Neuropatiile în hipotiroidismul primar Neuropathies in...

Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Decembrie 2016 – vol. 22 – nr. 4 17

STUDII CLINICE / CLINICAL STUDIES

Neuropatiile în hipotiroidismul primar

Neuropathies in primary hypothyroidism

Mihaela Lungu1, Eva Maria Cojocaru2, Carina Doina Voinescu3

REZUMATIntroducere: Un studiu prospectiv, desfășurat pe o durată de cinci ani, pe un lot de 144 de bolnavi cu hipotiroidism primar, a urmărit afectarea nervilor cranieni și a nervilor periferici în acest tip de tiroidopatie, cu referire la frecvenţa, tipul de manifestare a suferinţei sistemului nervos periferic și modul în care acest tip de afectare neurologică a fost influenţat de tratamentul tiroidopatiei cauzatoare.Cuvinte-cheie: manifestări neurologice, hipotiroidism primar

ABSTRACTA prospective clinical trial conducted over a period of 5 years on a group of 144 patients with primary hypothyroidism that followed the affection of the cranial and peripheral nerves in this type of thyroid pathology referring to it’s frequency, type of manifestation of the peripheral nervous system and the way in which this type of neurological condition was influenced by the treatment for the causing thyroid pathology.Keywords: neurological manifestations, primary hypothyroidism.

1Lector univ., șef clinica neurologie - Spitalul Clinic de Urgenţă Galaţi 2Asist.univ., medic primar Neurologie pediatrică Spitalul Clinic de Pediatrie - Facultatea de Medicină și Farmacie, Universitatea „Dunărea de Jos”, Galaţi 3 Prof. univ. dr., șef dep. medical, Facultatea de Medicină și Farmacie, Universita-tea „Dunărea de Jos”, Galaţi Adresă de corespondeță: Carina Doina Voinescu, e-mail: [email protected]

1 University Lecturer, PhD, head of department, Pediatric Neurology Clinic, Galaţi 2 Asist. PhD, Pediatric Neurology Clinic - Faculty of Medicine and Pharmacy, „Dunărea de Jos” University of Galaţi 3 Prof. MD. PhD., Head of Medical Department, Faculty of Medicine and Pharmacy, „Dunărea de Jos” University of Galaţi Coresponding Author: Carina Doina Voinescu, e-mail: [email protected]

SCOPUL STUDIULUI:

Am efectuat un studiu clinic prospectiv, pe o du-rată de cinci ani, susţinut de evaluări paraclinice, care a avut drept scop determinarea afectării sistemului nervos periferic - nervi cranieni și nervi periferici în hipotiroidismul primar, studiu care a vizat frecvenţa, tipul de afectare a nervilor periferici, precum și răs-punsul clinic al manifestărilor neurologice în acest tip de tiroidopatie, cu decelarea dificultăţilor de di-agnostic al suferinţei neurologice în hipotiroidismul primar.

MATERIAL ȘI METODĂ:

1. Tipul studiului:Studiul s-a desfășurat cu respectarea criteriilor de

realizare a studiilor clinico-epidemiologice. Acesta s-a efectuat cu acordul pacienţilor și al Comisiei de Etică a spitalului.

2. Alegerea subiecților:

Studiul a vizat un lot de 144 de pacienţi cu hipoti-roidism primar, internaţi în secţiile de neurologie și en-docrinologie din Spitalul Clinic de Urgenţă Galaţi, care au fost urmăriţi pe o durată de cinci ani, aceștia fiind examinaţi clinic și paraclinic la un interval de 3 luni.

Examinarea clinică a fost corelată cu datele para-clinice, consemnate în foile de observaţie. Studiul s-a efectuat cu acordul Comisiei de Etică a spitalului și cu acordul pacienţilor.

3. Culegerea datelor:Pentru diagnosticul clinic al hipertiroidismului s-a

folosit indicele Newcastle, iar pentru evaluarea hipo-tiroidiei s-a folosit indicele Billewicz.

Pentru diagnosticul paraclinic endocrinologic s-au folosit: dozare hormonală T3, FT3, T4, FT4, TSH, echografia tiroidiană, scintigrafia tiroidiană cu 99mTcO4, în doze de 2mCi, biopsie tiroidiană, radi-ografie de șa turcă, CT cerebral sau mediastinal, exa-mene biochimice din sânge și urină.

Pentru studiul afectării neurologice, s-au utilizat: elec-troneuromiografia, VCM, VCS, biopsie de nerv periferic.

18 Revista de Neurologie şi Psihiatrie a Copilului şi Adolescentului din România – Decembrie 2016 – vol. 22 – nr. 4

Mihaela Lungu • Neuropatiile în hipotiroidismul primar STUDII CLINICE

4. Procesarea și analiza statistică a datelor:Acestea s-au efectuat cu folosirea software-ului

SPSS, versiunea 11. Am calculat indicatori de tendin-ţă, structurali și de prevalenţă.

INTRODUCERE:

Hipotiroidismul primar - prin afectare tiroidiană, apare în 95% din cazurile de hipotiroidie, prin:

1. mecanism autoimun - cu prezenţa în ser a unor factori imuni, cel mai adesea imunoglobuline, dar și factori umorali, care determină scăderea funcţiei ti-reocitelor, prin blocarea receptorilor de TSH și liza celulelor tiroidiene. Adesea este considerat ca fiind hipotiroidism idiopatic [1].

2. prin cauze disembriogenetice și tulburări de hormonogeneză: agenezie tiroidiană, dishormonoge-neză tiroidiană, deficite enzimatice, de transport ac-tive al iodului, de organificare a iodului, prin deficit iodat, prin substanţe gușogene [1].

3. posttiroidectomie - postoperator pentru cancer tiroidian, după iod radioactiv sau iradiere pentru tu-mori laringe, limfoame ș.a. [1].

În lotul studiat au fost incluşi 144 de bolnavi cu hipofuncţie tiroidiană primară .

Dintre aceștia, 142 au fost femei - 98,62% și 2 – bărbaţi - 1,38% (fig. 1).

Distribuţia pe medii de reședinţă, urban - rural a fost următoarea: 124 bolnavi din mediul urban - 86,12% și 20 bolnavi din mediul rural - 13,88% (fig. 2).

Distribuţia pe grupe de vârstă a bolnavilor cu hipotiroidism primar urmăriţi (fig. 3): între 20-29 ani - 4 cazuri - 2,77%; între 30- 39 ani - 33 cazuri - 22,91%; între 40- 49 ani - 32 cazuri - 22,22%; între 50-59 ani - 35 cazuri - 24,30%; între 60-69 ani - 37 cazuri - 25,69%; între 70-79 ani - 1 caz - 0,69%; 80 ani și peste - 2 cazuri - 1,38%.

În perioada urmăririi bolnavilor, s-a înregistrat un deces.Din cei 144 bolnavi, 4 erau fumători.Un caz era anterior diagnosticat cu agenezie de ti-

roidă și se afla în tratament de substituţie cu hormoni tiroidieni.

Din totalul bolnavilor, 22 cazuri au prezentat va-lori scăzute ale T3, cu T4 în limite normale.

Asocierile hipotiroidismului primar cu alte afecţi-uni la bolnavii urmăriţi au inclus:

– tetanie hipocalcemică - 20 cazuri; – virilism primar idiopatic - 2 cazuri; – insuficienţă ovariană - 6 cazuri; – obezitate - 24 cazuri; – hipertensiune arterială primară - 44 cazuri; – cardiopatie hipertensivă - 6 cazuri; – cardiopatie ischemică - 30 cazuri; – cardiopatie mixedematoasă - 10 cazuri; – fibrilaţie atrială cronică - 4 cazuri și paroxisti-

că - 4 cazuri; – alte tulburări de ritm - 12 cazuri; – infarct miocardic - 10 cazuri; – tulburări de conducere - bradicardie sinusală

- 44 cazuri; – dislipidemii - 26 cazuri; – tulburări de glicoreglare cu scăderea toleranţei

la glucoză - 2 cazuri; – diabet zaharat insulinodependent - 2 cazuri și

tip II tratat cu antidiabetice orale - 14 cazuri; – litiază renală - 4 cazuri;

Fig. 1: Distribuţia pe sexe a bolnavilor cu hipotiroidie din lotul studiat.

Fig. 2: Distribuţia pe medii urban- rural la bolnavii cu hipotiroidie primară din lotul studiat.

Fig.3: Structura lotului cu hipotiroidie primară luat în studiu - pe grupe de vârstă.


STUDII CLINICE Neuropatiile în hipotiroidismul primar • Mihaela Lungu

– insuficienţă renală cronică - 2 cazuri; – litiază colecistică - 10 cazuri; – tumori - 33 cazuri:

– fibrom uterin - 20 cazuri; – chist ovarian - 4 cazuri; – cancer mamar - 4 cazuri; – cancer de colon - 2 cazuri; – tumoră ganglionară mediastinală - 1 caz; – mastoză fibrochistică - 2 cazuri;

– tuberculoză pulmonară - 6 cazuri; – anemie hipocromă - 2 cazuri și macrocitară -

2 cazuri; – varice membre inferioare cu trombembolism

pulmonar - 1 caz; – arteriopatie obliterantă membre inferioare - 2

cazuri; – flebotromboză membre inferioare - 1 caz; – hepatită cronică - 2 cazuri; – hipermenoree - 8 cazuri; – sindrom hipoanabolic - 2 cazuri; – insuficienţă corticosuprarenală de tip central

- 2 cazuri; – psoriazis - 2 cazuri; – pericardită lichidiană mixedematoasă - 2 cazuri.

Se remarcă o asociere a hipotiroidismului primar cu un număr mare de cazuri de tumori cu diverse lo-calizări, precum și cu diabet zaharat de tip II, date concordante cu cele din literatura de specialitate [2].

Manifestările nervilor cranieni și nervilor perife-rici întâlnite la lotul studiat au fost următoarele:

1. suferinţă de nervi cranieni - 31 cazuri - 21,52% (fig. 4):

- scăderea acuităţii vizuale la ambii ochi - 10 ca-zuri - 6,94%;

Ladenson (1984) menţionează alterarea PEV la un mare număr de hipotiroidieni;

- scotoame scintilante tranzitorii - 2 cazuri- 1,38%;- pareză de oculomotori III și VI (cu test la mio-

stin negativ - 2 cazuri - 1,38%).Am întâlnit două cazuri ale unor bolnave cunoscu-

te cu hipotiroidism primar care au prezentat pareze de

oculomotori, cu diplopie și vertij secundare și la care suspiciunea de miastenie-formă oculară a fost infir-mată. Tulburările de oculomotricitate s-au ameliorat sub preparate cu hormoni tiroidieni și antiinflamato-rii nesteroidice.

Limitarea mobilităţii globilor oculari în hipotiroidie este menţionată în 5-7% din cazuri, care prezintă şi cazuri de ptoză palpebrală având ca mecanism posibil diminuarea acţiunii sistemului vegetativ simpatic pe muşchiul tarsian superior [2].

• Hipoacuzie - 4 cazuri unilateral și 4 cazuri bilateral - 5,55%, tinitus - 8 cazuri - 5,55%;

• Afectarea frecventă a perechii a VIII-a, cu hipoacuzie de percepţie, confirmată audiometric, asociată cu vertij și tinitus, refractare la tratamentul vasoactiv periferic, este citată și în literatura de specialitate.Astfel, Uldry și col. consideră scăderea acuităţii

auditive și tinitusul ca fiind prezente la 85% din hipo-tiroidieni, bilateral [2].

Uldry și col. consideră că nu există o corelaţie între severitatea deficitului de auz și severitatea hipotiroidi-ei, mecanismul scăderii acuităţii auditive fiind mioe-demul cohleei, care duce la iritaţie și moartea celulelor senzoriale [2].

Există studii (Parving, 1990) care susțin că afectarea nervului acustico-vestibular este fără răspuns terapeutic [3].

• Pareză nerv facial periferică, cu hemispasm facial postparalitic - 4 cazuri - 2,77%.Cauza suferinţei nervului facial ar putea fi repre-

zentată de mecanismul de entrapment al facialului în conductul Fallope, întrucât nu am decelat alte cauze de afectare a nervului VII în cele 4 cazuri.

McConnell și col. menţionează la hipotiroidieni și apariţia tulburărilor gustative.

• Disfagie - 2 cazuri - 1,38%;• Voce bitonală - 2 cazuri - 1,38%.

2. neuropatiile nervilor periferici, determinate de leziuni de demielinizare și degenerare axonală și fe-nomene de entrapment au apărut în 26 cazuri (fig. 5) - 18,05% din bolnavi:Fig. 4: Frecvenţa cazurilor cu suferinţă de nervi cranieni la bolnavii

cu hipotiroidism primar din lotul studiat

Fig. 5: Frecvenţa cazurilor de neuropatii la bolnavii cu hipotiroidism primar din lotul studiat.



• subiectiv: acroparestezii în 14 cazuri - 9,72%:• neuropatii senzitive - 18 cazuri - 12,5 %;• neuropatii motorii pseudomiopatice - 2 cazuri -

1,38%;• sindrom de entrapment al nervului median - 4

cazuri - 2,77%, din care 1 caz cu entrapment bilateral și entrapment al nervului cubital - 2 cazuri - 1,38%.

• Fenomenele de entrapment (tab.I), având ca mecanism depunerea de glicozaminoglicani în ţesutul conjunctiv extracelular din perinerv și endonerv, cu fibroză consecutivă au afectat nervii cubital și median. Nu s-a putut stabili o corelaţie între durata și severitatea mixedemului și gradul de afectare a nervului prin încarcerare.Compresia nervului median în canalul carpian

a fost întâlnită la 4 cazuri de hipotiroidism primar, din care trei cazuri cu afectare unilaterală și un caz cu afectare bilaterală, diagnosticul fiind stabilit pe criterii clinice și electromiografice. Bolnavele asociau și epi-soade depresive repetate. Clinic, erau prezente pares-tezii nocturne și dureri la nivelul degetelor mâinilor, asociate cu deficienţă funcţională motorie în teritoriul medianului.

Tabelul I. Neuropatia de entrapment a nervului median în hipotiroidismul primar

Nr. Date de identifi-care a bolnavului

Viteze de conducere în nervul median-segment deget II -

încheietura pumnuluiLatenţă distală (m/s)

Amplitu-dine PUM

microVVCM (m/s) VCS (m/s)

1. G.P., fem, 45 ani 25,34 39,82 5,9 120

2. S.A.,fem, 43 ani 26,21 40,21 6,15 132

3. P.S., fem, 51 ani 26,85 39,92 5,95 125

4 Z.M., fem, 50 ani 27,37 41,2 6,23 135

Examenul electromiografic a arătat modificări ale vitezelor de conducere și ale latenţelor distale, care s-au ameliorat lent după trei luni de tratament de substituţie cu hormoni tiroidieni.

Frecvenţa sindromului de canal carpian în lo-tul studiat este evident mai mică decât cea citată de Uldry și col., care menţionează acest tip de afectare în 60-80% din cazurile de hipotiroidie, incriminând drept mecanism depunerea mucopolizaharidelor în ţesutul conjunctiv al ligamentelor [2].

Asbury menţionează sindromul de tunel carpal la 15-29% din hipotiroidieni, afirmând că hipofuncţia tiroidiană crește riscul de încarcerare a nervului medi-an cu 70% [4]. După studiile sale, sindromul de canal

carpian necesită rar intervenţie chirurgicală, amelio-rarea fiind evidentă sub tratament.

Duyff și col. afirmă că sindromul de canal carpian apare la 29% din hipotiroidieni, frecvent bilateral și cu ameliorare sub tratament, el menţionând și cazuri de încarcerare a nervului cubital în hipotiroidie. [5]

În ceea ce priveşte compresia nervului cubital în canalul Guyon, aceasta s-a înregistrat în două cazuri, la care evoluţia hipotiroidiei era de aproximativ 20 ani.

Suferinţa nervului cubital s-a diagnosticat pe baza semnelor clinice asociate cu scăderea vitezelor de con-ducere motorii și senzitive și prelungirea latenţelor distale (tab II).

Tabelul II. Neuropatia de entrapment a nervului cubital în hipotiroidismul primar

Nr. Date de identifi-care a bolnavului

Viteze de conducere în nervul median-segment deget II - încheietura pumnului

Latenţa distală

(ms)VCM (m/s) VCS (m/s)1. D.M., fem, 63 ani 39,4 31,3 2,8

2. U.I., fem, 68 ani 43,5 38,5 4,9

Ca și în cazul nervului median, modificările înre-gistrate s-au ameliorat lent după tratamentul de sub-stituţie cu hormoni tiroidieni, în medie după 6 luni.

Neuropatiile senzitive, care s-au manifestat cu pa-restezii distale și, obiectiv, hipoestezie distală pentru sensibilitatea termo-algică, precum și scăderea sen-sibilităţii vibratorii, au fost întâlnite în 18 cazuri - 12,5% din hipotiroidismul primar, la care hipotiroidia evolua de peste 10 ani.

Examenul electric efectuat în 8 cazuri a înregistrat scăderi ale vitezelor de conducere senzitivă la nivelul nervului sciatic popliteu extern. Ameliorarea acestor valori s-a produs după un tratament cu hormoni tiro-idieni de minim 6 luni.

Datele referitoare la frecvenţa neuropatiilor din hipotiroidie sunt extrem de variate.

Astfel, după Uldry și col. acroparesteziile apar în 40-80% din cazurile de hipotiroidie, însă modificări obiective sunt prezente doar la 50-65% din bolnavi [2].

Aceiași autori menţionează că modificările EMG evidenţiază o neuropatie în 70-80% din cazuri, de-celând scăderea amplitudinii potenţialelor senzitive și scăderea vitezei de conducere senzitive, iar biopsia nervoasă arată demielinizare și remielinizare, asociate cu degenerare axonală. Mecanismul de producere im-plică tulburări în metabolismul celulei Schwann, iar sub tratament evoluţia este spre ameliorare.

Rao și col. citează neuropatii senzitive în 10% din


STUDII CLINICE Neuropatiile în hipotiroidismul primar • Mihaela Lungu

cazurile de hipotiroidie, precizând că formele grave sunt rare, afectarea în aceste situaţii fiind predominant motorie, cu scăderea VCM şi evidenţierea, la biopsia nervoasă, a proceselor de degenerare axonală.

În alte studii, Roussel şi col. (2003) apreciază că neuropatia este o complicaţie extrem de rară în hipotiroidie - excepţională.

Duyff și col. notează parestezii în 29% din cazu-rile de hipotiroidie și neuropatii clinic manifeste în 42% din cazuri. Aceștia afirmă că, în apariţia suferin-ţei nervoase periferice, mai importantă este vechimea hipotiroidiei decât severitatea sa [5].

Dyck și Lambert decelează parestezii distale și hi-poestezie la 50-60% dintre hipotiroidieni. Ei descriu neuropatia senzitivă din hipofuncţia tiroidei ca fiind distală, simetrică, dureroasă, cu scăderea sensibilităţii profunde și ataxie secundară. [6]

Conform acestor autori, biopsia nervoasă arată, în cazurile de hipotiroidie, demielinizare și remieliniza-re, cu leziuni axonale asociate.

Meier și Bischot, Nemni și col. menţionează atin-gere primitiv axonală, cu rarefiere a fibrelor mielinice cu diametrul mare și predominanţa fibrelor cu diame-trul mic, asociate cu atrofie axonală.

Ameliorarea simptomatologiei sub tratament se produce, după studiile menţionate, la 6 luni de la iniţi-erea tratamentului, date confirmate și în actuala lucra-re, iar ameliorarea modificărilor EMG - după câţiva ani de tratament.

• Neuropatiile motorii pseudomiopatice întâlnite în două cazuri s-au manifestat clinic prin deficit motor predominant proximal, la nivelul centurii pelvine, cu dificultăţi în reluarea ortostatismului din poziţia șezând, cu diminuarea reflexelor osteotendinoase rotuliene și ahiliene, fără tulburări de sensibilitate. CK, LDH și TGO au fost în limite normale, examenul electromiografic sugerând afectarea de tip nervos și nu muscular.Dyck și Lambert citează afectarea motorie distală

bilaterală numai asociată cu afectarea senzitivă severă, reflexele osteotendinoase fiind diminuate sau absente. În lotul studiat, nu am întâlnit afectare motorie dista-lă, ci doar proximală, de tip pseudomiopatic [6].

În acest sens, exemplificăm următorul caz:Bolnava P.I., 66 aniMotivele internării: deficit de forţă musculară în

membre, tulburări de mers, dificultate la urcatul scări-lor, lentoare ideativă, tulburări mnezice.

Antecedente personale: hipotiroidie primară - 1992.

Istoric: bolnavă cunoscută cu hipotiroidie primară de 10 ani, cu tratament incorect urmat, se internează pentru debutul, de câteva luni, a unui deficit de forţă musculară la nivelul centurilor, cu tulburări secundare de mers.

Examen clinic: semne de hipotiroidism, deficit de forţă în centura scapulară și pelvină, ROT prezente, diminuate, fără tulburări de sensibilitate.

Paraclinic:- dozări hormonale - T3 - 50,9 ng/dl, T4 - 3,1 mg/

ml, TSH - 4,5 microm/ml;- ecografie tiroidiană - lobul tiroidian drept

19/15/25 mm, cel stâng 21/19/24 mm, structură hipoecogenă, neomogenă;

- scintigrama tiroidiană (fig. 6): - VCM în nervul sciatic popliteu extern: 36,6 m/s;

- biopsia nervoasă nerv safen (fig. 7):Biopsie nerv, coloraţie H.E., OB x 10, O.C. x 10:Evoluţia bolnavei a fost favorabilă sub tratament

Fig. 6: Scintigrama tiroidiană - bolnava P.I., 66 ani: Arii de proiecţie ale lobilor tiroidieni ușor mărite,

captare relativ omogenă în lobul drept, neomogenă în lobul stâng, schiţând mici zone de hipocaptare.

Fig. 7: Biopsie nervoasă – bolnava P.I, 66 ani: Degenerări axonale parţiale, cu discret edem al endonervului.



cu hormoni tiroidieni și vitamine grup B, cu amelio-rare la 6 luni după iniţierea terapiei.

În cazurile de neuropatii menţionate, diminuarea acuzelor bolnavilor, precum şi ameliorarea semnelor clinice şi a VCM şi VCS au fost semnificative după tratamentul cu hormoni tiroidieni, ceea ce a confirmat etiologia suferinţei nervoase periferice.

CONCLUZII:

1.Afectarea nervilor cranieni și a nervilor periferici este frecventă în hipotiroidie.

2. Suferinţa nervilor oculomotori, citată și în lite-ratura de specialitate, poate preta la confuzii de dia-gnostic cu miastenia oculară.

3. Ptoza palpebrală pare a fi determinată de afecta-rea sistemului vegetativ simpatic.

4. Dintre nervii cranieni, cel mai frecvent afectat în hipotiroidie este nervul VIII, cu hipoacuzie de per-cepţie, vertij, tinitus, cu afectare bilateral și simptome refractare la tratament.

5. Nervul facial pare a fi afectat prin fenomene de entrapment la nivelul conductului Fallope.

6. Neuropatiile periferice senzitive, motorii, pre-cum și suferinţa de tip entrapment sunt frecvente în hipotiroidie, administrarea de hormoni tiroidieni fi-ind tratamentul de elecţie, chiar și în neuropatiile de tip entrapment, unde tratamentul chirurgical este ra-reori necesar.

7. Predomină entrapmentul nervului median în canalul carpian și a nervului cubital în canalul Guyon.

8. Neuropatiile motorii pseudomiopatice impun diagnosticul diferenţial cu miopatia din hipotiroidie.

THE PURPOSE OF THE STUDY:

We conducted a prospective clinical study supported by laboratory examinations which had as purpose to determine the suffering of the peripheral nervous system – cranial nerves and peripheral ner-ves in primary hypothyroidism, referring to frequen-cy, clinical and therapeutic response of neurological determinations in this type of thyroid pathology, and revealing the diagnosis difficulties of the dama-ge done to the nervous system by this type of thyroid pathology.

MATERIAL AND METHOD:

1. The type of study:The research followed the recommended metho-

dology for conducting the prospective clinical and epidemiological studies. The study was conducted with the consent of the patients and of the Ethic Committee of the hospital.

2. Choosing the subjects:The study focused on a group of 144 patients

with primary hypothyroidism, who were examined in the neurology and endocrinology sections in Galati Emergency Hospital, followed for a period of five years. Patients were examined clinically and paracli-nically every 3 months .

Clinical examination was associated with para-clinical tests. Paraclinical data were recorded in the observations sheets.

3. Data gathering:For the clinical diagnosis of hyperthyroidism the

Newcastle index was used, and in the clinical assessment of the hypothyroidism the Billewicz index was used.

For the paraclinical endocrinological diagnosis there were used: hormone dosage T3, FT3, T4, FT4, TSH, thyroid ultrasound exam and thyroid scintigra-phy with 99mTcO4, in doses of 2mCi, thyroid biopsy with a thin needle puncture, sella turcica radiography, CT brain scan or mediastinum scan, biochemical usual tests of blood and urine.

For the study of neurological damage there were used: electroneuromyography data, VCM, VCS, ocular fundus exam, nervous biopsy with microscopic evaluation,

4.Processing and statistical analysis of the data:Processing and statistical data analysis were per-

formed using specialized software SPSS version 11. We calculated central tendency indicators (mean and standard deviation), structural indicators and frequen-cy indicators (prevalence).

INTRODUCTION:

Primary hypothyroidism through thyroid affection occurs in 95% of the cases with hypothyroidism due to:

** *

CLINICAL STUDIES Neuropathies in primary hypothyroidism • Mihaela Lungu

Romanian Journal of Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – December 2016 – vol. 22 – nr. 4 23

1. Autoimmune mechanism, with the presence of some immune factors in the serum, most often immunoglobulins, but also humoral factors which determine the decrease of the function of the thy-roid cells, by blocking the TCH receptors and by leading to thyroid cell lysis. Often it is considered to be an idiopathic hypothyroidism [1].

2. Through dysembriogenetic causes and throu-gh hormone genesis disorders: thyroid agenesis, thyroid dyshormonogenesis, enzymatic deficits, iodine transport disorders, iodine utilization di-sorders, iodine deficit, through goiter forming substances [1].

3. Post thyroidectomy – after surgery for thyroid cancer after radioactive iodine or after irradiation against larynx tumors, lymphomas, etc [1].In the study group there were 144 patients with

primary hypothyroidism.Out of these, 142 were women – 98.62% and 2 –

men – 1.38% (fig. 1).

The distribution by area of residence, urban/rural was the following:

• 124 patients from urban areas – 86.12%;• 20 patients from rural areas – 13.88% (fig. 2).

Age distribution of the patients with primary hypothyroidism from the study group (fig. 3): betwe-en 20-29 years old – 4 cases – 2.77%; between 30-39 years old – 33 cases – 22.91%; between 40-49 years old – 32 cases – 22.22%; between 50-59 years old – 35 cases – 24.30%; between 60-69 years old – 37 cases – 25.69%; between 70-79 years old – 1 case – 0.69%; 80 years and over – 2 cases – 1.38%.

During the follow up of the patients we have re-gistered one death.

Out of the 144 patients, 4 were smokers.One case was previously diagnosed with thyroid

agenesis and was under thyroid hormone replacement treatment.

From the study group, 22 patients presented low values of T3 with T4 within normal limits. Associa-tions of primary hypothyroidism with other diseases from the patients in the study group included:

– hypocalcemic tetany – 20 cases; – primary idiopathic virilism – 2 cases; – ovarian failure – 6 cases; – obesity – 24 cases; – primary hypertension – 54 cases; – hypertensive cardiopathy – 6 cases; – ischemic cardiopathy – 30 cases; – mixedematous cardiopathy – 10 cases; – chronic atrial fibrillation – 4 cases; – paroxysmal atrial fibrillation – 4 cases; – other rhythm disorders – 12 cases; – cardiac arrest – 10 cases; – conducting disorders – sinus bradycardia – 44

cases; – dyslipidemia – 26 cases; – decrease of glucose tolerance – 2 cases; – diabetes – 2 cases; – type 2 diabetes under treatment with antidia-

betics administrated orally – 14 cases;

Fig. 1: Sex distribution of the patients with hypothyroidism from the study group.

Fig. 2: The distribution regarding the environment from which the patients with primary hypothyroidism come from.

Fig. 3: Age distribution of the patients with primary hypothyroidism from the study group.

Mihaela Lungu • Neuropathies in primary hypothyroidism CLINICAL STUDIES

24 Romanian Journal of Child and Adolescent Neurology and Psychiatry – December 2016 – vol. 22 – nr. 4

– urolithiasis – 14 cases; – chronic renal failure – 2 cases; – gall bladder stones – 10 cases; – tumors – 33 cases: – uterine fibroids – 20 cases;

– ovarian cyst – 4 cases; – breast cancer – 4 cases; – colon cancer – 2 cases; – mediastinal lymph node tumor – 1 case; – fibrocystic mastosis – 2 cases;

– pulmonary tuberculosis – 6 cases; – hypochromic anemia – 2 cases; – macrocytic anemia – 2 cases; – varicose legs with pulmonary embolism – 1

case; – obliterating arterial pathology of the lower

limbs – 2 cases; – phlebothrombosis in the lower limbs – 1 case; – chronic hepatitis – 2 cases; – hypermenorrhea – 8 cases; – hypoanabolic syndrome – 2 cases; – central adrenal failure – 2 cases; – psoriasis – 2 cases; – myxedematous pericardial fluid – 2 cases.

We remark an association between primary hypothyroidism with a high number of cases of tu-mors with various sites as well as type II diabetes, data which is consistent with that from other studies [2].

Manifestations of the cranial nerves and periphe-ral nerves encountered in the study group were the following:

1. Cranial nerve suffering – 31 cases – 21.52% (fig.4):

– decreased visual acuity in both eyes – 10 cases – 6.94%;

Ladenson (1984) mentions ENP alterations in a large number of patients with hypothyroidism;

– transient scintillating scotomas – 2 cases – 1.38%;

– palsy of the oculomotor III and VI (with ne-gative myostatin test – 2 cases – 1.38%).

We have encountered 2 cases of patients known with primary hypothyroidism that

Presented oculomotor paresis with secondary di-plopia and vertigo in which the suspicion of ocu-lar myasthenia gravis was invalidated. Oculomotor disorders have improved under hormone thyroid preparations and non-steroidal anti- inflammatory drugs.

Limiting the mobility of the eyeballs in hypothy-roidism is mentioned in 5-7% of the cases, cases that also present palpebral ptosis having a possible mechanism of diminishing the action of the sym-pathetic vegetative system on the superior tarsal muscle [2].

• Deafness - 4 cases of unilateral and 4 cases of bilateral – 5.55%, tinnitus – 8 cases – 5.55%;

• Frequent damage of the pair number VIII, with perception hearing loss, confirmed audiometrically associated with vertigo and tinnitus, unresponsive to peripheral vasoactive treatment, which is quoted as well in other studies.Thus, Uldry et al. considered that the decrease of

hearing acuity and tinnitus are present bilateral in 85% of the cases of hypothyroidism [2].

Uldry et al. consider that there is no correlati-on between the severity of the hearing deficit and the severity of the hypothyroidism, the mecha-nism of hearing acuity decrease being the cochlea myoedema which leads to irritation and sensory cells death.

There are studies (Parving, 1990) which state that acoustic-vestibular nerve damage is without treatment response [3].

• Peripheral facial nerve palsy with post palsy hemifacial spasm – 4 cases – 2.77%; The cause of the facial nerve suffering could be represented by the entrapment mechanism of the facial nerve in the Fallope conduct, as we have detected other causes of damage regarding nerve VII, in our 4 cases.

Fig. 4: The frequency of cranial nerve damage in patients with hypothyroidism from the study group



McConnell et al. mentions the occurrence of tas-te disorders in hypothyroidism cases.

• Dysphagia – 2 cases – 1.38%;• Bitonal voice – 2 cases – 1.38%;

2. Peripheral nerve neuropathies caused by axonal degeneration and demyelination lesions and entra-pment phenomena occurred in 26 cases (Fig. 5) – 18.05% of the patients:

• Subjective: acroparesthesia in 14 cases – 9.72%;• Sensory neuropathy – 18 cases – 12.5%;• Pseudomyopathic motor neuropathies – 2 cases

– 1.38%;• Entrapment syndrome of the median nerve – 4

cases – 2.77%, out of which one case of bilateral entrapment and cubital nerve entrapment – 2 cases – 1.38%;

• Entrapment phenomena (Tab. I) having as mechanism the glycosaminoglycan deposition in the extracellular connective tissue from the perinerve and endonerve, with consecutive fibrosis affected the median and cubital nerves. We could not establish a correlation between the duration and severity of the myxedema and the grade of damage done to the nerve by the entrapment phenomena.

Fig. 5: Frequency of cases of neuropathy encountered in patients with primary hypothyroidism from the study group

The median nerve compression in the car-pal tunnel was encountered in 4 cases of primary hypothyroidism out of which 3 cases with unilate-ral affection and 1 case with bilateral affection, the diagnosis being established on clinical and electro-myographic criteria. The patients associated repeti-tive depressive episodes. Clinically we had present nocturnal paresthesia and pain in the fingers, associ-ated with motor functional deficiency in the median territory.

Table I. Median nerve entrapment neuropathy in primary hypothyroidism

No. Identification data of the patient

Conducting speed of the median nerve – finger 2 – hand

wristDistal latency (m/s)

Amplitude PUM

microVVCM (m/s) VCS (m/s)

1. G.P., fem, 45 years old 25,34 39,82 5,9 120

2. S.A., fem, 43 years old 26,21 40,21 6,15 132

3. P.S., fem, 51 years old 26,85 39,92 5,95 125

4 Z.M., fem, 50 years old 27,37 41,2 6,23 135

Electromyographic exam showed modifications of the conducting speeds and of the distal latencies, whi-ch slowly improved after 3 months of treatment based on thyroid hormone replacement.

The frequency of carpal tunnel syndrome in the study group is obviously lower than the one quoted by Uldry et al. which mentions that this type of condition is present in 60-80% of the cases of hypothyroidism, incriminating as mechanism the mucopolysacchari-des deposition in the connective tissue ligaments. [2]

Asbury mentions the carpal tunnel syndrome in 15-29% of the cases of hypothyroidism, confirming that thyroid hypofunction increases the risk of me-dian nerve entrapment by 70%. In his studies, the carpal tunnel syndrome rarely requires surgical in-tervention, the improvement being obvious under treatment. [4]

Duyff et al. states that carpal tunnel syndrome occurs in 29% of the patients with hypothyroidism, frequently bilateral with improvement under treat-ment, also mentioning cases in which they encounter cubital nerve entrapment in hypothyroidism. [5]

Regarding the cubital nerve compression in Guyon’s canal, this was recorded in 2 cases where the hypothyroidism progress was around 20 years.

Cubital nerve suffering was diagnosed based on clinical associated signs with reduced motor and sen-sory conducting speeds and distal latency prolongati-on (Tab II).

As in the case of the median nerve, the recorded changes improved slowly after treatment with thyroid hormone replacement, on average, after 6 months.



Table II. Cubital nerve entrapment neuropathy in primary hypothyroidism.

No.Identification

data of the patients

Median nerve conducting speed – finger 2 – hand wrist

Distal latency

(ms)VCM (m/s) VCS (m/s)

1. D.M., fem, 63 years old 39,4 31,3 2,8

2. U.I., fem, 68 years old 43,5 38,5 4,9

• Sensory neuropathies which manifested through distal paresthesia and, objectively, distal hypoesthesia for thermic and algic sensitivity, and also decrease of the vibratory sensitivity were encountered in 18 cases – 12.5% out of the patients with primary hypothyroidism, in which hypothyroidism was evolving for more than 10 years.Electromyographic exam performed in 8 cases

registered decrease of theconducting sensory speeds to the external po-

pliteal sciatic nerve. Improvement of these values occurred after thyroid hormone treatment of at least 6 months.

Data referring to the frequency of neuropathies secondary to hypothyroidism are extremely varied.

Thus, after Uldry et. al., acroparesthesia occurs in 40-80% of the cases of hypothyroidism, but ob-jective modifications are present only in 50-65% of the patients. [2]

The same authors mention that EMG modifi-cations highlight a neuropathy in 70-80% of the cases, detecting the decrease of the amplitude of sensory potentials and the decrease of the sensory conducting speed, and nerve biopsy shows signs of demyelination and remyelination associated with axonal degeneration. The producing mechanism involves metabolism disorders in the Schwann cell, and therapy helps towards improvement.

Rao et. al. quotes that sensory neuropathies occur in 10% of the cases with hypothyroidism, stating that severe forms are rare, the damage in these situations being predominantly motor, with the decrease of VCM and highlighting, in the ner-ve biopsy, axonal degeneration processes.

In other studies, Roussel et. al. (2003) considers that neuropathy is a extremely rare complication that occurs in hypothyroidism – exceptional.

Duyff et. al. notes that paresthesia in 29% of the cases of hypothyroidism and neuropathies cli-nically manifest in 42% of the cases. They state that in the occurrence of peripheral nerve suffe-ring, more important is the age of the hypothyroi-dism than its severity [5].

Dyck and Lambert detect distal palsies and hypoesthesia in 50-60% of the patients with hypothyroidism [6]. They describe sensory neuro-pathy secondary to thyroid hypofunction as being distal, symmetric, painful, with the decrease of the profound sensitivity and secondary ataxia.

According to these authors, the nerve biopsy shows, in cases of hypothyroidism, demyelination and remyelination associated with axonal lesions.

Meier and Bischot, Nemni et. al. mention axo-nal primitive touch with scarcity of the myelinated fibers with large diameters and predominance of those with small diameter, associated with axonal atrophy.

Improvement of the symptoms under treatment occurs, after the mentioned studies, after 6 months since the initiation of the treatment, data confir-med even in our study, and the improvement of EMG changes – after several years of treatment.

• Pseudo myopathic motor neuropathies encountered in 2 cases manifested clinically through motor deficit, predominantly proximal, in the pelvic belt, with difficulties in resuming orthostatism position from sitting position, with decreased osteotendinous, knee and achilles reflexes, without sensitivity disorders. CK, LDH and TGO were within normal limits, electromyographic exam suggesting nervous type of damage, not muscular one.Dyck and Lambert quote the bilateral distal

motor affection associated only with severe sen-sitive affection, osteotendinous reflexes being di-minished or absent. In the study group we have not encountered distal motor affection, but only proximal of pseudo myopathy type [6].

In this regard, we exemplify the following case:

Patient P.I., 66 years oldAdmission grounds: muscle strength deficit in

the limbs, difficulty in walking and in climbing stairs, ideational retardation, mnesic disorders.

Personal history: primary hypothyroidism – 1992.



Medical history: patient known with primary hypothyroidism for 10 years with neglected treat-ment is admitted for the onset, of a few months, of a muscle strength deficit in the belts with secon-dary walking difficulties.

Clinical exam: hypothyroidism signs, lack of muscle strength in the scapular and pelvic belt, pre-sent diminished ROT without sensitivity disorders.

Laboratory tests: – hormone dosages: T3 – 50.9 ng/dl, T4 – 3.1

µg/ml, TSH – 4.5 microm/ml; – Thyroid ultrasound – right thyroid lobe of

19/15/25 mm, left thyroid lobe of 21/19/24 mm, inhomogeneous hypoechoic structure;

– Thyroid scintigraphy (fig. 6):

– VCM in the external popliteal sciatic nerve: 36.6 m/s;

– Saphenous nerve biopsy (fig. 7):Nerve biopsy, H.E. staining, OB x10, O.C. x10.

The patient’s evolution was favorable under treatment with thyroid hormones and vitamins group B with improvement after 6 months since the therapy initiation.

In the mentioned neuropathy cases the re-ducing of the patients’ complaints as well as the clinical signs, VCM and VCS improvement were significant after treatment with thyroid hormones which confirmed the etiology of the peripheral nerve suffering.

CONCLUSIONS:

1. Cranial nerve and peripheral nerve affection is frequent in hypothyroidism.

2. Oculomotor nerve condition quoted in other studies could lead to misdiagnosis with myas-thenia gravis.

3. Palpebral ptosis seems to be determined by the affection regarding the sympathetic vege-tative system.

4. Of the cranial nerves the most commonly affected in hypothyroidism is nerve VIII with perception hearing loss, vertigo, tinnitus, bi-lateral damage and refractory symptoms to treatment.

5. The facial nerve seems to be affected by en-trapment phenomena regarding the Fallope conduct.

6. Sensory and motor peripheral neuropathies as well as entrapment type damage are common in hypothyroidism, thyroid hormone adminis-tration being the treatment of choice even in entrapment type neuropathies where surgery is rarely required.

7. Predominantly we encounter median nerve entrapment in the carpal tunnel and cubital nerve entrapment in the Guyon canal.

8. Pseudomyopathic motor neuropathies requi-re differential diagnosis with hypothyroidism myopathy.

Fig. 6: Thyroid scintigraphy – patient P.I., 66 years old: projection areas of the thyroid lobes slightly enlarged, relatively

homogeneous capture in the right lobe, inhomogeneous in the left lobe, sketching small hypocaptature areas.

Fig 7: Nerve biopsy – patient P.I. 66 years old: partial axonal degenerations with discreet endonerve edema.



BIBLIOGRAFIE/ REFERENCES

1. Zbranca, E.- Endocrinology. Diagnosis and treatment guide in en-docrinological diseases. Ed. Polirom, 1999:26-68, 69-132.

2. Uldry, R-A., Regli, F., Berger, J.P.- Neurological complications in medicine. Ed. Masson, 1991, France.

3. Adams and Victor’s Principles of Neurology - Tenth Edition, 2014, McGraw-Hill Education, USA: 1155-1157, 1358-1359,1450-1452,14761016.

4. Asbury, A.K., McKhann, G.M., Mc Donald, W.I., Goadshz, P.J., McArthur, J.C.- Disease of the Nervous System. Third Edition, vol.2, Cambridge University Press, 2002: 2033-2037.

5. Duyff, R., Van den Bosch, J., Laman, D. M., Potter Van Loon, B.J., Linssen, W.- Neuromuscular findings in thyroid dysfunctions: a prospective clinical and electrophysiological study. J. Neurol. Neu-rosurg. Pszchiatrz, 2000, 68: 750-755.

6. Dyck, P.L., Lambert, E.H.- Polyneuropathy associated with hypothyroidism- J.Neuropathol. Exp. Neurol. 29:631, 1970.


STUDII CLINICE Manifestări neurologice în tiroidopatiile induse de deficitul iodat în copilărie • Eva Maria Cojocaru

MATERIAL ȘI METODĂ

1. Tipul studiului: Cercetarea a respectat metodologia recomanda-

tă pentru realizarea studiilor clinic-epidemiologice. Evaluarea s-a desfășurat cu acordul pacienţilor și a Comisiei de Etică a spitalului.

2. Alegerea subiecţilor:Într-un lot de 820 de pacienţi cu afectări de

diverse tipuri ale glandei tiroide, s-au identificat 10 pacienți adulţi, care prezentau deficit iodat diagnosticat în copilărie. Pacienţii recrutaţi în studiu au fost internaţi în secţiile de neurologie și endo-crinologie din Spitalul Clinic de Urgenţă Galaţi și au fost examinaţi clinic la un interval de 3 luni, pe durata a cinci ani.

Examinarea clinică a fost corelată cu evaluările paraclinice. Datele paraclinice au fost consemnate în foile de observaţie ale pacienţilor.

3. Culegerea datelor:Pentru diagnosticul clinic al hipotiroidiei s-a uti-

lizat indicele Billewicz.

Pentru diagnosticul paraclinic al afectării endo-crine s-au folosit: dozări hormonale: TSH, T3, T4, FT3,FT4, metabolismul bazal, echografia tiroidia-nă, dozări biochimice uzuale în sânge și urină, teste imunologice, EKG.

Pentru diagnosticul paraclinic al afectării neuro-logice s-au folosit CT cerebral, teste imunologice.

4. Prelucrarea datelor a vizat calcularea indicato-rilor de structură și prevalenţă.

INTRODUCERE

Afecţiunile produse prin deficitul iodat (Iodine Deficiency Disorders – IDD) apar prin lipsa iodului în perioadele de dezvoltare a sistemului nervos.

Iodul, microelement esenţial în sinteza hormoni-lor tiroidieni, este implicat în toate acţiunile acesto-ra: are rol decisiv în metabolismul tuturor celulelor organismului, rol în procesele de creștere și diferen-ţiere a tuturor organelor, în particular a creierului [1].

Etapa hotărâtoare a dezvoltării creierului la om este reprezentată de viaţa fetală și primii trei ani de

Manifestări neurologice în tiroidopatiile induse de deficitul iodat în copilărie

Neurological manifestations in thyroid pathologies induced by iodine deficit during chilhood

Eva Maria Cojocaru1, Mihaela Lungu2

REZUMAT_____________________________________________________________________________________________________Un studiu clinic pe 10 cazuri de pacienţi adulţi cunoscuţi cu deficit iodat în copilărie a urmărit tipurile de manifestări neuro-psihice apărute la acesti tip de pacienţi, frecvenţa lor și modul în care au fost influenţate de tratamentul tiroidopatiei cauzatoare.Cuvinte cheie: deficit iodat, manifestări neurologice.

ABSTRACT____________________________________________________________________________________________________A clinical study conducted on 10 adult patients known with iodine deficit during childhood followed the type of neuropsychiatric manifestations encoun-tered in these patients, their frequency and way in which they were influenced by treatment for the causing thyroid pathology.Keywords: iodine deficit, neurological manifestations.

1Asist.univ., medic primar neurologie pediatrică Spitalul Clinic de Pediatrie, Ga-laţi - Facultatea de Medicină și Farmacie, Universitatea Dunărea de Jos, Galaţi 2Lector univ., șef clinica neurologie - Spitalul Clinic de Urgenţă Galaţi Adresă de corespondeță: Eva Cojocaru, e-mail: [email protected]

1 Asist. PhD, Pediatric Neurology Clinic, Galaţi - Faculty of Medicine and Pharmacy, University “Dunarea de Jos” Galati 2 University Lecturer, PhD, head of department, Pediatric Neurology Clinic, Galaţi Coresponding Author: Eva Cojocaru, e-mail: [email protected]


Eva Maria Cojocaru • Manifestări neurologice în tiroidopatiile induse de deficitul iodat în copilărie STUDII CLINICE

viaţă postnatali [2]. Lipsa de iod în această perioa-dă critică produce alterări ireversibile în dezvoltarea cerebrală, consecinţa clinică fiind retardarea mintală.

Deficitul de iod determină [3]:1. în perioada fetală: - avort; - moarte la naștere; - creșterea morbidităţii perinatale și în prima co-

pilărie; - cretinismul endemic: neurologic, mixedematos

sau mixt; - neurologic: cu deficit mental, surdomutitate,

diplegie spastică, strabism; - mixedematos: cu deficit mental, nanism dis-

morfic, semne generale de hipotiroidie.2. la nou-născut: - gușă; - hipotiroidism subclinic sau clinic manifest.3. în perioada copilăriei și adolescenţei: - gușă; - afectarea dezvoltării fizice și mintale; - hipotiroidism subclinic sau clinic manifest; - întârziere mintală endemică.4. la adult: - gușa cu complicaţiile sale; - întârziere mintală endemică; - hipotiroidie; - reducerea fertilităţii.Incidenţa și gravitatea gușii endemice și statusul

biochimic al pacientului depind, în primul rând, de gradul de deficit de iod [4]. Cretinismul endemic apare la copiii ai căror mame trăiesc în zone cu gușă endemică severă, mama prezentând gușă, iar copilul cu cretinism endemic - fie hipotiroidism, fie deficite neurologice, fie ambele.

Necesarul de iod pentru diverse categorii de vâr-stă și perioade fiziologice este:

- copii 0-6 luni: 90 mg/zi; - copii 6 luni-10 ani: 90-120 mg/zi. - perioada pubertară, adolescenţi și adulţi: 150

mg/zi. - femei gravide: 175 mg/zi.Perioadele critice sunt reprezentate de sarcină

și alăptare, precum și perioada 0-3 ani (dezvoltarea creierului) [3].

În România, aportul real de iod variază între 60-130 mg/zi.

Carenţa iodată este agravată de așa-numiţii „alţi factori gușogeni”: unele alimente (cu mei, manioc),

carenţa în seleniu, excesul de nitraţi, de ioni de Ca, Li, fluoruri, acizi huminici.

Criterii de endemicitate pentru IDD: - peste 5% dintre copiii 6-10 ani au gușă - cri-

teriu clinic; - peste 5% dintre copiii de vârstă școlară au vo-

lum tiroidian ecografic peste limite normale (gușă).Indicatori biochimici de IDD [3]: - iodul urinar - estimare populaţională pe 50-

100 cazuri, cu valoarea medie normală: 10 mg/dl; - constituenţi sanguini: - TSH seric cu valori patologice peste 10 ng/ml

în sângele total sau 10 mU/ml în ser; - tireoglobulina serică cu valori patologice peste

10 ng/ml la adulţi și 25 ng/ml la nou-născut. Tire-oglobulina serică se modifică invers faţă de aportul iodat la toate vârstele, dar mai ales la nou-născut.

- iodul din laptele matern - se consideră valori normale peste 9 mg/dl.

Consecinţele deficitului iodat [1]: - în perioada fetalăLa fetus, deficitul de iod determină o întârziere

în dezvoltarea mentală, secundară hipotiroidiei ma-terne și/sau fetale. Se asociază cu greutate mică la naștere și o creștere a mortalităţii perinatale.

O consecinţă a deficitului iodat în perioada fetală și neonatală este apariţia cretinismului și retardării mentale endemice. Este complicaţia cea mai frec-ventă a deficitului iodat. Incidenţa poate atinge 10% din populaţie. Poate apare sub forma cretinismului neurologic sau mixedematos [4].

- la nou-născutHipotiroidia primară poate fi tranzitorie sau se-

veră. Carenţa de iod crește incidenţa hipotiroidis-mului congenital.

- adolescenţi și copii:La cele menţionate mai sus, se adaugă gușa pu-

bertară și, rar, întârzierea mentală endemică. - adulţi:Carenţa de iod duce la apariţia gușii cu posibili-

tate de nodulizare. Spontan sau prin aportul iodat, în evoluţia gușii

poate apare hipotiroidia.Distrofia endemică endocrinopată -DEE-inclu-

de formele clinice de hipo - sau hiperfuncţie tiroi-diană endemică, care trebuie diferenţiate în cadrul tiromegaliei constatate clinic: tiromegalie cu oftal-moplegie, tiromegalie hipertiroidizată, adenomul hiperfuncţional (forme care apar și în afara zonei


STUDII CLINICE Manifestări neurologice în tiroidopatiile induse de deficitul iodat în copilărie • Eva Maria Cojocaru

endemice). Includerea acestor forme în DEE este condiţionată de apariţia lor la purtătorii de gușă. Hi-potiroidismul endemic face parte, de asemenea, din DEE. Poate fi congenital, neonatal sau cu apariţie tardivă - la pubertate sau la adult. Clinic poate fi: oligosimptomatic, moderat sau sever.

La copiii cu gușă se semnalează frecvent spasmo-filie hipomagneziemică, în categoriile clinice de DEE putând fi cuprinse și sindroame pluriglandu-lare în care tiroida, afectată de procesul gușogen, participă patogenic sau în asociere: insuficienţa tiro-ovariană, tiro-somatotropă, tiro-catecolică.

Distrofia endemică neuropatică. este caracteri-zată prin suferinţa sistemului nervos, datorată mal-formaţiilor apărute în perioada embriofetală, deter-minate de carenţa de iod și de hormoni tiroidieni. Lipsa iodului și a hormonilor tiroidieni perturbă formarea sistemului nervos în primele 3-4 luni de sarcină. Apariţia cretinismului și a diferitelor forme de encefalopatii la descendenţii părinţilor purtători de gușă pledează pentru existenţa unei genopatii care afectează aceste familii [3].

1. Cretinismul este una dintre formele neuropatice cele mai grave, indicator al unui vechi focar de gușă endemică. În aceste zone, coexistă cu idioţia mixede-matoasă, surdo-mutitatea congenitală, balbismul și cu diverse forme de distrofie neuromusculară.

Semiologic, cuprinde un sindrom complex carac-terizat prin encefalopatie (cu diverse grade de de-bilitate mintală, dizartrie, surditate, surdo-mutitate, dischinezii polimorfe cu tulburări secundare de sta-tică și dinamică).

Insuficienţa neuro-psihică creează o fizionomie tipică, cu rigiditate, expresie de beatitudine și indi-ferenţă prin leziunile sistemului piramidal și a struc-turilor extrapiramidale - neostriat, ale hipotalamu-sului, cortexului. Întreg sistemul nervos este practic afectat, cu distribuţie regională variabilă și intensita-te diferită [4].

2. Scăderea auzului poate apare și în afara formei neuropatice.

3. A fost semnalată o incidenţă crescută a epilep-siei în zonele endemice.

4. Distrofia somatică din cretinismul endemic este caracterizată prin malformaţii și leziuni sche-letice variate și multiple, articulare, musculare, con-junctive cu apariţia diverselor artropatii, hernii, de-formaţii ale bazinului, persistenţa cartilagiilor de creștere, mers defectuos.

Totdeauna prezent, sindromul endocrinopatic asociat este foarte variabil, caracterizat prin insu-ficienţă somatică, tiroidiană și gonadică, cea mai frecventă fiind insuficienţa hipofizară somatotropă. Hipotiroidismul este frecvent, dar nu constant, în literatură fiind citate cazuri de cretinism cu eutiro-idism. Se consideră că există o formă de cretinism endemic neurologic și o formă de cretinism mixede-matos. Deficitul de hormoni tiroidieni ar interfera formarea sinapselor. Dezvoltarea gonadelor este tot atât de variabilă, de la normalitatea aparentă până la infantilism genital.

Clasic, există trei grade de stadializare a cretinis-mului:

1. cretin - leziunea este de intensitate maximă, cu bolnavi aflaţi în existenţă vegetativă;

2. semicretin - cu intensitate moderată a neuro-distrofiei;

3. cretinoid - cu capacitate neuromentală care permite un grad de adaptare socială.

Este importantă diferenţierea între cretinismul cu tiromegalie (2/3 din cazurile de cretinism endemic) asociat cu hipotiroidie sau eutiroidie și cretinismul fără tiromegalie (prin atrofie congenitală a tiroidei).

În procesul guşogen sunt implicaţi carenţa iodată, drept factor de iniţiere, şi un factor autoimun de întreţinere, evoluţie şi completare.

Patogenie - diferă în funcţie de diversele forme de distrofie. Carenţa de iod determină insuficien-ţa sintezei hormonilor tiroidieni, urmată de secre-ţia de TSH și de TRH. Creșterea TSH determină hiperplazia tireocitului pentru a menţine normal nivelul de T3. Acestea reprezintă mecanisme adap-tative, ce caracterizează perioada „benignă” a gușii. Prin evoluţie îndelungată și permanentă a factoru-lui gușogen, procesul devine distrofic, cu intensifi-care lezională [5].

REZULTATE. DISCUȚII

În lotul bolnavilor studiaţi am întâlnit 10 cazuri de deficit iodat-IDD la adulţi cu deficit iodat pre-zent din copilărie, reprezentând 1,62% din tiroido-patiile luate în studiu.

Studiul seriei de cazuri cu IDD prin deficit iodat în copilărie a urmărit următoarele obiective specifice:

• determinarea frecvenţei manifestărilor neuro-psihice în seria de cazuri;

• precizarea tipului de manifestare neurologică.


Eva Maria Cojocaru • Manifestări neurologice în tiroidopatiile induse de deficitul iodat în copilărie STUDII CLINICE

Repartiţia pe sexe: 5 cazuri la sexul feminin și 5 cazuri la masculin.

Toţi cei zece pacienţi proveneau din mediul rural.Repartiţia pe grupe de vârstă a bolnavilor cu de-

ficit iodat din copilărie (fig. 1): - între 20-29 ani - 3 cazuri; - între 30-39 ani - 6 cazuri; - peste 40 ani - 1 caz;

Deficitul iodat din copilărie a determinat apariţia următoarelor manifestări neuro-psihice:

- retard mental - 9 cazuri; - scăderea auzului - 3 cazuri; - surdo-mutitate congenitală - 1 caz; - balbism - 2 cazuri; - sindrom dischinetic coreo-atetozic – 1 caz; - epilepsie cu crize convulsive generalizate - 6

cazuri; - dizartrie izolată - 9 cazuri; - strabism convergent – 1 caz; - dipareză spastică - 4 cazuri.Nu am întâlnit în lotul studiat cazuri de distro-

fie musculară asociată, situaţie citată în literatura de specialitate [3].

De asemenea, nu am găsit nici asocierea deficitu-lui iodat cu sindrom piramidal izolat, cazuri citate de Franchi și col.(1999) (tab. I).

Toate cazurile au prezentat distrofie somatică, hi-potrofie staturală - cu cel puţin trei deviaţii standard sub medie și tulburări gonadale.

În ceea ce priveşte cazurile de retard mental, evaluarea coeficientului de inteligenţă Q.I. conform testelor W.A.I.S. (Wechsler Adult Inteligence Scale) a încadrat bolnavii din lotul studiat în următoarele grade:

- inteligenţă de nivel mediu-slabă, cu Q.I. între 90-99 - 4 cazuri;

- inteligenţă sub medie, cu Q.I. între 80-89 - 4 cazuri;

- inteligenţă de limită, cu Q.I. între 70-79 - 1 caz.Bolnavii cu crize epileptice se aflau în dispen-

sarizare neurologică, cu control parţial al crizelor convulsive generalizate prin medicaţie anticonvul-sivantă.

În antecedentele heredocolaterale ale bolnavilor am regăsit hipotiroidie a mamei la 3 dintre pacienţi.

CONCLUZII:

1. Simptomele și semnele neurologice decelate la bolnavii din seria de cazuri studiată care au pre-zentat deficit iodat din copilărie s-au suprapus pes-te cele citate în literatura de specialitate, mai puţin asocierea cu sindromul piramidal izolat [Franchi și col.] și cu distrofia musculară [1], pe care nu le-am întâlnit la bolnavii urmăriţi.

Tabelul I. Semne și simptome neuropsihice la bolnavii adulţi cu deficit iodat prezent din copilărie

Nr. Date de identifica-re a cazului

Semne și simptome neuropsihice

Retar

d m

ental

Hip

oacu

zieSu

rdo-

mut

itate

Balbi

smSi

ndro

m d

ischi

netic

Epile

psie

Diza

rtrie

- izo

lată

Stra

bism

conv

erg.

Dip

areză

spas

tică

Dist

rofie

mus

cular

ă

1. C.L., fem, 47 ani, + + - + - + - - + -

2. C.L., fem, 39ani, + - + - - + + - - -

3. O.L., fem,37ani + + - - - - + - + -

4. M.M., fem, 36ani, + - - - - + + - - -

5. A.G., masc, 30ani, + - - + - + + - - -

6. S.C., masc, 34ani, + + - - - - + - + -

7. V.I., masc, 29ani, + - - - - + + - - -

8. S.A., masc, 27ani, + - - - + - + - + -

9. C.C., masc, 24ani, + - - - - - + + - -

10. M.S., fem, 35ani, + - - - - + + - - -

11. Total 9 3 1 2 1 6 9 1 4 0

Fig. 1: Distribuţia pe grupe de vârstă a bolnavilor adulţi cu deficit iodat din copilărie

în lotul studiat.

CLINICAL STUDIES Neurological manifestations in thyroid pathologies induced by iodine deficit during chilhood • Eva Maria Cojocaru


2. Manifestările neuropsihice au avut aspectul unei suferinţe difuze a sistemului nervos central, cu afectare piramidală, extrapiramidală, comiţialitate, suferinţă de nervi cranieni și retard mental.

3. Deficitul iodat prezent în primele luni de sar-cină și în primii trei ani de viaţă postnatali deter-

mină instalarea unei suferinţe generale a sistemului nervos asociată cu distrofie somatică.

4. În seria de cazuri de IDD cu deficit iodat din copilărie luată în studiu, afectarea neuro-psihică a fost prezentă la toţi bolnavii.

MATERIAL AND METHOD

1. Type of studyThe research respected the recommended

methodology for realizing the clinical epidemio-logical studies. The study was conducted with the consent of the patients and the Ethic Committee of the hospital.

2. Choosing the subjectsIn a study lot of 820 patients with conditions

of various types of the thyroid gland we identified 10 adult patients which presented iodine deficit di-agnosed in childhood. The recruited patients from the study group were hospitalized in the neurology and endocrinology wards in Galati Clinical Emer-gency Hospital and were assessed clinically every 3 months over a period of 5 years.

The clinical exam was correlated with laboratory tests. Laboratory data were noted in the observation sheets of the patients.

3. Gathering the dataFor clinical diagnosis of hypothyroidism the Bil-

lewicz index was used.For the laboratory diagnosis of the endocrinolo-

gical condition there were used: hormone dosages: TSH, T3, T4, FT3, FT4, basal metabolism, thyroid ultrasound, usual biochemical dosages in blood and urine, immunological tests, EKG.

For the laboratory diagnosis of the neurologi-cal disorder there were used: brain CT and immu-noassay.

4. The data processing followed the calculation of the structure and prevalence indicators.

INTRODUCTION

The conditions caused by iodine deficit (Iodine Deficiency Disorders – IDD) occur due to iodine de-ficiency during development of the nervous system.

Iodine, essential trace element in the synthesis of thyroid hormones is involved in all their actions: it has a decisive role in all the body cells’ metabolism, an important role in the growing and differentiation processes of all the organs, particularly the brain [1].

The crucial stage of brain development is repre-sented by fetal life and first 3 years of postnatal life [2]. Iodine deficiency during this critical period pro-duces irreversible alterations in brain development, mental retardation being a clinical consequence .

Iodine deficiency determines [3]: 1. During fetal period:

– Abortion; – Death at birth; – Increased perinatal morbidity and also in

early childhood; – Endemic cretinism: neurological, myxede-

matous or mixt; – Neurological: mental deficiency, deaf-mute,

spastic diplegia, squint; – Myxedematous: with mental deficit,

dysmorphic dwarfism, general signs of hypothyroidism;

2. In newborns: – Goiter; – Subclinical or clinical manifested hypothy-

roidism;3. During childhood and adolescence:

– Goiter; – Affections of the physical and mental deve-

lopment; – Subclinical or clinical manifested hypothy-

roidism; – Endemic mental retardation;

4. In adults: – Goiter with its complications; – Endemic mental retardation; – Hypothyroidism; – Reduced fertility;

** *

Eva Maria Cojocaru • Neurological manifestations in thyroid pathologies induced by iodine deficit during chilhood CLINICAL STUDIES


The incidence and severity of the endemic goi-ter and the biochemical status of the patient depend primarily on the degree of iodine deficit [4]. Ende-mic cretinism occurs in children whose mothers live in areas with severe endemic goiter, the mother ha-ving goiter and the child endemic cretinism – either hypothyroidism or neurological deficiency, or both .

The necessary iodine for various age groups and physiological periods is:

– Children 0-6 months: 90µg per day; – Children 6 months – 10 years: 90-120µg per

day; – Puberty period, adults: 150µg per day; – Pregnant women: 175µg per day;

The critical periods are represented by pregnancy and lactation as well as the first 3 years (brain deve-lopment) [3].

In Romania the real iodine intake varies between 60-130µg per day.

Iodine deficiency is compounded by the so called “other goiter factors”: some foods (millet, cassava), selenium deficiency, excess nitrate ions, such as Ca, Li, fluorides, humic acids.

Endemicity criteria for IDD [3]: – More than 5% of the children with ages

between 6 – 10 years old have goiter – clini-cal criteria;

– More than 5% of the children of school age have ultrasound thyroid volume over the normal limits (goiter).

Biochemical IDD indicators: – urinary iodine; – population estimating of 50 – 100 cases with

normal mean value of 10µg/dl; – blood constituents:

- serum TSH with pathological values above 10ng/ml in blood or 10mU/ml in serum;

- serum thyroglobulin with pathological va-lues of over 10ng/ml in adults and 25ng/ml in newborns. Serum thyroglobulin changes in an opposite way of the iodine intake at all ages but especially in new-borns.

- iodine in mothers milk – normal values are considered 9µg/dl;

The consequences of iodine deficiency [1]: – during the fetal period;

In the fetus, iodine deficiency determines a la-tency in mental development secondary to maternal

and/or fetal hypothyroidism. It is associated with low birth weight and increased perinatal mortality.

A consequence of iodine deficiency during fetal and neonatal period is the emergence of cretinism and endemic mental retardation. It is the most com-mon complication and the most frequent due to io-dine deficiency. The incidence may reach 10% of the population. It may occur as neurological or myxede-matous cretinism [4].

– In newborns:Primary hypothyroidism may be transient or se-

vere. Iodine deficiency increases the incidence for congenital hypothyroidism.

– In adolescents and children:Regarding those above, we also state about pu-

berty goiter and rarely of endemic mental delay. – In adults:

Iodine deficiency leads to goiter occurrence with the possibility of nodule emergence.

Spontaneous or through iodine intake, in the go-iter evolution, hypothyroidism may occur.

Endocrinopathy endemic dystrophy – EED – in-cludes the clinical forms of hypo or hyperendemic thyroid activity which must be differentiated regar-ding the clinically found thyromegaly: thyromegaly with ophthalmoplegia, hyperthyroidism thyrome-galy, hyper functional adenoma (forms that appear outside the endemic area). Including these forms in EED is conditioned by their occurrence in patients with goiter. Endemic hypothyroidism is also a part of EED. It may be congenital, neonatal or with late appearance – during puberty or adulthood. Clinically it can be: oligosymptomatic, moderate or severe.

In children, goiter is frequently signaled by hypo-magnesemic spasmophilia, in clinical categories of EED also being contained multiglandular syndro-mes in which the thyroid affected by the goiter process, pathogenically participates or associates in: thyroid-ovarian insufficiency, thyroid – somatotrope insufficiency, thyroid-catechol insufficiency.

The neuropathic endemic dystrophy is characte-rized through the suffering of the nervous system caused by malformations that appeared during the embryo fetal period, determined by iodine defici-ency and thyroid hormones. The lack of iodine and of thyroid hormones disrupts the formation of the nervous system in the first 3-4 months of pregnancy. The occurrence of cretinism and the various forms of encephalopathies in the off-springs of the goiter



carrying parents advocate for the existence of a ge-nopathy which affects these families [3].

1. Cretinism is one of the most severe neuropathic forms, indicator of an old endemic goiter outbreak. In these areas it coexists with myxedematous idiocy, congenital deaf-mute stuttering and with other vari-ous forms of neuromuscular dystrophy.

Semiologically, it has a complex syndrome cha-racterized through encephalopathy (with varying degrees of mental illness, dysarthrya, deafness, deaf-mute, polymorphic dyskinesia and secondary static and dynamic disorders).

The neuropsychological insufficiency creates a typical aspect with stiffness, an expression of bliss and indifference due to the lesions of the pyramidal system and of the extra pyramidal structures – neos-triated, of the hippocampus and the cortex. The who-le nervous system is basically damaged with variable regional distribution and different intensity [4].

2. Hearing loss can also occur outside the neuro-pathic form.

3. There was reported a high incidence of epilep-sy in the endemic areas.

4. Somatic dystrophy in endemic cretinism is characterized through malformations and varied and multiple skeletal, joint, muscle, connective le-sions with the occurrence of different arthropathies, hernia, malformations of the pelvis, cartilage growth persistence, flaws in walking.

Always present, the associated endocrinopathic syndrome is highly variable, characterized through somatic, thyroid and gonadal insufficiency, the most frequent being the somatotroph hypophysaire insuf-ficiency. Hypothyroidism is frequent, but not consis-tent, in other studies, there are quoted cases of mo-rons with euthyroidism. It is considered that there is a form of neurological, endemic cretinism and the form of myxedematous cretinism. The deficiency of thyroid hormones would interfere in the formations of the synapses. Gonadal development is as variable from apparent normality to genital infantilism.

Classically, there are three degrees of staging cre-tinism:

1. moron – the lesion has maximum intensity with patients being in a vegetative existence;

2. semi-moron – moderate intensity of the neu-rologic dystrophy;

3. cretinoid – with a neuro mental capacity that allows a certain degree of social adaptation [3].

It is very important to differentiate between thy-romegaly cretinism (2/3 of the cases of endemic cre-tinism) associated with hypothyroidism or euthyro-idism and cretinism without thyromegaly (through congenital thyroid atrophy).

In the goiter process there are involved iodine deficiency, as an initiation factor and an autoimmu-ne maintenance evolution and completion factor.

Pathogenesis – varies depending on the different forms of dystrophy. Iodine deficiency determines thyroid hormone synthesis insufficiency, followed by TSH and TRH secretion. The increase of TSH determines the hyperplasia of the thyroid cell to maintain normal values of T3. These are adaptive mechanisms which characterize the “benign” period of the goiter. Through prolonged evolution and per-manence of the goiter factor, the process becomes dystrophic with lesion intensification [5].

In the group of studied patients we have encoun-tered 10 cases of iodine deficiency – IDD in adults with iodine deficiency present since childhood, re-presenting 1.62% of the thyroid pathologies that were studied.

RESULTS. DISCUSSIOS

The study of the IDD cases, through iodine de-ficiency during childhood had the following specific objectives:

– determining the frequency of neuropsychia-tric manifestations in the cases;

– indication of the type of neurological mani-festation;

Gender distribution: 5 females and 5 males.All the 10 patients came from rural environment.Age distribution of the patients with iodine defi-

ciency during childhood (fig. 1):

Fig. 1: Age distribution of the adult patients with iodine deficiency during childhood from the study group.

Eva Maria Cojocaru • Neurological manifestations in thyroid pathologies induced by iodine deficit during chilhood CLINICAL STUDIES


– between 20-29 years old – 3 cases; – between 30-39 years old – 6 cases; – over 40 years old – 1 case;

Iodine deficiency during childhood determined the occurrence of the following neuropsychiatric manifestations:

– mental retardation – 9 cases; – hearing loss – 3 cases; – congenital deaf-mute – 1 case; – stuttering – 2 cases; – correo athetoid dyskinetic syndrome – 1 case; – epilepsy with generalized convulsive seizures

– 6 cases; – isolated dysarthria – 9 cases; – convergent strabismus – 1 case; – spastic diparesis – 4 cases.

We have not encountered in the study group of associated muscular dystrophy, fact quoted in other studies [3].

Also, we have not found any association between iodine deficiency and isolated pyramidal syndrome, cases quoted by Franchi et.al. (1999) (tab. I).

All the cases presented somatic dystrophy, statu-ral hypotrophy – with at least 3 standard deviations below or average and gonadal disorders.

Regarding the mental retardation cases, the I.Q. assessment, according to the W.A.I.S. tests (Wechsler Adult Intelligence Scale) the patients from the study group were placed in the following degrees:

– Medium – low intelligence level, with an I.Q. between 90-99 – 4 cases;

– Below average intelligence with an I.Q. between 80-89 – 4 cases;

– Limited intelligence, with an I.Q. 70-79 – 1 case.

The patients with epileptic seizures were in the neurological dispensary, with partial control of the generalized convulsive seizures through anticonvul-sive medication.

We found in the family history of the patients, hypothyroidism in the mother, in 3 different cases.

CONCLUSIONS:

1. The neurological signs and symptoms detec-ted in the patients from our study group that pre-sented iodine deficiency since childhood overlapped those quoted in other studies, with the exception of the association with isolated pyramidal syndrome [Franchi et.al.] and with muscle dystrophy [1], whi-ch we have not encountered in our followed patients.

2. The neuropsychiatric manifestations had the aspect of a diffuse suffering of the central nervous system with pyramidal and extra pyramidal affecti-on, epileptic seizures, suffering of the cranial nerves and mental retardation.

3. Iodine deficiency present in the first months of pregnancy and in the first 3 years of postnatal life de-termine the installation of a general suffering of the nervous system associated with somatic dystrophy.

4. In the series of IDD cases with iodine defici-ency during childhood that we studied, the neurop-sychiatric impairment was present in all the patients.

Table I. Neuropsychiatric signs and symptoms in adult patients with iodine deficiency present during childhood.

No. Identification data of the case

Neuropsychiatric signs and symptoms

Men

tal re

tarda

tion

Hear

ing

loss

Deaf

-mut

eSt

utter

ing

Dysk

ineti

c syn

drom

eEp

ileps

yIso

lated

dys

arth

riaCo

nver

gent

stra

bism

usSp

astic

dip

ares

isM

ucle

dystr

ophy

1. C.L., fem, 47 years old, + + - + - + - - + -

2. C.L., fem, 39 years old, + - + - - + + - - -

3. O.L., fem,37 years old + + - - - - + - + -

4. M.M., fem, 36 years old, + - - - - + + - - -

5. A.G., male, 30 years old, + - - + - + + - - -

6. S.C., male, 34 years old, + + - - - - + - + -

7. V.I., male, 29 years old, + - - - - + + - - -

8. S.A., male, 27 years old, + - - - + - + - + -

9. C.C., male, 24 years old, + - - - - - + + - -

10. M.S., fem, 35 years old, + - - - - + + - - -

11. Total 9 3 1 2 1 6 9 1 4 0



BIBLIOGRAFIE/ REFERENCES:

1. Uldry, R-A., Regli, F., Berger, J.P.- Neurological complications in medicine. Ed. Masson, 1991, France.

2. Isselbacher K.J., Braunwald, E., Wilson, J.D., Martin, J.B., Fauci, A.S., Kasper, D.L.- Harrison. Medical principles, Ed. a XIII-a, Edit. Orizonturi, Bucharest, 1995: 599-606.

3. Zbranca, E.- Endocrinology. Diagnosis and treatment guide for endocrinological diseases.. Ed. Polirom, 1999: 26-68, 69-132.

4. Adams and Victor’s Principles of Neurology - Tenth Edition, 2014, McGraw-Hill Education, USA: 1155-1157, 1358-1359,1450-1452,14761016.

5. Simon, R.P., Aminoff, M.J., David, A., Greenberg, D.A.- Clinical Neurology, Fourth Edition, Appleton and Lange, Stamford, Con-necticut, 1999.

Date post:	17-Oct-2018
Category:	Documents
Upload:	vantuong
View:	217 times
Download:	0 times

Neuropatiile în hipotiroidismul primar Neuropathies in...

Documents