NEUROPATOLOGIE CHIRURGICALA

NEUROPATOLOGIECHIRURGICALA

NEUROPATOLOGIECHIRURGICALA

Tumorile sistemului nervossi ale structurilor asociate

Redactare: dr. Cristina IrimiaTehnoredactare: Liviu StoicaDesign copertă: Oana Bădică

NEUROPATOLOGIE CHIRURGICALĂ. TUMORILE SISTEMULUI NERVOS ȘI ALE STRUCTURILOR ASOCIATEDr. Dorel Eugen Arsene Copyright © 2020 Editura ALLToate drepturile rezervate.

Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a RomânieiARSENE, DORELNeuropatologie chirurgicală : tumorile sistemului nervos și ale structurilor asociate / dr. Dorel Eugen Arsene. - București : Editura ALL, 2020Conţine bibliografi eISBN 978-606-587-563-0

616

Grupul Editorial ALL :Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3, sector 6, cod 060512 – BucureștiTel. : 021 402 26 00Fax : 021 402 26 10www.all.ro

Editura ALL face parte din Grupul Editorial ALL.

/editura.allallcafe.ro

v

CUPRINS

Cuvânt înainte ........................................................................................................... ix

Clasificarea modernă a proceselor tumorale ...............................................................1

Aportul imunohistochimiei în caracterizarea tumorilor sistemului nervos .................2Dificultăți în diagnosticul IHC ..............................................................................2

Tumorile gliale ............................................................................................................4

Glioza ..........................................................................................................................6

Tumorile de origine astrocitară ...................................................................................7Astrocitoamele difuze IDH-mutante .....................................................................7Astrocitomul difuz nativ (wild-type) ...................................................................12Astrocitomul difuz pediatric ................................................................................13Astrocitomul anaplazic IDH-mutant (AA) ..........................................................13Astrocitomul anaplazic IDH-nativ (wild-type) ...................................................14Gliomatosis Cerebri (GC) ....................................................................................14Glioblastomul IDH nativ (wild-type) (G) (glioblastomul primar) ......................15Glioblastomul IDH-mutant ..................................................................................21Forme deosebite de glioblastom ..........................................................................21Gliosarcomul .......................................................................................................22Glioblastomul epitelioid ......................................................................................25Subclasificarea moleculară a glioblastoamelor ...................................................26Gliomul difuz de linie mediană, H3 K27M-mutant ............................................27

Alte tumori astrocitare ..............................................................................................27Astrocitomul pilocitic ..........................................................................................27Astrocitomul pilomixoid .....................................................................................31

vi

Tumori astrocitare rare ..............................................................................................32Xantoastrocitomul pleomorf ................................................................................32Astrocitomul cu celule gigante subependimar ....................................................33

Tumorile oligodendrogliale .......................................................................................35Oligodendrogliomul ............................................................................................35Oligodendrogliomul fără mutație IDH și fără monosomie 1p/19q

(de tip pediatric) ...............................................................................................39Oligodendrogliomul anaplazic IDH-mutant și cu monosomie 1p/19q ................40Oligodendrogliomul anaplazic fără mutație IDH și fără

monosomie 1p/19q ...........................................................................................42

Asocierile tumorale de origine glială ........................................................................43Oligoastrocitomul ................................................................................................43Oligoastrocitomul anaplazic ................................................................................44Tumorile ependimare ...........................................................................................44

Ependimomul ..............................................................................................44Ependimomul anaplazic ......................................................................................47Subependimomul .................................................................................................48Alte tipuri de glioame ..........................................................................................50

Gliomul cordoid de ventricul III .................................................................50Astroblastomul ............................................................................................51Gliomul angiocentric ..................................................................................52

Tumorile de plex coroid.......................................................................................53Papilomul atipic de plex coroid ...........................................................................55Carcinomul de plex coroid ..................................................................................55Chistul de plex coroid ..........................................................................................56

Tumori de origine neuronală și mixte, neuronogliale ...............................................57Gangliocitomul ....................................................................................................57Gangliogliomul ....................................................................................................58Gangliogliomul anaplazic ....................................................................................60Tumorile desmoplastice infantile – gangliogliomul și astrocitomul ...................60Tumora neuroepitelială disembrioplazică............................................................62Neurocitomul central ...........................................................................................64Neurocitoamele extraventriculare (NEXV) .........................................................66Liponeurocitomul cerebelos ................................................................................67Paraganglioamele ................................................................................................68Tumora leptomeningeală glioneuronală difuză ...................................................69

vii

Tumorile de origine meningeală ..............................................................................70Meningioamele ....................................................................................................70

Subtipuri cu malignitate joasă (GRAD I OMS) ..........................................72Subtipuri de meningioame cu malignitate intermediară

(GRAD II OMS) ......................................................................................75Meningioame maligne (GRADUL III OMS) ..............................................76Meningioamele multiple .............................................................................79

Meningioangiomatoza .........................................................................................81Tumori melanice meningeale ..............................................................................82Metastazele cerebrale ..........................................................................................84

Tumorile nervilor periferici ......................................................................................88Neurinomul (Schwannomul) ...............................................................................88Neurofibromul .....................................................................................................91Tumora malignă a tecilor nervilor periferici (MPNST) ......................................93Tumori rare de nervi periferici ............................................................................95

Perinevromul (PN) ......................................................................................95Tumorile embrionare ale sistemului nervos ........................................................95

Meduloblastomul ........................................................................................96Tumori embrionare cu rozete multistratificate, cu alterare C19MC (TERM) ...100Alte tumori embrionare ale SNC .......................................................................101

Neuroblastomul cerebral ...........................................................................101Tumora atipică rabdoidă/teratoidă (ATRT) ...............................................102

Tumorile pinealei ....................................................................................................103Pineocitomul ......................................................................................................103Pineoblastomul ..................................................................................................104Tumora parenchimului pineal cu diferențiere intermediară ..............................105Tumora papilară de regiune pineală ..................................................................105Tumorile cu celule germinale ............................................................................106

Germinomul ..............................................................................................106Tumori disembrioplazice ...................................................................................107

Chistul epidermoid ....................................................................................107Chistul dermoid .........................................................................................109Chistul enterogen ......................................................................................109Chistul coloid ............................................................................................110Chistul arahnoidian ...................................................................................110

Teratoamele .......................................................................................................112Tumori ale bazei craniului .................................................................................113

Cordomul ..................................................................................................113

viii

Carcinoamele invazive ......................................................................................116Granuloamele de corp străin ..............................................................................117Tumorile neuroblastice ......................................................................................118Neuroblastomul olfactiv ....................................................................................118Tumorile neuroblastice suprarenale și ale sistemului nervos simpatic ..............121Tumori mezenchimale non-meningoteliale .......................................................122

Tumori de origine vasculară ale sistemului nervos .................................................124Hemangiopericitomul/tumora fibroasă solitară .................................................124Hemangioblastomul ...........................................................................................126Limfoamele primitive ale creierului ..................................................................127Tumorile histiocitare ..........................................................................................130Histiocitoza cu celule langerhans (HCL) ..........................................................131Histiocitozele non-Langerhans ..........................................................................132Boala Erdheim-Chester .....................................................................................132Boala Rosai-Dorfman ........................................................................................133Xantogranulomul juvenil ...................................................................................133

Bibliografie .............................................................................................................135

ix

CUVÂNT ÎNAINTE

Textul prezent se dorește a fi un ghid util mai ales neuropatologilor și, în general, celor care au drept obiect al activității curente diagnosticul microscopic al pieselor de rezecție neurochirurgicală. Datele actuale – și sumare – de biologie tumorală sunt utile atât neurologilor, cât și neurochirurgilor. Prin micul breviar referitor la prognos-ticul și opțiunile terapeutice moderne, specifice fiecărei entități discutate, oncologii și neuro-oncologii pot avea un punct suplimentar de orientare în practica curentă. Rezidenții în specialitățile de anatomie patologică, neurologie sau neurochirurgie, precum și persoanele fără legătură profesională cu aceste domenii, însă interesate de anumite patologii, pot beneficia de informațiile cuprinse ȋn prezentul volum.

Trebuie menționat faptul că materialul prezent înfățișează situația la zi din neu-ropatologia chirurgicală, putând fi modificat, ȋmbunătățit sau complet schimbat prin datele noi, care se acumulează cu o celeritate tot mai mare. De asemenea, este de no-tat faptul că lucrarea reflectă integral punctul de vedere și experiența personală a au-torului, rezultate din zeci de ani de practică exclusivă în acest domeniu. Ilustrațiile, la rândul lor, sunt integral originale și provin din cazuistica proprie.

Tumorile sistemului nervos și ale structurilor asociate 1

Clasificarea modernă a proceselor tumorale

Majoritatea tumorilor primare întâlnite la nivelul sistemului nervos și a țesutu-rilor adiacente acestuia se dezvoltă atât la adulți, cât și la copii și sunt reprezentate de meningioame, care apar ȋn aproximativ 37% dintre cazurile de probe biopsice diagnosticate la nivelul laboratorului de patologie sau dintre rezecțiile practicate în serviciile de neurochirurgie. Pe locul al doilea se află tumorile pituirare și apoi gli-oamele, cu glioblastomul reprezentând aproximativ 14% dintre cazuri (Ostrom QT et al, 2018). Deși metastazele ocupă, de asemenea, un loc deosebit de însemnat în practică, prezenta lucrare le abordează doar pe scurt, din cauza domeniului, prac-tic, separat, ȋn care este descris fiecare tip de tumoră metastazantă de la nivelul SNC-ului și care este studiat în detaliu în tratatele de patologie ale respectivelor organe. Un număr relativ mic de tumori neuroepiteliale sunt de origine neuronală, au o componentă celulară mixtă (glio-neuronală) sau apar din elemente celulare pre-cursoare care nu au fost încă identificate. De asemenea, tumorile de nervi periferici sau cranieni ocupă un loc deosebit în practica neurochirurgicală, motiv pentru care sunt incluse în prezentul volum.

Clasificările tumorilor SNC au avut la bază, încă de la debut, criteriul histolo-gic, respectiv asemănarea celulelor tumorale cu cele normale. Ulterior, s-au adăugat criteriile de malignitate, respectiv grading tumoral. În prezent, clasificarea OMS din 2016 este cea mai utilizată. Aceasta este rezultatul direct al filiației de la varian-tele clasice ale lui Bayley și Cushing (1925, 1926), trecând prin cea a lui Kernohan (Kernohan JW et al, 1949) și mai vechile clasificări ale OMS. Pe parcurs s-au adău-gat o serie întreagă de elemente de biologie moleculară în majoritatea grupelor tumo-rale, care permit diagnostice mai precise. Cu toate acestea, noile tehnici moleculare, care sunt incluse în clasificarea actuală, necesită abordări conjugate, suplimentare ale experților pe plan mondial.

Pe de altă parte, datele moderne de biologie moleculară tumorală au câteva mi-nusuri. Astfel, majoritatea sunt interpretabile, din punct de vedere predictiv și pro-gnostic, și complică munca patologilor, motiv pentru care a fost păstrată noțiunea de nespecificat (NOS – not otherwise specified) ca diagnostic valabil ȋn cazurile ȋn care nu este posibilă determinarea caracteristicelor genetice ale tipului tumoral sau unde acestea sunt ambigue. În același timp, disponibilitatea examinărilor moleculare ca mijloc diagnostic curent este actualmente limitată atât în țările în curs de dez-voltare, cât și în cele mai avansate. Astfel, în Japonia, examinările elementare de tipul FISH pentru monosomia 1p/19q sau chiar tehnicile de imunohistochimie nu sunt disponibile pentru diagnosticul curent, din cauze financiare combinate cu reglementări legale (Komori T, 2017)!

Neuropatologie chirurgicală2

Aspectul histologic este păstrat în clasificare, doarece există cazuri în care de-terminările genetice sau surogatele lor imunohistochimice nu sunt disponibile. De asemenea, gradarea tumorilor este posibilă mai ales pe baza histologiei. Astfel, ati-pia, anaplazia, mitozele, necroza sau proliferările microvasculare își păstrează valoa-rea prognostică în majoritatea tipurilor tumorale.

Au fost adăugate noi abordări diagnostice care pot clasifica tumorile (unele gru-pe histologice) prin proceduri de scurtă durată, intraoperatorii, precum spectrosco-pia Raman, și care pot avea, pe viitor, o contribuție esențială la încadrarea patologică a pieselor de rezecție (Livermore LJ et al, 2019).

Aportul imunohistochimiei în caracterizarea tumorilor sistemului nervos

Dificultăți în diagnosticul IHC

Diverse structuri ale creierului sau ale sistemului nervos periferic sunt insufi-cient caracterizate antigenic, fiind dificil de identificat prin tehnicile de IHC. De exemplu: se cun oaște faptul că oligodendrocitele normale sunt reactive pentru o se-rie întreagă de antigene, de tipul proteinei proteolipidice (PLP – proteolipid prote-in), al proteinei asociate mielinei (MAP – myelin associated protein), al proteinei mielinice bazice (MBP – myelin basic protein), glicoproteinei asociate mielinei (MAG – myelin-associated glycoprotein) etc. Toate aceste proteine sunt caracte-ristice oligodendrocitelor normale, fiind exprimate constant de către celulele pre-zente în parenchimul sănătos. Odată proliferate tumoral, oligodendrocitele nu mai exprimă niciunul dintre aceste antigene (sau doar inconstant și local, pe arii mici), iar detectarea lor imunohistochimică este imposibilă; caracterizarea celulelor drept oligodendrocite este, pentru moment, neadecvată prin această metodă. De aceea, în oligodendroglioame, diagnosticul se rezumă la identificarea pattern-ului histologic și al caracterelor morfologice oferite de histologia clasică privitor la celulele tumora-le, mai curând decît la identificarea lor prin IHC. În ultimul timp, au apărut o serie de sonde moleculare care identifică mai precis diverse structuri oligogliale prin metoda hibridizării in situ – pentru 1p/19q.

O altă problemă existentă în cazul folosirii tehnicilor IHC în studiul, diagnosti-cul sau diferențierea tumorilor sistemului nervos este legată de pleomorfismul an-tigenic al acestora, care apare în cursul evoluției. Este cunoscut faptul că odată cu progresia spre anaplazie, o serie întreagă de tumori ale SNC își schimbă profilul imunohistochimic, exprimând o serie de noi antigene și nemaiexprimând altele. Un


astfel de comportament se observă în tumorile de origine astrocitară privitor la de-tecția prin IHC a expresiei GFAP (proteina glială fibrilară acidă). Prezența GFAP ajută – practic – la identificarea astrocitelor în țesutul cerebral normal, iar astroci-tele proliferate tumoral pot exprima markerul, care este de ajutor în identificarea tumorilor cu această origine. Totuși, trebuie menționat faptul că astrocitele normale, reactive au o pozitivitate deosebită pentru GFAP, iar cele tumorale au, de multe ori, o reacție mai slabă. De altfel, odată cu trecerea spre forme mai anaplazice, mai maligne, dispare caracteristica tuturor tumorilor de origine glială, respectiv expresia proteinei GFAP în astrocitele neoplazice.

Astfel, în stadiile precoce, expresia GFAP este asociată cu a altui filament inter-mediar, vimentina, iar ȋn stadiile tardive, evoluate spre malignitate, expresia vimen-tinei se menține, iar cea a GFAP dispare progresiv, pe arii tot mai mari, rămânând pozitive doar câteva celule izolate. Există situații – întâlnite inclusiv în experien-ța noastră – în care tumora astrocitară, odată ajunsă la stadiul de glioblastom (un tip particular, deosebit de anaplazic, cu celule mici), nu mai exprima absolut deloc GFAP, punând mari probleme de diagnostic diferențial; în aceste cazuri, stabilirea diagnosticului este o problemă, deoarece metoda de elecție (IHC), folosită pentru diferențierea tumorilor cu celule mici, nediferențiate, de origine autohtonă, neurală de metastaze sau alte tipuri tumorale (cu origine mezenchimală, de exemplu), dove-dește nespecificitate.

Astfel, o serie de tumori cu origine astrocitară, precum glioblastomul, pot fi diagnosticate în mod eronat drept sarcoame sau histiocitoame fibroase maligne, prin simpla prezență în tabloul lor antigenic a vimentinei, dar nu și a GFAP. Trebuie men-ționat faptul că, în aceste situații, morfologia clasică nu este de ajutor. De asemenea, nici în cazurile deosebite, de glioblastoame cu celule gigante sau de xantoastrocitoa-me pleomorfe, stabilirea diagnosticului nu este ușurată prin IHC, deoarece expresia GFAP poate fi focală sau chiar insuficient exprimată. Numeroase surse bibliografice menționează faptul că, în unele cazuri, expresia GFAP din glioblastoame poate fi nulă sau (se acceptă) prezentă în puține celule. În acest context, trebuie avută ȋn vedere și extinderea rezecției tumorale: cu cât fragmentul de țesut analizat în labora-torul de neuropatologie este mai mic, cu atât cresc șansele ca posibilitatea stabilirii unui diagnostic precis să fie cel puțin nesatisfăcătoare. Acesta este și unul dintre motivele pentru care puncția-biopsie stereotaxică – deși este ghidată imagistic, tri-dimensional – este relativ puțin utilă, practicată rareori și generatoare atât de erori diagnostice, cât și terapeutice, precum și de complicații locale (hemoragii, infecții).

Ȋn contextul capitolului de dificultăți aparținând de examinarea imunohistochi-mică, trebuie menționate progresele din literatură și – consecutiv – din practică, care au fost realizate prin evaluarea tot mai multor tipuri tumorale și a unor serii din ce în ce mai largi de anticorpi pentru diverși epitopi. Astfel, tumorile cu celule granu-lare cerebrale, care reprezintă o categorie specială de astrocitoame – cu prognostic


rezervat și evoluție spre recidivă precoce și deces în intervale foarte scurte – trebuie deosebite de o serie întreagă de neoplazii mai mult sau mai puțin benigne; astfel, este cunoscută tumora cu celule granulare care apare la nivelul neurohipofizei și are un caracter benign. De asemenea, diferite leziuni demielinizante sau micronecroze, cu patogenie franc vasculară – ori, mai exact, microvasculară – pot genera aspecte his-tologice asemănătoare, respectiv apariția de celule granulare. Interpretarea acestora, mai ales pe fragmente mici de țesut, poate determina probleme de diagnostic, motiv pentru care aportul IHC este obligatoriu. Totuși (și acesta este un element foarte important de reținut) unele teste IHC aparent discriminatorii pot, conform unor cer-cetări recente, duce la rezultate neconcludente, chiar eronate. Astfel, detectarea celu-lelor de acest tip – cu aspect granular pe imaginea histologică clasică – prin folosirea de anticorpi pentru CD68 (KP-1), marker considerat specific macrofagelor, poate genera rezultate fals pozitive; fenomenul apare din cauza reactivității – normale – a acestui anticorp cu lizozomii. Aceștia se găsesc, în schimb, atât în macrofage, cât și în celulele granulare de la nivelul tumorilor neurohipofizei sau în astrocitele tumo-rale transformate granular. Astfel, CD68 nu este un marker valabil pentru detectarea macrofagelor cerebrale, iar pentru confirmarea originii astrocitare a celulelor este necesară folosirea simultană a GFAP (complementar CD68) și examinarea prepara-tului utilizând microscopia confocală.

Tumorile gliale

În studiul unei formațiuni cerebrale este important de stabilit dacă este într-ade-văr vorba despre o tumoră sau doar o proliferare reactivă. Dacă materialul biologic este insuficient sau recoltat necorespunzător, de la marginile unei leziuni cu caracter tumoral, atunci neuropatologul poate fi pus în fața unor probleme de diagnostic di-ferențial deosebit de dificile (Rivera-Zengotita M, Yachnis AT, 2012).

Ȋn prezent, se cunosc doi anticorpi esențiali care ajută la diferențierea gliozei de glioame, respectiv p53 și IDH-1. Pozitivitatea celulelor, aparent proliferate, la oricare dintre acești anticorpi orientează diagnosticul spre gliom și exclude glioza reactivă. De asemenea, mutațiile BRAF sunt caracteristice glioamelor bine delimitate, de tip astrocitom pilocitic sau xantoastrocitom pleomorf, permițând diferențierea lor de gli-oză (Rivera-Zengotita M, Yachnis AT, 2012; Louis DN, von Deimling A, et al, 2016).

Glioamele sunt tumori heterogene, reprezentate de astrocitoame, oligodendro-glioame, ependimoame sau tumori mult mai rare, precum oligoastrocitoamele, dar și


astrocitom-ependimoame, care sunt rar descrise, ȋnsă prezente în practica neuropatolo-gică, ori triple proliferări de tipul astrocitom-oligodendrogliom-ependimom.

Marca histologică a unei tumori cu profil astrocitar este prezența unui număr foarte mare de celule cu aspect glial, care sunt aglomerate într-o anumită zonă a cre-ierului/sistemului nervos. La aceasta se adaugă și morfologia schimbată a elementelor gliale (inegalitate de formă și dimensiuni, tinctorialitate = atipie) (Louis DN, von Deimling A, et al, 2016). Ȋn plus, se pot adăuga: calcificări, proliferări ale vaselor din zonă, anomalii de formă și volum ale neuronilor locali etc. Dintre toate aceste elemente este util de reliefat prezența calcificărilor. Acestea apar, cel mai adesea, în oligodendroglioame, la periferia proliferării tumorale, în parenchimul indemn, dar și în unele cazuri de astrocitoame. În lipsa metodelor imunohistochimice, prezența unor calcificări înclină balanța diagnosticului spre o tumoră – gliom – mai curând decât spre o glioză reactivă, secundară unui proces patologic din vecinătate (spină iritati-vă), care nu a fost rezecat chirurgical. Pe de altă parte, diferențierea unei proliferări cerebrale, care pune probleme de diagnostic diferențial cu o metastază, se face atât pe baza particularităților deja cunoscute (caracter progresiv de la țesutul normal în cazul gliomului și delimitare netă a metastazei, care pot fi relative în unele cazuri), cât și pe baza imunohistochimiei pentru Olig2 (oligodendrocyte transcription factor 2). Olig2 este exprimat de glioame și lipsește în metastaze. Trebuie menționat faptul că procentajul de celule pozitive crește odată cu anaplazia tumorală, de la 51% la gli-oamele de grad II, la 75% ȋn cazul glioblastoamelor (Popova SN et al, 2014). Acesta mai este extrem de util în diferențierea unor cazuri rare de oligodendroglioame situate intraventricular, de neurocitomul central (Matsumoto H, Yoshida Y, 2015).

Clasificarea actuală a glioamelor aduce câteva modificări esențiale. Astfel, glioamele sunt împărțite în difuze și circumscrise, eliminând pattern-urile histolo-gice clasice: astrocitomul fibrilar sau protoplasmatic. Singura categorie histologic distinctă de astrocitom difuz rămasă în uz este cel gemistocitic (von Deimling A et al, 2016). În aceeași categorie de glioame difuze apar și oligodendroglioamele (Reifenberger G, et al, 2016). La acestea se adaugă formele lor anaplazice și glioblas-toamele, care sunt, la rândul lor, de mai multe subtipuri. O nouă entitate introdusă în prezenta clasificare este gliomul difuz de linie mediană, cu mutația H3-K27M (Solomon DA et al, 2016).

Gradarea tumorilor gliale respectă cele patru categorii din clasificările OMS precedente, respectiv gradele II, III și IV pentru glioamele difuze, iar gradul I este caracteristic celor bine delimitate (Louis DN, von Deimling A, Cavenee WK, 2016). Această clasificare se bazează pe prezența atipiei, anaplaziei, mitozelor, proliferări-lor vasculare și necrozei, care, în evoluția unei tumori, apar chiar în acestă ordine. Atipia înseamnă variație de formă și mărime nucleară, însoțită de hipercromazie. Anaplazia implică, se pare, densitate celulară crescută și apariția mitozelor. O mito-ză izolată într-un gliom de gradul al II-lea, însă, nu îl ȋncadrează în unul anaplazic.


Glioza

Glioza reprezintă o proliferare netumorală a celulelor gliale ca răspuns la o agre-siune a parenchimului nervos. Termenul este sinonim cu glioza reactivă. Conform dicționarului Hopes, și a altor surse, ar fi vorba doar despre proliferarea astrocitelor (și nu a altor tipuri de macroglie, ori microglie) ca răspuns la o agresiune asupra creierului și/sau a maduvei spinale, motiv pentru care putem vorbi despre o glioză astrocitară reactivă, astrocitoză reactivă sau astroglioză (Sofroniew MV, 2014). Acest tip de proliferare glială poate fi întâlnit în afecțiuni degenerative – de exemplu, Boala Pick sau alte tipuri de demență (Schofield E et al, 2003), în boli demielinizante, infla-matorii – precum scleroza multiplă (Bitsch și col 1999), în tumori, traumatisme sau, frecvent, asociată cu modificările țesutului nervos apărute în urma unui accident vascular hemoragic, ori ischemic – stroke (Pekny M, Nilsson M, 2005). Este descrisă inclusiv o afecțiune demențiativă rară, denumită glioză progresivă subcorticală, care este încadrată în grupul demențelor corticale și a fost descrisă de Neumann (1967). În general, glioza este caracteristică bolilor cronice (Hirano A, 1997). În afecțiunile de lungă durată, prin proliferarea glială se ajunge la stadiul de „cicatrice glială“. Aceasta este o structură complexă, descrisă uneori drept compartimentată între un miez, compus din celule inflamatorii și fibroblaști stromali, și o zonă marginală, sau penumbră, la nivelul căreia se găsesc, în realitate, astrocite reactive, hipetrofiate (Busch SA, et al, 2010; Cregg JM et al, 2014). În afară de celulele proliferate, mai ales în cazul unor leziuni distructive masive, precum infarctele cerebrale, există spații chistice interstițiale. Dacă imaginea generală a țesutului pre-lezional se păstrează și după apariția cicatricei, așa cum se întâmplă în demielinizarea din scleroza multiplă, atunci este vorba de o glioză izomorfă; dacă, însă, cicatricea dezorganizează complet arhitectura locală, cum este cazul abceselor, atunci tabloul este cunoscut ca glioză anizomorfă (Hirano A, 1997).

În același timp, însă, glioza poate apărea sub forma unei reacții de vecinătate și în unele procese tumorale, care sunt fie extrinseci țesutului nevos (meningi-oame), fie intrinseci acestuia (glioame). Situația din urmă pune cele mai dificile probleme de diagnostic diferențial, între un gliom de grad jos și o glioză. Conform McKeever et al (1997), termenul de glioză poate fi folosit atunci când există o „hi-percelularitate glială minimă în substanța cenușie sau albă, cu aspect insuficient pentru stabilirea diagnosticul de gliom“. Deși în unele instituții sunt disponibile metode moderne pentru separarea celor două entități patologice, precum hibri-dizarea in situ sau genotiparea post-microdisecție tumorală, acestea sunt încă în stadiul de evaluare (Wessels PH et al, 2001; Finkelstein SD et al, 2004), iar pro-blema rămâne la fel de actuală. La dezvoltarea gliozei contribuie o serie întreagă de factori, precum factorul neurotrofic ciliar (Winter CG et al, 1995), moleculele


DAMP, ischemia – prin hipoxie, neuronii locali prin neurotransmițători de tipul glutamatului, hormonii (estrogeni, glucocorticoizi), peptidele patologice de tipul beta-amiloidului, proteinele coagulării (fibrina, trombina) sau diverse citokine eli-berate de către celule inflamatorii locale, ori circulante (IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-10, SHH, endotelina) (Sofroniew MV, 2014) etc.

Caracteristica histologică a astrocitelor proliferate reactiv este citoplasma boga-tă, vizibilă și prin colorațiile uzuale, datorată abundenței de filamente intermediare intracelulare. De asemenea, se asociază și o componentă fibroblastică a matricei intercelulare, care diferențiază cicatricea fibrotică de cea glială propriu-zisă (O’Shea TM, et al, 2017).

Deseori, pe fragmentele mici de țesut avute la dispoziție spre examinare, dife-rența dintre un gliom și o periferie lezională, cu prezența de astrocite reactive, este imposibil de făcut histologic și, uneori, chiar imunohistochimic. Astrocitele reactive apar hipertrofice și au cantități mult mai mari de filamente de tip GFAP, vimenti-nă sau nestină decât cele tumorale (Zamanian JL, et al, 2012; Chen M et al, 2018). Expresia IDH-1 ca reflectare a mutației, prezentă în glioame dar absentă în glioză, nu pare suficient de sensibilă ca metodă de diferențiere, dat fiind că există glioame IDH-1 negative. De asemenea, o periferie de glioblastom primar este, prin definiție, negativă, fapt valabil și ȋn cazul tumorilor astrocitare așa-zis bine delimitate (astroci-tomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorf) sau tumorilor glioneuronale, toate fără expresie a IDH-1 mutant, dar, care pot fi asemănătoare histologic, cel puțin zonal, cu glioza.

Tumorile de origine astrocitară

Astrocitoamele difuze IDH-mutante

Acestea sunt astrocitoame cu caracter infiltrativ care prezintă mutații ale ge-nelor IDH-1 sau IDH-2. Sunt tumori relativ bine diferențiate, care apar, de obicei, la adulți, au o evoluție recidivantă spre anaplazie și, în final, spre forma cea mai malignă, de glioblastom (secundar, în această variantă). Diagnosticul este susținut de prezența mutațiilor TP53 și ATRX (von Deimling A et al, 2016). Acestea determină imunohistochimic o reacție pozitivă, nucleară pentru proteina p53 și respectiv dispa-riția reactivității nucleare a ATRX. Tumorile apar mai ales în emisferele cerebrale, deși, teoretic, pot avea orice localizare de-a lungul nevraxului (cerebel, măduvă). Din punct de vedere clinic, acestea pot determina fie fenomene minore (tulburări


de memorie, cefalee), fie convulsii sau tulburări motorii. Uneori sunt descoperite întâmplător la examinarea imagistică (Soffietti R et al, 2010).

Macroscopic, tumora este difuză, slab delimitată, infiltrativă. Se observă o șter-gere a detaliilor tisulare locale (limita dintre substanța albă și cea cenușie). Tumora are culoare ușor gălbuie și poate prezenta zone chistice, rareori calcificări. Apare mai frecvent în lobii frontali.

Microscopic, sunt descrise cîteva tipuri histologice:Astrocitomul fibrilar este forma cea mai frecventă și nu mai reprezintă o entitate

aparte în clasificarea OMS. Celulele au nuclei alungiți, relativ monomorfi; celulari-tatea este medie, iar uneori apar microchisturi, optic goale sau cu aspect mucinos. Extrem de rar formează cartilaj.

Astrocitomul protoplasmatic a fost, de asemenea, exclus din clasificarea OMS. Astrocitele au citoplasmă vizibilă, iar chisturile sunt caracteristice și domină aspec-tul histologic. Ȋn prezent, se consideră că astrocitomul protoplasmatic este doar un aspect din tipul difuz și nu o tumoră aparte.

Ȋn diagnosticul diferențial al astrocitomului difuz este esențială separarea aces-tuia de glioza reactivă, mai ales atunci când sunt examinate fragmente de mici di-mensiuni (prelevate prin biopsii stereotaxice, etc). Prezența mutației IDH-1, asociată

FIGURA 1. Astrocitom difuz – imagine CT. Tumora este relativ slab delimitată, hipodensă, fără priză de contrast.


cu cea a TP53, confirmă, practic, diagnosticul de astrocitom (Camelo-Piragua S et al, 2011).

Astrocitomul gemistocitic. Este un subtip de astrocitom difuz păstrat în cla-sificarea OMS din 2016, sub denumirea de astrocitom gemistocitic IDH-mutant. Tumora este formată din astrocite ovoide sau angulate care au citoplasmă bogată, eozinofilă, sticloasă și nucleu excentric. Uneori, aceste celule apar în anumite zone ale astrocitoamelor difuze cu aspect fibrilar, iar proporția necesară pentru clasifi-carea tumorii drept astrocitom gemistocitic este stabilită la peste 20% din totalul celulelor tumorale (Krowver HG, Davis RL et al, 1991, citat în Kleihues P, Davis RL et al, 2000; von Deimling A et al, 2016).

Deseori apare un infiltrat inflamator mononuclear perivascular. Deși gemistoci-tele sunt celule non-proliferative, oprite în faza G0 (de diferențiere terminală), acest tip de astrocitom are o evoluție rapidă spre anaplazie. Totuși, aceste date sunt colec-tate ȋnainte de includerea mutației IDH în clasificare și necesită reevaluare (Burger PC, Scheithauer BW. 2008). S-a constatat faptul că gemistocitele exprimă în grad mult mai mare mutații ale genei TP53 (prezente în peste 80% dintre cazuri), mo-dalitate prin care scapă fenomenului de apoptoză. Componenta gemistocitică are un indice de proliferare net inferior celorlalte astrocite tumorale coexistente (Watanabe T et al, 1997).

Sunt descrise și alte tipuri deosebite, ciudate de astrocitom, precum astroci-tomul angiomatos (Shintaku M, Itoh M, 2000), dar acestea necesită confirmări ulterioare.

FIGURA 2. Astrocitom fibrilar, văzut la un obiectiv mare. Se observă atât detaliile celulare, cât și chisturile

de dimensiuni diferite.

FIGURA 3. Astrocitom fibrilar – detalii celulare


De asemenea, astrocitoamele cu degenerare granulară a citoplasmei (precum și glioblastoamele cu aceleși pattern) au o evoluție rapidă spre anaplazie și deces (Chorny A, Evans LC et al., 2000, Brat DJ, Scheithauer BW et al., 2002). În aceste cazuri, relativ recent individualizate ca entitate separată, cu toate că indicii de mar-care pentru MIB-1 sau bcl-2 au valori scăzute, expresia telomerazei este crescută, atestând un potențial de agresivitate mare.

Imunohistochimic, astrocitoamele difuze exprimă mai ales GFAP, deseori sub forma unui inel perinuclear, dar și în prelungirile celulare. Aceasta este cel mai intens exprimată în tipul gemistocitic. Celulele mici pot fi puțin sau chiar deloc reactive la GFAP. Se asociază obligatoriu vimentina, care are aproximativ aceeași localizare. De asemenea, proteina S-100 este pozitivă. Caracteristică este pozitivitatea pentru IDH-1, respectiv mutația R132H, care reprezintă aproximativ 90% dintre mutațiile IDH-1 și pentru care există anticorpi comerciali. Reacția este mai intensă citoplas-matic și mai slabă nuclear (Capper D et al, 2009; 2010). Evidențierea p53 nu este în totalitate sensibilă și specifică pentru astrocitomul difuz (von Deimling et al, 2016). În schimb, deosebit de semnificativă este pierderea reacției (nucleare) pentru ATRX, care ajută la diferențierea de oligodendroglioame, la nivelul cărora este păstrată. ATRX este puternic pozitivă în structurile normale, așa că există și control intern, neuronii, microglia și structurile vasculare fiind în continuare pozitive, față de com-ponenta tumorală astrocitară, areactivă (Kannan K et al, 2012).

Există discuții privitoare la expresia citokeratinei în glioame, care este clasic ne-gativă, dar atestată de unele studii ca prezentă și cu efecte perturbatoare în stabilirea diagnosticului. Fenomenul apare din cauza unei reactivități încrucișate a GFAP cu unii anticorpi pentru citokeratine.

FIGURA 4. Astrocitom gemistocitic. Celulele tumorale sunt evidențiate

prin colorație imunohistocimică pentru vimentină.

FIGURA 5. Astrocitom gemistocitic. Celulele exprimă intens GFAP.

Date post:	09-Nov-2021
Category:	Documents
Upload:	others
View:	15 times
Download:	0 times

NEUROPATOLOGIE CHIRURGICALA

Documents