Zaharoza, numit isucrozeste o dizaharid foarte rspndit n natur, ntlnindu-se n special nsfecla de zahr(Beta vulgaris) 12-23% i ntrestia de zahr(Saccharum officinarum) 20-27%, fiind cea mai comun form dezahrutilizat nalimentaie.

Proprieti fizico-chimice Stare: substan solid cristalizat Culoare: alb Gust: dulce Punct de topire: 184 C Formul chimic: C12H22O11 Solubilitate: solubil napi insolubil nsolveniorganici Activitate optic: dextrogir []D20=+66,470.Sub aciuneaaciduluiclorhidric sau sub aciunea zaharazei ea se descompune nmonoglucidelecomponente.Amestecul format n urmahidrolizeiare aciune levogir deoarece valoarea puterii rotatorii afructozei(levogir) este mai mare dect aglucozei(dextrogir).

Nimesulid

Glicerina (Glycerolum;1,2,3-propantriol, C3H8O3). Este alcool trihidric care se prezint sub forma de lichid limpede, incolor, de consisten siropoas, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag. Se amestec n orice proporie cu ap i alcool i este practic insolubil n: eter, cloroform i uleiuri grase. Soluia apoas are reacie neutr. Este incompatibil cu oxidanii, acidul azotic, permanganaii, peroxizii. Nu este miscibil cu lanolina i vaselina. Soluiile cu acidul boric sunt acide (datorit acidului gliceroboric). Funcia OH alcoolic pe care o are glicerina este hidrofil i dizolv alcoolii, poliolii, zaharurile, multe sruri minerale i organice i chiar oxizii metalici. Puterea dizolvant a glicerinei crete prin nclzire. Glicerina are de asemenea proprieti antiseptice, la concentraii peste 40% microorganismele ne mai dezvoltndu-se.

Propilenglicolul (propylenglicolum: CH3-CHOH-CH2OH). Face parte din grupa glicofil (alcooli dihidrici la care dou grupe OH sunt ataate la diferii atomi de C ntr-un lan hidrocarbonat). Propilenglicolul este cel mai utilizat dintre acetia, fiind un lichid limpede, incolor, vscos, fr miros, cu gust slab caracteristic asemntor glicerinei. Este miscibil cu apa, acetona, cloroformul, solubil 1:6 n eter, nu se amestec cu uleiurile. Soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul. Este superior glicolului n ceea ce privete dizolvarea: uleiurilor eterice, alcaloizilor, bazelor, sulfamidelor, antipirinei, anestezinei, cloramfenicolului, codeinei, ciclobarbitalului, fenobarbitalului, fedrinei, hexilrezorcinolului, mentolului, timolului, vitaminelor A, D, grupului B, steroizilor, coloranilor, iodului, iodurilor, clorurilor fosfat, bicarbonatului de sodiu etc. Este utilizat ca dizolvant pentru substane puin solubile n ap i se folosete atunci cnd apare riscul hidrolizei unor substane. Alte avantaje: - Este puin toxic i se poate utiliza i pentru uzul intern. - Vscozitatea este apropiat de cea a glicerinei. - Se poate steriliza prin cldur. - Propilenglicolul poteneaz conservant a parabenilor. Apa Apa este bine tolerat de ctre esuturi. Molecula de ap este un dipol, avnd doi centri electrici plasai la o anumit distan unul de cellalt ceea ce i asigur un moment electric permanent. Datorit constantei proprii dielectrice, apa este un excelent solvent pentru electrolii (acetia disociind n ionii). Este cel mai uzual dizolvant din farmacie avnd bune caliti de solvent pentru: acizi, baze, sruri, zaharuri, fenoli, aldehide, cetone, alcooli, aminoacizi, glicozide, gume, taninuri, enzime. Apa nu dizolv: rezine, alcaloizi, uleiuri, grsimi, hidrocarburi.Apa dizolv substane cu grupri polare, soluiile respective avnd la rndul lor capacitate de dizolvare mai mare dect a apei pure (ex. acizi, zaharuri, sruri minerale). De aceea adesea pentru o bun dizolvare i se adaug apei acizi sau baze (ex. soluia apoas de acid clorhidric 5% dizolv un numr apreciabil de compui anorganici i organici.Datorit puterii sale mrite de disociere, apa este socotit drept solventul cel mai potrivit pentru reacii ionice. Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori: calitatea apei potabile; modul de preparare; modul de colectare al apei distilate modul de conservare. Purificarea apei se face prin procedeul de distilare a apei potabile care const n transformarea unui lichid n vapori i condensarea lor ulterioar Apa distilat este un lichid limpede, fr gust, fr miros (de H2S), trebuie s fie complet lipsit de impuriti, apirogen, sruri, microorganisme (alge, protozoare) i de asemenea s nu fie bogat n gaze (desigur c o ap distilat complet lipsit de CO2 i O2 este foarte greu de obinut, ns ea trebuie s fie complet lipsit de alte gaze (ex. amoniac, HCl). Apa are calitatea de a forma legturi de hidrogen (deoarece fiecare molecul are doi atomi de hidrogen i dou perechi de electroni neparticipani) i astfel poate forma patru legturi de hidrogen. Datorit repartizrii sarcinilor pozitive ale hidrogenilor i negative ale oxigenilor molecula apei apare asimetric, reprezentnd un dipol permanent (asemntor cu un magnet mic).

MetilparabenMetilparaben (nipagin, 4-hidroxibenzoat de metil) - metil para-gidroksioksibenzoynoy acid. Utilizat ca un conservant si antiseptic.Este un substanta cristalina alba, cu un miros caracteristic.

Propilparaben

Propilparaben - propil para-hidroxibenzoat (nscut la 4-hidroxibenzoic de acid). Acesta se gsete n multe plante i unele insecte, ca un compus natural, dar cantiti importante produse sintetic pentru utilizarea ca i conservant n produsele cosmetice sunt, de obicei, pe baza de apa produse (creme, loiuni, ampoane, etc). Ca supliment alimentar este numrul E216.Sarea de sodiu a propil paraben (E217) este folosit ntr-un mod similar - ca un conservant alimentar i agent antifungic.Benzoatul de sodiuconservant benzoat de sodiu E 211conservant

Pulbere cristalin sau cu aspect granulos,alb,fr miros,cu gust dulceag i srat.Uor solubil n ap,puin solubil n alcool,practic insolubil in cloroform i eter.Disodium edentate EDTA - o pudr alb cristalin, uor solubil n ap, solubil n solveni organici, solubil n alcalii, cu cationi de metal face sruri.

Citrat de sodiu (latin Natrii citras) - citrat de sodiu Na3C6H5O7. Citrat de sodiu are culoare portocalie sarat-acru gust. Pentru aceast caracteristic Citrai, elemente alcaline i alcalino-pmntoase (cum ar fi citrat de sodiu, calciu i), acestea sunt cunoscute ca "sare acr" (uneori eronat mentionat ca, i acid citric). Citrat de sodiu este folosit n principal ca un condiment (condimente), care d o savoare special, sau ca un conservant (aditiv alimentar E331).

Sorbitol solutie70%

Sorbitol (sorbitol), de asemenea, cunoscut sub numele de glucitol - alcool hexatomic, are un gust dulce. Produs prin hidrogenarea glucozei cu nlocuirea grupului aldehid la un hidroxil. Utilizate n producia de acid ascorbic. nregistrat ca un aditiv alimentar E420 .Sorbitol este adesea folosit ca un substitut de zahr, acesta poate fi gsit n produsele alimentare de sntate i buturi dietetice (de exemplu, guma de mestecat fara zahar). n forma sa naturala se gaseste in fructe de piatra, alge, plante superioare. Substana este considerat ndulcitor alimente, deoarece permite s pstreze numrul de calorii / dieta de energie - 2,6 kcal (11 kJ) pe gram, fata de 4 kcal (17 kJ) pentru zahr regulat (64% din calorii din zaharoz), precum i, de asemenea, mai putin dulce 40 %. Sorbitol are, de asemenea, un efect coleretic, att de des folosit n tyubazh.Sorbitol este utilizat n mai multe siropuri de tuse i etichetele de obicei, indic ca un ingredient inactiv. Dar acum se crede c ar trebui s fie raportate ca activ, deoarece un numr mare de sorbitol (aproximativ 10 grame sau mai mult, pentru aduli) poate provoca tulburri gastro-intestinale eec.Retinopatie diabetic i neuropatie pot fi legate de sorbitol exces in celulele ale ochilor si a nervilor. Acest fenomen se poate datora unui exces de glucoza, care trece prin filtrul de buturi spirtoase de nalt. Consumul unei cantiti mari de sorbitol poate provoca dureri, gaze i cauza diaree. Este, de asemenea, poate agrava sindromul de intestin iritabil i poate provoca sindrom de malabsorbie de fructoz.Sorbitol este produs de organism n mod natural, dar slab absorbita. Cantitate foarte mare de aceasta n celulele corpului poate provoca disfuncii.n produsele cosmetice moderne, sorbitol este utilizat ca agent de ingrosare si umezire. Unele geluri transparente se poate face doar folosind-o, din moment ce este indicele de refracie ridicat.Sorbitol, uneori, este folosit ca o substanta higroscopica n fabricarea igaretelor.Sorbitol este un ingredient chimic tasta [1] pentru producerea de energie din biomas. Recuperarea integral de sorbitol produce alcani, cum ar fi hexan, care pot fi utilizate ca biocombustibil. n sorbitol conine suficient hidrogen pentru a reaciei.19 C6O6H14 C6H14 13 + 36 + 42 H2O CO2reacie chimic dat - exoterme, n cazul n care 1.5 mol de sorbitol au 1 mol de hexan. Eliberare este prevzut ca nu reacioneaz cu hidrogen i dioxid de carbon. Avantajul Hexan peste biocarburani convenionali, cum ar fi etanolul, este c poate fi uor separate de apa. Pentru c, de fapt, energia necesar pentru a separa etanol din apa, neag multe avantaje n domeniul energiei.Acid citricAcidul citric(Sarea de lmie(acid tricarbo-1,2,3-hidroxi-propan))C6H8O7se prezint ca o pulbere incolor, cu un gust acru, uor solubil n ap. ca peptizator folosit la stabilizarea unor suspensii;

Simeticon

Arome - substanele care sunt folosite pentru a face sau a produselor de mirosuri anumite crea sau de a mbunti aroma.Arome sunt numite produse speciale destinate pentru a da unele aroma de aer in camera (de exemplu, maini de odorizante).Arome de asemenea, numit de aditivi care dau unele produse de uz casnic (cum ar fi materiale plastice, cauciuc sau odoratsii pentru piele parfum dezodorizare, sintetic pentru via, i aa mai departe).Arome alimentare sunt adugate la produsele alimentare, hran pentru animale, produse farmaceutice, de ngrijire personal (de exemplu, pasta de dinti), pentru a le da un gust i miros, sau pentru a corecta gustul i mirosul existent.Polisorbat 80 sau Tween 80

Polisorbat 80 (nume de marc se numr Alkest, Canarcel i Tween, care este o marc nregistrat a ICI Americas, Inc) [2] este un agent tensioactiv neionic i emulgator derivate din sorbitan polietoxilat i acid oleic, i este adesea folosit n alimente. Polisorbat 80 este un vascos, solubil n ap lichid galben. Grupurile de hidrofile din acest compus sunt, de asemenea, cunoscut sub numele de polieteri grupuri de polioxietilen care sunt polimeri de oxid de etilen. n nomenclatorul polisorbai, polisorbat numeric urmtoarele denumiri se refer la grupul de lipofil, n acest caz, acid oleic (a se vedea polisorbat pentru mai multe detalii). Polisorbat 80 este adesea utilizat n produse alimentare i alte produse ca un emulsifiant.

Zaharinse numete o substan sintetic alb, solid, cristalizat, greu solubil nap, cu o putere de ndulcire de 500 de ori mai mare dect azahrului, dar lipsit de valoare nutritiv, netoxic i neasimilabil, ntrebuinat ca nlocuitor al zahrului n alimentaia bolnavilor dediabet.[1]Termenul zaharin provine din limbagreac (zakharon) i nseamnzahr. Zaharina este cel mai vechi ndulcitor artificial, fiind decoperit n anul 1879 de ctre profesoriiIra RemseniConstantin Fahlbergde la Johns Hopkins University.[2]Cei doi au descoperit zaharina accidental, n timp ce ncercau s creeze o vopsea nou utiliznd derivai pe baz decrbune.[3]Zaharina, care poart codul european deaditiv alimentar(ndulcitor)E 954, are denumirea chimic: 3-oxo-2,3 dihidro-benzo(d)izotiazol- 1,1-dioxidi formula chimicC7H5NO3Scu omas molecularrelativ 183,18.[4]

Etanoluleste o substan organic din clasaalcoolilor. Mai poart denumirea de alcool etilic i are formula molecular C2H5OH putnd fi scris CH3 CH2 OH.Se prezint ca o substan lichid incolor, solubil n ap n orice proporii. Solubilitatea se datoreaz gruprii hidroxil din molecula alcoolului prin intermediul careia ntre moleculele de ap i de alcool se stabilesclegturi de hidrogenintermoleculare.Etanolul, ca toi alcoolii, prezint un uor caracter acid dovedit prin reacia sa cu metalele alcaline; o reacie tipic este reacia cusodiuln urma creia se formeaz ionul etoxid i se elibereaz protonul din gruparea hidroxil. Protonul se fixeaz pe perechea de electroni ai oxigenului din ap, genernd ionul hidroniu care ofer aciditate soluiei respective.Etanolul nu reacioneaz cu hidroxizii alcalini, fa de fenoli care sunt tot compuihidroxilicii care reacioneaz cu hidroxidul de sodiu formnd ionul fenoxid. Alte reacii tipice etanolului sunt reaciile cu acizii carboxilici cnd rezultesterifolosii pe post de aromatizani.Hidroxidul de sodiu, cunoscut i dreptsod causticsauleie, are formula chimicNaOH. Ca form de agregare este un corp solid, higroscopic, de culoare alb.Soda este obaztare (pH=14 la c=1 mol/l), se dizolv uor n ap cu degajare de cldur.Reacioneaz cudioxidul de carbondin aer, rezultndcarbonat de sodiu, din aceast cauz soda caustic se pstreaz n vase nchise ermetic, pentru a evita contactul cu aerul sau umezeala.Soda caustic fiind o baz tare nlocuiete bazele mai slabe din sruri.Prepararea suspensiilorConform F.R. X suspensiile se prepar n urmtorul mod:Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit n funcie de modul de administrare i scopul terapeutic urmrit. Dup o pulverizare adecvat faza intern se disperseaz n faza extern completndu-se cu faza continu pn la masa prevzut (m/m). Pentru obinerea suspensiilor se pot utiliza diferii auxiliari: ageni de suspensie, edulcorani, aromatizani, colorani,conservani sau diferii corectori de gust i miros. Pentru prepararea suspensiilor care conin substane puternic active i substane toxice masa de pulbere suspendat n flacon nu trebuie s depeasc doza maxim pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradozrii). Suspensiile care vor fi aplicate pe plgi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepar i se conserv n condiii care s asigure sterilitatea produsului.Pentru prepararea suspensiilor se folosesc dou metode mai importante:A. Prepararea prin dispersare(oficinal n F.R. X). Conform acestei metode substanele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunztor dup care se disperseaz n faza extern(faza lichid). Pentru dispersarea substanelor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului i pistilului sau metode mai complexe utiliznd diferite aparate (mixere acionate electric, aparate cu ultrasunete etc.).B. Prepararea prin condensare Este mai puin utilizatn practica farmaceutic dect metoda anterioar i presupune precipitarea unei substane solubile ntr-un anumit mediu urmat de suspendarea precipitatului format.n prima metod se pornete de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza intern este adus la un grad de dispersie avansat. n aceast metod se pornete de la ungrad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezult un grad de dispersie mai mic.Aceast metod este utilizat pentru obinerea unor preparate retard (de exemplu:obinerea suspensiilor injectabile de insulin) sau pentru rezolvarea unor incompatibilit i farmaceutice, de exemplu: n prescripiile n care luminalul natric este prescris alturi de Papaverin hidrocloric n soluie apoas. Pentru rezolvarea incompatibilitii, Papaverina hidrocloric se precipit cu o cantitatea mic de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, n suspensia respectiv dizolvndu-se fr probleme fenobarbitaul sodic.

Adjuvani i aditiviPentru a obine soluii de calitate i cu efecte terapeutice superioare se utilizeaz i aliauxiliari cu diferite roluri:- ageni pentru mrirea solubilitii;- ageni de vscozitate;- corectri de pH;

- stabilizani;- aromatizani;- edulcorani;- colorani etc.a. Ageni de mrire a solubilitii. Pentru mrirea solubilitii se utilizeaz diferite sistemetampon n funcie de calea de administrare. Se aleg sisteme tampon care se utilizeaz nconcentraie ct mai mic, netoxici i stabili. Exemple de sisteme tampon:- citrat de sodiu /acid citric;- acetat de sodiu / acid acetic;- borax / acid boric;- benzoat de sodiu / acid benzoic etc.b. Antioxidani. Aceti auxiliari au rolul de a ncetini procesele redox din soluii.Pentru soluiile apoase se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, cisteina etc.Pentru soluiile lipofile se utilizeaz esterii acidului galic, tocoferolul, hidrochinona etc.c. Edulcorani. Sunt substane care au rolul de a corecta gustul prin ndulcirea soluiilor.Se utilizeaz dou tipuri de edulcorani:- naturali: zahrul (cel mai utilizat edulcorant), glucoza, fructoza, sorbitolul, lactoza etc.;- de sintez: zaharin, ciclamat, aspartam etc.c1. Zaharoza (Saccharum F.R. X). Zaharoza se prezint sub form de cristale incolore,gust dulce, fr miros, cu punct de topire la 1600C, (peste aceast temperatur se caramelizeaz).Zaharoza este uor solubil n ap, greu solubil n alcool i glicerol, este higroscopic. Zaharozase poate utiliza ca atare sau sub form de sirop simplu (64% zaharoz i 36% ap). n mediul acid,datorit proprietii reductoare hidrolizeaz n glucoz i fructoz. Datorit faptului c sunt mediiprielnice pentru dezvoltarea microorganismelor siropurile diluate necesit adugarea deconservani.c2. Sorbitolul (Sorbitolum F.R. X). Pulbere microcristalin alb, fr miros i gust slabdulce. Se utilizeaz sub form de sirop n concentraie de 70%, ca edulcorant pentru diabetici. Cai la zahr soluiile apoase necesit adugare de conservani. Sorbitolul are inconvenientul c esteuor laxativ.c3. Zaharina (Saccharinum F.R. X). Pulberecristalin alb, frmiros, gust foarte dulce.Are capacitatea de ndulcire de 300-500 ori mai mare dect zahrul, dar fr valoare nutritiv. Esteun edulcorant utilizat n primul rnd pentru preparate administrate diabeticilor.d. Aromatizani. Aceste substane au rolul de a corecta gustul i mirosul produselor de uzintern. Exist aromatizani utilizai i pentru soluii uz extern. Aromatizanii pot fi de dou feluri:- naturali: sirop de portocale, de viine, de cacao, de fructe i uleiuri volatile;- sintetici: vanilina, mentol, acetat de etil, cloroform etc.e. Colorani. Utilizarea acestor auxiliari are diferite scopuri i anume:a) corectarea aspectului neplcut:- culoarea roie cu arom de ciree, viine;- culoarea galben cu arome de citrice, banane;- culoarea verde cu arom de ment.b) creterea acceptabilitii la pacieni;c) n scopul avertizrii (exemplu spirtul medicinal este colorat albastru).Un colorant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:- s nu fie toxic;- solubilitate bun n solventul utilizat;- putere mare de colorare;- stabilitate la lumin, temperatur;- inert chimic i terapeutic;.- pre de cost sczut;- s nu prezinte miros i gust neplcut.f. Conservani. Sunt auxiliari cu rolul de a mpiedica dezvoltarea microorganismelor. Unconservant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:- eficient n concentraie ct mai mic;- netoxic;

- stabil;- solubil n solveni;- spectru larg de aciune;- gust i miros acceptabil.Pentru soluiile de uz intern se pot utiliza conservani: parabeni, cloroform etc.Pentru soluii de uz extern clorobutanol, fenosept, clorocrezolul.Pe eticheta medicamentelor trebuie indicat utilizarea conservanilor (att conservantulutilizat ct i cantitatea folosit).Conservanii admii de C.E.E. sunt prezentai n tabelul urmtor:Tabel 3.1.Conservani admii de C.E.E.(Sipos Emese i Adriana Ciurba, Tehnologie farmaceutic pentru asistenii de farmacie, 2003)Nr.C.E.E.DenumireaconservantuluiE200AcidascorbicE201SorbatdesodiuE202SorbatdepotasiuE203SorbatdecalciuE210AcidbenzoicE 211Benzoat de sodiuE 212Benzoat de potasiuE 213Benzoat de calciuE214p-hidroxibenzoatdeetilE 215Derivatsodicalesteruluietilicalaciduluip-hidroxibenzoicE216p-hidroxibenzoatdepropilE 217Derivatsodicalesteruluipropilicalaciduluip-hidroxibenzoicE218p-hidroxibenzoatdemetilE 219Derivatsodicalesteruluimetilicalaciduluip-hidroxibenzoicE220AnhidridsulfuricE221SulfitdesodiuE222Sulfitaciddesodiu(Bisulfit)E223DisulfitdesodiuE224DisulfitdepotasiuE226SulfitdecalciuE227SulfitaciddecalciuE230DifenilE231o-fenilfenolE232o-fenilfenatdesodiuE233TiabendazolE236AcidformicE237FormiatdesodiuE238FormiatdecalciuE239Hexametilentetramina2.Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie40 2.1. INTRODUCERECunoaterea condiiilor de depozitare i de conservare a medicamentelor, precum i a factorilor legai de forma farmaceutic, constituie o problem foarte important pentru medicina. Conservarea medicamentelor include aspecte legate de stabilirea i nlturarea cauzelor care ar putea conduce la diminuarea eficacitii sau chiar la degradarea medicamentelor Substanele medicamentoase utilizate n practic nu pot fi absolut stabile. Aceast proprietate a formelor medicamentoase este discutat de muli autori, stabilitatea fiind un concept complex. Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse, supuse legilor termodinamicii. Numeroase medicamente se gsesc n echilibru nativ, dar se degradeaz pe msura cedrii energiei libere, stare n care valoarea terapeutic este sczut, chiar nul. De aceea, stabilitatea medicamentelor este limitat. Cu toate acestea, viteza multor procese care au loc n formulrile medicamentoase poate fi ncetinit. Farmacopeea precizeaz normele de calitate care asigur stabilitatea pe o perioad mare de timp, direct dependent de coninutul n substane medicamentoase (substana activ trebuie s corespund normelor de calitate impus). Stnescu (1983) definete stabilitatea ca fiind: "perioada de timp care se scurge de la preparare pn la data limit la care aceasta corespunde nc exigenelor stabilite oficial". Aceast perioad n care un preparat farmaceutic este considerat stabil se numete: durat de valabilitate, iar data expirrii: termen de valabilitate.Sub aciunea factorilor de mediu, majoritatea substanelor medicamentoase sufer procese care le modific proprietile de stabilitate, deci sunt substane perisabile. Cu ct expunerea este mai lung, cu att durata de meninere a stabilitii (a calitilor terapeutice) este mai mic. Unele medicamente pot fi stabile chiar i 20 de ani, altele, dimpotriv, sufer transformri rapide fiind obligatorie fixarea termenelor de valabilitate. Astfel, pentru toate preparatele care au limit de pstrare sub 2 ani Farmacopeea impune menionarea pe etichet a termenului de valabilitate. Exist i expresii care sugereaz c preparatele respective au limite de conservare reduse "se prepar la nevoie", ex tempore, "se prepar n cantiti mici" etc. Este, de asemenea, cazul unor antibiotice, vitaminelor, imunosupresoarelor i al preparatelor opoterapice.Pentru preparatele elaborate n officina se impune un timp de valabilitate care s in cont de data eliberrii din farmacie, dar i de timpul real al consumrii.Pentru preparatele galenice veterinare, orientativ, se ia n calcul un timp de 3-6 luni, pentru cele magistrale 7-14 zile, iar pentru cele tipizate n general 1-5 ani. Infuziile i decocturile au o via mult mai scurt (1-3 zile). Practica de a folosi resturi de medicamente este combtut unanim. 2.2. FACTORI CARE INFLUENEAZ STABILITATEA I CONSERVABILITATEA MEDICAMENTELORCauzele care declaneaz sau grbesc degradarea pot fi de origine intern i extern.2.2.1. Factorii interni n general, preparatele farmaceutice sunt constituite din mai multe componente asociate ntre care pot avea loc interaciuni (cel mai adesea nefavorabile). Modificrile produse prin aceste interaciuni sunt cu att mai pregnante i mai rapide cu ct viteza de reacie dintre componente este mai mare. Dac modificrile apar dup un timp mai ndelungat celui alocat utilizrii, atunci conservarea produsului va fi considerat bun. Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacieEste cunoscut faptul c limita de conservare este delimitat de pierderea a maximum 10% din substana activ coninut (declarat). Modificrile interne care au loc ntre componente sunt induse n cea mai mare msur de factorii externi. Transformrile fizico-chimice ale acestor produse apar, de obicei, datorit unor condiii de transport sau depozitare necorespunztoare. Transformrile sunt cel mai adesea vizibile, prin modificarea caracterelor organoleptice ale medicamentelor dar pot fi i invizibile, prin modificarea constantelor fizice i chimice ale acestora. Ca modificri interne sunt amintite i cele microbiologice.2.2.1.1. Modificri fizice Cele mai importante modificri sunt cele ale: strii de agregare a pulberilor prin: lichefiere i/sau fixarea umiditii la preparatele solide; gradului de dispersie care duce la: apariia heterogenitii, desfacerea emulsiilor, ecremare, sedimentare; prin cedarea apei de cristalizare (eflorescen); rezistenei mecanice la comprimate, pilule, boluri, supozitoare, capsule etc. 2.2.1.2. Modificri chimice Modificrile chimice sunt transformri profunde care afecteaz n mod direct (n funcie de viteza de reacie) calitatea medicamentelor. Cele mai frecvente transformri de natur chimic au loc n cadrul formulrilor lichide. Cele mai importante sunt: hidroliza - produce degradri importante prin formarea de compui puin activi sau inactivi; procesul are importan deosebit ca proces chimic pentru numeroase grupri organice (esteri, amide, lactame, eteri halogenai); oxidarea - n cadrul acestui proces pot avea loc: transformri ale aldehidelor, acizilor nesaturai (carboxilici), esterilor; nu trebuie omis nici autooxidarea grsimilor i uleiurilor; racemizarea - este ntlnit la medicamentele cu activitate optic (n general formele levogire sunt mult mai eficace n comparaie cu cele dextrogire). 2.2.1.3. Modificri microbiologice Prezena prin contaminare de bacterii, levuri, ciuperci (chiar alge) sau prezena unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substane cu potenial pirogen) determin modificri importante n medicamente. n cazul unor condiii favorabile (n primul rnd externe), microorganismele vor modifica caracterele organoleptice i chimice ale formelor medicamentoase. Aceste neajunsuri apar n cazul formulrilor medicamentoase care: nu au fost supuse sterilizrii; nu au fost obinute din substane sterile ; nu au fost preparate aseptic. Microorganismele se dezvolt n special n soluii apoase, invaziei microbiene putnd fi supuse i preparatele solide. Substanele auxiliare (excipienii) utilizai la prepararea acestor forme, de obicei au coninut ridicat glucidic i protidic (amidon, zahr, mucilagii, gelatin, pepsin) i favorizeaz foarte mult dezvoltarea microorganismelor n capsulele gelatinoase sau amilacee, bujiuri, ovule, supozitoare, soluii extractive, comportndu-se ca reale medii de cultur. 2.2.2. Factorii externi O serie de factori de mediu produc diminuri ale stabilitii i conservabilitii induse prin diferite procese: inactivare, descompunere, oxidare, hidroliz, pierderea apei de cristalizare, fermentaii etc. Factorii cu efecte hotrtoare asupra stabilitii i conservabilitii medicamentelor sunt: lumina; componentele i umiditatea aerului; temperatura; agenii biologici (microorganismele, insectele, roztoarele). Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie42 2.2.2.1. Lumina Sub influena radiaiilor luminoase cu lungime de und mic (U.V.) precum i sub a radiaiilor ionizante (X, gamma), apar reacii de descompunere (oxidare i reducere) cunoscute i sub denumirea de reacii fotochimice.Capacitatea de a absorbi radiaiile luminoase determin sensibilitatea la lumin a medicamentelor, cele mai rezistente fiind cele care absorb radiaiile infraroii. n prezena luminii i a oxigenului multe substane oxideaz: acetona, acidul ascorbic, aldehidele, uleiurile etc. i se reduc: calomelul, clorura feric, permanganatul de potasiu etc. Fotosensibile mai sunt: bromoformul, cloroformul, apa oxigenat, iodoformul, iodurile alcaline, fenolul, azotatul de argint, oxidul galben de mercur, adrenalina, arecolina, apomorfina, santonina, fenotiazina, hipocloriii, rinile, balsamurile, sulfamidele, antibioticele, vitaminele, unele medicamente injectabile, produsele hormonale, serurile, vaccinurile etc. Substanele fotosensibile, de cele mai multe ori, semnaleaz modificrile survenite asupra lor prin modificri de culoare. De exemplu, sub influena luminii: nitratul de argint (cristale incolore) este redus sub form de argint metalic (cenuiu); clorura feric (brun-galben) se decoloreaz; derivaii fenolici (de exemplu, adrenalina), de obicei, incolori, se coloreaz n roz; apomorfina (incolor) vireaz n verde. Sunt ns i situaii cnd aceste modificri sub influena luminii sunt insesizabile sau modificrile sunt foarte slab perceptibile, putndu-se produce intoxicaii foarte grave. De exemplu: calomelul (clorura meruroas), o pulbere alb, sub aciunea luminii se transform n sublimat coroziv (clorur mercuric), cu aspect asemntor, dar mult mai toxic (uneori apariia unor zone de mercur metalic de culoare cenuie, ne poate indica existena acestei transformri). Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie43 Se mai cunosc i unele medicamente (destul de puine), care sub influena luminii sunt conservante: srurile feroase (oxalaii, sulfaii); tinctura de iod (absena luminii duce la apariia de acid iodhidric, foarte iritant); iodura feroas (absena luminii duce la transformarea derivailor bivaleni n trivaleni). Aceste substane se pot conserva n ambalaje din sticle incolore. Avnd n vedere c majoritatea medicamentelor se conserv mai bine n absena luminii, Farmacopeea prevede expresia "ferit de lumin", prin care se nelege c medicamentele trebuie s fie pstrate n ambalaje de sticl colorat (brune, brun-roii) sau acoperite cu hrtie opac neagr, vase de porelan, bachelit, cutii metalice, din carton etc. 2.2.2.2. Temperatura Este unul dintre factorii eseniali n stabilitatea i conservarea medicamentelor. Farmacopeea Romn are prevederi clare n legtur cu pstrarea medicamentelor, folosind expresiile: "la loc rcoros", "la rece" (0-6C), "temperatur normal" sau "temperatur obinuit" (15-20C). Temperatura optim pentru pstrarea medicamentelor este cuprins ntre +4C i +15C Sunt contraindicate: temperaturile negative sub 0C (ngheul inactiveaz); temperaturile ridicate peste +15C; variaiile de temperatur care depesc 6-8CTemperaturile ridicate pot duce la: evaporarea unor solveni (ap, alcool, eter) sau a apei de cristalizare, avnd influen asupra concentraiilor, culorii, strii. Unele substane ca: sulfatul de magneziu sulfatul de zinc, sulfatul de cupru, fosfatul de sodiu, sulfatul de sodiu se pulverizeaz, fiind eflorescente prin cedarea apei de cristalizare); volatilizarea unor substane ca: mentol, camfor, naftalin, creozot, salicilat de metil, eter, cloroform, clorura de etil, amoniac, uleiuri eterice etc. care pot duce prin volatilizare la modificri de concentraie i la imprimarea mirosului i gustului altor substane cu care vin n contact. substanele volatile, inflamabile (eterul, benzina, colodiul, sulfura de carbon, uleiul de terebentin, etc.) pot determina incendii sau explozii din cauza vaporilor inflamabili prezeni; uscarea, n special a prilor aeriene a drogurilor vegetale, care devin sfrmicioase i i pierd principii volatili. n condiii de umiditate crescut apar procese de fermentaie i mucegire; nmuierea i topirea afecteaz, n special, pe unii excipieni care intr n formele medicamentoase moi (unguente) i solide (supozitoarele). Grsimile, vaselina, untul de cacao, emulginul etc. ngreuneaz procesul de preparare al diverselor forme i poate apare: separarea componentelor i concentrarea substanelor active spre zonele declive ale ambalajelor. Temperaturile sczute n general, temperaturile sczute i negative afecteaz medicamentele prin importante modificri fizice, chimice i microbiologice, putnd duce la pierderea complet a eficacitiiacestora. Temperaturile sczute pot determina: inactivarea vaccinurilor i a serurilor (sub 0C); nghearea soluiilor apoase diluate, pstrate n recipieni de sticl (fiole, flacoane, sticle). Din aceast cauz (prin mrirea volumului coninutului), recipientele se pot sparge i astfel se va impurifica coninutul; cristalizarea, mai ales n cazul soluiilor concentrate i saturate (separarea substanelor dizolvate, care se vor redizolva din nou prin nclzire); La noi n ar din cauza variaiilor de temperatur (de peste 60C totalizate n medie n cursul unui an), apare pericolul de a apare modificri n cazuldepozitelor neamenajate. De aceea apare ca necesitate obligatorie meninerea temperaturilor de +6C 15C, att vara, ct i iarna. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie sedimentarea extractelor alcoolice i a tincturilor, care dac sunt meninute la temperaturi inferioare celei la care a avut loc extracia, sedimenteaz; polimerizarea afecteaz formolul, care la temperaturi sub 9C se transform n paraformaldehid (care se depune sub forma unui precipitat albicios, scznd astfel concentraia formaldehidei). n aceste situaii, pentru corectare, extractele sau tincturile se vor menine la +15C 20C, timp de 4-5 zile, pn la redizolvarea sedimentului. n cazul n care nu are loc redizolvarea total, produsul se va filtra i dac sedimentul depete prevederile farmacopeei (pentru monografia respectiv), acesta nu mai este considerat corespunztor uzului. 2.2.2.3. Componentele aerului Aerul acioneaz asupra conservabilitii prin gazele coninute i n asociere cu temperatura i lumina poate duce la fenomene de descompunere. Farmacopeea Romn recomand pstrarea majoritii substanelor n recipiente "bine nchise" i "la loc uscat" (n cazul substanelor higroscopice sau delicvescente care ar putea fixa umiditatea din aer). Oxigenul st la baza multor modificri ca urmare a fenomenelor de oxidare, pe care le favorizeaz (acesta n prezena luminii i temperaturii): oxideaz grsimile, fenolii (modificri de culoare), vitaminele liposolubile (pierderea valorii vitaminizante), rezinele, balsamurile, aldehidele, cetonele etc.; favorizeaz polimerizarea i rezinificarea uleiurilor volatile; favorizeaz rncezirea grsimilor vegetale i animale; inactivarea substanelor medicamentoase, oxigenul rmas n fiole sau flacoane (n spaiul liber), acioneaz asupra activitii substanei active aflate n soluie. n aceste cazuri se recomand nfiolarea acestor soluii n prezena azotului sau bioxidului de carbon. Bioxidul de carbon provoac: carbonatarea unor medicamente n prezena umiditii: apa de calciu, oxidul de calciu, oxidul de magneziu i de zinc, hidroxizii de sodiu i potasiu, sruri de plumb, diuretina etc; acidifierea apei distilate (creia i scade pH-ul de la 6 la 5), n acest caz fiind necesar "dezaerarea" prin fierbere; descompunerea - de exemplu: cianura de potasiu se descompune i elibereaz acid cianhidric. Alte gaze componente ale aerului O serie de gaze aflate n atmosfer, cum ar fi: amoniacul, hidrogenul sulfurat, metanul, clorul, pot produce modificri n funcie de concentraia acestora i de gradul de expunere a substanelor medicamentoase. Substanele care sufer alterri datorit aerului se vor pstra obligatoriu n ambalaje pline, de capacitate mic, bine nchise . Substanele cu mirosuri persistente ca: iodoformul, iodul, crezolii, creolina, naftalina, formolul, uleiul de terebentin, gudroanele, organocloruratele etc. pot (prin intermediul aerului) s imprime mirosuri altor formule medicamentoase.2.2.2.4. Umiditatea Umiditatea relativ recomandat ntr-o farmacie este de 50-60% (umiditatea mai mare sau mai mic afectnd n egal msur medicamentele). Umiditatea crescut prezint inconveniente, mai ales dac aciunea sa este asociat cu aciunea oxigenului i a luminii. Umiditatea afecteaz, n special, substanele cristaline delicvescente (higroscopice) determinnd: umezirea i lichefierea - de exemplu a: clorurilor (de calciu, zinc, feric), bromurii de calciu, carbonatului de potasiu anhidru etc. Prin absorbia apei atmosferice are loc modificarea concentraiei, care scade proporional cu cantitatea de ap absorbit. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie45 Din acest motiv, dup utilizarea pentru prima oar (o dat deschise), prin diluare, se vor transforma n soluii de rezerv cu concentraii cunoscute (50%, 33%, 25% etc.), care sub aceast form se pot conserva foarte bine o perioad ndelungat. Pentru asemenea substane se recomand pstrarea n vase cu dop rodat sau din plut parafinat la exterior. Este recomandat ca vasele s fie de capacitate mic, ct mai pline; hidratarea substanelor anhidre (acidul acetic glacial, acidul sulfuric etc.), care se vor dilua sczndu-i astfel concentraiile; alterri de natur chimic - de exemplu: camforul monobromat se lichefiaz i se descompune trecnd n camfor prin eliberarea bromului; alcaloizii (din preparatele cu Belladonna, Aconitum, Hiosciamus) pot hidroliza. modific stabilitatea i conservabilitatea unor preparate farmaceutice (pulberi, comprimate, tablete, extracte moi sau uscate, bujiuri, capsule, care n prezena umiditii crescute sunt invadate de microorganisme (n special mucegaiuri). Vor apare att modificri cantitative, ct i calitative (reacii ntre componente, scderea eficacitii, ngreunarea manipulrii etc.). Drogurile uscate (care au n mod normal sub 10% coninut n ap) prin fixarea umiditii favorizeaz la rndul lor procese enzimatice, care vor modifica compoziia lor chimic (ex. drogurile cu coninut n alcaloizi). Uscciunea O atmosfer prea uscat, cu temperaturi crescute poate antrena modificri la un grup mai redus de substane astfel: pierderea apei de cristalizare de ctre substanele eflorescente cresc concentraiile: sulfaii de sodiu, magneziu, cupru, zinc, sulfatul feros, fosfatul de sodiu, boratul, alaunul cristalizat etc. La unele substane, aceast cretere a concentraiei poate duce la accidente grave, dac nu se face corectarea necesar la dozare (ex. clorhidratul de morfin, codeina fosforic, ambele cu 15% coninut de ap); frmiarea drogurilor, care vor pierde unii principii activi volatili (ex: uleiurile eterice); evaporarea unor solveni din soluii. Pentru a se evita aciunea nefast a umiditii este necesar depozitarea la loc uscat, reducerea suprafeelor de contact i pstrarea n ambalaje bine nchise, ct mai etane. 2.2.2.5. Agenii biologici Aa cum s-a vzut i n cadrul modificrilor microbiologice, microorganismele (n special bacteriile i ciupercile) i exercit aciunea de preferin n condiii de temperatur i umiditate ridicat. Procesele de fermentaie bacterian i mucegire se refer n special la drogurile vegetale precum i la unele substane cu un coninut glucidic sau protidic ridicat (amidonuri, pepsine etc). De asemenea. sunt expuse alterrii unele forme farmaceutice (capsulele, bujiurile, supozitoarele, soluiile extractive etc.). Insectele i roztoarele deterioreaz n special ambalajele din carton i plastic afectnd conservabilitatea i impurificnd substanele medicamentoase cu care vin n contact. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie46 2.3. MIJLOACELE DE CONSERVARE A MEDICAMENTELORAlterarea medicamentelor, n prezena factorilor interni i externi este un proces duntor, care ar putea fi evitat fie prin adugarea de substane conservante i stabilizante, fie prin condiionarea medicamentelor ntr-un ambalaj adecvat. 2.3.1. Substanele conservante (antiseptice) Au o aciune de distrugere a microorganismelor i de conservare a calit-ilor organoleptice ale medicamentelor. Acestea se aleg n funcie de natura medicamentului i modul de aplicare al acestora. Aceste substane se vor alege cu atenie n ceea ce privete felul i cantitatea lor, astfel ca s nu acioneze cu medicamentul care este conservat i s nu posede aciune farmacodinamic proprie. Cele mai cunoscute substane conservante sunt: fenolii i crezolii; acidul benzoic (i sarea sodic); acidul salicilic (i derivaii); acidul boric; esterii acidului p-oxibenzoic (nipagin, nipasol); derivaii organomercurici (nitratul i boratul de fenilmercur, metiolatul de sodiu); srurile de amoniu cuaternar (bromura de cetiltrimetilamoniu, clorura de benzalconiu, zefiran, clorura de benzetoniu, bromura de cetilpiridiniu); alcool feniletilic; clorobutanolul. 2.3.2. Substanele stabilizante Aceste substane au menirea de a ntrzia alterrile de natur fizico-chimic a componentelor, crescndu-le astfel stabilitatea. Cea mai mare importan din aceast categorie o au substanele antioxidante, care stabilizeaz medicamentele fa de reaciile de oxidare ca pot avea loc n prezena oxigenului sau a altor catalizatori. Dintre substanele antioxidante enumerm: tocoferolii; conidendrinele; acidul nordehidroguaiaretic (NDGA); hidrochinona; butilhidroxianisolul (BHA); butilhidroxitoluenul (BHT); esterii acidului galic (etilic, propilic, laurilic); sulfaii i bisulfiii; cisteina; glutationul; acidul ascorbic; acizii tioglicolic i tiolactic (lista lor fiind mult mai mare). 2.3.3. Controlul conservrii Aceast activitate se desfoar n cadrul laboratoarelor din fabricile de medicamente. Totui considerm necesar cunoaterea a ctorva noiuni elementare. Pentru aprecierea stabilitii medicamentelor se cunosc teste specialen general, prevederea stabilitii unui medicament este dificil, dar se pot face evaluri (orientative) pe baza studiilor efectuate la temperaturi ridicate. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie47 Controlul include: stabilirea degradrilor posibile; mecanismele i factorii implicai care vor accelera viteza de descompunere (cldura,lumina, umiditatea, oxigenul, prezena altor substane); stabilirea naturii produselor de degradare eventualele aciuni toxice. Astfel, medicamentele se expun la variaii extreme, temperaturi ridicate, variaii luminoase, umiditate n exces, variaii ale pH-ului, aciunea agenilor oxidani, reductori, filtrri, centrifugri etc. prin aa numitele "teste de mbtrnire artificial".Pe baza interpretrii datelor obinute se pot trage concluzii asupra comportamentului preparatelor n condiii normale, obinuite, putndu-se stabili n final un termen de valabilitate. Dintre toi factorii utilizai n practica testelor de mbtrnire, cel mai important este temperatura. Meninerea medicamentelor la temperaturi ridicate, permite extrapolarea datelor la temperaturi inferioare. Cele mai cunoscute metode de mbtrnire accelerat (legate de temperatur) sunt: metodele foarte rapide i metodele rapide. metodele foarte rapide se practic la temperaturi ridicate (peste 50C sau mai mari) timp de ore sau zile. Aceast metod este brutal, dar util n precizarea comportamentului unui produs. Alegerea adjuvantelor, studiul incompatibilitilor dintre componente prin aceast metod se pot rezolva rapid. Pentru o mai bun stabilire a comportamentului preparatelor se utilizeaz simultan mai multe temperaturi (uzual: 50C, 60C, 70C). metodele rapide se practic la temperaturi medii (25-50C), timpul de urmrire fiind de 1-3-6-12 luni. n aceste cercetri se va ine seama de modul de condiionare al preparatelor de ambalaj, modul de nchidere al ambalajelor. Concomitent cu stabilirea testelor de mbtrnire artificial se mai practic: testarea chimic urmrete determinarea cantitativ a substanelor active (identificare, dozare etc.); testarea biologic pune n eviden alterarea unor substane active (unele antibiotice, sulfamide, produse opoterapice etc.); testarea formei farmaceutice; teste de utilizare vizeaz condiiile care trebuie ndeplinite de medicament la administrare (prelevarea dozelor fracionate, meninerea omogenitii, a gustului iniial etc.); supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat se practic n cazul unor forme farmaceutice cu stabilitate mic sau instabile (prin natura lor). Aceast majorare a substanelor medicamentoase este folosit n situaia cnd se dorete meninerea n limite i exigene corespunztoare tratamentului pe ntreaga lui durat (bineneles fr a se aduce prejudicii sntii pacienilor). Din aceast cauz, supradozarea se aplic la medicamente la care limitrile de posologie nu sunt absolut riguroase (metoda se poate aplica la preparatele cu vitamine i cele cu antibiotice, unde supradozajul este practicat n proporie de 10% pn la 30% fa de valoarea declarat). Se nelege c, la un preparat care trebuie dozat cu strictee nu se admite supradozarea, deoarece preparatul poate fi periculos n prima parte a perioadei de valabilitate.Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie48 2.4. CONDIIONAREA PREPARATELOR FARMACEUTICE, AMBALAJEPentru a asigura o bun conservare unui medicament o importan deosebit o are i ambalajul. n lume, anual apar peste 1.200 produse noi medicamentoase (Sttescu, 1986), creterea nivelului de trai a impus perfecionri i n domeniul condiionrii sau ambalrii medicamentelor. Funcia principal a unui ambalaj este de a proteja (fizic, chimic, mecanic, microbiologic), de a conserva coninutul, de a face facil manipularea, transportul i difuzareai nu n ultimul rnd, de a ajuta la promovarea unui produs printr-o prezentare atractiv i estetic. Uurarea utilizrii produsului se refer la indicarea modului de folosire, sistemul de nchidere i deschidere, modul de fracionare a dozelor etc. Adesea, Farmacopeele cuprind prevederi precise pentru materialele de ambalaj utilizate pentru recipiente, fiole, capsule, boluri etc. Ambalajul este considerat n aceste cazuri ca fcnd parte integrant din medicamentele pe care le protejeaz. Tocmai de aceea, operaia de condiionare este de o mare importan i reprezint o faz esenial n procesul de producie, impunnd respectarea unor exigene foarte stricte. Materialele de condiionare trebuie s fie inerte, s nu cedeze substane coninutului, s nu reacioneze cu substanele medicamentoase. Un material de ambalare ideal trebuie s fie impermeabil la gaze i lichide i s nu fie atacat de agenii chimici, fizici, biologici, coninutul lor fiind protejat astfel de aciunea luminii, cldurii, radiaiilor etc. n prezent, cele mai utilizate materiale pentru condiionarea medicamentelor sunt: sticlai porelanul, metalele, hrtia i materialele plastice . 2.4.1. Sticla i porelanul Sticla este nc un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor. Este folosit pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi pn la soluiile de uz parenteral. Sticla este un corp omogen, n general izotrop obinut prin rcirea unei topituri, care are o structur i o compoziie chimic diferit. Avantaje: ineria chimic - sticla poate fi considerat inert i lipsit de incompatibiliti (dei sticla este uor alcalin); transparena - claritatea sticlei permite recunoaterea i controlul produselor, avantaj care poate fi diminuat cnd nevoile de protecie contra luminii o impun. Cele mai utilizate sticle colorate sunt: sticla neagr (pe baz de sruri de mangan), sticla brun (sruri de fier trivalent), sticla verde-nchis (sruri de fier bivalent), sticla albastr (sruri de cobalt), sticla roie (sruri de stroniu); stabilitatea - sticla nu degradeaz n condiii extreme de mediu fiind protectoare mpotriva unora dintre factorii ambiani nocivi; igienic - poate fi uor splat i sterilizat; ieftin. Dezavantaje: fragil - fiind casant; mai grea i mai voluminoas dect masele plastice. Orice material nou de ambalare n industria medicamentelor se testeaz comparativ cu sticla, ca standard, nainte de a fi introdus n producie. Dup comportamentul de baz al structurii sticlei se cunosc: sticla silicioas, boric, fosfatic etc.: sticla de borosilicat - este cea mai utilizat, fiind cea mai de calitate, din ea fabricnduse fiolele i flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedeaz alcali, are mare rezisten Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie49 hidrolitic, are un coeficient de dilatare termic mic i rezisten mecanic relativ ridicat (fig.2.1.). Ele fac parte din categoria sticlelor de tip Jena, Duran, Pyrex (notate cu band galben)(fig. 2.2.). sticla din clasa hidrolitic II - utilizat pentru soluii mai puin sensibile de tipul Jenatherm (notate cu o band neagr). sticla din clasa hidrolitic III - are calitate inferioar, avnd o stabilitate hidrolitic destul de redus. Se folosete la condiionarea pulberilor. Fig. 2.1. Diferite ambalaje din sticl borosilicat.Fig. 2.2. Sticlrie de laborator tip Duran garantat la sterilizare peste 500C. Aa cum s-a artat, alcalii care ar putea proveni din sticl (prin cedare de ioni, mai ales n soluiile apoase), ar putea prejudicia stabilitatea medicamentelor dizolvate, deplasnd pH-ul spre alcalin (putnd cauza precipitarea alcaloizilor baz din soluiile de sruri, scindri ale esterilor i glicozizilor, etc.)2. Pentru evitarea alcalinitii se poate recurge fie la splarea cu soluie de acid clorhidric a recipientelor pentru soluii parenterale, fie la sticla siliconat (fig. 2.3.). Aplicarea siliconilor pe suprafaa sticlei face ca materialul s devin inert, mpiedicnd aderarea la suprafaa sticlei. Un astfel de material se utilizeaz n special n cazul flacoanelor n care se introduc antibiotice suspensii.Fig. 2.3. Sering de sticl siliconat n interior de tip Optima. 2 Determinarea coninutului n alcali pe care sticla l-ar putea ceda se face prin dou metode: a) metoda pulberii de sticl, n care se titreaz cu acid clorhidric alcalinitatea cedat de o anumit cantitate (cunoscut) de sticl pulverizat; b) metoda suprafeei, n care alcalinitatea cedat este determinat n funcie de contactul cu o anumit cantitate de ap (cunoscut) a unei suprafee (cunoscute de recipient).Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie50 Porelanul este utilizat tot mai rar datorit dezavantajelor de cost i datorit greutii mari. Acest ambalaj nu este eliminat ns, datorit ineriei ridicate, impermeabilitii perfecte, proteciei mpotriva agenilor fizici (temperatur, n special), chimici i microbiologici. Astfel, excipienii pentru formele medicamentoase moi (unguente, paste, creme) sunt condiionai cu succes n acest material. 2.4.2. Metalele Ambalajele metalice se utilizeaz pentru livrarea dezinfectantelor (ca soda caustic n cantiti mari, n butoaie de tabl) sau sunt reprezentate de tuburi (pentru forme medicamentoase moi), cutii perforate (pentru pulberi) i recipientele metalice (folosite pentru aerosolizarea sub presiune). Cel mai utilizat material pentru confecionarea recipientelor metalice este aluminiul (sub forma aliajelor de mare puritate, 98-99%). Foliile i tuburile de aluminiu sunt: rezistente, uoare, se pot eticheta uor, nu absorb lichidele i grsimile, sunt opace la lumin, sunt uor deformabile i pliabile. Adesea se utilizeaz i folii de aluminiu cptuite cu folii din material plastic (fig. 2.4.). Fig. 2.4. Folii de aluminiu cptuite la interior cu PVC folosite pentru ambalarea pulberilor. Tuburile de cositor sunt de asemenea uoare i rezistente i sunt utilizate atunci cnd aluminiul este incompatibil cu produsul ncorporat.Nu se folosesc ca ambalaje plumb i aliajele sale datorit toxicitii ridicate.Dezavantaje: pot da incompatibiliti cu componentele, costul destul de ridicat, sunt destul de sensibile la aciunea factorilor de mediu (umiditate, oxigen, alte gaze) (fig. 2.5.). Ambalaje din aluminiu Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie51 Aliaje de aluminiu folosite pt. ambalarea pulberilor, unguentelor, aerosolilor i hranei dietetice Folii blister din aluminiu sudate cu folie din p.v.c. utilizate pentru ambalarea comprimatelor i drajeurilor Fig. 2.5. Diferite tipuri de ambalaje metalice. 2.4.3. Hrtia Materialele celulozice i cartonul au fost utilizate n farmacii de foarte mult vreme, dar acestea nu mai confer o protecie eficient mpotriva umiditii i componentelor aerului (fig. 2.6.). De aceea a aprut necesitatea de a se mbunti calitile protective ale hrtiei prin acoperirea cu folii din materiale plastice sau din cear. n practic se cunosc: hrtia cerat, unde pentru acoperirea hrtiei se folosesc diferite amestecuri de parafin cu polimeri sintetici care mresc caracteristicile de barier, elasticitate i termosudare; hrtia metalizat, unde acoperirea hrtiei se face cu folii subiri de aluminiu (0,01 mm); Fig. 2.6. Ambalaje din hrtie i carton hrtia acoperit cu polimeri, care se prezint ntr-o gam variat de sortimente, n funcie de tipul de polimer utilizat pentru acoperire: rini monomerice sau polietilen, aplicate prin extrudare (deformare prin presare); copolimeri de clorur de vinil-viniliden (sub form de soluie apoas); siliconi (sub form de soluii sau emulsii); alcool polivinilic sau acetat de polivinil (sub form de soluii) (fig. 2.7.). Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie52 Fig. 2.7. Ambalaje din hrtie acoperit cu polimeri. 2.4.4. Materialele plastice Utilizarea maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s-a dezvoltat exploziv ncepnd cu anii '70. Aceast cretere s-a datorat, pe de o parte, dezvoltrii industriei chimice, a gamei largi de plastice disponibile i, pe de alt parte, a capacitii lor de a se adapta multor forme de ambalaj, cum ar fi: flacoane, cutii, seringi, tuburi etc. cu un esteticagreabil. Avantaje: - greutatea redus; - rezistena mecanic; - costul convenabil; - lipsa fragilitii; - aspectul plcut al ambalajelor. Dezavantaje: - pierderea coninutului din perei (materialele plastice pe lng substana de baz propriu-zis mai conin i substane ajuttoare: de umplutur, stabilizani, plasticizani, pe care le pot ceda n contact cu diferite formule medicamentoase); - permeabilitatea, peretele de plastic permite diferite schimburi ntre coninut i agenii externi. Pot ptrunde relativ uor oxigenul, bioxidul de carbon, vapori de ap etc. La preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea microbian i fungic. Unele componente volatile ale produsului pot fi cedate tot datorit permeabilitii; - sorbia, polimerii au tendina de a adsorbi anumite substane active. Agenii microbieni sunt adsorbii de majoritatea materialelor plastice. Metodele de control pentru recipientele din plastic sunt de natur fizico-chimic i biologic, completate cu probe referitoare la compatibilitatea produsului n condiii extreme de mediu. Cele mai utilizate materiale plastice: polietilena - material relativ uor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea pungilor pentru plasm sau perfuzii (fig. 2.8.); Fig. 2.8. Pung din polietilen pentru perfuzii. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie53 polipropilena - un material uor, rezistent, dur, foarte stabil la temperaturi sczute, utilizat la confecionarea recipienilor, care se pot steriliza (fig. 2.9); politetrafluoretilena - deosebit de rezistent la temperaturi nalte i inert chimic, folosit, n special, pentru garniturile flacoanelor (fig. 2.10.); clorura de vinil - material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite tipuri de P.V.C. (moale sau dur), servete ca material pentru confecionarea seringilor, cutiilor, foliilor i flacoanelor (fig. 2.11.). Fig. 2.9. Recipieni din polipropilen. Fig. 2.10. Diferite tipuri de garnituri din politetrafluoretilen. Fig. 2.11. Diferite ambalaje din clorur de vinil. 2.4.5. Alte materiale Dezinfectantele n cantiti mari (de exemplu, clorura de var) se livreaz n butoaie de lemn (material tot mai rar folosit, fiind lesne de neles dezavantajele pe care le are). Un alt material tot mai rar folosit este i bachelita, contraindicat n cazul ambalrii srurilor de mercur. 2.4.6. Sisteme de nchidere i tipuri de recipientenchiztoarea (dopul, capacul) este acea parte a recipientului care poate fi deschis i nchis, dar manipulat n aa fel pentru a facilita accesul la coninut i scoaterea lui. Recipientul i nchiztoarea sa nu trebuie s interacioneze din punct de vedere fizic sau Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie54 chimic cu coninutul introdus n el, s modifice concentraia, calitatea sau puritatea preparatului peste prevederile admise. Sistemele de nchidere au fost fabricate n mod uzual din: metal, cauciuc sau plastic(ntlnindu-se uneori i sticla). Etaneizarea recipienilor n mod suplimentar pentru a nltura eventualele reacii cu coninutul se face cu ajutorul unor rondele confecionate din diferite materiale laminate (hrtie acoperit cu p.v.c., polietilen etc.). Se cunosc de asemenea nchiderile cu picurtor pentru flacoanele de soluii oftalmice, "dopurile de siguran" etc. (fig. 2.12.). Ca tipuri de recipiente enumerm: recipiente etane sau nchise ermetic - feresc coninutul de orice aciune din exterior,de fenomenele de eflorescen, delicvescen, evaporare (fig. 2.13); recipiente bine nchise - feresc coninutul de influenele exterioare i de pierderi n condiii uzuale de manipulare, stocare i distribuire (fig.2.14.); recipiente rezistente la lumin feresc de efectele nedorite ale luminii, datorit proprietilor specifice (sticla colorat) sau prin acoperirea cu nveliuri opace (vopsea, hrtie opac) (fig. 2.15.); Fig. 2.12. Sisteme de etaneizare. recipiente cu o singur doz - destinate uzului, o singur dat, imediat dup distrugerea ambalajului prin deschidere. n medicina veterinar astfel de ambalaje sunt cele destinate, n general, terapiei antiparazitare i hormonale (fig. 2.16.). Ambalajele uni-doz constituie un progres real, deoarece permit o distribuire mai rapid, i au avantajele: medicaia poate fi identificat cu uurin, sunt evitate erorile de administrare, este eliminat contaminarea medicamentului, este nlturat risipa i mbuntit controlul. Ambalajele uni-doz sunt variate ca mrime, form, etichetare i material din care sunt confecionate; Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie55 Fig. 2.13. Recipiente etane. Fig. 2.14. Recipiente bine nchise. Fig. 2.15. Recipiente rezistente la lumin. Fig. 2.16. Recipiente uni-doz. recipiente cu mai multe doze - acestea permit scoaterea de poriuni succesive din coninut, fr ca acest lucru s modifice concentraia, calitatea i puritatea preparatului sau a poriunilor rmase (ex. filmele de antibiotice, supozitoarele, antiparazitarele etc.) (fig. 2.17.). Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie56 Fig. 2.17. Recipiente multidoze. 2.4.7. Durata i modul de conservare Medicamentele se pstreaz obligatoriu cu etichetele care poart denumirea substanei. Toxicele vor purta vignete cu "cap de mort" sau "toxic". Multe substane sunt prevzute cu indicaii legate de modul de conservare sau utilizare (ex. "a se feri de lumin", "a se pstra la rece", "a se agita nainte de ntrebuinare", "uz extern". La eliberarea medicamentelor pe baz de reet, farmacistul este rspunztor i de alegerea unui recipient adecvat. Aceast alegere se va baza pe cunoaterea stabilitii drogului i pe proprietile recipientului. Ambalajele o dat utilizate nu se refolosesc ci se arunc. Majoritatea substanelor medicamentoase au un timp limit de conservare. Aceast durat variaz de la o substan la alta, ea mergnd de la cteva luni la 10 ani. O serie de substane se pot pstra i pn la 20-25 ani (unele chiar nelimitat), durat valabil numai n cazul cnd substanele medicamentoase sunt pstrate n condiii optime ,conform cu normele prevzute pentru fiecare n parte. n tabelul 2.1. este redat durata de conservare, pe grupe, a principalelor substane medicamentoase utilizate n medicina veterinar. Produsele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potenializatori, unele vitamine au termenele de valabilitate nscrise pe ambalaj (grupuri de substane care au aceast perioad de valabilitate sub 1-2 ani). De pe asemenea ambalaje tipizate putem cunoate vechimea preparatului, acestea avnd nscrise obligatoriu data fabricaiei i alte coduri: primele patru cifre indic luna i anul de fabricaie; cifrele urmtoare indic codul fabricii, numrul de ordine al arjei sau al seriei de fabricaie; uneori se adaug i schimbul n care s-a executat produsul (fig.18.1). De exemplu: 0995 70 34 - 01 nseamn c medicamentul a fost fabricat n luna septembrie 1995, de ctre ntreprinderea (codul), arja 34, schimbul 01. Dup primele patru cifre ordinea este n funcie de instruciunile din fiecare ar. Pe produse apare i data expirrii. De exemplu: EXP.09.2006 sau sept.2006 etc. Cap. 2 Stabilitate, conservare i elemente de biofarmacie

REPARAREA SUSPENSIILORObtinerea de particule fine de pulberi si dispersarea lor in vehicule adecvate se poate face:-pecalechimica-pecalefizicaPrepararea pe cale chimicaare loc in urma unei reactii de precipitare intr-un mediu lichid.Conditiile de reactie, concentratia, agitarea, temperatura, ph-ul etc., trebuie riguros stabilitepentru a ajunge la particule dedimensiunea dorita.La prelucrarea suspensiilor trebuie asigurata repartizarea uniforma a fazei interne cat maimult timp si redispersarea dupa sedimentare prin agiare usoara. Pentru aceasta trebuie sa seporneasca de la particule cat mai fine. Pulberi fine se obtin folosind dispozitive de pulverizare4

adecvate si cernerea prin site fine (VII) si foarte fine (VIII) pentru separarea fractiunii depulbere cu dimensiuni potrivite.Uneori la prepararea suspensiilor se adauga un tensioactiv. Care favorizeaza umectarea siimpiedica cresterea cristalelor in timp.Prin reducerea marimii particulelor, suprafata totala a sedimentului creste foarte mult ceeace determina marirea vascozitatii suspensiei.Prepararea suspensiilor prin dispersare cere o atentie deosebita la alegerea mediului dedispersare si a agentului de stabilizare. Este indicat sa se foloseasca stabilizanti sub forma demucilaguri sau geluri. Cand se folosesc agenti de suspensie ca atare trebuie luati in cantitati maimari (aproape duble) intrucat acestia trec in solutie lent, iar vascozitatea necesara este atinsauneori dupa cateva ore (guma arabica, tragacanta).La prepararea suspensiilor destinate aplicarii pe piele nu se foloseste mucilag de gumaarabica, iar la suspensiile cu peste 20%substanta insolubila nu se mai adauga agenti de suspensie.Substanteleinsolubilecaresepot umecta(caolin,oxiddezinc,sulfar debariu) sedisperseaza la mojar adaugand agentul de stabilizare si apoi treptat lichidul apos. Daca vehicululprescris contine mai multe componente, se vor adauga mai inti cele mai dense (cum este cazulsiropului simplu in suspensie de uz intern sau glicerina in suspensiile de uz extern). Suspensiilecare nu se lasa udate de apa (sulf, carbune) se umecteaza cu alcool.In cazulprepararii suspensiilorprin precipitare, precipitatelepot rezulta prinamestecareaunei solutii apoase cu o solutie a unui solvent miscibil cu apa ex : etanolul, propilenglicolul,polietilenglicolul -, in care se dizolva substanta solubila in acest solvent, dar insolubila in apa.Deexemplu, prin diluarea alcoolului se produce scoaterea din solutie a substantei solubile in alcool darinsolubile in apa. este exemplul unor solutii extractive alcoolice (tincturi, extracte fluide etc.)canfor, care la amestecarea cu apa dau un precipitat fin.Legat deprepararea suspensiilor,FR X prevede:-substantesolide,aduselaungrad de finetecorespunzatorscopuluisimoduluideadministrare, se disperseaza in mediul de dispersie lichid printr-o metoda adecvata si secomplecteaza la masa prevazuta (m/m);-la preparare se pot folosi sisubstante auxiliare,de exemplu:umectantiagenti de crestere a vascozitatiiagenti de flocularecoloranticonservanti antimicrobieni adecvati;- suspensiile destinate administrarii interne pot contine agenti pentru corectarea gustului simirosului;- suspensiile care se aplica pe plagi, pe arsuri si pe pielea sugarilor se prepara prin metodecare le asigura sterilitatea si carepermit evitarea unei contaminari ulterioare cu microorganisme;- pentru substantele puternic active si toxice cantitatea de substanta medicamentoasaprelucrata sub forma de suspensie nu trebuie sadepaseasca doza maxima pentru 24h.