Curs 10 |

2016-2017

INFLAMAȚIA ȘI

MECANISMELE REPARATORII TISULARE

Mecanismele de apărare ale organismului la agresiunile de natură endogenă/exogenă

Barierele fizice şi chimice Integritatea morfologică a pielii, Mucusul membranar Sfincterele Epiglota Produşi excretorii şi secretorii normali Flora microbială endogenă Aciditatea gastrică

Răspunsul inflamator Fagocitele circulante Complementul şi receptorii Fc Mediatori umorali din categoria

bradikinine, sistemul fibrinolitic, cascada acidă, etc.

Sistemul reticulo-endotelial Sistemul fagocitelor mononucleare (SFM)

Răspunsul imun Limfocitele T şi produşi lor de sinteză Limfocitele B şi Imunoglobulinele

Mecanismele complexe 1. Inflamatia, 2. Febra,

3. Durerea, 4. Hemostaza

RĂSPUNSUL INFLAMATOR Celsus (25 BC – 50 AD), filosof şi scriitor roman din secolul I, AD a inventariat şi enumerat pentru prima dată 4 semne /simptome considerate cardinale pentru răspunsul inflamator: - Rubor - roşeaţă, - Calor – căldură - Tumor - tumefacţie, , - Dolor -durere, specifice inflamaţiilor acute. - Functio laesa – lezarea funcției țesutului inflamat. Inflamaţia este un răspuns defensiv şi reparator, al cărui scop major îl constituie protejarea organismului: - de cauza lezională iniţială (ex: microbi, virusuri, paraziţi, fungi, toxine etc); - de consecinţele nocive inevitabile ale leziunilor rezultate (ex: necroza celulară şi tisulară, etc).

Factorii exogeni:

- factori biologici - bacterii, virusuri, paraziți etc),

- agenţi fizici - frig, căldură, traume mecanice, radiaţii ionizante şi neionizante, energie electrică etc.,

- substanţe chimice - terebentină, ulei de croton, caolin, unele medicamente.

Factorii endogeni:

- acizi biliari, uree, amoniac,

- hipoxia tisulară,

- alterările genetice,

- dezechilibre nutriţionale/metabolice,

- radicali toxici ai oxigenului/SRO,

- produşi ne-/specifici rezultaţi din procese necrotice sau din distrugeri (striviri) tisulare etc.

AGENŢII FLOGOGENI (gr. phlogosis = inflamaţie)

Categorii de leziuni inflamatorii produse de factori fizici şi mecanici

MECANICE DEFINIŢIA

Incizii Cauzate cu un instrument de tăiat (marginile rănii sunt foarte apropiate, aliniate)

Contuzii Cauzate de un instrument bont (de regulă duc la strivirea suprafeţei cutanate sau a organului afectat, cauzând hemoragii de intensitate variabilă sau echimoze locale)

Abraziunea Cauzate prin frecarea sau scărpinarea straturilor epidermale ale pielii sau ale membranelor mucoase.

Laceraţia Cauzate prin sfâşierea sau ruperea ţesuturilor de către un corp bont/neascuţit sau neregulat (marginile rănii sunt distanţate, cu pierderea unor bucăţi de ţesut)

Puncţia Cauzate prin înţeparea accidentală a unui ţesut/organ cu un corp ascuţit (ex: ac) sau intenţionată (ex: venopuncţia)

Penetrarea prin împuşcare, etc.

Cauzate de corpuri străine care penetrează cu mare viteză ţesuturile sau organele (fragmente din corpul străin se pot răspândi prin mai multe ţesuturi şi organe)

Avulsia Cauzată prin smulgerea unei structuri tisulare din poziţia anatomică normală (se produc leziuni vasculare, nervoase, musculare, putând fi antrenate şi alte structuri)

BIOLOGICE - FIZICE

Agenţi microbieni Organisme vii care pot afecta ţesutul cutanat, membranele mucoase, organele şi sângele, acţionând prin secreţia de exotoxine sau eliberarea de endotoxine, etc)

Agenţi chimici Agenţi toxici cu specificitate celulară, includ agenţi farmaceutici, substanţe eliberate din focarele de necroză celulară, acizi, alcool, metale, etc.

Factori termici Temperatura ridicată sau scăzută pot provoca leziuni tisulare de profunzimi variabile, care pot determina la rândul lor focare de necroză celulară/tisulară.

Radiaţiile/Iradierea Lumina ultravioletă sau expunerea la iradiaţii afectează epiteliile şi membranele (expunerea la doze mai de radiaţii a întregului organism cauzează tulburări la nivelul SNC, măduvei hematopoietice sau tractului gastro-intestinal)

Răspunsul inflmator implică:

- participarea celulară,

- modificări vasculare,

- alterări ale matricei extracelulare,

- sinteza a numeroși factori/mediatori biochimici care acționează ca:

- pro-inflamatori,

- anti-inflamatori,

modificând sau contribuind la întrețierea focarului inflamator.

Actorii implicați în dezvoltarea RI

IA este un răspuns rapid la acţiunea agenţilor

lezionali (flogogeni) care urmăreşte sinteza şi eliberarea de mediatori chimici cu rol de stimulare a mecanismelor de apărare specifică şi/sau nespecifică la locul injuriei.

Reacţia inflamatorie acută are 3 componente majore:

- alterări ale calibrului vascular (vasodilatatie);

- modificări structurale la nivelul microcirculaţiei care permit proteinelor plasmatice şi globulelor albe (leucocitelor) să părăsească patul vascular;

- migrarea leucocitelor din circulaţia capilară, acumularea lor în focarul lezional şi activarea în vederea eliminării (fagocitării) agentului flogogen.

INFLAMAŢIA ACUTĂ (IA)

- Vasoconstricţia - produsă pe cale neuro-reflexă

– este de foarte scurtă durată (câteva secunde).

- Vasodilataţia - însoţită de creşterea aportului şi vitezei de circulaţie, se manifestă clinic prin înroşirea ţesutului (rubor) şi creşterea temperaturii locale (calor).

- Vasodilataţia este declanşată de acţiunea mai multor mediatori chimici solubili, în principal a histaminei şi oxidului nitric asupra musculaturii netede vasculare .

- Pierderile de fluide consecutive plasmexodiei vor determina în timp o creştere a vâscozităţii sanguine la nivelul circulaţiei capilare, exprimată printr-o viteză de circulaţie scăzută şi aglomerarea elementelor figurate roşii (hematiile) în cordoane compacte care, în cele din urmă, vor determina fenomene de stază locală.

RĂSPUNSUL VASCULAR

DIN FOCARUL INFLAMATOR

Reprezintă unul din fenomenele centrale în dezvoltarea reacţiei inflamatorii , având drept urmare extravazarea plasmei cu o concentrație mare de proteine (2-6 g/dl), în spaţiul interstiţial - formarea edemului.

Tulburările provocate de creşterea permeabilităţii vasculare sunt accentuate de modificările care afectează:

- presiunea osmotică intravasculară (scade datorită pierderilor de proteine),

- presiunea osmotică interstiţială (creşte datorită concentraţiei crescute de proteine extravasculare), respectiv presiunea hidrostatică, contribuind la accentuarea fenomenului de extravazare a fluidelor.

Mecanismele care explică fenomenul de migrare a fluidelor din spaţiul vascular în cel interstiţial sunt strâns corelate cu integritatea endoteliului vascular.

Creşterea permeabilităţii vasculare

Secvenţa evenimentelor parcurse de leucocite în călătoria din lumenul vascular spre spaţiul tisular însumează următoarele etape:

1) Marginaţia leucocitară, rostogolirea şi aderarea la endoteliu vascular;

2) Transversarea peretelui endotelial, fenomen numit şi leucodiapedeză;

3) Migrarea direcţionată în interstiţiul tisular, către stimulul chemotactic.

RĂSPUNSUL CELULAR

ÎN INFLAMAŢIA ACUTĂ

Aderarea şi migrarea transendotelială a leucocitelor este reglat în mare măsură prin cuplarea a numeroase molecule complementare de adeziune de leucocite, şi respectiv de suprafaţele endoteliale.

Numeroşi mediatori chimici – chemoatractanţi, dar şi unele citokine – influenţează acest proces, prin exprimarea receptorilor de suprafaţă, respectiv prin stimularea avidităţii de astfel de molecule de adeziune.

Receptorii de adeziune implicaţi în fenomenul de aderare şi migrare transendotelială sunt de 4 tipuri:

- selectine,

- superfamilia imunoglobulinelor,

- integrinele,

- glicoproteinele asemănătoare mucinelor.

Aderarea şi migrarea transendotelială

- în majoritatea inflamaţiilor acute, neutrofilele

predomină în infiltratul inflamator în primele 6-24 de ore pentru ca în 24-48 de ore să fie înlocuite de monocite.

Mai multe explicaţii sunt posibile:

- neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite şi răspund cel mai rapid la stimulii chemotactici;

- se ataşează ferm de moleculele de adeziune (selectinele P şi E) secretate de celulele endoteliale;

- odată ajunse la nivel tisular neutrofilele au o durată de viaţă relativ scurtă (24-48 ore), fiind distruse prin apoptoză, în timp ce monocitele supravieţuiesc în ţesuturi o perioadă de timp mult mai mare.

Leucocitele implicate în fenomenul de migrare trans-endotelială diferă în funcţie de vechimea procesului inflamator şi de caracteristicile stimulului declanşator.

- fenomenul de migrare direcţionată a

leucocitelor în spaţiul interstiţial, după ce au traversat endoteliul vascular, proces care se realizează sub influenţa unor chemoatractanţi eliberaţi în focarul inflamator.

Printre stimuli chemoatractanţi exogeni mai frecvent întâlniţi se află produşii bacterieni, fie că vorbim de toxinele bacteriene sau de produşi rezultaţi în urma distrugerii acestor patogeni în ţesuturi.

Chemoatractanţii de natură endogenă includ mai multe categorii de mediatori biochimici, cum sunt:

1) Componente ale sistemului complement, în mod particular fracţiunea C5a;

2) Produşi rezultaţi în metabolismul lipoxigenazic , în principal leucotriena B4;

3) Citokinele, în mod special cele din familia chemokinelor (interleukina-8).

CHEMOTAXIA

Răspunsurile funcţionale determinate de leucocite în urma acestui proces de activare includ:

1) Eliberarea de metaboliţi ai acidului arahidonic, din fosfolipide , sau ca rezultat al activării fosfolipazei A2 în urma creşterii calciului intracelular.

2) Degranularea lizozomilor şi eliberarea enzimelor lizozomale în spaţiul interstiţial (tisular), şi respectiv activarea proceselor de ardere oxidativă;

3) Secreţia de citokine de macrofagele activate, respectiv mastocite, dar şi de alte tipuri de leucocite, cu rol în amplificarea şi controlul reacţiei inflamatorii;

4) Modularea activităţii moleculelor de adeziune leucocitară, care determină ulterior adeziunea fermă a neutrofilelor activate la peretele endotelial vascular.

ACTIVAREA LEUCOCITELOR

- proces responsabil de eliminarea agenţilor patogeni, constituind două din beneficiile care decurg din migrarea şi acumularea leuciocitelor în focarul inflamator

Fagocitoza este realizată atât de neutrofile cât şi de monocite, şi implică 3 etape distincte, interconectate: Recunoaşterea şi ataşarea leucocitelor de particula care urmează a fi ingerată;

Emiterea de pseudopode şi ingestia particulei cu formarea vacuolei fagocitare;

Distrugerea particulelor ingerate, urmată de eliminarea resturilor digerate.

- eficienţa leucocitelor este mult crescută când microbii sunt opsonizaţi în prealabil de proteine specifice (opsonine), pentru care fagocitele au receptori specifici.

FAGOCITOZA

Declinul reacţiei inflamatorii acute se produce relativ

simplu, având în vedere că mediatorii inflamaţiei au o durată de

viaţă scurtă, fi ind degradaţi destul de repede după eliberarea lor

în sânge sau în țesuturi.

- mediatorii chimici inflamatorii sunt eliberaţi de o manieră

explozivă, într-un interval scurt de timp, exclusiv pe durata de

acţiune a stimulilor flogogeni.

Procesul lezional declanşează numeroase semnale

biochimice care urmăresc finalizarea activă a reacţiilor din

ţesuturile afectate.

Aceste mecanisme constau în modificări care vizează :

- conversia producerii de leucotriene pro-inflamatorii în

l ipoxine anti-inflamatorii prin degradarea acidului arahidonic ,

- eliberarea de citokine antiinflamatorii, a factorului de

creştere transformant13 (TGF-13) din macrofage, respectiv

impulsuri nervoase determinate de descărcările coliergice care

inhibă producerea factorului de creştere transformant (TNF).

REZOLUŢIA INFLAMAŢIEI ACUTE

Producerea mediatorilor activi este declanşată de produşi de degradare microbiană sau chiar de proteinele organismului gazdă (ex: complementul, kininele, sistemul de coagulare) care sunt activate de:

- germenii bacterieni,

- substanţele chimice eliberate în ţesuturile lezate.

Majoritatea mediatorilor chimici ai inflamației îşi realizează funcţia biologică prin cuplarea iniţială la un receptor specific de pe o celulă ţintă.

- există şi mediatori care exercită o activitate enzimatică directă (ex: proteazele lizozomale) sau mediază procese alterative oxidative, cum sunt cele produse de speciile reactive de oxigen (SRO).

MEDIATORII CHIMICI AI INFLAMAȚIEI

PRINCIPALII MEDIATORI CHIMICI DIN INFLAMAŢIA ACUTĂ

Mediatorul

Sursa Efectul

Etapă vasculară

Chemotaxis Altele

Histamină, Serotonină Enzime lizozomale

Mastocite, Bazofile Trombocite Neutrofile, Macrofage

+ - Vasoconstricţie, Leziuni tisulare

Bradikinină Substrat plasmatic + - Durere

C3a, C3b Proteine plasmatice sintetizate de ficat

+ - Fragmentul opsonic C3b

C5a, C5b Macrofage + + Aderare/activare leucocitară

Prostaglandine

Toate leucocitele, Plachetele sanguine Celulele endoteliale Membrane fosfolipidice

Potenţiază alţi

mediatori

- Vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare durere, febră

Leucotriena B4 Leucocite - + Aderare şi activare leucocitară

Leucotrienele C4, D4, E4

Toate leucocitele + - Bronhoconstricţie Vasoconstricţie

Specii reactive ale oxigenului

Toate leucocite + - Leziuni endoteliale şi tisulare inflamatorii

PAF Toate leucocitele, Celulele endoteliale

+ + Bronhoconstricţie

IL-1şi TNF Macrofage, altele - + Reacţii de fază acută, Activare endotelială

Chemokine Leucocite, altele - + Activare leucocitară

Citokine

Limfocitele, Macrofagele, Celulele endoteliale

+ + Activare leucocitară şi endotelială

Oxid nitric Macrofage, Celulele endoteliale

+ + Vasodilataţie Citotoxicitate

Factorul XII (Hageman)

Celulele hepatice + - Coagulare Sistem fibrinolitic

Mediatorii chimici îşi pot exercita funcţia:

- asupra uneia sau mai multor celule ţintă,

- pot să aibă ţinte diverse (multiple) ,

- pot să dezvolte efecte sau consecinţe diferite asupra unor categorii diferite de celule ţintă.

Odată activaţi şi eliberaţi din celule, majoritatea mediatorilor inflamatori au o durată de viaţă scurtă.

Concentraţia plasmatică sau tisulară descreşte rapid (metaboliţi ai acidului arachidonic), fiind inactivaţi:

- kinazele inactivează bradikinina,

-antioxidanţii elimină metaboliţii toxici ai O2,

- proteinele reglatoare ale complementului degradează componentele activate ale complementului.

Mecanisme de acțiune ale mediatorilor chimici

Interrelaţiile dintre cele 4 sisteme mediatoare plasmatice declanşate prin activarea factoruluiHageman

Trombina induce reacţia inflamatorie acută prin cuplarea cu receptorii proteazici activaţi, în particular cu PAR-1, situaţi pe trombocite, pe celulele endoteliale ale muşchilor netezi şi pe alte tipuri celulare

Formarea metabol iţ i lor ac idului arahidonic ş i funcţi i i le

îndepl inite în procesul inf lamator . Sunt notate cu X ţ inte le

moleculare ale acţ iuni i unor medicamente ant i inf lamatoare.

ROLUL MEDIATORILOR CHIMICI ÎN CURSUL ETAPELOR PROCESULUI INFLAMATOR

Vasodilataţie Prostaglandine, Oxidul nitric, Histamina

Creşterea permeabilităţii vasculare

Amine vasoactive

Fracţiunile C3a şi C5a (prin liberare de amine)

Bradikinina, Leucotrienele C4, D4, E4. PAF (Factorul Activator Plachetar), Substanţa P

Chemotaxis, Recrutare şi activare leucocitară

Fracţiunea C5a a complementului Leucotriena B4, Chemokinele

Citokinele (IL-1, TNF), Produşi bacterieni

Febră Citokinele (IL-1, TNF), Prostaglandinele

Durere Prostaglandine, Bradikinina

Injurii tisulare Enzime lizozomale provenite din neutrofile şi macrofage activate

Metaboliţi ai oxigenului, Oxidul Nitric

Formarea exsudatului inflamator este influențată de:

- modificarea calibrului vaselor capilare mici,

- creșterea vitezei de circulaţie a sângelui,

- creşterea permeabilităţii vaselor mici (capilare),

- chemotaxis care include marginaţia, aderarea diapedeza şi migraţia leucocitară.

În cursul reacţiei inflamatorii se formează diferite tipuri de exsudat, analiza lor putând furniza informaţii cu privire la natura procesului lezional.

- exsudatul seros este un lichid bogat în proteine plasmatice (>2 mg/dl), rezultat în urma procesului de plasmexodie din primele etape ale inflamţiei.

- datorită concentraţiei proteice crescute, fluidele plasmatice atrag după ele şi apa din spaţiul vascular, fapt ce duce la apariţia edemului inflamator tisular.

EXSUDATUL INFLAMATOR

TIPURI DE EXUDAT INFLAMATOR

Tip Descriere

Seros Exsudat fluid, bogat în proteine, fără celule.

Fibrinos Conţinut bogat în fibrină, poate duce la aderenţe.

Hemoragic Excreţie supurativă ce conţine şi hematii

Purulent Exsudatul conţine puroi

Supurativ Exsudat purulent şi ţesut mort rezultat în urma morţii neutrofilelor şi macrofagelor; în faza iniţială a supuraţiei predomină leucocite polimorfonucleare, apoi macrofage.

Serofibrinos Exsudat seros cu un conţinut ridicat în fibrină.

Fibrinopurulent Exsudat purulent cu un conţinut ridicat în fibrină.

1) Rezoluţia completă - se referă la acea situaţie ideală în care o reacţie inflamatorie se finalizează prin restaurarea şi refacerea completă a ţesutului afectat.

- acest proces se cheamă rezoluţie, şi este urmarea normală a situaţiilor în care leziunea este limitată în suprafaţă şi profunzime sau de scurtă durată, ceea ce ar permite regenerarea completă a ţesutului lezionat.

2) Vindecarea prin înlocuirea (fibroza) ţesutului conjunctiv - intervine în cazul distrucţiilor tisulare, când leziunea inflamatorie afectează ţesuturi incapabile de regenerare sau când se produce un exsudat fibrinos.

3) Evoluţia răspunsului tisular spre inflamaţia cronică - poate fi rezultatul unei inflamaţii acute sau poate evolua ca proces cronic din momentul declanşării.

CONSECINŢELE INFLAMAŢIEI ACUTE

Evoluţia spre cronicizare este condiţionată de: - structura antigenică a fact. inflamator; - formarea unor autoantigene; - formarea de complexe imune toxice; - persistenţa stimulului inflamator sau/şi a fenomenelor de autoîntreţinere.

Modalităţi evolutive ale inflamaţiei

Inflamaţia cronică - proces inflamator de durată (săptămâni-luni-ani), în cursul căreia fenome inflamatorii active, distrucţii celulare şi tisulare, dar şi procese reparatorii se desfăşoară aproape concomitent.

- poate reprezenta sfârșitul inflamaţii acute,

- inflamaţia cronică debutează frecvent insidios, având o evoluţie subclinică, asimptomatică.

- se află deseori la originea unor boli frecvent întâlnite în practica medicală, cum sunt bolile pulmonare cronice, tuberculoza, ateroscleroza,

INFLAMAȚIA CRONICĂ

1) Persistenţa infecţiei cu anumiţi germeni infecţioşi, (TBC), dar şi în cazul contaminării cu anumite virusuri, fungi, paraziţi-microorganisme cu toxicitate scăzută, care determină un tip particular de răspuns imun, cunoscut ca hipersensibilitate de tip întâziat.

2) Expunere prelungită la agenţi potenţial toxici de natură endogenă şi/sau exogenă (silicoza etc).

3) Autoimunitatea - reacţiile imune se dezvoltă împotriva structuri antigenice proprii - autoimunopatiile.

- reacţiile/tulburările imune joacă un rol important în numeroase boli inflamatorii cronice, cum sunt artrita reumatoidă sau lupusul erithematos etc.

INFLAMAŢIA CRONICĂ SE PRODUCE

ÎN UNA DIN URMĂTOARELE SITUAŢII

1) Infiltraţii cu mononucleare - macrofage, limfocite, celule plasmatice;

2) Distrucţii tisulare - provocate atât de persistenţa agentului declanşator la nivelul ţesutului lezat cât şi de prezenţa celulelor inflamatorii;

3) Încercări de refacere tisulară (vindecare, regenerare) - prin înlocuirea ţesutului conjunctiv, însoţite de procese de angiogeneză şi fibroză.

Infiltraţia cu macrofage este evenimentul central în inflamaţiile cronice, acestea secretând numeroşi produşi biologic activi care, dacă nu sunt neutralizaţi, vor determina leziunile tisulare şi fibroza specifice inflamaţiei cronice.

În inflamaţia cronică se constată:

Macrofagele sunt activate

de citokinele (IFN-y)

sintetizate de limfocitele T

activate, dar şi de stimuli

non-imunologici cum sunt

endotoxinele bacteriene

Rolul macrofagelor activate în evolutia inflamaţiei cronice

Mecanismele acumulării

macrofagelor în ţesuturi

Cel mai important fenomen îl constituie permanenta mobilizare şi recrutare a macrofagelor de la nivelul microcirculaţiei capilare.

Alături de macrofage, în dezvoltarea procesului inflamator cronic mai participă şi limfocitele, celulele plasmocitare, eozinofilele, respectiv celulele mastocitare.

1. După fenomenele locale dominante: Inflamaţiile alterative:

Inflamaţiile exsudative:

După compoziţia exsudatului

- seroase (infecţie cu Chlamidia spp.)

- catarală

- pseudomembranoasă

- purulentă ( empiemul, flegmonul, abcesul) - hemoragică (difuză, în focare, hemoragico-

necrotică, gangrenoasă, putridă).

Inflamaţiile proliferative sau productive:

CLASIFICAREA INFLAMAŢIILOR

2. După caracterul reactivităţii organismului

Inflamaţia normergică - tipul obişnuit de reacţie inflamatoare care evoluează în organismul cu proprietăţi imune normale, în condiţiile contactului primar cu factorii flogogeni. Inflamaţia hiperergică - se caracterizează printr-o evoluţie acută, cu accentuate modificări alterative şi vasculare - caracter determinat de starea de hipersensibilitate a organismului faţă de agentul nociv. Inflamaţia hipoergică - se dezvoltă în organismele cu o capacitate imunologică accentuată faţă de agentul flogogen, dar şi în cele cu o reactivitate foarte scăzută: animalele caşectice.

Inflamaţii acute - evoluează în decurs de câteva zile, fenomenele dominante fiind cele alterative şi exsudative pe când proliferarea celular-tisulară este de intensitate redusă.

Inflamaţii subacute - cu o durată de 2-3 săptămâni şi modificări alterative foarte şterse.

- tulburările vasculo-exsudative sunt prezente dar îşi schimbă caracterul iniţial de tip granulomatos în tip productiv;

- componenta productivă domină modificările exsudative direct proporţional cu durata evolutivă.

Inflamaţii cronice - durată lungă, de luni/ani de zile – domină fenomene proliferative.

3. Clasificarea după durata evolutivă

Inflamaţia fiziologică - reprezintă un complex de fenomene biologice ce se instituie la nivel uterin în momentul implantării sau nidării zigotului şi se stinge odată cu acceptarea zigotului. - reacţia locală în urma vaccinării (postvaccinală) este un alt exemplu de inflamaţie fiziologică .

Inflamaţia septică - poate fi produsă de bacterii, virusuri, miceţi, paraziţi, fiind expresia unei interrelaţii dinamice între agentul etiologic şi gazdă, fiecare dispunând de mecanisme defensive şi ofensive proprii.

Inflamaţia aseptică - evoluează în absenţa unor factori flogogeni biologici şi este mai uşor suportabilă.

- cazul abcesului de fixaţie, produs (odinioară) prin injectarea subcutanată a uleiului de terebentină.

ALTE CATEGORII DE INFLAMAȚII

Reacţiile sistemice asociate cu răspunsul inflamator, în special la indivizii afectaţi de un proces morbid infecţios, sunt cunoscute sub termenul colectiv de:

- răspuns de fază acută,

- sindromul de răspuns sistemic inflamator (SIRS)

- sunt răspunsuri la acţiunea citokinelor, a căror sinteză este stimulată de produşi bacterieni de tipul LPS (lipopolizaharide).

INFLAMAŢIA CA REACŢIE SISTEMICĂ

Febra este unul din evenimentele centrale ale răspunsului de fază acută, caracterizat printr-o creştere a temperaturii corporale cu 1 până la 4 grade C.

Produşii bacterieni, de tipul LPS, numiţi şi pirogeni exogeni, stimulează leucocitele să elibereze citokine din categoria IL-1 şi TNF - pirogeni endogeni. Rolul acestor mediatori este de a creşte nivelul enzimelor (cicloxigenazelor) care convertesc acidul arahidonic în prostaglandine – care stimulează sinteza de neurotransmiţători de tipul AMPc, a cărui funcţie este de a reseta termostatul hipotalmic la un nivel superior.

Proteinele de fază acută (proteina C reactivă) sintetizate în ficat, ca parte a răspunsului inflamator.

Leucocitoza reprezintă o trăsătură comună a răspunsului inflamator, în special cel de natură bacteriană

Răspunsul inflamator de fază acută consistă dintr-o succesiune de modificări clinico-patologice, printre care cele mai importante sunt

Inflamaţiile defective evoluează cu o susceptibilitate crescută la infecţii de natură microbiană, întârziind astfel vindecarea rănilor şi a ţesuturilor lezate.

Inflamaţia excesivă constituie fundamentul multora din categoriile de boli infecţioase şi/sau virale, dar nu numai, întâlnite în patologia animală şi umană.

- reacţiile alergice, caracterizate printr-un răspuns imun necontrolat împotriva unor antigeni ambientali

- bolile autoimune, în care răspunsul imun se dezvoltă împotriva propriilor structuri antigenice ale organismului, determinând leziuni tisulare inflamatorii.

- inflamaţiile de lungă durată şi procesele de fibroză care le însoţesc sunt responsabile pentru multe din aspectele patologice ale infecţiilor cronice, a bolilor metabolice, dar şi a altor tipuri de îmbolnăviri.

CONSECINŢELE INFLAMAŢIILOR

DEFECTIVE SAU EXCESIVE

Capacitatea organismului de a înlocui celulele moarte sau lezate şi de a declanşa procesele reparatorii tisulare postinflamatorii este esenţială pt. supravieţuire.

Repararea leziunilor tisulare cauzate de diferite tipuri de injurii cronice este un proces care se desfăşoară în două etape strâns interconectate:

1) regenerarea,

2) vindecarea.

- regenerarea constă în restituirea ţesutului pierdut prin diferite tipuri de leziuni,

- vindecarea vizează refacerea structurii ţesutului lezat, însoţită însă de formarea ţesutului cicatricial.

REGENERAREA TISULARĂ

Capacitatea regenerativă tisulară este rezultatul a 2 categorii de factori:

- capacitatea celulelor aflate în repaus (G0) de a reintra în ciclul/diviziunea celulară;

- diferenţierea eficientă a celulelor stem din regiunea tisulară lezionată.

Capacitate de regenerare/refacere a ţesuturilor şi organelor este specifică organismelor animale, multe din procesele care se referă la regenerarea tisulară la mamifere reprezintă procese de creştere compensatorii care implică hiperplazia şi hipertrofia celulară.

- aceste procese restaurează capacitatea funcţională a unui organ sau ţesut fără să fie absolut necesară reconstrucţia anatomică iniţială .

Mecanismele regenerării tisulare

Vindecare este un proces biologic complex care implică o succesiune de evenimente:

1) Inducerea unui proces inflamator local, cu îndepărtarea ţesuturilor deteriorate sau moarte;

2) Proliferarea şi migrarea celulelor ţesutului conjunctiv şi parenchimatos;

3) Formarea de noi vase de sânge (angiogeneza) şi de ţesut de granulaţie (cicatricial);

4) Sintetizarea de proteine ale matricei extracelulare şi depunerea fibrelor de colagen;

5) Remodelarea tisulară;

6) Contracţia plăgilor şi fenomene de consolidare.

REPARAREA PRIN VINDECARE

- Mediul celular/interstițial,

- Gradul de extindere al leziunilor;

- Intensitatea factorilor patogeni;

- Durata de acţiune a stimulilor lezionali;

- Condiţiile care inhibă activităţile reparatorii, cum ar fi:

- prezenţa de corpi străini,

- aportul inadecvat de sânge;

- Boli care inhibă procesele reparatorii (ex: diabetul zaharat)

- Tratamentele cu hormoni steroizi.

Orice proces reparator este

influenţat de numeroşi factori :

Procesul reparator postinflamator are mai multe consecinţe la nivel local, incluzând regenerarea ţesutului normal, vindecarea cu producerea ţesutul cicatricial şi procesul de fibroză .

Vindecarea prin cicatrizare a rănilor cutanate ilustrează principiile generale ale procesului de reparaţie tisulară, care se aplică în majoritatea ţesuturilor.

- deşi cele mai multe leziuni cutanate se vindecă fără să producă consecinţe neplăcute, ţesutul rezultat nu funcţionează totdeauna perfect.

Din punctul de vedere al evenimentelor tisulare implicate în acest proces, vindecarea plăgilor/rănilor cutanate parcurge trei etape principale:

1) răspunsul inflamator propiu-zis;

2) formarea ţesutului de granulaţie+reepitelizarea;

3) contracţia plăgilor / depozitarea matrixului extracelular şi remodelarea tisulară.

VINDECAREA PRIN CICATRIZARE

Etape implicate în vindecarea rănilor cutanate

Vindecarea per primam se produce cu atât mai rapid cu cât procesul implică o incizie chirurgicală aseptică, neinfectată cu germeni microbieni, care păstrează marginile plăgii relativ bine aliniate.

- numărul celulelor moarte/distruse este limitat,

- se păstrează continuitatea ţesutului conjunctiv,

- se păstrează continuitatea membranei epiteliale.

Procesul se desfăşoară în etape, pe o perioadă de 1-30 zile, fiecare etapă fiind caracterizată printr-o succesiune de evenimente locale, finalizate prin constituirea ţesutului de granulaţie şi vindecare a plăgii.

VINDECAREA PER PRIMAM

- se produce în situaţiile în care distrucţiile şi pierderile celulare/tisulare în regiunea lezionată sunt mari, astfel încât marginile plăgii nu sunt apropiate, fapt ce complică procesul reparator.

- regenerarea celulelor parenchimatoase distruse nu poate restaura complet arhitectura originală a regiunii anatomice afectate,

- se formează ţesut de granulaţie în exces, care acoperă din abundenţă marginile plăgii.

VINDECAREA PER SECUNDAM

1) Reacţia inflamatorie este mult mai pronunţată, datorită resturilor celulare moarte şi cantităţii mari de exsudat, care trebuie înlăturate;

2) Se formează cantităţi mult mai mari de ţesut de granulaţie/cicatricial reparator;

3) Se produce fenomenul de contracţie al plăgilor sau leziunilor, în cazul în care dimensiunile acestora sunt foarte mari.

4) Are loc formarea unor cicatrici substanţiale şi subţierea epidermului în zona afectată.

Există câteva diferenţe majore

între cele două tipuri de vindecare

Factori care întârzie vindecarea rănilor cutanate

Factori generali (sistemici) Factori locali

Vârsta, Anemia, Statusul nutriţional Medicamentele (steroizii, medicaţia citotoxică, antibioterapia intensivă) Tulburările genetice (ex: osteogeneza imperfectă) Deficienţe vitaminice: A, D, C, K, tiamină, riboflavină, acid pantotenic. hipoproteinemia Balanţa hidroelectrolitică: deshidratare, edeme. Medicamente: imunosupresoare, glucocorticoizi, anticoagulante, antibuioterapia excesivă Afecţiuni: diabet zaharat, hemofilie, boli maligne

Aportul sanguin

Infecţiile bacteriene locale

Corpurile străine

Hematoamele

Stresul mecanic, denervarea.

Ţesuturile necrozate

Tehnicile chirurgicale: închiderea necorespunzătoare a unei plăgi cutanate, sau închiderea sub tensiune

Tipul de ţesut lezionat

Mecanismele care stau la baza formării ţesutului cicatricial:

- proliferarea celulară,

- interacţiunile celulare,

- interacțiunile matrixului extracelular,

- depozitarea ECM/MEC,

sunt similare celor întâlnite în procesele de fibroză asociate bolilor inflamatorii cronice (ex: artrita reumatoidă, fibroza pulmonară sau ciroza hepatică).

- toate aceste situaţii clinice sunt asociate cu persistenţa stimulilor iniţiali fibrozanţi, respectiv cu dezvoltarea unor reacţii imune sau autoimune excesive

FIBROZA

Stimulii persistenţi ai răspunsului inflamator cronic activează macrofagele şi l imfocitele, determinând eliberarea factori lor de creştere şi a citokinelor, care intensifică sinteza de colagen.

Procesul de fibroză constituie mecanismul fizio-patologic central în boala pulmonară interstiţială cronică,

- cauzată de inhalarea unor particule minerale de azbest sau de siliciu,

- putând fi întâlnită şi la nivelul tractului gastrointestinal sau în rinichi, ca rezultat al expunerii la radiaţii (ex: radioterapia în cancer).

În pancreatitele cronice, crizele repetate de inflamaţie pancreatică determină pierderi de celule ale acinilor pancreatici, care sunt înlocuite prin ţesut fibros.

Cicatricile asigură un suport morfologic care permit parenchimului rezidual să continue să funcţioneze – cu condiția să nu fie excedentare.

IMPLICAȚIILE CLINICE ALE FIBROZEI