Organizarea controlului medicamentelor Controlul calitii medicamentelor intr n atribuiile Ministerului Sntii. Aceast activitate i se atribuie Agentiei Medicamentului (subdiviziune Laboratorul pentru Control Calitatii Medicamentelor LCCM), care efectueaz controlul de Stat al calitii medicamentelor indigene i de import n conformitate cu regulamentul aprobat prin ordinul MS RM Nr. 6 din 06.01.06. n afar de aceasta toate fabricile de medicamente posed laboratoare de control proprii. Toate medicamentele de uz uman, produsele fitofarmaceutice, stomatologice, radiofarmaceutice, produsele parafarmaceutice, produsele dietice i cosmetice nregistrate de Ministerul Sntii, materiile prime folosite n producia de medicamente, precum i ambalajele pentru produsele enumerate, produse la fabricile farmaceutice (laboratoare de microproducie) din Republica Moldova sau importate n Republica Moldova, sunt supuse n mod obligatoriu Controlului de Stat al calitilor i trebuie s corespund cerinelor normativelor de calitate: monografiilor farmacopeice, farmacopeii n vigoare, fie, specificaii de calitate ale productorului, alt documentaie analitico-normativa (DAN). Controlul de Stat al calitii include: - controlul preventiv; - controlul ulterior selectiv; - controlul de arbitraj. LCCM efectueaz un control complex chimic, fizico-chimic, microbiologic i fitochimic. Categoriile de medicamente controlate de acest laborator sunt urmtoarele: - substanele medicamentoase i produsele finite ce vin din import; - medicamentele care se export; - grupele de medicamente cu aciune terapeutic major, cum sunt: antibioticele, anestezicele, soluiile perfuzabile, se controleaz serie cu serie; - toate medicamentele noi, introduse de ctre industria autohton n piaa farmaceutic sunt controlate serie cu serie (primele 10 serii); - seriile de medicamente reclamate de reeaua sanitar ca necorespunztoare den punct de vedere al calitii. Laboratoarele de control din fabricile de medicamente execut controlul materiilor prime, al produselor intermediare i al medicamentelor finite. Legislaia actual prevede ca toate medicamentele eliberate de fabric s fie nsoite de buletine de analiz al acestui laborator, trecute ulterior n registru LCCM. DESCRIEREA

Primul indice din monografica particular pentru substanele medicamentoase este indicele Descrierea, sau controlul organoleptic. Monografie general pentru acest indice nu exist,din simplu motiv c toate substanele sunt diferite dup aspectul exterior. ns de unele reguli i cerine este necesar de inut cont: 1. Controlul organoleptic se efectueaz n scopul verificrii aspectului, culorii, mirosului i gustului (dac este necesar) unei substane. 2. Aspect: La substanele solide se controleaz forma, sub care aceasta se prezint: cristalin ( cu ochiul liber), microcristalin ( cu microscop 200) sau amorf ( la microscop 200 s nu se observe cristale). La substanele lichide se controleaz dac acestea sunt limpezi ( prin compararea cu apa), transparente, opalescena sau tulbureala ( prin comparare cu etaloanele respective) conform prevederilor monografiilor farmacopeice generale respective. Culoare: Substanele solide trebuie privite fr o prelucrare prealabil, pe o suprafa mat, alb, la lumina zilei. Substanele lichide transparente se compar cu apa, iar cele eventual colorate cu etaloanele de culoare conform cerinelor MF generale Determinarea culorii lichidelor. FS ed.XI, p.194. Mirosul: Substanele medicamentoase se examineaz imediat dup deschiderea recipientului, dac se percepe vre-un miros, recipientul se las deschis pentru 15 minute, dac se mai percepe mirosul substana nu este corespunztoare. Cnd se urmrete perceperea unui miros 1-2 g substan solid sau o hrtie de filtru mbibat cu substan lichid se miroase de la o distan de 2-4 cm. Prin miros caracteristic se nelege, c mirosul perceput nu poate fi confundat, acesta fiind specific produsului respectiv. Gust: Pentru controlul gustului se i-a o cantitate mic de substan i se aduce pe limb. Pentru substanele toxice i substanele cu gust pronunat se prepar o soluie de 1%, cu care se mbib o fie de hrtie de filtru, care se atinge cu vrful limbii. SOLUBILITATEA (FS ed.XI, p.175) Indicele Solubilitate din MF particular prevede, n ce raporturi se dizolv substana n ap, alcool, eter, cloroform i ali solveni. Deseori n calitate de solveni sunt folosii soluiile apoase de acizi sau baze. Numim Solubilitate proprietatea substanei medicamentoase de a se dizolva n diferii solveni. Dup FS ed.XI prin solubilitate se subnelege nu o constant fizic, ci o proprietate a substanei, ce permite de a da o apreciere orientativ identitii i bunei caliti a substanei medicamentoase. Pentru exprimarea solubilitii n FS sunt prevzute nite expresii (termeni convenionali). [Tabelul1]. Fiecare din aceste expresii corespunde unui anumit interval de volum al solventului (n ml), n limitele cruia trebuie s se dizolve complet 1,0g de substan. Substana medicamentoas se socoate dizolvat complet, cnd n soluia privit cu ochiul liber nu se vor observa particule nedizolvate. n unele cazuri (dup FS X) se indic raportul concret de substan i solvent. Exemplu : Bromura de potasiu se dizolv n 1,7 p. ap ; clorura de potasiu n 3 p. ap.

2

Metoda determinrii solubilitii: Cantitatea de substan, cntrit cu exactitatea pn la 0,01g fin pulverizat (dac este necesar) se dizolv n volumul msurat de solvent (prevzut n MF particular sau limita superioar din tabel). Se agit continuu timp de 10 minute. Temperatura solventului trebuie s fie 20 20C . Preparate greu solubile (solubile n timp) sunt acelea la care procesul de dizolvare decurge mai mult de 10 minute. Pentru aceste substane se permite nclzirea pn la 300C. Rezultatul se verific dup rcirea soluiei pn la 20 20C i agitare energic 1-2 minute. Condiiile de dizolvare pentru substanele greu solubile se indic n MF particulare. Pentru substanele medicamentoase , care formeaz la dizolvare soluii tulbure, n MF particular trebuie s existe indicaia corespunztoare. Tabelul 1

1.1.A. Ion de sodiu. Se msoar 1 ml sol. clorur de sodiu 10%, se aciduleaz cu acid acetic, se filtreaz dac este necesar, apoi se adaug 0,5 ml sol. uranilacetat de zinc; se formeaz precipitat galben cristalin.

1.1.B. Ion de sodiu. Sarea de sodiu introdus n flacra incolor o coloreaz n galben. 1.1.C. Ion de sodiu. Reacie recomandat de farmacopeea european Reacia srurilor de sodiu cu hexahidroxiantimonat de potasiu n mediu neutru. Hexahidroxiantimonat de potasiu n mediu neutru srurile de sodiu, formnd precipitat alb. precipit

1.2.A. Ion de potasiu. La 1 ml sol. clorur de potasiu 10% se adaug 1ml sol. acid tartric, 1 ml sol. acetat de sodiu, 0,5 ml etanol i se agit. Treptat cade precipitat alb cristalin. Precipitatul se dizolv n acizi minerali i soluii de baze alcaline.

1.2.B. Ion de potasiu. La 1 ml sol. clorur de potasiu 10%, n prealabil calcinat pentru nlturarea srurilor de amoniu, se adaug 0,5 ml acid acetic diluat si 0,5 ml cobaltnitrit de sodiu, se formeaz precipitat galben cristalin.

3

1.2.C. Ion de potasiu. Sarea de potasiu, introdus n flacra incolor, o coloreaz n violet. 1.3.A. Ionul de argint. (dup FS X). La 1 ml sol. azotat de argint 2% se adaug sol. amoniac, pn la diluarea precipitatului format, apoi se adaug 2-3 picturi de formaldehid i se nclzete. Pe pereii eprubetei se formeaz o pelicul de argint metalic.

1.4.A Ion de magneziu . La 1 ml sol. sulfat de magneziu 5%, se adaug 1 ml sol. clorur de amoniu, 0,5 ml sol. fosfat de sodiu i 1 ml sol. amoniac. Se formeaz un precipitat alb cristalin.

1.5.A. Ion de calciu . La 1 ml sol. clorur de calciu 5%, se adaug 1 ml soluie oxalat de amoniu. Se formeaz un precipitat alb. Precipitatul este insolubil n acid acetic i sol. amoniac, dar se dizolv n acizi minerali.

1.5.B. Ion de calciu. Sarea de calciu, introdus n flacra incolor, o coloreaz n rou-crmiziu. 1.6.A. Ion de zinc. La 2 ml sol. neutr sulfat de zinc 2%, se adaug 0,5 ml sol. sulfur de sodiu. Se formeaz un precipitat alb. Precipitatul nu se dizolv n acid acetic diluat i este uor solubil n acid clorhidric diluat.

1.6.B. Ion de zinc. La 2 ml sol. sulfat de zinc 5%, se adaug 0,5 ml sol. hexacianoferat (II) de potasiu (ferocianura de potasiu), i se formeaz un precipitat alb gelatinos. Precipitatul este insolubil n acid clorhidric diluat.

1.7.A. Ion de mercur (II). La 2 ml sol. biclorur de mercur 5% se adaug 0,5 ml sol. hidroxid de sodiu, se formeaz un precipitat galben. 1.7.B. Ion de mercur (II). La 1 ml sol. biclorur de mercur 5% se picur atent sol. iodur de potasiu, se formeaz un precipitat rou, solubil n surplus de reactiv. 4

1.8.A. Ion de amoniu. 1 ml sol. clorur de amoniu 1%, se nclzete cu 0,5 ml sol. hidroxid de sodiu. Se elimin amoniac, depistnd dup miros i dup apariia culorii albastre a hrtiei de turnesol. 1.9.A.Ion de bismut. Circa 0,1 g subnitrat bazic de bismut se agit cu 3 ml acid clorhidric diluat i se filtreaz. La filtrat se adaug 1 ml sol. sulfur de sodiu. Apare un precipitat negru-cafeniu. Precipitatul se dizolv n volum egal de acid azotic concentrat.

1.9.B. Ion de bismut. Circa 0,1 g sare de bismut se agit cu 5 ml acid sulfuric diluat i se filtreaz. La filtrat se adaug 2 picturi sol. iodur de potasiu, cade un precipitat negru, solubil n surplus de reactiv cu formare de sol. galben-oranj.

1.10.A. Ion de fier (II). La 2 ml sol. sulfat de fier (II) 5% se adaug 0,5 ml acid clorhidric diluat i 1 ml sol. fericianur de potasiu. Se formeaz un precipitat albastru.

1.10.B. Ion de fier (II). La 2 ml sulfat de fier (II) 5% se adaug sol. sulfur de amoniu. Se formeaz precipitat negru. Precipitatul este solubil n acizi minerali diluai.

1.11.A. Ion de fier (III). La 1 ml sol. clorur de fier (III) 3% se adaug 5 ml ap, 0,5 ml acid clorhidric diluat i 1-2 picturi ferocianur de potasiu. Se formeaz un precipitat albastru.

1.11.B. Ion de fier (III). La 1 ml sol. clorur de fier (III) 3% se adaug 5 ml ap, 0,5 ml acid azotic diluat i 1-2 picturi de rodanur de amoniu. Apare o coloraie roie.

5

1.11.C. Ion de fier (III). La 1 ml sol. clorur de fier (III) 3% se adaug 5 ml ap i sol. sulfur de amoniu. Se formeaz precipitat negru. Precipitatul este solubil n acizi minerali.

1.12.A. Ion carbonat (hidrocarbonat). La 0,2 g carbonat (hidrocarbonat) de sodiu sau la 2 ml sol.10%, se adaug 0,5 ml acid diluat. Se elimin bule de bioxid de carbon. La trecerea lor prin ap de var se formeaz un precipitat alb.

1.12.B. Ion carbonat. La 2 ml sol. carbonat de sodiu 10%, se adaug 5 picturi sulfat de magneziu, se formeaz un precipitat alb (hidrocarbonaii formeaz precipitat la fierberea amestecului). 1.12.C. Ion carbonat. La sol. carbonat de sodiu 10% se adaug 1 pictur de fenolftalein, se coloreaz n rou (spre deosebire de hidrocarbonai). 1.13.A. Ion nitrat. La 0,01 g nitrat de sodiu, se adaug cteva picturi sol. difenilamin. Apare coloraie albastr.

1.13.B. Ion nitrat. Nitratul de sodiu nu decoloreaz sol. de permanganat de potasiu, acidulat cu acid sulfuric (deosebire de nitrii). 1.13.C. Ion nitrat. La 0,2 g nitrat de sodiu, se adaug 2-3 picturi ap i acid sulfuric concentrat, o bucic de cupru metalic i se nclzete. Se elimin vapori cafenii de bioxid de azot. 1.14.A. Ion de nitrit. La 0,02 g nitrit de sodiu, se adaug cteva picturi sol. difenilamin, apare coloraie albastr (vezi 1.13.A.). 1.14.B. Ion de nitrit. La 1 ml sol. nitrit de sodiu 10% se adaug 1 ml acid sulfuric diluat. Se elimin vapori galbeni-cafenii (deosebire de nitrai). 6

1.14.C. Ion nitrit. Cteva cristale de antipirin se dizolv ntr-un creuzet de porelan n 2 picturi acid clorhidric diluat, se adaug 1 pictur sol. nitrit de sodiu 10%. Apare o coloraie verde (deosebire de nitrai).

1.15.A. Ion fosfat. La 2 ml sol. neutr fosfat de sodiu 5% se adaug cteva picturi sol. azotat de argint. Apare un precipitat galben. Precipitatul este solubil n acid azotic diluat i sol. amoniac.

1.15.B. Ion fosfat. La 2 ml sol. fosfat de sodiu 5% se adaug 1 ml sol. clorur de amoniu, 1 ml amoniac i 0,5 ml sol. sulfat de magneziu. Se formeaz precipitat alb cristalin, solubil n acid acetic, i acizi minerali diluai: 1.15.C. Ion fosfat. La 2 ml sol. fosfat de sodiu 5% n acid azotic diluat se adaug 2 ml sol. molibdat de amoniu i se nclzete. Se formeaz precipitat galben cristalin. Precipitatul este solubil n sol. amoniac.

1.16.A. Ion arsenit. La 0,3 ml sol. anhidrid arsenic 1% se adaug 1-2 picturi sol. azotat de argint. Se formeaz precipitat galben, solubil n acid azotic i amoniac.

1.17.A. Ion arsenat. La 0,3 ml sol. arsenat de sodiu 0,5% se adaug 1-2 picturi sol. azotat de argint. Apare precipitat de culoarea ciocolatei. 1.18.A. Ion sulfat. La 2 ml sol. sulfat de sodiu 5% se adaug 0,5 ml acid clorhidric i 0,5 ml sol. clorur de bariu. Se formeaz un precipitat alb, insolubil n acizi diluai. 7

1.19.A. Ion clorur. La 2 ml sol. clorur de sodiu 0,5% se adaug 0,5 ml acid azotic diluat i 0,5 ml sol. azotat de argint. Apare un precipitat alb brnzos, solubil n soluie de amoniac. 1.20.A. Ion-bromur. La 1 ml sol. bromur de potasiu 1% se adaug 1 ml sol. acid clorhidric, 0,5 ml sol. cloramin, 1 ml cloroform i se agit. stratul de cloroform se coloreaz n galben-cafeniu.

1.20.B. Ion bromur. La 1 ml sol. bromur de potasiu 1%, acidulat cu acid azotic, se adaug cteva picturi de azotat de argint. Se formeaz un precipitat galben-brnzos, greu solubil n soluie amoniacal.

1.21.A. Ion iodur. La 2 ml sol. iodur de potasiu 1% se adaug 0,2 ml acid sulfuric diluat, 0,2 ml sol. nitrit de sodiu sau sol. clorur de fier (III) i 2 ml cloroform. La agitare stratul de cloroform se coloreaz n violet. 1.21.B. Ion iodur. La 2 ml sol. iodur de potasiu 1%, se adaug 0,5 ml acid azotic i 0,5 ml sol. azotat de argint. Se formeaz un precipitat galbenbrnzos. Precipitatul este insolubil n soluie de amoniac.

1.21.C. Ion iodur. La nclzire a 0,1 g iodur de potasiu cu 1 ml acid sulfuric concentrat apar vapori violei de iod.

8

1.22.A. Amine aromatice primare. 0,05 g streptocid se dizolv n 1 ml acid clorhidric diluat, se adaug 2 ml sol. nitrit de sodiu 1% i se agit. soluia obinut, apoi se adaug la 1 ml sol. bazic de - naftol cu coninut de 0,5 g acetat de sodiu, apare o coloraie roie-viinie sau precipitat rou-oranj.

+ NH2 N HCl

N Cl

+ NH3

+ N Cl HNO3 OH -2 H2O R NaOH

OH

HO N N OH

N

N Cl

N

+R

NaOH R R

+ NaCl + H2O

R

R

1.23.A. Acetai. Se nclzete 2 ml sol. acetat de potasiu 2% cu un volum egal de acid sulfuric concentrat i 0,5 ml etanol. Apare miros de etilacetat.

1.23.B. Acetai. La 2 ml sol. neutr de acetat de potasiu 2%, se adaug 0,2 ml sol.clorur de fier (III). Apare coloraie rou-brun, care dispare la adugarea acizilor minerali diluai.

1.24.A. Benzoai. La 2 ml sol. neutr benzoat de sodiu 1% se adaug 0,2 ml sol. clorur de fier (III), apare precipitat roz-glbui, solubil n eter.

1.25.A. Salicilai. La 2 ml sol. neutr salicilat de sodiu 0,5% se adaug 2 picturi clorur de fier (III), apare culoare albastr-violet sau rou-violet.

9

Culoarea se pstreaz la adugarea unei cantiti mici de acid acetic, dar dispare la adugarea acidului clorhidric diluat. n acest caz cade un precipitat cristalin de acid salicilic. 1.26.A. Tartrai. La 1 ml sol. acid tartric 2% se adaug un cristal de clorur de potasiu, 0,5 ml etanol i se agit cu o baghet de sticl pe pereii eprubetei. Cade un precipitat alb cristalin, solubil n acizi minerali diluai i soluii de baze alcaline. (Vezi potasiu 1.2.A.) 1.26.B. Tartrai. Se nclzete 0,25 ml sol. acid tartric 2% cu 1 ml acid sulfuric concentrat i cteva cristale de rezorcin, peste 15-30 secunde apare coloraia rou- viinie. 1.27.A. Citrai. La 1 ml sol. neutr de citrat de sodiu 1% se adaug 1 ml sol. clorur de calciu; soluia rmne transparent. La fierbere apare precipitat alb, solubil n acid clorhidric.

1.27.B. Citrai. La 0,002 g citrat de sodiu se adaug 0,5 ml anhidrid acetic i se nclzete. Apare culoare roie.

1. Determinarea puritii i a limitelor admisibile de impuriti anorganiceImpuritile anorganice n proba de analizat pot proveni din materiile prime, din procesul de fabricaie, dintr-o purificare incomplet, sau dintro conservare necorespunztoare. Limitele admisibile pentru impuritile anorganice n proba de analizat, exprimate n grame ( % m/m) , se apreciaz prin compararea cu soluii - etalon, conform prevederilor din monografiile respective. Coninutul substanei n soluiile etalon trebuie s fie aproape 10

sensibilitii reaciei folosite pentru depistarea impuritii. n caz contrar nu se va putea compara intensitatea culorii sau opalescenei n etalon i soluie cercetat. Soluiile cercetate se prepar, conform indicaiilor monografiilor particulare. Coninutul substanei analizate n aceste soluii se calculeaz astfel, ca la prezena n ele a unei cantiti limitate permise de impuriti, partea de mas a acesteia (%) n soluia cercetat i etalon va fi aproximativ aceiai. n general limita permis de impuriti (X) n 1ml soluie cercetat, pregtit dup metodica MF particulare, se calculeaz dup formula :

X - limita permis de impuriti; C - concentraia permis (dup FS X) de impuriti n substana medicamentoas, % m - masa substanei medicamentoase, luate pentru cercetri, g V - volumul solventului, folosit la prepararea soluiei, ml. La determinarea limitelor de impuriti anorganice trebuie respectate urmtoarele condiii generale: Apa i reactivii nu trebuie s conin ionii cercetai; Eprubetele trebuie s fie identice i fr culoare; Substana pentru prepararea soluiilor etalon se cntrete cu precizie pn la 0,001g; Soluiile etalon B i C se pregtesc extempore; Cercetarea tulburelei i a opalescenei se petrece pe fon ntunecat, iar a culorii - pe fon alb la lumina zilei; Adugarea reactivilor la soluia de cercetat i la etalon se petrece n acelai timp i n aceleai cantiti; n cazul, cnd n MF se indic, c impuritatea dat nu trebuie s se conin n substana medicamentoas respectiv, se face n felul urmtor: la 10 ml sol. analizat se adaug reactivii necesari, n afar de reactivul de baz, care descoper impuritatea dat. Apoi soluia se mparte n 2 pri: la una din pri, + reactivul de baz i ambele soluii se compar ntre ele, -- nu trebuie s fie vre-o deosebire.

2. Determinarea substanelor volatile i a apei ( FS XI, p.176)Pentru determinarea substanelor volatile i a apei se folosesc metoda de uscare, distilare (FS XI Determinarea apei) i titrarea cu reactivul Fischer. Alegarea metodei depinde de scopul cercetrii i de proprietile fizico-chimice a substanei medicamentoase. 3.1.Metoda de uscare este folosit pentru determinarea pierderii la uscare. Pierderi pot fi din cauza prezenei n substana medicamentoas a umiditii i a substanelor volatile (uleiuri eterice, acizi volatili, amine ...). cercetrile se petrec dup metodele, indicate n monografiile particulare. Mai des substana medicamentoas se usuc la t= 100-1050 C pn la o mas constant. Pentru unele substane medicamentoase nu se cere aducerea 11

pn la o mas constant, dar se indic durata i temperatura uscrii. Substanele medicamentoase, care se descompun la t 0C se menin n exicatoare vacuum, fr nclzire (hidrotartrat de adrenalin). 3.2. Determinarea apei Metoda se bazeaz pe o msurare a volumului de ap, distilat din substana medicamentoas cercetat. La prezena simultan a solventului organic i a apei, distilarea se petrece la o t0C mai joas, dect pentru fiecare din aceste lichide. Aceasta se lmurete prin faptul, c amestecul vaporilor de ap i solveni organici are o presiune,egal cu suma presiunilor vaporilor lor la aceast t0C. Dup FS XI, n calitate de solveni organici sunt folosii toluenul i xilenul. Eroarea metodei survine din cauza reinerii picturilor de ap pe pereii interni ai refrigerentului i recipientului , precum i din cauza formrii emulsiei n stratul de mrginire a dou lichide nemiscibile. Deaceia metoda se recomand pentru determinarea apei n cantiti destul de mari de substane medicamentose (10-20g). 3.3. Titrarea cu reactivul Fischer Metoda se bazeaz pe oxidarea bioxidului de sulf cu iod n prezena apei. Produsele reaciei (acizii sulfuric i iodhidric) se leag cu piridina, ceia ce mic egalitatea chimic n dreapta. Reactivul Fischer Karl const dintr-un amestec de bioxid de sulf, iod i piridin n metanol anhidru:

Reactivul Fischer trebuie s conin un surplus de bioxid de sulf n raport cu iodul i un surplus de piridin n raport cu bioxidul de sulf i iod. n aceste condiii reacia se va termina, cnd se va lega toat ap sau tot iodul liber.

3. Determinarea transparenei i a gradului de tulbureal a lichidelorDeterminarea transparenei se petrece prin compararea lichidului analizat cu solventul, folosit la pregtirea acestuia. Gradul de tulbureal se determin prin compararea soluiei de substan medicamentoas analizat cu soluia etalon de tulbureal. Eprubetele se analizeaz la lumina electric pe un fon negru. Lichidele se consider transparente, dac la urmrirea cu ochiul liber nu se observ particule nedizolvate, n afar de fire unice i la compararea cu solventul nu se observ nici o diferen. n calitate de etaloane pentru determinarea gradului de tulbureal servesc suspensiile de hexametilentetramin i sulfatul de hidrazin. Pregtirea soluiilor etalon de tulbureal se face n cteva etape: 1. Pregtirea soluiei sulfat de hidrazin 0,5 g sulfat de hidrazin , se pune n balonul cotat de 50 ml, se dizolv n 40 ml ap, se agit, se aduce cu ap pn la cot i se las pe 6 ore. 2. Pregtirea soluiei de hexametilentetramin 0,5 g hexametilentetramin se dizolv n 30 ml ap (luate cu pipeta sau biureta). 3. Pregtirea etalonului iniial

12

25 ml sol. sulfat de hidrazin i 25 ml sol. hexametilentetramin luate cu biureta sau pipeta se amestec bine i se las pe 24 ore. 4. Pregtirea etalonului de baz 15 ml etalon iniial se dizolv pn la 1ml n balonul cotat i se amestec. Termenul de valabilitate a etalonului de baz este de 24 ore. 5. Pregtirea soluiei etalon FS XI prevede 4 soluii etalon de tulbureal. Pentru pregtirea soluiilor etalon I, II, II, IV etalonul de baz se ia cu pipeta sau biureta i se pune ntr-un balon cotat de 100 ml, dup aceea se aduce cu ap pn la cot. ( Tabelul 2). Tabelul 2 Not: nainte de ntrebuinare etalonul iniial, etalonul de baz i soluia etalon se agit bine timp de 3 minute. Soluia etalon trebuie s fie proaspt pregtit. Determinarea gradului de tulbureal a lichidelor colorate se petrece n comparatoare speciale. O parte de lichid se filtreaz i se pune eprubeta cu lichid nefiltrat. n spatele ei trebuie s se afle o eprubet cu ap, iar n spatele eprubetei din comparator se pun pe rnd soluiile etalon (I-IV). Se alege acel, care are gradul de tulbureal identic cu lichidul nefiltrat.

4. Determinarea culorii lichidelorCuloarea lichidelor se determin vizual prin compararea cu soluiile etalon de culoare. Dac n MF particular se indic, c soluia trebuie s fie incolor compararea se petrece cu solventul respectiv, iar n cazul lichidelor cu apa. Compararea se petrece n eprubete identice, la lumina zilei reflectat pe fon alb-pal. Pregtirea soluiilor - etalon de culoare se face n cteva etape: 1. Pregtirea soluiilor iniiale (sol. A,B,C,D.) Pentru aceasta 6,0 g clorur de cobalt (sol.A), 0,49 g bicromat de potasiu (sol.B), 6,0 g sulfat de cupru (sol.C) i 4,5 g clorur de fier (III) (sol.D) toate masele exact cntrite, se dizolv n baloane cotate de 100 ml n sol.0,1 mol/l. Termenul de valabilitate a soluiilor iniiale este 1 an. 2. Pregtirea etaloanelor de baz. Etaloanele de baz se prepar prin amestecarea etaloanelor iniiale (A,B,C,D) ntre ele n diferite proporii. (Tabelul 3) Tabelul 3 3. Pregtirea soluiei etalon Din fiecare etalon de baz se pregtete cte 7 soluii etalon, prin diluarea acestuia cu cantiti diferite de acid sulfuric 0,1 mol/l. Pentru diferite etaloane de baz, pe lng numrul etalonului, se indic i litera, creia i corespunde o anumit scar de culoare (Tabelul 4). Tabelul 4 Termenul de valabilitate a etaloanelor N 1,2,3,4 este de 4 zile. Etaloanele N 5,6,7 se folosesc proaspt pregtite. La compararea culorii soluiei cercetate cu etaloanele, n afar de numrul etalonului se mai indic litera scrii de culoare. Exemplu: culoarea soluiei nu trebuie s fie mai intens dect etalonul N 5b. 6. Determinarea t0C de topire (FS XI, p.16)

13

T0 de topire este o constant fizic important a substanei medicamentoase. n analiza farmacopeic determinarea t0 de topire permite demonstrarea identitii substanei medicamentoase cercetate. n acelai, timp t0de topire este un indice, ce indic gradul de puritate. Prezena impuritilor n substana medicamentoas, ca lege micoreaz t0de topire. Substanele chimic pure se topesc ntr-un interval mic de t0 (o,5-1,00). Intervalul de topire a substanelor medicamentoase se indic n MF particulare i este de obicei = 20C. n dependen de proprietile fizice a substanelor medicamentoase, determinarea t0 de topire se face prin diferite metode. Dup acest criteriu n FS XI, ele se mpart n 3 grupe: 1) Metoda 1 i 1a pentru substanele medicamentoase, care pot fi uor triturate n pulbere. Aceste substane se mpart n stabile (metoda 1) la nclzire (li se determin t0 de topire ) i nestabile (metoda 1a) la nclzire (li se determin t0 de descompunere). 2) Metoda 2 pentru substanele, ce nu se tritureaz n pulberi (grsimi, ciar, parafin, vazelin ...) . ele se mpart n substane moi, la determinarea crora tubul de capilar se umple prin introducere n substan (metoda 2a) , i substane solide, care mai nti se topesc la o t0 minimal, apoi se umple capilarul (metoda 2b). Mai departe analogic metodei 1. 3) Metoda 3 este folosit pentru acelai grup de substane medicamentoase, ca i n metoda 2, dar se folosete un dispozitiv special i termometru de tip Ubbllode. 7. Determinarea pH-ului (FS XI, p.113) PH-ul este logaritmul negativ al activitii ionului de hidrogen. PH = - lg a H+ Msurarea pH-ului const n compararea potenialului electrodului indicator, introdus n soluia cercetat, cu potenialul aceluiai electrod n soluie - tampon standard cu o valoare cunoscut a pH-ului. Metoda poteniometric const n determinarea forei electromotoare a unui element, compus din doi electrozi: indicator, potenialul cruia depinde de activitatea ionilor de hidrogen, i a unui electrod de comparare electrod standard cu o valoare cunoscut a potenialului. n calitate de electrozi indicatori se folosesc electrodul de sticl i hinghidron. n cazuri excepionale se folosete electrodul de hidrogen. Pentru msurarea pH-ului se folosesc pH- metre, care nainte de msurare, este calibrat cu ajutorul soluiilor tampon. Metoda colorimetric se bazeaz pe proprietatea indicatorilor de ai schimba culoarea n dependen de activitatea ionilor de hidrogen ntr-un anumit interval al pH-ului. Determinarea colorimetric a pH-ului se petrece cu ajutorul indicatorilor i a soluiilor tampon standard. Mai nti se determin valoarea aproximativ a pH-ului cu ajutorul indicatorului universal. Dup aceia se aleg 5-6 soluii tampon din regiunea pHului determinat, care se deosebesc unul de altul cu 0,2. ntr-o eprubet se toarn 10ml soluie de analizat i n restul - soluie tampon. n toate eprubetele se adaog cte 2-3 picturi de indicator i se compar culoarea soluiilor cercetate cu culoarea soluiei tampon. pH-ul soluiei cercetate este egal cu pH-ul acelei soluii, la care culoarea este mai aproapiat de culoarea soluiei cercetate. Metoda poteniometric are prioriti fa de cea colorimetric, este mai exact, are mai puine limitri, legate cu prezena oxidanilor, reductorilor, culorii, tulburelii etc ... ***** LUCRUL PRACTIC AL STUDENILOR ***** 14

Problema 1. Determinarea identitii substanei medicamentoase. Pentru rezolvarea acestei probleme se propun urmtoarele substane medicamentose: Clorura de calciu, acizii benzoic, salicilic, acetilsalicilic, bromura de natriu, hexametilentetramina, peroxidul de magneziu, sulfatul de magneziu, benzoatul de magneziu, citratul de natriu, hidrocarbonatul de natriu, iodura de natriu, nitritul de natriu, ftalazolul, soluia de aldehid formic, streptocida). Fiecare student primete individual de la profesor cte 2 substane medicamentoase i petrece reaciile de identificare conform cerinelor MF particulare. Rezultatul experienilor se nscrie n caiete, conform tabelului: Tabelul 1 Problema 2. Determinarea puritii i a limitelor admisibile de impuriti ( FS XI, p.165). Pentru experiene se propun urmtoarele substane medicamentose: Clorura de calciu, iodura de potasiu, cofein - benzoat de sodiu, benzoat de sodiu, clorur de sodiu, acidul acetilsalicilic, acidul boric, acidul benzoic. 2.1 Cercetri la prezena impuritilor de cloruri Pregtirea soluiei etalon de ioni de clor Pentru aceasta 0,066 g (mas exact) clorur de sodiu calcinat se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 0,5 ml sol.A se pun ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce cu ap pn la cot (sol.B). aceast soluie conine 0,002 mg ioni de clor ntr-un ml (2 mcg/ml). Cercetri la cloruri Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum se indic n MF particular. La 10 ml de soluie de analizat i paralel, la 10 ml soluie etalon (sol.B) se adaug cte 0,5 ml acid azotic i cte 0,5 ml soluie azotat de argint, se agit e peste 5 minute se compar intensitatea opalescenei aprute n lumina trectoare pe fon ntunecat. Opalescena aprut n soluia de analizat nu trebuie s fie mai intens dect opalescena probei etalon.

2.2 Cercetri la prezena impuritilor de sulfai Pregtirea soluiei etalon de ion de sulfat Pentru aceasta 0,181 g (mas exact) de sulfat de potasiu, uscat la 100-1050C pn la mas constant se dizolv n ap ntr-un balon cotat de 100 ml i se aduce pn la cot (sol.A). 1 ml sol.A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol.B). aceast soluie conine 0,01 mg ion sulfat n 1 ml (10 mcg/ml). Cercetri la sulfai 15

Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum se indic n MF particular. La 10 ml soluie de analizat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaug cte 0,5 ml acid clorhidric diluat i cte 1ml soluie clorur de bariu, se agit i peste 10 minute se compar opalescena ambelor soluii. Soluia analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon.

2.3 Cercetri la prezena impuritilor srurilor de amoniu Pregtirea soluiei etalon de ion de amoniu Pentru aceasta 0,063 g clorur de amoniu, uscate n exicator pe acid sulfuric pn la mas constant se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml n ap, se aduce pn la cot (sol.A). 1 ml sol.A se diluiaz cu ap pn la 100 ml (sol.B). Aceast soluie conine 0,002 g ion de amoniu n 1 ml (2 mcg/ml). Cercetri la sruri de amoniu Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaug cte 0,15 ml tetraiodmercurat de potasiu (r-vul Nesler), se agit e peste 5 minute soluiile se compar. Soluia de analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon. Observrile se petrec n lumina reflectat pe un fon alb.

2.4 Cercetri la prezena impuritilor srurilor de calciu Pregtirea soluiei etalon de ion de calciu Pentru aceasta 0,749 g carbonat de calciu , uscat la 100-1050C pn la o mas constant se dizolv ntr-un balon cotat de 100 ml cu 10 ml ap, se adaog cte puin acid clorhidric diluat pn la dispariia bulelor de gaz i se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 1 ml sol.A se dilueaz cu ap pn la 100 ml (sol.B). Aceast soluie conine 0,03 g ion de calciu n 1 ml (30 mcg/ml). Cercetri la sruri de calciu n substanele medicamentoase anorganice Se prepar soluia de substan medicamentoas aa cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel, la 10 ml soluie etalon se adaug cte 1 ml soluie clorur de amoniu,1 ml soluie amoniac, 1 ml soluie oxalat de amoniu, se agit e peste 10 minute, soluiile se compar. Soluia de analizat nu trebuie s prezinte o tulbureal mai intens, dect tulbureala probei etalon.

2.5. Cercetri la prezena impuritilor srurilor de fier Pregtirea soluiei etalon de ion de fier (III) 16

La nceput se determin coninutul fierului n alaunii de fier amoniacali. Pentru aceasta 0,5g (mas exact) de alauni se dizolv n 15 ml ap ntrun balon cu dop rodat i se aduce cu ap pn la volum de 20 ml. Apoi se adaug 10 ml acid clorhidric i 2 g iodur de potasiu, amestecul se agit i se las la ntuneric pe 30 minute, dup ce se adaug 50 ml ap i se titreaz cu soluie tiosulfat de sodiu 0,1 mol/l (indicator - amidonul), 1 ml sol. tiosulfat de sodiu 0,1mol/l corespunde 0,005585 g ioni de fier (III). Coninutul fierului n masa luat m se calculeaz dup formula:

V - volumul soluiei tiosulfat de sodiu, cheltuit la titrare, ml; K - coeficientul de corecie; T - titrul fierului dup tiosulfat de sodiu; V1 volumul balonului cotat, ml; V2 volumul soluiei, luate pentru analiz, ml. Cantitatea de alauni de fier amoniacali m1, necesar pentru pregtirea 100 ml sol.0,1% de ioni de fier (III), se calculeaz dup formula:

Se prepar sol.0,1% de ion de fier (III), dizolvnd n ap masa calculat de alauni ntr-un balon cotat de 100 ml. Soluia se aciduleaz cu 1 ml acid clorhidric i se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 3 ml sol.A se aduce pn la 100 ml cu ap (sol.B). 10 ml sol.B se aduce cu ap pn la 100 ml (sol.C). Cercetri la sruri de fier Se prepar soluia substanei medicamentoase aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10 ml soluie-etalon se adaug cte 2 ml soluie acid sulfosalicilic i cte 1 ml soluie amoniac i peste 5 minute soluiile se compar. Soluia cercetat nu trebuie s prezinte o opalescen mai mare, dect soluia etalon. Observrile se petrec n lumina reflectat pe un fon alb.

17

Determinarea srurilor de fier n substanele medicamentoase Rezidiul obinut dup arderea masei exacte de substan cu acid sulfuric concentrat se trateaz cu 2 ml acid clorhidric concentrat la nclzire pe baia de ap, apoi se adaug 2 ml de ap. Coninutul creuzetului se filtreaz (dac este necesar), creuzetul se spal cu 3 ml ap. Soluia se neutralizeaz cu soluie de amoniac i se aduce cu ap pn la 10 ml. Mai departe se procedeaz dup cum este indicat mai sus. 2.6. Cercetri la impuriti de sruri a metalelor grele Pregtirea soluiei etalon de sruri a metalelor grele Pentru aceasta 0,091 g de acetat de plumb proaspt recristalizat se dizolv n ap ntr-un balon cotat de 100 ml, se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 1 ml sol.A se dilueaz cu ap pn la 100 ml (sol.B). Aceast soluie conine 0,005 mg ion de plumb n 1ml (5 mcg/ml). Soluia B poate fi folosit numai n ziua n care a fost pregtit. Cercetri la sruri de metale grele Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10 ml soluieetalon se adaog cte 1 ml acid acetic diluat, cte 2 picturi de soluie sulfur de sodiu se amestec i peste 1 minut soluiile se compar. Observrile se petrec dup axa eprubetelor, situate pe un fon alb. Culoarea soluiei cercetate nu trebuie s fie mai intensiv, dect culoarea soluiei etalon.

2.7. Cercetri la impuriti de sruri de zinc Pregtirea soluiei etalon de ion de zinc 18

Pentru aceasta 0,12 5g oxid de zinc, calcinat n prealabil pn la mas constant, se dizolv n 2 ml acid azotic, se pun ntr-un balon cotat de 100 ml, i se aduce cu ap pn la cot (sol.A). 0,5 ml sol.A se aciduleaz cu 2 picturi de acid azotic i se aduce cu ap pn la 100 ml (sol.B). Aceast soluie conine 0,005 mg ion de zinc n 1 ml (5 mcg/ml). Cercetri la sruri de zinc Se pregtete soluia de substan medicamentoas aa, cum este indicat n MF particular. La 10 ml soluie cercetat i paralel la 10 ml soluieetalon se adaug cte 2 ml acid clorhidric, cte 5 picturi soluie hexacianoferat (II) de potasiu, i peste 10 minute soluiile se compar. Soluia cercetat nu trebuie s prezinte o opalescen mai intens dect soluia etalon.

2.8. Cercetri la impuriti de arseniu (FS XI, p.173) Pregtirea reactivilor pentru determinare (metoda 1) Zincul metalic se trateaz cu acid clorhidric, se spal i se pstreaz sub ap. Hrtia de filtru se ud cu soluie alcoolic de diclorur de mercur. Dup evaporarea alcoolului procesul se repet de 4-5 ori. Hrtia de filtru mbibat se usuc la temperatura camerei i se pstreaz ntr-un borcan nchis. Vata higroscopic se mbib cu acetat de plumb i se usuc la temperatura camerei. Se pstreaz ntr-un borcan nchis. Pregtirea substanei medicamentoase pentru cercetri Substana medicamentoas se pregtete aa, cum este indicat n MF particular. Pregtirea utilajului pentru cercetri (FS XI, p.173, figura 16) n tubul de sticl (2) se introduce vat, mbibat cu acetat de plumb i aceasta se pune n balonul cu substan analizat. n tubul ngust de sticl se pune o fie de hrtie, mbibat cu diclorur de mercur i se introduce n tubul (2). Cercetri la arseniu Metoda 1. Metoda se bazeaz pe reducerea arseniului pn la arsin, care cu biclorura de mercur formeaz compui colorai n oranj sau galben (reacia Zangher-Blek).

Cercetrile se petrec n aparatul, indicat n FS XI, pag.173, ntruct zincul curat reacioneaz ncet cu acizii, prezeni n balon, acolo la nceput se adaog 10-12 picturi de soluie diclorur de staniu pentru activarea zincului, apoi 10-12 bucele de zinc (~ 2 g). Balonul se nchide cu dop, se unete cu partea de sus a aparatului, se agit atent i se las pe 1 or. Temperatura n amestec nu trebuie s fie mai mare de 400C. Paralel se petrece proba - control cu soluie - etalon (0,5 ml, ce conin 0,001 mcg/ml).

19

Dup 1 or fiile de hrtie din proba de baz i proba de control se scot din tubul [4] i se pun pentru 10 minute n soluie de iodur de potasiu. Se spal cu ap i se usuc cu hrtie de filtru. Se compar culoarea fiilor de hrtie cu culoarea hrtiei din aparatul cu soluie analizat, care nu trebuie s fie mai intensiv dect culoarea celei din proba-control. Metoda 2. Aceast metod poate fi folosit pentru determinarea impuritilor de arseniu (culoarea brun), ct i pentru determinarea impuritilor de telur (culoarea neagr) i selen (culoarea roie). Aceast metod poate fi utilizat i n prezena compuilor Sb, P, Hg, Ag, S. Esena metodei este aceia, c la nclzirea cu acid fosforic n mediu acid compuii arseniului se reduc pn la arseniu elementar i n dependen de cantitatea de impuriti de arseniu apare o coloraie brun (reacia Bugo-Tile).

Rezultatele cercetrilor la impuriti de cationi i anioni anorganici se nscriu conform schemei urmtoare: Denumirea substanei medicamentoase (romn, latin, raional), formula de structur. Metoda determinrii impuritilor respective. Chimismul reaciei. Rezultatele cercetrii Limita permis de impuriti n substane respectiv, % (dup FS X). Corespunderea cerinelor FS X. Problema 3. Determinarea substanelor volatile i a apei. Obiecte pentru cercetri: Acid glutaminic, acid nicotinic, analgin, sulfat de chinin, efedrin, glucoz, peroxid de magneziu, benzoat de natriu, streptocid solubil. (Tab 1.3.) Not: obiectele pentru cercetri pot fi schimbate la indicaia profesorului. 3.1. Determinarea rezidiului prin metoda de uscare Obiectele pentru cercetri se aleg din cele enumerate mai sus. Uscarea se petrece n etuv (dulap de uscare), regulat la temperatura indicat n MF particular (FS X).

20

Tabelul 3 Fiola de cntrit cu cantitatea necesar de substan, n prealabil cntrit pn la o mas constant (exactitate pn la 0,0002 g) se pune n etuv. Dac n MF particular nu este indicat timpul uscrii, substana medicamentoas se ine n etuv timp de 2 ore. Pentru rcire fiola de cntrit se pune n exicator pe acid sulfuric concentrat pe 50 minute. n perioada uscrii i rcirii fiola trebuie s fie deschis. Pe urm se nchide fiola e se cntrete. Se mai usuc timp de 1 or. Dac dup a doua uscare diferena de mas n comparaie cu prima cntrire nu depete 0,0005 g , uscarea se termin. La o diferen mai mare operaiunea de uscare se mai repet. Pierderea n mas la uscare se calculeaz dup formula:

m - masa substanei medicamentoase pn la uscare, g m1 - masa substanei medicamentoase dup uscare, g Dup rezultatul obinut se face concluzie despre buna calitate a substanei medicamentoase (conform cerinelor FS X). Problema 4. Determinarea transparenei i a gradului de tulbureal a lichidelor Obiectele pentru cercetat: Clorur, bromur i iodur de potasiu, clorur, bromur de sodiu, sulfat de magneziu, oxid de magneziu, acid boric, hidrocarbonat de sodiu, benzoat de sodiu, salicilet de sodiu, terpinhidrat, temisal, ftalazol, anestezin, acid salicilic, acid acetilsalicilic, acid benzoic, p-aminosalicilat de sodiu. Pentru ndeplinirea lucrrii de laborator din tabela 4.1 se alege o substan medicamentoas. Soluia se pregtete aa, cum este indicat n MF particular (tab.4.1). Majoritatea substanelor medicamentoase trebuie s fie transparente. Pentru determinarea gradului de tulbureal se folosesc soluii de hidrocarbonat de sodiu i temisal. Transparena i gradul de tulbureal se determin n lumina trectoare. La nceputul lucrrii este necesar de fcut cunotin cu metodele de pregtire a soluiei etalon, se compar tulbureala acestor soluii. Condiiile probelor la transparen, tulbureal i culoare a soluiilor unor substane medicamentose dup FS X. Rezultatele cercetrilor se nscriu n caiete sub form de tabel (tabelul 5). Tabelul 5 Rezultatele cercetrilor la transparen i gradul de tulbureal Problema 5. Determinarea culorii lichidelor

21

Din tabela 4.1 se alege o substan medicamentoas i se prepar soluia aa, cum este indicat n tabel. Pentru determinarea culorii se folosesc soluii de ftalazol i p-aminosalicilat de sodiu. Cercetrile se fac pe un fon alb. La nceputul lucrrii este necesar de fcut cunotin cu coninutul MF comune Determinarea culorii lichidelor. Rezultatul observrilor se nscrie n caiete conform tabelei 4.2. Problema 6. Determinarea cenuii i a pierderii n mas dup calcinare Obiecte de cercetri: Ftalazol, glucoz, fenilsalicilat, streptocid, acid salicilic, hidrocarbonat de sodiu, oxid de magneziu, sulfat de magneziu, oxid de zinc, flori de romani, frunze de mint, etc. Determinarea cenuii comune i a cenuii insolubile n acid clorhidric Drept obiecte pentru aceasta se i-a drogul vegetal (nu mai puin de 5,0 g) cntrit la balana analitic. Creuzetul se calcineaz, se cntrete pn la o mas constant. E convenabil de a folosi creuzet cu capac, pentru a evita pierderile n perioada arderii intensive. Pentru aceasta arderea se face la o temperatur minimal. Dup ce substana a ars, temperatura se ridic pn la rou (5000C). Se calcineaz nu mai puin de 1 or. Dup arderea complet creuzetul se rcete n exicator 30-50 minute, se cntrete i se repet calcinarea pe parcurs de 1 or. Calcinarea se termin, dac diferena de mas ntre cntriri nu este mai mare de 0,0005 g. Coninutul (%) rezidiului dup calcinare se calculeaz dup formula :

m - masa substanei medicamentoase, luat pentru calcinare, g mn - rezultatul ultimei cntriri dup calcinare, g Rezultatele experienei se nscriu n caiete sub form de tabel (tabelul 6). Tabelul 6 Rezultatele determinrii cenuii si pierderii n mas dup calcinare Determinarea cenuii de sulfai Obiecte pentru cercetare: Glucoz, cloralhidrat, anestezin, acid acetilsalicilic, ftalazol, streptocid, fenilsalicilat. Cenua de sulfai se obine la arderea substanei medicamentoase n prezena acidului sulfuric concentrat.

22

Ctre masa exact cntrit de substan medicamentoas (0,5 g) se adaog 0,5-1,0 ml acid sulfuric concentrat i se nclzete atent pn la nlturarea vaporilor de acid. Apoi se calcineaz pn la o mas constant (vezi p.6.1). Coninutul cenuii de sulfai nu trebuie s depeasc acela, indicat n MF particular (ca regul 0,1%). Rezultatele se oglindesc conform tabelei 6. Determinarea pierderii n mas la calcinare Obiecte pentru cercetare: Hidrocarbonat de sodiu, sulfat de magneziu, oxid de zinc. Substana medicamentoas se calcineaz n condiiile, indicate n MF particular (tabelul 7). Tabelul 7. Condiiile de calcinare a substanelor medicamentoase Metoda de calcinare pn la mas constant este indicat n p.6.1. La prezena n substana medicamentoas a apei, de cristalizare, aceast mai nti se usuc la 100-1050C , apoi se calcineaz. Rezultatul se oglindete sub form de tabel (t.6.1) calculele se efectueaz dup formula din p.6.1. Problema 7. Determinarea temperaturii de topire Obiecte pentru cercetri: Fenilsalicilat, cloralhidrat, anestezin, terpinhidrat, acizii benzoic, salicilic, acetilsalicilic, ascorbic, glutaminic, etazol, dibazol, furacilin, furadonin (tabela 7.1) Pentru determinarea temperaturii de topire dup metoda 1 i 1a, substana medicamentoas n prealabil se usuc n exicator pe acid sulfuric timp de 24 ore sau n etuv 2 ore. Capilarul se umple astfel, nct nlimea stratului de substan s fie de aproximativ 3mm. Pentru aceasta capilarul cu substan se d drumul printr-un tub de sticl de la o nlime de 50 cm. Se nclzete mai nti repede, apoi viteza de ridicare a temperaturii se reguleaz n dependen de t0 de topire a substanei medicamentoase. Cu 100C nainte de presupusa t0 de topire capilarul se introduce n aparat. Pentru aceasta termometrul repede se scoate i se fixeaz la el capilarul cu ajutorul unui inel de cauciuc. Captul nchis al capilarului trebuie s fie la nivelul mijlocului bulei de mercur al termometrului. Pentru fiecare substan medicamentoas se fac dou determinri, rezultatele determinrilor trebuie s fie identice (diferena nu mai mult de 10C). Rezultatul experienei se expun sub form de tabel (Tabelul 8) Tabelul 8 Rezultatele determinrii punctului de topire Tabelul 9 Problema 8. Determinarea pH-ului, aciditii i alcalinitii substanei medicamentoase. (FS X, p.113.) Determinarea pH-ului soluiilor prin metoda poteniometric Determinarea pH-ului prin metoda poteniometric se folosete atunci, cnd n MF particular este indicat intervalul valorilor pH. 23

Obiecte de cercetri: Sol.clorur de sodiu 0,9% pentru injecii, sol.sulfat de magneziu 20% sau 25% pentru injecii, sol.cafien benzoat de sodiu 10% sau 20% pentru injecii. nainte de determinarea pH, este necesar de a face cunotin cu regulele de lucru la poteniometru (ionometru universal). Aparatul se introduce n reea cu 15-20 minute nainte de determinare. Se fixeaz la aparat temperatura necesar i se corecteaz aparatul dup sol.tampon cu valoarea cunoscut a pH-ului. Este preferabil, ca valoarea pH-ului sol.tampon s fie apropiat de cea a soluiei analizate. Pentru analiz se toarn n paharul chimic 30-50ml soluie analizat, se introduc n el electrozi i se determin valoarea pH-ului. Mai nti se numr la sensibilitate mic a galvanometrului, apoi la sensibilitate mare. Msurrile se petrec de 3-5 ori i se calculeaz valoarea medie. La sfritul experienei se face concluzie despre corespunderea cerinelor FS X. Determinarea aciditii i alcalinitii soluiilor Obiecte pentru cercetri: Clorur i bromur de sodiu, salicilat de sodiu, benzoat de sodiu, sulfat de magneziu. Se prepar soluia aa, cum este indicat n MF particular. Dac n condiiile indicate culoarea iniial sau final nu corespunde celei, indicate n FS, substana medicamentoas nu corespunde cerinelor. Lucrul de sinestttor al studenilor pe tema: Metodele i procedeele generale de cercetare a calitii preparatelor medicamentoase Scopul: De adncit cunotinele i posibilitile pe metodele i procedeele generale de cercetare a calitii medicamentelor. Problema 1. Se dau substane medicamentoase: clorura de sodiu, iodura de potasiu, amidonul, sulfatul de magneziu, iodul cristalin, sulfatul de cupru, rutina. Alegei din ele substanele colorate i necolorate. Rezultatele prezentai n form de tabel. Problema 2. Se dau substane medicamentoase: permanganatul de potasiu, uleiul de mslin, clorura de sodiu, tetraboratul de sodiu, alcoolul etilic, salicilatul de sodiu, tinctura de valerian, gipsul medicinal, sulfatul de sodiu. mprii-le dup starea de agregare. Rezultatele prezentai-le n form de tabel. Problema 3. Se propun substane medicamentoase: iodura de potasiu, bromura de sodiu, fenolul, clorura de calciu. Indicai schimbrile posibile ale exteriorului substanelor la pstrare. Scriei ecuaiile reaciilor, ce acioneaz la schimbrile exteriorului. Problema 4. Rp: Phenobarbitali 1,0 Aquae purificatae 10,0 M.D.S. Se poate oare de eliberat bolnavului medicamentul, innd cont de solubilitatea fenobarbitalului (vezi FS ed.X, pag.525-756)? 24

Problema 5. Se dau substanele medicamentoase: oxidul de zinc, clorura de potasiu, acidul boric, silfatul de magneziu, sulfatul de bariu. Argumentai solubilitatea lor n ap n legtur cu structura chimic. Problema 6. Scriei chimismul reaciilor ce permit diferencierea substanelor: clorura de sodiu, bromira de sodiu, iodura de sodiu. Problema 7. scriei formulele de structur i denumirile latineti a urmtoarelor preparate medicamentoase: hexametilentetramin, etazolul, etaminalsodiu, novocain i subliniai acele preparate, care conin grupa amin aromatic. Scriei chimismul pentru aceast grup funcional. Problema 8. ce reacii pot fi folosite pentru argumentarea proprietilor reductoare ale substanelor, ce conin grupa aldehidic? Scriei ecuaiile reaciilor pe exemplul preparatului Soluie de formaldehid. Problema 9. Din preparatele enumerate mai jos alegei acele, care conin n componena sa hidroxidul fenolic. Preparatele: acetatul de cortizon, clorhidratul de efedrin, clorhidratul de morfin, mentolul, streptocida, clorhidratul. Scriei ecuaiile reaciilor pentru hidroxidul fenolic. Problema 10. Indicai reaciile de identificare a substanelor medicamentoase, ce conin grupele eteric i esteric. Problema 11. Indicai reaciile de identificare a substanelor, ce conin grupa carboxil. Problema 12. Cu ajutorul crei reacii farmacopeice comune pot fi identificate urmtoarele preparate medicamentoase: cofein-benzoatul de sodiu, benzoatul de sodiu. Scriei ecuaiile reaciilor pe exemplul unui preparat. Problema 13. La determinarea temperaturii de topire a acidului dietilbarbituric obinut din barbital de sodiu s-a stabilit, c substana se topete n intervalul 189,5 191,3. Facei concluzie despre corespunderea cerinelor FS ed.X. Lmurii de ce indicele dat poate servi drept dovad a identitii barbitalului de sodiu. Problema 14. Pentru analiz au fost luate 3 probe de amidopirin. La determinarea temperaturii de topire s-a constatat c substanele se topesc n urmtoarele intervale: I prob -- 107,8 - 108,5oC II prob -- 108,0 - 108,7oC III prob --106,5 - 107,2oC Facei concluzie despre corespunderea cerinelor FS ed.X,, dup indicele cercetat. Problema 15. Calculai concentraia soluiilor-etalon, conform datelor, expuse n tabel: Model de rspuns: 0,3295g de NaCl au fost dizolvate ntr-un balon cotat de 500 ml. Coninutul ntr-un ml de soluie alctuiete: 0,3295 1 = 0,000569 g NaCl 500 Aceiai cantitate de NaCl se afl n 200ml de soluie B, iar n 100 ml de soluie B se va conine: 0,000659 25

= 0,0003295 g NaCl 200 Masa molecular a NaCl este egal cu 58,44g, n care se conin 35,45 g Cl- . Deci, n 0,0003295 g NaCl se conin: 0,3545 0,0003295 = 0,0002 g Cl 58,44 n 1 ml d soluie B s conin 0,000002 g Cl - , ce-i egal cu 0,002 mg sau 0,0002%, care i este concentraia soluiei de etalon pentru Cl -. Problema 16. Scriei chimismul reaciilor de determinare a impuritilor: Cl-, SO42-, NH4+, Ca2+, Pb2+,Fe3+, As3+, n preparatele medicamentoase conform cerinelor FS ed.XI. Problema 17. Socotii probele substanelor iniiale pentru pregtirea soluiilor etalon conform datelor, expuse n tabel: Problema 18. Socotii proba de acid acetilsalicilic, necesar pentru pregtirea a 20 ml de soluie la petrecerea cercetrilor pentru impuriti de clor-ion (nu mai mult de 0,004% n preparat). Model de rspuns: I variant Pentru efectuarea calculelor date mai nti trebuie de aflat, n ce cantitate se acid acetilsalicilic se vor conine 0,0002 g de clor-ion, ce corespunde concentraiei soluiei de etalon. n 100g de acid acetilsalicilic se permit 0,004g Clx ------------------------------- 0,0002 g Cl100 0,0002 x= =5g 0,004 Pentru pregtirea soluiei de acid acetilsalicilic, corespunztoare dup coninutul clor-ionului concentraiei soluiei de etalon, 5 g de medicament se amestec cu 100 ml de ap, dar aa cum dup condiiile problemei trebuiesc pregtite 20 ml de soluie, trebuie de luat: 5 20 =1g 100 II variant Trebuiesc de gsit raportul dintre limita admisibil de impuriti i concentraia soluiei de etalon 0,004 26

= 20 0,0002 De aici rezult c pentru a primi soluia corespunztoare dup coninutul ionului de clor a soluiei de etalon, 1 g de acid acetilsalicilic trebuie agitat cu 20 ml de ap.

27