INSTITUTULNAȚIONALDECERCETARE- DEZVOLTARECHIMICO …cfarm.ncpri.ro/files/ICCF-Raport...

INSTITUTUL NAȚIONAL DE CERCETARE -DEZVOLTARE CHIMICO -FARMACEUTICĂ

ICCF BUCUREȘTI

RAPORT DE ACTIVITATEPE ANUL 2018

1

RAPORT ANUAL DE ACTIVITATE AL INCDCF

STRUCTURĂ 2018

1. Datele de identificare ale INCD 2

2. Scurtă prezentare a INCD 2

3. Structura de conducere a INCD 11

4. Situația economico-financiară a INCD 12

5. Structura resursei umane de cercetare-dezvoltare 16

6. Infrastructura de cercetare-dezvoltare, facilități de cercetare 21

7. Prezentarea activității de cercetare-dezvoltare 33

8. Măsuri de creștere a prestigiului și vizibilității INCD 48

9.Prezentarea gradului de atingere a obiectivelor stabilite prin strategiade dezvoltare a INCD pentru perioada de acreditare 61

10.Surse de informare și documentare din patrimoniul științific și tehnic alINCD 61

11. Măsurile stabilite prin rapoartele organelor de control și modalitatea derezolvare a acestora

62

12. Concluzii 62

13. Perspective/priorități pentru perioada următoarea de raportare 62

14. Anexe 68

2

1. Datele de identificare ale INCD

1.1. Denumirea: INSTITUTUL NAŢIONAL DE CERCETARE-DEZVOLTARE CHIMICO-FARMACEUTICĂ - ICCF-Bucureşti

1.2.Actul de înfiinţare, cu modificările ulterioare:

Ø Hotărâre de Guvern nr. 1314 din 25 noiembrie 1996 privind infiinţarea InstitutuluiNaţional de Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - ICCF Bucureşti;

Ø Hotărâre de Guvern nr. 1667 din 7 octombrie 2004 pentru aprobarea Regulamentului deorganizare şi funcţionare a Institutului Naţional de Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - ICCF Bucureşti.

1.3. Numărul de înregistrare în Registrul potenţialilor contractori: 1427

1.4. Adresa: Calea Vitan nr. 112, sector 3, Bucuresti, cod poştal 031299

1.5. Telefon, fax, pagina web, e-mail: tel.: 04 021 3212117, fax: 04 021 3222917;

pag. web: www.ncpri.ro;

2. Scurtă prezentare a INCD

2.1. Istoric

Institutul de Cercetări Farmaceutice a fost infiinţat prin decizia Ministerului Sănătăţii şiOcrotirilor Sociale din 01.01.1949, cuprinzând ini ţial laboratoare de sinteză, analiză şitehnică farmaceutică şi, mai târziu, laboratoare de extracţie vegetală din plantemedicinale, de biologie, de control farmacodinamic şi o staţie pilot.

Perioada 1949-1953 a fost destinată în primul rând menţinerii şi perfecţionăriitehnologiilor rămase în industria de medicamente după război, astfel încât, în acelecondiţii economice şi politice deosebit de grele, s-a putut asigura un nomenclator demedicamente româneşti strict necesare populaţiei.

La 01.02.1954 a devenit Institutul de Cercetări Chimico-Farmaceutice, aparţinândMinisterului Industriei Chimice. Intre 1954 şi 1970 s-au elaborat şi industrializat 370tehnologii de medicamente din aproape toate grupele terapeutice, unele de mare valoareterapeutică şi economică: peniciline de semisinteză, cardiovasculare, antidiabetice,opoterapice, hormonale şi enzimatice. In 1967 s-au adăugat tematicii de cercetare reactiviide înaltă puritate şi de diagnostic.

In 1974 i s-au adăugat filiale, centre de cercetări din Iaşi şi Cluj, pe platformeleintreprinderilor Antibiotice şi, respectiv, Terapia, cât şi un colectiv de cercetare de laNivea-Brasov.

Până în 1990, activitatea de cercetare s-a desfăşurat în următoarea structură deorganizare: secţia Sinteze pentru Medicamente de Uz Uman, Secţia Biosinteze (cuprinzândşi un colectiv de produse opoterapice), Laboratorul Valorificare Plante, Laboratorul deTehnică Farmaceutică, Laboratorul Sinteze pentru Medicamente de Uz Veterinar,Laboratorul de Reactivi, Laboratorul de Analize Fizico-Chimice, Laboratoarele deFarmacodinamie pentru medicamente de uz uman si veterinar, două unităţi de cercetarecu radiaţii Radiochimie şi Radiobiologie (în Bucuresti), Centrul de Cercetări din Cluj-Napocacu o secţie de Sinteze şi un Laborator de cosmetice şi analize, Centrul de CercetăriAntibiotice Iaşi, cu o secţie de Biosinteză pentru medicamente de uz uman şi un Laboratorpentru produse de uz veterinar şi colectivul de cercetare Nivea Braşov.

3

In perioada 1970-1980 s-au elaborat circa 700 de tehnologii, incluzând medicamente desinteză, medicamente şi biostimulatori de biosinteză, de extracţie vegetală şi animală,peste 200 de tehnologii de condiţionare, circa 300 tehnologii pentru reactivi şi produsecosmetice. Prin introducerea lor în industrie, tehnologiile ICCF au reprezentat aproximativ90% din cele aplicate în industria românească de medicamente.

In 1991, colectivul de la Braşov, a fost preluat de S.C. Nivea, iar în 1998 filialele dinCluj şi Iaşi s-au reorganizat ca societăţi comerciale, prima fuzionând cu S.C. Terapia Cluj-Napoca.

Din 1996, institutul există ca Institut Naţional de Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică (HG 1314/25.11.1996), în prezent în coordonarea Ministerului Cercetării şiInovării. Pe parcursul existenţei sale, institutul a fost furnizorul aproape exclusiv detehnologii pentru intreaga industrie farmaceutică din România. După 1990, si-a păstratcompetenţa esenţială şi unică în România de a putea dezvolta complet un medicament (dela sinteza substanţei active până la documentaţia necesară autorizării). Aceastăcompetenţă a fost recunoscută de un audit extern, în cadrul unui proiect PHARE(1994 -1995). In perioada 1990 - 2000, necesitatea asigurării unui grad cât mai înalt deindependenţă economico-financiară a determinat dezvoltarea unei producţii propriicuprinzând 17 medicamente (majoritatea unicat în producţia românească), 30 de teste dediagnostic clinic, peste 60 extracte vegetale, circa 100 reactivi de înaltă puritate şi 20 desubstanţe active.

După 2000, ca urmare a introducerii obligatorii a normelor europene de bună practicăde fabricaţie (GMP), a modificărilor intervenite în structura pieţei şi producătorilor demedicamente, necesitând amenajări şi echipamente deosebit de scumpe, institutul s-aorientat către investiţii prioritare în limita fondurilor disponibile şi care să-i asigure o nişăde piaţă pentru venituri extra-bugete publice. Astfel, s-a reuşit amenajarea laboratoarelorde analize fizico-chimice şi de farmacologie la nivel european, cu certificare de bunăpractică (GLP), efectuând cercetări şi servicii ştiinţifice comandate de agenţii economicidin domeniu, atât pentru producători români, cât şi străini de pe piaţa românească. S-arealizat, de asemeni, un pilot modern de biotehnologii, în care s-au elaborat tehnologii şis-au sintetizat substanţe bioactive pentru parteneri externi în perioada 2000-2010 (exportde peste 1,5 mil. Euro).

Institutul a participat la proiecte în programele europene de cercetare cadru 5 si 7, deinfrastructuri europene (ESFRI), de dezvoltare regională (transfrontaliere) şi din fonduristructurale.

4

2.2. Structura organizatorică (organigrama, filiale1, sucursale2, puncte de lucru, IOSIN3):

1 subunitate cu personalitate juridică2 subunitate fără personalitate juridică3 se vor menționa instalaț iile și obiectivele de interes național, după caz

5

2.3. Domeniul de specialitate al INCD (conform clasificărilor CAEN):

Activitate principală: 7211 : cercetare-dezvoltare în biotehnologieActivităţi conexe:7219 - Cercetare-dezvoltare în alte ştiinţe naturale şi inginerie2041- Fabricarea săpunurilor, detergenţilor şi a produselor de intreţinere;2014 - Fabricarea altor produse chimice organice, de bază;2013 - Fabricarea altor produse chimice anorganice, de bază;2012 - Fabricarea coloranţilor și pigmentilor2110 - Fabricarea produselor farmaceutice de bază;2059 - Fabricarea altor produse chimice n.c.a.;2053 - Fabricarea uleiurilor esenţiale;2042 - Fabricarea parfumurilor şi a produselor cosmetice (de toaletă)4646 - Comerţ cu ridicata al produselor farmaceutice;4644- Comerţ cu ridicata al produselor din ceramică, sticlărie şi produse de

intreţinere;4619 - Intermedieri în comerţul cu produse diverse;2120 - Fabricarea preparatelor farmaceutice;4773 - Comerţ cu amănuntul al produselor farmaceutice în magazine specializate;4690 - Comerţ cu ridicata nespecializat;4676 - Comerţ cu ridicata al altor produse intermediare;4675 - Comerţ cu ridicata al produselor chimice;6311 - Prelucrarea datelor, administrarea paginilor web şi activităţi conexe;5224 - Manipulări5210 - Depozitări4775 - Comerţ cu amănuntul al produselor cosmetice şi de parfumerie în magazine

specializate7120- Activităti de testări şi analize tehnice;6820- Inchirierea şi subinchirierea bunurilor imobiliare proprii sau închiriate;8292- Activităţi de ambalare;7500- Activităti veterinare;7490: Alte activităţi profesionale, ştiinţifice şi tehnice n.c.a.7220- Cercetare-dezvoltare în ştiinţe sociale şi umaniste;4645- Comerţ cu ridicata al produselor cosmetice şi de parfumerie;9609- Alte activităţi de servicii n.c.a.8532- Invăţământ secundar, tehnic sau profesional;8421: Activităţi de servicii externe.

2.4. Direcții de cercetare-dezvoltare/ obiective de cercetare/ priorități de cercetare:

Direcţii strategice

Ø Realizarea unui salt calitativ în competenţa esenţială de a dezvolta noi medicamentesau similare, tehnologii pentru acestea, prin dezvoltarea domeniilor de cercetarecorespunzătoare pe baza unei abordări mai complet şi mai accelerat actualizate, totalconforme progresului ştiinţific şi tehnic în domeniu;

Ø Concentrarea unei părţi importante a activităţilor CDI pe probleme societale, prinrealizarea de proiecte CDI care să dezvolte tehnologii pentru medicamente genericedeficitare în sistemul public de sănătate;

Ø Creșterea vizibilității pe plan european şi internaţional prin creşterea pronunţată anumărului şi a calităţii rezultatelor publicabile şi brevetabile, participare la

6

infrastructuri europene de CDI și la proiectele CDI Europene, pentru o mai bunărecunoaştere științifică şi integrarea activităţii institutului în spaţiul european;

Ø Dezvoltarea, în continuare, cu un ritm alert a unor tehnologii şi produse inovative cevalorifică resurse naturale regenerabile specifice României, urmărind creşterea valoriiadăugate a acestora;

Ø Stimularea inovării şi transferului tehnologic prin identificarea perspectivei comercialea rezultatelor şi a unor parteneri cu potenţial și concentrarea resurselor în domenii decercetare şi inovare cu relevanţă economică şi cu potenţial CD demonstrat, prinparteneriate noi;

Ø Accelerarea procesului de deschidere către comunitatea științifică internațională, prinacțiuni de colaborare la toate nivelurile, cu alte entități de cercetare, universități șicompanii din domeniu conduc la intensificarea vizibilității ICCF și la dezvoltareastatului de excelență în domeniul producerii și siguranței medicamentelor. Acestemăsuri vizează dezvoltarea de proiecte de cercetare comune (bilaterale, europene,internaţionale), valorificarea rezultatelor cercetării și inovării, organizarea și derulareaîn comun de manifestări ştiinţifice internaţionale, cât şi schimbul de specialişti.

Ø lntensificarea și profesionalizarea activităţii de marketing și promovare pentruatragerea de noi pieţe şi clienţi pe plan intern şi extern;

Obiective generale:

Ø Rol conducător recunoscut în activităţile CDI din domeniul farmaceutic în România;Ø Partener credibil în cooperare CD internaţională şi pentru clienţi;

Direcţii ştiinţifice de atingere a obiectivelorAcestea se bazează pe următoarele principii:

Ø realizarea unui salt calitativ major în metodologie şi tehnică, în mod special prinproiectarea asistată de computer de noi structuri cu potenţial terapeutic și aplicareametodelor de screening molecular de înaltă performanţă;

Ø încadrarea în tendinţele actuale din domeniul de activitate pentru a răspundeprovocărilor acestuia, având în vedere ariile în care institutul are expertiză şiîmbunătăţirea calitativă a acesteia, pentru a asigura competitivitatea rezultatelor;

Ø dezvoltarea de produse inovative şi tehnologii corespunzătoare de valorificare aresurselor regenerabile ale României.

Activitățile CDI urmăresc îmbunătăţirea continuă a performanţei rezultatelorobținute, cu efect asupra sporirii vizibilităţii și atractivității științifice și tehnologice aleICCF pe plan naţional şi internaţional, focalizate pe următoarele direcţii:

2.4.a. Domenii principale de cercetare-dezvoltare

a.1. Drug-design molecular şi screening performant

Se urmărește în continuare înfiin ţarea şi dezvoltarea unui laborator de biologiemoleculară şi descoperire de medicamente (genomică funcţională, proteomică, drug-designcomputerizat, screening performant), care să asigure baza de date experimentale şibioinformatică pentru întreaga activitate de cercetare fundamentală.

Obiective specifice:

Ø Drug-design molecular prin proiectarea pe bază de ţinte terapeutice şi sistemice;Ø Screening performant al eficacităţii noilor compuşi preparaţi prin biotehnologii şi

sinteză.

7

a.2. Biotehnologii

Analiza literaturii ştiin ţifice, bazelor de date privind evoluţia pieţei aplica ţiilorbiotehnologiilor şi bioproduselor, precum şi a resurselor la nivel naţional, menţinebiotehnologiile microbiene şi biotehnologiile extractive vegetale ca două direcţiitradiţionale și performante ale activităţii institutului.

a.2.1. Biotehnologii microbiene

Ø Obţinerea unor microorganisme originale producătoare de biomateriale şi produsebioactive (inclusiv enzime pentru utilizare în sinteza „curată”);

Ø Dezvoltarea activităţ ii de prospectare în vederea identificării de noi tulpini microbieneutilizabile în biotehnologii preparative ori de bioconversie;

Ø Consolidarea colecţiei de microorganisme și întărirea poziţiei acesteia în cadrulreţelelor internaţionale de colecţii de culturi;

Ø Dezvoltarea de biotehnologii microbiene performante:- produse bioactive cu activitate sau potenţială activitate terapeutică,- produse de biosinteză utilizabile ca suplimente nutriţionale,- produși de biosinteză utilizabili în dezvoltarea unor dispozitive medicale,- biomateriale şi enzime pentru sinteză, alte produse bioactive cu potenţial

terapeutic, în colaborare externă şi după dezvoltarea și consolidarea laboratorului descreening molecular.

a.2.2. Biotehnologii extractive

Dezvoltarea acestui domeniu reprezintă un proiect prioritar reprezentativ,tradiţional în activitatea ICCF şi cu bune rezultate în transferul tehnologic, de mareactualitate în prezent pe plan mondial, cu bune perspective de valorificare a diversităţii şibogăţiei resurselor naturale ale României.


Ø Dezvoltarea unei game cât mai largi de produse de origine vegetală după o concepţiemodernă de tip drug-design: mecanismele biochimice ale bolilor, ţintele terapeuticemoleculare, în relaţie cu compoziţia plantelor şi tehnologia de extracţie, procesândresurse naturale vegetale, insuficient valorificate; dezvoltarea unor noi produseinovative, în parteneriat cu IMM-uri, continuând şi extinzând cele existente (POC-G-proiect INOVOPRODFARM);

Ø Aplicarea tehnicilor preparative moderne, cromatografie preparativă, flashcromatografie, pentru separarea compuşilor şi caracterizarea lor analitică şifarmacologică detaliată (evaluare potenţial citotoxic în culturi celulare 3D), aplicareaunor tehnologii mai productive şi care reduc consumul de solvenţi organici (ex.ultrasunete, microunde, fluide supercritice-CO2);

Ø Produse standardizabile, trasabile, conţinând fracţii sau compuşi cu o compoziţie câtmai unitară, reproductibilă şi cu activitate farmacologică dovedită – colaborare culaboratorul de screening molecular;

Ø Realizarea unor sisteme terapeutice inovative cu activitate antitumorală sauantimicrobiană, ce combină chimioterapice standard-substanţe bioactive de originevegetală sau chimioterapice standard-extracte vegetale, cu eficienţă superioarăchimioterapicelor standard (activitate antitumorală sau antimicrobiană mai mare şi unrisc scăzut de instalare a rezistenţei faţă de aceste combinaţii terapeutice).

8

a.3. Sinteza chimică de substanţe bioactive

Se menţin cele două direcţii: substanţe medicament inovative şi tehnologiiîmbunătăţite pentru generice

a.3.1. Substanţe medicament inovative

Obiective specifice:Ø Sinteza de noi entităţi chimice cu şanse crescute de a deveni compuşi de interes

terapeutic prin:- introducerea şi extinderea tehnicilor de proiectare a medicamentelor asistată decomputer (drug design computaţional) folosind:

- proiectare şi modelare moleculară pentru alcătuirea unor biblioteci de compuşiantimicrobieni, activi faţă de microorganismele multi-drug rezistente (virtual librarydesign), cu fişe descriptive ce conţin caracteristici structurale şi topologice dinurmătoarele clase: chinolone (fluorochinolone, clorochinolone, 6-desfluorochinolone),hibrizi nescindabili ce conţin un rest de oxazolidinona şi un rest de fluorochinolonă;

- studii de docking molecular pentru a identifica şi vizualiza modul cel mai probabilde interacţiune a ligandului cu proteina receptor ţinte ce pot fi utilizate pentruidentificarea potenţialelor molecule “drug-like”;- perfecţionarea screeningului farmacologic preliminar la nivel celular şi molecularØ Studiul interacţiunilor compuşilor proiectaţi cu o serie de receptori ce vor fi extraşi din

Protein Data Bank (http//www.resb.org/): S. aureus gyrase complex cu GSK299423 cuDNA (PDB ID 2XCS), E. coli DNA gyrase B (PDB ID 4DUH; PDB ID 1S14), Pseudomonasaeroginosa (PDB ID 4X84), alanine racemase (Clostridium difficile 630) (PDB ID 4LUS),antiapoptotic protein Bcl-2 (PDB ID 2O2F), Mycobacterium tuberculosis (PDB ID 5BTC)etc.;

Ø Dezvoltarea de noi compuşi cu potenţială activitate biologică prin sinteză chimică:- noi hibrizi antibiotici nescindabili cu activitate faţă de Clostridium difficile;- noi inhibitori ai ADN Gyrasei- noi compuşi cu activitate antitumorală: nucleozide, izoniazide, analogi de prostaglandine,chinolone;Ø Abordarea unor domenii terapeutice deficitare (boli autoimune, dermatita atopică)Ø Sinteza complexă, selectivă, de substanţe naturale şi/sau modificate (plecând de la

compuşii furnizaţi de cercetarea biotehnologică), potenţial terapeutice sau agenţi detransport la ţintă al substanţelor medicament (ex. antibiotice, biopolimeri).

a.3.2. Tehnologii pentru substanţe active generice

Obiective specifice:Ø Dezvoltarea de tehnologii competitive pentru medicamentele generice moderne

solicitate de piaţă şi sistemul de sănătate;Ø Introducerea unor procese prietenoase mediului („chimie verde/albă/curată”);Ø Realizarea unor reacţii de cataliză stereoselectivă (cu catalizatori bio/biomimetici,

reducând cataliza clasică cu metale preţioase) pentru obţinerea compuşilor chiralivaloroşi.

a.4. Tehnologii farmaceutice

Se menţine ca principală direcţie de cercetare, realizarea de formulări nano/micropentru diferite ingrediente active, atât generice, cât şi inovative, în vederea măririi

9

biodisponibilităţii lor şi realizării de forme farmaceutice cu cedare controlată şi transportla ţintă.

O direcţie nouă de cercetare ar fi încapsularea de extracte vegetale şi substanţeactive de origine vegetală în nano-micro particule lipidice în vederea măririibiodisponibilităţii lor şi realizării de forme farmaceutice cu cedare controlată şi transportla ţintă.

Deşi o serie de fitoproduşi au demonstrat in vitro o activitate farmacologică(antitumorală, antibacteriană, antiinflamatoare) foarte bună, studiile in vivo şi cele cliniceau dat rezultate dezamăgitoare. Această diferenţă a fost explicată prin biodisponibilitateascăzută a acestor produşi datorită solubilităţ ii scăzute şi dimensiunii necorespunzătoare amoleculelor, factori esenţiali, care limitează trecerea prin membranele biologice asubstanţelor bioactive şi degradării gastrice după ingerarea orală.În prezent, una din strategiile standard pentru depăşirea acestei deficienţe a fitoproduşiloreste şi formularea lor ca nano/microsisteme de transport şi cedare. În cercetările privindformularea preparatelor cu extracte vegetale, dezvoltarea formelor dozate nano(nanoparticule şi nanocapsule polimerice, lipozomi, fitozomi, nanoemulsii etc.) prezintăavantaje ca: mărirea solubilităţii şi a disponibilităţii, creşterea intensităţii activităţiifarmacologice, îmbunătăţirea stabilităţii, cedare controlată, micşorarea toxicităţii,modificarea distribuţiei la nivel tisular etc. In afară de acestea, nanomaterialele ajută laîmbunătăţirea profilului farmacocinetic, la transportul substanţei active în mod susţinut, laţintă şi îmbunătăţeşte concentraţia în diferite organe prin penetrarea diferitelor barierebiologice.

Obiective specifice:Ø Realizarea de formulări nano/micro pentru extracte vegetale în vederea utilizării lor în

suplimente alimentare cu eficienţă sporită sau produse cosmetice cu performanţesuperioare;

Ø Realizarea de formulări nano/micro pentru extracte vegetale şi substanţe active deorigine vegetală în vederea obţinerii unor sisteme terapeutice inovative, cu activitateantitumorală sau antimicrobiană superioară, ce combină chimioterapice standard -substanţe bioactive de origine vegetală sau chimioterapice standard - extracte vegetale.

a.5. Cercetare analitică (fizico-chimică)

Are un rol major în evaluarea oricărui rezultat obţinut în orice cercetare preparativă– de biotehnologie, sinteză sau formulare.


Ø Identificarea şi determinarea compoziţiei chimice a noilor bioproduse prin metodevalidate;

Ø Verificarea structurii şi purităţii noilor compuşi de sinteză;Ø Determinarea prezenţei şi conţinutului în impurităţi toxice conform normelor EU şi

internaţionale (farmacopei);Ø Determinarea stabilităţii şi disponibilităţii in vitro a formulărilor farmaceutice;Ø Elaborarea secţiunii de date farmaceutice ca o componentă a documentaţiei de

aprobare a unui medicament (CTD-Quality)

a.6. Biofarmacologie

Este o activitate obligatorie în evaluarea modernă (alternativă la unele teste peanimale) a noilor potenţiale medicamente, efectuând testele de eficacitate şi siguranţă in

10

vitro. Se va desfăşura în strânsă colaborare cu laboratorul de screening molecular şi drug-design, utilizând la nevoie şi o parte din infrastructura acestuia.


Ø Testarea eficacităţii potenţialelor substanţe medicament şi formulărilor acestora pemodele celulare şi moleculare;

Ø Evaluarea toxicităţii organ-specifice (neuro-, imuno-, hepato-), a genotoxicităţii,toxicităţ ii și toleranţei locale, pe culturi de celule.

Ø Dezvoltarea și/sau adaptarea de noi modele experimentale in vitro, ca de exemplu,modelele pe ţesut reconsituit (derm, cornee) și a unor modele bazate pe culturi 3D.

Ø Dezvoltarea și aplicarea de modele in vitro pentru evaluarea unor activităţifarmacologice (acţiuni antitumorale, antioxidante, modelare imunologică).

a.7. Farmacologie in vivo

Este o ultimă etapă a farmacologiei non-clinice (preclinice), incluzând cercetarea invivo (pe animale vii) şi ex-vivo (pe lichide biologice şi organe). Deşi se caută pe cât posibilreducerea acestor teste, ele au rămas obligatorii pentru promovarea şi aprobareasubstanţelor active şi medicamentelor. Din motive practice s-au inclus aici şi testele cumicroorganisme pentru controlul sterilităţii, contaminării microbiene şi activităţiiantimicrobiene in vitro.


Ø Caracterizarea farmaco-toxicologică şi farmacodinamică pe modele experimentaleadaptate sau elaborate (proprii);

Ø Studii farmacocinetice ADMET (absorbţie, distribuţie, metabolism, excreţie, toxicitate),deosebit de importante pentru creşterea biodisponibilităţii formulărilor farmaceutice;

Ø Determinarea activităţii antimicrobiene a substanţelor şi produselor inovative,controlul sterilităţii şi contaminării microbiene a medicamentelor şi altor produsefarmaceutice;

Ø Determinarea non-clinică in-vivo a siguranţei de administrare și imunogenităţ iivaccinurilor, conform procedurilor de bună practică certificate european.

2.4.b. Domenii secundare de cercetare

Ø Reducerea poluării mediului (valorificarea biotehnologică a deşeurilor şi dejecţiilor);Ø Energie din surse regenerabile (biogaz);Ø Bioproduse pentru agricultură (biostimulatori, biopesticide) şi zootehnie (probiotice);Ø Proiecte prospective şi de strategii sectoriale

2.4.c. Servicii / microproducţie

Servicii de cercetare:

- analitice:Ø studii ce aplică metode fizice, fizico-chimice şi chimice, metode instrumentale

(cromatografie, spectrometrie), metode farmacotehnice (dezagregare, dizolvare),metode farmacognostice (dozare saponine, taninuri, uleiuri volatile din produsevegetale), metode biologice şi biochimice (activitate enzimatică);

Ø controlul calităţii materiilor prime, medicamentelor şi ambalajelor, conform normeloreuropene şi internaţionale;

11

Ø controlul urmelor de metale grele in băuturi.

- farmacologice: studii de toxicitate după doza unică şi după doze repetate,biocompatibilitatea dispozitivelor medicale, toleranţă locală, mutagenitate, activităţispecifice (antimicrobiană, antiinflamatoare, antioxidantă, hipoglicemiantă, analgezică,sedativă, anxiolitică, antidepresivă, antiulceroasă, hemostatică, hepatoprotectoare),citotoxicitate, contaminare microbiană, eficacitate conservanţi antimicrobieni etc.

- tehnologice: dezvoltare şi optimizare de tehnologii (extracţie vagetală, formulare,sinteză).

Microproducţie

- produse fitocosmetice și suplimente alimentare;- formulare primară şi secundară – suplimente alimentare;- servicii de producţie (suplimente alimentare, cosmetice).

2.5. Modificări strategice în organizarea și funcționarea INCD4.

Nu este cazul.

3. Structura de conducere a INCD

3.1.Consiliul de administrație5:

Prin ordinul Ministrului Cercetării şi Inovării nr. 508 din 21.08.2017, s-a stabilitcomponenţa Consiliului de administraţie al INCDCF-ICCF Bucureşti, respectiv:

Moscovici Misu - preşedinte, Director general al ICCFAlbulescu Radu - membru, Preşedinte al Consiliului ştiinţific al ICCFCazac Liliana - membru, Reprezentant al Ministerului Cercetării şi InovăriiColcer Tanta - membru, Reprezentant al Ministerului Finanţelor PubliceBatali Cristina Ivona - membru, Reprezentant al Ministerului Muncii şi Justiţiei SocialeUngureanu Alexandra - membru, Specialist, Consilier cabinet Ministru-MinisterulCercetării şi InovăriiDinu Elena - membru, Specialist, Consilier pentru afaceri europene, MinisterulCercetării şi Inovării

Prin ordinul Ministrului Cercetării şi Inovării nr. 845 din 03.10.2018, D-na Colcer Tanţa afost înlocuită de d-na Popa Nina.

Activitatea Consiliului de administraţie, în anul 2018, s-a desfăşurat conform HG nr.1667/2004 pentru aprobarea Regulamentului de organizare şi funcţionare a InstitutuluiNaţional de Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - ICCF Bucuresti, care stabileşteatribuţiile Consiliului de Administraţie. Raportul CA este prezentat in Anexa nr. 1 laRaportul de Activitate al ICCF.

4 ex. fuziuni, divizar i, transformări etc5 se prezintă raportul de activitate al consiliului de administratie, anexa 1 la raportul de activitate precum și programul și tematicasedințelor CA pentru anul următor raportării.6 se prezintă raportul acestuia cu privire la execuția mandatului și a modului de îndeplinire a indicatorilor de performanță asumați princontractul de management, anexa la raportul de activitate al CA, anexa 2 la raportul de activitate

12

Raportul directorului general cu privire la execuţia mandatului şi a modului deîndeplinire a indicatorilor de performanţă asumaţi prin contractul de management seprezintă în anexă la raportul de activitate al Consiliului de Administraţie, Anexa nr. 2 laRaportul de activitate.

3.3. Consiliul științific;

În data de 22.05.2018 au avut loc alegeri pentru Consiliul Ştiinţific al INCDCF-ICCFBucureşti, în urma cărora a rezultat următoarea componenţă:

PREŞEDINTE: Dr. biochim. Radu Albulescu – CS I, Şef departament

VICEPRESEDINTE: Dr. ing. Pintilie Lucia – CS I, Şef departament

MEMBRI:Dr. ing. Moscovici Misu – Director general, CS IDr. chim. Lupescu Irina – Director adjunct Ştiin ţific, CS IDr. biolog Grigore Alice – CS I, Şef Compartiment Extracţii vegetaleDr. Chim. Sultana Niţă – CS I, Şef DepartamentMedic Ra şit Iuksel – CS III, Şef Departament

3.4. Comitetul director.

Director general: dr. ing. Mişu MoscoviciDirector economic: ec. Vasile CojanuDirector adj. Ştiinţific: dr. chim. Irina LupescuManager Centru de Transfer Tehnologic: ing. farm. Ortansa CoșaŞef Departament Biotehnologii Farmaceutice: dr. biochim.. Radu AlbulescuŞef Departament Sinteze Substanţe Bioactive şi Tehnologii farmaceutice: dr. ing. LuciaPintilieŞef Departament Analize Fizico-Chimice şi Controlul Calităţii: dr. chim. Sultana NitaŞef Departament Farmacologie: dr. Iuksel Raşit

4. Situaţia7 economico-financiară a INCD

4.1. Patrimoniul stabilit în baza raportărilor financiare la data de 31 decembrie, dincare:a. active imobilizate (imobilizări corporale și necorporale);b. active circulante;c. active totale;d. capitaluri proprii;e. rata activelor imobilizate, rata stabilității financiare, rata autonomiei financiare,

lichiditatea generală, solvabilitatea generală.

2018, lei 2017, lei- imobilizari corporale 45.255.164 46.097.397- imobilizări necorporale 136.652 156.977- active circulante 973.157 1.783.095ACTIVE TOTALE 46.364.973 48.037.469- capitaluri proprii 33.168.991 34.016.379

7 detaliere pentru principalii indicatori economici-financiari (venituri totale, cheltuieli totale etc.)

3.2. Directorul general 6: Dr. Ing. Mişu MOSCOVICI

13

- rata activelor imobilizate 97,9 96,29- rata stabilității financiare 77,35 75,87- rata autonomiei financiare 71,20 70,62- lichiditatea generală 0,34 0,70- solvabilitatea generală 1616,51 1899,21

4.2. Venituri totale, din care:

a. venituri realizate prin contracte8 de cercetare-dezvoltare finanțate din fonduripublice (repartizat pe surse naționale și internaționale);

b. venituri realizate prin contracte9 de cercetare-dezvoltare finanțate din fonduriprivate (cu precizarea surselor);

c. venituri realizate din activităţi economice (servicii, microproducţie, exploatareadrepturilor de proprietate intelectuală)9;

d. subvenții / transferuri9.

Valoare 2018lei

Valoare 2017lei

A) Venituri realizate prin contracte10 de cercetare-dezvoltare finanțate din fonduri publice

4.666.125 4.214.806

Surse naţionale 3.008.795 3.759.791PNCDI II 0 197.066PNCDI III 1.130.830 129.185P1-Dezvoltarea sistemului naţional de C-D pentrucreşterea capacităţii

1.118.385 41.630

Subprogramul 1.1-Resurse umane 99.763 41.630Proiecte de mobilitate pentru cercetători 99.763 41.630Subprogramul 1.2-Performanţă instituţională 1.018.622 0Proiecte complexe realizate în consorţii CDI 1.018.622 0P2-Creşterea competitivităţii economiei româneşti prinCDI

12.445 87.555

Subprogramul 2.1-Competitivitate prin cercetare,dezvoltare şi inovare

12.445 87.555

Cecuri de inovare 12.445 87.555Programe sectoriale 220.000 225.000- ale MCI 175.000 175.000- alte ministere 45.000 50.000Program nucleu 1.657.965 3.208.540Surse internaţionale 1.657.330 455.015Program Operaţional Competitivitate 2014-2020 1.657.330 455.015B) Venituri realizate prin contracte de cercetare-dezvoltare finanțate din fonduri private

1.153.839 959.049

Agenţi economici producători sau distribuitori demedicamente

1.153.839 959.049

C) Venituri realizate din activităţi economice 58.000 16.000D) Subvenții / transferuri11. 1.122433 713.048

8 se anexează lista contractelor (p ărțile contractante, valoare contractului, obiectul contactului etc.) – anexa 3 la raportul de activitate9 total, din care de exploatare și de investiții10 se anexează lista contractelor (părțile contractante, valoare contractului, obiectul contactului etc.) – anexa 3 la raportul de activitate11 total, din care de exploatare și de investiții

14

4.3. Cheltuieli totale, din care:

cheltuieli cu personalul/ponderea cheltuielilor cu personalul în total cheltuieli

4.4. Salariul mediu pentru personalul de cercetare-dezvoltare (total și defalcat pecategorii)

Salariu mediu Valoare 2018, lei Valoare 2017, leiPersonal de cercetare-dezvoltare 4767 3066Cercetător ştiinţific gradul I 8212 5069Cercetător ştiinţific gradul II 5849 3775Cercetător ştiinţific gradul III 6099 3328Cercetător ştiinţific 4494 2614Asistent de cercetare 3245 2326Personal de CD cu studii superioare neatestat 3146 1733Tehnician 2658 1699

4.5. Investiții în echipamente/dotări/mijloace fixe de CDI;Valoare 2018, lei Valoare 2017, lei

Investiții în echipamente/dotări/mijloace fixe deCDI

39.387 137.522

4.6. Rezultate financiare/rentabilitate12;

2018 2017Profit brut, mii lei 37318 50062Profit net, mii lei 33586 43166Rata rentabilității 0,07 0,09Marja profitului net 0,0066 0,0079

Cercetarea publică fiind non-profit, singura sursă de profit o reprezintă venituriledin cea privată şi din alte surse. Aceste venituri au trebuit să acopere întârzierea cuaproape un trimestru a finanţă rii programului nucleu şi cheltuieli indirecte, în special cuutilităţile (cu peste 10%), încât nu s-a putut majora profitul.

4.7. Situația arieratelor 13/(datorii totale, datorii istorice, datorii curente);Nu există restanţe la datoriile pentru bugetul consolidat al statului. Faţă de alţi

creditori, la 31.12.2018, 2.868.2016 lei, din care 1.000.000 lei credit de tip revolving de laBCR.

12 profitul brut, profitul net, rata rentabilității (ROA), marja profitului net13 total și detaliere pentru bugetul consolidat al statului și alți creditori

Valoare 2018, lei Valoare 2017,leiCheltuieli totale, din care: 8017599 6897134a. cheltuieli cu utilitățile/Ponderea în totalcheltuieli%

372.387/4,64 336.987/4,92

B. Cheltuieli cu personalul/Ponderea cheltuielilorcu personalul în total cheltuieli, %

5.284.768/65,91 4.267.506/62,33

C. Alte cheltuieli 2.360.444 2.242.579

15

4.8. Pierderea brută: nu s-au înregistrat pierderi

4.9. Evoluția performanței economice14:

Indicator BVC 2018(rectificat)mii lei

Realizat2018, lei

Realizat2017, lei

Venituri din CDI (fonduri publice) 4666125 4214806Venituri din CDI (fonduri proprii-finanţare privată) 1153839 959049

Total CDI 5000 5819964 5173855Alte venituri (activităţi economice, microproducţieetc.)

1600 2234953 1723279

Total venituri 6600 8054917 6897134Cheltuieli de bunuri, servicii, ş.a. 1994 2732831 2579566Cheltuieli de personal 4556 5284768 4267506

Total cheltuieli 6550 8017599 6847072Rezultatul brut 50 37318 50062

Productivitatea muncii, mii lei/pers. 65,07 78,20 66,96Număr mediu personal 107 104 103

Câştigul mediu lunar pe personal CD, lei/pers./lună 3542 4217 2903

4.10. Productivitatea muncii pe total personal și personal de CDI;

Valoare 2018,lei Valoare 2017, leiProductivitatea muncii pe total personal 78203 66962Productivitatea muncii pe personal de CDI 108850 86214

4.11. Politicile economice și sociale implementate (costuri/efecte).

Politicile economice şi sociale se referă la ceea ce se numeşte responsabilitateasocială: integrarea preocupărilor sociale şi de mediu în afaceri (Comisia Europeană).

În acest sens, prin profilul activităţii institutului, aproape întreaga sa activitate decercetare are un efect social, urmărind:

- produse şi servicii de cercetare pentru îmbunătăţirea stării de sănătate şi deconfort a popula ţiei: medicamente, produse terapeutice complementare, cosmetice;

- sustenabilitate (dezvoltare durabilă) prin biotehnologii ce folosesc materii primeregenerabile (plante şi produse derivate din acestea);

- tehnologii “verzi” în sensul înlocuirii metodelor de sinteză chimică, poluante şienergointensive, cu sinteza microbiană, enzimatică (fără reactivi chimici şi la temperaturiaproape de cea a mediului ambiant).

În legătură cu protecţia mediului, institutul posedă autorizaţie integrată de mediu,conţinutul apelor reziduale şi emisiile de gaze fiind permanent monitorizate de autorităţilede control.

Costurile pot fi astfel asimilate fondurilor de cercetare, iar efectele, cuprinzând ariiatât de largi de aplicaţii, nu pot fi cuantificate.

14 se detaliază conform indicatorilor solicitaț i de MCI (în format Excel conform Tabel anexat)

16

5. Structura resursei umane de cercetare-dezvoltare

5.1.Total personal, din care 15:a. personal de cercetare-dezvoltare atestat cu studii superioare;b. pondere personal (total și pe grade științifice) în total personal angajat;c. gradul de ocupare a posturilor;d. număr conducători de doctorat;e. număr de doctori;

Structură personal 2018 (la 31.12.2018)

Categorie depersonal

Grupe vârstă şi sex20-35 ani 36-45 ani 46-55 ani 56-65 ani >65 aniF B F B F B F B F B

Total personal , dincare:

100

Total personal C-D,din care:

74

Personal C-D custudii superioare,din care :

10 2 10 0 6 0 12 2 3 4

Atestat, din care: 5 0 7 0 6 0 8 1 3 3CS I 0 0 1 0 2 0 4 1 2 3CS II 0 0 5 0 1 0 1 0 1 0CS III 1 0 0 0 3 0 3 0 0 0CS 4 0 1 0 0 0 0 0 0 0Neatestat, din care 5 2 3 0 0 0 4 1 0 1ASC 5 2 2 0 0 0 0 0 0 0Număr doctori 22Număr conducătoridoctorat

0

Structură personal 2017 (la 31.12.2017)

Categorie depersonal

Grupe vârstă şi sex20-35 ani 36-45 ani 46-55 ani 56-65 ani >65 aniF B F B F B F B F B

Total personal , dincare:

104

Total personal C-D,din care:

81

Personal C-D custudii superioare,din care:

11 1 8 0 10 0 14 2 5 4

Atestat, din care: 6 0 7 0 8 0 8 2 5 3CS I 0 0 1 0 2 0 4 1 3 3CS II 0 0 5 0 1 0 2 0 2 0

15 se prezintă defalcat pe grade științifice (ex CSI, CSII, CSIII, CS, ASC, IDTI, IDTII, IDTII, IDT) și pe categorii de vârsta (ex. între (20-35)ani, intre (36-45) ani, între (46-55) ani, între (56-65) ani și peste 65 ani) și sex – se detaliaz ă conform indicatorilor solicitați de MCI (înformat Excel conform Tabel anexat)

17

CS III 1 0 0 0 4 0 2 1 0 0CS 5 0 1 0 1 0 0 0 0 0Neatestat, din care: 5 1 1 0 2 0 6 0 0 1ASC 5 1 1 0 0 0 0 0 0 0Număr doctori 24Număr conducătoridoctorat

0

5.2. Informații privind activitățile de perfecționare a resursei umane (personal implicatîn procese de formare – stagii de pregătire, cursuri de perfecționare);

Activitatea de perfecţionare a resursei umane a continuat şi în 2018, răspunzândnecesităţilor institutului, in actuala etapă de dezvoltare. S-a încurajat participareapersonalului cu studii superioare la programe de doctorat, prin adaptarea programuluizilnic de lucru, la manifestări ştiinţifice în ţară și străinătate, la cursuri post-universitare șide specializare-perfecţionare în ţară și străinătate.

Intern, s-a urmărit perfecţionarea resursei umane prin alcătuirea de colectivecompuse din cercetători cu experienţă şi tineri, organizarea de mese rotunde la nivel dedepartamente sau institut pentru dezbaterea unor probleme profesionale actuale.

In cursul anului 2018, au urmat cursuri postuniversitare un număr de 8 doctoranziTomulescu Caterina, Draghici (Mihai) Elena, Mariana Vladu, Sha'at Fawzia, IordacheGeorgiana, Gherghescu Oana, Staraş Adela, Albulescu Adrian).

Participarea la cursuri de perfecţionare, instruire, evenimente de informare, esteprezentată în tabelul următor:

Nr.crt.

Tema Organizator Data Participanti

1 Micotoxine şi micologiealimentară

UniversitateaFederală dinLavras, Brazilia

16-30.11.2018

Tomulescu Caterina

2 Curs online (4 module):Signal detection andcausality assessment -Pharmacovigilance Training

UppsalaMonitoringCentre

11-15.01.2018

Sha’at Fawzia

3 Innovative tools for in vitrovisualization of exosomes

Systembiosciences

31.01.2018

Sha’at Fawzia, PavaloiuRamona-Daniela

4 An Overview of the All-NewiVariantGuide: How toMaximize Your Variant Data

AdvaitaBioinformatics

31.01.2018


5 Phase Appropriate StabilityStudies in PharmaceuticalDevelopment

Catalent 22.02.2018


6 Noutati in Infinity labsolutions

Agilent 06.03.2018

Hlevca Cristina, Sha’atFawzia, Pavaloiu Ramona-Daniela

7 Pharma Solutions - Jab toTab-

Catalent 28.03.2018


18

8 Eveniment informare siprezentare a bazelor de dateReaxys si Embase

Enformation sireprezentantElsevier pentrubazele de dateReaxys siEmbase KarolChomicki

20.02.2018

Pintilie Lucia, TanaseConstantin, Grigore Alice,Albu Bujor

9 Curs privind gestionareadeşeurilor pentru responsabilde mediu

Top QualityManagement

Dec.2018

Stoica Roxana

10 Curs achizi ţii publiceSEAP/SICAP

SC HarrisonTrainingPartener SRL

Febr.2018

Stoica Roxana, IvanRamona, DiaconescuAndreea, Cioateş Costin,Matei Alexandru

11 Eveniment de informare,dedicat oportunităților definanțare oferite deProgramul Cadru Orizont2020 – Societăţi sigure şi deAcţiunea Pregătitoare pentruCercetare în DomeniulApărării (PADR)

Grupul inter-instituţionalpentru cerce-tare, dezvol-tare, inovare îndomeniulsecurităţii (GI-CDIS)

29.03.2018

Lucia Pintilie

12 Noutăţi privind testarea invitro a siguranţei şieficacităţii bioproduselor

INCDCF-ICCFBucureşti.

26.01.2018

Pintilie Lucia, HlevcaCristina, Pavaloiu Ramona-Daniela, Sha’at Fawzia

13 Aspecte privind testareafarmacotoxicologică aproduselor sanogene cuingrediente active naturaledin categoriile suplimentealimentare, fitodermato-cosmetice şi dispozitivemedicale


05.2018

14 Platformele Web of Scienceşi INCITES

ClarivateAnalytics

04.06.2018

Pintilie Lucia, EremiaMihaela, Pavaloiu RamonaDaniela, Sha’at Fawzia

15 Diseminare cunoştinţemanager de proiect


20.09.2018

Pintilie Lucia, PavaloiuRamona-Daniela, Sha’atFawzia

16 Lanolina - un ingredientnatural valoros pentruindustria cosmetică şifarmaceutică”


28.11.2018

Hlevca Cristina, PavaloiuRamona-Daniela, Sha’atFawzia

17 Prelucrarea procedurilor SQ;monitorizarea apei utilizate


28.02.2018

Paraschiv Ileana, RusuNicoleta, Bejănaru Ionica,Rughiniş Domnica, DonciuRoxana, BâzdoacăCristina, Petre Augustina

19

18 Tehnica ICP-MS utilizată îndeterminarea de metale (As,Cd, Hg, Pb), atât în produselede cercetare, cât şi înmedicamente şi suplimentenutritive aflate pe piaţaromânească


28.03.2018

Rughiniş Domnica,Giurăscu Cătălina,Bălăneanu Alina

19 Prelucrarea procedurilor SQ;Tratarea cazurilor rezultatelorla limita de admisibilitate


06.2018 Paraschiv Ileana, RusuNicoleta, Bejănaru Ionica,Rughiniş Domnica, DonciuRoxana, BâzdoacăCristina, Petre Augustina,Bălăneanu Alina

20 Revizia şi controlulînregistrărilor


21.06.2018

Raşit Iuksel, PanteliMinerva, Staraş Adela,Iliescu Mariana, FincăAdriana, Stanciu Niculina

21 Bunăstarea animalelor delaborator conform legii 43/2014privind protecţia animalelorutilizate în scopuri ştiiţifice


Neagu Georgeta, PanteliMinerva, VulturescuVirginia, Stanciu Niculina,Rindche Carmen,Comărniceanu Maria,Blănaru Irina

22 Medicamente hibridenescindabile cu activitateantimicrobiană; proiectare şimodelare moleculară a unor noicompuşi


28.06.2018

Tănase Constantin, GuţăRodica, Hlevca Cristina,Păvăloiu Ramona, Sha’atFawzia

23 Cromatografie de lichide deînaltă performanţă aplicatăpentru identificarea şidozarea unor flavone dinextracte naturale


07.2018 Donciu Roxana, GiurăscuCătălina, Bălăneanu Alina

24 Metode industriale deobţinere a LEVODOPA


27.07.2018

Pintilie Lucia, GuţăRodica, Hlevca Cristina,Păvăloiu Ramona, Sha’atFawzia

25 Nanoformulări pentrusubstanţele bioactive deorigine vegetală. Aplicaţii înformularea produselorcosmetice


24.08.2018

Pintilie Lucia, GuţăRodica, TănaseConstantin, PăvăloiuRamona, Sha’at Fawzia

26 Norme privind echipareapersonalului care desfăşoarăactivităţi în vivarium


06.09.2018

Neagu Georgeta, PanteliMinerva, VulturescuVirginia, Stanciu Niculina,Rindche Carmen,Comărniceanu Maria,Blănaru Irina

27 Actualizarea procedurilor INCDCF-ICCF 20.09. Raşit Iuksel, Neagu

20

generale de supraveghere şiasigurare a stării de sănătatea animalelor utilizate înscopuri ştiin ţifice

Bucureşti. 2018 Georgeta, Panteli Minerva,Vulturescu Virginia,Stanciu Niculina, RindcheCarmen, ComărniceanuMaria, Blănaru Irina

28 Studiu comparativ almetodelor “GREENCHEMISTRY” pentrudezvoltarea de procedeeeficiente de sinteză a 1,4-dihidropiridinelor


27.09.2018

Pintilie Lucia, TănaseConstantin, HlevcaCristina, Păvăloiu Ramona,Sha’at Fawzia

29 Implica ţiile etice înproiectarea modelelorexperimentale in vivo, subaspectul principiului 3Rpentru creşterea impactuluişi calităţii rezultatelor dinstudiile de cercetare


Sept.2018

Neagu Georgeta, PanteliMinerva, VulturescuVirginia, Horn Mădălina

30 Proiectarea materialelorcompozite cu fosfolipidepentru îmbunătăţireaeficienţei terapeutice


25.10.2018

Pintilie Lucia, GuţăRodica, Hlevca Cristina,Tănase Constantin, Sha’atFawzia

31 Nanoformulări tehnologice cuaplica ţii în terapia patologieicardiovasculare


26.11.2018

Pintilie Lucia, GuţăRodica, Hlevca Cristina,Păvăloiu Ramona, TănaseConstantin

32 Tratarea managementuluiriscurilor în domeniulcalităţii la determinareaimpurităţilor elementale-prelucrarea GhiduluiEuropean ICHQ3D privindimpurităţile elementale


Nov.2018

Paraschiv Ileana, RusuNicoleta, Bejănaru Ionica,Rughiniş Domnica, DonciuRoxana, BâzdoacăCristina, Petre Augustina,Bălăneanu Alina, GiurăscuCătălina

33 Determinarea compoziţieiuleiurilor volatile din produseşi extracte naturale(substanţe active) printehnica cromatografiei degaze


Nov.2018

Donciu Roxana, BejănaruIonica, Bâzdoacă Cristina

5.3. Informații privind politica de dezvoltare a resursei umane de cercetare-dezvoltare(mod de recrutare, de pregătire, de motivare, colaborări și schimburi internaționaleetc.).

Obiectivel Calitatea resurselor: personalul din activitatea de bază să posede:

Ø un nivel cât mai înalt de cunoştinţe şi competenţă profesională;Ø iniţiativă şi capacitate de a lucra independent;Ø spirit de echipă şi abilităţi de comunicare;

21

Ø flexibilitate în dezvoltarea proiectelor;Ø o cultură a cercetării şi performanţei.

l Stabilitate şi întinerire a personalului angajat;l Structură de personal concordantă cu domeniile prioritare de activitate.

Calitatea resurselor. S-au selectat cu grijă candidaţi cu aptitudini CD, dezvoltândactivitatea de pregătire duală (cu practica studenţilor şi doctoranzilor în institut).

Creşterea nivelului profesional s-a realizat prin cross-training: extern (schimb decercetători, cursuri, stagii doctorale sau post-doc în străinătate, participare lainfrastructurile MIRRI, Openscreen, dar şi în ţară); training intern (în institut, princompoziţia echilibrată a echipelor, mese rotunde, workshopuri).

Stimularea iniţiativei şi capacităţii de a lucra independent: toţi cercetătorii pot prezentapropuneri de proiecte, fiind sprijiniţi în găsirea de directori de proiect eligibili şicolaboratori şi în conducerea unor pachete de activităţi.

Spirit de echipă şi comunicare: consolidarea unor echipe profilate pe un anumit tip deactivitate, compuse din cercetători de vârste diferite, cu obiective clare şi recunoscute;comunicare strânsă şi de durată între echipele ce realizează proiecte comune.

Flexibilitate: favorizată de caracterul multidisciplinar al cercetării medicamentelor şiproduselor pentru sănătate, permiţând abordarea unei tematici diferite, cu echipeplurispecializate.

Cultură a cercetării şi performanţei, motivare: s-a accentuat aplicarea motivării salarialeşi nesalariale (participare la evenimente ştiinţifice şi tehnice) pe baza performanţeiştiinţifice individuale şi de echipă.Stabilitate şi întinerire a personalului angajat, promovare: s-a realizat cu întârziere, laînceputul anului 2019 .

Structură de personal concordantă cu domeniile prioritare de activitate: pe bazaobiectivelor prioritare în activităţ ile CD şi de transfer tehnologic intern şi în parteneriat,angajarea de personal specializat în domeniile deficitare sau pregătirea şi redistribuireapersonalului existent.

6. Infrastructura de cercetare-dezvoltare, facilități de cercetare

6.1. Laboratoare de cercetare-dezvoltare

DEPARTAMENT LABORATOARE COMPONENTE

Sinteze compuşi bioactivi şitehnologii farmaceutice

Laborator de proiectare şi docking molecularLaborator de sinteze de compuşi bioactivi

Laborator de tehnologie farmaceutică

Biotehnologii farmaceutice

Laborator de culturi celulareLaborator de microbiologie industrialăLaborator de biotehnologii microbiene şi biotransformăriLaborator de biotehnologii extractive vegetale

Analize fizico-chimice şi controlal calităţii

Laborator de analize prin cromatografie de lichide deînaltă performanţă (HPLC/UV-VIS/DAD/MS)Laborator de analize prin cromatografie de gaze (GS-Head Space)Laborator de spectrometrie moleculară (UV-VIS, IR)Laborator de spectrometrie atomică (ICP-MS, cu cuptorde grafit şi flacără)

22

Laborator de analiză elementalăLaborator de constante fizico-chimice şi parametrifarmaco-tehnici

FarmacologieLaborator de farmacologie experimentalăLaborator de microbiologie

Departamentul de sinteze compuşi bioactivi şi tehnologii farmaceutice

Laboratorul de proiectare şi docking molecular este cel mai nou laborator dininstitut, fiind dedicat studiilor de evaluare a afinităţii structurilor chimice originale,obţinute prin sinteză chimică fină, faţă de o anumită ţintă din mecanismul molecular alunei afecţiuni. Predicţia prin simulare moleculară a modului de legare de o ţintă a unei

substanţe chimice, candidată la rolul de compusterapeutic activ, ţinta fiind reprezentată de obiceide o proteină receptor sau o enzimă, permiterestrângerea sintezei la compuşii cei mai promiţători.În cadrul laboratorului se efectuează generare şianaliză conformaţională de structuri 3D, proiectare şimodelare moleculară pentru alcătuirea unorbiblioteci de compuşi, cu fişe descriptive ce conţincaracteristici structurale şi topologice, studiicomputaţionale predictive de docking molecular,pentru a identifica şi vizualiza modul cel maiprobabil de interacţiune a ligandului cu receptorul şi

pentru a determina valoarea funcţiei “scor” pentru fiecare compus din biblioteca alcătuită(funcţia “scor” fiind o măsură a activităţii biologice a compusului studiat).Generarea structurilor 3D şi calculele mecanic-cuantice se realizează cu software-ulSpartan produs de Wavefunction Inc., iar simulările de docking molecular se realizează cusoftware-ul CLC Drug Discovery Workbench, QIAGEN Bioinformatics.

Laboratorul de sinteze de compuşi bioactiviActivitatea de cercetare a acestui laborator este orientată în 2 direcţii, şi anume: (i)

substanţe medicament inovative şi (ii) sinteze eco-inovative pentru medicamente generice.Dinamica direcțiilor menționate mai sus este ilustrată prin trecerea de la direcţii

tradiționale de cercetare (antihipertensive blocante ale canalelor de calciu, betablocante)la direcții terapeutice prioritare la nivel european şi mondial, cu accent pe domeniiprecum infecţiile cu microorganisme rezistente, bolile neoplazice sau cele degenerativecronice (diabetul/obezitatea, boala Alzheimer) și pe dezvoltarea de tehnologii competitivepentru sinteza substanțelor complexe cu valoare terapeutică ridicată. Majoritateadirecțiilor de cercetare ale echipei sunt abordate într-o manieră interdisciplinară, atât prinexpertiza proprie (chimia organică - farmaceutică, identificarea și obţinerea sintonilor,sinteza precursorilor medicamentelor active, optimizarea proceselor de sinteză şi domeniicomplementare: caracterizarea fizico-chimică și farmacologică), cât și prin colaborarea cuparteneri din universități, institute de cercetare naționale şi internaţionale, IMM-uri.Pentru descoperirea şi dezvoltarea de noi molecule cu potenţial terapeutic în direcţiile sus-menţionate, se identifică metodele optime de sinteză, de obicei metode complexe,selective, care, în funcţie de mecanismul de reacţie, permit eliminarea sau limitareaproduşilor secundari, cum este cazul sintezelor stereoselective. De asemenea, cercetărilese concentrează şi pe identificarea şi aplicarea celor mai adecvate şi performante metodede caracterizare fizico-chimică şi de testare farmacologică a compuşilor studiaţi, metodecare necesită precizie, fiabilitate şi reproductibilitate.

23

Laboratorul este dotat cu o infrastructură completă, constând în: echipamentespecifice pentru sinteza organică (vase de reacţie de capacitate 100 mL-6 L), inclusiv inatmosferă inertă anhidră, la temperaturi de la -70°C la 250°C, sisteme de agitaremagnetică şi mecanică, echipamente de filtrare, centrifugi cu răcire, evaporatoarerotative sub vid, pompe de vid, coloane cromatografice, cromatograf Flash Master Personaltip Argonaut, criostat Ultra-Kryomat Lauda (-90°C), autoclave de hidrogenare, băitermostatate, băi de ultrasonare, etuve cu vid, asociate cu echipament analiticcomplementar: pH-metre, balanțe analitice şi tehnice, cameră întunecată UV cu detectoron-line UV și Soft Spectra Manager, cromatograf HPLC Agilent, polarimetru Jasco P-200,aparat pentru determinarea punctului de topire cu procesare digitală a imaginilor OptiMelt.Astfel, echipa de cercetare poate aborda orice tip de sinteză organică fină, atât la nivel delaborator, cât și la nivel de micropilot.

Laboratorul de tehnologii farmaceuticeActivitatea de cercetare a acestui laborator este orientată în urmatoarele direcţii:

(i) proiectarea și dezvoltarea de nanovezicule lipidice: lipozomi, transferozomi, etozomipentru transportul și cedarea substanțelor active și compuşilor activi din extractelevegetale; (ii) proiectarea și dezvoltarea de micro-nanoparticule polimerice pentrutransportul și cedarea controlată a substanțelor active; (iii) studii privind efectele depotențare a activității antitumorale a chimioterapicelor standard și a activitățiiantimicrobiene a antibioticelor de către diferite extracte vegetale în vederea realizăriiunor combinații antibiotic - extract vegetal și chimioterapice - extracte vegetale –formulare nano a extractelor vegetale.

Dinamica activității de cercetare a laboratorului se concretizează prin trecerea de laîncapsularea substanțelor active obținute din sinteză la încapsularea de extracte vegetaleîn lipozomi și de la încapsularea substanțelor active din microparticule polimerice înnanoparticule polimerice. De remarcat că în proiectele realizate de colectivul detehnologii farmaceutice au fost abordate tematici de mare actualitate la nivel european șiinternațional: i) utilizarea de combinaţii de antimicrobiene standard și extracte vegetale,sau chemoterapice standard și extracte vegetale cu activitate potențată sau sinergicăpentru eficientizarea tratamentelor și învingerea (evitarea) rezistenței la medicamente. ii)nanoformularea unor combinații de medicamente generice cu obținerea de medicamentesupergenerice cu biodisponibilitate mărită, prin mărirea solubilităț ii componentelor, cât şicu reducerea frecvenței de dozare prin modificarea profilului de cedare.

Infrastructura laboratorului este formată din următoarele echipamente: HPLC –Agilent 1200, spectrofotometru UV-VIS Jasco V 630,centrifugă Hettich Universal 320, rotavapor HeidolphLaborota 4000, pompă de vid Vacuubrand MD 1C,agitator magnetic prevăzut cu încălzire latemperatură controlată Fully Torrey Pines ScientificHot Plate HS40, baie de ultrasunete Sonorex Digital10 P, pH-metru Mettler Toledo MP 220, balanţeanalitice Mettler Toledo PB 303, echipamenteutilizate pentru prepararea nanoparticulelor lipidiceşi polimerice și pentru caracterizarea lor parțială(grad de entrapare, studii de cedare).

Departamentul de Biotehnologii farmaceutice

Laboratorul de culturi celulareEste destinat testelor farmacologice de citotoxicitate și de activitate specifică in

vitro (testări farmacodinamice). Testele se efectuează atât pentru produse ce urmează să

24

intre în componența medicamentelor, cât și pentru alte clase de produse, cum ar fibiomateriale, nanomateriale, precum și pentru produse cosmetice, dermafarmaceutice șiproduse de tipul „produse de utilizare casnică – household cosmetics”, pentru carelegislația prevede astfel de teste.

Laboratorul dispune de o colecție de culturi celulare – linii celulare certificate, atâtcelule de proveniență animală, cum ar fi fibroblaste murine – BalbC/3T3, macrofage deșobolan (Raw 267), cât și diverse linii celulare umane, dintre care circa 20 de linii tumorale(acoperind domeniul tumorilor hepatice, neurale, mamare, ovariene sau pulmonare), cât silinii umane normale imortalizate. Acest set de linii asigură atât efectuarea de testări decitotoxicitate generală, cât și testări de acțiuni specifice: activitate antitumorală,activitate imunomodulatoare, activitate hepatoprotectoare. În plus, laboratorul are, deasemenea, expertiză în realizarea de teste utilizând țesut reconstruit, respectiv teste pederm reconstituit (toxicitate şi corozivitate dermală) și cornee reconstruită (toxicitate,corozivitate oculară), recomandate în special pentru testările de produse cosmetice. Deasemenea, laboratorul a introdus și dezvoltă modele de testare în sisteme de co-cultură șimodele de culturi 3D, care reprezintă modele ce reproduc mai fidel comportamentulțesuturilor din modelele in vivo.

Infrastructura de cercetare a laboratorului estedispusă pe o suprafață de circa 120 mp, amenajată caspatii clasificate – nivel II, III, cu circuit de ventilaţie şide exhaustare (raport de reciclare a aerului de 30%),prevăzut cu filtre Hepa pe circuitul de intrare şi deexhaustare, cât şi cu sistem de climatizare a aerului.Cuprinde următoarele echipamente: incubator cu CO2volum 180 L, New Brunswick Scientific, hotă cu fluxlaminar clasa II, centrifugă cu răcire, prevăzută cusisteme de rotoare multiple (basculant, cu unghi fix,pentru plăci), balanţă analitică, microscop inversat cufluorescenţă - Motic (Germania), cititor multimodal demicroplăci (moduri de citire: transmisie, fluorescenţă,

TRF, fluorescenţă polarizată, chemoluminescenţă, detecţie de izotopi radioactivi-numărătoare de particule beta, numărătoare de particule gamma), flow-citometru Partec –CyFlow, sistem de conservare celule – vas cu azot lichid capacitate 180 L, baietermostatată 20 L, omogenizator de țesuturi, instalație de apă ultrapură.

Laboratorul de culturi celulare se află în relații funcționale în cadrul institutului cu:departamentul de farmacotoxicologie (relația cea mai strânsă), dată fiind necesitateaefectuării de testări pe modele animale, teste microbiologice ori teste funcționalebiochimice şi hematologice, cu laboratoarele de biotehnologii microbiene si extractivevegetale şi de sinteze de compuşi bioactivi, pentru efectuarea de studii specifice pentruprodusele dezvoltate de colectivele acestora şi cu laboratoarele de analize – asigurareadatelor analitice pentru produşii testați, ocazional efectuarea de testări pentru produsedezvoltate în cadrul acestui departament.

Laboratorul de microbiologie industrialăActivitatea acestui laborator cuprinde cercetări care vizează explorarea şi

exploatarea potenţialului bioproductiv al microorganismelor în ceea ce priveşte compuşi deinteres industrial pentru domeniul chimico-farmaceutic, în mod special, dar şi pentru altedomenii, precum cel agro-zootehnic, al protecţiei mediului şi bioremedierii sau al energieineconvenţionale. Activităţile din cadrul laboratorului sunt complexe, incluzând izolarea dinnatură şi identificarea preliminară a microorganismelor, selecţia, întreţinerea şiconservarea acestora, screening microbiologic, cultivarea pe medii specifice de creştere,îmbunătăţirea capacităţ ii de biosinteză prin tehnici de modificare genetică sau prinoptimizarea mediilor de cultivare utilizate în bioprocese submerse sau de suprafaţă.

25

Laboratorul gestionează Colecţia de microorganisme de interes industrial (CMII) ainstitutului, care cuprinde aprox. 500 tulpini microbiene (bacterii, ciuperci şi drojdii) ceaparțin grupurilor biologice de risc 1 şi 2 (60 de tulpini sunt protejate prin brevete înbiotehnologii inovatoare şi medii de cultură). Colecţia a fost înfiin țată în cadrul Institutuluide Cercetări Chimico-Farmaceutice în anul 1952 şi de atunci s-a dezvoltat în cadrulcontractelor şi proiectelor finanțate de la bugetul de stat. Funcția principală a CMII estemenținerea unor tulpini de interes, majoritatea având aplicații industriale în producereade aminoacizi, enzime, biopolimeri de diverse tipuri, medicamente, aditivi alimentari şifurajeri. CMII este recunoscută de către Federația Mondială a Colecțiilor de Culturi(numărul de identificare WFCC-232) începând cu 1981. În plus, CMII este un partenercolaborator al proiectului MIRRI-ESFRI, precedând Infrastructura Europeană de Cercetare aResurselor Microbiene-MIRRI-ERIC. MIRRI-ERIC va oferi o sursă sigură de date despre tulpinişi informații uşor accesibile despre culturi, care vor promova cercetarea microbiană şiinovarea industrială. Cercetătorii din cadrul laboratorului de microbiologie, implicitcuratorii Colecţiei de Microorganisme, îşi concentrează activităţile în crearea unuiconsorţiu comun cu celelalte colecţii la nivel naţional, ca partener român al viitoareiinfrastructuri europene, precum şi pentru dezvoltarea unor relații de colaborare/cooperarecu alte colecţii de culturi din lume, în vederea participării la proiecte internaţionale.

Echipamentele sunt specifice domeniuluişi includ: boxe microbiologice, incubatoare cuagitare de capacităţ i diferite, microscoape dediferite tipuri, o hotă microbiologică pentruanaerobi, un liofilizator Alpha 2-4 LD Plus(Martin Christ, Germania) pentru tulpini demicrooganisme şi produse (2014), 2 cameretermostat dotate cu 3 agitatoare rotative decapacităţi diferite, 2 camere dedecontaminare/sterilizare prevăzute cu 2autoclave (electrică şi pe gaz).

Laboratorul de biotehnologii microbiene şi biotransformăriActivitatea din cadrul laboratorului de biotehnologii microbiene şi biotransformări se

axează pe: (i) monitorizarea şi reglarea proceselor de fermentaţie pe baza analizelorbiochimice şi fizico-chimice, în scopul stabilirii limitelor admisibile de fluctuaţie aparametrilor care influenţează orientarea metabolismului tulpinilor de lucru sprebiosinteza compuşilor de interes; (ii) cercetări privind prelucrarea post-biosinteză amediilor de fermentaţie, în scopul izolării şi purificării metaboliţilor urmăriţi, aplicândmetode moderne precum separarea pe membrane sau purificarea prin cromatografie deafinitate; (iii) cercetări privind reacţii enzimatice stereo- şi regioselective pentrudezvoltarea de procese ecoinovative de sinteză organică.

Printre echipamentele cu ajutorul cărora se realizează cercetările sus-menţionate senumără: 3 bioreactoare de 10 L pevăzute cu module de control şi reglare automată aparametrilor - 2 aparate Biostat B Single MO, Sartorius Stedim Biotec, Germania (2013), 1fermentator BIOFLO 2000 New Brunswick Scientific, SUA, 1 bioreactor air-lift 10 l cucontrol automat - FerMAC 360, Electrolab, M. Britanie (2017), bioanalizor 2100 Agilent,modul ultrafiltrare Millipore, modul micro şi ultrafiltrare DSS Lab Unit M37/38 (Alfa-Laval),centrifugă cu răcire 6K 15 de capacitate 3 L (Sigma, Germania), atomizor de laborator SD -06 LABPLANT, cu modul pentru control si reglare parametri, Keison Products, M. Britanie,centrifugi de laborator de capacitate mică, rotaevaporatoare, baie termostatată 20 L,coloane cromatografice, spectrofotometre UV-VIS, termobalanţe, pH-metre, la care seadaugă echipamente de calcul şi periferice pentru înregistrarea datelor şi prelucrarea lor.

26

Echipa de cercetare a acestui laborator are o vastă experienţă (cercetare, dezvoltare şiinovare) şi expertiză în biosinteza şi procesarea post-biosintetică pentru obţinerea depolimeri microbieni cu proprietăţi medical bioactive sau ca ambalaje ecologice, enzime cuaplicaţii farmaceutice şi industriale, produşi microbieni activi ca biosuplimente şi alţibioproduşi ce necesită expertiză similară (ex.: biofertilizatori, biostimulatori).

Laboratorul de biotehnologii extractive vegetale

Cercetarea în domeniul plantelor medicinale constituie o direcţie prioritară,tradiţională în activitatea ICCF, fiind axată pe: valorificarea materiei prime vegetale cupotenţial etnofarmacologic ridicat, obţinerea de extracte selective şi separarea de compuşibiologic activi, dezvoltarea de produse pe bază de extracte vegetale în acord cu cerinţelepieţei. Dezvoltarea produselor fitoterapeutice se realizează printr-o abordareinterdisciplinară - de la chimie şi inginerie chimică (pentru procesele de extracţie şiprelucrare, analiză chimică a intermediarilor şi a produselor finite), biologie şi medicină(pentru evaluarea efectelor farmacologice specifice şi înţelegerea mecanismelor biologice),până la transferul de tehnologie şi reproductibilitate la scară pilot. Această abordare estesusţinută de o echipă mixtă (interlaboratoare) formată din cercetători ştiinţifici cu înaltăspecializare şi competenţe complementare (doctorate în chimie, biologie, medicină,inginerie). Elaborarea de noi fitoproduse bioactive, implică atât cercetare fundamentalăcât şi aplicativă, în vederea obţinerii unei compoziţii chimice optime pentru activitateaspecifică avută în vedere. Astfel, obţinerea unor extracte selective îmbogăţite în compuşiivegetali de interes se realizează prin diverse metode de separare şi purificare (extracţii însistem clasic sau modern cu ultrasunete, separare avansată prin flash cromatografie,uscare prin atomizare etc.), permiţând concentrarea principiilor active. Acest lucrucontribuie la obţinerea unui răspuns terapeutic mai rapid cu ajutorul unor doze mici, spredeosebire de utilizarea extractelor totale. Screeningul analitic pe tot parcursul cercetărilor,utilizând metode specifice combinate - de exemplu, metode spectrale şispectrofotometrice combinate cu metode HPTLC şi chemioluminiscenţă - este ocomponentă importantă a activităţii, ce permite identificarea markerilor fitochimici deinteres, precum şi selecţia extractelor rezultate din procesul tehnologic.

Laboratorul este dotat cu echipamente specifice, de capacităţi adecvate, unele şipentru nivel pilot, respectiv: extractoare solid-lichid şi lichid-lichid, evaporatoare rotativesub vid, instalaţii de filtrare, echipamente pentru separări avansate (flash cromatografIsolera), pentru screening analitic preliminar (sistemul HPTLC Camag-Linomat,chemiluminometrul Turner-Biosystems, spectrofotometrul UV-VIS), precum şi pentruuscarea rapidă a produselor (atomizor Buchi).

Departamentul de analize fizico-chimice şi controlul calităţii

Laboratoarele acestui departament furnizează informaţii despre puritatea, structurachimică, compoziţia şi stabilitatea substanţelor active şi a medicamentelor, informaţiidespre calitatea, siguranţa şi performanţa acestora. Sunt dezvoltate metode analitice printehnici avansate de analiză în concordanţă cu parametrii de performanţă ceruţi de

27

directivele UE, pe baza cărora să se poată adopta decizii corecte pentru dirijareaactivităţilor de cercetare de sinteză în scopul urmărit, decizii privind formulărilefarmaceutice, precum şi utilizarea medicamentelor în terapeutică. Activităţile decercetare sunt desfăşurate în cadrul proiectelor proprii obţinute în competiţiile din cadrulprogramelor naţionale, în cadrul proiectelor obţinute de alte echipe din INCDCF-ICCF(sinteză chimică, biotehnologii microbiene şi de extracţie vegetală, sinteza compuşilornaturali) şi, de asemenea, în proiecte de servicii de cercetare pentru diferiţi producătoride medicamente.

Dezvoltarea metodelor analitice se realizează prin utilizarea mai multor tehniciavansate, cu parametrii de performanţă impuşi de normele UE privind sensibilitatea,selectivitatea, precizia şi robusteţea, ca: (i) analiză elementală (C, H, N, O)-determinarea purităţii şi a formulei moleculare a compuşilor de sinteză organică şicoordinativă, (ii) potenţiometrie, (iii) spectrometrie de absorbţie moleculară în UV-VIS(în varianta standard şi derivată) - analiză structurală (stereochimia compuşilorcoordinativi, natura cromoforilor în molecule), (iv) spectrometrie de absorbţiemoleculară în IR - analiză structurală (identificarea grupelor funcţionale), studiulpolimorfismului, controlul identităţii şi purităţii compuşilor, conţinutul de substanţă activădin forme farmaceutice, (v) spectrometrie de absorbţie/emisie atomică (cu flacără şi cucuptor de grafit), (vi) spectrometrie de masă în plasma cuplată inductiv - identificarea şideterminarea conţinutului în metale şi semimetale, (vii) cromatografie de lichide de înaltă

performanţă cu detectori DAD, indice derefracţie, fluorescenţă, spectrometrie de masă,(viii) cromatografie de lichideultraperformantă cuplată cu spectrometriede masă - analiză structurală, separareacompuşilor, controlul identităţii şi purităţiiacestora, conţinutul substanţelor active dinforme farmaceutice, studii de bioechivalenţă ,(ix) gaz cromatografie - identificarea,determinarea purităţii şi conţinutului pentrucompuşi organici volatili şi semivolatili,identificarea şi determinarea conţinutuluipentru gaze, compoziţia monomerică a unor

biopolimeri.Infrastructura pentru cercetarea analitică include o gamă complexă de echipamente

performante de ultimă generaţie, cu o precizie, selectivitate şi sensibilitate ridicate, carepermit evaluarea calităţii şi siguranţei medicamentelor şi produselor farmaceutice la nivelinternaţional: analizor elemental organic (C, H, N, O), titrator potenţiometric,spectrofotometre de absorbţie în domeniile UV-VIS şi IR, spectrofotometru deabsorbţie/emisie în flacără şi cu cuptor de grafit, spectrometru de masă în plasmă cuplatăinductiv (ICP-MS), cromatografe de lichide de înaltă performanţă (cu detectori de absorbţieDAD, fluorescenţă, indice de refracţie, spectrometru de masă, evaporative light scatering),cromatograf de lichide ultraperformant cuplat cu spectrometru de masă (UPLC-MS),cromatograf de lichide cuplat cu spectrometru de masă triplu quad (LC/MS/MS), numărătorde particule subvizibile pentru controlul contaminării soluţiilor injectabile/perfuzabile/oftalmice, camere climatice pentru studiul stabilităţii medicamentelor încondiţii normale de temperatură şi umiditate (în timp real şi în condiţii accelerate),cromatograf de gaze cuplat cu head space.

Una dintre principalele strategii de dezvoltare a departamentului de cercetareanalitică a fost dezvoltarea şi modernizarea infrastructurii în vederea îndeplinirii cerinţelornaţionale şi europene şi a deschiderii sistemului de cercetare-dezvoltare către mediulştiinţific internaţional. În acest sens, a fost obţinută certificarea ca laborator de cercetareanalitică de referinţă în România, pentru caracterizarea completă a produselor

28

farmaceutice şi medicamentelor, în conformitate cu cerinţele UE (Autorizaţia BPL nr.78/07.2017 de către Agenţia Naţională a Medicamentului şi Certificatul de acreditare nr. LI1108/14.09.2016 conform standardului SR EN 17025/2005) de către RENAR.

Departamentul de Farmacologie

Laboratorul de farmacotoxicologie experimentalăActivitatea specifică de cercetare a laboratorului de farmacotoxicologie

experimentală constă în studii toxicologice şi farmacologice non-clinice, teste biologice înevaluări de siguranţă a medicamentelor, elaborarea metodelor farmacologice in vivopentru eficacitate, efecte secundare, biocompatibilitate, prin studii in vivo şi ex vivo,pentru diferite structuri biologic active obţinute prin chimie fina sau biotehnologie,biomateriale (dispozitive medicale) şi extracte naturale, aplicate în numeroase studii dinprograme naţionale de cercetare, proiecte şi contracte directe de cercetare cu beneficiariexterni.

Activitatea de cercetare beneficiază de spaţii speciale precum vivarium-ul pentrugăzduirea animalelor de laborator utilizate în scopuri ştiinţifice, în modele experimentale(cu controlul automat al aportului de aer şi al temperaturii), laboratoare cu echipamentemoderne de cercetare şi dezvoltare: analizor biochimic automat SelectraVitaLAB, analizorAMP hematologie automată, echipament de apă ultrapură, pletismometru Ugo Basile, baiede organ izolat, înregistrator digital de date, Data logger şi sonde pentru înregistrareaintrarectală a temperaturii animalelor de laborator etc.

Sunt realizate studii biologice pentru siguranţa medicamentelor sub autorizaţiaemisă de Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale din 2012. Utilizareaşi întreţinerea animalelor de laborator în INCDCF Vivarium este în conformitate cuprevederile şi reglementările emise de FELASA (Federaţia Asociaţiilor de LaboratoareEuropene de Animale), şi preluate de ARSAL (Asociaţia Română pentru Ştiinţa Animalelorde Laborator). Întreaga activitate de utilizare a animalelor de laborator funcţionează subautorizaţia emisă de Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru SiguranţaAlimentelor din 2013.

Laboratorul de microbiologieAre o strânsă relaţie cu producători şi importatori din industria farmaceutică,

precum şi cu producători de suplimente alimentare şi de alte produse cu activitatebiologică pentru evaluări microbiologice de cercetare nonclinică şi control almedicamentului sub autorizaţia ANMDM din 2012 privind evaluarea activităţ ii

29

antimicrobiene, evaluarea contaminării microbiene, controlul sterilităţii şi al nivelului deendotoxine bacteriene (pentru preparate farmaceutice injectabile).

Activitatea de cercetare şi control microbiologic beneficiază de spaţii curateclasificate cu controlul automat al aportului de aer, temperaturii, umidităţii şi presiunii,absolut specifice acestui domeniu, laboratoare cu echipamente moderne de cercetare şidezvoltare: incubatoare cu temperatură controlată, frigider pentru tulpini microbieneliofilizate, etuvă cu înregistrare, autoclave de sterilizare cu program şi înregistrare, hotecu flux laminar clasa II, izolator microbiologic cu zonă de curăţenie clasa III(A), aparat deapă ultrapură, PH-metru, numărător de colonii, pipete automate.

6.2. Laboratoare de încercări (testare, etalonare etc.) acreditate

Nr.crt. Tip analize Autorizaţie

1

Departamentul de Analize Fizico-Chimice şi Controlul CalităţiiActivităţi de testare medicamente de uz uman, materii prime,materiale de ambalare:- testări fizice (indice de refracţie, vâscozitate, densitaterelativă, putere rotatorie etc.)- testări fizico-chimice (solubilitate, pierdere prin uscare,reziduu la calcinare, analiză elementală, indice aciditate, indicede peroxid, indice de saponificare etc.)- spectrofotometrie în UV şi vizibil, în IR, de absorbţie atomică,în plasmă cuplată inductiv cu spectrometrie de masă- cromatografie în strat subţire, de gaze, de lichide sub presiune,de lichide cuplată cu spectrometrie de masă- metode farmacognostice (dozare saponine, substanţe solubile,taninuri, uleiuri volatile din produse vegetale)- stabilitate în condiţii normale şi accelerate

Autorizaţie unitatede controlindependentăeliberată deANMDMnr. 13L/15.04.2011

Dezvoltare şi validare metodologie de controlValidare metodologie de transfer analiticActivităţi de testare fizico-chimică pentru medicamente de uzuman, materii prime şi materiale de ambalare utilizate înfabricaţia de medicamente de uz uman (analiză elementală,spectrometrie UV-VIS/IR, gaz cromatografie, cromatografie delichide HPLC/UPLC, HPLC/MS

RecertificareANMDM 78F/25.09.2017

Dezvoltare şi validare metodologie de control analitic pentrumedicamente de uz uman, studii de stabilitate în condiţiinormale/accelerate.Cromatografie de lichide de înaltă performanţă HPLC-UV/HPLC-DAD/UPLC-UV- dozarea substanţelor active din medicamente- dozarea substanţelor înrudite chimic nespecificate dinmedicamente- dozarea substanţelor înrudite chimic specificate dinmedicamente

Certificat deacreditare RENARnr.LI 1108/14.09.2016

Spectrometrie de masă cu plasmă cuplată inductiv ICP-MS- determinarea metalelor extractibile din polietilenă

2

Departamentul de Farmacologie-Laboratorul de Microbiologie şi VivariumTestări biologice, microbiologice (controlul sterilităţii,contaminare microbiană, controlul eficacităţii conservanţilormicrobieni, activitatea microbiologică a antibioticelor, impurităţi

Autorizaţie unitatede controlindependentă

30

pirogene, impurităţi toxice), determinare endotoxine bacteriene,determinare antigenitate

eliberată deANMDMnr. 15L/15.10.2012

Dezvoltare şi validare metodologie de control microbiologicValidare metodologie de transfer microbiologicActivităţi de testare microbiologică şi biologică pentrumedicamente de uz uman, materii prime şi materiale deambalare utilizate în fabricaţia de medicamente de uz uman(controlul sterilităţii, contaminare microbiană, controluleficacităţii conservanţilor microbieni, activitatea microbiologicăa antibioticelor, impurităţi pirogene, impurităţi toxice,endotoxine bacteriene metoda gel-clot, antigenitate).Dezvoltare şi validare metodologie de control microbiologicpentru medicamente de uz uman

RecertificareANMDM 78F/25.09.2017

3

Biobază pentru animale de experienţă

Unitate utilizatoare de animale utilizate în scopuri ştiinţifice

Autorizaţiesanitară veterinarăde funcţionare nr.353/ 24.04.2017

6.3. Instalații și obiective speciale de interes național: N/A6.4. Instalații experimentale / instalații pilot

În cadrul centrului de transfer tehnologic, funcţionează:Staţia pilot multifuncţională

Este amenajată în clădirea existentă a INCDCF-ICCF în conformitate cu Regulile deBuna Practică de Fabricaţie (Legea nr. 336/2002). Spaţiile de fabricaţie sunt destinatefazelor de sinteză biochimică şi chimică, purificare, uscare şi ambalare ale produselorfinite rezultate în urma proceselor de sinteză, biosinteză microbiană sau enzimatică sau acelor de extracţie din materii prime vegetale, realizate în mediu curat clasificat. Staţiaeste prevăzută cu sistem automatizat de ventilaţie pentru asigurarea controluluitemperaturii şi presiunii aerului (atmosferă controlată). Staţia pilot este certificată ISO(acreditare ISO9001/2008) şi în cadrul ei se efectuează cercetări privind ridicarea la scarăa tehnologiilor ICCF din domeniul biotehnologiilor farmaceutice, sintezei chimice, precumşi servicii pentru producători români şi străini de pe piaţa românească.

Principalele echipamente ale instalaţiei: reactoare de 50 şi 100 L, cu termostatareautomată, destinate sintezei biochimice şi chimice, extracţiei bioproduselor din resursevegetale, cât şi prelucrării mediilor rezultate din biosinteză (inclusiv cu solvenţi organici);filtre (nuce cu manta şi lentilă) care separă faza solidă de extractele lichide sau biomasă;instalaţie de concentrare sub vid (rotaevaporator Buchi), pompe de vid de diferite tipuri(cu inel de apă, cu evaporator), pompă dozatoare cu membrană; instalatie de microfiltrare(MF) Pilot Plant (Ceramic element) de 1,4 mp (GEA - Process Engineering Division -Danemarca); instalaţie pentru purificare cromatografică sub presiune; instalaţie specificăpentru apă pură, produsă prin osmoză inversă; presa de ulei cu presare la rece cu 2 capetede stoarcere. Atât pentru protecţia personalului, cât şi pentru evitarea contaminăriibioproduselor, spaţiul de lucru este protejat de sistemul de ventilaţie şi climatizareautomatizat şi condus prin computer, cât şi de nişele chimice de diferite tipuri, permi ţândinstalaţiei o funcţionare sigură pentru diferite biotehnologii experimentale.

31

6.5. Echipamente relevante pentru CDI16

Nr. Denumire Valoare contabilăLeiIdentificarewww.erris.gov.ro

Grad deexploatare, %

1Cromatograf de lichideultraperformant (UPLC-MS)

555.000 lei (150.959euro, dec. 2005)

www.erris.gov.ro/Analytical-Research-Department

90

2Spectrometru de masa cuplasma cuplata inductiv(ICP-MS ELAN DRC-e)

388.071,68 lei(114.756 euro, dec.2006)

100

3

Cromatograf de lichidecuplat cu spectrometrude masa (LC/MS/MS -Agilent 6410 TripleQuad)

1428000 lei(358.325,8 euro,medie anuala 2008)

70

6.6. Infrastructură dedicată microproducției/prototipuri etc;

Infrastructura dedicată microproducţiei, respectiv prototipurilor de produse a fostreprezentată de staţia pilot multifuncţională (v. 6.4), care a asigurat în special cantităţilede produs activ prototip pentru experimentarea clinică a medicamentului original-colir dintrufe de deşert) .

În anul 2018 nu au existat modificări faţă de anul 2017.

16 se detaliază pentru echipamentele cu valoare de inventar mai mare de 100 000 EUR (denumire echipamente, valoare de inventar, gradde exploatare etc), anexa 4 la raport de activitate (în format Excel conform Tabel anexat).

32

6.7. Măsuri17 de creștere a capacității de cercetare-dezvoltare corelate cu asigurareaunui grad de utilizare optimă a infrastructurii de CDI (se precizează beneficiariiinfrastructurii de CDI pe categorii de facilități).

O serie de alte produse originale de biotehnologie extractivă necesită pentruvalorificare ca microproducţie o infrastructură superioară din punct de vedere alcapacităţilor, echipamentelor şi amenajărilor. În acest sens, institutul s-a străduit timp de4 ani (2016-2019) să obţină finanţarea de la MCI a reabilitării fostului pilot de biotehnologiiextractive vegetale (690 mp), prezentând materiale complete, inclusiv un studiu defezabilitate, dar fără succes până în prezent.

Infrastructura CD a înregistrat numai completări (incubator de CO2 pentru culturi decelule, echipamente IT). Un proiect de modernizare a infrastructurii de screeningmolecular şi biotehnologie microbiană, cu fonduri europene (POS-CCE), în valoare de 4,5mil. EUR a fost blocat încă din 2013 (cu 1 punct sub limita de finanţare, din considerentede detaliu non-ştiinţifice) şi nu a mai putut fi reluat în cadrul POC 2016-2020 (secţiunea F),datorită evaluării A- din 2012 (deşi era motivată de necesitatea acestei modernizări) şi,ulterior, deşi institutul întruneşte condiţia de participare (infrastructură CD prioritară,componentă a celei europene MIRRI), datorită excluderii de la finanţare a RegiuniiBucureşti-Ilfov.

Referitor la gradul de utilizare a infrastructurii, se poate aprecia un nivel foarte ridicat(de cca. 90%). Beneficiarii sunt atât interni (departamentele de cercetare şi proiectele CDale acestora), cât şi externi (partenerii proiectelor CD şi cca. 50 de agenţi economici dindomeniu, în special pentru cercetări analitice şi farmacologice). De altfel, caracterulinterdisciplinar al cercetării-dezvoltării în domeniul medicamentului şi produselor deterapie complementară (ex. suplimente alimentare) impune implicarea tuturorinfrastructurilor (preparative şi de caracterizare). Se va accentua în continuare pe odezvoltare şi utilizare mai completă a pilotului multifuncţional, pentru a atinge omaturitate tehnologică superioară (TRL 4-6) a proiectelor tehnologice. Aceasta presupuneo evaluare justă a caracterului inovativ-aplicativ, atât la propunere, cât şi de cătreevaluatorii externi (ex. în cazul proiectelor de sinteză a unor medicamente generice).

O excepţie promiţătoare reprezintă atingerea nivelului tehnologiei de obţinere aextractului vegetal din trufe ca ingredient activ al medicamentului original de tip colir,care a realizat produsul necesar fazei I de experimentare clinică (încheiată cu succes).Acesta a fost obţinut chiar în actualele condiţiiale staţiei pilot şi este considerat, conformdefinirii US Department of health, corespunzând TRL 6.

De altfel, producţia de medicamente şi produse complementare este de mic tonaj,nivelele superioare /chiar TRL 7-9) putând fi atinse în instalaţii pilot.

Reabilitarea pilotului de biotehnologii extractive vegetale ar reprezenta o bunăoportunitate de realizare a întregului ciclu de maturitate tehnologică.

17 ex. modernizare/dezvoltare infrastructură de CDI, achiziții de echipamente de CDI, spații tehnologice pentru microproducție șiprototipare etc.

33

7. Prezentarea activității de cercetare-dezvoltare

7.1. Participarea18 la competiții naționale / internaționale;

Propuneri de proiecte 2018

Nr.Crt.

Competiţia Titlu propunere/parteneri Rezultat

1 EEA Grants,octombrie 2018

”Innovative natural solutions for health andnutrition in fish farming”, ICCF coordonator,parteneri Institute for Experimental Pathology,Keldur, University of Iceland si Matís ltd. -Icelandic Food and Biotech R&D

Date post:	02-Sep-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	20 times
Download:	0 times

INSTITUTULNAȚIONALDECERCETARE- DEZVOLTARECHIMICO …cfarm.ncpri.ro/files/ICCF-Raport...

Documents