Leucemiile acute

Leucemia mieloida acută

• Definiţie :neoplazie hematopoetică care implică dezvoltarea liniei celulare mieloide.

• Este o proliferare clonală a precursorilor mieloizi cu reducerea capacităţii de diferenţiere în celule mature.

• Rezultat: acumularea de forme leucemice în măduvă, sânge periferic şi alte ţesuturi cu o reducere marcată de hematii, trombocite şi neutrofile.

• Epidemiologie: cea mai frecventă leucemie la adulţi :3-5%ooo, B/F- 5:3, vârstă de dg.60-65 ani.

Manifestări clinice

• Astenie• Infecţii variate• Manifestări hemoragice:tract gastro intestinal,

intrapulmonare, intracraniene(M3),sângerări + coagulopatii(M5)

• Dureri osoase mai ales în extremităţile inferiore• Febra • Manifestări cutanate: paloare, peteşii, echimoze, leziuni

infiltrative. • Manifestări oculare: FO-hemoragii şi exudate,

conjunctivă pală.• Orofaringe şi dinţi: hipertrofie gingivală, candidoze,

leziuni herpetice.

Manifestări clinice .continuare

• Organomegalia: este mai rară se prezintă cu: adenopatii, hepatosplenomegalie,

• Manifestări articulare:4% poliartrite migratorii simetrice, dureri osoase sau articulare. Guta, pseudoguta, artrita infecţioasă, infiltraţia directă cu celule leucemice, sunt rare.

• Sarcomul mieloid: localizări extramedularecutanate, gingivale, ganglioni, intestine, mediastin,

epidural, uter, ovar. Diagnostic diferenţial cu tumorile cu celule mici albastre.

Clasificarea imunofenotipică cromozomială şi moleculară

• Clasificarea imunofenotipică:Fenotipul celulelor LMA: studiat prin citometria de flux multiparametrică după marcarea cu Ac. monoclonali împotriva Ag. de suprafaţă a celulelor.

• Clasificarea cromozomială:2 anomalii genetice:FAB t(15;17)(q22 ;q23) cu M3

inv.(16)(p13q22) cu M4 Eo• Clasificarea moleculară:studii moleculare au pus

în evidenţă gene care ar putea juca rol cauzal in leucemogeneză.Se folosesc la dg.şi detectarea bolii reziduale după tratament.

Clasificare

Clasificarea FAB (French American British, clasificare morfologică şi citochimică-la peroxidază).

• FAB M0-leucemie mieloidă acută minim diferenţiată.• FAB M1-leucemie mieloidă acută fără maturare.• FAB M2-leucemie acută(celulele pot prezenta o

translocare-8;21.• FAB M3-leucemie promielocitică cu variantele

hipergranulare şi microgranulare cu translocare 15;17.

Clasificare -continuare

• FAB M4-leucemie acută mielocitică incluzând varianta cu eozinofile.

• FAB M5-leucemie acută mieloblastică cu variantele slab diferenţiate sau diferenţiate.

• FAB M6-eritroleucemia acută• FAB M7-leucemia acută megacarioblastică, formă rară

evoluiază din megacariblastul primitiv.• Mielofibroza acută: tablou sanguin leuco eritroblastic fără

splenomegalie-anomalii a cromozomului 3.• Leucemia acută megacarioblastică se poate asocia cu

trisomia 21 –sindromul Down.

Diagnostic

• Sânge periferic:anemie severă, normocitară,normocromă, reticulocite scăzute,

leucocite-15 000/mm3, 25-40% <5000/mm3, 20%>1 000 000/mm3

<5% nu au celule leucemice , din care 30% mieloblasti.(cr. nucleară cu caracter fin, uniform, 2-5 nucleoli mari,granulaţii citoplasmatice –corpii Auer,plierea,şi incizarea nucleului.

trombocite <100 000mm3 la 75%, 25% >25 000,leucocite cu forme si dimensiuni bizare.

• Măduvă:prezenţa de mieloblaşti>30%

Evaluare pretratanent

• Istorie de afecţiuni hematologice: sindrom mielodisplazic, afecţiuni mieloproliferative, tratate cu chimioterapice, radioterapie.

• Istorie de afecţiuni cardiace:insuficienţa congestivă,datorită cantităţilor mari de fluide droguri cardiotoxice.

• Prezenţa de alloanticorpi la politrasfuzaţi sau la gravide. • Alergie la diferite droguri. • Istorie de infecţii cu herpes simplex.• Menstruaţia va trebui oprită medicamentos, graviditatea

va trebui avută în vedere datorită efectului teratogen al medicaţiei.

Teste biologice şi investigaţii care ar putea să

preîntâmpine eventuale complicaţii la tratament

• Uree,creatinină, electroliţi ,acid uric, glicemie,• Aminotransferaze, FA, Bb, LDH,• Ca,P.• Coagularea: APTT ,Fg, derivaţi de fibrină,• HL,Tr,• Rx. pleuropulmonară• ECG,Fr. de ejecţie cardiacă.• Puncţie lombară (pacient simptomatic)• Tipizare HLA la pacient sau frate siamez• Serologie herpes simplex sau cytomegalovirus• Anticorpi anti HLA (limfocitotoxic)• Consult dentar

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice

• Ţinta:refacerea măduvei cu o funcţie normală, până la remisie totală.

Vârste de >55 ani prognostic prost:• performanţă slabă la tratament• incidenţă crescută de rezistenţă la tratament.• procent scăzut a unei citogenetici favorabile.• morbiditate şi mortalitate crescută la tratament.• afecţiuni rezistente la tratament• rată scăzută de remisiuni,remisiuni de scurtă

durată,supravieţuire scurtă postratament

Chimioterapia de inducţie

• Terapie combinată:• Citarabina:antimetabolit în sinteza ADN Se adm. în PEV continuă de 100-200mg/m2/zi timp de 7 zile.• Antraciclina:produce o rupere ANDSe adm.Daunorubicina 45mg/m2/zi in zilele1,2,3,de tratament cu

Citarabina sau Idarubicina 12-13 mg/m2/zi 7 zile .Rezultate :remisiune complecta-4saptamani. Ziua a14 a,leucemie persistenta: tratament inca 5

respectiv 2 zile,sau doze mari de Citarabina 3gr/m2 in interval de 1 ora repetata la 12 ore,pana la 12 doze,Idarubicina 12mg/m2/zi timp de 3 zile

Aprecierea rezultatelor

• Remisiune complecta in 65-75%.• 2/3 remisiune in primul ciclu de tratament.• 1/3 necesita al 2 lea ciclu.• 50% neresponsibili :au o forma de leucemie

rezistenta.• 50% neresponsabili: complicatii fatale –apalzie

medulara.• Doze mari de Citarabina sunt mai eficace• Toxicitatea dozelor mari poate fi preintampinata

cu adm de factor de stimulare uman.• Monitorizarea toxicitatii cerebeloase.

Tratament suportiv

• Administrarea factorilor de crestere:rol in scaderea ratei infectiior dupa terapie ,sensibilizarea celulelor blastice la terapie.

G-CSF, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare(GM-CSF)post tratament

• Transfuziile:MER pentru mentinerea Hb>8,5gr%• Masa trombocitara (tr.<20.000/mm3)• Antibioterapie profilactica in abs. febrei

controversata,benefica in febra,granulocitopenieImipenem-Cilastatin si VancomicinaTratamentul cu AmfotericinaB la neutropenie,febrili,>7 zile.Antibioticele si antifungicele se vor administra pana la

afebrilitate si normalizarea neutropeniei.

Tratamentul leucemiei acute FAB M3

• Administrare de ATRA (acid all transretinoic amelioreaza rezultatele la cei cu t(15;17)

• Complicatii :sindromul retinoic-febra ,dureri toracice,dispnee,infiltrare pulmonara,hipoxemie progresiva.

• Tratament de consolidare cu chimioterapie standard.

• La cura clasica –cu neresposiblitate, nu se va administra a 2 a cura ,deoarece remisia dureaza mai mult.

Tratamentul post remisiune

• Scop –eradicarea celulelor leucemice reziduale,prevenirea recaderii,prelungirea supravietuirii.

• 4 cicluri de tratament post remisiune:Citarabina 3g/m2 la fiecare 12 ore,in zilele 1-3-5 ,doze

intermediare de 400 mg/m2 adm in PEV continua 5 zile+doze standard de 100 mg/m2 in PEV continua alte 5 zile.

• Transplantul de maduva osoasa:• <65 ani, fara complicatii,HLA compatibil cu grefa

allogena.transplant autolog +tratametul de inductie.

Recaderea

• Transplant medular allogenic sau autolog la primile semne de recadere .

• Supravietuirea 30% efectuata la I a recadere sau a lI a remisiune.

• Recadere la scurt timp<6 luni rezultate slabe la tratament.

• Remisiune >12 luni recadere sensibila la medicamente cu remisiune complecta la tratamentul original .

• Conduita:Citarabina doze mari+Antraciclina sau Mitoxantrona la pacientii care au primit doze mari de

Citarabina, la tratamentul de inductie sau post remisiune si doze mari de Etoposid +doze mari de Ciclofosmamida.

Leucemia limfoidă acută

• Este specifică copiilor, 30% din b.maligne ale acestora, 2-8 cazuri la1%ooo,apare la 2-5 ani,afecteză predominant băieţii albi.

• Frecvenţă crescută în bolile genetice: sdr.Down, Neurofibroamtoza tip 1,

• Frecvenţă crescută la hiperponderali la naştere.

Simptomatologie precoce

• Multe nespecifice:febră,sângerări,dureri osoase,limfadenopatie.

• Dureri musculo scheletale(21-38% din cazuri)

Afectează oasele lungi,-implicarea leucemică a periostului,osteonecroza aseptică, se manifestă cu schiopătare,sau nu ia în greutate.

• Cefalea (5%)din cazuri,uneori este o implicarea SNC,datorită creşterii tensiuni intracraniene. rareori cu afectarea nervilor cranieni.

Simptomatologie -urmare

• Limfadenopatia (50%):indică extindere extramedulară.regulă generală adenopatie marirea >10 mm a ganglionului.

Excepţie de la regulă:gg.epitrohleari >5 mm. gg.inghinali>15 mm. gg.cervicali>20 mm.Caractere:nu sunt duri, fermi, roşiatici,

neregulaţi,nu răspund la antibioterapie.• Afectarea testiculară:mărire unilaterală,

nedureroşi-dg.dif.la biopsie unde trebuie să se diferenţieye de simpla limfocitoză.

Simptomatologie -urmare

• Tumori mediastinale:diagnostic diferenţial cu limfomul-adolescent,cu limfoblaşti maligni în măduvă pun dg. Poate fi f.mare implicând traheia, epanşamente pleurale, obstrucţia venei cave superioare cu sdr. de venă cavă superioară: disfagie ,dispnee, edem al gâtului ,feţei, membrelor superioare.

• Examenul sângelui periferic:anemie trombocitopenie, limfoblaşti în 50% cazuri leucocite<10.000, 20% >50.000.

• Examenul măduvei osoase:>25%limfoblaşti

Diagnostic diferenţial

• Artrita juvenilă

• Osteomielita

• Infecţia cu v.Epstein Barr

• Infecţia cu Pertusis Parapertusis

• Afecţiuni maligne

Clasificare

Morfologică:• L1 limfoblaşti mici cu citoplasmă puţină,cromatină

condensată micelar,nucleoli nediferenţiaţi(85-89%din pacienţi)

• L2 limfoblaşti mari cu cantitate moderată de citoplasmă, cromatină disparată şi nucleoli multipli.

• L3 limfoblaşti cu citoplasmă bazofilă cu vacuole. Imunofenotipică:• Precursori de cel.B 70-80% cei mai

frecvenţi:CD10+,CD19+CD20+de cel. T 15-17%• Precursori de cel. T pentru CD2,3,4,5,7,8• Citogenetică• Hiperdiploidii 59-84, hipodiploidii 45

Tratament

Terapia de inducţie:

• Vincristină timp de 3-4 săptămâni, corticoterapie zilnică,asparaginase chiar pegilată. Atraciclina (doxorubicina, daunorubicina) poate fi ad. la cazurile grave.

• Insuccesul inducţiei:febra,>5 limfoblaşti în aspiratul medular,

Efecte adverse ale terapiei de inducţie

• Sindromul de liză tumorală: hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hiperkaliemia,insuficienţa renală acută.

• Tromboze: tromboza sinusului dural intracranian cu hemoragie, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară,

• Sângerări:trombocitopenie <10 000 risc mare.Piele,mucoase.Sângerarea craniană,viscerală este rară.Tratament:PEV de trombocite.

• Infecţiile:date de neutropenie.Se studiază tratament cu GCS factor(gran.coloni. stim. fact)

• Anafilaxia• Tratamentul afectării SNC: radioterapie 46 Gy,complicaţii

nervoase Atrofie,leucoencefalie ,afectări ale materiei cenuşii

• Terapia de consolidare are rolul de: a preveni creşterea celulelor

leucemice,scăderea maselor tumorale,reziduale,şi prevenirea rezistenţei la tratament în celulele reziduale. Relapse rapid dacă terapia nu este continuată.

• Durată 6luni: Citarabina,Metrotrexat,Antracicline(Daurobicină,Doxorubicin)Ag.alchilanţi(ciclofosamidă,Ifofasmine)Epipodofilotoxină(Teniposide,Etoposide)

• Terapia de menţinere:• Tratament zilnic cu 6 Mercaptopurină • Tratament săptămânal cu Metrotrexat • Durata 5-7 ani .• Prevenirea infecţiilor cu pneumocistis carini cu

Sulfametoxazol-Trimetroprim • Imunizarea:numai imunizare inactivă vaccin antivaricelă vaccin anigripal

Monitorizarea recăderilor

• Simptomatologie asemănătoare debutului

• Citopenie sanguină periferică

• Cercetarea măduvei osoase

• Recăderea este de cele mai multe ori evideţiată prin manifestări ale SNC.

• Manifestările testiculare rare(5%)bio test.

• Infiltrare leucemică rară apare în ovar ,rinichi ,piele sau ochi.