Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul ...

Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul spontan recurent

1


2

CUPRINS

STADIUL CUNOAȘTERII ....................................................................................... 3

CONTRIBUȚII PROPRII .......................................................................................... 5

Scopul şi obiectivele studiului ................................................................................ 5

Analiza biostatistică a loturilor de studiu ............................................................... 6

Analiza ecografică a cazurilor studiate ................................................................... 9

Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen

imunohistochimic ..................................................................................................11

Evaluarea complexă prin metode clinice, ecografice, histologice și

imunohistochimice a avortului spontan recurent idiopatic ...................................15

CONCLUZII FINALE .............................................................................................16

Bibliografie selectivă ...............................................................................................18

Cuvinte cheie: interfață materno-fetală, avort spontan recurent, invazie trofoblastică,

angiogeneză, răspuns imun matern


3

STADIUL CUNOAȘTERII

Avortul recurent (pierderea spontana recurenta a sarcinii) este definit drept pierderea a trei

sau mai multe sarcini consecutive. El afecteaza aproximativ 1% dintre toate femeile, riscul de a

pierde o alta sarcina dupa trei avorturi consecutive fiind de 55%. Au fost propuse mai multe

etiologii pentru avortul recurent dar numeroși autori consideră încă aproximativ 50% din

avorturile recurente ca fiind de cauză necunoscută

Pentru asigurarea implantarii, endometrul trebuie să fie transformat în deciduă. Acest

proces constă în modificarea celulelor stromale endometriale, glandelor uterine și vaselor,

precum și a populației de celule ale sistemului imunitar uterin. La om, spre deosebire de alte

specii, decidualizarea este independentă de prezența blastocistului în cavitatea uterină și începe

în faza secretorie târzie a ciclului menstrual.

Reglarea adaptării vasculare a sarcinii pare să înceapă în absența trofoblastului și să

progreseze în prezența trofoblastului interstițial în decidua bazală. Adaptarea deciduală vasculară

continuă în timpul primului trimestru din perioada precoce și până la sfârşitul primului trimestru.

Odată cu evoluția sarcinii, arterele spiralate îşi menţin pereţii îngroşaţi, o caracteristică ce

persistă până la termen și este de ajutor în recunoaşterea modificărilor gestaţionale. Modificările

vasculare cuprind angiogeneza, inducția factorilor amniogenici, tulburări în aportul sanguin

uterin și remodelarea și îngroșarea pereților arterelor spiralate

Situsul de implantare placentar se formează în cazul în care blastocistul se implantează în

endometrul secretor şi se extinde tot mai mult pentru a acoperi întreaga suprafaţă a deciduei, şi în

miometrul superficial la care este ataşată placenta.

Succesul implantării, placentației și ulterior al evoluției sarcinii necesită o coordonare a

dezvoltării vasculare și a adaptărilor la nivelul ambelor fețe ale interfeței materno-fetale.

Procesul de implantare la om este un proces continuu, care începe cu apoziția și atașarea

blastocistului la suprafața apicală a epiteliului endometrial luminal și continuă de-a lungul

primului trimestru de sarcină până ce trofoblastul extravilos invadează și remodelează

vascularizația maternă.

Pregătirea endometrului pentru implantare este necesară și constă printre altele în

stabilirea ferestrei de implantare prezumtive. În această perioadă, uterul este pregătit pentru a

primi un blastocist și a suporta o viitoare implantare prin medierea celulelor imune, citokinelor,

factorilor de creștere, chemokinelor și moleculelor de adeziune.


4

O etapă critică în consolidarea sarcinii este decidualizarea, proces în care endometrul

suferă modificări extinse atât din punct de vedere morfologic cât și din punctul de vedere al

tiparelor de expresie și secreție, pentru a sprijini implantarea blastocistului.

Sarcina normală a fost considerată un exemplu biologic al acceptării grefei semialogenice,

în care fătul semialogenic este protejat de atacul imun al organismului matern. Interesant este

faptul că așa-numitul produs semialogenic este de fapt format din celulele trofoblastice de la

nivelul interfeței materno-fetale.

Evaluarea avortului spontan de prim trimestru include urmărirea caracteristicilor

morfologice ale sacului gestațional, embrionului sau fetusului și placentei. Un sac gestațional gol

nu permite evaluarea embrionului sau fătului; când însă este posibilă examinarea embrionului

sau fătului, pot fi detectate anomalii de dezvoltare, restricție de creștere sau defecte morfologice

izolate. Întrucât evaluarea anatomo-patologică inițială era utilizată pentru a confirma sau infirma

prezența țesutului de gestație și pentru a diagnostica o sarcină molară, medicina perinatală s-a

străduit să adauge mai mult decât diagnosticul de ”produs de concepție”

Evaluarea ecografică a sarcinii în cursul primului trimestru nu mai are doar scopul limitat

al confirmării viabilitaţii şi a vârstei gestaţionale. Extraordinarul progres tehnologic al

echipamentelor şi adâncirea cunoştinţelor despre dezvoltarea embrionară şi fetală timpurie au

avansat explorarea sonografică a morfologiei fetale în primul trimestru şi au adus modificarea

agendei examinărilor ecografice în această etapă. Evaluarea ecografică din primul trimestru este

orientată acum asupra ovulaţiei, produsului de concepţie, embrionului şi a perioadei fetale

incipiente. În mod evident, diagnosticarea sarcinii incipiente anormale, a eşecului sarcinii şi a

anomaliilor fetale trebuie realizată cât mai devreme posibil pentru a permite luarea în timp util e

deciziilor necesare gestionării situaţiei. Cu toate acestea, noile perspective au scos la iveală şi

limitările diagnosticului ecografic precoce. Evaluarea anatomică ecografică după 11 săptămâni

gestaţionale are şanse mai mari să producă informaţii mai utile decât înainte de 11 săptămâni,

mai ales deoarece modificările structurale fiziologice ale embrionului, precum hernierea

intestinului în cordonul ombilical proximal, au dispărut.


5

CONTRIBUȚII PROPRII

Scopul şi obiectivele studiului

Scopul principal al cercetărilor actuale este de a înţelege, la nivel molecular, procesul

complex al implantarii, înainte de a ameliora diagnosticul si tratamentul infertilitatii. Dar

deoarece embrio-implantarea umană este un proces unic, nici un alt mamifer nu poate fi

considerat ca un model adevărat.

Scopul acestui studiu este de a optimiza metodele de prevenire ale avortului spontan,

eficientizarea sistemului de sănătate, dezvoltarea pe viitor de terapii medicale.

Studiul prezentat este structurat în jurul a următoarelor obiective majore:

1. Identificarea unor procese celulare şi moleculare care contribuie la producerea avortului

recurent.

2. Corelarea acestora cu markerii ecografici de degradare a sarcinii.

3.Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen

imunohistochimic.

4. Evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei,la nivelul situsului de implantare în sarcina

normală şi în avortul recurent.

5. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a evoluţiei sarcinii normale şi a celei cu

avort recurent.

În acest sens am efectuat trei studii ample asupra cazurilor studiate, sarcini normale cu

avort indus la cerere în primul trimestru şi cazurile cu avort recurent luate în studiu.

1. Analiza biostatistică a loturilor de studiu. Analiza biostatistică a constat în prelucrarea

datelor experimentale prin statistici descriptive, reprezentări grafice, teste de inferenţă statistică,

studii de corelaţie a parametrilor în avortul spontan şi cel indus la cerere, care a reprezentat

sarcina normală.

2. Evaluarea paraclinică prin metode imagistice a evoluţiei sarcinii normale şi a celei cu

avort recurent. Prin coroborarea exprimării modificărilor morfologice cu aspectele ecografice

obţinute prin examen ecografic transvaginal 2D şi 3 D, cu statusul hormonal matern şi cu factorii

de risc s-a putut stabili un algoritm de investigaţie pentru cazurile la care se produce un avort

spontan, în scopul limitării riscului de repetare a evenimentului abortiv cu ocazia sarcinilor

următoare.


6

Ulterior am căutat corespondenţa între exprimarea markerilor la nivel tisular în avortul

spontan şi cel indus. Ne-am propus ca studiul biomarkerilor specifici implantării normale uterine

comparativ cu implantarea patologică în raport cu factorii de risc să permită decelarea celor

specifici pentru avortul spontan.

3. Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen

imunohistochimic. Am urmărit evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei prin expresia

imunohistochimică (CD31, CD34), evaluarea răspunsului imun prin prezenţa limfocitelor T : Th

(expresia markerului CD8) şi Tm (expresia markerului CD3), evaluarea celulelor uNK, toţi aceşti

markeri corelaţi cu evoluţia sarcinii.

Analiza biostatistică a loturilor de studiu

Din cele 226 cazuri cu avort spontan, le-am identificat pe cele cu avort spontan recurent

(ASR), fiind incluse în această categorie pacientele care au prezentat în antecedente cel puțin trei

avorturi spontane, împărțind astfel lotul de studiu în două loturi mai mici: unul care include cele

43 de paciente cu ASR și cel de-al doilea care cuprinde restul de 183 de paciente care au

prezentat avort spontan, dar care au avut în antecedente maxim 2 avorturi spontane, neintrând în

categoria ASR.

Am individualizat un număr de 29 de cazuri cu avort spontan recurent idiopatic (ASRI), iar

restul de 14 cazuri cu ASR non idiopatic (ASRNI), ținând cont de antecedentele obstetricale ale

pacientelor, au fost divizate în:

ASR primar – în cazul în care pacienta nu a avut nici o naștere în antecedente, 4

cazuri și

ASR secundar – când pacienta a avut în antecedente una sau mai multe nașteri, 10

cazuri.

Referitor la antecedentele obstetricale, la cele două loturi am realizat o comparație în ceea

ce priveşte numărul de naşteri. Am găsit astfel o diferenţă înalt semnificativă între distribuţiile


7

procentuale în ceea ce priveşte numărul de naşteri anterioare între pacientele din lotul de studiu

şi cele din lotul martor.

Am luat în considerare şi numărul avorturilor la cerere prezentate de cele două loturi de

cazuri studiate, cu avort spontan şi cele care au recurs la întreruperea sarcinii în urma solicitării

personale în momentul includerii în studiu.

Majoritatea cazurilor, 61,94% dintre pacientele cu avort spontan nu au prezentat în

antecedente avorturi la cerere, spre deosebire de lotul martor la care doar 14,00% nu au prezentat

nici un avort la cerere. Ca urmare, am găsit o diferență înalt semnificativă între distribuțiile

procentuale în ceea ce priveste numărul de avorturi la cerere anterioare între pacientele din lotul

de studiu și cele din lotul martor, p Chi pătrat <0,001.

Distribuția pacientelor pe grupe de vârstă la momentul luării în studiu, a arătat în ambele

loturi faptul că majoritatea pacientelor cu avort recurent (aproximativ 60%), au avut vârsta

0% 25% 50% 75% 100%

Lo

tav

ort

Lo

tm

art

or

107

16

83

22

28

82

8

30

Nr.paciente / Procente

0 1

0% 25% 50% 75% 100%

Lo

tav

ort

Lo

tm

art

or

140

21

46

38

27

68

13

23

Nr.paciente / Procente

0 1 2 >2


8

cuprinsă între 25 și 34 de ani, cu precizarea că în lotul martor intervalul 25-29 ani a fost mai bine

reprezentat cuprinzând 42,45% din pacientele selectate.

Comparând media vârstelor celor două loturi de studiu am găsit o diferenţă semnificativă

statistic între mediile vârstelor pacientelor din lotul de studiu şi ale celor din lotul martor, cu un

p< 0.05, ceea ce ne arată că vârsta este un marker care poate avea o influenţă în producerea

avortului recurent.

Vârsta (ani) Lot avort

recurent

Lot

martor

Media 29.73 27.48

Dev.std. 6.02 5.38

C.V. (%) 20.29% 19.58%

p test Student 0.002666 <0.05

Așa cum era de așteptat, ținând seama de criteriile impuse pentru definirea loturilor, după

compararea datelor obținute am observat că pentru pacientele incluse în lotul ASR numărul

mediu de avorturi spontane a fost de 3,23, în timp ce pentru restul pacientelor cu avort spontan,

dar neincluse în lotul ASR media a fost de 1,02.

Deși intuiam existența unei diferențe între cele două loturi așa cum aminteam mai sus, este

de remarcat faptul că aceasta a fost înalt semnificativă statistic, (p Mann-Whitney < 0.0001).

Diferențele obținute între cele două grupuri sunt semnificative din punct de vedere statistic

(p 0,047146). Rezultatul obținut poate fi explicat prin faptul că pacientele cu ASR datorită


9

antecedentelor obstetricale și a dorinței de a avea o sarcină finalizată cu succes sunt mai

preocupate de starea generală de sănătate și de eventualele efecte nedorite pe care fumatul le-ar

avea asupra unei sarcini.

Analiza ecografică a cazurilor studiate

În ceea ce privește rata de creștere a sacului gestațional la sarcinile din lotul martor am

constatat o creştere medie a sacului gestaţional de 1,32 mm/zi ( valori care se înscriu în limite

normale ), în timp ce la lotul de studiu în care sarcinile care s-au finalizat cu avort spontan, rata

de creştere a sacului gestaţional a fost de 0,63 mm/zi.

Studiind aspectul sacului embrionar am constatat că la sarcinile cu risc de avort recurent

aspectul era de sac distorsionat, aplatizat, subţire, hipoecogenic, sau cu reacţie coriodeciduală.

Aceste aspecte atipice pentru sarcina normală au fost întâlnite în 74% din cazuri.

Lungimea cranio-caudală (CRL) este utilizată pentru a estima creşterea embrionului şi

pentru a stabili vârsta gestaţională exactă. La lotul reprezentat de sarcinile cu avort spontan,

diferenţa dintre mărimea sacului gestaţional şi lungimea cranio-caudală a embrionului a fost în

medie de 5 mm , dar plaja valorilor măsurate a fost mult mai largă fiind cuprinsă între 2,5 mm și

14 mm.

Valorile obținute sugerează că diferența dintre mărimea sacului embrionar şi lungimea

cranio-caudală a embrionului cuprinsă între 5,5 și 7,5 mm poate fi considerată un indicator de

prognostic bun pentru evoluția ulterioară a sarcinii. Existența unor valori situate în afara

intervalului sus-menționat poate reprezenta un semnal de alarmă, sugerând un prognostic

nefavorabil.

11%

74%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Sarcină cu evoluție normală Sarcină finalizată cu avort spontan

Aspectele atipice ale sacului gestaţional


10

Analizând vascularizația sacului vitelin am putut constata la lotul martor o velocitate

scăzută şi absenţa fluxului distolic la toate veziculele viteline examinate., în timp ce la lotul de

studiu am detectat prezența fluxului sanguin la nivelul sacului vitelin în mai puțin de un sfert

din cazuri asociat cu semne vasculare anormale: flux sangvin neregulat, flux diastolic permanent,

semnale specifice fluxului sangvin venos.

La sarcinile cu risc frecvenţa cardiacă embrionară s-a situat între 72 şi 106 bătăi/min,

bradicardia reprezentând un factor prognostic negativ pentru evoluţia sarcinii.

Valori crescute ale parametrului de corelare a grosimii trofoblastice, de peste 3 au fost

întâlnite într-un procent semnificativ de cazuri cu avort spontan – 68%, sugerând defectul de

placentație, tradus imagistic ecografic printr-un „trofoblast subțire”, ca una dintre cele mai

importante cauze de pierdere a sarcinii. În lotul martor valori peste 3 ale parametrului de corelare

a grosimii trofoblastice au fost întâlnite doar în 5% din cazuri.

89

63

7

15

4

22

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sarcină cu evoluție normală Sarcină finalizată cu avortspontan

Concordanță biometrie SG-CRL

Discordanță în favoarea SG

Discordanță în favoarea CRL

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

6s+ 7s+ 8s+ 9s+ 10s+ 11s+ 12s+

Sarcini cu evoluție normală

Sarcini finalizate cu avort spontan


11

Analizând datele, am constatat o corelaţie statistică puternică între parametrul de corelare

a grosimii trofoblastului şi avortul spontan în primul trimestru.

În lumina acestor rezultate, o valoare mai mare de 3 a parametrului de corelare a grosimii

trofoblastice poate fi văzută ca o indicație pentru o mai atentă monitorizare a unei sarcini cu o

potențială evoluție nefavorabilă.

Caracterizarea situsului de implantare prin examen histologic şi examen imunohistochimic

În urma studiilor histologice efectuate pe materialul biologic trofoblastic provenit de la

sarcinile considerate normale, cu evolutie clinica si imagistica normala pana la momentul

solicitarii chiuretajului evacuator de catre pacienta gravida, am stabilit un grading histologic al

trofoblastului conform vârstei gestaţionale, care cuprinde modificari morfologice prezente la

sarcina cu evolutie normala pana în trimestrul II de sarcină. În concordanţă cu acest grading

histologic al sarcinii normale, am urmărit modificările histologice care s-au produs la nivelul

situsului de implantare la sarcinile patologice cu avort recurent.

Am mai întâlnit o serie de elemente caracteristice avortului si sarcinii compromise,

reprezentate de : endometru secretor cu stromă decidualizată, bogat infiltrat limfocitar, glande cu

modificări secretorii avansate, stromă decidualizată necrobiozată cu tromboze vasculare,

limfocite în deciduă şi perivascular, periglandular, microtromboze vasculare. Întârzieri ale

stadiului de dezvoltare histologică, au fost întâlnite la evaluarea histologică a trofoblastului

recoltat din sarcini finalizate cu avort spontan.

5%

68%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Sarcini cu evoluție normală Sarcini finalizate cu avort spontan

Frecvența cazurilor cu un parametru de corelare a grosimii trofoblastice ≥ 3


12

În sarcina precoce, aproximativ 30-40% din celulele stromale ale endometrului

decidualizat sunt leucocite. Limfocitele T se diferenţiază în celule T helper (Th sau T4) şi

limfocite citotoxice/supresoare (Ts sau T8), celule care depind de expresia receptorilor proprii.

Unele investigaţii au demonstrat totuşi că limfocitele T CD8+ în endometrul negravid sunt

capabile de citoliză, cu reducerea substanţială a acesteia în faza secretorie, sugerând că pierderea

potenţialului citolitic ar putea preveni rejecţia implantării produsului de concepţie.

Urmărind expresia CD8 la cazurile cu avort spontan, am remarcat o expresie slabă a

acestui marker imunohistochimic, ceea ce se corelează cu cele expuse în literatura de

specialitate.

Evaluarea angiogenezei şi a vasculogenezei s-a facut prin expresia imunohistochimică

(CD31, CD34), evaluarea expresiei unor factori tisulari implicaţi în remodelarea angioarhitecturii

endometriale şi în implantare.

În lotul de studiu cu avort spontan recurent am găsit răspunsuri negative în 18 cazuri, iar în

11 cazuri o expresie foarte slab pozitivă, în decidua spongioasă am remarcat rare vase CD31

pozitive în celulele endoteliale şi neomogen pozitive în capilarele dilatate.

95%

3

86%

4

81%

5

43%

6

39%

7

Procentul întârzierii în dezvoltare la sarcinile finalizate cu avort

Grading trofoblasticconform vârstei gestaţionale

69.27%

30.73%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Expresie redusă CD8 Expresie normală CD8

Expresia CD8


13

Elementul important, a fost că la majoritatea cazurilor (18 cazuri cu avort recurent

idiopatic), am avut o expresie negativă pentru CD31, confirmând faptul că vasculogeneza joacă

un rol important în buna evoluţie a sarcinii.

Lotul reprezentat de cazurile cu avort spontan recurent, au prezentat o expresie slab

pozitivă sau chiar pozitivă a CD34 în vase, atât în vasele mari cât și la nivelul vaselor mici

colabate, în vase de la nivelul deciduei din vecinătatea zonelor de necroză și pe alocuri în vasele

din decidua spongioasă, la nivelul vaselor din zonele de deciduă.

Concluzionând asupra rezultatelor studiului nostru, am constatat la imunomarcarea cu CD

31 si CD34 prevalenta unei expresii reduse în probele biologice recoltate de la gravidele cu avort

spontan, într-o proportie covârşitoare

Corelând toate aceste elemente prezente la sarcina compromisă, studiile complexe

efectuate ne-au îndreptăţit să putem stabili un grading histologic al sarcinii compromise prin

avort, care poate fi utilizat în vederea stabilirii unei prezumtive cauze a pierderii sarcinii, dar şi

ca o punere la punct a unei noi clasificări a elementelor implicate în vasculogeneza placentară

din primul trimestru de sarcină.

72.34%

27.66%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%


Expresia CD31

69.32%

30.68%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%


Expresia CD34


14

O caracteristică a expresiei VEGF la lotul pacientelor cu avort spontan recurent a fost

expresia variabilă a VEGF-C.

Probabil că această variabilitate a expresiei VEGF, poate duce la o vasculogeneză

imperfectă care ameninţă evoluţia sarcinii.

Am remarcat o distribuţie neuniformă a expresiei CD56, existând zone cu o densitate mare

a celulelor cu expresie pozitivă care alternau cu zone în care expresia CD56 era slab pozitivă la

nivelul epiteliului glandular adiacent vilozităților trofoblastice, cu dispunere difuză.

În studiul nostru am întâlnit o expresie normală a celulelor uNK, relevate prin antigenul

CD56, la lotul martor, într-o proporţie de 84,53%.

În schimb, la lotul de studiu, cu avort spontan recurent, expresia CD56 a fost redusă la

71,24% din cazuri, ceea ce ne poate sugera că urmărirea prezenţei acestui tip de celule poate fi

benefică după producerea unui avort spontan, punându-se problema unei imunităţi endometriale

alterate pentru pacientele cu avort spontan recurent.

68.95%

31.05%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Expresie redusă VEGF Expresie normală VEGF

Expresia VEGF

71.24%

28.76%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%


Expresia CD56


15

Evaluarea complexă prin metode clinice, ecografice, histologice și imunohistochimice a

avortului spontan recurent idiopatic

Am constatat o corelație între rata de întârziere în dezvoltare a trofoblastului și vârsta

gestațională la care are loc avortul spontan, această rată scăzând odată cu creșterea vârstei

gestaționale.

În urma evaluării imunohistochimice am constatat o reducere a expresiei anticorpilor luați

în studiu în cazul probelor provenite de la pacientele cu avort spontan recurent idiopatic

comparativ cu cele provenite de la pacientele din lotul martor. Dintre aceștia reduceri mai

importante am observat în cazul CD31 și CD8. De asemenea pentru toți anticorpii studiați am

observat expresii mult mai reduse în cazul grupului de vârstă gestațională de 5-6 săptămâni.

Lotul studiat CD8 CD31 CD34 CD56

Avort spontan recurent idiopatic 5-6 săptămâni

-/+ - + +


+ -/+ + +/++


+ -/+ +/++ +/++


+ -/+ +/++ +/++

Avort la cerere –lot martor +++ ++ +++ +++

Am observat o bună concordanță a datelor din studiul histologic cu parametrul de corelare

a grosimii trofoblastice. Această observație este valabilă pentru sarcinile finalizate prin avort

spontan după săptămână a 6-a de gestație, sarcinile mai mici având un grad mai scăzut de

concordanță a celor doi parametri.

0102030405060708090

5-6săptămâni

7-8săptămâni

9-10săptămâni

11-12săptămâni

ASRNI ASNR Martor

Frecvența întârzierilor în grading-ul histologic al

trofoblastului (%)


16

În urma acestui studiu am putut stabili o legătură, în conformitate și cu studiile din

literatura de specialitate, între avortul spontan recurent și dezvoltarea defecuoasă a patului

placentar, în sensul unei invazii trofoblastice necorespunzătoare și unei transformări limitate a

arterelor spiralate materne. Din punct de vedere histologic, stratul trofoblastic este subțire și

discontinuu, iar infiltrarea trofoblastică atât a lumenului vaselor endometriale cât și a deciduei

este redusă sau absentă în mare parte din cazurile cu avort spontan recurent.

CONCLUZII FINALE

În studiul nostru incidența avortului spontan recurent a fost de 19,02% din totalul

pacientelor cu avort spontan . Incidența avortului spontan recurent idiopatic a fost de

67,44% din numărul pacientelor cu avort spontan recurent și de 12,83% din totalul

pacientelor cu avort spontan.

Comparând vârstele pacientelor cu avort spontan recurent cu cele ale celorlalte paciente

din lotul de studiu am obținut o diferență înalt semnificativă statistic (p Mann-Whitney <

0.0001). Astfel, pacientele cu avort spontan recurent din studiul nostru au avut o medie

de vârstă de 32,3 ani, în timp ce media de vârstă a celorlalte paciente cu avort spontan ,

dar fără recurență a fost de 27,85 ani.

Din grupul celor 43 de paciente cu avort spontan recurent în 14 cazuri investigațiile

efectuate au relevat prezența unei patologii asociate care poate fi incriminată în etiologia

avortului spontan.

0102030405060708090

5-6săptămâni

7-8săptămâni

9-10săptămâni

11-12săptămâni

Întârziere în dezvoltareahistologică

Parametrul de corelare a grosimii trofoblastului≥ 3


17

La lotul de studiu în care sarcinile care s-au finalizat cu avort spontan, rata de creştere a

sacului gestaţional a fost de 0,63 mm/zi, comparativ cu 1,32 mm/zi la sarcinile din lotul

martor.

Valorile obținute sugerează că diferența dintre mărimea sacului embrionar şi lungimea

cranio-caudală a embrionului cuprinsă între 5,5 și 7,5 mm poate fi considerată un

indicator de prognostic bun pentru evoluția ulterioară a sarcinii. Existența unor valori

situate în afara intervalului sus-menționat poate reprezenta un semnal de alarmă,

sugerând un prognostic nefavorabil.

Sarcinile care prezintă un parametru de corelare a grosimii trofoblastului mai mare de 3

necesită o atentă monitorizare ultrasonică datorită riscului crescut de avort spontan.

Valori crescute ale parametrului de corelare a grosimii trofoblastice, de peste 3 au fost

întâlnite într-un procent semnificativ de cazuri cu avort spontan – 68%, sugerând defectul

de placentație, comparativ cu procentul de doar 5% în cazul lotului martor

A fost realizat un grading al trofoblastului conform vârstei de gestaţie cu ajutorul

materialelor recoltate din sarcinile cu evoluţie normală, la care gravidele au solicitat

întreruperea sarcinii. Acesta ar putea servi pentru determinarea varstei de sarcina la

avorturile incomplete spontane sau provocate prezentate in practica curenta, precum si la

aprecierea normalitatii in dezvoltarea placentatiei la avortul spontan recurent.

Imunomarcarea CD56 la cele două loturi de studiu, au arătat o expresie redusă de 71,24%

la probele biologice recoltate de la gravidele cu avort spontan, faţa de 84,53% expresie

crescută la lotul martor.

Urmarind expresia CD8 la cazurile cu avort spontan, am remarcat o expresie slaba a

acestui marker imunohistochimic în 69,27% din cazuri.

Am remarcat la imunomarcarea CD 31 si CD34 prevalenta unei expresii reduse in

probele biologice recoltate de la gravidele cu avort spontan, intr-o proportie covarsitoare:

imunomarcaj CD31 - expresie redusa in 72,34%, iar la imunomarcaj CD34 expresie

redusa in 69,32% din cazuri.

La imunomarcarea cu anticorpul VEGF am întâlnit o pozitivitate variabilă atât ca

distribuție, cât și ca intensitate. Probabil că această variabilitate a expresiei VEGF, poate

duce la o vasculogeneză imperfectă care poate determina întreruperea evoluţiei sarcinii.


18

Bibliografie selectivă

1. Adelowo OO , Adetoro OO, Recurrent pregnancy loss and antiphospholipid syndrome:

an overlooked association. Afr J Med Med Sci, 2010;39(3):227-31

2. Anumba DO, El Gelany S, Elliott SL, Li TC, Circulating levels of matrix proteases and

their inhibitors in pregnant women with and without a history of recurrent pregnancy loss.

Reprod Biol Endocrinol, 2010;8:62.

3. Bajo J, Moreno-Calvo FJ, Martinez-Cortes L, Haya FJ, Rayward J, Is trophoblastic

thickness at the embryonic implantation site a new sign of negative evolution in first trimester

pregnancy? Hum Reprod 2004; 15: 1629–1631.

4. Bansal AS, Bajardeen B, Shehata H, Thum MY.Recurrent miscarriage and

autoimmunity. Expert Rev Clin Immunol, 2011 Jan;7(1):37-44.

5. Bazer FW, Wu G, Spencer TE, Johnson GA, Burghardt RC, Bayless K, Novel pathways

for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals. Mol Hum

Reprod, 2010;16(3):135-52.

6. Cartwright JE,Fraser R,Leslie K,Wallace AE,James JL, Remodelling at the maternal-

fetal interface: relevance to human pregnancy disorders. Reproduction, 2010;140(6):803-13

7. Chen L, Quan S, Li H, Chen C, Xing F, Yu Y, A comparison of endometrial and

subendometrial vascularity assessed by three-dimensional ultrasonography and power Doppler

angiography between healthy fertile women and women with unexplained primary recurrent

miscarriage. Fertil Steril, 2011;95(3):1127-9

8. Chen SJ, Liu YL, Sytwu HK, Immunologic regulation in pregnancy: from mechanism

to therapeutic strategy for immunomodulation. Clin Dev Immunol, 2012;2012:258391

9. de Jong PG, Goddijn M, Middeldorp S, Testing for inherited thrombophilia in recurrent

miscarriage. Semin Reprod Med, 2011;29(6):540-7

10. Dimitriadis E, Nie G, Hannan NJ, Paiva P, Salamonsen LA, Local regulation of

implantation at the human fetal-maternal interface, Int. J. Dev. Biol, 2010; 54: 313-322

11. Guzeloglu-Kayisli O, Basar M, Arici A, Basic aspects of implantation, Reprod.

Biomed. Online, 2007;15(6):728-39

12. Harris LK, IFPA Gabor Than Award lecture: Transformation of the spiral arteries in

human pregnancy: Key events in the remodelling timeline, Placenta 32, Supplement B,

Trophoblast Research, 2011; 25: S154eS158


19

13. Jauniaux E, Burton GJ, Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss.

Placenta, 2005; 26: 114–123.

14. Kiefer F, Siekmann AF, The role of chemokines and their receptors in angiogenesis.

Cell Mol Life Sci, 2011;68:2811-30.

15. King K, Smith S, Chapman M, Sacks G, Detailed analysis of peripheral blood natural

killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2010;25(1):52-8

16. Knöfler M, Critical growth factors and signalling pathways controlling human

trophoblast invasion. Int J Dev Biol, 2010;54(2-3):269-80.

17. Lash GE, Innes BA, Drury JA, Robson SC, Quenby S, Bulmer JN, Localization of

angiogenic growth factors and their receptors in the human endometrium throughout the

menstrual cycle and in recurrent miscarriage. Hum Reprod, 2012;27(1):183-95.

18. Manolea MM, Gavrilă OA, Popescu FC, Novac L, Mateescu GO, The importance of

immunohistochemical evaluation of the vascular changes from the decidua and placenta in

recurrent pregnancy loss. Romanian Journal of Morphology and Embryology, 2012;53(2):363-8.

19. Moffett-King A, Natural killer cells and pregnancy. Nature Reviews. Immunology,

2002; 2:656–663.

20. Mogoantă Laurentiu, Popescu Carmen Florina, Georgescu Claudia Valentina, Comănescu

Violeta, Pirici Daniel – “Ghid de tehnici de histologie, citologie si imunohistochimie” - Editura

Medicală Universitară , Craiova 2007

21. Novac Liliana, Cernea Nicolae, Georgescu Claudia, Niculdescu Mihaela, Pleșea Emil,

Căpitănescu Răzvan, Comănescu Alexandru, Manolea Magdalena – Avort recurent. Implicarea

sistemului matrix metaloproteinazelor. Ed. Medicală Universitară, Craiova, 2009

22. Novac L, Niculescu M, Manolea MM, Iliescu D, Georgescu CV, Comănescu A,

Cernea N, Enache A, The vasculogenesis--a possible histological identification criterion for the

molar pregnancy. Romanian Journal of Morphology and Embryology 2011;52(1):61-7.

23. Papaioannou GI, Syngelaki A, Poon LC, Ross JA, Nicolaides KH Normal ranges of

embryonic length, embryonic heart rate, gestational sac diameter and yolk sac diameter at 6-10

weeks. Fetal Diagn Ther. 2010;28(4):207-19.

24. Park DW, Lee HJ, Park CW, Hong SR, Kwak-Kim J, Yang KM, Peripheral blood NK

cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod

Immunol 2010;63:173-80.


20

25. Plaisier M, Dennert I, Rost E, Koolwijk P, van Hinsbergh VW, Helmerhorst FM,

Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first

trimester spontaneous abortions, Hum Reprod, 2009, 24(1):185–197.

26. Reljic M, The significance of crown–rump length measurement for predicting adverse

pregnancy outcome of threatened abortion. Ultrasound Obstet Gynecol, 2004; 17: 510–512.

27. Richter KS, The importance of growth factors for preimplantation embryo

development and in-vitro culture. Curr Opin Obstet Gynecol,2008;20(3):292-304.

28. Saravelos SH, Li TC, Unexplained recurrent miscarriage: how can we explain it? Hum

Reprod, 2012 Jul;27(7):1882-6.

29. Scaife PJ, Bulmer JN, Robson SC, Innes BA, Searle RF, Effector activity of decidual

CD8+ T lymphocytes in early human pregnancy.Biol Reprod, 2006;75(4):562-7.

30. Tang AW, Alfirevic Z, Quenby S, Natural killer cells and pregnancy outcomes in

women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review, Hum Reprod, 2011; 26

(8):1971–80

31. Torry DS, Leavenworth J, Chang M, Maheshwari V, Groesch K, Ball ER, Torry RJ,

Angiogenesis in implantation, J Assist Reprod Genet, 2007; 24:303–315

32. van Mourik MSM, Macklon NS, Heijnen CJ, Embryonic implantation: cytokines,

adhesion molecules, and immune cells in establishing an implantation environment, J. Leukoc. Biol,

2009; 85: 4–19

33. WongHS, CheungYK, Sonographic study of the decidua basalis in early pregnancy

loss. Ultrasound Obstet Gynecol,2010;36(3):362-7

34. Yoshinaga K, Two concepts on the Immunological aspect of Blastocyst Implantation,

JReprodDev, 2012;56:196-203

Date post:	02-Feb-2017
Category:	Documents
Upload:	vuongdieu
View:	239 times
Download:	2 times

Modificări caracteristice ale interfeței materno-fetale în avortul ...

Documents