7/26/2019 METABOLISM2-2011

1/40

ERORI EREDITARE ALE

SINTEZEI HEMOGLOBINEI

(hemoglobinopatii,talasemii

7/26/2019 METABOLISM2-2011

2/40

Hemoglobinopatia S

7/26/2019 METABOLISM2-2011

3/40

Hemoglobinopatia S

n lanul , poziia 6 datorit unei mutaiipunctiforme, acidul glutamic este substituit cuvalina.

Forma homozigot

eritrocitele au form sic!lic tendina de hemoliz hematiile sunt rigide se blocheaz lumenul vascular n microcirculaie

infarcte multiple icter anemie marcat

hepatosplenomegalie "volu ia sever.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

4/40

Hemoglobinopatia S

Forma heterozigot anemia u#oar eritrocitele devin sic!lice numai n anumite

condiii e$. hipo$ie.

%&' Hb () #i %&' HbS gena, normal #i patologic, se afl n raport de

codominan.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

5/40

Hemoglobinopatia S

7/26/2019 METABOLISM2-2011

6/40

Hemoglobinopatia * +Hb *

este determinat de o alt mutaie n lanul se substituie acidului glutamic cu lizina n aceea#ipoziie +poziia 6-a

7/26/2019 METABOLISM2-2011

7/40

Hemoglobinopatia *onstant-Spring+Hb *S

n lanul alfa prin substituie codonul stop trece n

codon sensapare o prelungire a translaiei mesa/ului p0n la

nt0lnirea unui alt codon stop

va rezulta un lan polipeptidic elongat conin0ndapro$imativ 1& (( n plusfa de lanul normal.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

8/40

Hemoglobinopatia Lepore

*rossing-over patologic

se produce un transfer a unui fragmentdin gena 2 la gena .

lanul prezint adiie de (( corespunztor unei

pri din lanul 3.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

9/40

4(5(S"775"

7/26/2019 METABOLISM2-2011

10/40

4(5(S"775" det. o diminuare sau absen a sintezei unuia sau a mai

multor lanuri ale Hb, fie alfa, fie beta.

Alfa talasemiile

absena lanurilor 8 globinice Hb va fi format din lanuri +HbH, sau 9 +Hb :art, hipo$ie. ;ravitatea bolii depinde de nr. de lanuri 8 deletate.

Formele minore+mutaia ) gene nu e$ist manifestri. Formele severe +mutaia < genealfa Hb = nefuncional intrauterin apar stri de hipo$ie

moartea ftului datorit hidropsului fetal.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

11/40

(lfa talasemiile

7/26/2019 METABOLISM2-2011

12/40

(lfa talasemiile

7/26/2019 METABOLISM2-2011

13/40

:eta talasemiile

scade producia lanurilor globinice e$cesul de lanuri alfa precipit anemie hemolitic

n locul lanurilor se sintetizeaz lanuri 3, cre#te Hb(> sau lanuri 9 #i cre#te sinteza de Hb F.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

14/40

:eta talasemiile Indivizii homozigoi > gene mutante form sever de anemie Talasemia Major.

Indivizii heterozigoi ) alel mutant u#oar anemie microcitar hipocrom. mai multe mutaii alelice substituie de ) nucleotid,

deleie de )-> nucleotide #i transcripie frame-shift,mutaie de codon stop, mutaie a codonului deiniiere, mutaie n secvenializarea nucleotidelor delegtur ntre e$on #i intron.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

15/40

:eta talasemiile

7/26/2019 METABOLISM2-2011

16/40

:eta talasemiile

7/26/2019 METABOLISM2-2011

17/40

Hemofilia (

7/26/2019 METABOLISM2-2011

18/40

Hemofilia ( r-? lin!at

deficien a factorului @777 plasmatic. la se$ masculin hemoragii la traumatisme minime hemoragii intraarticulare

artroz. la femei, rar - au inactivare preferenial a cromozomului

? fr mutaie. Aiagnostic pe baza msurrii activitii factorului @777.

n funcie de nivelul activitii factorului @777, hemofilia (poate fi clasificat n forma uoar +activitate restant de%->%', forma moderat +activitate restant de )-%' #iforma sever +activitate restant sub )'.

4ratament suplimentare intravenoas a factorului @777. e$ist #i cazuri

7/26/2019 METABOLISM2-2011

19/40

Hemofilia :

7/26/2019 METABOLISM2-2011

20/40

Hemofilia :

recesiv ? lin!atB mutaia genei pentru factorul 7? al coagulrii.

4abloul hemoragipar ceva mai bl0nd dependent de tipul alelei

mutante.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

21/40

:oala von Cillebrand

7/26/2019 METABOLISM2-2011

22/40

:oala von Cillebrand

deficit ereditar al factorului Cillebrand determinat de diferite forme alelice, transmitere recesiv autosomal

dominant autosomal incomplet s0ngerri e$cesive dup traumatisme. cea mai comun stare hemoragipar

frecven de )>%&.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

23/40

Fibroza chistic

7/26/2019 METABOLISM2-2011

24/40

Fibroza chistic

una din cele mai frecvente boli genetice,homozigoii fiind )>%&&, iar heterozigoii )>%. transmitere a. r. Simptomatologie afectarea plm0nilor #i a

pancreasului e$ocrin, ca rezultat al secreiilorv0scoase ale glandelor e$ocrine care determinobstrucia structurilor canaliculare.

- pulmonar, infecii recurente cu evoluie spre

insuficien pulmonar,-

7/26/2019 METABOLISM2-2011

25/40

Fibroza chistic

obstrucia canalelor pancreatice are drept consecindeficiena enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei.

- semn ma/or pentru diagnostic cre#terea conc. sodiu #i clor n secreiile sudorale +peste

6&m"DEl.

- (lte manifestri ileusul meconial #i absena congenital bilateral a

vaselor deferente la biei.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

26/40

Fibroza chistic

7/26/2019 METABOLISM2-2011

27/40

Fibroza chistic

;ena pe crz. D1) #i conine > e$oni, codific oprotein numit *F4G +*stic Fibrosis4ransmembrane *onductance Gegulator, caremediaz direct transportul ionic transmembranal.

peste )&&& de mutaii #i peste 1&& de variantepolimorfice ale genei. utaiile pot fi de tip missense, non-sens +formare de codoni stop, deleiide codoni +2 F %&I, deleii sau inserii comple$e,splicing. 7ndiferent de tipul mutaiei apare disfuncia*F4G total sau parial.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

28/40

Fibroza chistic

Aiagnostic prenatal iar n cadrul fertilizrii in vitro,

diagnostic preimplantaional.

Screening postnatal.

4ratament n prezent, circa %&' dintre pacieni dep#esc v0rsta de

>6 de ani. tratamentul intensiv al bolii pulmonare #i suplimentarea

enzimelor pancreatice.

7mportant JJJJS-a ncercat terapie genic prin introducerea de gen la

nivelul epiteliului pulmonar.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

29/40

GeneticaFibroza ChisticaGeneticaFibroza Chistica

Mutatie in gena CFTR

Chr 7 peste 1200 mutatii heterognitate a!e!ica"

#eta!a in absenta terapiei $utosoma! Recesi%a Caucasieni 1&2000'

(000

$)ricani 1& 17000

$siatici 1& *0000

7/26/2019 METABOLISM2-2011

30/40

*lasa ) mutatii ce altereaza productia proteinei.*lasa > mutatii ce perturba procesul de maturare alproteinei

*lasa 1 mutatii ce altereaza reglarea canalelor de *l*lasa

7/26/2019 METABOLISM2-2011

31/40

Lulmonar :ronsiolitaEastm Lseudomonas aeruginosa Sinusite

;astro M7ntestinal7nsuficienta Lancreatica

+aldigestiemalabsortie,malnutritie 7leus econial Lrolaps Gectal @olvulus in perioada fetala

;enital 7nfertilitate (bsenta @ase Aeferente

7/26/2019 METABOLISM2-2011

32/40

Fibroza ChisticaFibroza Chistica

+iagnostic Testu! ,u-orii Go!- ,t-"'

,e stimu!eaza secretiag!an-e!or su-oripare cupi!ocarpina. ,e masoaraac!. Resu!tatu! estepositi% -aca aC!/0m3#.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

33/40

Aistrofia muscular progresivAuchenne

*ea mai sever miopatie, cauzat de deficiena uneiproteine citoscheletale, distrofina.

Sinteza distrofinei este codificat de o gen de pecromozomul ?p>).>. "ste cea mai mare secven

transcripional din genomul uman +>< megabaze(AK-),%' din cromosomul ?. ;ena conine N dee$oni, se e$prim nu numai n mu#chi ci #i n creier+aceasta e$plic dificultile de nvare #i 7O sczut labolnavi.

"$ist 1 tipuri de mutaiin gena AA deleii duplicaii

mutaii punctiforme.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

34/40

Aistrofia muscular progresivAuchenne

)E1%&& de nou nascui de se$ masculin transmis de mamele heterozigote. Aebut 1-% ani primul semn fiind deficitul de for muscular la nivelul

membrelor inferioare hipotrofii musculare la nivelul centurii pelviene cuprinse #i alte grupe musculare

dificulti la mers, la alergat #i la urcatul scrilor mod particular de ridicare+cr0ndu-se pe el nsu#i - semnul ;oPers.

pseudohipertrofie a moleilor +cre#te diametrul gambelor

prin acumulare de colagen.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

35/40

Aistrofia muscular progresivAuchenne

"voluie progresiv apar contracturi scolioz sever

lordoz compensatorie netratai- pierd abilitatea de a merge dup )& ani imobilizarea bolnavilor n /urul v0rstei de )->& de

ani, c0nd sunt prezente #i tulburri respiratorii #i de

vorbire. Aecesul survine datorit insuficienei respiratorii prinparalizia mu#chilor respiratori.

4ratament patogenic const n transfer de mioblaste#i terapie genic.

7/26/2019 METABOLISM2-2011

36/40

Aistrofia muscular :ec!er

7/26/2019 METABOLISM2-2011

37/40

Aistrofia muscular progresivAuchenne

7/26/2019 METABOLISM2-2011

38/40

Aistrofia muscular :ec!er

det. de o alt variant alelic a genei care det. distrofiaAuchenne, pe acela#i locus, deci av0nd aceea#itransmitere recesiv legat de ?.

tablou clinic mai bl0nd, iar evoluia mai lent.

debut n /urul v0rstei de )) ani miopatia este evident Simptom principal durerea necesit chirurgie ortopedic pentru contracturi #i

scolioz, supravieuirea put0nd fi prelungit p0n la 1%-

7/26/2019 METABOLISM2-2011

39/40

Aistrofia muscular progresivfacio-scapulo-humeral

7/26/2019 METABOLISM2-2011

40/40

Aistrofia muscular progresivfacio-scapulo-humeral

transmitere A( cu penetran incomplet variabilitate privind v0rsta de debut severitatea simptomatologiei #i modificrile la nivel

muscular. dismorfismul facial tipic +buza de tapir afectarea centurii scapulo-humerale evolutie lent.

debut n prima decad de via sau n adolescen,e$ist0nd #i cazuri cu debut precoce, sau tardiv, dup& de ani de la debut.