+ All Categories
Home > Documents > Metabolism Integrat

Metabolism Integrat

Date post: 21-Oct-2015
Category:
Upload: caraiman-raluca
View: 64 times
Download: 5 times
Share this document with a friend
Description:
vghjcdyj
27
10/22/2012 1 Metabolismul integrat Caile metabolice majore. Punctele cheie de jonctiune. Destinul metabolic al biomoleculelor Biochimia organelor - Creier - Muşchi scheletic - Muşchi cardiac - Rinichi - Ficat Reglarea hormonala a metabolismului Interelaţiile metabolice în diferite stări - postprandială - interprandiala “de post” - “de înfometareStări metabolice anormale - Obezitate - Diabet Căile metabolice majore
Transcript
Page 1: Metabolism Integrat

10/22/2012

1

Metabolismul integrat

• Caile metabolice majore. Punctele cheie de jonctiune.

• Destinul metabolic al biomoleculelor

• Biochimia organelor- Creier

- Muşchi scheletic

- Muşchi cardiac

- Rinichi- Ficat

• Reglarea hormonala a metabolismului

• Interelaţiile metabolice în diferite stări- postprandială

- interprandiala “de post”

- “de înfometare”

• Stări metabolice anormale- Obezitate

- Diabet

Căile metabolice majore

Page 2: Metabolism Integrat

10/22/2012

2

• Punctele cheie de joncţiune sunt:

- glucozo-6-fosfatul

- piruvatul

- acetil-CoA

• Ficatul reprezintă “centrul metabolic” (este

singurul organ în care se desfăşoară toate

căile metabolice majore)

Glucoza

Glucozo-6-fosfat

Glucozo-1-fosfat

Glicogen Piruvat Ribozo-5-fosfat

6-FosfogluconatFructozo-6-fosfat

Ficatul = “tampon al glucozei”

Page 3: Metabolism Integrat

10/22/2012

3

Glucozo-6-fosfat

Oxaloacetat

Lactat

Alanina

Piruvat

Acetil-CoAHMG-CoA

Colesterol Corpi cetonici CO2

Acizi graşi

Destinul metabolic al biomoleculelor

Fiecare clasa de biomolecule are un destin alternativ

în funcţie de starea metabolică a organismului

Destinul glucozei

• Intracelular se transformă în glucozo-6-fosfat (Glc-6-P)

• Numai ficatul (rinichiul) posedă glucozo-6-fosfataza

• Glc-6P poate fi

- oxidat pentru a produce ATP şi echivalenţi reducători

- oxidat pentru a genera NADPH şi ribozo-5-fosfat

- depozitat (când este în exces) sub formă de glicogen

- convertit în acetil-CoA şi apoi în acizi graşi

Page 4: Metabolism Integrat

10/22/2012

4

Destinul acizilor graşi

• Intracelular (citoplasmă) sunt activaţi (=> acil-CoA)

Acil-CoA poate fi

- oxidat la acetil-CoA şi echivalenţi reducători

- convertit în corpi cetonici (combustibili extrahepatici)

- transformat în acizi mono- şi polinesaturaţi

- depozitat (excesul) sub forma de TG în ţesutul adipos

• Sunt precursori ai

- eicosanoidelor

- colesterolului şi derivaţilor lui (acizi biliari, hormoni steroizi)

Destinul metabolic al biomoleculelor

Destinul amino acizilor

• Sub formă de aminoacil-ARNt sunt utilizaţi pentru sinteza

enzimelor, transportorilor şi a altor proteine utile

• Sunt precursori ai

- hormonilor peptidici (ex. insulină, glucagon)

- catecolaminelor

- neuromediatorilor

- hemului

- bazelor azotate din nucleotide

• Pot fi catabolizaţi la acetil-CoA, piruvat sau intermediari ai

ciclului Krebs pentru a fi oxidaţi complet (=> CO2 + H2O)

Destinul metabolic al biomoleculelor

Page 5: Metabolism Integrat

10/22/2012

5

Creierul

• Consumă preferenţial glucoză (120g/zi) pentru obţinerea

energiei necesare: 70% pentru menţinerea potenţialului de

membrană şi 30% pentru sinteza neuromediatorilor şi a

receptorilor. La o glicemie < 2,2mM (≈ KM GLUT3) devine

disfuncţional => coma urmată de deces

• Consumul de glucoză şi O2 este constant indiferent de starea

organismului

• Nu depozitează glucoză sau lipide

• În lipsa glucozei poate utiliza corpi cetonici (acizii graşi nu pot

depăşi bariera hemato-encefalică)

Muşchiul scheletic

Se deosebeşte de creier prin faptul că:

• necesarul de combustibil depinde de intensitatea activităţii:

- în repaus consumă acizii graşi ca şi combustibil, respectiv

50% din O2

- în timpul contracţiei consumă glucoză ca sursă de energie,

respectiv > 90% din O2; în absenţa glucozei pot consuma corpi cetonici

• poate depozita glicogen (75% din total) care poate fi hidrolizat

când glucoza nu este disponibilă

Energia necesară pentru un sprint de 100m provine din ATP, fosfocreatină şi glicoliza

anaerobă; după 10sec de efort intens => ↑[lactat] → ↓pH => inhibiţia PFK1 => ↓[ATP];

Energia necesară pentru susţinerea unui efort de durată (maraton) provine din

fosforilarea oxidativă (mai lentă decât glicoliza) => ritmul de alergare trebuie să fie mai

lent pentru a rezista! Maratoniştii antrenaţi au depozite mari de glicogen şi consumă

cantităţi egale de acizi graşi (corpi cetonici) şi glucoză => este necesară cooperarea

ficatului, muşchiului şi a tesutului adipos!

Page 6: Metabolism Integrat

10/22/2012

6

Muschiul scheletic în timpul maratonului

Muşchiul cardiac

Spre deosebire de muşchiul scheletic, muşchiul cardiac

- este mai bogat în mitocondrii (50% din volumul celular)

- funcţionează numai în condiţii aerobe (blocarea oxigenării

=> infarct miocardic)

- nu depozitează glicogen

- preferă acizi graşi ca sursă de energie

- poate utiliza corpi cetonici şi lactat în condiţii de stres

Page 7: Metabolism Integrat

10/22/2012

7

Ţesutul adipos

• Depozitează trigliceride (50-70% din rezerva energetică a

corpului)

• Trigliceridele sunt continuu sintetizate şi degradate

– Când glicemia este scăzută, glucagonul activează lipaza

hormon sensibilă => hidroliza TG depozitate

• glicerolul este exportat către ficat

• acizii graşi sunt eliberaţi în circulaţie

– Când glicemia este mare, insulina facilitează preluarea

glucozei din sânge şi resinteza TG din acizi graşi care

provin mai ales din TG exportate de ficat sub formă de

VLDL (lipoprotein lipaza este activată de insulină)

Rinichiul

• Sarcina majoră a rinichiului este producerea urinei, vehicul al

“reziduurilor” hidrosolubile

• Compoziţia finală a urinei este realizată după câteva cicluri de

filtrare şi reabsorbţie (pentru a preveni pierderea substanţelor

utile)

• Energia necesară pentru această funcţie este produsă prin

catabolizarea glucozei şi a acizilor graşi

• În timpul inaniţiei sintetizeză glucoză prin gluconeogeneză

Page 8: Metabolism Integrat

10/22/2012

8

Ficatul

• Este “centrul metabolismului”

• Menţine nivelul glicemiei şi reglează concentraţia metaboliţilor

din sânge

• Când glicemia este mare sintetizează glicogen, acizi graşi şi

TG (pe care le exportă sub formă de VLDL)

• Interprandial sintetizează glucoză şi corpi cetonici (pentru

muşchiul scheletic şi cardiac)

• Sintetizează colesterol şi acizi biliari

• Absoarbe majoritatea amino acizilor exogeni din sânge pentru

a sintetiza proteine

• Preferă acizii graşi şi α-ceto acizii ca sursă de energie

• Catabolizează amino acizi numai când sunt în exces

Ficatul = “TAMPON AL GLUCOZEI”

• Prin:– Glicogenogeneza

– Glicogenoliza

– Gluconeogeneza

– Glicoliza anaeroba si aeroba

– Transformarea glucozei in produsi neglucidici (AG, AA)

• Controlat de hormoni şi acţiunea sistemului nervos:– Hipoglicemianţi

• Parasimpatic

• Insulina

– Hiperglicemianţi• Simpatic

• Hormonii hipofizari

• Hormonii CSR

• Hormoniii tiroidieni

• Glucagon

• Când glicemia este crescută:

– Glucoza→ glicogen (la persoanele cu

afectare hepatică – glicemia postprandială

creşte de 2-3 ori mai mult decât la normali)

• Când glicemia este scăzută:

– Glicogen → glucoza

– AA, glicerol → glucoza

Page 9: Metabolism Integrat

10/22/2012

9

Reglarea hormonala a metabolismului

Adrenalina

• Produsă de medulo-suprarenală

• Este un derivat al tirozinei

• Pregăteşte organele periferice pentru a face faţă la stres

Glucagon

• Secretat de celulele α ale pancreasului

• Este un hormon peptidic

• Are efect hiperglicemiant

Insulina

• Secretată de celulele β ale pancreasului

• Este un hormon peptidic

• Are efect hipoglicemiant

Cortizol

• Semnalizeaza stresul (anxietate, frica, durere, infectie, hipoglicemie cronica) de lunga durata

• Actioneaza asupra muschiului, ficatului si tesutului adipos

• Altereaza metabolismul prin modificarea expresiei genelor enzimelor reglatoare => – stimularea lipolizei (in tesutul adipos)

– proteoliza si exportul amino acizillor (in muschi )

– gluconeogeneza (↑ concentratia piruvat carboxilazei in ficat)

Reglarea glicemiei

Page 10: Metabolism Integrat

10/22/2012

10

Insulina

Ţesuturi ţintă: muşchi (M), ţesut adipos (A), ficat (F)

Enzime ţintă Efecte metabolice(+) Transportorul glucozei GLUT 4 (+) Preluarea glucozei (M, A)

(+) Glucokinaza (+) Preluarea glucozei (F)

(+) Glicogen sintetaza (+) Glicogenosinteza (F, M)

(-) Glicogen fosforilaza (-) Glicogenoliza (F, M)

(+) PFK2 (+) Glicoliza (F, M)

(-) Gluconeogeneza (F)

(+) Complexul PDH (+) Producerea acetil-CoA (F, M)

• Enzime activate prin defosforilare– Glicogen sintetaza

– Piruvat kinaza

– Piruvat dehidrogenaza

– Acetil-CoA carboxilaza

– HMG-CoA reductaza

• Gene induse– Glut 4

– Glucokinaza

– Piruvat kinaza & Fosfofructo kinaza1 (PFK1)

– Lipoprotein lipaza

Insulina

Page 11: Metabolism Integrat

10/22/2012

11

Glucagon

Ţesuturi ţintă: ficat (F), ţesut adipos (A)

Enzime ţintă Efecte metabolice(+) Glicogen fosforilaza (+) Glicogenoliza (F)

(-) Glicogen sintetaza (-) Glicogenosinteza (F)

(+) F2,6 bis-fosfataza (+) Gluconeogeneza (F)

(-) Glicoliza (F)

(-) Piruvat kinaza (-) Glicoliza (F)

Page 12: Metabolism Integrat

10/22/2012

12

• Enzime activate prin fosforilare– Glicogen fosforilaza

– Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII)

– Glucozo-6-fosfataza

• Gene induse– Fosfoenolpiruvat carboxikinaza & Piruvat carboxilaza

– Fructozo-2,6-bisfosfataza (PFKII)

– Glucozo-6-fosfataza

Glucagon

Page 13: Metabolism Integrat

10/22/2012

13

Adrenalina

Enzime ţintă Efecte metabolice

(+) Glicogen fosforilaza (+) Glicogenoliza (F, M)

(-) Glicogen sintetaza (-) Glicogenosinteza (F, M)

(+) PFK2 (+) Glicoliza (M)

(-) PFK2 (-) Glicoliza (F)

(+) Gluconeogeneza (F)

(+) Lipaza hormon sensibilă (+) Lipoliza (A)

(+) Secreţia glucagonului

(-) Secreţia de insulinei

Ţesuturi ţintă: muşchi (M), ţesut adipos (A), ficat (F)

• Enzime activate prin fosforilare

– Lipaza hormon sensibila

– Glicogen fosforilaza

Adrenalina

Cortizolul

• Enzime activate prin fosforilare

– Lipaza hormon sensibila

– Glicogen fosforilaza

• Gene induse– Fosfoenolpiruvat carboxikinaza

Page 14: Metabolism Integrat

10/22/2012

14

In conditii de stres

Relaţiile metabolice dintre ţesuturi

Page 15: Metabolism Integrat

10/22/2012

15

Adaptarea metabolică• Modificarea raportului insulină / glucagon

• Post prandial

Glicemia ≈ 6mM. Ficatul şi muşchiul sintetizează glicogen.

Ficatul utilizează amino acizi şi acizi graşi

Ţesutul adipos depozitează trigliceride.

• După 6-12hGlicemia ≈ 4,5mM. Ficatul produce glucoză din amino acizii eliberaţi din muşchi (prin proteoliză) şi glicerolul eliberat din ţesutuladipos (prin lipoliză). Acizii graşi sunt utilizaţi de ficat şi muschi.

• După 3 zile de înfometareFicatul produce corpi cetonici (ciclul Krebs este încetinit);

descreşte viteza proteolizei musculare.

Hormon sauSubstrat

Postprandial După 12 ore După post 3 zileÎnfometare5 săptămâni

Insulină (μU/mL) 40 15 8 6

Glucagon (pg/mL) 80 100 150 120

Insulină/Glucagon(μU/pg)

0,50 0,15 0,05 0,05

Glucoză (mM) 6,10 4,80 3,80 3,60

Acizi graşi (mM) 0,14 0,60 1,20 1,40

Acetoacetat (mM) 0,04 0,05 0,40 1,30

β-Hidroxibutirat(mM)

0,03 0,10 1,40 6,00

Lactat (mM) 2,50 0,70 0,70 0,60

Piruvat (mM) 0,25 0,06 0,04 0,03

Alanină (mM) 0,80 0,30 0,30 0,10

ATP (mM) 313 290 380 537

Nivelul seric al hormonilor şi

substratelor în diferite faze

Page 16: Metabolism Integrat

10/22/2012

16

O enzimă nu este niciodată TOTAL

INACTIVĂ, ci doar FOARTE PUŢIN ACTIVĂ !

În general, în metabolismul glucidic:

fosforilare = hiperglicemie

defosforilare = hipoglicemie

Cele 5 faze ale homeostaziei glucozei

Page 17: Metabolism Integrat

10/22/2012

17

Metabolismul PostprandialStarea “hrănit” (“fed-state”)

Care este semnalul care determină schimbarea de

direcţie în metabolism, la 12h după alimentaţie ?

Raportul INSULINĂ/GLUCAGON !

Page 18: Metabolism Integrat

10/22/2012

18

Metabolismul interprandial Starea “de post” (“fasting state”)

Metabolismul în inaniţieStarea “înfometat” (“Starvation state”)

Page 19: Metabolism Integrat

10/22/2012

19

Ciclul Cori

Ciclul glucoză - alanină

Page 20: Metabolism Integrat

10/22/2012

20

Obezitate - Definiţie

Obezitatea = disfuncţie a sistemelor reglatoare ale organismului

caracterizată prin acumularea în organism a unui exces de TG

Obezitate -Evaluare

1. Indicele de masă (BMI) = masa (kg) / înălţime2 (m2)

Page 21: Metabolism Integrat

10/22/2012

21

2. Diferenţele anatomice & biochimice în depozitele adipoase

Există o corelaţie între localizarea zonei de ţesut

adipos şi riscul asociat unei boli.

Grăsimea asociată organelor viscerale potenţează

riscul pentru hipertensiune, rezistenţă la insulină,

diabet, dislipidemie, boli cardiovasculare.

Celulele adipoase abdominale sunt mai mari şi au un

metabolism mai intens, fiind totodata mai sensibile

la acţiunea hormonilor.

Bărbaţii acumulează mai multă grăsime abdominală

=> slăbesc mai uşor.

Grăsimea viscerală ajunge direct în sistemul port

hepatic => creşte riscul rezistenţei la insulină.

Obezitate -Evaluare

3. Numărul de celule adipoase

-expansiunea celulelor adipoase este limitată

- la atingerea unei valori limită se iniţiaza formarea

de noi adipocite care nu mai dispar

- pacienţii care au fost obezi întâmpina probleme în

menţinerea masei corporale

=> PREVENŢIA obezităţii este de preferat!

Obezitate -Evaluare

Page 22: Metabolism Integrat

10/22/2012

22

1. Mecanisme geneticeAu rol major, fiind extinse dincolo de dorinţa fiecaruia de a aveaun corp atletic. Nu pot fi rezumate la simpla moştenire Mendeliana,deoarece presupun interactiuni între multiple gene şi mediu.

2. Contribuţii comportamentale şi de mediuEpidemia obezităţii nu poate fi explicata prin factori genetici. Populaţia japoneză care a migrat în SUA a suferit o creştere medie a indicelui demasa corporală cu 4 unitati (20 > 24)!

1980330 cal.

2009600 cal.

Obezitate - Cauze

2. Contribuţii comportamentale şi de mediu – continuare

Stil de viaţă sedentar

Obezitate - Cauze

Page 23: Metabolism Integrat

10/22/2012

23

Reglarea apetitului – Ghrelina & Leptina

Nucleul arcuat al hipotalamusului este ţinta principală a:

• ghrelinei = semnal periferic orexigenic secretat de stomac,

• leptinei = semnal periferic anorexigenic secretat de ţesutul adipos.

Ghrelina stimulează, iar leptina reprimă eliberarea neuropeptidei Y care reglează apetitul

şi greutatea corporală.

AgRP= “agouti-related peptide”

NPY = “neuropeptide Y”

Exces

de peptide

anorexigenice

LeptinaExces

de peptide

orexigenice

Ghrelina

CaşexieObezitate

Reglarea apetitului – Ghrelina & Leptina

Page 24: Metabolism Integrat

10/22/2012

24

LeptinaProdusă de ţesutul adipos

Suprimă apetitul

Reducerea ţesutului

adipos → reducerea

nivelului leptinei =>

creşterea apetitului

Hormonul PYYSecretat de intestinul

subţire, postprandial

Contracarează efectul

ghrelinei

InsulinaSecretat de pancreas,

postprandial

Suprima apetitul actionand

la nivelul creierului

GhrelinaSecretată de peretele

stomacului, semanlizează

foamea când se apropie

momentul de luat masa.

Reducerea greutăţii corporale

→ creşterea nivelului ghrelinei

A slăbi – o provocare?

A. Activitate fizică

B. Restricţie calorică

- folosita solitar pe termen lung nu dă rezultate

C. Tratament farmacologic

- sibutramina – inhibitor al apetitului

- orlistat – inhibitor al lipazelor gastrice

D. Tratament chirurgical – are randamentul cel mai bun

pe termen lung dar prezintă riscul unor complicaţii

Page 25: Metabolism Integrat

10/22/2012

25

Tulburările metabolismului glucidic

Hipoglicemia

• Hipoglicemia = scădere a glucozei sanguine sub 40 mg/100ml.

• Tipuri (cauze):

·hipoglicemia indusă de insulină şi de antidiabeticele orale

·hipoglicemia reactivă (secreţie excesivă şi trecătoare de insulina).

·hipoglicemia “a jeun” - insuficienţă a mecanismelor de mobilizare a

glucozei din rezerve sau o deficienţă a proceselor de gluconeogeneză.

·hipoglicemia indusă de alcool - la persoane cu rezerve hepatice de

glicogen epuizate şi cu gluconeogeneza blocată de alcool.

·insulinom (adenom al celulelor ) - tumoră insulino-secretantă, cu

caracter benign.

Tulburările metabolismului glucidic

Hiperglicemia

Hiperglicemia = creşteri ale nivelului glicemiei “a jeun” la valori de peste

120 mg/100ml

Cauza hiperglicemiei = deficitul de insulină

Relativ - în urma descărcărilor de catecolamine şi glucocorticoizi

(stări emoţionale, stress chirurgical, stări de şoc)

Absolut – diabetul zaharat

scăderea pătrunderii glucozei în celule;

scăderea utilizării glucozei de către diferitele ţesuturi;

creşterea producţiei de glucoză (gluconeogeneza) de către

ficat şi în mai mică măsură de către rinichi;

depleţia de proteine în ţesuturi.

mobilizarea lipidelor din zonele de depozitare;

Page 26: Metabolism Integrat

10/22/2012

26

Diabetul zaharat

• Este o afecţiune cronică care implică starea de nutriţie a

întregului organism

• Ca urmare a deficitului cantitativ sau calitativ de insulină se

perturbă metabolismul tuturor principiilor alimentare: glucide,

lipide, proteine

• Poate fi:

– insulino-dependent (tip 1, juvenil), cauzat de distrugerea autoimună a

celulelor β din insulele Langerhans;

– insulino-independent (tip 2) asociat adultului obez, cauzat de

rezistenţa la insulină

– autoimun latent al adultului tânăr (tip 1.5 sau LADA)

– gestaţional

– secundar, asociat altor boli

• Glicoliza ↓

• Gluconeogeneza ↑

• Proteoliza ↑

• Lipoliza ↑

• Cetogeneza ↑

• pH-ul sangelui ↓

=> Cetoacidoză

Metabolismul în timpul diabetului

Page 27: Metabolism Integrat

10/22/2012

27

Interrelaţiile metabolice în diabetul

insulino-dependent

Incapacitatea tesuturilor insulino-dependente de a prelua glucoza si gluconeogeneza (hepatica)

accelerata => hiperglicemie

Intensificarea lipolizei (in tesutul adipos) si oxidarea AG in ficat => cetoacidoza

Reducerea nivelului lipoproteinlipazei (sinteza insulin-dependenta) => hiperchilomicronemie

Interrelaţiile metabolice în diabetul

insulino-independent

Insulina nu este absenta, problema majora =rezistenta la insulina!

Nu exista suficienta insulina pentru a contracara rezistenta la insulina datorata obezitatii!

=> Preluare redusa a glucozei de tesuturile periferice, in special muschi

Nu apare cetoacidoza (pentru adipocite exista suficienta insulina pentru a preveni lipoliza)

Sinteza hepatica de novo a AG => Hipertrigliceridemia (VLDL↑) fara hiperchilomicronemie


Recommended