MIELOMUL MULTIPLUMIELOMUL MULTIPLU

DEFINI}IEDEFINI}IE Mielomul multiplu reprezintă o neoplazie a

liniei limfocitare B, caracterizat\ prin proliferarea necontrolat\ a unei clone de plasmocite cu acumularea lor la nivelul m\duvei hematopoietice (*), [i supraproduc]ia unei proteine monoclonale, care poate fi identificat\ la nivel electroforetic.

(*) Este necesar\ acumularea a cel pu]in 5 x 109 plasmocite patologice pentru a produce cantitatea de protein\ detectabil\ electroforetic, prin tehnicile curente.

GENERALITATI Incidenta

• Cea de a doua neoplazie hematologica

Cazuri noi estimate pentru 2009 : 20.580

• Mediana varstei la diagnostic: ~ 65 ani, dar creste incidenta la pacientii sub 55 ani [2]

• Incidenta mai mare la barbati (sex ratio 3:2)

• Inciden]a pe rase : Inciden]a pe rase : neagr\ >> alb\ > neagr\ >> alb\ > asiatic\asiatic\

Este o boala incurabila, la ora actuala.

Evolutia caracterizata de remisiuni si recaderi

Supravietuirea la 5 ani estimata a crescut de la 26% in 1975 la 34% in 2003

Anomalii citogenetice asociate• Deletia cromozomului 13• Deletia cromozomului 17p• t (4;14) , t (14;16) la ex FISH

ETIOLOGIEETIOLOGIE Expunerea la radia]iiExpunerea la radia]ii Expuneri profesionaleExpuneri profesionale

• agricultur\ : praful de cereale, semin]e, animale, agricultur\ : praful de cereale, semin]e, animale, utilaje, [i mai ales insecticide;utilaje, [i mai ales insecticide;

• industria metalelor : metalurgie, rafinarea industria metalelor : metalurgie, rafinarea nichelului;nichelului;

• industria cauciucului;industria cauciucului;• industria lemnului [i h^rtiei;industria lemnului [i h^rtiei;• expunerea la benzen [i deriva]i, hidrocarburi expunerea la benzen [i deriva]i, hidrocarburi

aromatearomate Factori genetici [i familiali - corela]ie `ntre Factori genetici [i familiali - corela]ie `ntre

anumite antigene HLA [i mielom anumite antigene HLA [i mielom Condi]ii de via]\ Condi]ii de via]\ Stimularea antigenic\ cronic\ - Stimularea antigenic\ cronic\ - boli alergice, boli alergice,

boli musculo-scheletice, artrita reumatoid\boli musculo-scheletice, artrita reumatoid\

PATOGENIE – originea PATOGENIE – originea celuleicelulei

Morfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui Morfologia tipic\ a acestor celule este aceea a unui plasmocit matur care, `n mod normal, reprezint\ stadiul plasmocit matur care, `n mod normal, reprezint\ stadiul terminal al diferen]ierii liniei limfocitare B.terminal al diferen]ierii liniei limfocitare B.

Fenotipul - Fenotipul - cIg+cIg+, , CD38+CD38+ (exprimarea intens\ a acestui (exprimarea intens\ a acestui marker este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare), marker este o caracteristic\ a celulelor plasmocitare), CD19+CD19+, , PCA-1+PCA-1+, , CD56+CD56+, , CD45RO+CD45RO+. Numai o minoritate . Numai o minoritate exprim\ exprim\ CD10(CALLA)CD10(CALLA), , HLA-DRHLA-DR [i [i CD20CD20. .

Originea ???Originea ???• Celula plasmocitar\ matur\Celula plasmocitar\ matur\• Celul\ precursoare pre-BCelul\ precursoare pre-B• Celul\ stem pluripotent\Celul\ stem pluripotent\

Concluzia : Concluzia : celul\ relativ matur\ care s-a angajat deja, celul\ relativ matur\ care s-a angajat deja, `n produc]ia idiotipic\ de imunglobuline`n produc]ia idiotipic\ de imunglobuline

Ce favorizeaza cresterea plasmocitelor Ce favorizeaza cresterea plasmocitelor tumoraletumorale

Molecule de adeziuneMolecule de adeziune Celulele stromale (micromediul medular)Celulele stromale (micromediul medular)

Interactiuni:Interactiuni:• Citokine (IL-6)Citokine (IL-6)• Factori de crestere care promoveaza Factori de crestere care promoveaza

angiogenezaangiogeneza• Inactivare sistem imunInactivare sistem imun

Cauze

PROLIFERARE PROLIFERARE PLASMOCITARA PLASMOCITARA MONOCLONALA MONOCLONALA

MEDULARAMEDULARA

Leziuni osoase

Hipercalcemie

Citopenii

Deformari

Fracturi pe os patologic

Dureri

Afectare sistem imun

Risc infectios crescut

Hiperproductie de componenta monoclonala

Hipervascozitate

Activitate autoanticorperitrocite - hemaglutininelor la recetrombocite – afectarea functiimielina - neuropatie senzitivo-motoriefactori ai coagulare - hemoragiifactorul von Willebrandlipoproteina - hiperlipemii si xantoamehormoni tiroidieni - hipotiroidiestructuri ale peretelui vascular

Eliminare renala

Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale (I)(I)

• Durerea osoas\Durerea osoas\ - prezent\ la 70% din pacien]i - prezent\ la 70% din pacien]i `n momentul diagnosticului. `n momentul diagnosticului.

• Deform\rile osoaseDeform\rile osoase - - pot fi determinate de pot fi determinate de apari]ia unor tumori localizate, apari]ia unor tumori localizate, palsmocitoame, adesea la nivelul calotei palsmocitoame, adesea la nivelul calotei craniene.craniene.

• Fracturile pe os patologicFracturile pe os patologic - pot apare de la - pot apare de la debut sau `n evolu]ie debut sau `n evolu]ie imobiliz\ri, scurt\ri ale imobiliz\ri, scurt\ri ale trunchiului sau deform\ri ale coloanei, trunchiului sau deform\ri ale coloanei, compresiune medular\ [i manifest\ri compresiune medular\ [i manifest\ri neurologice.neurologice.

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prolifer\rii Manifest\ri datorate prolifer\rii tumorale (II)tumorale (II)

• HipercalcemiaHipercalcemia astenie, fatigabilitate, poliurie, sete, astenie, fatigabilitate, poliurie, sete,

gre]uri, v\rs\turi, anorexie, constipa]ie, gre]uri, v\rs\turi, anorexie, constipa]ie, stare de confuzie sau stupoarestare de confuzie sau stupoare

Reprezint\ urgen]\ terapeutic\Reprezint\ urgen]\ terapeutic\• CitopeniiCitopenii

Cauze

PROLIFERARE PROLIFERARE PLASMOCITARA PLASMOCITARA MONOCLONALA MONOCLONALA

MEDULARAMEDULARA

Leziuni osoase

Hipercalcemie

Citopenii

Deformari

Fracturi pe os patologic

Dureri

Afectare sistem imun

Risc infectios crescut

Hiperproductie de componenta monoclonala

Hipervascozitate

Activitate autoanticorperitrocite - hemaglutininelor la recetrombocite – afectarea functiimielina - neuropatie senzitivo-motoriefactori ai coagulare - hemoragiifactorul von Willebrandlipoproteina - hiperlipemii si xantoamehormoni tiroidieni - hipotiroidiestructuri ale peretelui vascular

Eliminare renala

Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale (I)monoclonale (I)

• Sindrom de hiperv^scozitateSindrom de hiperv^scozitate semne generalesemne generale – astenie, fatigabilitate, anorexie. – astenie, fatigabilitate, anorexie. tulbur\ri vizualetulbur\ri vizuale ; ; manifest\ri neurologicemanifest\ri neurologice - cefalee, ame]eli, vertije, - cefalee, ame]eli, vertije,

merg^nd p^n\ la somnolen]\, stare confuzional\, merg^nd p^n\ la somnolen]\, stare confuzional\, stupor [i com\;stupor [i com\;

fenomene de fenomene de decompensare cardiac\decompensare cardiac\;; hemoragiihemoragii cu diferite localiz\ri; cu diferite localiz\ri; manifest\ri dermatologicemanifest\ri dermatologice - sdr Raynaud, purpura - sdr Raynaud, purpura

vascular\, livedo reticularis, infarcte ale vascular\, livedo reticularis, infarcte ale extremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\;extremit\]ilor cu sau f\r\ gangren\;

Crioglobuline Crioglobuline – acrocianoz\, urticaria la rece, – acrocianoz\, urticaria la rece, Raynaud,Raynaud,

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei Manifest\ri datorate prezen]ei proteinei monoclonale (II)monoclonale (II)

• Comportament de tip autoanticorpComportament de tip autoanticorp eritrociteeritrocite boala hemaglutininelor la rece, formarea boala hemaglutininelor la rece, formarea

de rulouride rulouri trombocitetrombocite hemoragii hemoragii mielin\mielin\ neuropatie senzitivo-motorie demielinizant\ neuropatie senzitivo-motorie demielinizant\ factori ai coagul\riifactori ai coagul\rii (II, V,VII, VIII, fibrinogen) (II, V,VII, VIII, fibrinogen)

hemoragiihemoragii factorul von Willebrandfactorul von Willebrand lipoprotein\lipoprotein\ hiperlipemie [i xantoame hiperlipemie [i xantoame hormoni tiroidienihormoni tiroidieni (T3, T4) (T3, T4) hipotiroidie hipotiroidie structuri ale peretelui vascularstructuri ale peretelui vascular vasculite vasculite

Cauze

PROLIFERARE PROLIFERARE PLASMOCITARA PLASMOCITARA MONOCLONALA MONOCLONALA

MEDULARAMEDULARA

Leziuni osoase

Hipercalcemie

Citopenii

Deformari

Fracturi pe os patologic

Dureri

Afectare sistem imun

Risc infectios crescut

Hiperproductie de componenta monoclonala

Hipervascozitate

Activitate autoanticorperitrocite - hemaglutininelor la recetrombocite – afectarea functiimielina - neuropatie senzitivo-motoriefactori ai coagulare - hemoragiifactorul von Willebrandlipoproteina - hiperlipemii si xantoamehormoni tiroidieni - hipotiroidiestructuri ale peretelui vascular

Eliminare renala

Insuficienta renala

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Susceptibilitate crescut\ la infec]iiSusceptibilitate crescut\ la infec]ii• sc\derea produc]iei Ig normale;sc\derea produc]iei Ig normale;• afectarea r\spunsului imun humoral, mai afectarea r\spunsului imun humoral, mai

ales cel primar;ales cel primar;• deficit `n diferen]ierea celulelor pre-B `n deficit `n diferen]ierea celulelor pre-B `n

formele mature;formele mature;• deficit `n diferen]ierea celulelor cu memorie deficit `n diferen]ierea celulelor cu memorie

`n celule produc\toare de anticorpi;`n celule produc\toare de anticorpi;• sc\derea num\rului de celule T helper, CD4+;sc\derea num\rului de celule T helper, CD4+;• deficit al func]iei complementului [i deficit al func]iei complementului [i

granulocitelor.granulocitelor.

MANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICEMANIFEST|RI CLINICO-BIOLOGICE

Afectarea renal\Afectarea renal\• prezent\ de la debut la aproximativ 50% prezent\ de la debut la aproximativ 50%

pacien]i – eviden]iabil\ prin determinare pacien]i – eviden]iabil\ prin determinare Clearance creatinin\Clearance creatinin\

• tubulopatie mielomatoas\ : prezen]a de tubulopatie mielomatoas\ : prezen]a de cilindri asociat\ cu leziuni ale epiteliului cilindri asociat\ cu leziuni ale epiteliului tubular.tubular.

BILAN} DIAGNOSTIC (I)BILAN} DIAGNOSTIC (I)

Anamneza complet\Anamneza complet\ Examenul clinic completExamenul clinic complet Viteza de sedimentare a s^ngelui >> 100Viteza de sedimentare a s^ngelui >> 100 Hemograma complet\ incluz^nd analiza Hemograma complet\ incluz^nd analiza

frotiului de s^nge perifericfrotiului de s^nge periferic• anemie normocrom\ normocitar\ (60-65%)anemie normocrom\ normocitar\ (60-65%)• +/- leucopenie+/- leucopenie• +/- trombocitopenie+/- trombocitopenie• fi[icuri eritrocitarefi[icuri eritrocitare

BILAN} DIAGNOSTIC (II)BILAN} DIAGNOSTIC (II)

Electroforeza [i imunelectroforeza Electroforeza [i imunelectroforeza proteinelor sericeproteinelor serice

Determinarea prezen]ei proteinei Bence Determinarea prezen]ei proteinei Bence Jones `n urin\ [i dozarea ei pe 24 oreJones `n urin\ [i dozarea ei pe 24 ore

Electroforeza [i imunelectroforeza Electroforeza [i imunelectroforeza proteinelor `n urina din 24 oreproteinelor `n urina din 24 ore

Determinarea v^scozit\]ii sanguineDeterminarea v^scozit\]ii sanguine

Electroforeza proteinelor serice

Proteine totale 7.2 2 globulin 0.5 albumina 4.5 globulin 0.71 globulin 0.15 globulin 1.4

Protrine totale7.9 2 globulin 0.6 albumin 3.9 globulins 0.7 1 globulin 0.19 globulin 2.4

Normal Pic monoclonal

Alb. 1 2 Alb. 1 2

ELECTROFOREZA ~N MMELECTROFOREZA ~N MM

IMUNOFIXAREA ~N MMIMUNOFIXAREA ~N MM

BILAN} DIAGNOSTIC (III)BILAN} DIAGNOSTIC (III)

Examenele biochimice incluz^nd Examenele biochimice incluz^nd func]ia renal\ (uree, creatinin\, func]ia renal\ (uree, creatinin\, clearance-ul creatininei)clearance-ul creatininei)

Ionograma incluz^nd dozarea Calciului Ionograma incluz^nd dozarea Calciului ionic [i totalionic [i total

Radiografii oroase ale : calotei Radiografii oroase ale : calotei craniene, grilajului costal, coloanei craniene, grilajului costal, coloanei vertebrale (`n totalitate), bazinului, vertebrale (`n totalitate), bazinului, humerusului [i femurului (bilateral)humerusului [i femurului (bilateral)

EXAMENE IMAGISTICE ~N MMEXAMENE IMAGISTICE ~N MM

Leziuni osteolitice in MM

BILAN} DIAGNOSTIC (IV)BILAN} DIAGNOSTIC (IV)

Mielograma [i, eventual Mielograma [i, eventual biopsia osoas\biopsia osoas\

Determinarea indexului de Determinarea indexului de proliferare plasmocitar\ medular\proliferare plasmocitar\ medular\

Dozare LDH, beta2-microglobulina, Dozare LDH, beta2-microglobulina, proteina C reactiv\ proteina C reactiv\

ASPECT MEDULAR ~N MMASPECT MEDULAR ~N MM

ASPECT MEDULAR ~N MMASPECT MEDULAR ~N MM

Criterii de diagnostic pentru MMCriterii de diagnostic pentru MMSalmon si DurieSalmon si Durie

Criterii majoreCriterii majore I. I. Plasmocitom la biopsia tisulara II. Plasmocitoza medulara > 30%III. Pic monoclonal M la electroforeza proteinelor

IgG > 3,5g/dl, IgA > 2g/dl,

lant usor > 1g/dl in urina 24h

Criteii minorea. a. Plasmocitoza medular 10-30%b. Pic monoclonal M inferior valorilor de mai susc. Leziuni osteoliticed. IgM < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl

Criterii de diagnostic pentru MMCriterii de diagnostic pentru MM

DiagnosDiagnostictic::

I + b, I + c, I + d I + b, I + c, I + d II + b, II + c, II + dII + b, II + c, II + d III + a, III + c, III + dIII + a, III + c, III + d a + b + c, a +b + da + b + c, a +b + d

Stadializare MMStadializare MM

Stadializare clinica Se bazeaza pe nivelul hemoglobinei,

calciului seric, nivelul imunoglobulinelor si prezenta sau nu a leziunilor osteolitice

Se coreleaza cu incarcatura tumorala si prognosticul

I. Masa tumorala scazuta II. Masa tumorala intermediara

III. Masa tumorala mare subclasificare

A - creatinina < 2mg/dlB - creatinina > 2mg/dl

Sistemul de stadializare Durie-Salmon in MM

Stadiu I Stadiu I Masa plasmocitara Masa plasmocitara scazutascazuta

Hemoglobina > 10 g/dLHemoglobina > 10 g/dL Os normal, sau plasmocitom solitarOs normal, sau plasmocitom solitar Pic monoclonal redus (componenta M)Pic monoclonal redus (componenta M)

• IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dLIgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL• Proteina Bence-Jones < 4 g/24hProteina Bence-Jones < 4 g/24h

Sistemul de stadializare Durie-Salmon in MM

Stadiu IIIStadiu III Masa plasmocitara mareMasa plasmocitara mare Hemoglobina < 8.5 g/dLHemoglobina < 8.5 g/dL Calcemia > 12 mg/dL Calcemia > 12 mg/dL Leziuni osteolitice multipleLeziuni osteolitice multiple Component M crescutComponent M crescut

• IgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dLIgG > 7 g/dL, IgA > 5 g/dL• Proteina Bence-Jones > 12 g/24hProteina Bence-Jones > 12 g/24h

Sistemul de stadializare Durie-SalmonIn MM

Stadiu II masa plasmocitara intermediaraStadiu II masa plasmocitara intermediara Intre stadiile I si IIIIntre stadiile I si III

SubclasificareSubclasificareA:A: Functie renala normala Functie renala normala - nivelul creatininei serice < 2.0 mg/dL- nivelul creatininei serice < 2.0 mg/dLB:B: Functie renala alterata Functie renala alterata- nivelul creatininei serice - nivelul creatininei serice 2.0 mg/dL 2.0 mg/dL

Mielomul Multiplu: Factori de risc crescut

Factori de risc genetici• Translocatiile t(4;14) si t(14;16) • Anomaliile de tipul del(13q) si del(17p) • Hipoploidie

Alti factori cu risc crescut• Varsta de peste 75 ani

• Nivel crescut al β2-microglobulinei

• Index de proliferare plasmocitara crescut• Nivel crescut al creatininei

CATEGORII PROGNOSTICE ~N MMCATEGORII PROGNOSTICE ~N MM risc sc\zutrisc sc\zut (B-2-M (B-2-M**** + IPP + IPP** sc\zute) - sc\zute) -

supravie]uire median\ de 71 lunisupravie]uire median\ de 71 luni

risc intermediarrisc intermediar (unul din cei doi (unul din cei doi factori crescu]i) - supravie]uire factori crescu]i) - supravie]uire median\ de 40 lunimedian\ de 40 luni

risc crescutrisc crescut (B-2-M + IPP crescute) - (B-2-M + IPP crescute) - supravie]uire median\ de 16 luni. supravie]uire median\ de 16 luni. • ** IPP = Indice de proliferare plasmocitar\IPP = Indice de proliferare plasmocitar\

• ** B-2-M = beta-2-microglobulina** B-2-M = beta-2-microglobulina

CATEGORII PROGNOSTICE ~N CATEGORII PROGNOSTICE ~N MMMM

risc scazutrisc scazut ( (ββ-2 m < 3,5 mg/l + albumine > -2 m < 3,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravietuire mediana de 62 luni3,5 g/dl) : supravietuire mediana de 62 luni

risc intermediarrisc intermediar ( (ββ-2 m < 3,5 mg/l + -2 m < 3,5 mg/l + albumine < 3,5 g/dl sau albumine < 3,5 g/dl sau ββ-2 m 3,5 – 5,5 mg/l + -2 m 3,5 – 5,5 mg/l + albumine > 3,5 g/dl) : supravietuire mediana albumine > 3,5 g/dl) : supravietuire mediana de 44 lunide 44 luni

risc crescutrisc crescut ( (ββ-2 m > 5,5 mg/l) : supravietuire -2 m > 5,5 mg/l) : supravietuire mediana de 29 luni.mediana de 29 luni.

Tratamentul – generalit\]iTratamentul – generalit\]i

Mielomul multiplu face parte din Mielomul multiplu face parte din afec]iunile cu poten]ial curabil afec]iunile cu poten]ial curabil redus. Astfel scopul principal al redus. Astfel scopul principal al tratamentului este de a asigura o tratamentului este de a asigura o durat\ de supravie]uire c^t mai durat\ de supravie]uire c^t mai mare cu o calitate a vie]ii, optim\. mare cu o calitate a vie]ii, optim\.

Tratamentul – generalit\]iTratamentul – generalit\]i

Tratamentul urmare[te :Tratamentul urmare[te :• stoparea progresiei clonei malignestoparea progresiei clonei maligne• tratamentul bolii osoase cu limitarea tratamentul bolii osoase cu limitarea

extensiei leziunilor distructive osoase [i extensiei leziunilor distructive osoase [i prevenirea deform\rilor [i fracturilor prevenirea deform\rilor [i fracturilor patologicepatologice

• prevenirea [i tratamentul durerii, prevenirea [i tratamentul durerii, simptom central al boliisimptom central al bolii

• tratamentul complica]iilortratamentul complica]iilor

Numai pacientii simptomatici necesita tratament Tratamentul initial al pacientilor sub 65 ani cu functii

organice bune• Chimioterapie in doze mari, autogrefa de CSH; SG mediana :

54 luni[1]

• Pacientii mai varstnici nu sunt candidati la autogrefa

Alte terapii de prima linie• Alkilanti: ciclofosfamida, melfalan

• Corticosteroizi: dexametazona, prednison

• Agenti imunomodulatori : talidomida, lenalidomida

• Inhibitori de proteazom : bortezomib

• Antracicline : doxorubicina, doxorubicina pegilata lipozomala

Standardul terapeutic

Tratamentul conventionalTratamentul conventional

Melfalan (Melphalan, Alkeran)Melfalan (Melphalan, Alkeran) Ciclofosfamida (Endoxan)Ciclofosfamida (Endoxan) PolichimioterapiaPolichimioterapia

• VBMCPVBMCP (Vincristina, BCNU, Melfalan, (Vincristina, BCNU, Melfalan, Ciclofosfamid\, Prednison), Ciclofosfamid\, Prednison),

• VMCPVMCP (aceea[i f\r\ BCNU), (aceea[i f\r\ BCNU), • VBAPVBAP (Vincristina, BCNU, Adriamicin\, (Vincristina, BCNU, Adriamicin\,

Prednison), Prednison), • VBAP/VMCPVBAP/VMCP • VAD (Vincristina, Adriamicina, Dexmetazona) VAD (Vincristina, Adriamicina, Dexmetazona)

+/- Ciclofosfamida+/- Ciclofosfamida CorticosteroiziiCorticosteroizii

Mielomul Multiplu : Agenti terapeutici

Evolutia post-terapeutica in MM s-a ameliorat datorita introducerii in terapie a urmatorilor agenti• De prima linie

Thalidomida 2006 (thalidomida/dexametazona) Bortezomib 2008 (bortezomib/melfalan/prednison)

• De a doua linie Bortezomib 2005 (monoterapie) Lenalidomida 2006 (lenalidomida/dexametazona) DoxorubiciN lipozomal pegylat (Cayelix) 2007

(doxorubicin/bortezomib)

Bortezomib: Mecanism de actiune

Primul inhibitor de proteazom

Prin intermediul inhibitiei degradarii proteozomale a proteinelor reglatorii, are urmatoarele actiuni :

• Antiproliferativa

• Proapoptotica

• Antiangiogeneza

• Activitate antitumorala

Receptorsignaling

Signalingpathways

NF-κB boundto inhibitor IκBα

Activated NF-kBtranslocates to nucleus

DNA-damagesignaling

IκBkinase

SCF TRCP E3 ligase

26S proteasome

BortezomibDegradedIκBα

Growth factors

Cytokines andenzymes

Adhesionmolecules

dsDNA

Inhibited via proteasomeinhibition with bortezomib

Antiapoptosissurvival signals

NF-kB gene transcription

PP

PP Ub

Ub

UbUb

UbUb

UbUb

Bortezomib: Profil farmacologic Calea de administrare : intravenos

Distributia: predominant extravasculara

Clearance: non-renal

Metabolism : enzimele citocromului hepatic P450 3A4, 2C19, si 1A2

Doza : 1.3 mg/m2 in zilele 1, 4, 8, 11 a unui ciclu de 21 zile; administrare iv in bolus 3-5 secunde

Reactii la perfuzie : rare

Interactiuni: inhibitorii citochromului P450 (ketoconazole), vitamin C, ceaiul verde

Recomandari: mentinerea unui interval de minim 72 ore intre administrari pentru a permite refacerea functiei de baza a proteazomului

Talidomida: Mecanism de actiune

Imumomodulare Inductia

• Apoptozei• Efecte antiproliferative

Inhibitia• Angiogenezei• Tumor necrosis factor • Interleukin-6

MM cell

NK/CTL

IL-2, IFN↑

VEGF↓bFGF↓

A

B

E

D C

Talidomida

Raspunsu imun al gazdei crescut

TNF-VEGFTGF-1

IL-6IGF-1VEGFSDF-1bFGF

Inhibitia circuitelor citokinice

TNF-ICAM-1↓VCAM-1↓

NF-B

Inhibitia angiogenezei in mediul MO

Inhibitia adeziunii celulelor

mielomatoase la celulele stromale medulare

Talidomida : Profil farmacologic

Calea de administrare : orala Distributia : 55% - 66% legata de proteine

plasmatice, picul concentratiei plasmatice la 3-6 ore dupa ingestie

Metabolism: hidroliza nonenzimatica, excretie urinara joasa (< 1%)

Posologie : 100-200 mg/zi Utilizare prudenta in asociere cu agenti care cresc

somnolenta (eg, alcohol, benzodiazepine, opioizi)

Lenalidomida: Mecanism de actiune

Semnificativ mai potenta decat Talidomida

Inhiba legarea celulelor mielomatoase la celulele medulare stromale

Stimuleaza imunitatea celulara NK, proliferarea celulelor T

Inhiba • IL-6, VEGF, TNF-• Angiogeneza

Tumora netratata

Metastaza

Angiogenesis

T-cell unresponsiveness

Ganglion

Facrtori imunosupresivi derivati din tumora

Facrtori imunosupresivi derivati din tumora

Celula tumorala

Masa tumorala

Macrogage

T

Celula T

Lenalidomida : Profil farmacologic

Cale administrare : orala Distributia: 30% legata la proteinele plasmatice Metabolism: nu prin calea citocromului 450,

66% excretat urinar nemodificat; prudenta in afectarea renala

Posologie : 25 mg/zi zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile

Interactiuni : necunoscute

TratTrataamentmentul MMul MM

Autotransplant

• pacienti < 65-70 ani

• Mortalitatea legata de tratament 10-20%

• Rata raspunsului 80%

• Supravietuirea pe termen lung 40-50%

Allotransplantul conventional

• pacienti < 45-50 ani cu donator HLA-identic

• Mortalitatea legata de tratament 40-50%

• Supravietuirea pe termen lung 20-30%

MONITORIZAREA TERAPIEIMONITORIZAREA TERAPIEI

Sub tratament vor fi monitorizate periodic :Sub tratament vor fi monitorizate periodic : hemogramahemograma 3 s\pt\m^ni de la cura precedent\ 3 s\pt\m^ni de la cura precedent\

(inhibi]ia medular\ tardiv\) [i imediat `nainte de cura (inhibi]ia medular\ tardiv\) [i imediat `nainte de cura urm\toare (pentru modularea dozelor).urm\toare (pentru modularea dozelor).

calcemia, ureea, creatininacalcemia, ureea, creatinina la fiecare cur\ la fiecare cur\ electroforeza [i imunelectroforezaelectroforeza [i imunelectroforeza la fiecare 2 la fiecare 2

luni luni proteinuria [i dozarea proteinei Bence Jonesproteinuria [i dozarea proteinei Bence Jones la la

2-3 luni2-3 luni beta2-microglobulinabeta2-microglobulina la fiecare 2 luni la fiecare 2 luni radiografii osoaseradiografii osoase la 6 - 12 luni la 6 - 12 luni mielogramamielograma `n caz de citopenii pentru a `n caz de citopenii pentru a

diferen]ierea `ntre efectul mielomului [i cel terapeutic.diferen]ierea `ntre efectul mielomului [i cel terapeutic.

R|SPUNSUL TERAPEUTICR|SPUNSUL TERAPEUTIC

Remisiunea complet\Remisiunea complet\ - dispari]ia complet\ a - dispari]ia complet\ a componentei monoclonale la examinarea componentei monoclonale la examinarea serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect serului prin imunofixare, asociat\ cu un aspect normal al m\duvei osoase. normal al m\duvei osoase.

R\spuns terapeutic bunR\spuns terapeutic bun - sc\derea cu peste - sc\derea cu peste 50%, din nivelul ini]ial, a componentei 50%, din nivelul ini]ial, a componentei monoclonale.monoclonale.

E[ec terapeuticE[ec terapeutic - absen]a sc\derii proteinei - absen]a sc\derii proteinei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei monoclonale serice [i persisten]a proteinuriei Bence Jones dup\ 4 luni de tratament Bence Jones dup\ 4 luni de tratament form\ form\ rezistent\.rezistent\.

Faza de platouFaza de platou – sc\derea componentei – sc\derea componentei monoclonale [i men]inerea stabil\ cel pu]in 3-4 monoclonale [i men]inerea stabil\ cel pu]in 3-4 luni luni scopul terapiei scopul terapiei

STRATEGIE TERAPEUTIC| (I)STRATEGIE TERAPEUTIC| (I)

Demarare tratament :Demarare tratament :• Nu – doar supraveghere : Nu – doar supraveghere :

Pacien]ii `n stadii precoce (IA), Pacien]ii `n stadii precoce (IA), asimptomatici, f\r\ insuficien]\ renal\ asimptomatici, f\r\ insuficien]\ renal\

Pacien]ii cu form\ subclinic\ (smoldering) Pacien]ii cu form\ subclinic\ (smoldering) • Da :Da :

Pacien]ii simtomatici, `n stadiile IB-IIIBPacien]ii simtomatici, `n stadiile IB-IIIB

STRATEGIE TERAPEUTIC| (II)STRATEGIE TERAPEUTIC| (II)

Pacientii simtomatici, in stadiile IB-IIIB vor fi evaluati din punct de vedere a eligibilitatii pentru grefa de celule suse hematopoietice si vor fi tratati initial in functie de aceasta.

STRATEGIE TERAPEUTIC| STRATEGIE TERAPEUTIC| (III)(III)

Pacientii eligibili pentru grefa vor fi tratati cu scheme Dexmetazona monoterpie, VAD, C-VAD, HiperC-VAD, Tal/dex, Bortezomib +/- Dex pana la obtinerea raspunsului terapeutic. Se face recoltare grefon (suficient pentru doua grefe). Se realizeaza grefa (simpla sau dubla).

Pacientii neeligibili pentru grefa vor fi tratati cu schema clasica (Melfalan + Prednison) in cure la intervale de 5 - 6 saptamani. Se pt folosi cure de tip VMCP, VBAP sau cu asocierea noilor molecule - MPT, MDT, R-MP

RADIOTERAPIARADIOTERAPIA Are rol adjuvant [i paliativAre rol adjuvant [i paliativ Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de : Indica]iile de elec]ie sunt reprezentate de :

• leziunile osoase dureroase, rezistente la leziunile osoase dureroase, rezistente la chimioterapie, cu scop antialgic – uneori chimioterapie, cu scop antialgic – uneori ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ ameliorarea simptomatologiei se instaleaz\ relativ rapidrelativ rapid

• `n fracturile patologice [i alte leziuni litice, `n fracturile patologice [i alte leziuni litice, pentru consolidarepentru consolidare

• `n leziunile tumorale compresive pe structuri de `n leziunile tumorale compresive pe structuri de vecin\tate, cum este cazul leziunilor vertebrale vecin\tate, cum este cazul leziunilor vertebrale cu compresie medular\cu compresie medular\

• plasmocitomul solitarplasmocitomul solitar• formele extramedulareformele extramedulare• Paliativ – iradieri hemicorporalePaliativ – iradieri hemicorporale

Tratamentul complica]iilor - Tratamentul complica]iilor - hipercalcemiahipercalcemia

Corectarea deshidrat\riiCorectarea deshidrat\rii prin perfuzii cu ser prin perfuzii cu ser glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru glucozat izotonic sau fiziologic (de preferat) pentru a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml. a permite o diurez\ cotidian\ de minim 2.000 ml.

FurosemidFurosemid 40-80 mg la dou\ ore, `n func]ie de 40-80 mg la dou\ ore, `n func]ie de diurez\ [i sub controlul ionogramei.diurez\ [i sub controlul ionogramei.

CorticoiziCorticoizi Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza Prednison 60-90 mg/zi, p.o. sau doza corespun\toare de preparat injectabil.corespun\toare de preparat injectabil.

Administrarea de Administrarea de bifosfonatebifosfonate Instituirea rapid\ a Instituirea rapid\ a chimioterapiei chimioterapiei MitramicinaMitramicina 25 microg/kg inhib\ sinteza ARN cu 25 microg/kg inhib\ sinteza ARN cu

moartea osteoclastelor moartea osteoclastelor CalcitoninaCalcitonina 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade 4 u/kg la fiecare 12 ore - scade

absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\ a absorb]ia intestinal\ [i cre[te eliminarea renal\ a calciuluicalciului

BIFOSFONATE – AC}IUNEBIFOSFONATE – AC}IUNE se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd se leag\ la hidroxiapatita din os inhib^nd

dizolvarea cristalelor; dizolvarea cristalelor; inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea inhib\ func]ia osteoclastic\, reduc viabilitatea

osteoclastic\;osteoclastic\; inhib\ evolu]ia monocitelor `n osteoclaste [i se inhib\ evolu]ia monocitelor `n osteoclaste [i se

crede c\ promoveaz\ apoptoza osteoclastelor, crede c\ promoveaz\ apoptoza osteoclastelor, previn deplasarea osteoclastelor spre previn deplasarea osteoclastelor spre

suprafa]a osului,suprafa]a osului, inhib\ produc]ia de citokine cu rol `n rezorb]ia inhib\ produc]ia de citokine cu rol `n rezorb]ia

osoas\, ca IL-6, de c\tre celulele medulare osoas\, ca IL-6, de c\tre celulele medulare stromalestromale

ar avea un efect direct asupra plasmocitelor ar avea un efect direct asupra plasmocitelor maligne, induc^ndu-le apoptoza. maligne, induc^ndu-le apoptoza.

Tratamentul complica]iilor - Tratamentul complica]iilor - durereadurerea

mobilizareamobilizarea pacien]ilor pacien]ilor utilizarea la debut a unor utilizarea la debut a unor antalgiceantalgice uzuale ca salicila]ii uzuale ca salicila]ii

sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt sau antiinflamatoriile nesteroidiene. Acestea sunt contraindicate `n caz de trombopenie. ~n cazul `n care contraindicate `n caz de trombopenie. ~n cazul `n care sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : sunt insuficiente se va recurge la antalgice mai potente : codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\ oral\ sau injectabil\, codeina 2-4 cp/zi, Morfina sub form\ oral\ sau injectabil\, Mialgin.Mialgin.

corticoizii corticoizii sunt utili `n tratarea durerilor provocate de sunt utili `n tratarea durerilor provocate de leziunile osteolitice. leziunile osteolitice. ~n acela[i context sunt utile ~n acela[i context sunt utile bifosfonatele.bifosfonatele.

antidepresoarele tricicliceantidepresoarele triciclice sunt indicate `n calmarea sunt indicate `n calmarea durerilor de etiologie neuropat\ (amitriptilin\ 50-150 mg).durerilor de etiologie neuropat\ (amitriptilin\ 50-150 mg).

radioterapiaradioterapia local\ poate ameliora rapid dureri rezistente local\ poate ameliora rapid dureri rezistente la antialgicele uzuale [i morfinice.la antialgicele uzuale [i morfinice.

Tratamentul complica]iilor – Tratamentul complica]iilor – leziunile osoaseleziunile osoase

Mobilizarea frecvent\Mobilizarea frecvent\ Evitarea traumatismelor de orice natur\ Evitarea traumatismelor de orice natur\ Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex Utilizarea mijloacelor ortopedice de conten]ie (ex

corsetul) corsetul) Administrarea de bifosfonate : Administrarea de bifosfonate :

• Clodronat `n administrare oral\ cotidian\, Clodronat `n administrare oral\ cotidian\, • Pamidronat `n administrare intravenoas\, lunar\. Pamidronate Pamidronat `n administrare intravenoas\, lunar\. Pamidronate

iv 90 mg/lun\ este benefic pentru diminuarea distruc]iei iv 90 mg/lun\ este benefic pentru diminuarea distruc]iei osoaseosoase..

• Supraveghere annual\ a desitometriei osoaseSupraveghere annual\ a desitometriei osoase Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu Utilizarea cronic\ de fluora]i (Ossin) `n asociere cu

carbonat de calciu poate pozitiva balan]a calcic\ cu carbonat de calciu poate pozitiva balan]a calcic\ cu remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase.remineralizare osoas\ [i diminuarea durerilor osoase.

Radioterapie local\ `n doze miciRadioterapie local\ `n doze mici

Tratamentul complica]iilorTratamentul complica]iilor HiperuricemiaHiperuricemia - hidratare (minim 2.000 ml/zi `n - hidratare (minim 2.000 ml/zi `n

cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor cursul tratamentului) alcalinizarea urinilor (utilizarea serului bicarbonat `n doze de 200-400 (utilizarea serului bicarbonat `n doze de 200-400 ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg.ml/zi) [i administrarea de Allopurinol 200-400 mg.

Hiperv^scozitateaHiperv^scozitatea - plasmafereze (cu - plasmafereze (cu schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni) schimbarea a 2-4 litri de plasm\ la dou\ s\pt\m^ni) asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\).asociat\ cu chimioterapie (efect de lung\ durat\).

Insuficien]a renal\Insuficien]a renal\ - p - pentru preven]ie se impune :entru preven]ie se impune : • tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare tratarea rapid\ a oric\rei infec]ii urinare • hidrararea corect\ sub tratament [i `n afara lui hidrararea corect\ sub tratament [i `n afara lui • demararea terapiei specifice, c^t mai rapid demararea terapiei specifice, c^t mai rapid

pentru reducerea proteinei monoclonale.pentru reducerea proteinei monoclonale.