Date post: | 22-Oct-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | stanca-alexandru |
View: | 39 times |
Download: | 0 times |
TIPURI DE STUDII
Dr Adina Ghemigian2013
STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICEA Descriptive descrierea unui fenomen de sănătateboală icircn interiorul unei populaţii analizează frecvenţa şi evoluţia unei boli elaboreaza modele de distribuţie a bolii respectiverarr o ipoteza pe care icircnsă NU o verifică si NU icircncearcă să analizeze legăturile
dintre expunere şi efect
B Analitice incearca sa determine rolul posibil al unuia sau mai multor factori in
etiologia si tratamentul unei boli compara icircntre ele grupuri de persoane pentru a determina dacă riscul de
boală este diferit la persoanele expuse faţă de cele neexpuse factorului de interes
pornesc de la o ipoteza pe care icircncearcă să o verifice stabilind relaţia de cauzalitate icircntre factorul de interes şi efect
Studii descriptive
Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri
Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)
Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)
unei boli noi
Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening
tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente
Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală
fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare
Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)
Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICEA Descriptive descrierea unui fenomen de sănătateboală icircn interiorul unei populaţii analizează frecvenţa şi evoluţia unei boli elaboreaza modele de distribuţie a bolii respectiverarr o ipoteza pe care icircnsă NU o verifică si NU icircncearcă să analizeze legăturile
dintre expunere şi efect
B Analitice incearca sa determine rolul posibil al unuia sau mai multor factori in
etiologia si tratamentul unei boli compara icircntre ele grupuri de persoane pentru a determina dacă riscul de
boală este diferit la persoanele expuse faţă de cele neexpuse factorului de interes
pornesc de la o ipoteza pe care icircncearcă să o verifice stabilind relaţia de cauzalitate icircntre factorul de interes şi efect
Studii descriptive
Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri
Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)
Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)
unei boli noi
Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening
tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente
Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală
fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare
Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)
Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii descriptive
Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri
Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)
Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)
unei boli noi
Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening
tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente
Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală
fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare
Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)
Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)
unei boli noi
Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening
tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente
Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală
fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare
Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)
Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală
fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare
Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)
Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Exemple
Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata
Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata
Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Serii de cazuri cu controale din literatura
bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)
bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei
populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute
Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane
Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp
chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite
această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-
economici
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect
asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul
Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat
Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal
1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z
2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ
3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi
4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc
presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc
bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă
bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi
sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii transversale (4)Dezavantaje
bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus
bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului
relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi
nevoie de un eşantion foarte mare
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii analitice
bull Caz-control
bull De cohorta
bull Clinice randomizate controlate
bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic
bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o
secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv
- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală
mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la
factorii cancerigeni)
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea
studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate
Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru
bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori
- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiul caz-control (3)Avantaje
- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe
expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu
perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie
pentru o singură boală
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiul caz-control (4)Dezavantaje
bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie
bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele
despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)
bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)
Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei
icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice
Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine
definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc
Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)
Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii
studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor
existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)
ambidirecţional
Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc
identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)
Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate
intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul
la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare
riscul la expusi fata de neexpusi
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)
Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)
Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi
necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă
lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii clinice randomizatecontrolate (1)
Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor
Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează
pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii clinice randomizatecontrolate (2)
Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo
ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată
Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului
Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor
Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile
Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii clinice randomizatecontrolate (3)
Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a
factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG
valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la
grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie
bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii clinice randomizatecontrolate (4)
Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la
minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna
aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)
I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi
specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)
I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi
observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi
cercetător la intervale diferite de timp
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)
II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi
Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de
boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul
persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)
Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor
fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie
ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos
bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor
bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)
III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul
persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste
negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul
persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)
Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi
invers
Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este
Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică
Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare
Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi
Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale
principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii
măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului
multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă
Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci
medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo
o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ
o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei
principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism
Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici
Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă
Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)
Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat
Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă