Home >Documents >MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL …...1.1. embriologia glandei tiroide 1 1.2. elemente...

MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL …...1.1. embriologia glandei tiroide 1 1.2. elemente...

Date post:20-Jan-2021
Category:
View:2 times
Download:0 times
Share this document with a friend
Transcript:
  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

    CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC PROF. UNIV. DR. IRINA-DRAGA CĂRUNTU

    DOCTORAND ELENA CORINA AGHEORGHICESEI (ANDRIESCU)

    2020

  • i

    CUPRINSUL TEZEI DE DOCTORAT CUPRINS i ABREVIERI iii

    STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII CAPITOLUL 1. STRUCTURA TIROIDEI: ELEMENTE DE EMBRIOLOGIE, MORFOLOGIE MICROSCOPICĂ, ULTRASTRUCTURĂ ȘI FIZIOLOGIE

    1

    1.1. EMBRIOLOGIA GLANDEI TIROIDE 1 1.2. ELEMENTE DE ANATOMIE DESCRIPTIVĂ 3 1.3. ELEMENTE DE MORFOLOGIE MICROSCOPICĂ 5 1.4. ELEMENTE DE ULTRASTRUCTURĂ 6 1.5. PROFIL IMUNOHISTOCHIMIC 7 1.6. BIOSINTEZA HORMONILOR TIROIDIENI 8 1.7. REGLAREA SECREȚIEI HORMONILOR TIROIDIENI 10 CAPITOLUL 2. CARCINOGENEZA TIROIDIANĂ: REPERE GENETICE ŞI PATOGENICE 11

    2.1. PROFILUL GENETIC ÎN CORELAŢIE CU CARCINOGENEZA TIROIDIANĂ 13 2.1.1. Repere fundamentale în patogeneza moleculară 13 2.1.2. Carcinomul tiroidian papilar – profil genetic 15 2.1.3. Carcinomul tiroidian folicular – profil genetic 17 2.1.4. Carcinomul tiroidian slab diferențiat – profil genetic 18 2.1.5. Carcinomul tiroidian cu celule Hurthle – profil genetic 18 2.1.6. Carcinomul tiroidian anaplazic – profil genetic 19 2.1.7. Carcinomul tiroidian medular – profil genetic 20 2.2. CARCINOMUL TIROIDIAN SPORADIC VERSUS CARCINOMUL TIROIDIAN EREDITAR 22 2.2.1. Carcinomul tiroidian medular familial 22 2.2.2. Carcinomul tiroidian familial non – medular 23 CAPITOLUL 3. CARCINOMUL TIROIDIAN - ELEMENTE DE DIAGNOSTIC MORFOLOGIC

    28

    3.1. CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR TIROIDIENE 28 3.2. NEOPLAZII TIROIDIENE CU POSIBIL ROL ÎN CARCINOGENEZA TIROIDIANĂ 30 3.2.1. Adenomul follicular 30 3.2.2. Tumora trabecular hialinizantă 32 3.2.3. Tumori tiroidiene încapsulate cu pattern folicular 33 3.3. CELE MAI FRECVENTE ENTITĂȚI HISTOPATOLOGICE DE CARCINOM TIROIDIAN 35 3.3.1. Carcinomul tiroidian papilar 35 3.3.2. Carcinomul tiroidian folicular 38 3.3.3. Tumorile cu celule oncocitare (Hurthle) 39 3.3.4. Carcinomul tiroidian slab diferențiat (carcinomul insular) 40 3.3.5. Carcinomul tiroidian anaplazic 41 3.3.6.Carcinomul medular (carcinomul cu celule C/parafoliculare) 42 3.3.7. Carcinomul folicular și medular mixt 43 3.4. TUMORI TIROIDIENE RARE 44

    CONTRIBUȚII PERONALE CAPITOLUL 4. MOTIVAȚIE ȘI OBIECTIVE 46

    CAPITOLUL 5. CORELAȚII CLINICO-PATOLOGICE ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN 48

    5.1. INTRODUCERE 48 5.2. OBIECTIVELE STUDIULUI 48 5.3. MATERIAL ȘI METODĂ 48 5.3.1. Organizarea grupului de studiu, criterii de includere și de excludere 48 5.3.2. Înregistrarea informațiilor în baza de date 49 5.3.3. Examenul histopatologic 50 5.3.4. Analiza statistică 51

  • ii

    5.4. REZULTATE 51 5.4.1. Caracterizarea generală a grupului de studiu 51 5.4.2. Profilul clinico-patologic în carcinomul tiroidian papilar 52 5.4.3. Profilul clinico-patologice în carcinomul tiroidian folicular 63 5.4.4. Profilul clinico-patologice în carcinomul tiroidian medular 68 5.4.5. Profilul clinico-patologice în carcinomul tiroidian anaplazic 73 5.5. DISCUȚII 80 5.5.1. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian papilar 80 5.5.2. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian folicular 88 5.5.3. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian medular 91 5.5.4. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian anaplazic 94 CAPITOLUL 6. HETEROGENITATEA MOLECULELOR DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN

    CARCINOMUL TIROIDIAN PAPILAR 97

    6.1. INTRODUCERE 97 6.1.1. Periostinul 98 6.1.2. E-caderina 99 6.1.3. β –catenina 100 6.1.4. EpCAM (MOC-31) 101 6.2. OBIECTIVELE STUDIULUI 101 6.3. MATERIAL ȘI METODĂ 102 6.3.1. Organizarea grupului de studiu, criterii de includere și de excludere 102 6.3.2. Înregistrarea informațiilor în baza de date 103 6.3.3. Examenul imunohistochimic 103 6.3.4. Interpretarea calitativă și semi-cantitativă a reacțiilor imunohistochimice 104 6.3.4.1. Analiza calitativă și semi-cantitativă a imunoexpresiei periostinului 104 6.3.4.2. Analiza calitativă și semi-cantitativă a imunoexpresiei E-caderinei 105 6.3.4.3. Analiza calitativă și semi-cantitativă a imunoexpresiei β-cateninei 106 6.3.4.4. Analiza calitativă și semi-cantitativă a imunoexpresiei EpCAM (MOC-31) 106 6.3.4.5. Scoruri semi-cantitative – sinopsis 107 6.3.5. Analiza statistică 107 6.4. REZULTATE 108 6.4.1. Caracteristici clinico-patologice - subgrupul I 108 6.4.2. Expresia imunohistochimică a periostinului. Corelații clinico-patologice 109 6.4.3. Caracteristici clinico-patologice – subgrupul II 115 6.4.4. Expresia imunohistochimică a E-caderinei. Corelații clinico-patologice 116 6.4.5. Expresia imunohistochimică a β-cateninei. Corelații clinico-patologice 120 6.4.6. Expresia imunohistochimică a EpCAM (MOC-31). Corelații clinico-patologice 126 6.5. DISCUȚII 130 6.5.1. Imunoexpresia periostinului 130 6.5.2. Imunoexpresia E-caderinei și β-cateninei 133 6.5.3. Imunoexpresia EpCAM (MOC-31) 136 CAPITOLUL 7 CONCLUZII 141

    CAPITOLUL 8 PERSPECTIVE 143

    BIBLIOGRAFIE 144 Teză de doctorat este ilustrată prin 93 figuri şi 56 tabele. Rezumatul include un număr limitat din totalul acestora, menţinând numerotarea din teză. Bibliografia selectivă prezentă în rezumat include 115 din totalul celor 294 referințe bibliografice ale tezei de doctorat.

  • iii

    ABREVIERI ADN eng. Deoxyribonucleic Acid acid deoxiribonucleic

    AJCC eng. American Joint Committee on Cancer Staging System

    AKAP9 eng. A-kinase Anchor Protein 9

    AKT/PKB eng. Protein Kinase B protein kinaza B ALK eng. Anaplastic Lymphoma Kinase APC eng. Adenomatous Polyposis Coli ATP eng. Adenosine Triphosphate adenozin trifosfat Bcl2 eng. B-cell Lymphoma 2 BRAF eng. B Raf Kinase Family CAM(s) eng. Cell Adhesion Molecule(s) moleculă / molecule de adeziune celulară cAMP eng. Cyclic Adenosine Monophosphate adenozin monofosfat ciclic CD eng. Cluster of Differentiation CD44V6 eng. CD44 antigen CEA eng. Carcinoembryonic Antigen antigen carcinoembrionar CK eng. Cytokeratin citocheratină

    CREB3L2 eng. cAMP Responsive Element Binding Protein 3 Like 2

    CSGALNACT1 eng. Chondroitin Sulfate N-Acetylgalactosaminyltransferase 1

    CTA carcinom tiroidian anaplazic CTCH carcinom tiroidian cu celule Hurthle CTF carcinom tiroidian folicular CTFNM carcinom tiroidian familial non – medular CTM carcinom tiroidian medular

    CTMF carcinom tiroidian medular familial; sindrom de carcinom tiroidian medular pur familial

    CTNNB1 eng. CTNNB1/Catenin, beta 1 CTP carcinom tiroidian papilar CTSD carcinom tiroidian slab diferențiat ECM1 eng. Extracellular Matrix Protein 1 EGF eng. Epidermal Growth Factor factorul de creștere epidermic

    EGFR eng. Epidermal Growth Factor Receptor receptorul pentru factorul de creștere epidermic

    EIF1AX eng. Eukaryotic Translation Initiation Factor 1A, X-chromosomal

    EMA eng. Epithelial Membrane Antigen antigen de membrană epitelială

    FLT1/VEGFR1 eng. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1 receptor 1 pentru factorul de creștere endotelială vasculară Foxe1 eng. Forkhead Box Protein E1 GABABR eng. Gamma-Aminobutyric Acid B Receptor GNAS eng. Heterotrimeric G-Protein Alpha Subunit GPR155 eng. G Protein Coupled Receptor 155 GRIP1 eng. Glutamate Receptor Interacting Protein 1 Hhex eng. Hematopoietically-Expressed Homeobox Protein HPF eng. High Power Field HS6ST2 eng. Heparan Sulfate 6-O-Sulfotransferase 2 hTERT eng. Telomerase Reverse Transcriptase IDH1 eng. Isocitrate Dehydrogenase 1 IHC eng. Immunohistochemistry imunohistochimie / imunohistchimic

    IPCEF1 eng. Interaction Protein for Cytohesin Exchange Factors 1

    i.u. lat. in utero intrauterin / intrauterină LPF eng. Low Power Field MAPK eng. Mitogen-Activated Protein Kinase MEN eng. Multiple Endocrine Neoplasia neoplazia endocrină multiplă MEC matrice extracelulară MMP eng. Matrix Metalloproteinase(s) metaloproteinază / metaloproteinaze NADH eng. Nicotinamide Adenine Dinucleotide NDUFA13/ GRIM19

    eng. NADH Dehydrogenase Ubiquinone 1 Alpha Subcomplex Subunit 13

    NM 23 eng. Nucleoside Diphosphate Kinase A

  • iv

    NRCAM eng. Neuronal Cell Adhesion Molecule moleculă de adeziune celulară neuronală NTRK eng. Tropomyosin Receptor Kinase OEATC1 eng. Overexpresed in Ananaplastic Thyroid Carcinoma OMS eng. World Health Organization Organizația Mondială a Sănătații p16 eng. Multiple Tumor Suppressor 1 PAS eng. Periodic Acid Schiff acid periodic Schiff PAX8/PPARG eng. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ PCP4 eng. Purkinje Cell Protein 4 PDPK1/PDK13 eng. Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase-1 PN eng. Periostin periostin

    PI3K/AKT eng. Phosphatidylinositide 3-Kinases / Protein Kinase B

    PI3K/AKT/mTOR eng. Phosphatidylinositide 3-Kinases / Protein Kinase B / mammalian/mechanistic Target of Rapamycin

    PIK3CA eng. Phosphoinositide 3-Kinase Catalytic Subunit-α PIK3CB eng. Phosphoinositide 3-Kinase Catalytic Subunit-β PKA eng. Proteine Kinase A protein kinaza A

    PRKAR1A eng. cAMP-Dependent Protein Kinase Type I-Alpha Regulatory Subunit

    PTEN eng. Phosphatase and Tensin Homolog

    Rap 1 GAP eng. Ras-Related Protein 1 Small G-Proteins (Small GTPases)

    RAS (HRAS, NRAS, KRAS) eng. Rat Sarcoma Virus subfamily

    RER eng. Rough Endoplasmic Reticulum reticulul endoplasmic rugos RET/RTK eng. Receptor Tyrosine Kinase receptor tirozin kinazic RET–PTC translocation

    eng. Receptor Tyrosine Kinase – Papillary Thyroid Carcinoma translocation

    RNA / mRNA eng. Ribonucleic Acid / micro Ribonucleic Acid acid ribonucleic RXRG eng. Retinoid X Receptor Gamma TdT eng. Terminal Deoxynucleotidyl Transferase Titf1/Nkx2-1 eng. Thyroid Transcription Factor 1 factor de transcripție tiroidiană 1

    TNM eng. Tumor – Node – Metastasis (Classification of Malignant Tumors)

    TP53 / p53 eng Tumor Protein p53

    TRH eng. Thyrotropin-Releasing Hormone hormon de eliberare a tirotropinei / hormon tireotrop

    TSH eng. Thyroid-Stimulating Hormone hormon de stimulare tirodiană / tireotrofina

    TSHR eng. Thyroid-Stimulating Hormone Receptor receptor pentru hormon de stimulare tirodiană / tireotrofină TTF1 eng. Transcription Termination Factor 1 Wnt eng. Wingless (Wg) and Integration 1 (int1) WRN eng. Werner Syndrome

    A great building must begin with the immeasurable, must go through measurable means when it is being designed, and in the end must be unmeasured. Louis Kahn, arhitect, 1901-

    1974

    . Alese mulțumiri, tuturor celor care

    și-au pus amprenta asupra formării mele

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    1

    CAPITOLUL 4 MOTIVAȚIE ȘI OBIECTIVE

    Având în vedere creșterea continuă a incidenței cancerului tiroidian la nivel mondial, precum

    și faptul că acesta reprezintă în continuare cea mai mai frecventă patologie neoplazică endocrină (Jemal et al., 2009; Jemal et al., 2010; Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017), activitatea de cercetare în acest domeniu își menține actualitatea. Este de remarcat preocuparea permanentă a OMS pentru optimizarea cadrului de clasificare în patologia tiroidiană malignă, prin identificarea unor criterii moleculare și genetice care ar putea explica comportamentul biologic agresiv diferit (Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017). Moleculele de adeziune celulară, cu rol major în proliferarea și diferențierea celulară normală și tumorală, sunt incluse în panelul de potențiali markeri moleculari noi, în baza dovezilor care confirmă implicarea lor în declanșarea carcinogenezei și, consecutiv, în invazie și metastazare (Chothia, Jones; 1997; Hynes, 2000; Ren et al., 2011; Harjunpää et al., 2019).

    În acest context general de cunoaștere, studiul doctoral a vizat, ca punct de plecare, evaluarea ansamblului de parametri clinico-morfologici care caracterizează tipurile histologice majore de carcinom tiroidian – și anume CTP, CTF, CTM și CTA. Această evaluare a fost aprofundată și rafinată prin investigarea profilului unor markeri moleculari care pot consolida o stratificare a CTP, in raport de comportamentul biologic tumoral.

    În cercetarea doctorală realizată am urmărit două obiective majore, și anume: - analiza profilului clinico-patologic specific care caracterizează, individualizează și diferențiază

    tipurile histologice principale de carcinom tiroidian, în paralel cu analiza corelaţiilor clinico-patologice clasice, axată asupra identificării elementelor cu potențial critic de agresivitate tumorală;

    - analiza heterogenității unui set de molecule de adeziune celulară – PN, E-caderinei, β-cateninei și EpCAM (MOC-31) – în CTP, prin raportare la variantele histologice stratificate în raport de risc, din perspectiva capabilității acestor markeri de a determina un comportament biologic diferit.

    Prezentul studiu doctoral este fundamentat pe experiența personală solidă în patologia tiroidiană, acumulată și dezvoltată în cadrul Serviciului de Anatomie Patologică şi Prosectură – Spitalul Județean de Urgență „Sf. Spiridon” Iaşi, prin colaborarea cu Clinicile Chirurgicale și Clinica de Endocrinologie care asigură servicii medicale înalt specializate pentru o populaţie de aproximativ 900.000 locuitori din Iaşi şi celelalte judeţe ale Moldovei. Această experiență a fost, de asemenea, valorificată în cadrul grantului intern “Molecular stratification algorithm with prognostic value in papillary thyroid carcinoma”, finanțat în cadrul competiției de granturi interne a Universității de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” din Iași în intervalul 2016-2017, prin calitatea de membru în echipa proiectului coordonată de conf. univ. dr. Delia Gabriela Ciobanu-Apostol. Nu în ultimul rând, trebuie subliniat faptul că prezenta cercetare doctorală are caracterul unui studiu pilot pentru caracterizarea heterogenității moleculare a variantelor histologice ale CTP, creând premise certe pentru aprofundarea mecanismelor care determină comportamente biologice diferite.

    CAPITOLUL 5 CORELAȚII CLINICO-PATOLOGICE ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    5.1. INTRODUCERE

    Creșterea incidenței cancerului tiroidian pe plan mondial este o realitate confirmată de studiile de specialitate care includ și raportări statistice (Jemal et al., 2009; Lloyd et al., 2017). Formele histologice cele mai frecvente sunt reprezentate de CTP (80%) şi CTF (10%), urmate de CTM (2-3%) și CTA (1-3%) (Sipos, Mazzaferri, 2010; Hardin, 2013; Lloyd et al., 2017). 5.2. OBIECTIVELE STUDIULUI

    În baza argumentelor sus-menționate, cercetarea realizată în cadrul studiului doctoral a vizat următoarele obiective: - analiza profilului clinico-patologic al carcinomului tiroidian, urmărind elementele de diferenţiere

    între principalele tipuri histologice (CTP, CTF, CTM, CTA), având în vedere comportamentul biologic diferit și implicit importanța acurateții diagnosticului histopatologic în vederea stabilirii terapiei adecvate;

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    2

    - analiza corelaţiei dintre caracteristicile clinico-patologice clasice ale principalelor tipuri de carcinom tiroidian (CTP, CTF, CTM, CTA), urmărind identificarea unei posibile asocieri cu elemente de agresivitate tumorală, definite prin raportare la comportamentul tumoral.

    5.3. MATERIAL ȘI METODĂ Grupul de studiu a fost constituit din 180 de cazuri de tumori tiroidiene maligne, diagnosticate

    în perioada ianuarie 2006 – decembrie 2016 în cadrul Spitalului Județean de Urgență “Sf. Spiridon” Iaşi. Cele 180 de cazuri au fost organizate în 4 subgrupuri de studiu, astfel: - subgrupul I a inclus 70 de cazuri de CTP confirmate histopatologic și IHC, selectate în raport de

    variantele histologice, conform clasificării OMS, 2017 (Lloyd et al., 2017); - subgrupul II a inclus 20 de cazuri consecutive de CTF confirmate histopatologic și IHC,

    clasificate conform clasificării OMS, 2017 (Lloyd et al., 2017); - subgrupul III a inclus 59 de cazuri consecutive de CTM confirmate histopatologic și IHC,

    clasificate în raport de variantele histologice conform clasificării OMS, 2017 (Lloyd et al., 2017); - subgrupul IV a inclus 31 de cazuri consecutive de CTA confirmate histopatologic și IHC,

    clasificate în raport de variantele histologice conform clasificării OMS, 2017 (Lloyd et al., 2017). Studiul a fost avizat de Comisia de Etică a Cercetării a U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi și

    respectiv Comisia de Etică a Cercetării a Spitalului Județean de Urgență “Sf. Spiridon” Iași. Informațiile clinico-morfologice inițiale au fost preluate din foile de observație din arhiva

    spitalului, precum și din registrele arhivate în Serviciului de Anatomie Patologică și Prosectură. Aceste informații au vizat: datele de identificare ale pacienților; vârsta la momentul diagnosticului; genul; cazurile familiale; prezența tumorilor de coliziune; numărul tumorilor primare; dimensiunea tumorii; localizarea (LTD/LTS/istm), unilateral sau bilateral; diagnosticul anatomopatologic de tip/subtip histologic, gradul de diferenţiere tumorală; pentru CTP: subtipul histologic prin încadrare în grup cu risc scăzut (low-risk) și grup cu risc înalt (high-risk); extensia tumorală; angioinvazia, invazie neurală; numărul de limfonoduli cu metastază; patologia tiroidiană conexă; tipul intervenției chirurgicale; rezecția tumorală completă/incompletă; stațiile ganglionare trimise spre examinare; recidiva tumorală/continuare de evoluție; stadializarea tumorală; metastaze la distanță la momentul diagnosticului sau pe parcursul studiului; valorile calcitoninei pre și postoperator pentru carcinomul tiroidian medular (pe un interval de 1 – 3 luni).

    Materialul histologic selectat din arhiva Serviciului de Anatomie Patologică și Prosectură a fost reprezentat de preparatele microscopice și blocurile tisulare corespunzătoare, incluse la parafină. Toate cazurile au fost analizate prin reevaluarea preparatelor microscopice pentru completarea examenului histopatologic cu variantele histologice de carcinom tiroidian conform celei mai recente clasificări OMS, 2017 (Lloyd et al., 2017) și confirmarea patologiei tiroidiane asociate.

    Analiza statistică a fost efectuată utilizând programul SPSS v. 19 (SPSS Inc., IBM Corporation, Chicago, IL, SUA). Corelațiile între caracteristicile clinico-patologice clasice și parametrii de agresivitate definiți au fost evaluate prin aplicarea testului χ2. Rezultate semnificative statistic au fost considerate pentru valori !

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    3

    Caracteristici clinico-patologice

    CTP (subgrup I)

    CTF (subgrup II)

    CTM (subgrup III)

    CTA (subgrup IV)

    #, % 55 ani 28 (40%) 14 (70%) 42 (71,19%) 29 (93,54%) Disecție nodală 41 (58,57%) 4 (20%) 43 (72,88%) 17 (54,83%) Fără disecție nodală 29 (41,42%) 16 (80%) 16 (27,12%) 14 (45,16%) Invazia capsulei tiroidiene 49 (70%) 6 (30%) 24 (40,67%) 31 (100%)

    Extensie extratiroidiană 5 (7,14%) 1 (5%) 9 (15,25%) 9 (29,03%)

    Invazie vasculară 46 (65,71%) 16 (80%) 34 (57,62%) 26 (83,87%) Invazie perinerv 12 (17,14%) 1 (5%) 2 (3,38%) 9 (29,03%) Multicentricitate 25 (35,71%) 0 (0%) 9 (15,25%) 6 (19,35%) Tumori de coliziune 0 (0%) 5 (25%) 9 (15,25) 14 (45,16%) Dimensiune tumorală (mm) Dimensiune minimă 7 10 2 10 Dimensiune maximă 100 70 80 140 pTN T1 18 (25,71%) 5 (25%) 26 (44,06%) 4 (12,90%) T2 27 (38,57 %) 10 (50%) 18 (30,50%) 3 (9,67%) T3 25 (35,71%) 4 (20%) 14 (23,72%) 21 (67,74%) T4 0 (0%) 1 (5%) 1 (1,69%) 3 (9,67%) N0 19 (27,14%) 4 (20%) 23 (38,98) 7 (22,58%) N1 22 (31,42%) 0 (0%) 20 (33,89%) 10 (32,25%) Nx 29 (41,42%) 16 (80%) 16 (27,12%) 14 (45,16%)

    # - număr cazuri 5.4.2. Profilul clinico-patologic în carcinomul tiroidian papilar l Caracteristici clinico-patologice

    În subgrupul I, pentru cele 70 cazuri de CTP, am înregistrat o vârstă medie de 51,22 ani și o predominanță netă a genului feminin – 55 cazuri (78,57%). Subgrupul I nu a inclus nici un pacient cu diagnosticul de CTP familial. Dimensiunile tumorale au variat între 7 mm – 100 mm cu o valoare medie de 33,2 mm, 5 cazuri au fost microcarcinoame papilare, cu dimensiuni cuprinse între 7-10 mm. Dezvoltarea multicentrică a fost prezentă în 25 cazuri (35,71%). Nu au fost identificate tumori de coliziune. Invazia minimă a capsulei tiroidiene a fost identificată în 49 cazuri (70%), 32 cazuri (45,7%) au prezentat și extensie în țesutul adipos peritiroidian. Extensia extratiroidiană largă (pT3b și pT3bm) cu invazia musculaturii scheletice, definită conform clasificării OMS, 2017, a fost înregistrată doar în 5 cazuri (7,14%). Invazia limfo-vasculară a fost identificată în 46 cazuri (65,71%), iar invazia în perinerv în 12 cazuri (17,14%). Tratamentul chirurgical a constat în tiroidectomie totală în toate cazurile, cu disecție limfonodală în 41 cazuri (59%). Pentru cele 41 cazuri la care s-a practicat disecție limfonodală, metastazele limfonodale au fost identificate în 22 cazuri (31,42%), fiind absente în 19 cazuri (27,14%). Numărul de limfonozi pozitivi a variat între 1 și 20, după cum urmează: 1 limfonod (5 cazuri), 2 limfonozi (5 cazuri), 3 limfonozi (1 caz), 4, 5 și respectiv 7 limfonozi (câte 2 cazuri), 8, 10, 17, 18 și respectiv 20 limfonozi pozitivi (câte 1 caz). Consecutiv evaluării statusului limfonodal, 15 cazuri (68%) au fost încadrate N1a și 7 cazuri (31,9%) au fost încadrate N1b. Rezecția tumorală completă a fost confirmată histopatologic în 55 cazuri (78,57%). Rezecția tumorală incompletă, cu margini pozitive (R1), s-a identificat în 15 cazuri (21,42%). Recidiva tumorală a fost înregistrată într-un număr de 9 cazuri (13%), 4 (44,44%) dintre acestea încadrându-se în cazurile cu rezecție incompletă (R1). Distribuția tumorilor în funcție de parametrul pT al stadializării OMS, 2017 a fost următoarea: pT1 în 18 cazuri (25,71%); pT2 în 27 cazuri (38,57%); pT3 în 25 cazuri (35,71%). Metastazele la distanță nu au fost raportate pentru nici un caz la momentul diagnosticului sau pe parcursul studiului doctoral. Țesutul tiroidian adiacent procesului tumoral a prezentat aspecte morfologice de gușă coloidă, gușă nodulară, tiroidită Hashimoto, boală Basedow și tiroidită cronică limfocitară.

    În urma reevaluării histopatologice pe baza examenului histologic standard, cele 70 cazuri de CTP au fost încadrate în următoarele variante: CTP convențional – 16 cazuri (22,85%); CTP

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    4

    convențional cu diferențiere scuamoasă – 1 caz (1,42%); CTP varianta foliculară – 9 cazuri (12,85%); CTP varianta foliculară, cu angioinvazie – 1 caz (1,42%); CTP varianta oncocitară – 10 cazuri (14,28%); CTP varianta oncocitară cu arii solide slab diferențiate – 1 caz (1,42%); CTP varianta cu celulă înaltă – 8 cazuri (11,42%); CTP varianta macrofoliculară – 6 cazuri (8,57%); CTP varianta solidă – 5 cazuri (7,14%); CTP varianta cribriform morulară – 5 cazuri (7,14%); CTP varianta cu celulă clară – 4 cazuri (5,71%); CTP varianta difuz sclerozantă – 3 cazuri (4,28%); CTP varianta hobnail – 1 caz (1,42%).

    După evaluarea histopatologică, cazurile de CTP au fost clasificate în două grupe: - o grupă cu grad de risc scăzut (low-risk), în componența căruia s-au încadrat 45 cazuri

    corespunzătoare următoarelor subtipuri histologice: convențional, varianta cu celulă clară, varianta macrofoliculară, varianta foliculară și varianta oncocitară;

    - o grupă cu grad de risc înalt (high-risk), alcătuit din 25 de cazuri corespunzătoare următoarelor subtipuri histologice: convențional cu diferențiere scuamoasă, varianta cu celulă înaltă, varianta solidă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta foliculară cu angioinvazie, varianta hobnail, varianta oncocitară cu arii solide slab diferențiate.

    l Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic În evaluarea corelațiilor dintre factorii clinico-patologici cu potențial prognostic, am urmărit

    asocierea cu cei patru parametri considerați elemente de agresivitate – anume invazia capsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară, invazia perineurală și metastaza limfonodală. Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații semnificative statistic între factorii clinico-patologici clasici și invazia capsulară tiroidiană. În raport de invazia limfo-vasculară (prezentă versus absentă) analiza statistică a evidențiat prezența de diferențe semnificative pentru dimensiunea tumorală (p = 0,00009, OR = 13,846), subtipurile histologice încadrate în grupa cu risc scăzut (low-risk) și respectiv grupa cu risc înalt (high-risk) (p = 0,0163, OR = 4,2) și patologia tiroidiană conexă (p = 0,0329, OR = 1,8387). Analiza statistică a evidențiat prezența de corelații semnificative statistic și între invazia în perinerv (prezentă versus absent) și recidiva tumorală (p = 0,0083, OR = 6,041), respectiv și patologia tiroidiană conexă (p = 0,0165, OR = 7,6667). Analiza de corelație a factorilor clinico-patologici clasici în raport de metastaza limfonodală a relevat absența corelațiilor semnificative statistic.

    5.4.3. Profilul clinico-patologic în carcinomul tiroidian folicular l Caracteristici clinico-patologice Subgrupul II, constituit din 20 de cazuri consecutive de CTF, a inclus 14 pacienți (70%) de

    gen feminin și 6 pacienți (30%) de gen masculin, cu vârsta medie de 54,65 ani. Pentru nici unul dintre pacienți nu a fost confirmat diagnosticul de CTF familial. Dimensiunile tumorale au fost între 10 mm - 70 mm, cu valoare medie de 33,4 mm. Nu s-au identificat cazuri cu dezvoltare multicentrică. Cinci cazuri (25%) au asociat o tumoră de coliziune – microcarcinom papilar tiroidian. Un număr de 6 cazuri (30%) a prezentat invazia capsulei tiroidiene și 1 caz (5%) a asociat extensie extratiroidiană (T4a) cu invazia musculaturii scheletice, conform clasificării OMS, 2017. Invazia limfo-vasculară a fost identificată în 16 cazuri (80%), iar invazia în perinerv într-un singur caz (5%). Din cele 18 cazuri cu invazia minimă a capsulei nodulului de carcinom, 14 cazuri (77,7%) au asociat și angioinvazie. Tratamentul chirurgical a fost bazat pe tiroidectomie totală. Evidarea limfonodală a fost practicată în 4 cazuri (20%) cu limfonozi suspecți imagistic. Toate cele 4 cazuri au fost încadrate N0 – fără metastaze. Rezecția tumorală a fost confirmată histopatologic ca fiind completă (R0) în 18 cazuri (90%) și incompletă (R1) în 2 cazuri (10%). Recidiva tumorală a fost înregistrată într-un număr de 4 cazuri (20%), 1 (25%) dintre acestea încadrându-se în cazurile cu rezecție incompletă. Distribuția tumorilor în funcție de parametrul pT al stadializării, a fost următoarea: pT1 în 5 cazuri (25%), dintre care pT1a (2 cazuri), respectiv pT1b (3 cazuri); pT2 în 10 cazuri (50%); pT3a în 4 cazuri (20%) și pT4a – 1 caz (5%). Metastaza la distanță s-a raportat în 2 cazuri (10%) de CTF larg invaziv, la nivel osos. Patologia tiroidiană asociată a fost reprezentată de gușă coloidă (13 cazuri), gușă nodulară (4 cazuri) și tiroidită Hashimoto (3 cazuri).

    În urma reevaluării histologice, în acord cu noua clasificare OMS, 2017, cazurile au fost încadrate astfel: CTF minim invaziv – 18 cazuri (90%); CTF larg invaziv - 2 cazuri (10%).

    l Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic În evaluarea corelațiilor dintre factorii clinico-patologici cu potențial prognostic, am urmărit

    asocierea cu doi parametri considerați elemente de agresivitate pentru CTF – anume invazia capsulară

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    5

    tiroidiană și invazia limfo-vasculară. Invazia în perinerv și metastaza limfonodală nu au fost luați în considerare în analiză, motivat de faptul că invazia în perinerv a fost identificată într-un singur caz, iar evidarea limfonodală a fost practicată doar în 4 cazuri, toate încadrate N0 – fără metastaze. Analiza statistică a evidențiat corelații semnificative statistic între invazia capsulară tiroidiană (prezentă versus absent) și dimensiunea tumorală (p = 0,0026), respectiv varianta histologică de CTF (p = 0,0227). În raport de invazia limfo-vasculară rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații semnificative statistic cu factorii clinico-patologici clasici.

    5.4.4. Profilul clinico-patologic în carcinomul tiroidian medular l Caracteristici clinico-patologice Subgrupul III, constituit din 59 cazuri consecutive de CTM, a inclus 55 cazuri de carcinoame

    sporadice cu vârste între 36 și 82 ani, respectiv 4 cazuri de carcinoame ereditare cu vârste cuprinse între 27 și 40 ani, diagnosticate pe baza istoricului familial (mutația proto – oncogenei RET nu a fost disponibilă). Diagnosticul a fost stabilit preoperator pe baza valorilor calcitoninei și a evaluării clinice în 21 cazuri (36%), intraoperator, prin examen extemporaneu, în 9 cazuri (15%) și postoperator, prin examen histopatologic, în 29 cazuri (49%). Am înregistrat o predominanța netă a genului feminin - 46 cazuri (77,96%), comparativ cu 13 cazuri (22,14%) de gen masculin. Vârsta medie a subgrupului a fost 59,75. Multicentricitatea tumorală a fost prezentă în 9 cazuri (15,25%). În ansamblul subgrupului, 9 cazuri (15,25%) au asociat tumori de coliziune și anume CTP, dintre care două cazuri cu CTP multifocal. Dimensiunile tumorale au variat între 2 mm - 80 mm cu o valoare medie de 27,64 mm. Invazia minimă a capsulei tiroidiene a fost identificată în 24 cazuri (40,67%) și 9 cazuri (15,25%) au asociat extensie extratiroidiană (pT3b, pT3bm, pT4a) cu invazia musculaturii scheletice, conform clasificării OMS, 2017. Invazia limfo-vasculară a fost identificată în 34 cazuri (57,62%), iar invazia în perinerv în 2 cazuri (3,38%). Tratamentul chirurgical a fost bazat pe tiroidectomie totală în toate cazurile, cu disecție limfonodală în 43 cazuri (72,88%). Pentru cele 43 cazuri în care s-a practicat disecție limfonodală, metastazele limfonodale au fost identificate în 20 cazuri (33,89%), 4 cazuri (20%) au fost stadializate N1a și 16 cazuri (80%) – N1b. Rezecția tumorală completă, cu margini negative (R0), a fost certificată histopatologic în 54 cazuri (91,52%). Rezecția tumorală incompletă, cu margini pozitive (R1), s-a identificat în 5 cazuri (8,47%). Recidiva tumorală a fost înregistrată într-un număr de 14 cazuri (23,72%), două (14,28%) dintre acestea încadrându-se în cazurile cu rezecție incompletă. Distribuția cazurilor în funcție de parametrul pT al stadializării a fost: pT1 în 26 cazuri (44,06%), pT2 în 18 cazuri (30,50%), pT3 în 14 cazuri (23,72%) și pT4 – 1 caz (1,69%). Metastazele la distanță au fost raportate pentru 3 cazuri, la nivel pulmonar (1 caz), osos (1 caz) și respectiv ovarian bilateral și cervix (1 caz). Procesul tumoral s-a dezvoltat pe fond de gușă coloidă în 24 cazuri, gușă nodulară în 28 cazuri și tiroidită Hashimoto în 7 cazuri.

    Reevaluarea histologică, conform clasificării OMS, 2017, a condus la următoarea încadrare a cazurilor: CTM cu arhitectura convențională/clasică – 35 cazuri (59,32%); CTM varianta cu celule fuziforme – 12 cazuri (20,33%); CTM varianta cu celule oncocitare – 5 cazuri (8,47%); CTM cu pattern papilar – 2 cazuri (3,38%); CTM varianta foliculară/glandulară – 3 cazuri (5,08%); CTM varianta cu celule gigante – 1 caz (1,69%); CTM varianta cu celule mici – 1 caz (1,69%).

    l Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic În evaluarea corelațiilor dintre factorii clinico-patologici cu potențial prognostic, am urmărit

    asocierea cu trei parametri considerați elemente de agresivitate – anume invazia capsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară și metastaza limfonodală. Invazia în perinerv nu a fost analizată, deoarece a fost identificată doar în două cazuri. Rezultatele noastre au relevat absența oricărei corelații semnificative statistic între factorii clinico-patologici clasici și invazia capsulei tiroidiene. Analiza statistică a evidențiat prezența de corelații semnificative statistic între invazia limfo-vasculară (prezentă versus absentă) și dimensiunea tumorală (p < 0,0001, OR = 13,695) în cazul tumorilor cu dimensiuni mai mari de 40 mm, comparativ cu cele mai mici de 40 mm. Am înregistrat corelații semnificative statistic între metastaza limfonodală (prezentă versus absentă) și dimensiunea tumorală (p < 0,0220, OR = 6), respectiv focalitatea tumorală (p < 0,0230, OR = 9,428).

    5.4.5. Profilul clinico-patologic în carcinomul tiroidian anaplazic l Caracteristici clinico-patologice

    Subgrupul de pacienți cu CTA, alcătuit din 31 de cazuri consecutive, a inclus 24 cazuri (77,41%) de gen feminin și 7 cazuri (22,58%) de gen masculine cu o vârstă medie la diagnostic de

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    6

    71,1 ani. Multicentricitatea a fost prezentă în 5 cazuri (16,12%), 17 cazuri (54,84%) s-au dezvoltat de novo, iar 14 cazuri (45,16%) s-au dezvoltat pe fond de carcinom tiroidian și anume: CTP (8 cazuri), CTF (4 cazuri) și 2 cazuri de carcinom tiroidian slab diferențiat (CTSD). Tumorile au avut dimensiuni între 10 mm – 140 mm, cu o valoare medie de 58,70 mm. Invazia capsulei tiroidiene și a țesutului adipos peritiroidian a fost prezentă în 30 cazuri (96,77%). Extensia extratiroidiană a fost prezentă în 9 cazuri (29,03%) stadializate pT3b (5 cazuri), pT3bm (1 caz) și pT4a (3 cazuri) cu invazie evidentă macroscopic la nivelul musculaturii scheletice, conform clasificării OMS, 2017. Invazia limfo-vasculară a fost identificată în 26 cazuri (83,87%), iar invazia în perinerv în 9 cazuri (29,03%). Tratamentul chirurgical a constat în tiroidectomie totală în toate cazurile, cu disecție limfonodală în 17 cazuri (54,83%). Din cele 17 cazuri pentru care s-a practicat disecție nodală, metastazele limfonodale au fost identificate în 10 cazuri (32,25 %), 4 cazuri (40%) fiind încadrate N1a și 6 cazuri (60%) N1b. Rezecția tumorală a fost certificată histopatologic ca și completă în 15 cazuri (48,38%) și incompletă, cu margini pozitive, în 16 cazuri (51,61%). Recidiva tumorală a fost înregistrată într-un număr de 3 cazuri (9,67%), un caz (33,33%) dintre acestea încadrându-se în cazurile cu rezecție incompletă (R1). Distribuția tumorilor în funcție de parametrul pT al stadializării în conformitate cu criteriile OMS, 2017 a fost următoarea: pT1 în 4 cazuri (12,90%), pT2 în 3 cazuri (9,67%), pT3 în 21 cazuri (67,74%) și pT4 în 3 cazuri (9,67%). Metastazele la distanță au fost raportate la momentul diagnosticului într-un singur caz, la nivel pulmonar. Patologia tiroidiană conexă a fost reprezentată de gușă coloidă în 11 cazuri, gușă nodulară în 14 cazuri și tiroidită Hashimoto în 6 cazuri.

    În urma reevaluării, conform clasificării OMS, 2017, cazurile au fost încadrate astfel: CTA de tip epitelioid – 5 cazuri (37,28%); CTA de tip sarcomatoid – 23 cazuri (62,71%); CTA cu morfologie sarcomatoidă și epitelioidă în proporții relativ egale – 3 cazuri (9,67%).

    l Corelații între factorii clinico-patologici cu potențial prognostic În evaluarea corelațiilor dintre factorii clinico-patologici cu potențial prognostic, am urmărit

    asocierea cu cei patru parametri considerați elemente de agresivitate – anume invazia capsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară, invazia în perinerv și metastaza limfonodală. Rezultatele noastre au relevat absența oricăror corelații semnificative statistic între factorii clinico-patologici clasici și parametrii considerați de agresivitate.

    5.5. DISCUȚII 5.5.1. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian papilar

    Studiul doctoral realizat a permis evaluarea caracteristicilor clinico-patologice prezente în CTP, în paralel cu stabilirea unui potențial de agresivitate în raport de patru parametri selectați, și anume invazia capsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară, invazia în perinerv și metastaza limfonodală. Atenția noastră a fost concentrată și asupra variantelor histologice de CTP diagnosticate și încadrate în cele două clase: cu grad de risc înalt (high-risk) și cu grad de risc scăzut (low-risk), urmărind trasarea unui profil clinico-patologic pentru fiecare subtip histologic, în vederea stabilirii potențialului biologic de agresivitate. Rezultatele obținute sunt discutate prin raportare la datele existente în literatura de specialitate.

    Vârsta Acest parametru prognostic a fost reconsiderat în clasificarea OMS, 2017, și translat de la

    vârsta de 45 ani la vârsta de 55 ani (Lloyd et al., 2017). Subgrupul I a inclus 60% pacienți cu vârsta mai mică de 55 ani, asociată cu prognostic favorabil, vârsta medie fiind 40 ani. Pacienții cu vârsta mai mare de 55 ani, asociată cu prognostic nefavorabil, au reprezentat 40%, vârsta medie fiind 67 ani. Modificarea cut-off-ului pentru vârstă a determinat o modificare semnificativă în încadrarea în clasele prognostice. În mod concret, în condițiile cut-off-ul anterior, definit la 45 ani, doar 38% dintre pacienți ar fi fost încadrați în clasa cu prognostic favorabil, restul de 62% dintre pacienți fiind considerați ca având prognostic nefavorabil.

    Dimensiunea tumorală Pentru dimensiunea tumorală, ca factor prognostic decisiv, stabilirea în clasificarea OMS,

    2017, a unui cut-off de 10 mm pentru definirea microcarcinoamelor reprezintă un punct de referință atât pentru cercetare, cât și pentru practica clinico-terapeutică. Din cele 70 de cazuri, 5 cazuri (7,2%) au avut dimensiuni mai mici de 10 mm, fiind încadrate ca microcarcinoame, 44 cazuri (62,8%) au avut dimensiuni între 10 și 40 mm, iar 21 cazuri (30%) – dimensiuni peste 40 mm. Evaluarea corelației dintre dimensiunea tumorală și cei patru parametri de agresivitate considerați a relevat diferențe

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    7

    semnificative statistic pentru invazia limfo-vasculară, cu OR = 13,846 – valoare care susține o cotă importantă de prezență a emboliilor tumorale limfo-vasculare în cazul în care tumora are mai mult de 40 mm, comparativ cu tumorile mai mici de 40 mm.

    Focalitatea Multifocalitatea reprezintă un alt element important care apare relativ frecvent în CTP (Ito,

    Miyauchi, 2012). Deși fluxul principal de publicații include rezultate care atestă o agresivitate crescută în cazul dezvoltării multicentrice, studiile realizate pe cohorte de peste 6000 de pacienți nu confirmă, pentru multifocalitate, valoarea de factor de prognostic independent (Ito et al., 2010; Ito, Miyauchi, 2012). Subgrupul I a inclus 25 cazuri (35,7%) de CTP multicentric. Analiza statistică nu a evidențiat diferențe semnificative statistic între focalitate și cei patru parametri de agresivitate analizați. Cu toate acestea, am constatat că invazia în perinerv a fost prezentă de aproape două ori mai frecvent în cazurile de CTP multifocal, comparativ cu CTP unifocal, iar metastazele nodale au fost identificate în mai mult de jumătate din cazurile de CTP multifocal.

    Invazia capsulară tiroidiană În studiul nostru, toate cazurile au fost reevaluate și încadrate conform criteriilor de

    stadializare actualizate prin clasificarea OMS, 2017. Din cele 70 cazuri, invazia capsulei tiroidiene a fost prezentă în 49 cazuri (70%) și absentă în 21 cazuri (30%). Analiza statistică nu a evidențiat corelații semnificative statistic între factorii clinico-patologici clasici și invazia capsulară tiroidiană. Acest rezultat negativ poate fi explicat prin particularitățile grupului de studiu, care a inclus cazuri selectate în raport de variantele histologice, conform clasificării OMS, 2017.

    Invazia limfo-vasculară Invazia limfo-vasculară reprezintă unul dintre criteriile cele mai importante de departajare a

    cazurilor cu risc redus (low-risk) față de cele cu risc înalt (high-risk) de recidivă (Doherty et al., 2006; Haugen et al., 2016). În studiul nostru, analiza statistică a evidențiat prezența de diferențe semnificative între invazia limfo-vasculară și dimensiunea tumorală (p = 0,00009, OR = 13,846), subtipurile histologice încadrate în grupa cu risc scăzut (low-risk) și respectiv grupa cu risc înalt (high-risk) (p = 0,0163, OR = 4,2) și patologia tiroidiană conexă (p = 0,0329, OR = 1,8387). Corelația cu dimensiunea tumorală a fost discutată anterior, în secțiunea destinată acestui parametru. Rezultatele noastre confirmă relația dintre invazia limfo-vasculară în raport de grupele de risc, cu o cotă de risc de 4,2 pentru apariția emboliilor limfo-vasculare în subtipurile histologice cu risc înalt.

    Invazia în perinerv Invazia în perinerv este unul dintre elementele morfologice rar identificate în tumorile

    maligne tiroidiene (Loyd et al., 2017), fiind consecutiv puțin analizată. Am înregistrat o corelație semnificativă statistică între invazia în perinerv și recidiva tumorală (p = 0,0083, OR = 6,041), respectiv patologia tiroidiană conexă (p = 0,0165, OR = 7,6667). Prin perspectiva raportării la șansa de a asocia un comportament biologic tumoral agresiv, în cazul recidivei tumorale cota de invazie perineurală este de 6. Aceste rezultate se repercută direct în obligativitatea raportării invaziei perineurale în evaluarea histopatologică a CTP.

    Metastaza limfonodală Metastaza nodală latero-cervicală/mediastinală (N1b) are valoare de factor de prognostic

    independent pentru supraviețuirea generală și supraviețuirea fără progresie a bolii (Ito, Miyauchi, 2007; Ito, Miyauchi, 2012), deși prognosticul pacienților cu metastază N1a nu diferă semnificativ față de pacienții cu N1b (Ito, Miyauchi, 2007; Ito, Miyauchi, 2012). Pe de altă parte, prognosticul pacienților cu N1 este semnificativ mai rezervat comparativ cu pacienții N0 (Ito et al., 2009). Din cele 70 cazuri, disecția nodală a fost realizată în 41 cazuri. În analiza statistică de corelație între factorii clinico-patologici clasici și metastaza limfonodală nu am obținut diferențe semnificative.

    Subtipuri histologice CTP convențional este cea mai frecventă formă histologică de prezentare a CTP, constituind

    între 60-86% din totalul cazurilor (Ito, Miyauchi, 2012; Lloyd et al., 2017). Rezultatele obținute au relevat un profil clinico-patologic al CTP similar cu cel descris în literatura de specialitate (Ito, Miyauchi, 2012; Lloyd et al., 2017)

    CTP varianta foliculară reprezintă 7%, urmând ca și frecvență CTP convențional (Ito, Miyauchi, 2012; Lloyd et al., 2017). Comportamentul biologic al acestei variante este controversat, unele rezultate indicând agresivitate (Chang et al., 2006; Liu et al., 2006), alte studii susținând o

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    8

    evoluție comparabilă cu CTP convențional (Yto et al., 2008). Rezultatele noastre au indicat un profil clinico-biologic similar cu CTP convențional.

    CTP varianta macrofoliculară reprezintă 0,3% din totalul cazurilor de CTP și este caracterizat printr-un comportament clinic indolent (Fukushima et al., 2009; Ito, Miyauchi, 2012; Lloyd et al., 2017). Rezultatele noastre susțin acest comportament, completând informația existentă în literatura de specialitate (Fukushima et al., 2009; Ito, Miyauchi, 2012; Lloyd et al., 2017).

    CTP varianta cu celulă clară reprezintă o formă histologică foarte rară, cu comportament biologic similar CTP convențional (Lloyd et al., 2017). Datele noastre completează raportările extrem de limitate asupra caracteristicilor clinico-patologice pentru varianta cu celulă clară a CTP, existente în literatură (Lloyd et al., 2017).

    CTP varianta oncocitară constituie 2% din totalul cazurilor de CTP și este frecvent asociată tiroiditei cronice și prezintă un comportament clinic cu agresivitate scăzută (Yto et al., 2008; Ito, Miyauchi, 2012). Aspectele identificate în studiul nostru orientează spre un comportament biologic cu agresivitate medie. Consecutiv, datele noastre indică faptul că varianta oncocitară constituie un subtip histologic incomplet definit, incidența redusă a acestor cazuri amplificând dificultatea unei caracterizări clinico-biologice (Yto et al., 2008; Ito, Miyauchi, 2012).

    Pentru CTP varianta cu celulă înaltă, care reprezintă 4% din totalul cazurilor de CTP, este recunoscut un comportament clinic agresiv (Ostrowski, Merino, 1996; Michels et al., 2007; Ito, Miyauchi, 2012; Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017). Datele noastre sunt concordante cu datele raportate în literatură, suplimentând informația rezultată din studiile care au vizat caracterizarea acestui subtip histologic (Ostrowski, Merino, 1996; Michels et al., 2007; Ito, Miyauchi, 2012; Ito et al., 2013; Ganly et al., 2014; Lloyd et al., 2017).

    CTP varianta solidă reprezintă 0,1% din totalul CTP, fiind considerat o variantă histologică agresivă și încadrat în grupa cu risc înalt (high-risk) (Nikiforov, 2011; Ito, Miyauchi, 2012; Ito et al., 2013). Rezultatele noastre sunt comparabile cu datele din literatură, care susțin un risc mai mare pentru recurență și un prognostic mai rezervat pentru acest subtip tumoral (Nikiforov, 2011; Ito, Miyauchi, 2012; Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017).

    CTP varianta difuz sclerozantă constituie 0,3% din totalul cazurilor de CTP, și este considerat un subtip histologic cu grad ridicat de agresivitate (Fukushima et al., 2009; Kwak et al., 2009; Ito, Miyauchi, 2012). În pofida elementelor de agresivitate caracteristice acestei variante, datele limitate existente în fluxul principal indică un prognostic comparabil cu cel al CTP convențional (Fukushima et al., 2009; Kwak et al., 2009; Ito, Miyauchi, 2012). Consecutiv, încadrarea variantei difuz sclerozante în grupa cu risc înalt (high-risk) ridică probleme în demersul de stratificare al CTP, astfel încât caracterizarea clinico-biologică a oricărui caz nou diagnosticat poate contribui la aprofundarea cunoașterii comportamentului tumoral, cu rezultat în confirmarea sau infirmarea acestei încadrări. Rezultatele noastre susțin agresivitatea subtipului difuz sclerozant, pledând în favoarea includerii în grupa de risc înalt (high-risk) (Fukushima et al., 2009; Kwak et al., 2009; Ito, Miyauchi, 2012).

    CTP varianta cribriform-morulară este diagnosticată aproape exclusiv la femei, sporadic sau în contextul polipozei adenomatoase familiale, și este frecvent multifocală (Lloyd et al., 2017). Fiind o variantă histologică foarte rară, caracterizarea clinico-biologică a celor 5 cazuri reprezintă contribuții semnificative la stadiul actual al cunoașterii.

    Varianta hobnail a CTP este, deasemenea, un subtip histologic foarte rar, care sugerează o posibilă evidență a tranziției epitelio-mezenchimale (Kakudo et al., 2014; Lloyd et al., 2017). Fluxul principal de publicații include un număr redus de studii care includ cazuri de CTP – varianta hobnail, fiind indicat un comportament biologic agresiv, similar variantei cu celule columnare, variantei solide și cu celule înalte (Asioli et al., 2010; Kakudo et al., 2004). Caracteristicile clinico-patologice ale cazului diagnosticat susțin includerea variantei hobnail în grupa cu risc înalt (high-risk), în baza dovezilor morfologice care pledează pentru invazie și diseminare.

    CTP convențional cu diferențiere scuamoasă este o variantă extrem de rară și, similar variantei hobnail, poate sugera o posibilă evidență a tranziției epitelio-mezenchimale, agresivitatea fiind crescută (LiVolsi, 2011). Elementele clinico-patologice identificate denotă un potențial de evoluție care justifică includerea în grupa cu risc înalt (high-risk) (LiVolsi, 2011). În paralel, cazul aduce, în raport cu raritatea raportărilor prezente în literatură, o contribuție importantă în cunoașterea patologiei tumorale tiroidiene, diagnosticul dificil al acestui subtip histologic fiind încadrat în categoria “lecțiilor care trebuie învățate”.

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    9

    CTP varianta foliculară cu angioinvazie prezintă un comportament biologic agresiv justificat de prezența angioinvaziei (LiVolsi, 2011). Urmând linia comentariilor anterioare, raritatea acestui subtip histologic de CTP aduce plusvaloare în studiul nostru, contribuind la susținerea elementelor de originalitate, prin raportare la structura extrem de largă a variantelor selectate pentru analiză.

    CTP varianta oncocitară cu arii solide slab diferențiate are un grad ridicat de agresivitate, considerându-se că asocierea unor arii solide slab diferențiate influențează semnificativ comportamentul biologic sever (LiVolsi, 2011). Completând galeria variantelor histologice rare, asociate grupei de risc înalt (high-risk), cazul diagnosticat susține efortul specialiștilor în patologia tumorală tiroidiană de a identifica și caracteriza acele forme aparte a căror morfologie se distanțează de aspectul standard (LiVolsi, 2011), sugerând relația dintre substratul histopatologic și comportamentul biologic agresiv.

    5.5.2. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian folicular Studiul doctoral realizat a permis evaluarea caracteristicilor clinico-patologice prezente în

    CTF, în paralel cu stabilirea unui potențial de agresivitate în raport de doi parametri selectați (invazia capsulară tiroidiană și invazia limfo-vasculară). În paralel, am urmărit și particularitățile celor două variante histologice de CTF, cu raportare la diferențele în potențialul biologic de agresivitate. Rezultatele obținute sunt discutate prin raportare la datele existente în literatura de specialitate.

    Vârsta În concordanță cu parametrul vârstă al stadializării OMS, 2017, subgrupul nostru de studiu a

    inclus 6 pacienți (30%) cu vârsta mai mică de 55 ani, cu o valoare medie de 36,2 ani, și 14 pacienți (60%) cu vârsta mai mare de 55 de ani, cu o valoare medie de 64,5 ani. Este interesant de comentat faptul că, odată cu translarea parametrului vârstă de la 45 ani la 55 ani, încadrarea pacienților în cele două grupe de vârstă nu a suferit modificări majore. În concordanță cu raportările din literatură, analiza statistică nu a putut confirma relația dintre vârstă, extensia extratiroidiană și invazia limfo-vasculară.

    Dimensiunea tumorală Dimensiunea tumorală este un alt element cheie în descrierea clinico-patologică a CTF,

    numeroase studii demonstrând legătura directă între dimensiunile peste 40 mm și supraviețuirea generală sau supraviețuirea liberă de boală (Ito et al., 2007; Ito et al., 2013). În consens cu datele din literatură, rezultatele noastre au confirmat, prin diferențe semnificative statistic, relația dintre dimensiunea tumorală și prezența invaziei capsulare.

    Invazia capsulară tiroidiană Corelația dintre caracteristicile clinico-patologice și invazia capsulară tiroidiană a evidențiat

    diferențe semnificative statistic pentru dimensiunea tumorală – comentată anterior, și varianta histologică de CTF – fapt care reflectă agresivitatea CTF larg invaziv.

    Invazia limfo-vasculară În CTF predomină invazia vaselor sanguine în defavoarea vascularizației limfatice, aspect

    susținut de o asociere considerabilă (30%) cu metastazele hematogene la distanță (Ito et al., 2013). Deși menționată rar, invazia limfatică și în consecință metastaza nodală reflectă o agresivitate biologică mai mare (Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017). Deși termenul generic utilizat este de invazie limfo-vasculară, în baza criteriilor morfologice și a examenului IHC, putem aprecia că emboliile tumorale au fost prezente în structurile de tip arteriolar și venos. Consecutiv, comentariile ulterioare se referă strict la invazia vasculară. Analiza statistică a relevat absența oricărei corelații semnificative între acest parametru și factorii clinico-patologici clasici. Acest rezultat negativ poate fi explicat prin raportare la un element de noutate subliniat în clasificarea OMS, 2017 - și anume numărul de embolii tumorale identificate (Stenson et al., 2016; Lloyd et al., 2017). Consecutiv, rafinarea evaluării invaziei limfo-vasculare, prin raportare distinctă la componenta sanguină și componenta limfatică, precum și cuantificarea numărului de embolii prezente, poate modifica perspectiva asupra relației acestui parametru cu celelalte caracteristici clinico-patologice, cu repercutare în comportamentul tumoral.

    Metastaza limfonodală În CTF metastazele nodale sunt rare (Ito et al., 2013; Lloyd et al., 2017), astfel încât disecția

    limfonodală este efectuată excepțional la pacienții cu suspiciune preoperatorie de CTF, aspect remarcat și în subgrupul nostru – evidarea nodală fiind realizată doar în 4 cazuri, toate negative. Metastaza la distanță la momentul diagnosticului este factor prognostic negativ, în interdependență cu

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    10

    alți parametri clinico-morfologici (Passler et al., 2004; Ito et al., 2007; Ito et al., 2013). Cele două cazuri de CTF cu metastază la distanță (localizare osoasă) au asociat toți factorii de prognostic negativ menționați în literatură (vârsta avansată (62, respectiv 63 ani), invazie largă în țesutul tiroidian și peritiroidian, embolii tumorale vasculare și recidivă tumorală).

    Subtipuri histologice Stabilirea gradului de invazivitate tumorală, respectiv încadrarea ca și CTF minim, respectiv

    larg invaziv, reprezintă o coordonată majoră în evaluarea CTF, deoarece aceasta afectează semnificativ prognosticul procesului tumoral (Asari et., al 2009; Ito, Miyauchi, 2012). În subgrupul analizat, 18 dintre cele 20 de cazuri au fost încadrate diagnostic ca variantă minim invazivă, și două cazuri ca și variantă larg invazivă. Analiza statistică de corelație a evidențiat diferențe semnificative statistice între extensia tiroidiană și subtipul histologic. Studiul nostru susține comportamentul biologic agresiv al CTF larg invaziv, cazurile care au prezentat recidivă tumorală fiind cazuri cu invazivitate tumorală extensivă.

    5.5.3. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian medular Studiul doctoral realizat a permis evaluarea caracteristicilor clinico-patologice prezente în

    CTM, în paralel cu stabilirea unui potențial de agresivitate în raport de trei parametri selectați (invazia extracapsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară, metastaza limfonodală). Aspectele identificate sunt discutate prin raportare la datele existente în literatura de specialitate.

    Genul În subgrupul analizat am înregistrat o frecvență mai mare de cazuri la genul feminin (46

    cazuri – 80%), comparativ cu genul masculin (13 cazuri – 20%), un stadiu de boală mai avansat (pT2, pT3), vârsta mai înaintată (> 55 ani) și evoluție clinică mai nefavorabilă (recidiva tumorală (10 cazuri – 17%) și metastaza la distanță (2 cazuri – 3,3%)), rezultate concordante cu raportările din fluxul principal de publicații (Roman et al., 2006; Derval, Nicula, 2014; Wells et al., 2015).

    Vârsta Stadializarea CTM nu este influențată de vârstă. Totuși, pacienții cu vârsta de peste 64 ani au

    prezentat o evoluție mai severă, cu metastaze limfonodale extinse (N1b) și stadializare înaltă. Această observație, neconcordantă cu datele din literatură, deschide perspective pentru reconsiderarea vârstei în aprecierea prognosticului (Roman et al., 2006; Derval, Nicula, 2014; Wells et al., 2015).

    Dimensiunea tumorală Dimensiunea tumorală reprezintă un parametru clinico-patologic important utilizat în

    stadializarea tumorală, aducând informații cu valoare prognostică certă asupra evoluției bolii – în principal pentru supraviețuirea generală, asocierea metastazei limfonodale sau la distanță și, respectiv, recidiva tumorală (Wells et al., 2015; Amin et al., 2016; Lloyd et al., 2017). Dimensiunea nodulilor tumorali a fost variabilă, fiind în general mai mare la persoanele vârstnice. Rezultatele noastre indică o creștere procentuală progresivă a metastazei limfonodale în paralel cu creșterea dimensiunii tumorale, în consens cu fluxul principal de publicații (Scollo, et al., 2003; Roman, 2006, Wells et al., 2015).

    Invazia capsulară tiroidiană Analiza factorilor clinico-patologici clasici în raport de invazia capsulei tiroidiene nu a

    evidențiat diferențe semnificative statistic. Cu toate acestea, din totalul celor 24 cazuri (40,6%) de CTM cu invazie capsulară, 7 cazuri (29,1%) au asociat recidivă tumorală, iar două cazuri (8,3%) au dezvoltat metastază la distanță. Aceste rezultate susțin opiniile conform cărora invazia capsulară reprezintă un element de agresivitate în evoluția progresiei tumorale (Wells et al., 2015).

    Invazia limfo-vasculară Din totalul celor 59 cazuri de CTM, 34 (peste 50%) au asociat invazie limfo-vasculară.

    Analiza statistică a relevat corelații între invazia limfo-vasculară și dimensiunea tumorală. Ca element de originalitate, datele noastre susțin, pentru prezența embolilor tumorale, o șansă de risc de 13,695 pentru tumorile mai mari de 40 mm.

    Metastaza limfonodală Rezultatele noastre reflectă relația existentă, în dinamica secvenței de metastazare, între

    dimensiunea tumorală, invazia limfo-vasculară și extinderea procesului tumoral la nivelul limfonozilor. Analiza retrospectivă a celor 59 de cazuri consecutive de CTM, tratate prin tiroidectomie totală și disecție nodală centrală și/sau, bilaterală laterocervicală, a confirmat prezența metastazei nodală în 20 cazuri (34%), frecvența fiind însă mai scăzută comparativ cu alte raportări – respectiv în

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    11

    55%, într-o serie de 776 cazuri (Wells et al., 2015). Considerând metastaza limfonodală ca parametru de agresivitate, analiza statistică a evidențiat corelații cu dimensiunea tumorală și multifocalitatea.

    Subtipuri histologice Analiza statistică de corelație nu a demonstrat diferențe semnificative între variantele

    histopatologice identificate în CTM și parametrii de agresivitate stabiliți. Aceste rezultate sunt similare cu raportările din literatură (Scollo et al., 2008; Lloyd et al., 2017), și susțin faptul că variantele histologice ale CTM nu influențează semnificativ prognosticul. Un aspect particular identificat a fost reprezentat de coexistența CTM cu CTP, cu origine diferită. Această asociere este relativ rar raportată în literatură, în subgrupul nostru fiind diagnosticate 7 cazuri (12%), similar cu rezultate raportate relativ recent, care indică un procent de 13,8% (Ateşpare et al., 2015).

    5.5.4. Caracteristici clinico-patologice în carcinomul tiroidian anaplazic Studiul doctoral realizat a permis evaluarea caracteristicilor clinico-patologice prezente în

    CTA, în paralel cu stabilirea unui potențial de agresivitate în raport de cei patru parametri selectați (invazia extracapsulară tiroidiană, invazia limfo-vasculară, invazia în perinev și metastaza limfonodală). În paralel, am urmărit și particularitățile variantelor histologice de CTA, prin prisma particularităților în potențialul biologic de agresivitate. Rezultatele obținute sunt discutate prin raportare la datele existente în literatura de specialitate.

    Vârsta, dimensiunea tumorală În concordanță cu literatura de specialitate, subgrupul IV a fost caracterizat printr-o medie de

    vârstă înaintată (peste 70 de ani), predominanța genului feminin și stadiul tumoral avansat la momentul diagnosticului; valoarea medie a dimensiunilor tumorale a fost de circa 60 mm, cu repercutare în stadializarea tumorală și supraviețuire (Sugitani et al., 2012; Hirokawa et al., 2016; Lloyd et al., 2017).

    Invazia capsulei tiroidiene, invazia limfo-vasculară, invazia în perinev, metastaza limfonodală În subgrupul nostru, analiza statistică nu a demonstrat corelații între caracteristicile clinico-

    patologice și fiecare dintre cei patru parametri de agresivitate. În opinia noastră, acest rezultat poate fi explicat prin heterogenitatea morfologică și comportamentală a CTA.

    Subtipuri histologice Valoarea de factor prognostic a fenotipului morfologic este foarte rar analizată (Hirokawa et

    al., 2016, Lloyd et al., 2017). Predominanța componentei epiteliale sau de carcinom scuamos în histoarhitectonia tumorală a fost asociată cu un prognostic mai bun și implicit supraviețuirea mai lungă (Ragazzi et al., 2014; Hirokawa et al., 2016, Lloyd et al., 2017). CTA dezvoltat din leziuni preexistente pare a avea un comportament mai puțin agresiv comparativ cu CTA dezvoltat de novo (Hirokawa et al., 2016, Lloyd et al., 2017). Acest aspect, analizat în studiul nostru în raport de factorii de prognostic evaluați (invazie capsulară, invazie limfo-vasculară, metastază limfonodală, invazie în perinerv), nu a putut fi confirmat – cel mai probabil datorită numărului foarte mic de cazuri care au prezentat acest tip de asocieri.

    CAPITOLUL 6

    HETEROGENITATEA MOLECULELOR DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN PAPILAR

    6.1. INTRODUCERE Rolul critic al CAM în progresia și agresivitatea tumorală constituie un subiect de interes și în

    cercetarea care vizează carcinomul tiroidian. Cu toate acestea, datele referitoare la expresia și funcția CAM în carcinomul tiroidian sunt relativ limitate (Garcia-Rostan et al., 2001; Khoo et al., 2002; Puppin et al., 2008; Zhu et al., 2010; Ralhan et al., 2010; Morra, Moch, 2011; Kunavisarut et al. 2012; Fong et al., 2014; Okada et al., 2014; Radu et al., 2015; Ratajczak-Wielgomas, Dziegiel, 2015; Radu et al., 2016; Harjunpää et al., 2019). În acest context, studiul doctoral se concentrează asupra unui set de molecule de adeziune prezente în micromediul tumoral tiroidian, care pot interfera cu proliferarea tumorală și pot modula comportamentul tumoral tiroidian.

    6.1.1. Periostinul PN, parte componentă a matricei celulare, a fost recent inclus în lista de potențiali markeri de

    prognostic. Supraexpresia epitelială și stromală a PN în patologia tumorală a fost studiată în raport de

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    12

    creșterea tumorală, angiogeneză, invazivitate și metastazare (Kudo et al., 2007; Zhu et al., 2010; Kudo et al., 2011; Morra, Moch, 2011; Nuzzo et al., 2014; Ratajczak-Wielgomas, Dziegiel, 2015). Expresia PN în tumorile tiroidiene este raportată într-un număr redus de publicații (Puppin et al., 2008).

    6.1.2. E-caderina E-caderina, moleculă de adeziune celulară transmembranară dependentă de calciu, este

    esențială pentru aderarea și funcționarea normală a celulelor epiteliale (Pećina-Slaus, 2003). Pierderea expresiei E-caderinei determină instabilitate joncțională, proliferare tumorală, diseminare și metastazare (Bracke et al., 1996; Kefeli et al., 2005). Expresia scăzută a E-caderinei a fost raportată în mai multe malignități, în asociere cu stadiile avansate ale tumorii și în raport de progresia bolii(Guilford, 1999; Berx, Van Roy, 2001; Sobrinho-Simões, Oliveira, 2002; Hirohashi, Kanai et al., 2003). Pierderea E-caderinei reprezintă un pas decisiv în dediferențierea, progresia și diseminarea metastatică a carcinomului tiroidian (Rocha et al., 2003; Ceyran et al., 2015; Liu, Lin, 2015).

    6.1.3. β-catenina Cu implicație majoră în adeziunea celulară, β-catenina joacă un rol important în mobilitatea

    celulară, și acționează ca factor de semnalizare în calea canonică Wnt (Li et al., 2002; Reguart et al., 2005; Brembeck et al., 2006; Shang et al., 2017). Datele din literatură susțin implicarea β-cateninei în diferite malignități (Chow et al., 2001; Kawasaki et al., 2003; Zhang et al., 2016; Khramtsov et al., 2010; Tao et al., 2014; Reguart et al., 2005; Brembeck et al., 2006; Shang et al 2017). Expresia β-cateninei în carcinomul tiroidian a fost documentată într-un număr mic de publicații (Böhm et al., 2000; Garcia-Rostan et al., 2001; Rocha et al., 2001; Lantsov et al., 2005; Ralhan et al., 2010; Lam, Saremi, 2017).

    6.1.4. EpCAM (MOC-31) EpCAM (MOC-31) este o moleculă de adeziune celulară, cu rol în proliferare, diferențiere,

    migrare și implicare în semnalizarea celulelor stem (Chaudry et al., 2007; Ralhan et al., 2010). EpCAM este însă puțin studiat, date limitate susținând totuși corelarea expresiei sale în carcinomul tiroidian cu scăderea supraviețuirii generale (Ralhan et al., 2010), și potențialul prognostic și de țintă terapeutică (Ralhan 2010; Kunavisarut et al. 2012; Okada et al., 2014; Fong et al., 2014). 6.2. OBIECTIVELE STUDIULUI

    Pornind de la aspectele mai sus menționate, cercetarea realizată în cadrul studiului doctoral a vizat următoarele obiective: - analiza profilului de expresie calitativă și cantitativă a PN, E-caderinei, β-cateninei și EpCAM

    (MOC-31) în diferite variante histologice ale CTP, având în vedere comportamentul biologic diferit și implicit importanța stratificării în raport de risc;

    - analiza corelaţiei dintre expresia PN, E-caderină, β-catenină și EpCAM (MOC-31) și caracteristicile clinico-patologice clasice ale variantelor histologice de CTP, urmărind identificarea unei posibile asocieri cu elemente de agresivitate tumorală, definite prin raportare la comportamentul tumoral.

    6.3. MATERIAL ȘI METODĂ Grupul de studiu a fost constituit din cazuri selectate de CTP diagnosticate în Serviciul de

    Anatomie Patologică și Prosectură în perioada 2006 – 2016, urmărind identificarea și includerea în grup a variantelor histologice rare de CTP, motivat de faptul că în literatura de specialitate există un număr limitat de studii axate asupra caracterizării clinico-patologice a acestor variante. Cazurile au fost organizate în două subgrupuri de studiu: - subgrupul I a inclus 50 cazuri de CTP, investigate în prima etapă a cercetării doctorale (anul II

    de studii doctorale) pentru analiza expresiei PN; - subgrupul II a fost constituit din toate cele 70 cazuri de CTP, investigate în a doua etapă a

    cercetării doctorale (anul III-IV de studii doctorale) pentru analiza expresiei E-caderinei, β-cateninei și EpCAM (MOC-31). Diferențele dintre subgrupul I și subgrupul II au rezultat ca urmare a extinderii procesului de

    selecție a cazurilor de CTP, începând cu anul III de studii doctorale, urmărind includerea în cazuistica analizată a tuturor variantelor histologice de CTP diagnosticate în intervalul 2006 – 2016, în paralel cu asigurarea unei calități optime a fragmentelor tisulare, care să permită o evaluare riguroasă. Consecutiv, din subgrupul I am exclus un număr de 13 cazuri (12 cazuri CTP varianta foliculară,

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    13

    respectiv 1 caz CTP varianta macrofoliculară), deoarece fragmentele tisulare prezentau modificări care ar fi putut afecta procesul de evaluare calitativă și semi-cantitativă a reacției IHC. Ulterior, subgrupul I a fost completat cu 33 cazuri de CTP convențional și alte variante rare ale CTP.

    Metodologia de lucru a constat în examen IHC realizat pe blocuri de parafină, utilizând anticorpii anti-periostin, anti-E-caderină, anti-β-catenină și anti-EpCAM (MOC31). În Tabelul 6.1 sunt sintetizate informațiile legate de clonă, diluțiile optime utilizate în studiu, distribuția marcajului.

    Tabelul 6.1. Markerii investigați în studiu, diluțiile utilizate și distribuția marcajului Anticorp Clona Diluția Distribuția marcajului Periostin PN, Biotechnology Inc., Santa Cruz, USA 1: 100 citoplasmatic

    E-caderină EP700Y, Thermo Scientific, USA 1: 100 membranar β-catenină β-catenină-1, Agilent-Dako, USA 1: 300 membranar/citoplasmatic/nuclear

    EpCAM (MOC-31) EpCAM (MOC-31), Immunologic BV, Netherlands 1: 200 membranar/citoplasmatic/nuclear

    Expresia markerilor investigați a fost evaluată calitativ și, respectiv, semi-cantitativ prin utilizarea unor scoruri adaptate, bazate pe raportări recente publicate în literatura de specialitate, care au ținut cont de intensitatea de colorare și de procentul celulelor tumorale pozitive pentru fiecare marker în parte. Toate cazurile au fost evaluate independent de trei patologi cu experiență pe patologie endocrină, stabilirea scorului corespunzător imunoexpresiei fiind realizată în consens.

    Pentru toți cei 4 markeri analizați, intensitatea (I) imunoreacției a fost cuantificată similar, și anume: 0 pentru reacție negativă/absentă, 1 pentru reacție slabă (+), 2 pentru reacție moderată și 3 pentru reacție puternică. Valoarea de scor acordată în funcție de procentul (P) de celule pozitive a prezentat variații minore, prezentate comparativ în Tabelul 6.10.

    Tabelul 6.10. Valorile de scor utilizate, raportate la procentajul (P) celulelor pozitive

    Valori de scor Periostin

    citoplasmatic E-caderină membranar

    β-catenină membranar/citoplasmatic

    EpCAM (MOC-31) membranar/citoplasmatic

    % celule pozitive 0 70%

    Analiza statistică dintre profilul de imunoexpresie a markerilor analizați și caracteristicile clinico-patologice ale cazurilor luate în studiu a fost realizată utilizând programele SPSS v. 19 (SPSS Inc., IBM Corporation, Chicago, IL, SUA) și GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA) prin aplicarea testului χ2 și a regresiei logistice. 6.4. REZULTATE 6.4.2. Expresia imunohistochimică a periostinului. Corelații clinico-patologice

    lEvaluarea semi-cantitativă a expresiei PN în variantele histologice ale CTP Expresia PN în celulele tumorale a fost evaluată cu scor scăzut în 14 cazuri (28,0%) și,

    respectiv, cu scor înalt în 36 de cazuri (72,0%) (Tabelul 6.12). Diferențe semnificative statistic au fost înregistrate doar între imunoreacția PN și variantele

    histologice (!= 0,0002). Un scor PN crescut a fost observat mai frecvent în subtipul convențional decât în subtipul oncocitar (p= 0,0062, OR = 105). Aceste rezultate au permis, prin raportare la OR, evaluarea puterii de asociere între expresia PN în celulele tumorale și diferitele subtipuri histologice ale CTP. Astfel, pentru CTP convențional, șansa pentru o expresie intensă a PN în celulele tumorale, cuantificată cu scor crescut, este de 105 în comparație cu CTP varianta oncocitară.

    Tabelul 6.12. Caracteristicile clinico-patologice ale CTP în raport de expresia PN în celulele tumorale

    Caracteristici clinico-patologice

    Număr cazuri PN $2 p

    OR (95% CI) # % Scor scăzut Scor înalt

    # % # % Vârstă 45 29 58 7 24,14 22 75,86

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    14

    Caracteristici clinico-patologice

    Număr cazuri PN $2 p

    OR (95% CI) # % Scor scăzut Scor înalt

    # % # % Gen Feminin 41 82 12 29,27 29 70,73 0,6699 0,69 (0,12–3,81) Masculin 9 18 2 22,22 7 77,78 Dimensiune tumorală (medie) < 21,8 mm 35 70 10 28,57 25 71,43 0,8907 0,90

    (0,23–3,53) > 21,8 mm 15 30 4 26,67 11 73,33 Subtip histopatologic Convențional 10 20 0 0 10 100

    0,0002

    10,86 (0,55–211,91) Folicular 21 42 7 33,33 14 66,67

    Macrofolicular 7 14 0 0 7 100 1,4 (0.02–78.80)

    Celulă înaltă 4 8 0 0 4 100 1,00 (0,24–4,13)

    Oncocitar 8 16 7 87,5 1 12,5 105,00 (3,73–2948,28) Stadiu tumoral Stadiul I, II 24 48 7 29,17 17 70,83 0,8599 0,89 (0,26–3,07) Stadiul III, IV 26 52 7 26,92 19 73,08 Metastază limfonodală Absentă 43 86 12 27,91 31 72,09 0,9710 1,03 (0,17–6,06) Prezentă 7 14 2 28,57 5 71,43 Invazie limfo-vasculară Absentă 27 54 12 33,33 24 66,67 0,7810 0,83 (0,24–2,90) Prezentă 23 46 2 14,29 12 85,71 Multifocalitate Prezentă 34 68 10 29,41 24 70,59 0,7459 0,8 (0,20–3,08) Absentă 16 32 4 25 12 75 Invazie capsulă tiroidiană Absentă 27 54 8 29.63 19 70.37 0,7810 0,83 (0,24–2,90) Prezentă 23 46 6 26.09 17 73.91

    $2:testchi – pătrat; OR: odds ratios; CI: interval de confidență

    Stroma intratumorală a prezentat negativitate pentru PN sau expresie slabă în 16 cazuri (32,0%), în timp ce celelalte 34 de cazuri (68%) au prezentat pozitivitate puternică pentru PN (Tabelul 6.13).

    Rezultatele noastre arată diferențe semnificative între imunoreacția PN stromală și stadiul tumorii (stadii inițiale față de stadiile avansate) (p= 0,04) și invazia capsulară (p= 0,008). Rezultate obținute au permis, prin raportare la OR, evaluarea puterii de asociere între expresia stromală PN și unele caracteristici clinico-patologice. Astfel, valorile subunitare ale OR indică faptul că stadiile tumorale inițiale (OR = 0,28) și absența invaziei capsulare (OR = 0,16) au o cotă de risc mică de a asocia o expresie stromală intensă a PN, cuantificată cu scor crescut.

    Tabelul 6.13. Caracteristicile clinico-patologice ale CTP în raport de expresia PN în stroma intratumorală

    Caracteristici clinico-patologice

    Număr cazuri PN $2 p

    OR (95% CI) # % Scor scăzut Scor înalt

    # % # % Vârstă 45 29 58 11 37,93 18 62,07 Gen Feminin 41 82 13 31,71 28 68,29 0,9246 1,07 (0,23–4,99) Masculin 9 18 3 33,33 6 66,67

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    15

    Caracteristici clinico-patologice

    Număr cazuri PN $2 p

    OR (95% CI) # % Scor scăzut Scor înalt

    # % # % Dimensiune tumorală (medie) < 21,8 mm 35 70 9 25,71 26 74,29 0,1455 2,52

    (0,71–8,96) > 21,8 mm 15 30 7 46,67 8 53,33 Subtip histopatologic Convențional 10 20 5 50 5 50

    0,7522

    0,40 (0,08–1,90) Folicular 21 42 6 28,57 15 71,43

    Macrofolicular 7 14 2 28,57 5 71,43 1,00 (0,15–6,64)

    Celulă înaltă 4 8 1 25 3 75 3,00 (0,22–39,60)

    Oncocitar 8 16 2 25 6 75 1,20 (0,12–11,86) Stadiu tumoral Stadiul I, II 24 48 11 45,83 13 54,17 0,0439 0,28 (0,07–0,99) Stadiul III, IV 26 52 5 19,23 21 80,77 Metastază limfonodală Absentă 43 86 16 37,21 27 62,79 0,0503 0,16 (0,03–0,67) Prezentă 7 14 0 0 7 100 Invazie limfo-vasculară Absentă 36 72 13 36,11 23 63,89 0,3176 0,48 (0,11–2,04) Prezentă 14 28 3 21,43 11 78,57 Multifocalitate Prezentă 16 32 3 18,75 13 81,25 0,1683 (0,08–1,56) 0,37 Absentă 34 68 13 38,24 21 61,76 Invazie capsulă tiroidiană Absentă 27 54 13 48,15 14 51,85 0,008 0,16 (0,03–0,67) Prezentă 23 46 3 13,04 20 86,96 $2:testchi – pătrat; OR: odds ratios; CI: interval de confidență 6.4.4. Expresia imunohistochimică a E-caderinei. Corelații clinico-patologice

    lEvaluarea semi-cantitativă a expresiei E-caderinei în variantele histologice ale CTP Evaluarea semi-cantitativă a expresiei E-caderinei a permis clasificarea cazurilor astfel: 42

    cazuri (60%) cu scor scăzut, respectiv 28 cazuri (40%) cu scor înalt. Toate cele 42 cazurile cu scor scăzut pentru E-caderină au prezentat expresie membranară

    circumferențială în 40% până la 80% din celulele tumorale, cu intensitate moderată sau slabă. Grupa cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celule clare, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor membranar scăzut în 11 cazuri (22,7% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupa cu risc scăzut). Grupa cu risc înalt (high-risk) (incluzând CTP varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor membranar scăzut în 15 cazuri (57,7% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupa cu risc înalt – high-risk).

    Toate cele 28 cazuri cu un scor membranar crescut pentru E-caderină au prezentat expresie membranară în 40% până la 100% din celulele tumorale, cu intensitate puternică sau moderată. Grupa cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, varianta cu celule clare, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor membranar crescut în 34 cazuri (77,3% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupa cu risc scăzut – low-risk). Grupa cu risc înalt (high-risk) (incluzând CTP varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor membranar crescut în 10 cazuri (42,3% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupa cu risc înalt – high-risk).

    Analiza statistică de corelație dintre expresia E-caderinei (scor scăzut versus scor înalt) și caracteristicile clinico-patologice a evidențiat diferențe semnificative pentru dimensiunea tumorii (p = 0,017), grupurile de risc definite prin variantele histologice (p = 0,003), stadiul tumorii (p = 0,000),

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    16

    metastazele limfonodale (p = 0,001), invazia limfo-vasculară (p = 0,000) și recăderea tumorală (p = 0,005) (Tabelul 6.15.).

    Nu am înregistrat corelații între expresia E-caderinei (scor scăzut versus scor înalt) și vârstă,

    gen, focalitate și invazie capsulară (Tabelul 6.15).

    Tabelul 6.15. Caracteristicile clinico-patologice ale CTP în raport de expresia E-caderinei

    Caracteristici clinico-patologice

    E-caderina expresie membranară $2

    p Scor scăzut (# 42)

    Scor înalt (# 28)

    Vârstă < 55 ani 15 (35,7%) 27 (64,3%) 1,000 ≥ 55 ani 10 (35,7%) 18 (64,3%) Gen Feminin 20 (36,4%) 35 (63,6%) 0,828 Masculin 5 (33,3%) 10 (66,7%) Dimensiune tumorală (medie) < 30 mm 6 (20%) 24 (80%) 0,017 ≥ 30 mm 19 (47,5%) 21 (52,5%) Subtip histopatologic Grupa cu risc scăzut 11 (22,7%) 34 (77,3%) 0,003 Grupa cu risc înalt 15 (57,7%) 10 (42,3%) Multifocalitate Unifocală 15 (33,3%) 30 (66,7%) 0,577 Multifocală 10 (40%) 15 (60%) Stadiu tumoral Stadiul pT1 + pT2 8 (17,8%) 37 (82,2%) 0,000 Stadiul pT3 17 (68%) 8 (32%) Metastază limfonodală N0 3 (15,8%) 16 (84,2%) 0,001 N1 15 (68,2%) 7 (31,8%) Invazie limfo-vasculară Absentă 1 (4,2%) 23 (95,8%) 0,000 Prezent 24 (52,2%) 22 (47,8%) Invazie capsulă tiroidiană Absentă 5 (23,8%) 16 (76,2%) 0,174 Prezentă 20 (40,8%) 29 (59,2%) Recidivă tumorală Absentă 18 (29,5%) 43 (70,5%) 0,005 Prezentă 7 (77,8%) 2 (22,2%) # - număr cazuri; $2:test chi – pătrat

    6.4.5. Expresia imunohistochimică a β-cateninei. Corelații clinico-patologice lEvaluarea semi-cantitativă a expresiei membranare a β-cateninei în variantele histologice ale CTP Evaluarea semi-cantitativă a imunoexpresiei membranare a β-cateninei a permis clasificarea

    cazurilor astfel: 42 cazuri (60%) cu scor scăzut, respectiv 28 cazuri (40%) cu scor înalt. Toate cazurile cu un scor scăzut pentru β-catenină au prezentat expresie membranară

    circumferențială în 40% până la 60% din celulele tumorale, cu intensitate moderată sau slabă. Grupa cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celule clare, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor membranar scăzut în 23 cazuri (51,1% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupul cu risc scăzut – low-risk). Grupa cu risc înalt (high-risk) (incluzând varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor membranar scăzut în 19 cazuri (76% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupul cu risc înalt – high-risk).

    Toate cazurile cu un scor înalt pentru β-catenină au prezentat expresie membranară circumferențială în 40-70% din celulele tumorale, cu intensitate moderată sau puternică. Grupa cu risc

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    17

    scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celule clare, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor membranar crescut în 22 cazuri (48,9% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupa cu risc scăzut – low-risk). Grupa cu risc înalt (high-risk) (incluzând varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor membranar crescut în 6 cazuri (24% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupa cu risc înalt – high-risk).

    l Evaluarea semi-cantitativă a expresiei citoplasmatice a β-cateninei în variantele histologice ale CTP Evaluarea semi-cantitativă a imunoexpresiei citoplasmatice a β-cateninei a permis clasificarea

    cazurilor astfel: 36 cazuri (51,43%) cu scor citoplasmatic scăzut, respectiv 34 cazuri (48,57%) cu scor citoplasmatic înalt.

    Toate cazurile cu un scor scăzut pentru β-catenina citoplasmatică au prezentat expresie în 8% până la 20% din celulele tumorale, cu intensitate moderată sau slabă. Grupa cu risc scăzut (low-risk) (CTP convențional, varianta cu celule clare, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor citoplasmatic scăzut în 25 cazuri (55,6% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupul cu risc scăzut – low-risk). Grupa cu risc înalt (high-risk) (varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor citoplasmatic scăzut în 11 cazuri (44% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupul cu risc înalt – high-risk).

    Toate cazurile cu un scor înalt pentru β-catenină au prezentat expresie citoplasmatică în 10% până la 40% din celulele tumorale, cu intensitate moderată sau puternică. Grupa cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celule clare, varianta foliculară, varianta macrofoliculară, varianta oncocitară, inclusiv toate microcarcinoamele) a prezentat scor citoplasmatic crescut în 20 cazuri (44,4% din totalul celor 45 cazuri încadrate în grupa cu risc scăzut – low-risk). Grupa cu risc înalt (high-risk) (incluzând varianta cu celulă înaltă, varianta cribriform morulară, varianta difuz sclerozantă, varianta hobnail, varianta foliculară cu angioinvazie) a prezentat scor citoplasmatic crescut în 14 cazuri (56% din totalul celor 25 cazuri încadrate în grupa cu risc înalt – high-risk).

    lCorelații cu factorii prognostici clinico-patologici Analiza statistică a evidențiat existența de corelații semnificative statistic între expresia

    membranară a β-cateninei (scor scăzut versus scor înalt) și dimensiunea tumorală (p = 0,032), stadiul tumoral (p = 0,029), și grupurile de risc definite în baza variantelor histologice (p = 0,042) (Tabelul 6.16). Nu s-au înregistrat diferențe semnificative statistic între expresia citoplasmatică a β-cateninei (scăzută versus crescută) și caracteristicile clinico-patologice studiate (Tabelul 6.16).

    Tabelul 6.16. Caracteristicile clinico-patologice ale CTP în raport de expresia β-cateninei

    Caracteristici clinico-patologice

    β-catenin expresie membranară $2

    p

    β-catenin expresie citoplasmatică $2

    p Scor scăzut (# 42)

    Scor înalt (# 28)

    Scor scăzut (# 36)

    Scor înalt (# 34)

    Vârstă < 55 ani 25 (59,5%) 17 (40,5%) 0,921 20 (47,6%) 22 (52,4%) 0,473 ≥ 55 ani 17 (60,7%) 11 (39,3%) 16 (57,1%) 12 (42,9%) Gen Feminin 31 (56,4%) 24 (43,6%) 0,234 26 (47,3%) 29 (52,7%) 0,247 Masculin 11 (73,3%) 4 (26,7%) 10 (66,7%) 5 (33,3%) Dimensiune tumorală (medie) < 30 mm 16 (47,1%) 18 (52,9%) 0,032 16 (47,1%) 18 (52,9%) 0,633 ≥ 30 mm 26 (72,2%) 10 (27,8%) 20 (55,6%) 16 (44,4%) Subtip histopatologic Grupa cu risc scăzut 23 (51,1%) 22 (48,9%) 0,042 25 (55,6%) 20 (44,4%) 0,354 Grupa cu risc înalt 19 (76%) 6 (24%) 11 (44%) 14 (56%) Multifocalitate Unifocală 26 (54,2%) 22 (45,8%) 0,141 27 (56,3%) 21 (43,7%) 0,305 Multifocală 16 (72,7%) 6 (27,3%) 9 (40,9%) 13 (59,1%) Stadiu tumoral pT1 +p T2 24 (51,1%) 23 (48,9%) 0,029 24 (51.1%) 23 (48,9%) 0,930

  • MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN

    18

    Caracteristici clinico-patologice

    β-catenin expresie membranară $2

    p

    β-catenin expresie citoplasmatică $2

    p Scor scăzut (# 42)

    Scor înalt (# 28)

    Scor scăzut (# 36)

    Scor înalt (# 34)

    pT3 18 (78,3%) 5 (21,7%) 12 (52,2%) 11 (48,8%) Metastază limfonodală N0 14 (73,7%) 5 (26,3%) 0,121 12 (63,2%) 7 (36,8%) 0,257 N1 11 (50%) 11 (50%) 10 (45,5%) 12 (54,5%) Invazie limfo-vasculară Absentă 14 (51,9%) 13 (48,1%) 0,270 15 (55,6%) 12 (44,4%) 0,630 Prezentă 28 (65,1%) 15 (34,9%) 21 (48,8%) 22 (51,2%) Invazie capsulară tiroidiană Absentă 12 (57,1%) 9 (42,9%) 0,749 9 (42,9%) 12 (57,1%) 0,437 Prezentă 30 (61,2%) 19 (38,8%) 27 (55,1%) 22 (44,9%) Recidivă tumorală Absentă 36 (59%) 25 (41%) 0,662 29 (47,5%) 32 (52,5%) 0,152 Prezentă 6 (66,7%) 3 (33,3%) 7 (77,8%) 2 (22,2%)

    # - număr cazuri; $2:test chi – pătrat 6.4.6. Expresia imunohistochimică a EpCAM (MOC-31). Corelații clinico-patologice

    lEvaluarea semi-cantitativă a expresiei membranare și citoplasmatice a EpCAM (MOC-31) în variantele histologice ale CTP Evaluarea semi-cantitativă a imunoexpresiei EpCAM (MOC-31) a permis clasificarea

    cazurilor astfel: 23 cazuri (33%) cu scor scăzut, 47 cazuri (67%) cu scor înalt. 18 cazuri (78%) din totalul celor 23 încadrate în clasa cu scor scăzut au fost caracterizate prin

    expresie dublă, membranară circumferențială și citoplasmatică, prezentă în proporție de 20-80% din celulele tumorale și cu intensitate scăzută.

    Dintre acestea, 6 cazuri (33,33%) au fost diagnosticate ca variante histologice cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celule clară și varianta foliculară), celelalte 12 cazuri (66,66%) fiind diagnosticate ca variante histologice cu risc înalt (high-risk) (incluzând CTP convențional cu diferențiere scuamoasă, varianta cu celulă înaltă, varianta solidă, varinata oncocitară cu arii solide slab diferențiate). 5 cazuri (22%) din totalul celor 23 încadrate în clasa cu scor scăzut au prezentat doar pozitivitate membranară, în 9-40% din celulele tumorale, predominant cu intensitate slabă. 3 din aceste 5 cazuri au fost încadrate ca variante histologice cu risc scăzut (low-risk) (incluzând CTP convențional, varianta cu celulă clară și varinta foliculară), în timp ce două cazuri au fost diagnosticate ca variante histologice cu risc înalt (high-risk) (incluzând varianta solidă și varianta difuz sclerozantă). În ansamblul celor 23 cazuri cu scor scăzut, 17 cazuri (74%) au fost asociate cu invazie limfo-vasculară și 15 cazuri (65%) au prezentat invazia capsulei tiroidiene. Două cazuri (9%) au fost �

of 34/34
MOLECULE DE ADEZIUNE CELULARĂ ÎN CARCINOMUL TIROIDIAN REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC PROF. UNIV. DR. IRINA-DRAGA CĂRUNTU DOCTORAND ELENA CORINA AGHEORGHICESEI (ANDRIESCU) 2020
Embed Size (px)
Recommended