþii tactile epicritice evaluiazã integritatea diverticulilor Merkel ºi a copusculilor Meissner, împreunã cu fibrele mielinizate de diametru crescut care le sunt asociate.
- testarea pragului la durere relevã funcþionalitatea nociceptorilor ºi a fibrelor C.- testarea percepþiei curentului electric la nivel cutanat permite detectarea pragului
pentru curentul electric care este transmis la tegumente prin intermediul unor electrozi de suprafaþã. Se efectuiazã cu un aparat denumit neurometru.Pânã în prezent nu au fost evidenþiaþi receptori specifici pentru curentul electric, astfel încât se considerã cã aceastã formã de stimulare excitã direct axonii cutanaþi.
Se utilizeazã de obicei curenþi electrici sinusoidali cu trei frecvenþe: 5Hz, 150 Hz ºi 2 KHz. Frecvenþele înalte se coreleazã mai bine cu testarea funcþionãrii fibrelor cu diametrul crescut, în timp ce frecvenþele joase testeazã funcþia fibrelor cu diametrul mic (4).
Dupã Pitei ºi col. (6) afectarea fibrelor cu diametrul crescut, responsabile de percepþia sensibilitãþii tactile epicritice ºi a celei vibratorii, poate determina apariþia de ulceraþii ale piciorului. Lezarea fibrelor cu diametrul scãzut, responsabile pentru percepþia sensibilitãþii termoalgice ºi a funcþiei autonome periferice, poate predispune la dezvoltarea neuroartropatiei ºi a ND dureroase. În acest sens neurometrul are o contribuþie majorã,
utilizarea sa permiþând detectarea ºi caracterizarea timpurie a ND, alãturi de identificarea bolnavilor cu risc de producere al complicaþiilor la nivelul piciorului.
Existã o corelaþie puternicã între valorile vitezelor de conducere nervoasã (VCN), datele clinice ºi rezultatele testãrilor senzitive cantitative. Bolnavii cu DZ asimptomatic prezintã în compataþie cu subiecþii normali un prag mai ridicat al sensibilitãþii, fapt care sugereazã cã testarea senzitivã calitativã poate fi utilã în detectarea neuropatiei subclinice (9).
Spre deosebire de studiile EMG ºi VCN, testarea senzitivã cantitativã poate evalua ºi funcþionarea fibrelor cu diametrul mic, constituind o metodã importantã în diagnosticarea PD (3).
3. Studii electrofiziologiceEvaluãrile electrodiagnostice aduc aduc date sensibile ºi reproductibile pentru
evidenþierea prezenþei ºi a severitãþii afectãrii nervoase periferice la bolnavi cu DZ. Pentru evaluarea PD sunt considerate mult mai obiective decât testãrile senzitive calitative ºi, în plus, relevã afecþiunea într-un stadiu timpuriu (4).
Bril (2) considerã cã aproximativ10% dintre bolnavii cu DZ neselecþionaþã prezintã simptome de PD, alþi 10% au anomalii la examinarea neurologicã obiectivã ºi încã 40% prezintã date anormale la investigarea VCN.
Cel mai frecvent se determinã VCN ºi EMG cu electrozi-ac convenþionali.1. Studiile VCN sunt considerate neinvazive ºi mai adecvate pentru evaluãrile
populaþionale ºi longitudinale. Tehnica de mãsurare a VCN este bine stabilitã în prezent ºi este utilizatã de rutinã în evaluarea PD (4).
În general se considerã cã VCN trebuie determinate la nivelul membrelor inferioare ºi superioare. Un bun protocol ar trebui sã includã studii motorii (nervii median, cubital, SPI ºi SPE), studii senzitive (median, cubital ºi sural), alãturi de înregistrãri ale undei F. Studiile privind reflexul H sunt adesea anormale în PD, dar acest fapt nu este specific.
Studiile VCN se pot efectua prin utilizarea unor electrozi de suprafaþã sau a unor electrozi-ac. Tehnicile de suprafaþã sunt mai uºor de realizat din punct de vedere tehnic, iar rezultatele se mãsoarã mai comod. Rezultatele includ amplitudinea, latenþa distalã a potenþialelor de acþiune muscular compus (PAMC), a potenþialelor de acþiune nervoasã senzitivã (PANS) ºi latenþele minimale ale undei F. Determinarea rãspunsului undei “F” relevã afectarea fibrelor nervoase la nivel proximal în timp ce rãspunsul “M” relevã VCM în zonele distale ale nervilor.
Pot fi de asemenea realizate mãsurãtorile suprafeþei ºi ale duratei potenþialului evocat deoarece se considerã cã un numãr de fibre active sunt mai bine reprezentate prin suprafaþã decât prin amplitudine.
O’Brien ºi col. (5) considerã cã diminuarea amplitudinii potenþialului de acþiune senzitiv ºi scãderea VCS constituie modificãrile electrofiziologice care se detecteazã cel mai timpuriu în PD. Ei considerã cã cã VCN nu trebuie sã scadã sub 50% din media normalã. În cazurile în care aceasta diminuã ºi mai mult trebuie cãutatã (ºi) o altã cauzã a neuropatiei.
2. Examinãrile EMG cu electrozi-ac includ prezenþa ºi cantitatea potenþialelor de fibrilaþie ºi a undelor lente pozitive (ULP-descãrcãri de fibrã unicã datoritã hipersensibilitãþii de denervare), împreunã cu recrutarea, amplitudinea, durata ºi configuraþia potenþialelor de acþiune al unitãþii motorii. Ca un semn timpuriu al PD, EMG poate releva o denervare parþialã la nivelul muºchilor intrinseci ai piciorului. Examinarea cu ac, fiind un indicator sensibil al degenerãrii axonale, poate constitui unica anomalie care poate fi evidenþiatã la un bolnav cu PD timpurie. În general se considerã cã evidenþierea potenþialelor de fibrilaþie ºi a ULP reprezintã cel mai sensibil indicator al existenþei unei degenerãri axonale active (9).
Deºi studiile se înregistreazã în general unilateral, pentru evaluarea bolnavilor cu leziuni focale coexistente ºi pentru confirmarea implicãrii simetrice sunt necesare examinãri bilaterale (9).
Rezultatele electrodiagnostice nu sunt specifice pentru PD. Semnele care relevã existenþa unei degenerãri axonale împreunã cu întârzierea VCN, într-un context clinic semnificativ, sunt sugestive pentru aceastã afecþiune. Se considerã cã în diagnosticarea PD, determinarea unei VCN diminuate are o mare sensibilitate, dar o slabã specificitate.
Studiile electrodiagnostice sunt utile în determinarea PD subclinice. La bolnavii cu DZ fãrã manifestãri clinice a fost doveditã sensibilitatea studiilor privind VCN pentru punerea unui diagnostic corect. La aceastã categorie de bolnavi evidenþierea anomaliilor VCN are o mare importanþã, el reflectând existenþa unei anomalii metabolice a nervilor sau o demielinizare segmentalã ºi remielinizare.
4. Testarea funcþiei autonomeInsuficienþa autonomã diabeticã este definitã ca o afectare a funcþiei sistemului
nervos autonom. Se descriu douã categorii de afecþiuni:- neuropatia autonomã clinicã, unde existã o leziune structuralã a nervului autonom
periferic ºi în care se constatã prezenþa semnelor ºi simptomelor clinice,- insuficienþa autonomã subclinicã, funcþionalã, în care nu se constatã prezenþa de
leziuni structurale ºi al cãrei diagnostic se face doar prin intermediul testelor.Prin intermediul testelor longitudinale pot fi monitorizate câteva sisteme organice,
- sistemul sudomotor- testul transpiraþiei la termoreglare,- testul reflexului axonal sudomotor cantitativ,- potenþiale cutanate.
- sistemul ocular- modul de adaptare al pupilei dupã blocada parasimpaticã totalã (9).
5. Studii morfologiceSe studiazã prin studii morfometrice care se obþin la examinarea nervului sural.
Acestea se împart în:- morfometria cu microscopul optic. Analiza morfometricã cu microscopul optic
include examinarea distribuþiei fibrelor nervoase mielinizate, densitatea acestora, coeficientul de variaþie al densitãþii fibrelor (ca o mãsurã a focalizãrii pierderii fibrelor).
Evaluarea fibrelor pieptãnate (“teased”) se bazeazã pe examinarea de aproximativ 100 de fibre mielinizate. Fibrele pieptãnate sunt analizate cu microscopul optic, dupã cum se face procentajul modificãrilor patologice observate. Acesta exprimã urmãtoarele categorii de fibre: normale, cu tumefiere paranodalã, demielinizare paranodalã, internoduri intercalate, demielinizare segmentalã, degenerare wallerianã ºi regenerare. Pentru evaluarea atrofiei axonale se calculeazã procentul între lungimea internodalã ºi diametru.
Studiile efectuate pânã în prezent relevã faptul cã biopsiile aduc informaþii utile în aproximativ 50% din cazuri (5).
Deºi se recomandã ca biopsia de nerv sural sã fie efectuatã în toate polineuropatiile idiopatice, ea nu trebuie fãcutã ca o examinare de rutinã a PD. Se efectuiazã doar atunci când tabloul clinic este neobiºnuit pentru o PD sau când se suspecteazã prezenþa unei alte neuropatii tratabile. Biopsiile de nerv sural pot sã dovedeascã cu certitudine existenþa polineuropatiei demielinizante inflamatorii cronice, vasculitã, granuloame, amiloidozã, depozite de paraproteine º.a. (5, 9).
În ultima perioadã s-au dovedit utile examinãrile microscopice ale biopsiilor cutanate, împreunã cu studiile imunohistochimice ºi ultrastructurale ale terminaþiilor nervoase autonome. Biopsiile cutanate sunt uºor de obþinut, ele recoltându-se de la nivelul pielii nepãroase. Se pot observa nervii nemielinizaþi cu destinaþie epidermicã, axonii motori autonomi ai glandelor sudoripare ºi cei vasomotori autonomi de la nivelul vaselor sanguine. Este analizatã cantitatea de nervi destinatã epidermei ºi zonei papilare a dermei. Se constatã cã pierderea fibrelor nervoase se coreleazã cu durata DZ. Utilitatea biopsiilor cutanate a crescut odatã cu efectuarea transplantelor de pancreas. Ele se folosesc în aceste cazuri ca o tehnicã simplã, neinvazivã, de monitorizare a progresiunii neuropatiei periferice dupã transplant (8).
Diferenþele dintre DZ de tip 1 ºi cel de tip 2.Studiile elctrofiziologice ºi structurale ale nervilor perferici demonstreazã diferenþe în
ceea ce priveºte aspectul PD. Atrofia fibrelor este mai severã în DZ de tip 1 ºi se constatã o afectare caracteisticã a aparatului nodal. Pierderea fibrelor nervoase este mai difuzã în DZ de tip 1, faþã de DZ de tip 2, în care se constatã o focalizare a afectãrii acestora. Modificãrile electrofiziologice sunt mai severe în DZ de tip 1 faþã de cel de tip 2. Aceste aspecte sugereazã cã pot exista mecanisme patogenice diferite în cele douã tipuri de DZ ºi cã în studiile clinice implicaþiile acesora asupra SNP ar trebui studiate separat (Sima, Thomas 97).
Diagnostic diferenþialPânã în prezent încã nu existã un test specific pentru diagnosticul de PD. Pentru a fi
sigur cã un sindrom neuropatic este datorat doar DZ trebuie excluse toate cuezele care produc polineuropatie. Acestea sunt reprezentate în tanelul (Mac leod):
Diagnosticarea uremiei este foarte importantă deoarece aceasta poate exacerba o PD preexistentă. Reprezintă un semn extrem de important pentru efectuarea de urgentã a transplantului renal. Mixedemul şi deficitul de vitamina B12 sunt asociate cu ND în cadrul sindromului autoimun poliendocrin (macleod).
EvoluþiaRaportul grupului de studiu al OMS considerã cã majoritatea manifestãrilor nervoase
periferice din cadrul DZ se dezvoltã lent ºi insidios ºi are o evoluþie ireversibilã. Aceastã constatare se areseazã în mod deosebit afectãrilor senzitive din cadrul PD ºi al prezenþei unei neuropatii autonome (în special hipotensiunea arterialã, vezica neurogenã ºi impotenþa).
PrognosticulÎn afecþiunile care debuteazã brusc, de obicei asimetrice, prognosticul este în general
favorabil (paralizii oculomotorii, facialã perifericã ºi unele simptome radiculare). Cauza acestor leziuni este de obicei vascularã, datoratã unui infarct segmentar la nivelul microcirculaþiei unui nerv periferic. Prognosticul favorabil poate fi explicat prin recanalizarea în timp a acesto vase.
În cazurile cu evoluþie lentã ºi insidioasã, atribuite de obicei unor tulburãri metabolice, evoluþia este lentã ºi insidioasã, cu prognostic rezervat (OMS).
Farsblom ºi col. ( ) considerã cã ND, alãturi de afectarea macrovascularã, controlul necorespunzãtor al glicemiei ºi microalbuminemie, constituie un factor de risc independent în determinarea mortalitãþii crescute în DZ.
METODE DE TRATAMENT ÎN POLINEUROPATIA DIABETICÃ
M. PereanuSecþia Clinicã Neurologie IISpitalul Clinic Judeþean Sibiu
Metode preventiveFactorul care previne cel mai semnificativ evoluþia polineuropatiei diabetice (PD) este
constituit de controlul riguros al hiperglicemiei prin intermediul unui tratament intensiv cu insulinã. Cele mai bune rezultate terapeutice se obþin în neuropatia timpurie uºoarã sau moderatã. S-a demonstrat cã obþinerea unui control adecvat al glicemiei îmbunãtãþeºte viteza de conducere nervoasã (VCN).
Modificãrile ischemice vasculare pot fi prevenite prin oprirea fumatului, controlul hipertensiunii arteriale ºi diminuarea lipidelor serice (8).
Una dintre cele mai importante atitudini terapeutice în PD este constituitã de prevenirea apariþiei ulceraþiilor trofice de la nivelul piciorului. Aceasta se face prin purtarea de încãlþãminte comodã ºi efectuarea unor controale periodice ale tegumentelor în zonele cele mai expuse.
Metode terapeutice medicale1. Tratamentul dureriiEste de menþionat cã majoritatea neuropatiilor dureroase, în special cele asimetrice, se
amelioreazã spontan dupã un interval de câteva luni de la apariþie.O’Brien ºi col. (8) considerã cã pentru 10% dintre bolnavi cu PD dureroasã poate fi
încercatã cu succes o medicaþie multiplã. Aceasta este reprezentatã de:- antidepresive triciclice. Diminuã atât durerea cât ºi disesteziile care sunt descrise sub
formã de arsurã sau înþepãturã. Amitriptilina, nortriptilina ºi desipramina au un efect antialgic cert în PD, care se exercitã indiferent de acþiunea lor antidepresivã. Mecanismul de acþiune al acestor medicamente nu este încã bine cunoscut, dar cei mai mulþi autori cred cã ele acþioneazã la nivelul sistemului nervos central prin creºterea nivelului de transmiþãtori în sistemul modulator nociceptiv din trunchiul cerebral ºi cornul medular posterior.
Amitriptilina blocheazã recaptarea de serotoninã la nivelul terminaþiilor nervoase fãrã a bloca recaptarea de norepinefrinã, realizând astfel creºterea de serotoninã la nivelul sinapsei.
Dintre medicamentele triciclice probabil cã amitriptilina este cel mai bine studiatã. Efectele sale secundare sunt însã adesea greu de tolerat. Din aceastã cauzã Galer (6) considerã cã în tratamentul durerii din PD este mai indicatã administrarea de imipraminã ºi desipraminã ca medicamente de primã ºi, respectiv, a doua alegere. Administrarea de amitriptilinã în dozã crescândã (25-150 mg/zi) sau de imipraminã (50-150 mg/zi) produce diminuarea durerilor în 60-80% din cazuri (13).
Tratamentul cu antidepresive triciclice se începe cu 10-25 mg înainte de culcare. La bolnavul în vârstã se administreazã, din prudenþã, doar 10 mg. Doza se creºte cu o tabletã de 10-25 mg la fiecare 5-7 zile, pânã la 75 sau chiar 100 mg, dacã este necesar. Amitriptilina are de asemenea un efect sedativ nocturn (6).
Complicaþiile posibile sunt reprezentate prin hipotensiune arterialã, retenþie de urinã, senzaþia de gurã uscatã, constipaþie, tahicardie º. a.
Contraindicaþiile medicamentelor antidepresive triciclice sunt reprezentate prin blocul de conducere cardiac, infarctul miocardic recent, insuficienþa cardiacã congestivã, glaucomul cu unghi închis ºi hipertrofia de prostatã benignã (4,6,8).
Cordt ºi Tackman (3) recomandã administrarea de combinaþii între antidepresive ºi neuroleptice (de exemplu imipramina 50 mg în perfuzie plus levomepromazina 25 mg per os seara sau nortriptilinã 3x10 mg, pânã la 3x20 mg ºi flufenazinã 3x0,5mg, pânã la 3x1mg.
- anticonvulsivante. Sunt indicate, cu succes limitat, la bolnavii cu PD dureroasã refractarã la tratamentul antidepresiv. Din aceastã categorie de medicamente cele mai indicate sunt carbamazepina, fenitoinul ºi clonazapamul. Carbamazepina este indicatã în durerile cu caracter lancinant, însã are numeroase efecte secundare. În dozã de 200-600 mg/zi produce o diminuare a durerilor la 60% dintre bolnavi în decurs de douã sãptãmâni (13).
Eficienþa administrãrii de fenitoin este încã discutatã. Pe lângã efectele secundare binecunoscute, se pare cã are un rol de inhibitor al secreþiei de insulinã, producând astfel o creºtere a glicemiei. Clonazepamul are o acþiune favorabilã asupra durerilor cu caracter lancinant. Fiind o benzodiazepinã, trebuie administrat cu prudenþã. Administrarea sa de lungã duratã produce depresie ºi dependenþã fizicã. Acidul valproic nu a fost destul de bine investigat în aceastã direcþie ºi unele studii necontrolate raporteazã un posibil efect benefic de ameliorare al durerilor neuropatice (4,6,7,8).
- antiaritmice. În ultima perioadã atenþia clinicienilor este îndreptatã spre acþiunea antialgicã a unor medicamente antiaritmice, cum ar fi lidocaina (administratã i. v.) ºi a
mexiletinului (oral). În doze eficiente clinic, acestea reduc descãrcãrile evocate ºi spontane anormale de la nivelul nervilor periferici afectaþi, fãrã ca acest fapt sã diminue VCN (4).
La bolnavii cu PD extrem de dureroasã administrarea parenteralã de lidocainã (5 md/kg corp, respectiv 1ml/kg corp, sub control EKG) produce a ameliorare semnificativã a simptomelor algice. Efectul analgezic are de obicei o duratã scurtã (câteva ore).
Mexiletinul administrat pe cale oralã produce o ameliorare semnificativã a durerii, cu efecte adverse minime. Doza iniþialã este de obicei de 150-200 mg/zi. Galer (6) susþine cã administrarea unor cantitãþi ºi mai mari, de pânã la 2.000 mg/zi, produce o ameliorare semnificativã a durerilor, fãrã apariþia de efecte adverse.
Contraindicaþiile mexiletinului sunt date de blocul AV de conducere de gradele doi ºi trei. Hipotensiunea arterialã ºi bradicardia care apar în caz de supradozare se pot trata cu atropinã. Trebuie de asemenea þinut cont cã mexiletinul agraveazã aritmiile cardiace preexistente.
Cea mai frecventã reacþie adversã a mexiletinului este constituitã de afectarea gastrointestinalã superioarã. Aceasta poate fi prevenitã prin administrarea medicamentului în timpul meselor sau prescrierea de antiacide. Efecte adverse mai puþin frecvente sunt reprezentate de ameþeli, tremor, nervozitate ºi cafalee (6).
- agenþi simpatolitici. În tratamentul durerii din PD pot fi administrate o serie de medicamente simpatolitice, cum ar fi perfuzii intravenoase cu fentolaminã sau administrarea oralã de fentolaminã, terozosin sau clonidinã. La o subpopulaþie de bolnavi cu PD dureroasã au fost obþinute rezultate favorabile dupã aplicarea transdermalã de clonidinã (6).
- agenþi topici. Pot avea efecte favorabile cu reacþii adverse minime. Din aceastã categorie, cea mai cunoscutã este capsaicina (Zostrix) care s-a dovedit eficientã în ameliorarea paresteziilor dureroase ºi a disesteziilor, în special dacã este administratã sub formã de unguent. Acþioneazã prin producerea depleþiei de substanþã P (peptid implicat în transmiterea durerii) de la nivelul sinapselor nervoase ale fibrelor C. La începutul administrãrii pot sã aparã o serie de efecte neplãcute (episoade dureroase sub formã de arsurã sau eritem) date de eliberarea substanþei P de la nivelul terminaþiilor nervoase (6,7,8).
- substanþe opioide. Administrarea de substanþe opioide este contraindicatã în durerile intense din PD. În unele dureri neuropatice opioizii pot aduce însã unele beneficii.
Tramadolul este un aminociclohexol sintetic care poate ameliora durerea din PD. Acþioneazã prin legarea de receptori opioizi ºi inhibã recaptarea de serotoninã ºi norepinefrinã la nivelul terminaþiilor nervoase. Nu se administreazã la bolnavi aflaþi în tratament cu inhibitori de monoamin-oxidazã (8).
- Unii autori recomandã administrarea de clorpromazinã în special la bolnavii cu acuze nevralgice care sunt imobilizaþi la pat (12).
- pentru tratamentul durerilor neuropatice din PD se recomandã ºi utilizarea de terapii nonfarmacologice, dintre care sunt de menþionat acupunctura, terapia fizicã ºi ocupaþionalã, metode de biofeedback, relaxare ºi meditaþie. Deºi nu amelioreazã decât parþial acuzele algice ele constituie cel mai adesea un suport psihologic pentru bolnav (4,6).
b. Tratamentul afecþiunilor vegetative- hipotensiunea ortostaticã se trateazã doar când afecþiunea este invalidantã. În primul
rând se opreºte administrarea altor medicamente cu efect hipotensor (diuretice, tranchilizante, antidepresive, º a.). Poate fi de folos utilizarea de ciorapi elastici. Creºterea volumului sanguin se poate face prin administrarea de fludrocortizon în dozã de 0,4-0,6 mg/zi. Administrarea de agenþi simpaticomimetici are un efect limitat. Poate fi utilã administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene ºi de epinefrinã. Pintololul, ergotamina, octreotidul, clonidina sau metoclopramida pot avea unele avantaje teoretice, dar nu sunt utile din punct de vedere clinic.
- anomaliile de transpiraþie. Când sunt suficient de severe pentru a necesita tratament, se indicã administrarea de anticolinergice de tipul propantelinei (Pro-Banthine) cu 30 de
minute anterior meselor. Poate fi utilã administrarea unei creme glicopirolate (Robinul) sau a clonidinei. Glicopirolatul este un compus muscarinic care, aplicat la nivelul tegumentelor, produce o diminuare marcatã a transpiraþiei care apare în timpul meselor (4).
- impotenþa. În tratamentul impotenþei din DZ trebuie în primul rând sã fie identificatã ºi tratatã componenta psihogenã. Când aceasta lipseºte, se pot face implanturi cu penis rigid sau inserþia de proteze gonflabile. La bolnavii care nu prezintã o afectare vascularã precoce se poate administra pe cale injectabilã prostaglandinã F1 (cu atenþie, pentru cã poate determina infecþie localã sau fibroza penisului).
La bolnavii cu impotenþã vasculogenã, care prezintã obstrucþii vasculare majore, este utilã reconstrucþia arterialã.
Noile posibilitãþi terapeutice sunt reprezentate prin administrarea pe cale injectabilã de prostaglandine sau substanþe vasoactive de tipul papaverinei. În tratamentul disfuncþiilor erectile au fost obþinute rezultate încurajatoare prin administrarea oralã de sildenafil. Acesta este un inhibitor specific, puternic ºi competitiv al fosfodiesterazei, izoenzima care predominã în corpii cavernoºi umani (4).
- vezica neurogenã. Educaþia sanitarã are o importanþã deosebitã la compensarea deficienþei care apare pentru senzaþia de umplere a vezicii urinare (ºi prevenirea acumulãrii unui volum vezical crescut). Bolnavii trebuie sfãtuiþi sã urineze la intervale de trei ore. Rezistenþa uretralã poate fi diminuatã, în cazuri mai grave, prin administrarea de prazosin (un blocant adrenergic de tip 1). La bolnavii cu retenþie de urinã de recomandã cateterizarea propie, efectuatã la un interval de 8 ore. O importanþã deosebitã o reprezintã infecþiile recurente ale tractului urinar, fapt ce impune administrarea de antibiotice adecvate, eventual modificate lunar.
- diareea diabeticã. La aproximativ 50% dintre bolnavi este eficientã administrarea de tetraciclinã ( una sau douã capsule de 250 mg) la debutul unui puseu diareic. În cazul cã aceasta nu este eficientã se poate încerca un spectru larg de antidiareice, în special codeina fosfat, lomotil sau loperamidã (Imodium).
- gastropareza. Se indicã administrarea de metoclopramid 3-4 ori 10 mg înaine de mâncare. Se indicã mese frecvente ºi în cantitate micã (3).
- tratamentul vãrsãturilor se poate face cu agoniºti ai dopaminei (metoclopramidã, domperidonã) care cresc tonusul gastric ºi evacuarea acestuia. Poate fi încercat cisapridul, un stimulant al motilitãþii. Recent a fost descoperit efectul favorabil al administrãrii de eritromicinã, care acþioneazã prin legarea de receptorii motilinei ºi acþioneazã ca un agonist al acestora. Administrarea intravenoasã de eritromicinã produce o accelerare substanþialã a golirii gastrice.În cazuri extrem de rare care prezintă vărsături persistente şi incoercibile se poate încerca inserţia temporară pe cale endoscopică a unui tub de gastrostomie şi jejunostomie. În ultima instanţã se efectuează chirurgia definitivă cu rezecţia a 2/3 din stomac (14).
c. Alte tratamente medicamentoaseÎn ideea cã factorii vasculari pot juca un rol în etiopatogenia PD, a fost indicatã
administrarea de clofibrat în dozã de 2g/zi. Ameliorarea clinicã nu pare sã fie însoþitã de de modificãri ale lipemiei sau ale VCN (11).
Vitaminele din grupul B au fost ºi ele indicate în tratamentul PD. În ultima perioadã se impune administrarea de vitamina B1 liposolubilã (benfotiamina).
Pentru viitor se studiazã urmãtoarele posibilitãþi terapeutice:- inhibitori de aldozo-reductazã. Acestea duc la blocarea enzimei care se activeazã
prin intermediul hiperglicemiei, deviind astfel metabolismul glucozei spre calea poliol. Ameliorarea produsã pare sã se efectueze mai degrabã prin încetinirea progresiunii neuropatiei decât prin îmbunãtãþirea acuzelor clinice caracteristice ale PD (4).
Se cunosc mai multe tipuri de preparate comerciale (sorbinil, tolrestat, pomalrestat, epalrestat, imirestat). Un studiu metaanalitic efectuat de Andersen ºi Jakobsen (2) a reevaluat efectul administrãrii de tolrestat. Dupã un tratament de 24-52 de sãptãmâni de sãptãmâni cu 200-400 mg/zi se constatã o îmbunãtãþire cu aproximativ 1 m/s a VCN.
Sima ºi col. (9) au evidenþiat o îmbunãtãþire a VCN la un grup de bolnavi trataþi cu sorbinil. S-a constatat o ameliorare a leziunilor structurale de tipul disjuncþiei axo-gliale ºi atrofiei axonale. Acest fapt sugereazã cã hiperglicemia, prin intermediul activãrii cãii poliol, joacã un rol activ ºi continuu în progresivitatea afectãrii nervoase periferice ºi este asociatã strâns cu întârzierea VCN care este caracteristicã PD.
Ca ºi efecte adverse ale administrãrii de sorbinil se descriu reacþii alergice sub forma de exantem trecãtor, febrã, mialgie ºi leucopenie, acuze care dispar imediat dupã încetarea tratamentului. Foarte rar s-a descris apariþia de necroze epidermice toxice (3).
- acidul alfaliponic este o substanþã antioxidantã care îmbunãtãþeºte simptomele senzitivo-motorii ºi vegetative (4).
- factorii de creºtere nervoasã care au, experimental, un rol trofic dovedit asupra fibrelor nervoase autonome ºi senzitive.
d. Alte tratamente- Al-Memar ºi col. (1) constatã ameliorarea mai multor parametri ai funcþiei nervoase
dupã administrarea la bolnavi cu PD, timp de 4 sãptãmâni a oxigenului hiperbar. Acesta ar produce o corectare a pseudohipoxiei care apare în PD ºi conduce, în final, la îmbunãtãþirea funcþiei nervoase.
Tratamentul fizioterapic constau în mãsuri de mobilizare activã, pasivã, masaje, º. a.Tratamentul ulceraþiilor trofice ale picioruluiConstau în scãderea greutãþii corporale, tratament local ºi, când este cazul, în
antibioterapie adecvatã. Terapia ulcerelor trofice diabetice este multidisciplinarã ºi include metode de prevenire, de identificare a bolnavilor cu risc, mãsuri adecvate de tratament ºi de educaþie sanitarã. Aplicarea acestor metode, de preferinþã într-un serviciu unic, a dus la scãderea numãrului de amputaþii cu 43% în trei ani (4,5,7).
În toate cazurile trebuie efectuate radiografii ale piciorului pentru a se exclude o eventualã osteomielitã.
2. Metode terapeutice chirurgicaleÎn ultima periodã se efectuiazã din ce în ce mai frecvent transplantul de pancreas.
Combinaþia simultanã între transplantul de pancreas, transplantul renal ºi drenajul vezicii urinare produce rata de supravieþuire cea mai îndelungatã. În general se considerã cã supravieþuirea este acceptabilã (76% dupã 1 an) ºi controlul metabolic de lungã duratã care rezultã este superior administrãrii intensive de insulinã. Tulburãrile metabolice de tipul hiperglicemiei severe ºi recurente poate fi eliminat printr-un control corect al glicemiei. În transplantele combinate de pancreas ºi rinichi se constatã, faþã de cele care au doar transplant renal, o creºtere semnificativã a vitezelor de conducere motorii (VCM) ºi a vitezelor de conducere senzitive (VCS).
Ameliorarea constatatã iniþial s-a datorat probabil transplantului renal, cu diminuarea uremiei. Îmbunãtãþirea mai tardivã s-a datorat probabil regenerãrii nervoase efectuatã în condiþii de euglicemie, apãrutã dupã transplantul de pancreas. Este semnificativã în acest sens constatarea cã nu s-a evidenþiat nici un fel de îmbunãtãþire tardivã a VCN la bolnavii care au suferit doar transplant renal (10).
Dupã doi ani de urmãrire, se constatã o îmbunãtãþire semnificativã a scorurilor care privesc simptomatologia. Alte scoruri, cum ar fi cele privind forþa muscularã, ROT ºi amplitudinile potenþialelor de acþiune, nu se îmbunãtãþesc semnificativ (8).
CONCLUZIIHiperglicemia are o importanþã deosebitã în apariþia ºi evoluþia PD. Normalizarea ei
nu determinã reversibilitatea afectãrii nervoase periferice. La dezvoltarea PD contribuie, alãturi de hiperglicimie, ºi alþi factori, cum ar fi tipul de DZ, deficienþa de factori neurotrofici ºi mecanismele mediate imun.
Pentru tratament este esenþialã identificarea tipului de ND. În cazul ND senzitive apariþia unor metode de diagnostic permite monitorizarea longitudinalã a implicãrii diferitelor modalitãþi senzitive ºi a rãspunsului la tratament. Datele experimentale indicã faptul cã tratamentul imunomodulator ºi cel cu factori de creºtere ar putea fi eficient în cazul în care sunt direcþionate împotriva unor populaþii de fibre nervoase specifice (sima ºi Thomas, 97).
