1

CONCEPIA I PRODUCIA UNUI MEDICAMENT. CREAREA UNUI MEDICAMENT

Medicamentul este un produs, din grupa remediilor chimice, preparat i prezentat pentru:

- a vindeca sau preveni bolile; - stabilirea unui diagnostic; - a restaura, corija sau modifica funciile organice la om sau animal;

Etapele vieii unui medicament, de la cercetare la efectul terapeutic, pot fi: - Cercetare i dezvoltare - Faza pilot - Producia industrial - Condiionare - Comercializare - Administrare la bolnav - Exercitarea efectul terapeutic Etapele pot fi grupate n dou perioade distincte:

Crearea, producia i comercializarea Stabilirea i verificarea activitii farmacologice a substanei medicamentoase; alegerea formei farmaceutice; formularea; pentru o specialitate (produs industrial):

un lot riguros definit (prototip) pentru studii clinice: - precizarea indicaiilor terapeutice; - efecte secundare; - reacii adverse; - contraindicaii;

obinerea avizului de fabricaie; faza pilot; transpunerea n mediul industrial (fabricare i condiionare); eliberarea la public (comercializare);

administrarea propriu-zis exercitarea efectului terapeutic (biodisponibilitatea preparatului) Conceperea i producia unui medicament

- cercetarea i dezvoltarea - 10 12 ani - realizarea n faz pilot - producia industrial;

Cercetarea i dezvoltarea presupune n primul rnd cercetarea prepararea i studiul substanei medicamentoase - Aduce inovaie terapeutic

- O nou molecul cu mecanisme de aciune originale - Ameliorarea notabil ntr-o clas de produse;

- Modaliti - Studii de farmacologie experimental ale unei entiti chimice pentru evidenierea unor efecte terapeutice; - Descoperirea i caracterizarea unei inte biologice (mediatori) responsabili de rspunsurile fiziopatologice

Modelare (proiectare) - deformarea scheletelor moleculare - Cu respectarea unor reguli

- sterice (distane interatomice, unghiuri de valen) - termodinamice (energii conformaionale)

- obinerea de structuri moleculare optime pentru activitatea dorit; Receptorii locul de recunoatere specific, situate pe membrane celulelor care pot fi ocupate de o molecul activ, responsabil de un rspuns

caracteristic (-blocante - hipertensiune); Mecanisme de aciune enzimatic blocat mpiedic transformarea substratului folosirea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei n

tratarea hipertensiunii (situsul activ al enzimei).

Dezvoltarea unui medicament - dup descoperirea unei noi substane farmaceutice active (potenial medicament) - dezvoltarea preclinic

- preformulare - formulare - optimizare

- dezvoltarea clinic - faza I farmacocinetica (voluntari sntoi, 20-80 subieci) - faza II stabilirea eficacitii i posologiei (voluntari bolnavi, peste 100) - faza III eficacitatea i acceptabilitatea (bolnavi, 500-5000 pacieni) - faza IV continuarea studiilor clinice comparative dup obinerea avizului de fabricare;

Dezvoltarea preclinic

- Substana activ + excipieni ------ formularea (etapa central a dezvoltrii preclinice) Principalele obiective Analitice

- substana activ - controlat - analizat

2

- Impuriti - caracterizate - cuantificate

Cinetic - biodisponibilitatea substanei - biodisponibilitatea formei farmaceutice

Economic pre de cost care s permit comercializarea Industrial prototipurile, micile serii produsele realizate la scar industrial Internaional s se conformeze exigenelor pieelor multiple pe care se comercializeaz Marketing s corespund nevoilor pacienilor Medical s fie eficace i s corespund obiectivelor terapeutice Farmaceutice conform cu dosarul farmaceutic n toat viaa sa, adic s pstreze

- modalitile de folosire - caracteristicile

- analitice - cinetice

Toxice toxicologie verificat pentru substan i forma farmaceutic

Preformularea - 3 luni-1 an - furnizeaz caracteristicile fizice i chimice, analitice pentru o corect formulare; - conduce la cunoaterea proprietilor fizico-chimice, farmaceutice i toxicologice ale substanelor medicamentoase n vederea formulrii:

- proprietile fizico-chimice - caractere organoleptice - proprieti fizice

- solubilitate - dimensiunea particulelor - starea cristalin (amorf) - forme polimorfe

- proprieti chimice - stabilitate - interaciuni sub influena factorilor

- temperatur - umiditate - oxigen - lumin - microorganisme - factori diveri

- relaia cu organismul - toxicitate

- acut, cronic - teratogenez - mutagenez - cancerogenez - biocompatibilitate - imunocompatibilitate

- farmacocinetic - absorbie - repartiie - biotransformare - eliminare

- activitate terapeutic - locul de aciune - mecanismul de aciune - efecte secundare

- biodisponibilitate - profil optimal

Formularea

Formularea procedeul prin care una sau mai multe substane medicamentoase sunt asociate cu substanele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat administrrii la bolnav.

Formularea alegerea optim a parametrilor corespunztori fizico-chimici i biofarmaceutici ai substanei medicamentoase i auxiliare, a recipientelor de condiionare ct i a parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem farmaceutic de cedare sau de transport la int.

Un medicament trebuie s aib o form farmaceutic:

- care s furnizeze o doz corect de substan medicamentoas - activ terapeutic - biodisponibil - elegant - stabil - acceptat de pacient

Ca urmare formularea urmrete cteva obiective n ce privete medicamentul:

- s corespund scopului - lipsit de toxicitate, neiritant

3

- s fie acceptat de pacient

Formularea determin: - compoziia calitativ i cantitativ - enume componenii inclui n formula farmaceutic care se va fabrica - cantitile exacte ale fiecrui component

- substanele medicamentoase - auxiliare

Factori de care se ine seama n momentul formulrii:

substana medicamentoas - factorii care decid tipul de formulare

- proprietile fizico-ch. - aciunea terapeutic

Calea de administrare - n funcie de :

- Biodisponibilitatea substanei medicamentoase - Viteza de aciune dorit - Durat tratamentului - Nr. de doze pe zi - Tipul de boal - Tipul de bolnav - Situarea tratamentului

- Condiioneaz - activitatea medicamentului - durata de aciune - stabilitatea - procedeul de fabricare i control - materiale i articolele de condiionat

Forma farmaceutic - n funcie de calea de administrare

- Pentru fiecare cale de administrare exist mai multe tipuri de formulri - Diferite formulri duc la diferite forme farmaceutice destinate anumitor afeciuni i pentru diferii pacieni - Determin alegerea substanelor auxiliare - Substanele auxiliare principale determin

- starea fizic a formulrii - tipul de form farmaceutic

- Forme cu eliberarea imediat (forma dispare n cteva minute de la administrare) - Formele orale cu eliberare controlat (forma se menine n timpul trecerii prin tractul gastrointestinal sau

numai printr-o parte a lui) - Formele ultradispersate ultramicroeterogene (Forma traverseaz, chiar n cantiti mici, mucoasa

intestinal) Substane auxiliare - Elaborarea pentru fiecare substan activ a unor forme farmaceutice adecvate cu efect terapeutic optim n condiiile n care trebuiesc asigurate:

- Omogenitatea - Stabilitatea fizico-chimic i microbiologic - O administrare uoar - Biodisponibilitatea optim - Efecte secundare minime - Pre de cost sczut

- Pe fondul unor caracteristici nedorite ale substanei medicamentoase: - Absorbie nesigur - Rspndire n ntreg organismul - Aciune prea rapid - Degradare la nivel hepatic - Intoleran gastric - Inactivarea medicamentului prin modificri fizico-chimice la nivelul tractului gastro-intestinal

- Substane inerte din punct de vedere farmacologic - Solveni - Vehicule - Excipieni - Adjuvani - Aditivi

- Ineri fa de - Substane medicamentoase - Materialele de condiionare - Organismul uman

- pot influena - Forma farmaceutic - Stabilitatea - Biodisponibilitatea - Toxicitatea

- Diverse roluri - Realizarea medicamentului - O bun toleran i absorbie la pacient

4

- Evitarea alterrilor - Acceptarea medicamentului de ctre bolnav (compleana)

- Rol - Pasiv

- Pasivitate chimic - Pasivitate n sens reglementar (voit incluziunile n cazul ciclodextrinele)

- Activ - Pe plan cinetic cazul promotorilor de absorbie care mresc biodisponibilitatea substanelor active prin urmtoarele

procedee - Amelioreaz eliberarea substanelor active

- Tensioactivii - Lactoza - Compuii hidrofili - Polividona - Polietilenglicolii

- Favorizeaz dizolvarea - Ciclodextrinele prin formarea de compui de incluziune

- Cresc viteza de dizolvare a substanelor active - Cresc absorbia substanelor active - Favorizeaz pasajul transmembranar

- Agenii tensioactivi - Chelatanii

- Pe plan clinic substane auxiliare active la nivel - biologic - farmacologic - imunologic - psihologic

- Pe plan tehnologic - Producia industrial a medicamentelor i marketingului unei ntreprinderi depind de aportul tehnologic al

substanelor auxiliare - Grupe de substane auxiliare (SAx)

- SAx cu aciune diluant - SAx care acioneaz datorit tensiunii superficiale - SAx care acioneaz datorit capacitii lor de umflare (gonflare) - SAx care acioneaz datorit higroscopicitii lor - SAx cu solubilitate selectiv n sucurile gastro-intestinale - SAx care acioneaz datorit tensiunii de vapori - SAx care acioneaz datorit sarcinii electrostatice - SAx care acioneaz asupra stabilitii fizico-chimice, biologice i microbiologice - SAx cu rol de corector al caracterelor organoleptice

- Influena variaiei caracteristicilor fizice ale SAx - Excipieni conformi monografiilor - Prezint comportamente diferite n tehnologie n funcie de lot

- Caracteristici uneori necontrolate n normele actuale (GMP) - Gradul de cristalinitate - Prezena de impuriti - Aspectul i textura cristalelor

- Uneori este necesar un examen microscopic - Mrimea particulelor i repartiia granulometric - Starea suprafeelor particulelor - Polimorfismul

- Pe plan comercial

- Creterea productivitii - mbuntirea complianei - Aspecte ecologice - freon

- Pe plan legal - lista de SAx s fie trecut pe etichet - Efect placebo - Efect nocebo

- apariia prin fenomene psihologice, de simptome neplcute reacii, adverse dup administrarea unui medicament

- Pe plan actual noi excipieni - Variante multiple de excipieni (amidon modificat) - Asocieri de excipieni (formule sau amestecuri gata pregtite zahr/amidon/dextrine) - Noi SAx (biopolimerii) - Testri

- Toxicologice - Biocompatibilitate - Hemocompatibilitate - Imunocompatibilitii

- n viitor aciunea SAx va fi dirijat asupra - timpului pentru eliberarea dozei terapeutice - locul de aciune - aciunea

5

Procedeul de fabricare i de control

Procedeul de fabricare - alt factor de care se ine seama n etapa de formulare - procesul tehnologic farmaceutic

- reprezint transformrile succesive la care sunt supuse materiile prime

succesiunea de etape n care substanele medicamentoase sunt transformate cu ajutorul substanelor auxiliare adecvate prin operaii farmaceutice n forma farmaceutic corespunztoare introdus ntr- un recipient de condiionare i ambalaj specific.

- important alturi de - materiile prime folosite (proprietile fizico-chimice, tehnologice)

- materiile prime- modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, proporiile, interaciunile)

substanele folosite n scopul producerii de medicamente

- scopul terapeutic urmrit - studii pentru

- a evalua diferenele ntre - caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice - caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutic preparat n laborator

- evidenierea unor dificulti neprevzute - identificarea procedeelor neadaptabile la substana farmaceutic luat n lucru

- Studiul procedeului de fabricare presupune cercetarea: - materiilor prime folosite d.p.d.v. al proprietilor fizico-chimice i tehnologice - influenei modului de formulare asupra procesului de fabricare prin asocierea mai multor materii prime, proporiile i interaciunile

- La momentul nceperii acestui studiu se cunosc parametrii dai de diversele formule care au fost concepute i considerate ca fiind posibil de realizat - Confirmarea funciilor excipienilor - Cunoaterea influenei diferitelor cantitii a fiecrui excipient - Definirea parametrilor critici ai acestei formulri - Verificarea reproductibilitii proprietilor componentelor asociate n formul, n funcie de variaiile cantitative ale excipienilor

- La terminarea studiului se vor ti - proprietile tehnologice ale amestecurilor nainte de intrarea n procesul tehnologic - caracteristicile produsului finit

- Etapele studiului procesului de fabricare i transpunerea sa la scar industrial - prima etap A domeniul experimental iniial - studiu de preparare realizat la scar de laborator [1 kg] utiliznd condiii de fabricare pe ct

posibil apropiate de cele considerate n industrie i se stabilete o formul optim - a 2-a etap B domeniul redus selecionat [1 kg] se fabric trei loturi dup formula optimal, corijnd datele necorespunztoare prin

modificarea cantitativ a formulei - a 3-a etap C domeniul selecionat la scara de 1 kg formulele cantitative obinute permit satisfacerea calitii rspunsurilor - a 4-a etap D domeniul selecionat la scara de 7 kg formula obinut n etapa anterioar este pus n fabricare la o scar superioar [1-7

kg] - a 5-a etap E domeniul selecionat la scar pilot de 50 kg

- momentul formulrii din cadrul dezvoltrii preclinice folosete numeroase date din

- etapele anterioare prin care trece medicamentul - studii de preformulare asupra substanelor medicamentoase, n laborator - studii farmaceutice efectuate cu excipienii prezeni sub diferite forme farmaceutice - studii de caracterizare fizic i tehnologic a substanelor active i a excipienilor speciali

- rolul furnizorilor de materii prime - observaiile efectuate n cursul utilizrii excipienilor n procesele industriale

- alegerea substanelor auxiliare, n procesul de cercetare-dezvoltare, pentru un nou medicament trece prin mai multe etape:

- studiile de realizare a formei farmaceutice - iniiaz alegerea calitativ - studiile unui domeniu experimental al compoziiei cantitative

- finalizeaz alegerea calitativ - iniiaz alegerea cantitativ

- studiile de fabricare n industrie finalizeaz alegerea cantitativ - controlul produsului industrial

- fiecare etap a procesului de fabricare este controlat riguros - stabilirea unor parametrii critici domeniu de calitate - se stabilesc urmrile asupra

- omogenitii loturilor - stabilitatea fizico-chimic - biodiponibilitatea substanei teste in vivo i in vitro

Materiale i articole de condiionare

- Recipientul de condiionare primar - Materialul care vine n contact direct cu medicamentul - Rol

- De protecie (izoleaz i pstreaz medicamentul n timp) - Funcional (faciliteaz utilizarea) - de identificare i de informare (etichet cu denumirea, indicaiile de utilizare, precauiile necesare etc.)

- caliti - rezistent la

- un domeniu larg de temperatur - un domeniu larg de umiditate - influena luminii

6

- mbtrnire - la microorganisme - rezisten mecanic adecvat - s mpiedice ptrunderea de lichide i gaze - s nu reacioneze fizic sau chimic cu medicamentele

- pentru a nu altera - puritatea - calitatea - coninutul n substan medicamentoas

- Recipientul de condiionare secundar (ambalarea) - De cele mai multe ori sunt realizate din carton inscripionat - Nu are influen direct asupra stabilitii i conservrii - Permit

- Manipularea - Transportul - Identificarea - Informarea bolnavului

Optimizarea formulrii

- face parte din etapa de dezvoltare preclinic alturi de - preformulare - formulare - optimizare - tehnologia farmaceutic modern vizeaz dou scopuri - aducerea intact a substanei active la locul de aciune n organism - realizarea profilului de eliberare optim a substanei active pentru a-i exercita aciunea. - Optimizarea biodisponibilitii unui medicament se poate realiza n principal pe 3 ci

- Modularea proprietilor bio-fizico-farmaceutice ale substanelor active - Adaptarea formulrii i a formei farmaceutice administrate - Modificarea mediului din compartimentele organismului

- Optimizarea proprietilor biofarmaceutice reprezint o problem de interes deosebit pentru designul modern al unui medicament - proprietile biofarmaceutice ale substanelor sunt proprieti fizico-chimice i biologice care determin acceptarea medicamentului de ctre

bolnav - au implicaie i n farmacocinetic - Modularea proprietilor bio-fizico-farmaceutice au impus 3 tipuri de substane medicamentoase

- Derivai bioreversibili analogi - Prodroguri - Tipul intermediar hibrid

- Derivai bioreversibili analogi - Se obine prin modificri de schelet i/sau prin introducerea sau eliminarea n/din molecula unei substane medicamentoase de substitueni

fr modificarea efectului biologic - n cazul n care relaia structur-activitate permite acest tip de modulare

- Aceasta face ca noile preparate - s aib acelai tip specific de aciune ca i substana de baz - un comportament farmacocinetic diferit

- Derivai bioreversibili prodrog-urile (precursori medicamntoi) -- SSuubbssttaannee bbiioollooggiicc aaccttiivvee -- Rezultate prin modularea structurii chimice a substanelor de baz

-- Activitate biologic numai in vivo pe cale enzimatic sau neenzimatic -- Realizai cu scopul de a nltura unele proprieti nedorite ale substanelor

- Gust amar - Iritabilitate -- Solubilitate redus - Absorbia i/sau stabilitatea redus - Depirea barierelor care se pun administrrii adecvate i manifestrii efectului biologic

- psihologice - farmaceutice - biologice

- se pot clasifica dup mecanismul de aciune - principiile de prospectare - modul de eliberare in vivo a compusului de baz, bioactiv

- prin scindare hidrolitic, enzimatic sau neenzimatic, realizate prin derivatizarea entitilor bioactive ale substanei medicamentoase, avnd capacitatea de a elibera in vivo substana de baz, bioactiv;

- prin activare se reciclizeaz in vivo, enzimatic sau neenzimatic, concepute prin scindarea ipotetic a compuilor bioactivi;

- prin redeschiderea ciclurilor, rezultate prin ciclizarea compuilor bioactivi care in vivo sunt bioreversibili; - corespunztoare sistemului bioreversibil azot tetracoordinatazot tricoordonat a crui bioactivare se bazeaz pe

sistemul redox NADNADH. - Derivai hibrizi - Grup intermediar ntre cei analogi i prodrug-uri - Cuprind substane medicamentoase mai puin active a cror activitate este potenat prin metabolizare in vivo

7

- Aparin categoriei derivailor analogi pentru c i pstreaz aciunea specific prin metabolizare i sunt parial prodroguri ntruct potenarea aciunii lor are loc in vivo, enzimatic sau neenzimatic;

Bariere psihologice

-- Gust amar -- Iritabilitate - Ulcerogenitate - Senzaie de durere

- Optimizarea gustului - Edulcorani necalorigeni superiori - Prodruguri

- gust plcut - inerte farmacologic - n organism pun n libertate substana de baz, activ

bariere farmaceutice - condiioneaz

- natura formulrii - forma farmaceutic

- limitat de proprietile fizico-chimice ale substanelor - formularea se poate face la 3 niveluri

- substanei medicamentoase - modularea proprietilor fizico-chimice - substane auxiliare - procesului de fabricare - alegerea unei tehnologii corespunztoare

- modulrile structurale - modificarea strii de agregare - nlturarea higroscopicitii - optimizarea solubilitii n ap

- utilizarea formelor polimorfe solubile - transformarea n sruri hidrosolubile - realizarea de combinaii moleculare i compleci solubili - incluziuni cu ciclodextrinele - coprecipitate - derivai analogi - prodrug

bariere biologice - cauzate de

- eliberarea ineficient din forma farmaceutic - instabilitate n mediu gastric - sensibilitate mrit fa de efectele primului pasaj - absorbie redus prin bariera gastro-intestinal

- Optimizarea pe cale - tehnologic - chimic prin

- Modelarea structurii moleculare - Modelarea compartimentelor organismului

- Optimizarea absorbiei substanei medicamentoase prin - Mrirea solubilitii n sucurile gastrice prin

- Reducerea mrimii particulelor de substane - Utilizarea de forme polimorfe metastabile - Reducere energiei de cristal - Creterea caracterului polimorf

- Mrirea constantei de disociere - Modificarea transportului prin membranele biologice

- Transport activ - Mecanism de difuziune - Transport facilitat - Pinocitoz

- Optimizarea coeficientului de repartiie - Sinteza de derivai analogi, prodruguri

- Optimizarea stabilitii fa de - sucurile gastrointestinale - efectele primului pasaj

- formulare n forme farmaceutice - gastrorezistente - enterosolvente - modificarea substanei

- Optimizarea biotransformrii (metabolizare) - efectele primului pasaj

- bacteriile i enzimele tractusului intestinal - poate duce la

- scderea biodisponibilii - scderea efectului biologic - anularea aciunii

- reducerea efectelor prin

8

- derivai analogi - prodruguri - deplasarea absorbiei de la calea normal, venoas pe calea limfatic

- prin creterea puternic a lipofiliei - administrarea de doze mari (dac se poate)

- asigurarea stabilitii substanei active fa de efectele primului pasaj se obine prin optimizarea - absorbiei - distribuiei substanei

- prodrug - retardarea aciunii

- Optimizarea formelor farmaceutice - prin

- forme destinate a susine profilul de eliberare dup administrare - cu eliberare intermitent (forme pulsate) - cu eliberare ct mai aproape de inta vizat

- folosesc - precursori medicamentoi - vectori medicamentoi

- microsfere, microcapsule - lipozomi, nanosfere, nanocapsule - vectori coloidali pilotai de anticorpi monoclonali

- Noul medicament este supus unui studiu privind - caracterele fizice i chimico-analitice - toxicitatea - efectul farmacologic la teste preclinice

- Rezultatele cercetrilor de dezvoltare preclinic 3 dosare - Dosarul farmaceutic

- date chimice, analitice i farmaceutice - specificaii relative la fiecare substan medicamentoas i auxiliar - specificaii relative la fiecare form farmaceutic

- descrierea procedeului de fabricare - controlul materiilor prime

- substane medicamentoase - substane auxiliare - materiale de condiionare

- Controlul produsului finit (norma de calitate) - Descrierea condiiilor de depozitare

- Recipiente - Stabilitate - cercetri de biodisponibilitate pentru

- Substana activ - Forma farmaceutic

- Interaciuni - Dosar farmacologic preclinic

- Farmacocinetic - Absorbie - Concentraie sanguin - Concentraia plasmatic - Legarea de proteine - Distribuie - Biotransformare - Eliminare - Cinetic la doze repetate - Modul de administrare la om - Prelucrarea statistic a rezultatelor - Timpul de njumtire

- Farmacodinamic - Efecte pe animale sntoase - Pe organismul ntreg - Pe organe izolate - Metode utilizate i animale de experien - Efectele farmacologice importante - Efecte adverse previzibile - DL50 - Comparaii calitative cu alte produse cu aceleai efecte

- Dosar toxicologic preclinic

- Toxicitatea acut - Toxicitatea cronic - Toleran local - Cercetri speciale de toxicologie - Efectele asupra reproducerii - Efecte

- Cancerigen

9

- Mutagen - Animalele care se folosesc trebuie s fie

- Sntoase - Diet constant - Condiii optime - Temperatur - Umiditate - Iluminare - Fr contact cu insecticide

- Pe baza acestor 3 dosare autoritile sanitare decid dac poate fi testat pe om

- 3 dosare + Norma de calitate + Monografie trebuie s permit - controlul loturilor de materii prime - control produsului finit - explorarea cilor de obinere a materiilor prime i a metodelor de fabricare mai eficiente

Dezvoltarea clinic - studiul activitii farmacologice pe om studii clinice - dup finalizarea testelor preclinice - dac se permite - fazele de dezvoltare clinic - faza I - voluntari sntoi (farmacocinetic): 20 80 persoane - tolerana uman fa de dozele cresctoare - stabilirea factorilor farmacologici - definirea locului i a mecanismului de aciune - domeniul dintre

- doza terapeutic - doza la care apar efecte secundare (toxice)

- date primare privind comportamentul substanei - repartiia - biotransformrile metabolice - eliminarea

- Faza II stabilirea eficacitii noului medicament i a posologiei: peste 100 pacieni - Stabilete dac substana este activ n cadrul medicaiei studiate - Precizeaz schema de posologie - Alturi de Faza I alctuiesc domeniul farmacologiei clinice - Faza III stabilirea eficacitii i acceptabilitii noului medicament: 500-5000 bolnavi - Faza IV continuarea studiilor clinice comparative - Dup obinerea avizului de fabricare i introducerea noului medicament n terapeutic - Pe un numr mare de pacieni - Pentru cazurile cu utilizare particular

- Pacieni n vrst - Copii - Insuficien hepatic - Insuficien renal

- Se investigheaz administrarea simultan eventuale interaciuni - Protocoalele studiilor clinice sunt supuse aprobrii comisiilor tiinifice - Rezultatele sunt analizate prim metode statistice foarte critice - Dosarul clinic cuprinde - Rezultatele testelor clinice - Efectele terapeutice - Mecanismul de aciune - Testele farmacocinetice - Efectele adverse

Autorizarea i nregistrarea unui nou medicament - responsabilitatea farmacistului constituirea dosarelor oficiale plecnd de la rapoartele generale ale serviciilor de cercetare i dezvoltare - pentru a fi utilizat n terapeutic orice medicament trebuie s fie autorizat i/sau nregistrat de ANMDM.

- ANMDM. prevede o serie de reglementri asupra - Metodologiei - Etapelor de cercetare - Autorizarea fabricrii - nregistrarea medicamentelor i produselor de uz uman - Cererea de autorizare i/sau nregistrare a unui medicament - se adreseaz Comisiei medicamentului din ANMDM - de ctre persoana sau instituia care vrea introducerea sa n practica terapeutic

- fabricant - importator - proprietar - concesionar

- Autorizarea actul prin care se acord unitilor dreptul de a fabrica medicamente

10

- nregistrarea operaia pe baza creia ANMDM emite actul prin care se permite - deinerea i eliberarea medicamentelor de ctre farmacii i depozite farmaceutice - recomandarea - folosirea de ctre medici a unui medicament

- fabricat n ar - provenit din import

- conform Normelor privind documentaia necesar pentru nregistrarea medicamentelor de uz uman - Cererea de autorizare i/sau nregistrare a unui medicament - Cuprinde

- Numele i adresa solicitantului - Numrul autorizaiei sale - Denumirea internaional i comercial a medicamentului - Forma farmaceutic - Compoziia complet

- Formula chimic a substanelor medicamentoase - Formula chimic a substanelor auxiliare

- Proprietile medicamentului (clasificarea terapeutic) - Indicaii terapeutice - Doze - Ci de administrare - Modul de ntrebuinare - Efecte adverse - Contraindicaii - Precauii - Interaciuni - Date despre condiionare

- Recipiente - Ambalaj - etichet

- termen de valabilitate - condiii de pstrare - nregistrarea n strintate

- ara - data - numrul de nregistrare

- se anexeaz - cele 4 dosare

- farmaceutic - toxicologic - farmacologic preclinic - farmacologic clinic

- prospectul de condiionare primar i ambalaj - descrierea i prezentarea ambalajului, etichetelor - probe pentru analize de laborator pentru

- substana medicamentoas - forma farmaceutic - substana de referin

- fizice - chimice - microbiologice - biologice - tehnologice

- proiectul standardului tehnic (norma de calitate) - angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutic n cazul unei hotrri a ANMDM - certificatul de nregistrare n ara de origine, pentru produsele importate - certificatul GMP al productorului - chitana pentru plata taxei de nregistrare

- autorizarea are 2 etape - I*

- se anexeaz (la cerere) primele 3 dosare - Farmaceutic - Toxicologic - Farmacologic preclinic

- Documentaia este analizat de Comisia Medicamentului (CM) - Avizul terapeutic

- II* - Productorul prezint comisiei

- probe din seria 0 - Proiectul de prospect - Proiectul de norm intern

- CM aprob trecerea la cercetarea clinic - CM indic i autorizeaz clinicele (cel puin 3 servicii) n care se vor efectua studiile - CM analizeaz rezultatele n decurs de 3 luni - CM definitiveaz proiectul de norm intern mpreun cu

- propuntorul - productorul

- CM se pronun asupra autorizrii

11

- CM trimite toat documentaia la ANMDM - CM element tehnic - ANMDM element decizional

- ANMDM elibereaz Autorizaia de fabricaie i certificatul de nregistrare n care se menioneaz - Modul de distribuire al medicamentului

- cu sau fr prescripie - exclusiv prin farmacii - i/sau alte uniti

- nregistrarea este valabil 5 ani

- O nou nregistrare - Modificri calitative/cantitative care pot influena

- Substana medicamentoas - Substanele auxiliare - Posologia - Metoda de analiz - Termenul de valabilitate

- aciunea medicamentului - efectele adverse - contraindicaiile

12

- Medicamentele strine cunoscute i nregistrate n ara de origine pot fi introduse n terapeutic numai dup ce Agenia Naional a Medicamentului i Dispozitivrlor Medicale(ANMDM)

- solicit firmelor strine documentaiile - informeaz CM care avizeaz numai produsele ce prezint interes pentru Romnia - mostre pentru produsele avizate

- testri de laborator - experimentri clinice

- CM trimite la ANMDM documentaia pentru eliberarea certificatului de nregistrare - Pentru fiecare form - Pentru fiecare firm

- Radierea nregistrrii (anularea certificatului de nregistrare) - Dispus de ANMDM n urmtoarele condiii

- Medicamentul este depit de progresele terapeutice - Eficacitate necorespunztoare - Nu corespunde parametrilor de calitate - Bilan negativ beneficiu/risc - La apariia de reacii adverse noi i grave - Cnd productorul solicit oprirea fabricrii

(dac nu se aduc prejudicii asistenei cu medicamente)

- Aciunea de farmacovigilen - analizeaz

- Eficiena - Sigurana - Calitatea medicamentelor

- aparine CM - Reprezint activitatea organizat de

- Depistare - Examinare - nregistrare - Validare - Evaluare sistematic a

- efectelor (reaciilor) adverse ale medicamentelor - eliberate cu/fr prescripie medical

- poate fi - farmacovigilen spontan cnd

- Se face voluntar de ctre - medicii practicieni - farmacitii clinicieni - n spitale - centre prealabil desemnate

- farmacovigilen intensiv prin - aplicarea de tehnici epidemiologice pentru culegerea sistematic de informaii de la

surse precise - spitale - reprezentani ai corpului medico-farmaceutic

Se poate conchide c studiile de cercetare i dezvoltare conduc la:

- stabilirea formulei definitive a noului medicament; - obinerea Brevetului de invenie de la O.S.I.M.; - obinerea autorizaiei de fabricaie i de introducere n terapeutic;

Toate metodologiile prezentate sunt supuse modificrilor pentru a corespunde schimbrilor de legislaie interne sau internaionale.

REALIZAREA N FAZA PILOT A MEDICAMENTELOR La introducerea unui medicament n producia industrial trebuie s se in seam de:

- calitatea produsului; - reproductibilitatea tehnologiilor i a materiilor prime; - stabilitatea farmaceutic; - realizarea pe scar industrial (introduce noiunea de pilot sau schimbare de scar);

Obinerea unui produs industrial se poate realiza: - numai dac se ine seama de factorul industrial n formula medicamentului; - dac se dispune de o tehnologie de fabricare reproductibil.

Serviciul pilot - o verig ntre centrul de cercetare i serviciile de fabricare; - permite transferul de tehnologie (know-how) de la cercetare la producie;

Se poate spune c laboratoarele de cercetare pilot: permit trecerea uoar i fr grij a unui produs creat de serviciul de cercetare la faza de microproducie; realizeaz optimizarea procesului tehnologic de fabricare a unui medicament; au legturi i cu alte servicii din fabric:

- serviciul de cercetare i dezvoltare;

13

- serviciul de producie direct; - serviciile tehnice; - serviciul de control; - serviciul personal;

ROLUL STAIEI PILOT

Culege informaii de la serviciul de cercetare; Studiaz modalitile de preparare; Prepar; Asigur o continu conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior; Analizeaz critic tehnologia propus de serviciul de cercetare:

Descoperirea operaiilor inaplicabile din diferite motive; Alegerea aparatelor i tehnologiilor pentru producia mare; Detectarea i eliminarea cauzelor de eroare; Protejarea produsului contra manipulrilor intempestive, inadecvate; Creterea randamentului; Pentru produsele aflate deja n fabricaie:

ameliorarea condiiilor de lucru i a calitii; reducerea preului de cost pentru produsele aflate n producie i pentru cele noi.

STRUCTURA I RESPONSABILUL DE PILOT Structura pilotului este variabil i depinde esenial de organizarea general a uzinei de medicamente. geografic (locaii):

proprii pilot; aparinnd procesului de:

fabricaie; de furnizare; de finisare;

dispuse raional (efectuarea manevrrilor de materiale) personalul

s se poat adapta uor la fabricare; selectat anterior i destinat pilotului; se poate recurge la personalul din uzin (detaat temporar)

se dispune de un personal mobil i de calificare variat; se poate obine direct avizul viitorilor utilizatori.

Responsabilul pilotului independent de serviciul de cercetare; s cunoasc n totalitate problematica serviciului de fabricare; s analizeze tehnologia elaborat de cercettori; s propun o tehnologie acceptabil pentru fabricant ca :

- reproductibilitate - pre de cost - condiii practice

formaia: inginer chimist, chimist, biolog, farmacist; experien practic.

PLASAREA STAIEI PILOT N NTREPRINDEREA DE MEDICAMENTE

Staia pilot este inclus n activitatea de dezvoltare farmaceutic: - dinamica crescut a produciei; - implicarea ct mai rapid n formularea unui nou medicament. Laboratorul de dezvoltare centrului de cercetri staiile de fabricare: - deplasri pentru legtura cu producia; - depinde de centrul de cercetare (direcia tehnic)

studiile se efectueaz n stadiul industrial; relaiile cu secia de fabricare.

SPAIILE I ECHIPAMENTELE DE STUDIU PENTRU PILOT

Dispunerea raional a localurilor - efectuarea manevrrilor de materiale; - curenie; - securitate; - fiecare compartiment va dispune de ci de acces pentru transferul materiei prime. Construcia spaiilor va avea n vedere: - climatizarea i higrometria mediului; - filtrarea aerului; - curenia; - surse de energie i fluide; - materiale (sol, perei, plafon); - securitate (dispozitive antifoc, antiexplozie etc.)

14

Echipamentul (instalaiile) sunt n funcie de:

- diversitatea formelor farmaceutice (fiecare form/diferite tehnologii de fabricare/aparate de tip industrial); - mrimea ntreprinderilor; - mrimea studiului (se evideniaz diferii parametrii);

Modaliti de echipare a staiilor pilot: - existena, unei serii compuse din aparate de mare capacitate (serii homotetice); - exist numai aparate industriale.

Etapele unui studiu n cazul seriilor homotetice - serviciul de documentare verific existena n dotare a aparatelor seriei; - formularea: - stabilirea unei formule; - executarea formulei pe un material n laborator; - se noteaz parametrii necesari definirii unei tehnologii de fabricare; - extrapolarea de la faza pilot la cea industrial necesit formulri succesive, specifice; n cazul trecerii de la un omogenizator de capacitate mic la unul mare:

se modific: - friabilitatea; - procentajul de particule fine;

necesit instalaii speciale: - dispozitiv de ncrcare descrcare; - dispozitive de curire; - dispozitiv de etanare.

Maini de comprimat moderne: - dispozitiv de msurare a presiunii; - balan automat pentru determinarea continu a masei comprimatului (masa unitar); - calculator pentru obinerea unor elemente statistice; - aparate pentru msurarea duritii comprimatelor; - crearea unui suport analitic pentru stabilirea parametrilor de calitate:

- dozaj unitar; - timp de dezagregare; - timp de dizolvare.

Cazul aparatului unic - cantiti limitate de produs; - cnd aparatele nu permit aceasta, se folosete un placebo care favorizeaz obinerea unor prime

aproximri.

PERSONALUL SERVICIULUI PILOT - tehnologi cu larg experien n toate fazele (formulare fabricare industrial; - sim de observaie ascuit; - s ia decizii adecvate n funcie de evoluia studiilor; - o legtur strns cu :

- farmacitii de la serviciul dezvoltare; - personalul de producie.

- proiectarea i realizarea unor instalaii speciale: - inginer pentru eventuale adaptri tehnice; - relaii cu:

- serviciile de fabricare respective; - serviciul pilot; - serviciul de inginerie.

ORGANIZAREA STUDIILOR PILOT

Cercetarea farmaceutic cuprinde numeroase etape (ani). Faza pilot presupune realizarea unor planificri:

- contractele cu furnizorii de materii prime, instalaii etc. - comenzile de materii prime; - definirea produciei; - cumprarea sau construirea de instalaii noi; - planificarea loturilor de fabricare; - redactarea documentelor de fabricare.

Responsabilul echipei asigur i coordoneaz legtura cu diferitele servicii. Necesitatea unor studii n atelierele de producie se vor realiza numai n finalul programului de producie pentru a nu-l

perturba. Se consider c un studiu pilot i-a atins scopul cnd:

- a verificat dac toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de producie; - a adus eventuale modificri tehnologiei propuse; - a transmis procedeul de fabricare echipelor care vor lucra n secii.

15

FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE MEDICAMENTE Echipa de dezvoltare execut minimum 5 loturi n colaborare direct cu secia de producie industrial.

Lotul 1 formula optim la scara pilot cu un procedeu definit - neconform

- corectarea formulei n domeniul selecionat de pilot - corectarea parametrilor procesului

Lotul 2 i 3 formul industrial i procedeu industrial Lotul 4 i 5 se aplic formula i procedeul industrial de fabricare

Se vor fixa limitele acceptabile ale proprietilor fizico-chimice prin utilizarea unor metode moderne de

dozare. Secia galenic va ncepe studiile de formulare pentru a permite primele studii clinice privind

comportamentul noului medicament i determinarea dozei terapeutice active. Se alege repede un test de stabilitate pentru evaluarea stabilitii produsului. Testele rapide (de stabilitate accelerat) se deruleaz pe cca. 2 luni. Rolul farmacistului n aceast etap se ndreapt spre:

Calitatea produsului Reproductibilitatea tehnologiilor i a materiilor prime Stabilitatea farmaceutic Realizarea pe scar industrial

ROLUL SERVICIULUI PILOT N MODIFICAREA TEHNOLOGIILOR EXISTENTE Serviciul pilot are i avantajul de a propune soluii pentru nlturarea eventualelor incidente de fabricare:

- modificarea formulei; - modificarea aparaturii; - una sau mai multe precizri aduse tehnologiei. Ca surse frecvente de dificulti se consider:

- schimbarea tehnologiei; - modificarea caracteristicilor unei materii prime; - modificarea materialului de fabricare.

ROLUL PILOTULUI N STUDIEREA UNUI NOU MATERIAL

se refer, de fapt, la rolul serviciului pilot n evaluarea posibilitilor unor aparate; Studiile pot avea loc:

- fie la fabricarea materialului; - fie n spaiul laboratorului cu materialul n pregtire;

Pilotul - permite s se aprecieze i s se cuantifice beneficiul adus de noile procedee tehnologice sau ale unui nou

material; - permite s se verifice dac utilizarea unui aparat nou nu genereaz noi probleme.

Serviciul pilot tinde s devin o entitate nou n ntreprinderile farmaceutice datorit: - optimizrii procedeelor tehnologice; - ctigului de timp; - certitudinea c vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutic.

Rolul serviciului pilot este n 3 direcii: Introducerea n producia industrial a unui nou produs farmaceutic; mbuntirea unor procese tehnologice deja existente; Evaluarea influenei unui echipament (instalaii) de producie.

PRODUCIA INDUSTRIAL A MEDICAMENTELOR DEFINIIE; STRUCTURA I CARACTERISTICILE INDUSTRIEI FARMACEUTICE

- specialiti farmaceutice preparate realizate n industria farmaceutic (medicamente industriale) - industria farmaceutic - ramur a industriei; - preparare la scar mare - se obin medicamente

- prevenirea - diagnosticarea - curative - maladii

- umane - animale

ntreprinderi farmaceutice cu diverse dotri n funcie de scopurile urmrite (4 niveluri):

producerea de materii prime - sinteza chimic - fermentare - transformarea substanelor naturale - tehnici de inginerie genetic

purificarea i amestecarea substanelor - pentru obinerea de materii prime specifice industriei farmaceutice - control de calitate nalt

16

prepararea de substane medicamentoase i auxiliare pentru obinerea de produse finite medicamente care nu necesit condiii foarte riguroase de sterilitate

- siropuri - comprimate - soluii - capsule - unguente - supozitoare

medicamente care necesit condiii foarte riguroase de sterilitate - medicamente parenterale - colire

condiionarea i ambalarea produselor farmaceutice plecnd de la producia n vrac Caracteristici ale industriei de medicamente

natura produciei (exigene de calitate) - comparabil cu industria nuclear i ce spaial ca

- nivel al criteriilor - complexitate a criteriilor

- prepararea de: - medicamente - + seruri, vaccinuri - pansamente (produse parafarmaceutice) - produse destinate diagnosticului - produse conform FR

ntreprinderi autorizate de Ministerul Sntii (Ministerul Muncii, Industriei i Mediului) materiile prime

de natur animal (vegetal) - colectare - stocare - control

substane chimice minerale - aprovizionare specific minereurilor

substane organice de sintez - scumpe - frecvent periculoase - securitate - supraveghere (toxice, stupefiante)

forme de prezentare multiple ci de aplicare vrsta

- vrsta ( copil, adult) - forme farmaceutice

aparate i tehnologii diferite complexitatea produciei Producia de medicamente

Ansamblu de operaii Transformarea materiilor prime i auxiliare n medicamente Forme farmaceutice pentru asigurarea

- Activitii - Toleranei - Compoziiei constante - Stabilitate

Substanele auxiliare (rol important), influeneaz - Calitatea produsului - Efectul terapeutic - Biodisponibilitatea - Modific modul de preparare

Materiale de condiionare Trebuie s asigure

Stabilitatea Conservarea Eficacitatea Capacitatea

- Posologia - Durata tratamentului

Specificitate individual (diferit de cea a preparatului magistral) - Vrst - Maladie

- Cronice - Timp ndelungat - Model mic verificarea toleranei - Model mare tratament de lung durat

Rolul farmacistului n fabricarea i eliberarea medicamentului ntreprinderea farmaceutic (laborator de medicamente, uzin, fabric)

- Spaiul unde - un farmacist (persoan fizic)

17

- o societate (persoan juridic) - prepar medicamente i produse parafarmaceutice

- total - parial

- 3 categorii - fabric total (parial) un medicament - condiioneaz un medicament - fabric i condiioneaz un medicament

Unitatea de producie farmaceutic

ansamblu de spaii destinate - depozitare - fabricare - condiionare - ambalare - control - expediere

flux de materiale (calitate) condiii

- iluminate - aerisite - temperatur - umiditate - suprafee adecvate - speciale pentru toxice i stupefiante

Asigurarea calitii - farmacistul responsabil cu producia

- trebuie s dea asigurarea c ntr-o cutie de medicamente, luat la ntmplare, la ieirea din ntreprinderea sa, coninutul corespunde ntru-totul compoziiei care figureaz pe etichet, chiar dac el nu l-a vzut niciodat

- GMP (Good Manufacturing Practices) - B.P.F. (Guide de Bon Pratique de Fabrication de Mdicaments) - Toate medicamentele sunt preparate conform Autorizaiei de Fabricare - Toate ntreprinderile de medicamente trebuie s aib un sistem de asigurare a calitii

Concepia global a unei ntreprinderi farmaceutice

Proiectarea este influenat de Reglementri - recomandri

- Interne - internaionale

Tehnologiile - Numeroase - Complexe - Scumpe - Interdependente

Calitatea medicamentului Randamentul Preul de cost Echipamentul

Tip - Automat - Semiautomat

Determin alegerea - Postului de lucru - Circuitul de personal - Fluxul de materiale - Necesarul de fluide i energie - Condiiile de ambian - Modalitile de rezolvare a problemelor de securitate - Funcionarea laboratoarelor de control

Etapele de concepie ale unei uzine de medicamente

Echipamentul de producie, modul de exploatare, de control, posturi de lucru Ce se va fabrica echipamente compartimentarea spaiului

- Destinaia - Mrimea - Modul de exploatare

Posturile lucru i funcionarea laboratoarelor de control Organizarea administrativ ine cont de

Ansamblul de procedee Sisteme de gestiune (nefinanciare) Circuitul personalului 2 scheme

1 atelier de asamblare (responsabilitate unic) ansamblu de mai multe ateliere

18

- distincte - n funcie de forma farmaceutic (moi, lichide, solide) - personal separat

Sistemul de logistic Rezolv problemele fluxului tehnologic Determin

Gestiunea Manevrarea Sistemul de stocare

- Rafturi (3-4 nivele, neinformatizat, 5000 m2) - sistemul Transtoker (15-20 nivele, automatizate, 1000 m2)

Necesarul de fluide, energie i condiii de ambian

- Ventilaie - Temperatur 20C1C - Umiditate - 40%5% - Influeneaz preul de cost Proiectarea cldirilor

Fluxul de fabricare Caracteristicile formei farmaceutice Se ntocmesc

- Planuri - seciuni - specificaii

parametrii diveri norme de fabricare aspecte umane, sociale, ecologice securitatea industrial

- sisteme speciale - antifurt - antifoc - antiexplozie

- asigurarea i ntreinerea cldirilor

- criteriile de calitate Elemente care genereaz calitatea medicamentelor

- definite n etapa de cercetare i dezvoltare pilotul ca cerine industriale 4 M

Men (personal) Materials (materiale) Machinery (echipamente, instalaii, utilaje) Methods (procedee de fabricare)

Personalul organizare i formare Primordial Organigrama ntreprinderii

Principiile de organizare a serviciilor de - Producie - Marketing - Vnzare

Stipuleaz n scris - Domeniile de responsabilitate - Cmpurile de activitate

Personalului i se aduce la cunotin la angajare - definiia postului - funcia - respectarea obligaiilor

farmacistul responsabil de producie - sistem de formare a personalului prin cursuri periodice

Sectoarele de activitate ale unei uzine de medicamente

serviciul de contabilitate efectueaz

evidena calculul analiza controlul raporturilor de schimb ntre

- alocarea finanarea - destinaia proveniena - utilizarea reproducia valorilor economice separate patrimonial

concomitent cu prezentarea - situaiei

- nete - financiare

urmrete funcionarea serviciilor

19

avizeaz responsabilitile lor contribuie la stabilirea planurilor de producie rezultatele obinute

serviciul de logistic format din

- secia de aprovizionare - secia de depozitare aprovizionarea

- materiilor prime - articolelor de condiionare

stocarea n zone de depozit stabilete planul de producie pentru serviciul de producie

secia de depozitare - livreaz materia prim (prin cntrire) - completeaz fia de cntrire - pentru verificarea cantitii livrate - a 2a cntrire n sectorul de producie

serviciul de producie format din sectoare

- de producie - de condiionare

scop principal organizarea bun a produciei prin respectarea tehnicilor i procedeelor pentru fiecare lot

recomandri precise pentru - materia prim - articolele de condiionare

alegerea furnizorilor recepia carantina controlul de conformitate stocajul punerea n lucru

atelierul de producie - specific formei farmaceutice - n ntregime automatizat

atelierul de condiionare separat de cel de fabricare pentru evitarea erorilor datorate

- varietatea operaiilor - numrul mare de produse - standardizrii - automatizrii

exist numeroase recomandri n ceea ce privete - concepia articolelor (design-ul) - concepia imprimatelor - fabricarea - recepia - stocarea - eliberarea n atelierele de condiionare - controlul permanent pe liniile de condiionare - identificarea

- vizual - electronic a recipientelor, flacoanelor, etichetelor

organizarea sectorului ansamblu de stocare zon tampon stocaj/producie zon de producie

- fabricarea - condiionarea

anexe cldire pentru ntreinere vestiar laborator de control birouri

circuit al materiei cheiul de recepie a materialelor descrcate operaii de control prelevarea probelor descrcate materiile prime box de cntrire sistem similar pentru articolele de condiionare culoar prin care produsele finite intr n stoc de aici comenzile sunt pregtite i expediate

serviciul de asigurare a calitii rol

asigurarea calitii n diverse servicii prin - organizare - coordonare

20

redacteaz procedurile de analiz stabilete noi norme de calitate

organizarea laboratorului de calitate - control - fizic - chimic - biologic

principii ce stau la baz medicamentele sunt fabricate pe loturi (arje) de fabricaie

- fiecare lot operaie industrial

- o singur - aceeai serie de operaii industriale

un numr corespunde unei fie de fabricaie care cuprinde

- toate etapele - toate controalele

- materiei prime - produselor finite

controlul lotului statistic pe un numr de eantioane grupate

- pentru analiz - pstrate n eantionotec

o fiol lot numrul de lot - eantioane fia de fabricaie materia prim controlul se execut la toate stadiile

- sosirea - materiilor prime - articolelor de condiionare

- pe produsul de fabricare la diverse niveluri ale procesului tehnologic - asupra lotului finit

prelevarea probelor - 3 persoane

- materii prime - produsul n curs de fabricare i condiionare - articolele condiionate

- etichete - colorate

- oranj control n curs - carantin - verde acceptat corespunde - roie refuzat - respins

- conin - o liter indic locul - 2 cifre ultimele 2 cifre ale anului - 5 cifre formeaz un numr de control

aparatura de control - n funcie de forma farmaceutic - aparatur modern

- rapid pentru a nu stagna producia - eliminarea tuturor erorilor posibile

documente - fabricantul trebuie s justifice oricnd calitatea

- materiilor prime - produselor fabricate i n curs de eliberare

- dosar cu - rezultatele controalelor - transmis responsabilului cu controlul calitii - pe baza lui se ia decizia de acceptare/refuz a produsului

serviciul de expediie produs finit condiionat, controlat i depozitat n fabric

- expedierea cu evitarea tuturor confuziilor - s permit rentoarcerea de la destinatar, cnd este cazul

serviciul de reclamaii, retrageri i returnri de medicamente are rolul de optimizare a sistemului de asigurare a calitii prin

- examinarea reclamaiilor - retragerea de pe pia a unui lot - examinarea returnrilor

serviciul metodic rol consultativ

privind metodele de lucru i mijloacele de comunicare interne - integrarea unor sisteme - aplicarea unor norme

exercitat printr-o relaie permanent cu - serviciul de producie - direcia fabricii

serviciul tehnic funcii

21

- rezolvarea tuturor problemelor legate de ntreinerea i depozitarea - materialelor - utilajelor - mainilor

birou propriu de studii - estimarea valorii investiiilor - prevede

- construcia - achiziionarea - modificarea unor spaii i cldiri

servicii generale cuprind

- serviciul social - serviciul resurse umane

au ca problematic - aspecte privind retribuia - asistena medical - concediile etc.

Cursul 10-15.12.2008 Elemente care genereaz calitatea medicamentelor

4 M Men (personal) Materials (materiale) Machinery (echipamente, instalaii, utilaje) Methods (procedee de fabricare)

Personalul organizare i formare Primordial Organigrama ntreprinderii

Sectoarele de activitate ale unei uzine de medicamente

serviciul de contabilitate serviciul de logistic serviciul de producie serviciul de asigurare a calitii serviciul de expediie serviciul de reclamaii, retrageri i returnri de medicamente serviciul metodic serviciul tehnic servicii generale

- serviciul social - serviciul resurse umane

Din grupul materialelor un loc aparte l ocup materiile prime

- Substana medicamentoas (activ) - Substana auxiliar - Materialele pentru condiionare

Datorit faptului c ele definesc o serie de caractere a medicamentelor cum ar fi Toxicitatea

- Substane anodine - Substane puternic active - Toxice i stupefiante

Aciunea farmacologic Medicamente alopate

Substane care acioneaz asupra S.N.C. Anestezice generale Anestezice locale Hipnotice Analgezice Tranchilizante

Substane care acioneaz asupra sistemului cardio-vascular Cardiotonice Vasoconstrictoare Vasodilatatoare Hipotensive

Substane care acioneaz asupra tubului digestiv Colagoge Coleretice Purgative Laxative

22

Substane antiinfecioase Antibiotice Sulfamide Antiseptice

Substane care acioneaz asupra sngelui Anticoagulante Antianemice

Substane antiparazitare Antimalarice Antiamibiane Antihelmintice

Substane care acioneaz la alte niveluri Antispasmodice Antihistaminice Diuretice Analeptice Antipiretice

Medicamente homeopate Originea materiilor prime

Conduce la obinerea de produse Definite Nedefinite

Reprezentate de - esuturi animale sau vegetale - animale sau plante ntregi

Se poate clasifica o Materii prime de origine biologic

Materii prime de origine vegetal Plante ntregi sau pri de plante

- Plante ntregi - Pri de plante

- Produse exudative ale plantelor

- Gume - Rezine

Preparate pe baz de plante reducerea volumului Activitate slab cantitate mare Principii active puin solubile ceaiuri ineficace Evitarea accidentelor n cazul plantelor otrvitoare

- Soluii extractive (tincturi, extracte)

- Produse obinute prin presare (uleiuri vegetale) - Uleiuri volatile - Sucuri de fructe - Ape aromatice (hidrolate) - Alcoolate

Substane chimice definite izolate din plante Materii prime de origine animal

(produse opoterapice - opoterapie) Organe, esuturi, glande uscate

- Tiroid - Splin - Ovar - Sngele cu elementele sale constitutive plasm - Serurile terapeutice antitetanic, antidifteric

Extracte de esuturi sau glande - mai rare - Extract de ficat - Extract total de ochi

Componeni activi puri obinui prin extracie Hormoni

- Insulin - Pancreatin - A.C.T.H.

Enzime Materii prime microbiologice

Se folosesc - Ciuperci inferioare

23

- Bacterii - Protozoare - Virusuri

Microorganismele ca atare

- Levura de bere stimulent al nutriiei - Bacteriile pentru fermenii lactici necesari n

tulburrile digestive Vaccinurile

Pentru realizarea de produse elaborate de microorganisme n medii lichide

- Antibiotice - Vitamine - B12 - Enzime

Materii prime biologice folosite pentru biotehnologiile de tip ADN recombinat o Materii prime de origine mineral

Folosite ca atare sau purificate - Talc - Sulf - Silice

Produse elaborate, obinute prin reacii chimice, din materii prime minerale Substane medicamentoase

- Sulfat de sodiu - Sulfat de bariu - Sulfat de magneziu - Srurile insolubile de bismut

Substane auxiliare - Ap - Talc - Argile - Gaze lichefiate

o Materii prime de sintez Semisintez Sintez total

Trebuie s corespund exigenelor de calitate (limitele de acceptabilitate) din caietele de arj sunt aplicate

- substanelor medicamentoase - auxiliare - recipientelor - accesoriilor

materiile prime au ca surse furnizorii-fabricani de materii prime,

cu producie specializat (uzine mono-produs) fabricani polivaleni

furnizori-distribuitori ai unor materii prime fabricate de ateliere specializate fabricani sau distribuitori de produse realizate n instalaii polivalente, vndute n ambalaj de

origine distribuitori de produse care efectueaz i operaia de recondiionare n ambalaj propriu

materia prim trece prin mai multe etape pn la intrarea n producie depozitate pe un chei de sosire

operaie de nregistrare + control lsate ntr-o zon tampon

[pentru evitarea contaminrii] trecute apoi ntr-o zon de prelevare a probelor

(eventual) o rearanjare pe rafturi carantin pn la terminarea analizelor

(este valabil i pentru produsele finite, condiionate) scos din carantin + stocat n magazie

(pn la intrarea n fabricare) fi de stoc zilnic se noteaz intrrile i ieirile pentru produsul respectiv transportul materialelor

discontinuu mijloace auto vagoane

continuu transportoare cu band transportoare cu roi

fluxul materialelor sistem linear sistem U

fr separarea fizic a produselor tehnici de gestiune tehnici de stocare - sisteme de stocare

24

verticale automatizate codificate

etapele prin care trec materiile prime pn la produse finite etapa de punere n stoc farmaceutic trecerea din carantin n depozitele centrale etapa de introducere i transformare a materiilor prime n procesul de producie; etapa de eliberare a loturilor - trecerea din depozitul de produse finite n cel de

expediie;

Echipamentul de producie - Machinery echipamentele alese n funcie de forma farmaceutic spaiile asigur o instalare logic i ordonat a utilajelor

mpiedic riscul unei confuzii evit creterea contaminrii elimin manevrele defectuoase

instruciuni scrise pentru montarea demontarea ntreinerea instalaiilor

curarea verificat vizual prin analize

instalaii speciale de fabricaie (condiii de lucru rezervate) medicamente sterile antibiotice hormoni citostatice

Tehnologia de fabricare - Methods n urma fabricrii de fapt realizm un prototip

exact reprodus n cantiti mari pe baza unui proces tehnologic (nscris n fia de fabricaie)

procesul tehnologic succesiunea de operaii mecanice, fizice, chimice sau combinate, concomitente sau succesive necesare pentru fabricarea unui medicament

fia de fabricaie (fia tehnologic a productorului) document de prezentare a medicamentului care conine informaii despre

definirea produsului (forma farmaceutic) formula calitativ i cantitativ a materiilor prime care intr n compoziia unui lot de fabricare fazele procesului tehnologic cu descrierea precis a fiecrei operaii i ordinea cronologic de derulare articolele de condiionare i modul de condiionare controlul calitii n cursul fabricrii marcare, grupare i ambalare depozitare i transport controlul produsului finit

producia se realizeaz n cantiti mari, divizate n arje (loturi) de fabricaie arja de fabricaie cantitatea dintr-un produs farmaceutic obinut n cursul unui ciclu de fabricaie i a crui calitate

esenial este omogenitatea pe fiecare unitate de medicament (cutie) nr. Lotului util pentru refacerea etapelor lotului pe baza dosarul lotului de

fabricaie originea materiilor prime diferite etape de fabricare etape de condiionare diverse controale

dosarul lotului de fabricaie ansamblul de documente care permite reconstituirea istoric a unui lot se verific dac este conform cu specificaiile existente consultat n caz de reclamaii pstrat un timp egal cu perioada de valabilitate a lotului

operaia (faza de fabricaie) etap distinct a unui proces tehnologic, reprezentnd o activitate efectuat asupra

uneia (mai multe ) substane medicamentoase asociate sau nu cu substane auxiliare pentru a le transforma form farmaceutic

util pentru a urmri exact procesul de producie ajut organizarea pe sectoare de producie corespunztoare

tipuri generale (fundamentale) se aplic i n alte domenii tehnologice industriale

cntrirea pulverizarea

25

filtrarea clasarea

operaii farmaceutice specifice (adaptate formei farmaceutice) comprimarea granularea sterilizarea ncapsularea sunt proprii formei farmaceutice

utilizate ntr-o ordine variabil de mai multe ori n cadrul procesului de fabricare

schema de fabricaie modaliti de prezentare a unui proces tehnologic red grafic instalaiile utilizate ordinea de utilizare pot fi

pentru ntreg procesul tehnologic pentru o singur faz

fluxul tehnologic o reprezentare schematic a operaiilor succesive care formeaz

o faz de fabricaie un proces tehnologic

o reprezentare grafic pe baza unor convenii procesele unitare se ncadreaz n dreptunghi formnd o coloan central materiile prime

se nscriu n stnga fiecrei operaii n dreptul unor sgei orientate spre dreptunghi (introducerea)

legtura ntre procese i operaii se prezint sub forma unor sgei reintroducerea n ciclul de fabricaie se indic prin sgei punctate

procedeu modul de realizare al unei operaii (proces tehnologic) cntrire agitare dizolvare

tehnica de lucru un procedeu aplicabil pentru realizarea mai multor operaii macerare percolare distilare

utilaje elementele instalaiilor pentru realizarea proceselor tehnologice aparate - utilaj static fr organe principale n micare

etuv distilator autoclav

maini - utilaj cu organe principale n micare granulator malaxor main de comprimat

utiliti acele elemente necesare pentru realizarea unor condiii specifice de lucru la rece la cald la vid sub presiune pot fi

abur aer cald aer comprimat ap rece ap cald ap distilat azot energie electric gaze naturale

mecanizarea operaiilor nlocuirea total sau parial a muncii fizice cu sisteme tehnice mecanizare simpl (parial) nlocuirea efortului fizic uman prin maini sau unelte acionate mecanic, fr a

modifica principiul tehnologic mecanizarea complex - nlocuirea efortului fizic uman prin aciunea unor agregate sau sisteme de maini cu ajutorul

crora diferitele faze ale procesului tehnologic se execut concomitent, conducnd la modificarea procesului tehnologic

automatizare echiparea instalaiilor de fabricare cu automate pentru efectuarea lucrului fr intervenia omului pentru

o operaie un complex de operaii

26

determinnd numai legile dup care acioneaz dispozitivele poate fi

parial limitat la unul sau mai multe aparate complex asigur funcionarea ntregii instalaii

Calificarea echipamentelor fiecare ansamblu, subansamblu sau instalaie sau procedeu trebuie s demonstreze c permite obinerea unui

medicament de calitate prin execuia riguroas a procedeului pentru aceasta este nevoie s se ntocmeasc Dosarul tehnic al produsului Dosarul tehnic al produsului

Garanteaz Realizarea i reproductibilitatea principalelor procedee prevzute n dosar Obinerea calitii stabilite

Element al sistemului de asigurare al calitii prin procedura de calificare procedura de validare

procedura de calificare const n verificarea fiecrui ansamblu, subansamblu al unui aparat sau instalaie dac funcioneaz corect pentru efectuarea unei operaii, conform specificaiilor din caietul de arj;

mai multe etape ntocmirea caietului de arj protocolul calificrii operaii de calificare dosarul documentelor contractuale fia de instrucie tehnic (F.I.T.) fia de ntreinere a echipamentului (F.I.E.)

caietul de arj pentru un echipament sau instalaie cuprinde: obiectul i destinaia specificri funcionale exigene particulare documente contractuale de la furnizori limite de prestare capacitatea automatului programabil (dac exist) nivelul tolerat de uzur condiii de ambalare, transport, montare condiii de punere n funciune condiii de aplicare a procedurii de calificare exigene de aprovizionare cu piese de schimb termen de livrare i de punere n exploatare

echipamentul trebuie s aib obiectul i destinaia

destinaie precis forma aparatului volumul util se comand i n funcie de locul unde se amplaseaz

specificaii funcionale aspecte de securitate farmaceutic aspecte de securitate a persoanelor temperaturile i presiunile de utilizare condiii de ntreinere condiii de curire

specificaii de construcie materialele

izolaiile termice izolaiile fonice izolaiile electrice izolaiile pneumatice izolaiile hidrice izolaiile de vapori

exigene particulare specificaii care vor favoriza protocolul de calificare

contoare puncte de prelevare puncte de msurare (manometre)

operaiile de calificare punerea n funciune a mijloacelor corecte de msur studiul conformitii dintre caietul de arj i funcionarea practic a echipamentului, verificarea

performanelor tehnice, la parametrii prevzui; testarea concepiei echipamentelor complementare;

dosarul documentelor contractuale de la furnizori planuri, scheme ale echipamentului care permit

stabilirea unui bilan al fluidelor (electricitate, ap, cldur)

27

consumul lor instantaneu maxim mediu

precizarea pieselor de uzur obinerea capacitilor normale de exploatare

fia de instrucie tehnic (F.I.T.) + sinopticul echipamentului vor fi utile pentru explicarea folosirii aparatului util pentru documentarea i formarea personalului vor fi modificate dac echipamentul va fi modificat

fia de ntreinere a echipamentului (F.I.E.) fixeaz regularitatea cu care trebuie efectuate interveniile

n ce fel pe ce fel de subansambluri natura acestor intervenii

Validarea

Operaie destinat s demonstreze c Toate procesele i procedeele utilizate pentru

Fabricarea Condiionarea Controlul unui produs farmaceutic

conduc efectiv la toate rezultatele ateptate element al sistemului de asigurare a calitii USP XXIII

Procedeul prin care se stabilete n laboratoarele de studii Performana caracteristic metodei

Procedee analitice 3 tipuri

Procedee de analiz specific Msurarea cantitativ a unui parametru fizico-chimic sau a unui grup

funcional a unei substane sau mai multe substane diferite examinate ntr-un eantion

Procedee de analiz selectiv Detectarea cantitativ a unei substane examinate n prezena de

componeni ce pot fi prezeni n eantion Procedee de analiz absolut

Permit msurarea puritii molare a substanei de examinat Se aplic n toate domeniile de documentare

Farmaceutic Biologic

Dezvoltarea formei farmaceutice Controlul materiilor prime Controlul n cursul fabricrii medicamentului Controlul produselor intermediare (semifinite) Controlul produselor finite Studii de stabilitate

Procedura de validare industrial pentru a demonstra c un procedeu de fabricare conduce la un efect

definit reproductibil omogen n condiii exploatare acceptabile pentru un produs determinat

fia de fabricaie (fia de control al procedeului) comport mai multe etape de lucru

iniial nainte de a ncepe operaia de validare o analiz funcional prealabil s se elaboreze un protocol de studiu

apoi alegerea parametrilor i a produilor de studiat proiectul procedurii de fabricaie operaiile de validare alegerea celui mai bun procedeu fia de fabricaie referatul de reunire a factorilor care asigur calitatea

fia de reglare a valorilor optime de funcionare dup analiza i sinteza rezultatelor obinute

28

este baza de date de referin pentru exploatarea instalaiei este completat de fia de control a procedeului

fia de fabricaie pentru un procedeu de fabricaie nu numai pentru o instalaie

datorit uzurii n timp post-calificarea

permite schimbarea sau repararea organelor ansamblului sau subansamblului post-validarea

datorit necesitii de ameliorare a unui procedeu calitativ economic

Medicamentul este un produs, din grupa remediilor chimice, preparat i prezentat pentru:Substana activ + excipieni ------ formularea (etapa central a dezvoltrii preclinice)

Procedeul de fabricareDezvoltarea clinicREALIZAREA N FAZA PILOT A MEDICAMENTELORSe poate spune c laboratoarele de cercetare pilot:ROLUL STAIEI PILOTSTRUCTURA I RESPONSABILUL DE PILOT

SPAIILE I ECHIPAMENTELE DE STUDIU PENTRU PILOT

FABRICAREA PRIMELOR LOTURI DE MEDICAMENTEPRODUCIA INDUSTRIAL A MEDICAMENTELOR