ORIGINEA GENETICA A CANCERULUI

Dr. LIGIA BRBRII

Facultatea de Medicina Curs Genetica anul I, ian 2015

Cancerul o boala genetica

Cancerul este boala genetica care afecteaza 1 din 4 indivizi umani.

> 100 de gene din genomul uman pot determina aparitia unui cancer atunci cand sufera mutatii

Bazele genetice ale cancerelor sporadice sau ereditare sunt confirmate prin studii moleculare.

1. Genetics of Cancer - ABC OF CLINICAL GENETICS (Third edition), 2002, Helen M Kingston, by BMJ

Books, BMJ Publishing group, London,UK, www.bmjbooks.com

2. Color Atlas o Genetics (Third edition) 2007, Passarge E., by Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart,

Germany; www.thieme.de

http://www.bmjbooks.com/http://www.thieme.de/

Cancerele sunt clasificate dupa originea celulelor din care provin:

-carcinoame din celulele de tip epitelial

-sarcoame tesuturile conjuctive si musculare

-leucemii -celulele hematopoietice

-limfoame celulele limfoide.

Rata estimativa a mutatiilor spontane: ~ 10-6 per gena si per diviziune celulara

~ 1016 diviziuni celulare in corpul uman 1000 de situatii in care potsurveni mutatii. (Alberts et al.,2002, citat de Passarge).

Proliferarea celulara este controlata genetic

Majoritatea mutatiile genice au efecte asupra diviziunii celulare.

Celulele tumorale precursoare/potentiale sunt recunoscute, reparate, si eliminate celulele prin apoptoza (moarte celulara) .

Daca insa se acumuleaza un numar semnificativ de alterari genetice, mecanismele reparatorii /anihilare sunt depasite si celulele vor prolifera necontrolat intr-o TUMORA MALIGNA.

Exista tesuturi care necesita o reinoire continua: celulele stem sunt rezervorul de celule noi.

Principalele categorii de alterari genetice prezente in

celulele tumorale

1.modificari ale secventei de ADN

2.translocatii cromosomiale reciproce

3.alterari grosiere ale formei si/sau numarului de cromosomi

4.amplificarea unei gene (gene responsabile de controlul cresterii)

1. Modificari ale secventei de ADN

Ex: deletia in gena TGFBR2 (gena receptorului tip 2 a factorului beta de transformare a cresterii):

Pierderea a 2A dintr-o serie de 10A produce schimbarea codonului AAG (lysine) in GCC (alanine), apoi converteste codonii urmatori in TGG (tryptophan) si TGA (stop codon); rezulta oproteina incompleta caractristica pentru CRC

2.Translocatii cromosomiale reciproce

- > 100 de translocatii chr asociate cu carcinogeneza

- leucemii si limfoame cel mai frecvent observate

- expresia proteinelor rezultate prin fuziune este cea ce determina proliferarea canceroasa

- sunt indicatori prognostici

2.Translocatii cromosomiale reciproce (continuare)

- > 100 de translocatii chr asociate cu carcinogeneza

- obs. cel mai frecvent in leucemii si limfoame

- expresia proteinelor rezultate prin fuziune este cea ce determina proliferarea canceroasa

- sunt indicatori prognostici

- pacientii cu LMC ~90% si LAL ~ 30%

- bratul lung al chr 22 se transloca pe bratul lung al chr 9 t(9;22) (q34;q11) - punctul de rupere pe chr 22 e gena BCR (breakpoint cluster region) cu relocare pe gena ABL a chr 9.

- Ph= indicator prognostic + ptr LMC; dar ptr LAL

- Gleevec molecula ce seinsera in transcriptul leucemic BCL/ABL si ii anuleaza efectul de proliferare tumorala necontrolata

Cromosomul Philadelphia (Ph)

2.Translocatii cromosomiale reciproce (continuare)

2.Translocatii cromosomiale reciproce (continuare)

- intalnit la copii din Africa tropicala, cauzat de infectia cu virusul EpsteinBarr (EB).

- caracteristica e translocatia 8;14; punctul de rupere e la nivelul oncogenei MYC de pe chr 8 (8q24) cu relocarea fragmentului de chr la nivelul unei gene de pe chr 14 responsabila de codificarea lantului greu al imunoglobulinelor

Limfomul Burkitt

= pierderea chr 3 si 12 in CRC - aspect intalnit frecvent in progresia tumorala

- o anumita secventa de ADN se replica de un nr anormal de ori - regiunile amplificate de pe chr care se coloreaza omogen (aceeasi gena)

3. Alterari grosiere ale formei si/sau numarului de cromosomi

4. Amplificarea unei gene (gene responsabile de controlul cresterii)

1. (proto-)oncogenele activitate in exces 2.genele supresoare tumorale activitate

insuficienta 3.genele responsabile cu stabilitatea

genomica (implicate in repararea mismatch) disruperea acestor gene

Categorii de gene ce predispun la cancer

clasificare dupa efectele mutatiilor ce se produc la nivelul acestor gene

1. (proto-)oncogenele activitate in exces 2.genele supresoare tumorale activitate

insuficienta 3.genele responsabile cu stabilitatea

genomica (implicate in repararea mismatch) disruperea acestor gene

Categorii de gene ce predispun la cancer

clasificare dupa efectele mutatiilor ce se produc la nivelul acestor gene

1. Oncogenele

mutatia provoaca genei o actvitate in exces (gain-of-function mutations) - c-onc (cellular oncogenes) secvente din genomul uman omologe cu v-onc (viral oncogenes);

Expl.: functia lor normala a c-onc este de a promova cresterea si diferentierea celulara; mutatiile determina diviziunea unei celule cand in mod normal nu ar face aceasta, prin modificrea fie a expresiei genice, fie a sintezei de produsi genici (alterati)

1. Oncogenele (continuare)

- joaca un rol in initierea, transformarea maligna a celulelor si progresia tumorilor. - mutatiile oncogenei RAS sunt intalnite ~30% din tumorile neoplazice (K-RAS) - pot fi activate de mutatii punctiforme, dar si

mutatii care aparent nu altereaza secventa

codanta a genei : ex. : amplificarea genei,

translocarea genei pe un alt chr -mutatiile proto-oncogenelor se produc de regula la nivel somatic si determina aparitia de cancere sporadice

2. Genele supresoare

In mod normal: au rol inhibitor al proliferarii celulare prin intreruperea diviziunii celulare, initierea de fenomene apoptotice si de implicare in mecanismele dereparare a ADN. Pierderea functiei TS prin mutatie conduce la tumorigeneza.

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)

2. Genele supresoare

Mutatia initiala prin inactivarea unei alele genice predispune la cancer Mutatia a doua prin inactivarea si celei de a doua alelele genice determina cancer (se pierde controlul asupra diviziunii celulare).

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)

Necesita 2 evenimente mutationale succesive ptr a determina dezvoltarea tumorala (= pierderea activitatii a ambelor copii ale genei)

2. Genele supresoare

Mutatiile care inactiveaza TS se intalnesc deopotriva in cancerele sporadice si ereditare.

(TS=tumour suppressor gene- loss-of-function mutations)

TP53 gena tip supresor care codifica proteina p53 (factor de transcriptie) - proteina p53 este instabila si mod normal nu stimuleaza transcriptia -mutatiile acestei gene sunt intalnite ~70% din toate tumorile neoplazice

BRCA1 gena tip supresor (descop in 1994) care in mod normal produce o proteina ce previne cresterea celulara si diviziunea lor necontrolata -anumite modificari/variatii in gena BRCA1 conduc la cresterea riscului de cancer mamar ereditar; - > 100 mutatii raportate ptr BRCA1 ca fiind asociate cu un risc crescut de neo-mamar si ovarian la femei.

Concluzii:

Dezvoltarea unui cancer este o consecinta a unei predispozitii mostenite, a unor mutatii somatice si a unor factori mutageni extragenici ( carcinogeni din mediu: chimici, infectii virale - hepatita B si C, etc., radiatii)

Cancere cu agregare familiala. Sindroame cu predispozitie la cancere unele mostenite de o maniera mendeliana.

Cancer Gene symbol

Gene type*

Chromosomal localisation

Familial common cancers

Familial adenomatous polyposis APC TS 5q21

HNPCC hMSH2 Mis 2p16

hMLH1 Mis 3p21.3-23

hPMS1 Mis 2q31-33

hPMS2 Mis 7p22

MSH6 Mis 2p16

Familial breastovarian cancer BRAC1 TS 17q21

BRAC2 TS 13q12-13

Cancer syndromes

Retinoblastoma RB1 TS 13q14

Wilms tumour WT1 TS 11p13

Renal cell carcinoma MET Onc 7q31

TS_tumour suppressor; Onc_oncogene; Mis_mismatch repair

Farmacogenomica si oncogenetica de la science fiction la science facts

Farmacogenomica

2050, Scenariu: O vizita la medic. Te simti rau, ai febra si mergi la medicul tau de familie. Medicul te consulta si apoi iti prescrie un medicament. Dar, mai intai ,arunca o privire pe secventa ta de ADN.

Concluzia= Medicina viitorului va fi adaptata la conformatia genetica a fiecarui individ = medicina personalizata

In prezent, medicii prescriu la pacienti un anume medicament, intr-o doza considerata doza uzuala,/obisnuita se ia inconsideratie doar varsta, talia pacientului si alte afectiuni.

Farmacogenomica

one size fits all

In viitor, prin valorificarea informatiei genetice (genetic make-up ) prescriptia mediccala va putea fi personalizata: pacientii vor primi medicamentul potrivit si in doza adecvata, minimizandu-se aparitia unor efecte adverse

best-fit drug

Medicul nu va mai recurge la tratamentul pin tatonare - prescrie o serie de medicamente, care daca se dovedesc potrivite, atunci se continua cu ele; in caz contrar (ineficient/efecte adverse), se incearca cu un alt medicament din aceeasi clasa de produse/alte clase.

Aplicarea in practica a principiului save time and money

the right dose, of the right drug, to the right patient, at the right time.

Farmacogenomica

Aplicatii curente din domeniul farmacogenomicii

- HIV; prescrierea antiviralului Abacavir (Ziagen) trebuie precedata de un test genetic ..... - Cancerul mamar: chimioterapicul Trastuzumab (Herceptin) se prescrie doar pacientelor care prezinta un profil genetic particular al tumorii celulele tumorale supraexprima receptorul HER2. - Leucemia limfoblastica acuta: chemotherapia cu Mercaptopurine (Purinethol) capacitatea de metabolizarea a medicamentului in dozele standard e scazuta la unii pacienti apar efecte adverse severe - risc de infectii secundare grave - Cancerul de colon: chemotherapia cu Irinotecan (Camptosar) metabolizare greoaie diaree severa, etc.

Aplicatii curente din domeniul farmacogenomicii

- anticoagulantele: warfarin (ptr dozare), clopidogrel bisulfate (Plavix efecte adverse ptr anumite variante genetice) - chimioterapicele: in cancerul pulmonar beneficiu la tratamentul cu gefitinib (Iressa) si erlotinib (Tarceva) au doar pacientii cu anumit profil tumoral; in cancerul de colon: chimioterapia cu cetuximab (Erbitux) and panitumumab (Vecitibix) esueaza in 40% cazuri ptr ca profilul tumoral e particular - antidepresivele: unii pacienti raspund primul medicament prescris; testarea genetica permite detectia pacientilor ce nu vor raspunde la medicam - utilizate in mod curent - din clasa inhibitorilor neselectivi de serotonina: citalopram (Celexa).

Testele genetice pentru prescrierea medicamentelor

Semnatura genetica a individului = personalizarea tratamentului medical!

U.S. Food and Drug Administration (FDA) obliga ca informatiile de farmacogenomica sa apara pe etichetele a 106 de medicamente aflate pe piata in prezent.

Va multumesc !

Contact: ligia.barbarii@legmed.ro ligia.barbarii@gmail.com Laboratorul de Genetica - INML Bucuresti

mailto:ligia.barbarii@legmed.romailto:ligia.barbarii@gmail.com