Home >Documents >Lymphatic System

Lymphatic System

Date post:07-Jan-2016
Category:
View:15 times
Download:0 times
Share this document with a friend
Description:
Lymphatic System; histologie sistem limfatic
Transcript:

Sistemul limfatic1.Prezentare generala a sistemului limfatic-de-a lungul istoriei s-a observat ca persoanele care se recuperau dupa boli precum varicela, porjar sau orein deveneau rezistenti (imuni) la aceste boli; o alta observatie de lunga durata a fost aceea ca imunitatea este specifica-ex. Imunitatea impotriva varicelei nu previne infectiile cu pojar; astazi se stie si ca sistemul imun poate actiona impotriva lui insusi, cauzand boli autoimune precum lupus eritematos, anemie hemolitica autoimunaa, unele forme de diabet si tiroiditele autoimune (Hashimoto);-sistemul limfatic este alcatuit din grupuri de celule,tesuturi si organe care monitorizeaza suprafetele corporale si compartimemtele fluide interne, reactionand in prezenta substantelelor potential daunatoare; limfocitele reprezinta celulele specifice ale sistemului limfatic si celulele efectorii in elaborarea raspunsului sistemului imun impotriva substantelor nocive;-sistemul limfatic include: tesutul limfatic difuz, nodulii limfatici, splina, maduva osoasa si timusul;diversele tesuturi si organe limfatice poarta numele de generic de sistem imun;-vasele limfatice fac legatura intre parti ale sistemului limfatic si sistemul vascular sangvin;-tesuturile limfatice reprezinta locuri in care limfocitele prolifereaza, se diferentiaza si se matureaza; in plus, in timus, M.O. si GALT, limfocitele sunt educate sa recunoasca si sa distruga antigeni specifici; acestea sunt acum celule imunocompetente care pot distinge intre self si nonself;Orice substanta care induce un raspuns imun specific se numeste antigen-organismul este expus constant la organisme patogene din mediul extern (microorganisme infectioase, toxine,celule si tesuturi straine); in plus, unele celule pot suferi schimbari (precum transformarea celulelor normale in canceroase) care le confera acestora caracteristicile celulelor straine; un raspuns imun poate fi generat de catre un Ag specific, care poate fi o substanta solubila (proteina,zahar, toxina) sau un microorganism infectios, un tesut strain sau un tesut transformat;-cei mai multi Ag trebuie sa fie procesati de catre celule ale sistemului imun inainte ca raspunsul imun sa apara;Organismul are 2 linii de aparare imuna impotriva invadatorilor straini si a celulelor transformate: imunitatea nespecifica si imunitatea specifica: Imunitatea innascuta, nespecifica reprezinta prima linie de aparare impotriva agresiunii microbiene, fiind constituita din:1) Bariere fizice (ex. Pielea si membranele mucoase) care impiedica invadarea tesuturilor de catre organisme straine2) pH-ul scazut3) substante secretorii (tiocianat in saliva, lizozim, interferon, fibronectina si sistemul complement in ser)4) fagocite (neutrofile, monoicite, macrofage)5) celulele NK Imunitatea specifica, adaptativa care intervine in momentul in care imunitatea naturala esueaza; contactul initial cu un antigen specifc sau un agent strain initiaza unlant de reactii in care sunt implicate celulele efectorii ale sistemului imun,, conducand frecvent la o stare de memmorie imuna;-imunitatea adaptiva induce rezistenta specifica impotriva agresiunii microbiene prin rearanjari somatice aleatorii ale genelor care codifica pentru Ig si pentru receptori specifici de pe LT (TCRs); pe parcursul raspunsului imun adaptativ, LT si LB specifice devin activate pentru a distruge microorganismele invadatoare;-exista 2 tipuri de raspuns imun specific: umoral (producere de Ig care marcheaza invadatorii pentru a fi distrusi de alte celule imune) si celular (celule killer distrug celule transformate sau infectate viral)-de aceea, la scurt timp dupa invazia de catre bacterii sau alti agenti patogeni, sistemul imun se activeaza (raspuns imflamator) pentru a distruge agentii infectiosi si a genera o memorie de lunga durata impotriva patogenilor2.Celulele sistemului imun-sunt reprezentate de limfocite si de diverse celule de suport;-exista 3 tipuri majore de limfocite: LB, LT si NK; celulele de sustinere interactioneaza cu limfocitele si joaca un rol important in prezentarea antigenica catre limfocite si in reglarea raspunsurilor imune; aceste celule sunt reprezentate de: monocite, macrofage, neutrofile, bazofile, eozinofile, celule reticulare, celule dendritice, celule foliculare dendritice, celule Langerhans si celule reticulo-epiteliale; in plus, o serie de celule specializate epiteliale si stromale asigura un mediu pentru desfasurarea multor reactii imune, prin secretia de substante care regleaza crestera, migrarea si activarea celulelor efectoare si de suport;In nodulii limfatici, in ganglionii limfatici si in splina, celulele reticulare si fibrele reticulare produse de acestea formeaza retele cu ochiuri ; limfocitele, macrofagele, celulele dendritice, CFD si alte celule ale sistemului se gasesc in ochiurile acestor retele si in TCL al organismul; cel.Langerhans se gasesc doar in stratul mijlociu al epidermului (unde isi realizeaza functia de supraveghere si protectie); in timus , celulele epitelioreticulare formeaza reteaua structurala din interioul tesutului ( aceste celule nu produc fibre reticulare)Diferitele tipuri de celule ale tesutului limfatic sunt identificate prin markeri specifici de suprafata (CD)-diferitele celule ale tesuturilor limfatice si hematopoietice prezinta molecule unice de suprafata; acesti markeri specifici sunt numerotati conform unui sistem international in functie de antigenii exprimati in diverse stadii ale diferentierii celulare; moleculele CD pot fi identificate prin metode imunohistochimice, folosind anticorpi monoclonali, utile pentru recunoastrea subtipurilor specifice ale celulelor hematopoietice si limfatice; unii markeri CD sunt exprimati pe toata durata de viata a celulelor, in timp ce altii sunt prezenti numai pe parcursul unei faze a diferentierii sau pe parcursul procesului de activare;

2.a.Limfocitele-limfocitele circulante sunt principalele celule constituente ale tesutului limfatic-majoritatea limfocitelor (70%) din sange sau limfa reprezinta un fond circulant de celule imunocompetente; aceste celule sunt implicate intr-un circuit pe parcursul caruia ele parasesc circulatia sangvina pentru a intra in tesutul limfatic, unde sunt responsabile de supravegherea imunologica a tesuturilor inconjuratoare; celulele se reintorc apoi in circulatia sistemica; aceasta populatie de celule este reprezentata in principal de limfocite mature (in special LT), cu durata mare de viata, care si-au dezvoltata capacitatea de a recunoaste si de a raspunde la antigenii straini si sunt in tranzit dintr-un loc al testului limfatic in altul;-restul de 30% dintre limfocitele din vasele sangvine nu circula intre tesuturile limfatice si circulatia sistemica; aceasta populatie cuprinde in principal celule cu durata scurta de viata, imature sau celule activate destinate unui tip specific de tesut;aceste celule parasesc capilarele si migreaza direct in tesuturi, in special in TC subiacent epiteliului respirator,gastrointestinal,urogenital, precum si in spatiile intercelulare ale acestor epitelii;-functional, 3 tipuri majore de limfocite sunt prezente in organism:LT,LB si NK; clasificarea functionala este independenta de caracteristicile morfologiceLimfocitele T se diferentiza in timus si reprezinta majoritatea limfocitelor circulante (60-80%);au durata de viata mare si sunt implicate in imunitatea mediata celular; LT exprima CD2,CD3, CD5 si CD7 si TCRs; in orice caz, ele sunt subclasificate in functie de prezenta sau absenta a 2 makeri importanti de suprafata: CD4 si CD8: LT helper CD4+; aceste celule sunt apoi subclasificate in functie de capacitatea lor de a cesreta citokine; LTH care sintetizeaza IL-2, IFN gama si TNF- sunt numite TH1; aceste limfocite interactioneaza cu LT citotoxice, NK cells, macrofage in imunitatea mediata celular si sunt esentiale pentru controlul patogenilor intracelulari (ex.virusuri);-LTh care sintetizeaza IL-4,5,10,13 sunt cunoscute drept TH2; ele interactioneaza cu LB si sunt esentiale pentru initierea raspunsului imun umoral care controleaza patogenii extracelulari; LT citotoxice exprima pe suparfata markerul CD8;ele distrug celule infectate viral, celule canceroase, celule infectate cu microorganisme intracelulare, paraziti si celule transplantate; LT supresoare reprezinta o populatie fenotipica diversa de LT care pot sa suprime un raspuns imun la antigeni straini si proprii, influentand activitatea altor celule ale sistemului imun;-spre exemplu, LT cu markerii CD4+,CD25+, FOXP3+ reprezinta un exemplu clasic de celule reglatorii care pot diminua abilitatea limfocitelor T de a initia raspunsuri imune;-markerii FOXP3 indica expresia unei familii de factori de transcriptie caracteristici multor LT;-LT cu CD8+, CD45RO+ este de asemenea capabil de a suprima activarea limfocitelor T;-alte celule supresoare pot functiona de asemenea in suprimarea diferentierii LB si in reglarea maturarii celulelor eritroide in MO; LT gamma/delta reprezinta o populatie mica de celule T care prezinta un TCR distinct pe suprafata, fiind alcatuit dintr-un lant gamma si un lant delta; majoritatea receptorilor TCR sunt alcatuiti din 2 lnturi glicoproteince numite alpha si beta;-aceste celule se dezvolta in timus si migreaza in diverse tesuturi epiteliale (piele, mucoasa orala, intestine si vagin); odata ce colonizeaza un tesut epitelial, ele nu sunt recirculate intre sange si organele limfatice;-sunt strategic pozitionate la interfata mediilor intern si extern si functioneaza ca prima linie de aparare impotriva organismelor invadatoare;acestea capteaza antigenul de pe suprafata celulelor epiteliale chiar inainte ca acesta sa intre in organism;Limfocitele B, recunoscute pentru prima data ca o populatie separata de celule in bursa lui Fabricius la pasari, se diferentiaza in organele echivalente burselor, prcum MO si GALT, la mamifere; au durate de viata variabile si sunt implicate in producerea si secretia de Ac, numiti si Ig, proteine asociate cu imunitatea umorala;-LB reprezinta 20-30% din totalul limfocitelor circulante; pe langa secretia de Ig circulante, LB exprima forme de Ig asociate membranelor numite BCRs, care servesc drept situsuri specifice de legare a antigenilor; pe parcursul diferentierii, izotopul BCR realizeaza switch-ul de la IgM, in celulele B imature, la IgD in celulele B mature;-celule B exprima de asemnea molecule MHC II, iar markerii specifici acestor celule sunt CD9,19,20;

Celulele NK-se dezvolta din acelasi precursor ca si celulele B si T si se numesc astfel datorita abilitatii lor de a distruge anumite tipuri de celule tinta; ele constituie 5-10% din totalul limfocitelor circulante; nu se matureaza in timus; in orice caz,pe parcursul dezvoltarii, ele sunt gentic programate sa recunoasca celule transformate(ex.celule infectate cu virusuri sau celule tumorale);-celulele NK distrug celulele tinta intr-o maniera similara LT citotoxice CD8+; dupa recunoasterea unei celule transformate, ele elibereaza perforine si granzime (fragmentine), substante care creaza canale in membranele plasmatice ale celulelor tinta , conducand astfel la distrugerea acestora (apoptoza);-markeri specifici CD16a, CD56, CD94Dezvoltarea si diferentierea limfocitelor-limfocitele sufera o diferentiere antigen-independenta in organele limfoide primare; la oameni si la alte mamifere, MO si GALT (cunoscute sub numele generic de organel echivalente burselor) si timusul au fost identificate drept organe limfoide primare(centrale); limfocitele se diferentiza in celule imunocompetente in aceste organe;-initial, limfocitele sunt programate sa recunoasca un singur antigen dint-un numar teoretic infinit de mare de antigeni posibili, un proces denumit proliferare si diferentiere antigen-independenta; aceste celule imunocompetente intra apoi in sange sau limfa si sunt transportate prin organism, fiind dispersate prin tesutul conjunctiv;-limfocitele sufera o activare antigen-dependenta in organele limfoide secundare; limfocitele imunocompetente (impreuna cu plasmocitele derivate din LB si cu macrofagele) seorganizeaza in jurul celulelor reticulare si a fibrelor reticulare pentru a forma tesuturi si organe limfatice efectorii (ex. nodulii limfatici, ganglionii limfatici, amigadale si splina); in interiorul aceste organe limfoide secundare (periferice) LT si LB sufera un proces de activare antigen dependenta, transformandu-se in celule efectorii si in celule cu memorie;Raspunsurile imune la antigeni-reactia initiala a organismului la invazia de catre un Ag, fie acesta o molecula straina sau un microorganism patogen, este reprezentata de un proces nespecific numit raspuns inflamator (care poate fie sa izoleze antigenul, fie sa realizeze digestia acestuia de catre enzime secretate de neutrofile sau sa-l fagociteze si degradeze in citoplasma macrofagelor); degradarea antigenilor de catre macrofage poate conduce la prezentarea ulterioara a unei portiuni a antigenului limfocitelor imunocompetente, montand un raspuns imun specific;-raspunsurile imune specifice pot fi primare sau secundare; cand celulele imunocompetente intalnesc un antigen strain (ex. antigen asociat microorganismelor patogene, tesuturi transplantate sau toxine), un raspuns imun specific impotriva antigenului este generat;-RIP se refera la primul contact al organismului cu un antigen; acest raspuns este caracterizat de o perioada de latenta de cateva zile inainte ca anticorpii, in principal IgM, sau limfocitele specifice directionate impotriva antigenului invadator sa fie detectate in sange; raspunsul initial la prezenta unui antigen este initiat doar de un singur/ cateva LB, care au fost programate genetic sa respunda la acel antigen specific; dupa acest raspuns imun initial, cateva LB antigen-specifice raman in circulatie ca celule cu memorie;-RIS este mai intens si mai rapid (caracterizat de nivele mai mari de anticorpi secretati, in principal din IgG) decat RIP din cauza prezentei LB cu memorie sepcifice programate sa raspunda la acel antigen specific; RIS reprezinta baza imunizarilor impotriva bolilor bacteriene si virale; unii antigeni, precum poenicilina sau veninul unor insecte, pot declansa un RIS intens care produce o reactie de hipersensibilitate sau chiar anafilaxie; in orice caz, anticorpii singuri nu distrug antigenii invadatori; ei doar marcheaza antigenii care urmeaza apoi sa fie distrusi de catre celule ale sistemului imun;Cele 2 tipuri de raspunsuri imune specifice sunt raspunsul imun umoral si raspunsul imun celular-in general, un contact cu un anumit antigen declanseaza fie un raspuns imun umoral(producere de anticorpi), fie un raspuns imun mediat celular; desi, atat raspunsul imun umoral, cat si cel celular sunt implicate, unul dintre sisteme predomina in functie de natura stimulului: Imunitatea umorala este mediata de anticopri, care actioneaza direct asupra agentului invadator; acesti anticorpi sunt produsi de catre LB si de catre plasmocite; in unele boli (ex. tetanus) Imunitatea celulara este mediata de catre limfocite specifice care ataca si distrug celulele proprii infectate viral sau celulele straine; imunitatea mediata celulara este importanta in apararea impotriva infectiilor virale, fungice, micobacteriene si impotriva celulelor tumoraleLTH si LT citotoxice recunosc antigenii legati de suprafata moleculelor MHC-ambele tipuri de limfocite prezinta pe suprafata TCRs, proteine transmembranare asocitae cu markerul CD3;

TCR recunoaste antigenul numai atunci cand este legat de moleculele MHC; in plus, LTH pot sa recunoasca un anumit antigen numai cand acesta este prezentat de catre celule prezentatoare de antigen (APCs); CTLs pot sa recunoasca antigeni de pe suprafata altor celule ale corpului, ca acelea tumorale sau infectate viral;-moleculele MHC expun pe suprafata celulara fragmente scurte provenind din proteinele straine digerate; aceste proteine se leaga de moleculele MHC intracelular si apoi sunt transportate la suprafata celulara; moleculele MHC I si MHC II sunt produsii unei supergene localizata pe cromozomul 6 la oameni si cunoscuta drept gena complexului major de histocompatibilitate; expresia acestei gene produce molecule care sunt specifice nu numai celulei care le produce, dar si tipului de tesut si gradului de diferentiere celulara;-MHC I este exprimat pe suprafata tuturor celulelor nucleate si a trombocitelor; moleculele MHC I permit eliminarea celulelor anormale ale gazdei (tumorale, infectate viral), realizand aceasta prin exprimarea pe suprafetele lor a unor fragmente scurte apartinand tuturor peptidelor sintetizate activ de catre celula; de aceea, toate peptidele endogene, self, sunt expuse pe suprafata fiecarei celule din organism, dar peptidele virale sau tumorale sunt exprimate numai pe suprafata celulelor infectate sau transformate; moleculele MHC I prezinta fragmente peptidice LT CD8+;-MHC II este limita in distributie ; este exprimat pe suprafata tutoror APC-urilor si este critic in interactiile imune; moleculele MHC II prezinta peptide straine endocitate si partial digerate LTH CD4+;

Activarea limfocitelor T si B-atat LTH cat si CTLs necesita 2 semnale stimulatoare pentru a deveni pe deplin activate si pentru a se diferentia, respectiv prolifera; interactiunea TCR si a moleculelor CD4 sau CD8 cu complexul antigen-MHC reprezinta primul semnal; al doilea semnal (costimulator) este rezultat in urma inetractiunii dintre molecule de pe membrana celulelor T si molecule de pe APC; cele mai importante interactiuni sunt cele dintre molecula CD28 exprimata pe membrana celulelor T si molecula B7(CD86) exprimata pe suprafata membranei APC; o alta pereche de semnale costimulatoare este generata de interactiunea CD40 (de pe suprafata APC) cu CD40L (CD 154) de pe celulele T;-cand un limfocit TH recunoaste un antigen legat de o molecula a complexului MHC, TCR se ataseaza de complexul antigen-MHC II; legarea TCR la acest complex in prezenta unui stimul costimulator (interactiunea CD28-B7) activeaza LTH sa elbereze citokine (substante cu rol de modulatori ai raspunsului imun); citokinele specifice secretate de catre LTH se numesc interleukine, care stimuleaza alte celule T,B, NK sa se diferentieze si sa prolifereze;-cand un CTL CD8+ recunoaste un antigen legat de o molecula a MHC I, TCR se ataseaza acestui complex; prezenta semnalului costimulator (CD40-CD40L) activeaza CTL; odata activate CTLs elibereaza de asemenea citokine care stimuleaza proliferarea celulelor si distrugerea celulelor gazda anormale;-moleculele MHC sunt recunoscute de catre LTH CD4+ sau de catre CTLs CD8+, in functie de tipul de molecule MHC; aceasta prezentare resctrictionata a antigenilor straini de catre moleculele MHC fie catre CTLs fie catre LTH este o componenta cheie in supraveghrea imunologica;-molecula MHC I cu peptidul antigenic expus pe suprafata sa interactioneaza numai cu TCR si CD8+ exprimate pe suprafata CTLs; de aceea aceste celulele sunt descrise drept MHC I restricted;aceasta interactiune permite CTLs sa recunoasca celule infectate sau transformate;

-in contrast, molecula de MHC II cu peptidul antigenic expus pe suprafata sa interactioneaza numai cu TCR si CD4 exprimate pe LTH; aceste celule sunt descrise drept MHC II restricted; moleculele MHC II se gasesc pe APC-uri, precum macrofagele, a caror functie principala este sa prezinte antigeni LT;

Pentru ca LB sa devina activate si sa se diferentieze in plasmocite, ele interactioneaza cu LTH-fiecare LB reactioneaza cu un singur tip de antigen pe care a fost programat genetic sa-l recunoasca; activarea LB necesita 2 semnale; unul este reprezentata de interactiunea dintre antigen si BCR; moleculele de antigen legate sunt apoi internalizate prin endocitoa mediata de receptor,iar fragmente din antigen sunt apoi expuse pe suprafata celulei cu ajutorul moleculelor MHC II; LTH cu moleculele TCR complementare leaga LB, oferind semnalul costimulator; legarea implica de obicei o reactie intre moleculele CD40 de pe suprafata LB si moleculele CD40L/CD154 de pe suprafata LTH;-aceste interactiuni completeaza procesul de activare a LB si stimuleaza LT implicat sa secrete citokine specifice care stimuleaza diviziunea si diferentierea LB;

LB activate se diferentiaza in plasmocite si celule cu memorie Plamocitele secreta si sintetizeaza si secreta anticorpi specifici; pe parcursul acestui proces LB realizeaza un swtich de la sinteza BCRs ca proteine membranare integrale la formarea unei variante solubile (anticorpi) LB cu memorie raspunsd mult mai rapdid la urmatorul contact cu acelasi antigen; anticorpul specific produs de catre plasmocite se leaga de antigenul stimulator, formand un complex Ag-Ac;aceste complexe sunt eliminate prin diverse moduri, inclusiv distrugere de catre NK cells si fagocitoza de catre macrofage si eozinofile;In citotoxicitatea mediata celular anticorp dependenta (ADCC) moleculele de IgG directioneaza celulele NK catre celulele lor tinta-membranele unor celule, inclusiv celule NK, macrofage, neutrofile, eozinofile, prezinta receptori Fc pentru imunoglobuline si pot distuge anumite celule tinta; celulele NK recunosc regiunea Fc a anticorpilor si apoi ataca si distrug celulele care sunt opsonizate in principal de IgG; recunoasterea si distrugerea ulterioara a celuelor tinta opsonizate de catre celulele NK poarta denumirea de ADCC;-anticorpii din cadrul ADCC care opsonizeaza celule tinta sunt de obicei anticorpi specifici tumorali; legarea (prin regiunea Fc) rezulta in apoptoza si liza celulei tinta;-daca antigenul este o bacterie, complexul Ag-Ac poate de asemenea sa activeze un sistem de proteine plasmatice numit sistem complement; de obicei C3 se leaga de bacterie si functioneaza ca ligand pentru a fi fagocitat de catre macrofage

Raspunsul imun celular:CTLs CD8+ recunosc si distrug celule transformate sau infectate viral-cand TCR al unui CTL recunoaste si leaga un complex antigen-MHC de pe suparfata unei ceule transformate sau infectate viral, procesul de activare este declansat; in primul rand, CTLs sufera expansiune clonala intrand in ciclul celular, divizandu-se si apoi diferentiindu-se in celule killer efectoare; pe parcursul diferentierii un nr. mare de vezicule secretorii sunt formate continand proteine specifice precum perforine si granzime(fragmentine); ca urmare a interactiunii cu antigenul, CTLs secreta aceste proteine;-perforinele sunt proteine formatoare de pori care intra in celulele tinta prin formarea unor canale transmembranare; aceste canale determina o crestere a permeabilitatii membranei cauzand moartea celulei;-granzimele sunt serin proteaza exogene care sunt eliberate din granule citoplasmatice si care intra in celulele tinta prin porii creati de perforine; intracelular, ele activeaza caspazele inducand astfel apoptoza;-dupa distrugerea celulei tinta, majoritatea CTLs mor prin apoptoza, dar unele dintre el care au interactionat cu LTH devin celule cu memorie;

LT supresoare CD4+CD25+FOXP3+ suprima raspunsurile imune ale celorlate limfocite-odata ce reactiile imune sunt initiate de contactul cu antigenul, sistemul imun este capabil sa controleze magnitudinea acestui raspuns si sa-l termine in timp; limfocitele T supresoare dimuna sau suprima raspunsurile altor limfocite la prezenta antigenului; sunt celule CD4+ care exprima si

markerii CD25 si FOXP3+; isi au originea in timus si reprezinta aproximativ 5% din totalul LT; secreta citokine precum IL-10 si TGF-beta(un uternic supresor al porliferarii LT si LB)-LT supresoare diminua sau suprima formarea de Ac de catre LB, precum si abilitatea CTLs de a declansa un raspuns imun celular; ele joaca un rol important in reactiile de hipersensibilitate prin reducerea raspunsurilor la antigenii care patrund in organism prin piele sau mucoase; sunt de asemenea importante in prevenirea rejectiei de grefa; LT supresoare ar putea fi implicate si in reglarea maturarii celulelor eritroide din MO;

LT acitivate secreta o mare varietate de citokine-citokinele sunt polipeptide solubile sintetizate in rpincipal de catre LT, influentand functia celulelor efectoare ale sistemului imun (LT si LB), monocute, macrofage si APC-uri; in general, citokinele si factorii de crestere sunt similare; distinctia dintre ele vizeaza efectele asupra celulelor tinta; citokinele sunt definite drept substante care sunt implicate in mecanismele de aparare imuna si actioneaza asupra altor limfocite, in timp ce factorii de crestere actioneaza asupra altor celule somatice; printre aceste substante se numara agentii chemotactici si mitogeni, factoii inhibitori ai migratiei, interferon si interleukine;-citokinele servesc drept mesageri chimici intre celule ale sistemului imun si actioneaza local, asupra celulei secretoare (control autocrin) sau aupra celulelor vecine(control paracrin); intr-un maniera similara hormonilor ele pot comunica starea sistemului imun unor celule apatinand altor sisteme (SNC, sistemul endocrin, sistemul hematopoietic); citokinele functioneaza prin interactiunea cu receptori specifici;-interleukinele sunt sintetizate in principal de catre LTH si intr-o mai mica masura de catre monocite, macrofage si celule endoteliale; interleukinele stimuleaza cresterea si diferentierea LT si LB si a celulelor hematopoietice; pana in prezentau fost identificate peste 29 interleukine; IL-2 a fost prima citokina descoperita si caracterizata;-mutatii in genele codificatoare ale unor receptori pentru citokine au fost identificate in unele tulburari de imunitate, sepsis bacterian, anumite cancere limfoide, boli autoimune; de exemplu, persoanele cu mutatii ale genei care codifica receptorul pt. IL-12 nu pot dezvolta un raspuns imun eficient impotriva imfectiilor fungice;-unele citokine au fost folosite cu rezultate promitatoare pentru a preveni rejectia de transplant, pt. a remite deficientele celulare dupa radioterapie si chimioterapie si pt. tratamentul unor cancere;-pentru caracteristicle IL vezi tabel;

-2.b.Celulele prezentatoare de antigenApc-urile interactioneaza cu LTH CD4+ pentru a facilita raspunsurile imune-interactiunea dintre majoritatea antigenilor si anticorpi este insuficienta pentru a stimula raspunsurile imune; antigenul trebuie clivat in peptide mici si prezentat in conjugare cu moleculele MHC II LTH CD4+, functie indeplinita de catre APC-uri; antigenele pot fi procesate si ca o parte a caii de activare a LB; majoritatea ApC-urilor apartin sistemul monocito-nuclear: macrofage, celulele perisinusoidale (Kupffer), celulele Langerhans, celulele dendritice din splina si ganglioni limfatici;-2 APC-uri nu apartin SMN: LB si celulele epitelioreticuare tip II si tip III din timus;-pentru a prezenta un Ag LTH, APC-ul proceseaza Ag intracelular,exunand apoi peptide pe suprafata sa; procesarea antigenica incepe cu endocitoza Ag si clivarea acestuia in 8-10 peptide; in compartimentul endozomal al APC-ului, peptidele se leaga de molecule MHC II, complexul Ag-MHC II fiind apoi translocat in membrana celulara

Pe langa prezentarea antigenica, macrofagele indeplinesc si alte roluri esentiale in raspunsul imun-in afara de prezentarea antigenica atat catre LT cat si catre LB, macrofagele au si alte roluri importante, desi nespecifice, in raspunsul imun: Ele endociteza si degradeaza atat proteine cat si polizaharide inainte de a le prezenta in conjugare cu moleculele MHC II LTH CD4+; Digera microorganisme patogene prin actiune lizozomala Secreta multiple citokine incluzand limfokine, componente ale complementului si IL, precum si hidrolaze acide, proteaze si lipaze;-dupa contactul cu Ag, macrofagele sufera un proces de activare caracterizat de multiple modificari morfologie si functionale; macrofagul creste in dimensiune; nr. de lizozomi din citoplasma creste;-macrofagele joaca de asemenea un rol esential in sechestrarea si indepartarea materialelor straine care fie nu declanseaza un raspuns imun , fie sunt ingerate dar nu digerate, precum: particule organice si anorganice (particule de Carbon), pigmenti (de la tatuaje), celuloza, azbest, bacilii tuberculozei si leprei, plasmodium malariae;in aceste situatii, macrofagele fuzioneaza adesea pentru a forma celule gigantice multinucleate, numite celulele gigantice Langerhans, care izoleaza acesti patogeni;

*Consideratii clinice:reactiile de hipersensibilitate-cand o persoana a fost sensibilizata prin expunere la un Ag, expunerile ulteriore pot conduce nu numai la un raspuns secundar, dar si la reactii de hipersensibilitate (ex.dupa intepaturi de insecte sau injectii cu penicilina); un tip comun de reactie de hipersensibilitate este reactia alergica;*Corelatii clinice: HIV & SIDA-HIV este RNA retrovirus; contine o enima numita revers-transcriptaza; HIV este virusul care cauzeaza SIDA; are o perioada de incubatie care poate ajunge pana la 11 ani inainte ca simptomele clinice al SIDA sa apara;-HIV intra in LTH prin legarea de moleculele CD4;virsul isi injecteaza apoi propriul material genetic in citoplasma celular(un singur lant de ARN); ARN viral este incorporat in genomul celulei T prin revers-trancriere a ARN in ADN (ADN-ul este apoi incorporat in celula gazda);-celula T face aoi copii ale virusului care sunt eliminate prin exocitoza , particulele HIV infectand ale celulel T; raspunsul imun raspunde prin generarea de CTLs CD8+ si de Acc impotriva particulelor virale; CTLs distrug LTH infectate viral, reducand nr. LTH (marker clinic pentru infectia HIV); astfel, persoanele infectate devin incapabile de a mai genera raspunsuri imune impotriva infectiilor bacteriene si virale; ei mor din cauza infectiilor cu oportunisti sau de cancer;-tratament: azidotimidina-inhibitor de revers transcriptaza; HAART(highly active antiretroviral therapy)-foloseste o combinatie de agenti chimioterapici:inhibitor de RT nucleozidici si nonnucleozidici si inhibitori de proteaza;

3.Tesuturile si organele limfatice3.a.Vasele limfaticeReprezinta caile prin care celule si molecule mari trec din spatiile tisulare inapoi in sange-vasele limfatice iau nastere in tesutul conjunctiv lax pornind din retele de capilare terminate in fund de sac ; ele sunt foarte numeroase sub epiteliul pielii si sub membranele mucoase; vasele limfatice indeparteaza substante si fluid din spatiile extracelulare ale tesuturilor conjunctive, producand astfel limfa; pentru ca peretii capilarelor limfatice sunt mult mai permeabile comparativ cu peretii capilarelor sangvine, molecule mari, inclusive antigene si celule, intra mult mai rapid in capilarele limfatice decat in cele sangvine;-pe masura ce limfa circula prin vasele limfatice, aceasta trece si prin nodurile limfatice; in interiorul nodurilor limfatice, substantele straine (antigenii) transportati in limfa sunt preluate de catre celulele dendritice foliculare; antigenul expus pe suprafata celulelor dendritice foliculare poate fi procesat de catre APC-urile prezente in interiorul nodului limfatic;Limfocitele circula atat prin vasele limfatice cat si prin cele sangvine-circulatia limfocitelor atat prin vasele limfatice cat si prin torentul sangvin le permite acestora sa treaca dintr-o parte in alta a sistemului limfatic la diferite stadii ale dezvoltarii lor si sa populeze zone din organism in care prezenta lor este necesara;-limfocitele vehiculate de catre limfa intra in nodurile limfatice prin vasele limfatice aferente, in timp ce limfocitele vehiculate de sange intra in noduri prin peretii venulelor postcapilare (high endothelial venules: HEVs)

-limfocitele T si B migreaza si populeaza diferite regiuni in interiorul nodului limfatic; unele limfocite trec prin parenchimul ganglionului si parasesc nodul limfatic prin vase limfatice eferente care, in final, se varsa in trunchiul limfatic drept sau in ductul toracic, care, la randul lor, se deschid la jonctiunea dintre venele jugulara interna si subclavie de la baza gatului;3.b.Tesutul limfatic difuz si nodulii limfaticiTesutul limfatic difuz si nodulii limfatici protejeaza organismul impotriva patogenilor, fiind locurile in care are loc raspunsul imun initial-canalul alimentar, caile respiratorii si tractul genitourinar sunt protejate de catre acumulari de tesut limfatic care nu sunt incapsulate; limfocitele si alte celule libere ale acestui tesut se gasesc in lamina proprie a acestor tracturi (tesutul subepitelial); aceasta forma de testut limfatic poarta denumirea de tesut limfatic difuz (TLS)sau tesut limfatic asociat mucoaselor(MALT), datorita asocierii cu membranele mucoase;-aceste celule sunt pozitionate strategic pentru a intercepta antigenii si a initia raspunsul imun; dupa contactul cu antigenul, ele migreaza catre ganglionii limfatici regionali unde sufera procesele de proliferare si diferentiare; LB si LT efectoare se intorc apoi in lamina proprie;-importanta TLD in protejarea organismului de antigeni este indicat de 2 factori: Prezenta unui mare numar de plasmocite, in special in lamina proprie tractului GI, o indicatie morfologica a secretiei locale de anticorpi Prezenta unui numar mare de eozinofile, observate de asemenea frecvent in lamina proprie a tracturilor intestinal si respirator, un indiciu al reactiilor inflamtorii cronice si de hipersenzitivitate;Nodulii limfatici reprezinta aglomerari discrete de limfocite continute intr-o retea cu ochiuri de celule reticulare-pe langa tesutul difuz limfatic, aglomerari localizate de limfocite sunt in mod obisnuit intalnite in peretii canalului alimentar, a cailor aeriene si a tractului genito-urinar; aceste aglomerari, numite noduli limfatici sau foliculi limfatici, sunt bine definite, dar nu sunt incapsulate; un nodul limfatic alcatuit in principal din limfocite mici se numeste nodul primar;in orice caz, majoritatea nodulilor sunt noduli limfatici secundari si au urmatoarele caracteristici distinctive: Un centru germinativ este localizat in regiunea centrala a nodului si apare palid colorat pe sectiunile histologice; centrul germinativ se dezvolta atunci cand un limfocit care a recunoscut un antigen se reintoarce intr-un nodul primar si prolifereaza; aspectul palid se datoreaza limfocitelor mari imature pe care le contine (limfoblaste si plasmoblaste); aceste limfocite au cantitati mari de eucromatina dispersata in nuclei spre deosebire de limfocitele mici care prezinta heterocromatina densa; celulele foliculare dendritice (FDCs) sunt de asemenea prezente in centrii germinativi dispersate printre populatiile de limfocite B;-centrul germinativ reprezinta un indiciu morfologic al raspunsului tesutului limfatic la antigen; prezenta centrului germinativ reprezinta o cascada de evenimente care include activarea si proliferarea limfocitelor, diferentierea in plamocite si producerea de anticorpi; numarul de FDCs si macrofage din centrul germinativ creste adesea dramatic dupa o perioada de raspuns intens la un antigen; Corona (mantaua) este situata la periferie, fiind alcatuita dintr-un inel de limfocite mici care inconjoara centrul germinativ;Nodulii limfatici sunt de obicei intalniti in structuri asociate canalului alimentar: amigdalele, ileon si apendicele vermiform-in general, nodulii sunt dispersati izolati intr-o maniera aleatorie; totusi, in canalul alimentar, unele condensari de noduli pot fi intalnite in zone specifice: Amigdalele formeaza un inel de tesut limfatic la intrarea in orofaringe; amigdalele faringiene(adenoide),situate pe tavanul faringelui, tonsilele palatine, localizate de-o parte si de alta a faringelui si intre arcurile palatofaringian si palatoglos, si tonsilele linguale ,situate la baza limbii, contin agregate de noduli limfatici;-tonsilele palatine sunt constituie din acumulari dense de tesut limfatic localizate in membrana mucoasa; epiteliul pavimentos stratificat care formeaza suprafata tonsilei patrunde in tesutul conjunctiv subiacent, formand criptele tonsilare; peretii acestor cripte poseda,de obicei, numerosi noduli limfatici;-ca si alte condensari de noduli limfatici, tonsilele nu au vase limfatice aferente; limfa dreneaza, insa, de la tesutul limfatic al tonsilelor prin vasele limfatice eferente; Placile Peyer sunt localizate in ileon si consista din numeroase agregate de noduli limfatici continand limfocite T si B; in plus, numerosi noduli limfatici izolati(solitari) se gasesc de-a lungul intestinului gros si subtire; Apendicele vermiform porneste din cecum; lamina proprie este puternic infiltrata cu limfocite si contine numerosi noduli limfatici; desi apendicele este adesea descris drept un organ vestigial, tesutul limfatic abundent pe care-l contine sugereaza asocierea lui functionala cu organele echivalente burselor; cu varsta, cantitatea de tesut limfatic din interiorul organului regreseaza,fiind dificil de identificat;#-TLD si nodulii limfatici sunt numiti conform regiunii sau organului in care se gasesc; in canalul alimentar- GALT (gut-associated lymphatic tissue), in arborele bronhic-BALT (bronchus-associated lymphatic tissue); termenul MALT (mucous-associated lymphatic tissue) include GALT si BALT;-TLD al MALT este prezent in multe alte regiuni ale organismului (ex.tractul genital feminin) unde mucoasa este expusa mediului extern; toti nodulii limfatici se maresc ca urmare a contactului cu antigenul;3.c. Ganglionii limfaticiGgl limfatici sunt organe mici incapsulate, situate de-a lungul vaselor limfatice-ggl limfatici sunt organe mici,incapsulate, cu forma de bob de fasole; dimensiunile lor variaza intre 1mm si 1-2 cm; ggl. limfatici sunt situati de-a lungul vaselor limfatice si servesc drept filtre pentru limfa,in drumul ei spre sistemul vascular sangvin; desi larg raspanditi in organism, ggl limfatici sunt concentrati in anumite regiuni precum axila, zona inghinala si mezenter;-2 tipuri de vase deservesc un nodul limfatic: Vasele limfatice aferente vehiculeaza limfa catre nodul limfatic; ele intra in ggl limfatic prin diverse puncte de pe suprafata convexa a capsulei; Vasele limfatice eferente transporta limfa de la nodul limfatic; ele parasesc ggl limfatic prin hilul limfatic, o mica adancitura situata pe suprafata concava a acestuia, reprezentand si locul de intrare, respectiv iesire a vaselor de sange si nervilor;-de remarcat faptul ca limfocitele activate, care raman in nodul limfatic pentru a prolifera si diferentia ,sunt transportate catre nod in principal de catre vasele de sange;-elementele de suport ale unui ggl.limfatic sunt: Capsula, alcatuita din TCD care incojoara nodul Trabecule, compuse , de asemenea, din TCD care se extinde din capsula in parenchimul nodal, formand un cadru solid Tesut reticular compus din celule si fibre reticulare care formeaza o retea fina de suport in interiorul organului; reteaua reticulara a tesuturilor si organelor limfatice(cu exceptia timusului) este alcatuita din celule de origine mezenchimala si din fibre de reticulina, respectiv substanta fundamentala produse de acestea;

Celulele retelei reticulareReteaua reticulara a nodului limfatic contine cateva tipuri de celule care indeplinesc diferite functii in generarea raspunsurilor imune-celulele retelei reticulare au aspect stelat sau alungit, cu nucleu oval, eucromatic si o cantitate mica de citoplasma acidofila; pe baza studiilor de imunocitochimie si TEM au fost identificate cateva populatii celulare: Celulele reticulare sunt nediferentiabile de fibroblastii tipici;ele sintetizeaza si serceta colagen tip III (fibre reticulare) si substanta fundamentala care formeaza stroma observabila la microscopul optic; aceste celule prezinta procese citoplasmatice alungite care inconjoara manunchiurile de fibre reticulare, izoland efectiv aceste componente structurale de parenchimul tesuturilor si organelor limfatice Celulele dendritice (DCs) reprezinta APC-uri unice derivate din MO; celulele dendritice supravegheaza mediul local impotriva substantelor straine,pe care apoi le proceseaza si prezinta LT antigen-specifice; aceste celule sunt mult mai eficiente in prezentarea antigenica decat alte APC-uri si ,teoretic, pot prezenta orice forma de antigen proteic atat pe moleculele MHC I, cat si pe MHC II;-exprima un numar extrem de mare de molecule MHC II si molecule costimulatoare necesare pentru activarea limfocitelor T;-in nodul limfatic, DCs sunt de obicei localizate in ariile T-dependente. Mcrofagele sunt functioneaza atat ca fagocite cat si ca APC-uri, exprimand molecule MHC I,MHC II si costimulatoare; nivele de expresie a moleculelor MHC II si costimulatoare sunt mult mai reduse comparativ cu cele ale celulelor dendritice, fiind APC-uri mai putin eficiente;-in schimb, macrofagele au o imensa capacitate de endocitoza si de digestie a materialelor internalizate; Celulele dendritice foliculare (FDCs) prezinta multiple procese citoplasmatice subtiri,ramificate interdigitate printre limfocitele B din centrul germinativ; complexele Ag-Ac adera la procesele citoplasmatice dendritice prin intermediul receptorilor Fc, celulele putand retine antigeni pe suprafata lor pentru saptamani, luni sau ani;-desi acest mecanism este similar adeziunii complexelor Ag-Ac la macrofage, Ag nu este in general endocitat asa cum se intampla in cazul macrofagelor;-FDCs nu sunt APC-uri pentru ca nu prezinta molecule MHC II;Structura generala a unui ganglion limfatic-parenchimul unui ggl. limfatic este impartit in cortex si medulara; cortexul formeaza portiunea exterioara, exceptand zona hilului; cortexul este alctuit dintr-o masa densa de tesut limfatic (retea reticulara,CD, FDCs, macrofage, limfocite si plasmocite) si sinusurile limfatice (canalele limfatice); medulara reprezinta portiunea interna a ganglionului;Limfocitele din cortexul superficial sunt organizate in noduli limfatici-ca si in alte parti, nodulii limfatici ai cortexului sunt impartiti in noduli primari (daca sunt alcatuiti in principal din limfocite mici) si noduli limfatici secundari, daca prezinta un centru germinativ; nodulii limfatici sunt intalniti in portiunea exterioara a cortexului, cunoscuta drept cortex superficial (nodular); portiunea cortexului dintre medulara si cortexul superficial este lipsita de noduli si este numita cortex profund (paracortex); aceasta regiune contine majoritatea limfocitelor T din ggl limfatic (cortex timo-dependent)Medulara est alcatuita din cordoane medulare si din sinusuri medulare -medulara, portiunea interna a unui ggl. limfatic, este alcatuita din cordoane de tesut limfatic separate de sinusuri limfatice (numite sinusuri medulare); o retea de celule si fibre reticulare traverseaza cordoanele medulare si sinusurile medulare, servind drept suport parenchimului;-pe langa celulele reticulare,cordoanele medulare cotin limfocite (in principal LB), macrofage, celule dendritice, plasmocite; sinusurile medulare converg inspre hil, unde dreneaza in vasele limfatice eferente;Filtrarea limfei in ganglionuli limfatic se produce prin intermediul unei retele de canale limfatice interconectate numite sinusuri-exista 3 tipuri de sinusuri limfatice in ggl limfatic: imediat sub capsula ganglionului, interpus intre aceasta si limfocitele corticale, exista sinusul subcapsular(cortical); vasele limfatice aferente dreneaza limfa in acest sinus; sinusurile trabeculare care isi au originea in sinusul subcapsular se extind in cortex de-a lungul trabeculelor si dreneaza in sinusurile medulare; limfocitele si macrofagele circula intre sinusurile limfatice si parenchimul ganglionar;-sinusurile prezinta un endoteliu continuu adiacent capsulei, respectiv trabeculelor, si un endoteliu discontinuu catre parenchimul limfatic; macrofagele din interiourl parenchimului isi extind pseudopode(procese citoplasmatice lungi) in interiorul sinusului prin intermediul acestor discontinuitati endoteliale; aceste pseudopode monitorizeaza limfa care trece prin sinus;-sinusurile limfatice nu sunt spatii deschise precum sinusrile sangvine; in mod particular, in medulara, procesele macrofagelor,impreuna cu fibrele de reticulina inconjurate de celule reticulare, patrund in lumenul sinusrilor formand o retea anastomozata care reduce viteza de curgere a limfei, accentuand astfel filtrarea acesteia; substantele antigenice si celulele tumorale metastazate sunt prinse de catre acest filtru mecanic si apoi fagocitate de catre macrofage; in cancerul metastazat sistemul poate fi complesit de numarul mare de celule care trece prin sinusurile limfatice; astfel, aceste celule pot forma un nou centru metastatic in ganglionul limfatic;HEVs reprezinta locurile in care se produce absorbtia de fluid si intrarea limfocitelor in nodul limfatic-pe langa limfa, limfocitele circula de asemenea prin ganglionii limfatici; desi unele limfocite intra in ggl. prin vasele limfatice aferente ca si componente ale limfei, majoritatea limfocitelor (aproximativ 90%) intra in ganglion prin peretii venulelor postcapilare localizate in cortexul profund; deoarece aceste venule postcapilare sunt captusite de celule endoteliale cuboidale sau columnare, ele sunt numite HEVs;-celulele HEVs joaca un rol important in circularea si concentrarea limfei prin transportul a aproximativ 35% din fluidul si electrolitii care intra prin vasele limfatice aferente direct in torentul sangvin; celulele HEVs exprima o concentratie mare de canale de apa (molecule de AQP-1); resorbtia rapida a fluidului interstitial prin canele de apa in torentul sangvin determina patrunderea limfei din vasele limfatice aferente in cortexul profund prin fenomenul de solvent drag;-aceste celule endoteliale specializate

Embed Size (px)
Recommended