+ All Categories
Home > Documents > Metabolismul colesterolului 12

Metabolismul colesterolului 12

Date post: 02-Jan-2016
Category:
Upload: cristian-ghita
View: 182 times
Download: 8 times
Share this document with a friend
Description:
colesterol
172
Digestia, absorbţia şi transportul lipidelor
Transcript
Page 1: Metabolismul colesterolului 12

Digestia, absorbţia şi transportul lipidelor

Page 2: Metabolismul colesterolului 12

Curs 15

• Metabolismul colesterolului

• Metabolismul arahidonatului

Page 3: Metabolismul colesterolului 12

Triacilgliceroli

Membrane lipidice

Sinteza acizilor grasi -oxidare

NADPH

ATP

FADH2

NADH

Acizi grasi

Acetil-CoAColesterol Corpi cetonici

NADHGTP FADH2

Fosforilare oxidativã

ATP

Page 4: Metabolismul colesterolului 12

Colesterolul

• principalul steroid din organismele animale• constituent al membranelor celulare, reglează

fluiditatea acestora • constituent al lipoproteinelor plasmatice, forme de

transport al colesterolului

• Distribuţie Creier - colesterol stabil metabolic Ficat Cortexul adrenalelor Gonadele

Page 5: Metabolismul colesterolului 12
Page 6: Metabolismul colesterolului 12

Este precursorul:

-hormonilor steroizi (sexuali, corticosuprarenalieni)

-acizilor biliari

-calciferolului (vitamina D3).

• Organismul uman conţine ~140 g colesterol din care

cca. 8 g este prezent în plasmă în principal în formă

de LDL.

• sinteza endogenă (aproximativ 1 g/zi)

• Exogen 0,6 g/zi.

Page 7: Metabolismul colesterolului 12

Biosinteza colesterolului

• În citosol în toate ţesuturile din organism

(predominant în celulele hepatice şi intestinale)

• din acetil-CoA

-glucoză

-acizi graşi

-catenele unor aminoacizi

Page 8: Metabolismul colesterolului 12

• Care este forma de trecere a acetil-CoA

din

citosol -- mitocondrie ????

Page 9: Metabolismul colesterolului 12
Page 10: Metabolismul colesterolului 12

• Biosinteza în citosol cuprinde etapele:

Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP

ScualenColesterol

C2 C6 C5

C30C27

Geranil-PP C10

Farnezil-PPC15

Page 11: Metabolismul colesterolului 12

1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza

(HMG-CoA sintaza)CoA-SH

2

-hidroxi --metilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+

2 NADP+ + CoA-SH

Mevalonat

3

H3C C

O

SCoA H3C C

O

SCoA+

H3C C

O

CH2 C SCoA

O

+ H2O

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

H3C C

O

SCoA

HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

CH3

OH

Page 12: Metabolismul colesterolului 12

• HMG-CoA mevalonat

-proces reductiv

-dependent de NADPH

-prima etapă specifică colesterologenezei

-etapa reglatoare a procesului

Acetil-CoA+

Acetoacetil-CoA

3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA

Clivare în

mitocondrie

Acetil-CoA+

Acetoacetat

Reducere în citosol

Mevalonat Colesterol

Page 13: Metabolismul colesterolului 12

• Reglarea activităţii HMG-CoA reductazei,

enzimă localizată la nivelul reticulului endoplasmic

-feed back inhibiţie conc. > de colesterol

-controlul transcrierii genei

-controlul degradării enzimei

-covalenta fosfo-defosfo

Page 14: Metabolismul colesterolului 12

• Reglarea covalentă (fosfo-defosfo)

-forma fosfo mai puţin activă

-forma defosfo mai activă.

☺Insulina scade concentraţia AMPc

-stimulează biosinteza colesterolului

☺Glucagonul creşte concencentraţia AMPc

-inhibă biosinteza colesterolului.

Page 15: Metabolismul colesterolului 12

HMG-CoA

Mevalonat

Colesterol

ATP ADP

HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza

(defosfo, activã) (fosfo, inactivã)

P H2O

Fosfoprotein fosfataza-2

fosfataza-1Fosfoprotein

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

(inactiv) (activ)

P H2O

ATP ADP

Protein kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)

Protein kinazaAMPc-dependentã

(activã)

AMPc

Reductazkinaza

(defosfo, inactivã)

Reductazkinaza

(fosfo, activã)

P H2O

ATP ADP

Reductaz kinaz kinazaAMPc-independentã

(activã)

Reductaz kinaz kinaza

AMPc-dependentã

Reductaz kinaz kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)(activã)

AMPc

Page 16: Metabolismul colesterolului 12

• inhibiţie competitivă

compactin

lovastatin (mevacor)

pravastatin (pravachol)

simvastatin (zocor)

(cu structură asemănătoare mevalonatului)

Page 17: Metabolismul colesterolului 12

Mevalonat

R=H X=H Compactin R=CH3 X=H Lovastatin (Mevacor)R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)R=CH3 X=CH3 Simvastatin (Zocor)

COOH

OH

O

H

H3C

CH3

R

OX

HOCOOH

OH

CHO

H3C

Page 18: Metabolismul colesterolului 12

• Reglarea concentraţiei HMG-CoA reductazei prin

reglarea vitezei de sinteză şi degradare.

• T1-2- HMG-CoA reductază - 2-4 ore

• Colesterolul celular = factor reglator;

-represează sinteza

-accelerează degradarea

☻Glucagonul, glucocorticoizii şi postul inhibă sinteza

☻Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza HMG-CoA reductazei

Page 19: Metabolismul colesterolului 12

Transformarea mevalonatului în “izopren biologic activ”

Mevalonat 3 ATP3 ADP

P

P P

Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat

CO2P

Izopentenil-PP Dimetil-alil-PP

HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

OH

OH HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

O

O

CH2 C CH2 CH2 O

CH3

P P CH3 C CH CH2 O

CH3

P P

Page 20: Metabolismul colesterolului 12

• Sinteza scualenului prin condensarea a

două unităţi izoprenice

Page 21: Metabolismul colesterolului 12

Dimetilalil pirofosfat

+

Izopentenil pirofosfat1 Prenil transferaza

(cap-coadã)PPa

OGeranil pirofosfat

Prenil transferaza (cap-coadã)

O2

PPa

Squalen sintaza (cap-cap)

NADPH + H+

NADP+ + 2 PPa

3

Scualen

Farnezil pirofosfat

P PO P PO

P P

P P

1

O P P

O

P P

1`

1

1`

Page 22: Metabolismul colesterolului 12

• Farnezil-pirofosfatul este precursorul

colesterolului

ubiqinonei şi

dolicolului

Page 23: Metabolismul colesterolului 12

H3CO

H3CO

CH3

(CH2-CH=C-CH)10-H

CH3

Ubichinonã

CH2-C=CH-CH2 nH

CH3

CH2-CH-CH2-CH2-OH

CH3

Dolicol

(n=16-20 unitãti izopren)

Page 24: Metabolismul colesterolului 12

• Ubiquinona (Coenzima Q)

• transportor de electroni şi H+ în respiraţia

mitocondrială

• în forma redusă (Ubiquinol), este

antioxidant, protejază celulele împotriva stressului

oxidativ.

Page 25: Metabolismul colesterolului 12

• Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea

proteinelor.

• proteine G

• proteine cu rol în transducţia unor semnale

extracelulare sau implicate în diviziunea

celulară

• oncopreoteine

Page 26: Metabolismul colesterolului 12

Glucozãglicolizã

Acetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonat

HMG-CoA reductaza

Statine

Izopentenil-PP

Geranil-PP

Farnezil-PPUbichinonãScualen sintazã

Scualen

Colesterol

Dolicol

Farnezilarea proteinelor

Page 27: Metabolismul colesterolului 12

Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului

• transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs

după ce atmosfera a devenit aerobă.

scualen epoxidazã

O2H2O

NADPH + H+NADP+

O

Scualen Scualen-epoxid Lanosterol

Ciclazã CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3

Page 28: Metabolismul colesterolului 12

Colesterolul este sintetizat din lanosterol

Lanosterol

(O2, NADPH + H+)

CO2

CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3HO Colesterol

Page 29: Metabolismul colesterolului 12

Catabolismul colesterolului • Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat

în organism;

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

Page 30: Metabolismul colesterolului 12

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

Page 31: Metabolismul colesterolului 12

7--Hidroxicolesterol

2CoA-SH+ATP

Propionil-CoA+AMP+PPa

Colil-CoA Chenodezoxicolil-CoA

Taurinã

CoA-SH

Taurocolat

Glicinã

CoA-SH

Taurinã

Taurochenodezoxicolat

Glicinã

CoA-SH

Glicochenodezoxicolat

Deconjugare si

Acid litocolic

Glicocolat

Deconjugare si

Acid dezoxicolic

HOOH3 7

12 17

7

NADPH+H+NADP+

O2

Vitamina C

Colesterol

7-hidroxilazã

12-hidroxilazã

O2

NADPH+H+

2CoA-SH+ATP

NADPH+H+

O2

Propionil-CoA+AMP+PPa

HO7

CO-S-CoA

HO OH73

CoA-SH

Etape intermediare

7-dehidroxilare

COOH

HO

CO-S-CoA

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-CH2-SO3H

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-COOH

HO OH

OH

7-dehidroxilare

COOH

HO

OH

Acizi biliariDeficit de Vit.C

Page 32: Metabolismul colesterolului 12

Circuitul enterohepatic al acizilor biliari

Jejun (difuzie pasivã)

Absorbtia grãsimilor

Ileon (absorbtie activã)

Colon (difuzie pasivã)

Page 33: Metabolismul colesterolului 12

• 95-98% din acizii biliari secretaţi zilnic se reîntorc în circulaţia portală şi ajung din nou în ficat

• includerea în dietă a colestiraminei

Page 34: Metabolismul colesterolului 12

HO O

Coprostanol Coprostanonã

Page 35: Metabolismul colesterolului 12
Page 36: Metabolismul colesterolului 12

Transportul colesterolului

Colesterol sintetizat în ficat Acizi biliari esterificat de ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferazã)

VLDL IDL LDLsânge

Tesuturi periferice

Colesterolul din dietã Chilomicroni

Tesuturi periferice

sânge

Page 37: Metabolismul colesterolului 12

Controlul metabolismului colesterolului

• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei

• reglarea vitezei de esterificare a

colesterolului de către ACAT

• reglarea activităţii receptorilor pentru

LDL.

Page 38: Metabolismul colesterolului 12

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Page 39: Metabolismul colesterolului 12

Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Page 40: Metabolismul colesterolului 12

B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.

VLDL

CapilarLipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Colesterol exogen

Page 41: Metabolismul colesterolului 12
Page 42: Metabolismul colesterolului 12

• Curs 15

• Transportul lipidelor

• Metabolismul arahidonatului

Page 43: Metabolismul colesterolului 12

• Structura lipoproteinelor

-lipidele nepolare (colesterolul esterificat şi

triacilglicerolii)

-lipide amfipatice (fosfolipide, colesterol

liber)

-proteine

Page 44: Metabolismul colesterolului 12

• Clasificare

–după densitate

–după sarcină

Page 45: Metabolismul colesterolului 12
Page 46: Metabolismul colesterolului 12

Tipul de LP Densitate(g/cm3)

Sursa Diametrul(nm)

Proteine (%)

Lipide totale

(%)

Componente lipidice

principale

Apoproteine

CM <0,95 Intestin 90-1000 1-2 98-99 Triacilgliceroli A-I, A-II,A-IV, B-48,

C-I, C-II, C-III, E.

CMremanenţi

<1,006 CM 45-150 6-8 92-94 Triacilglicerolifosfolipide

colesterol

B-48, E

VLDL 0,95-1,006 Ficat 30-90 7-10 90-93 Triacilgliceroli B-100, C-I, C-II,

C-III

IDL 1,006-1,019 VLDL 25-35 11 89 Triacilglicerolicolesterol

B-100, E

LDL 1,019-1,063 VLDL 20-25 21 79 Colesterol B-100

HDLHDL1

……HDL2

……HDL3

………PreHDL3

1,019-1,063……………1,063-1,125……………1,125-1,210……………

>1,210

Ficat şiintestinVLDL,CM

20-25……….10-20

……….5-10

……….<5

32………..33………..57……......

68……….67……….43……….

FosfolipideColesterol

A-I, A-II, A-IV,

C-I, C-II, C-III, D, E

……….A-I

AG- albumine >1,2810 Tesutadipos

99 1 Acizi graşi

Page 47: Metabolismul colesterolului 12

• După densitate

–Lipoproteine cu densitate mare, HDL (high density lipoproteins)

–Lipoproteine cu densitate mică, LDL (low density lipoproteins),

–Lipoproteine cu densitate intermediară, IDL (intermediate density lipoproteins),

–Lipoproteine cu densitate foarte mică, VLDL (very low density lipoproteins),

–Chilomicroni.

Page 48: Metabolismul colesterolului 12

După electroforeză

• -chilomicroni• -pre- lipoproteine;• --lipoproteine;• --lipoproteine.

Page 49: Metabolismul colesterolului 12

Apoproteinele

• componente structurale

☻apo-A -lipoproteine

☻apo-B lipoproteinele (LDL)

pre- (VLDL)

chilomicroni

Page 50: Metabolismul colesterolului 12
Page 51: Metabolismul colesterolului 12

☺asigură interacţia lipoproteinelor cu

receptori celulari:

apo-B100 şi apo-E cu

receptorii pentru LDL

apo-AI cu

receptorii pentru HDL

Page 52: Metabolismul colesterolului 12
Page 53: Metabolismul colesterolului 12

Apoproteina Lipoproteina Masa moleculară

(KDa)

Roluri

A-I HDL, Chilomicroni 28 Activator al LCAT

A-II HDL, Chilomicroni 17 Inhibitor al LCAT

A-IV HDL Activator al LCAT

B-100 LDL, VLDL, IDL 550 Se sintetizează în ficat. Interacţionează cu receptorii

celulari.

B-48 Chilomicroni, Resturi

chilomicronice

260 Se sintetizează în intestinRol structural

C-I VLDL, HDL 7,6 Activator al LCAT

C-II VLDL, HDL 8,8 Activator al lipoproteinlipazei extrahepatice

C-III VLDL, HDL, Chilomicroni

8,75 Inhibitor al lipoproteinlipazei

D HDL 20 Transportor de colesaterol esterificat între diverse

lipoproteine.

E VLDL, HDL, Chilomicroni,

Resturi chilomicronice

34 Interacţionează cu receptorii hepatici specifici pentru resturi chilomicronice şi

LDL.

Page 54: Metabolismul colesterolului 12

• –cofactori pentru unele enzime:

apo-CII pentru lipoproteinlipază

apo-AI şi apo-AIV pentru LCAT

(lecitin colesterol acil transferază)

Page 55: Metabolismul colesterolului 12

Metabolismul lipoproteinelor plasmatice

• Care sunt enzimele implicate ?

Acil-glicerol lipaza hepatică (HAL)

-Nu necesită apo CII pentru activare

-Continuă degradarea TAG (iniţiată de

lipoprotein lipază) din chilomicroni şi VLDL;

Page 56: Metabolismul colesterolului 12

• lipoproteinlipaza (LPL) localizată pe suprafaţa

luminală a endoteliului vascular, în special în capilare,

ancorată (necovalent) prin glicozaminoglicani-heparan

sulfat

• Substratul enzimei:

-TAG din chilomicroni şi VLDL.

Page 57: Metabolismul colesterolului 12

Se află în: ţesutul adipos, muşchii scheletici,

miocardul, glanda mamară, pulmonul.

Lipoprotein lipaza(tesut adipos)

alimentatie, glucozã, insulinã

catecolamine, ACTH, cortizol, foame, stress

Lipoprotein lipaza(muschi)

deficit caloric (foame)

Page 58: Metabolismul colesterolului 12

• Lecitin-colesterol acil transferaza (LCAT)

• este sintetizată în ficat şi transportată în

plasmă, înglobată în HDL.

• Substratul LCAT -lipoproteinele

• Apo-A1 şi A-IV activează LCAT

Page 59: Metabolismul colesterolului 12

• catalizează reacţia

Lecitină + Colesterol 2-lizolecitină + acil-

colesterol

H2C

C

O

O H

H2C O

CO R1

COR2

P O

O-

O

CH2 CH2 N+(CH3)3

Fosfatidil-colinã (lecitinã)

Page 60: Metabolismul colesterolului 12

• Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT),

enzimă intracelulară care catalizează

esterificarea colesterolului cu acizi graşi

Page 61: Metabolismul colesterolului 12

• Formarea şi degradarea chilomicronilor

Page 62: Metabolismul colesterolului 12

• Chilomicroni

– Formare în Enterocit

–98% lipide

–2% proteine (apo B48)

»86 % TG exogene

»6% colesterol

»8% fosfolipide

Page 63: Metabolismul colesterolului 12

• au dimensiuni mari şi densitate mai mică decât

a serului

• cuprind apo-B48 şi apo-A

• în sânge primesc apo-C şi apo-E de la HDL.

• După 6-7 ore de la ingestia de grăsimi

chilomicronii dispar din sânge,

Page 64: Metabolismul colesterolului 12

• Chilomicronii reprezintă forma de

transport a TAG exogene către ţesuturi

Page 65: Metabolismul colesterolului 12

• Catabolismul chilomicronilor are loc în două etape:

-transformarea chilomicronilor în “resturi chilomicronice”

-captarea resturilor chilomicronice de către ficat, facilitată

de apo-E, prin endocitoză mediată receptorial

(receptorul este o 2-macroglobulină).

Page 66: Metabolismul colesterolului 12

• Cum se catabolizează CM ?

• TG din CM sunt substraturi pentru LPL

Page 67: Metabolismul colesterolului 12

TG din dietã

Intestin

TG,CA

B-48

CM

Via sistem

TG,C

A

B-48

CM

C E

A

C EP,C

HDL

TG,C

B-48

E

CM remanenti

TESUT EXTRAHEPATIC

Lipoprotein lipaza

Glicerol

Acizi grasi

în stare nãscândã

limfatic

HL

Ficat

Receptori pentruApo B-100 si Apo E

Receptori LRP

Colesterol

Acizi grasi

Page 68: Metabolismul colesterolului 12

• Corelaţii clinice

☻Potenţialul aterogenic al chilomicronilor

-când densitatea receptorilor pentru LDL la

ficat este scăzută

Page 69: Metabolismul colesterolului 12

☻Hiperlipoproteinemie de tip (I)

-hiperchilomicronemia este determinată

de deficienţă înăscută de lipoproteinlipază

Page 70: Metabolismul colesterolului 12

☻Deficienţa sintezei Apo B-48 la nivel

intestinal

-nu se sintetizează CM intestinal

-transportul lipidelor exogene este afectat.

Page 71: Metabolismul colesterolului 12

Metabolizarea VLDL

• VLDL sunt sintetizate de ficat şi transportă

lipide către ţesuturile extrahepatice

Page 72: Metabolismul colesterolului 12

• VLDL

– Ficat

• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)

• 90% lipide

– 60% TAG endogene

– 20% colesterol

– 20% fosfolipide)

Page 73: Metabolismul colesterolului 12

-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL

ţesutul adipos şi

muscular

– dispar din sânge după un post de 8-10 ore

Page 74: Metabolismul colesterolului 12

TG,C

B-100

TG,C

B-100

CE

A

C EP,C

HDL

Apo

C,A

po E

Apo C

TG,C

B-100

E

TESUT EXTRAHEPATIC

Lipoprotein lipaza

Glicerol

Acizi grasi

în stare nãscândã

HL

Ficat

Receptori pentruApo B-100 si Apo E

Colesterol

Acizi grasi

VLDL

CE VLDL

IDL(VLDL remanenti)

C

B-100

LDLLDL

(Receptori Apo B-100, Apo E)

LDL

TESUTURI EXTRAHEPATICE

E

Page 75: Metabolismul colesterolului 12

• VLDL sunt prezente în plasmă după ingerare de raţii bogate în glucide.

• după un post de 8-10 ore, sângele este practic lipsit de VLDL

• cresc in singe În: -foame prelungită-inaniţie-diabet, plasma cuprinde VLDL, ca urmare a sintezei crescute de trigliceride hepatice, pe seama acizilor graşi liberi, circulanţi.

Page 76: Metabolismul colesterolului 12

• Perturbarea sintezei VLDL steatoza

hepatică

Page 77: Metabolismul colesterolului 12

• Metabolismul LDL şi HDL

Page 78: Metabolismul colesterolului 12

• Chilomicroni– Enterocit

– 2% proteine (apo B48)

– 98% lipide» 86 % TG exogene» 6% colesterol» 8% fosfolipide

• TG din CM sunt substraturi pentru LPL• dispar din sânge după 6-7 ore de la ingestia de

grăsimi

Page 79: Metabolismul colesterolului 12

• VLDL

– Ficat

• 10% proteine (apo B100 şi cantităţi mici de apo E şi C)

• 90% lipide

– 60% TAG endogene

– 20% colesterol

– 20% fosfolipide)

-TAG din VLDL sunt substraturi pentru LPL ţesutul adipos şi

muscular

– dispar din sânge după un post de 8-10 ore

Page 80: Metabolismul colesterolului 12

• LDL– Se formează în Sânge din VLDL

• 20% proteine apo B-100 (4536 aa ; poziţia 3200-3600)

apo E• 80% lipide

– 10% TAG– 60% colesterol– 30% fosfolipide)

Page 81: Metabolismul colesterolului 12

• LDL stabile metabolic, în circulaţie – aproximativ 3

zile.

• LDL sunt endocitate receptorial prin intermediul apo B-

100 şi apo E eliberând colesterol în ţesuturi.

• Goldstein şi Brown (1976) premiul Nobel

Page 82: Metabolismul colesterolului 12

• Ce ţesuturi endocitează LDL ?

• Receptori pentru LDL se află

-în ficat

-în ţesuturile extrahepatice

Page 83: Metabolismul colesterolului 12

NH3+

COO-Citosol

Page 84: Metabolismul colesterolului 12
Page 85: Metabolismul colesterolului 12

• Receptorii pentru LDL din ţesuturile extrahepatice funcţionează maximal la o concentraţie a LDL-colesterolului de numai

25 mg/100ml

• valoarea fiziologică (150-190 mg/100ml).

• Se explică astfel incidenţa crescută a aterosclerozei la om.

Page 86: Metabolismul colesterolului 12

HDL circuitul invers al colesterolului

• produse de ficat şi intestin şi secretate în sânge– Conţin

• 50% proteine apo-A I

apo-C

apo-E

• 50% lipide – 10% TAG– 40% colesterol– 50%fosfolipide

Page 87: Metabolismul colesterolului 12

• LCAT plasmatică are rol în maturarea HDL

• HDL = depozit de apo-C şi apo-E – necesare pentru metabolizarea CM şi a VLDL.

Page 88: Metabolismul colesterolului 12
Page 89: Metabolismul colesterolului 12

IntestinLCAT

A-I

HDL(discoidal)

PLC

Strat dublu lipidic

Colesterol biliar,Acizi biliari

Lipaza hepaticã

C, CE, PL

SR-B1

CCEPL

A-I

HDL2

C

A-I

Rinichi

A-IPL, CA-I

Pre-HDL

TESUTURI

CCEPL

A-I

LCAT

HDL3

ColesterolC

ABC-1

FICAT

apo C

apo E

Page 90: Metabolismul colesterolului 12

• după 8-10 ore de post, HDL este prezent în

sânge alături de LDL

Page 91: Metabolismul colesterolului 12

• LDL-colesterolul – “colesterol malefic”, “bad cholesterol”– factor pro-aterogen

• transportă colesterolul de la ficat spre ţesuturile periferice, favorizând supraîncărcarea acestora cu colesterol

• HDL-colesterolul – “colesterol benefic”, “good cholesterol” – factor antiaterogen

• transportă colesterolul de la ţesuturile periferice la ficat pentru catabolizare şi excreţie

Page 92: Metabolismul colesterolului 12

INTESTIN

Lipide din dietã

FICAT Colesterol endogen

Colesterol din dietã

Sãruei biliareColesterol

Chilomicroni

Capilare sanguine

Lipoproteinlipaza

Acizi grasi liberi

MUSCHI TESUT ADIPOSProducere de energie Depozitare

Chilomicroniremanenti

VLDL

Lipoproteinlipaza

IDL

LDL

HDL

Capilare sanguine

Calea exogenã Calea endogenã

TESUTURIEXTRAHEPATICE

Page 93: Metabolismul colesterolului 12

• Colesterolul adus de LDL în ţesuturi are

două efecte

-inhibă enzima reglatoare HMG-CoA reductaza

-influenţată sinteza de noi receptori LDL

Page 94: Metabolismul colesterolului 12

• Macrofagele expun receptori alternativi cunoscuţi ca “scavenger receptor” captatori de ox-LDL care in vivo, intravascular, au suferit modificări biochimice

• Aceşti receptori nu sunt subiectul down-reglării ca receptorii LDL clasici

Page 95: Metabolismul colesterolului 12
Page 96: Metabolismul colesterolului 12

Concentraţia colesterolului seric poate fi

influenţată de dietă Colesterol mg/dl

Colesterol total110-200

LDL-Colesterol 100-130

HDL-Colesterol (bărbaţi)HDL-Colesterol (femei)

>35>40

Page 97: Metabolismul colesterolului 12

• Hipercolesterolemia se asociază cu un risc aterogen crescut.

• fumatul, obezitatea, stressul, cafeaua în exces, mesele copioase în detrimentul alimentaţiei continue, raţionale, constituie factori care duc la afecţiuni cardiovasculare.

• Aceşi factori duc la – creşte concentraţA AG în sânge – creşte secreţia de VLDL de către ficat– creşte concentraţia de TG şi colesterol în circulaţie

Page 98: Metabolismul colesterolului 12

Lipidograma normală

Chilomicroni (CM) 0 %

Pre-(VLDL) 10-19 %

LDL) 52-59 %

HDL) 25-35 %

Page 99: Metabolismul colesterolului 12
Page 100: Metabolismul colesterolului 12

Controlul metabolismului colesterolului

• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei

• reglarea vitezei de esterificare a

colesterolului de către ACAT

• reglarea activităţii receptorilor pentru

LDL.

Page 101: Metabolismul colesterolului 12

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Page 102: Metabolismul colesterolului 12

Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Page 103: Metabolismul colesterolului 12

B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.

VLDL

CapilarLipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Colesterol exogen

Page 104: Metabolismul colesterolului 12

Dislipoproteinemiile

• hiperlipoproteinemii şi hipolipoproteinemii

-pot fi primare (determinate de factori genetici) sau

-secundare (apar în contextul altor boli).

Page 105: Metabolismul colesterolului 12

• Hipolipoproteinemiile pot fi consecinţa unei

sinteze deficitare de lipoproteine sau a unui

catabolism accelerat al acestora.

Page 106: Metabolismul colesterolului 12

• Hiperlipoproteinemiile

• dezechilibru între formarea lipoproteinelor şi îndepărtarea acestora din circulaţie.

• Hiperlipoproteinemiile genetice se clasifică după Fredrickson în şase tipuri, în funcţie de tipul fracţiunii lipoproteice modificate

Page 107: Metabolismul colesterolului 12

Tip Vîrsta la care se manifestă

Aspecte biochimice Cauze Manifestări clinice

I Copilărie HiperchilomicronemieHipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Deficit de apo CII, cofactor pentru LPL

Xantoame eruptive,hepatomegalie

II a La orice vârstă LDL crescuteHipercolesterolemie

Deficitul receptorilor apo B100-apoE în ficat şi ţesuturile extrahepatice

Xantomatoză, risc crescut de ateroscleroză

IIb La orice vârstă LDL şi VLDL crescuteHipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Accelerarea sintezei de VLDL, inclusiv a apo B100

Obezitate,Lipsesc xantoamele

III Adult VLDL cu conţinut ridicat în colesterol şi mobilitate anormală

HipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Deficit de apo EApo E nefuncţionalăDeficit de lipază hepatică

Xantomatoză (de multe ori palmară)

IV Adult VLDL crescute Hipertrigliceridemie

Creşte sinteza de VLDL ObezitateXantoame eruptive

V Adoles-cenţă

ChilomicronemieVLDL crescute

HipertrigliceridemieHipercolesterolemie

Apo CIII anormalăApo E anormală

Xantoame eruptive, hepatomegalie

Page 108: Metabolismul colesterolului 12
Page 109: Metabolismul colesterolului 12

• Metabolismul arahidonatului

Page 110: Metabolismul colesterolului 12

• Acizii graşi C20 Lipidele biologic active

“eicosanoizi”

Page 111: Metabolismul colesterolului 12

• Familia eicosanoizilor cuprinde:

-prostaglandine

-tromboxani

-prostacicline

-leucotriene

-acizi hidroxieicosatetraenoici (HETE),

-acizi epoxieicosatrienici (EET),

-lipoxine (derivaţi eicosanoidici anti-inflamatori a căror sinteză este indusă de aspirină ca şi rezolvinele şi protectinele)

Page 112: Metabolismul colesterolului 12

-izoprostanoizi

pot fi generaţi prin mecanisme neenzimatice

oxidative

pot servi ca markeri ai stresului oxidativ la specia

umană

Page 113: Metabolismul colesterolului 12

• Precursori:

– Linoleat Acidul eicosatetraenoic

– Linolenat Acidul eicosapentaenoic

Page 114: Metabolismul colesterolului 12

• Unde se sintetizează ?

• In majoritatea celulelor

• Cu excepţia eritrocitelor

Page 115: Metabolismul colesterolului 12

Cum acţionează ???

• Eicosanoizii acţionează ca

– mediatori locali

• autocrin sau paracrin

prin intermediul receptorilor cuplaţi cu proteine G

Page 116: Metabolismul colesterolului 12

• Sunt implicaţi în procese ca: -reglarea presiunii sanguine prin vasodilatare sau constricţie; -inhibarea sau activarea agregării plachetelor; -inhibarea secreţiei gastrice-reproducerea (inclusiv inducerea travaliului); -funcţia renală; -transmisia nervoasă; -intensitatea şi durata durerii şi febrei; -proceselor inflamatorii (la nivelul articulaţiilor, pielii şi ochilor); - inducerea somnului.

Page 117: Metabolismul colesterolului 12

• Ce rezultă la interacţia acizilor graşi

nesaturaţi cu O2 ?

Page 118: Metabolismul colesterolului 12

• Oxidare acizii graşi nesaturaţi C20

– neenzimatic, contribuind la stresul oxidativ prostanoizi

-enzimatic (3 tipuri de oxigenaze):

☺ciclooxigenaza (COX)-(3 izoforme)

COX-1 constitutivă

COX-2 inductibilă şi

COX-3 răspândită cu precădere în creier, inhibată de paracetamol

☻lipooxigenaza (LOX) şi

☼citocromul P450.

Page 119: Metabolismul colesterolului 12

• Calea ciclică- catalizată de ciclooxigenază (prostaglandin hidroperoxid sintază)

prostanoizi

(compuşi care conţin în structură un ciclu pentanic)

prostaglandine prostacicline (PGI) tromboxani

Page 120: Metabolismul colesterolului 12

• Calea aciclică catalizată de lipooxigenază

acizi hidroperoxieicosatetraenoici

leucotriene (LT)

Page 121: Metabolismul colesterolului 12

Arahidonat

Leucotriene si Lipoxine

Lipooxigenazã

Prostaglandin H2

(PGH2)

Prostaglandin sintaza

Prostaciclinã

Prostaciclin sintaza

Prostaglandine

Tromboxani

Tromboxan sintaza

Alte

Medicamente nesteroidiene antiinflamatoare

Izomeraze Reductaze

acizi hidroperoxieicosatetraenoici

Ciclooxigenazã

Page 122: Metabolismul colesterolului 12

Cum începe sinteza

eicosanoizilor ???

• Eliberarea acidului arahidonic din

glicerofosfolipidele membranare

Page 123: Metabolismul colesterolului 12

Arahidonat

Leucotriene si Lipoxine

Lipooxigenazã

Fosfolipaza A2Fosfolipide Diacilglicerollipaza

Diacilgliceroli

Medicamente steroidiene antiinflamatoare

Prostaglandin H2

(PGH2)

Prostaglandin sintaza

Prostaciclinã

Prostaciclin sintaza

Prostaglandine

Tromboxani

Tromboxan sintaza

Alte

Medicamente nesteroidiene antiinflamatoare

membranare

Diferiti stimuli

Izomeraze Reductaze

Ciclooxigenazabradikininã, angiotensinã II,

trombinã, adrenalinã

Page 125: Metabolismul colesterolului 12

H2C

C

O

O H

H2C O

CO R1

COH31C19

P X

O-

O

Fosfolipaza A2 Fosfolipaza C

EtanolaminaColinaInozitol

X =

Fosfolipid(Fosfatidilinozitol)

Fosfolipaza A2

Lizofosfolipid + Acid arahidonic

Fosfolipaza C

1,2-Diacilglicerol + Inozitolfosfat

Diacilglicerollipaza

Monoacilglicerol+

Acid arahidonic

Diacilglicerolkinaza

Acid fosfatidic

Fosfolipaza A2

Acid lizofosfatidic+

Acid arahidonic

1

2

3

3

Page 126: Metabolismul colesterolului 12

Prostaglandinele (PG)• Termenul de prostaglandine introdus în

– 1935 de fiziologul suedez U.S. von Euler

• extras din lichidul seminal– scade presiunea sanguină şi – stimulează contracţia anumitor muşchi netezi

• Lichidul seminal – conţine PG– obţinute pe calea ciclooxigenazei

Page 127: Metabolismul colesterolului 12

• In 1957 primele prostaglandine obţinute în stare pură,

-PGE solubilă în eter

-PGF solubilă în tampon fosfat

Page 128: Metabolismul colesterolului 12

• Structura prostaglandinelor

Prostaglandinele sunt formal, derivaţii unui acid gras C20,

ipotetic, numit acid prostanoic

PG, se deosebesc prin

-natura substituenţilor,

-numărul şi poziţia dublelor legături din ciclul pentanic

11 15

CH3

COOH1

2

3

4

5

6

7

8

9

1012

13

14 16

17

18

19

20

Page 129: Metabolismul colesterolului 12

R7

R8

O

R7

R8

O

R7

R8

O

R7

R8

OH

O

R7

R8

O

OH

R7

R8

OH

OH

R7

R8

OH

OH

R7

R8

O

O

R8OH

R4

PGA

PGB

PGC

PGD

PGE

PGFa

PGFb

G + H

PGI

Page 130: Metabolismul colesterolului 12

• Prostaglandinele se diferenţiază şi prin numărul de duble

legături din radicalii R

13

1415

20

PGE1

O

OH

CH3

OH

COOH

13

1415

20

PGE2

56

O

OH

CH3

OH

COOH

13

1415

PGE3

56

O

OH OH

COOH

CH3

17 18

Page 131: Metabolismul colesterolului 12

• La specia umană, cele mai abundente

prostaglandine sunt cele din seria 2

derivate din acidul arahidonic

Page 132: Metabolismul colesterolului 12

COOH

CH3

Dietã

Linoleat

-2H

linolenat+2C

8

11 14

8,11,14-eicosatrienoat

(dihomo linolenat)

-2H

CH3

COOH

Seria 1

Prostanoizi

PGE1

PGF1

TXA1

Leucotriene

LTA3

LTC3

LTD3

1

2

Seria 2

Prostanoizi

PGD2

PGE2

PGF2

PGI2

TXA2

Leucotriene

LTA4

LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

1

2

Dietã

Linolenat

5,8,11,14-Eicosatetraenoat

58

11 14

Arahidonat

-2H

Octadecatetraenoat

+2C

Dietã

Lipoxine

LXA4

LXB4

LXC4

LXD4

LXE4

Eicosatetraenoat-2H

5,8,11,14,17-Eicosapentaenoat

58

11 14

COOH

CH317

1

Seria 3

ProstanoiziPGD3

PGE3

PGF3

PGI3

TXA3

2Leucotriene

LTA5

LTB5

LTC5

Page 133: Metabolismul colesterolului 12

Sinteza prostaglandinelor

1.Formarea endoperoxizilor ciclici PGG2 şi PGH2 din acidul arahidonic

-catalizată de ciclooxigenază (COX) (hemoproteină cu activitate dublă):

dioxigenază (incorporează două molecule de O2 în substrat)

hidroperoxidază (descompune peroxidul format)

Page 134: Metabolismul colesterolului 12

CH3

COOH

Acid arahidonic

Ciclooxigenazã

H

O2

COOH

CH3OO O2

COOH

CH3

OOH

O

O 59

11

15

PGG2

Hidroperoxidaza2 G-SH

G-S-S-G

COOH

CH3

OH

O

O5

11

15

9

PGH2

AspirinãIndometacinFenilbutazonã

Page 135: Metabolismul colesterolului 12

• In celule sunt 3 COX

– COX-1, enzimă constitutivă• mucoasa gastrică• Plachete• endoteliu vascular• rinichi

• COX-2, enzimă inductibilă sintetizată în

– macrofage şi monocite ca răspuns la stimuli inflamatori • PAF• IL-1• TNF

– în celulele muşchilor netezi, în celulele epiteliale şi endoteliale şi în neuroni

• COX-3 se găseşte în creier şi mai puţin în ţesuturile periferice – este inhibată de paracetamol

Page 136: Metabolismul colesterolului 12

• Efectul analgezic şi antipiretic al paracetamolului, este determinat de inhibarea activităţii COX-3.

• paracetamolul nu inhibă activitatea COX-1 şi COX-2 fapt ce explică efectul antiinflamator foarte slab al acestuia

Page 137: Metabolismul colesterolului 12

• Substraturile preferate de COX

– conţin cel puţin trei duble legături

– în poziţii bine definite

Page 138: Metabolismul colesterolului 12

• Cum influenţează medicamentele

antiinflamatoare activitatea COX ????

Page 139: Metabolismul colesterolului 12

• aspirina (acid acetil-salicilic), inhibă activitatea

ciclooxigenazei prin acetilarea ireversibilă a

enzimei.

Page 140: Metabolismul colesterolului 12

• Aspirina este:

-analgezic (alină durerea)

-antipiretic (reduce febra)

-antiinflamator

In 1971 John Vane a stabilit mecanismul de acţiune al aspirinei:

acetilarea ireversibilă a COX-1 şi COX-2 cu inhibiţia subsecventă a sintezei de PG

Page 141: Metabolismul colesterolului 12

• Transformarea PGH2 în prostanoizi

• Cine decide soarta PGH2 ????

»enzime specifice

Page 142: Metabolismul colesterolului 12

O

OH

CH3

OH

COOH

COOH

CH3

OH

O

O 5

1115

9

PGH2

Acid arahidonic

Prostaciclin sintaza

Prostaglandinã I2

(Prostaciclinã, PGI2)

CH=O

CH=O

COOH

CH3

OH

5

MDA

HHT

Tromboxan sintaza

O

O

COOH

CH3

OH

TXA2

H2O

O

COOH

CH3

OH

OH

OHTXB2

COOH

CH3

OHOH

O

5

15

PGE2

COOH

CH3

OHOH

OH

5

15

PGF2a

COOH

CH3

OH

OH

O

5

15

PGD2

Izomerazã

Reductazã

Izomerazã

Page 143: Metabolismul colesterolului 12

• Plachetele sanguine (trombocite)

– conţin tromboxan sintază

• mediază formarea tromboxanului A2 (TXA2)

vasoconstrictor (produce contracţia arterelor) şi

stimulator al agregării plachetare (etapa iniţială în coagulare).

Page 144: Metabolismul colesterolului 12

Celulele endoteliale ale sistemului vascular

• conţin prostaciclin sintază

– catalizează sinteza prostaciclinei I2 (PGI2)

vasodilatator şi

inhibitor al agregării plachetare

☺Prostaciclina şi tromboxanul controlează homeostazia

-tonusului vaselor sanguine şi al

-agregării plachetare

Page 145: Metabolismul colesterolului 12

• La Eschimoşi, riscul afecţiunilor cardiace este mic

• dieta bogată în acid eicosapentaenoic, generator al

-PG3

-TX3

care inhibă eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranare.

se diminuează agregarea plachetară şi se prelungeşte timpul de coagulare.

Page 146: Metabolismul colesterolului 12

• În plus, la Eschimoşii concentraţia

-colesterolului

-trigliceridelor şi

-LDL este mică iar

-concentraţia HDL este mare

ceea ce scade riscul pentru arteroscleroză şi infarct miocardic.

Page 147: Metabolismul colesterolului 12

Metabolizarea prostanoizilor

• Prostaglandinele şi intermediarii lor endoperoxidici

– se sintetizează foarte rapid şi

– sunt degradaţi tot aşa de rapid la locul de formare

• Degradarea presupune procese de oxidare şi reducere:

-C15-oxidare, -13,14-reducere,

-oxidare şi -oxidare

Page 148: Metabolismul colesterolului 12

COOH

CH3

OHOH

O

15

PGE2

Clivare - oxidativã

-oxidareReducere la C13-C14

Oxidare la C15

1314

Page 149: Metabolismul colesterolului 12

COOH

CH3

OHOH

O

15

PGE2

15-hidroxi-PGdehidrogenaza

COOH

CH3

OOH

O

15

15-ceto-PGE2

O

OH

CH3

OH

COOH

Prostaglandinã I2

(Prostaciclinã, PGI2)

6

OH

OH

CH3

OH

COOHO

6

6-oxo-PGF1a

Page 150: Metabolismul colesterolului 12

Mecanismele de acţiune ale prostanoizilor

-Modificarea concentraţiei nucleotidelor ciclice AMPc şi GMPc

PGE adenilatciclazei

PGF2 guanilatciclazei

Page 151: Metabolismul colesterolului 12

ESENŢIALĂ la nivel celular

-cantitatea globală de prostaglandine

-şi echilibrul dintre grupele de prostaglandine

Ruperea echilibrului dintre diversele grupe de

prostaglandine este implicată în astmul bronşic

Page 152: Metabolismul colesterolului 12
Page 153: Metabolismul colesterolului 12
Page 154: Metabolismul colesterolului 12

Modificarea concentraţiei intracelulare a Ca2+

In organism,

-calmodulina (structură proteică) şi

-prostaglandinele (lipide) pot chela Ca2+

influenţând contracţia musculară

Complexul prostaglandină-Ca2+ intervine în

funcţionarea receptorilor celulari

preluarea şi transmitere a informaţiei la nivel celular.

Page 155: Metabolismul colesterolului 12

• Influenţează stabilitatea membranelor lipoproteice celulare şi intracelulare.

Prostaglandinele = componentele de legătură

funcţională şi structurală între:

-lipidele membranare,

-proteine (receptorii membranari)

influenţând transportul ionic activ prin membrane.

Page 156: Metabolismul colesterolului 12

Influenţează transportul ionic activ

transmembranar

(Na+, K+, Cl-)

-prin stimularea ATP-azei Na+ K+

-modificarea configuraţiei canalelor de transport al Na+ prin membrana

celulară

-prin stimularea adenilat ciclazei

-chelarea calciului.

Page 157: Metabolismul colesterolului 12

Acţiunile biologice ale prostanoizilor

-natura compusului PG, TX sau LT

-tipul celulei şi al speciei

Page 158: Metabolismul colesterolului 12

• La nivelul tractului gastrointestinal

-PGE2 relaxează musculatura circulară

-PGF2 contractă musculatura netedă longitudinală

şi circulară.

-PGE2 inhibă secreţia de suc gastric şi absorbţia

intestinală.

• Prostaglandinele din seria E au fost introduse în

terapie ca agenţi antiulcerogeni.

Page 159: Metabolismul colesterolului 12

• Prostanoizii acţionează în mod diferit

asupra musculaturii netede traheobronşice.

-PGE1 şi mai slab PGE2 relaxează muşchiul

neted de la nivelul bronhiilor

-PGF2 realizează contracţia acestuia

Page 160: Metabolismul colesterolului 12

Prostaglandinele au roluri asupra sistemului reproducător

• La bărbaţi, influenţează spermatogeneza şi

fertilitatea

• La femei controlează ciclul ovarian,

contractibilitatea miometrului.

• PGF2 şi analogi chimici ai acestuia sunt utilizate la

declanşarea travaliului, în avortul terapeutic.

Page 161: Metabolismul colesterolului 12

• Eicosanoizii sunt implicaţi în apariţia şi

dezvoltarea inflamaţiei (acută cât şi cronică), care

implică

– articulaţiile (ex. artrita reumatoidă creşte TXB2),

– pielea (ex. psoriazisul),

– ochii (inflamaţiile sunt cel mai frecvent tratate cu

corticosteroizi care inhibă sinteza prostaglandinelor)

Page 162: Metabolismul colesterolului 12

Controlează tonusul vaselor de sânge şi presiunea arterială sanguină.

Prostaglandinele vasodilatatoare:

PGE,

PGA şi

PGI2, micşorează presiunea arterială sistemică

TXA2 determină contracţia musculaturii netede vasculare

PGI2 inhibă agregarea plachetară, pe când

PGE2 şi TXA2 favorizează procesul de coagulare

Page 163: Metabolismul colesterolului 12

Sinteza leucotrienelor şi lipoxinelor

-Leucotrienele = familie de triene conjugate cu configuraţia

cis

Se formează, pe calea lipoxigenazei în:

-leucocite

-mastocite

-plachete şi macrofage,

ca răspuns la diferiţi stimuli

Nu conţin nucleul ciclopentanic

Page 164: Metabolismul colesterolului 12

Lipoxigenazele (dioxigenaze) 5, 12 sau 15

formează acizii hidroperoxieicosatetraenoici

(HPETE)

Leucotrienele se formează numai pe calea 5-

lipooxigenazei.

Page 165: Metabolismul colesterolului 12

Acid arahidonic

12-LipooxigenazaO2

Acid 12-hidroperoxieicosatetraenoic

(12-HPETE)

Peroxidaza

15-Lipooxigenaza

O2

CH3

COOH

OOH

Acid 12-hidroxieicosatetraenoic

(12-HETE)

Acid 15-hidroperoxieicosatetraenoic(15-HPETE)

Peroxidaza

CH3

COOH

OHAcid 15-hidroxieicosatetraenoic

(15-HETE)

5-LipooxigenazaO2

Acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic(5-HPETE)

CH3

COOHOH

Acid 5-hidroxieicosatetraenoic(5-HETE)

Peroxidaza

COOH

CH3

HOO

COOH

CH3

HO12

15

5

COOH

CH3

COOHOOH

CH3

Page 166: Metabolismul colesterolului 12

CH3

COOHOOH

Acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic(5-HPETE)

Acid arahidonic5-Lipoxigenazã

H2O

Leucotriena A4

15-Lipoxigenaza

5-Lipoxigenaza

Lipoxine, ex. LXA4

G-SHGlutation-S-transferaza

56

11

14

56

11 OCOOH

CH3 CH3

COOH

OHOH

OHH2O

COOH

OH

CH3OH

Leucotriena B4

5

12

COOH

S

CH2

C NHCHNH

C O

H2C CH2

O

CH2 COOH

CH

NH2

COOH

OH

C5H11

Leucotriena C4

H2O

Glutamat

56

14

COOH

S

CH2

C NHCHNH2

O

CH2 COOH

C5H11

OH

Leucotriena D4

H2O

Glicinã

14

COOH

S

CH2

COOHCHNH2

C5H11

OH

Leucotriena E4

(LTE4)

(LTD4)

(LTC4)

(LTB4)

(LTA4)

Page 167: Metabolismul colesterolului 12
Page 168: Metabolismul colesterolului 12

• Lipoxinele reprezintă o familie de tetraene

conjugate care se sintetizează în leucocite.

Page 169: Metabolismul colesterolului 12
Page 170: Metabolismul colesterolului 12

• Amestecul de peptidoleucotriene C4, D4, şi E4

– substanţa lent reactivă a anafilaxiei

“slow-reacting substance of anaphylaxis“

(anafilaxia este o reacţie alergică violentă potenţial fatală).

Acest amestec este

vasoconstrictor al musculaturii traheobronşice de

100-1000 de ori mai puternic decât histamina

(un stimulator al reacţiilor alergice) sau prostaglandinele

fiind implicat în patogenia astmului bronşic la om

Page 171: Metabolismul colesterolului 12

Peptidilleucotrienele, (10-10M):

• stimulează contracţia musculaturii netede vasculare,

respiratorii şi intestinale

• influenţează permeabilitatea vasculară

• sunt mediatori ai reacţiilor alergice

• sunt implicate în procesele inflamatorii

• acţionează ca agenţi chemotactici şi chemocinetici

determinând atragerea leucocitelor la locul infecţiei

Page 172: Metabolismul colesterolului 12

Derivaţi ai acidului arahidonic sintetizaţi fără intervenţia fosfolipazei A2

• Prostanoizii – nu sunt produşi pe cale enzimatică ci prin

peroxidarea acidului arahidonic nedesprins încă din structura fosfolipidelor membranare, de către radicalii liberi ai oxigenului

– sunt responsabili de anumite componente din patogenia inflamaţiei, care nu răspunde la tratamentul antiinflamator actual disponibil, cortizonic sau necortizonic


Recommended