56
IMUNODEFICIENTELE
IMUNODEFICIENTELE
IMUNODEFICIENTELE
• Definitie: incapacitatea sistemului imunitar de a proteja organismul de infectii si malignitati
• Caracteristici:- orice componenta a sistemului imunitar poate fi
deficienta: celule, proteine, mecanisme de semnalizare, etc.
- severitate variabila• Clasificare:
- imunodeficiente primare (innascute)- imunodeficiente secundare (dobandite)
IMUNODEFICIENTELE
PRIMARE
• Cel mai frecvent congenitale• Apar datorita unor mutatii in genele care controleaza
sistemul imunitar• Defecte la nivelul:
- Complementului- Fagocitozei- Limfocitelor
IMUNODEFICIENTELE
PRIMARE
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE PRIN
DEFECTELE COMPLEMENTULUI
Clasificare:• Deficienta C3:
- Infectii piogene- Frecvent letala
• Deficiente pe calea clasica:- Autoimunitate- Infectii ocazionale
• Deficienta C5-C9:- Infectii recurente cu Neisseria
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE PRIN
DEFECTELE FAGOCITOZEI
Clasificare:
1. Granulomatoza cronica
2. Sindromul Chediak-Higashi
3. Defectul de adeziune a leucocitelor
1. GRANULOMATOZA CRONICA
• Cauza: defect enzimatic – absenta oxidazei fagocitare• Consecinte:
- Imposibilitatea generarii de peroxid �
- Imposibilitatea distrugerii bacteriilor fagocitate �
- Formarea unor aglomerari de fagocite ~ granuloame• Grade diferite de severitate, in functie de mutatie• Mutatii:
- X-linkate (frecvent): • gp91-PHOX (gena pentru oxidaza fagocitara NADPH), • G6PD (cofactor)
- Recesiv autozomale (mai rar)
1. GRANULOMATOZA CRONICA
• Frecventa: rara (1 : 200.000)• Clinic:
- Se manifesta in primii 5 ani de viata- Infectii frecvente: cutanate, pulmonare, gastro-
intestinale, ganglionare, etc.• Diagnostic:
- Test NBT (Nitroblue Tetrazolium), - citometrie de flux cu dihidrorhodamina, - teste genetice- + anemie cronica, leucocitoza, hiper-Ig
TEST NBT
1. GRANULOMATOZA CRONICA
• Tratament:- Profilactic antibacterian si antifungic- Tratamentul infectiilor- γ-interferon (IFN-γ) – imbunatateste functia leucocitara- Transplant de celule stem hematopoetice- Terapie genica- Tratament chirurgical (drenarea abceselor,
indepartatea granuloamelor mari)
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
• Recesiv autozomala• Sunt afectate:
- Transportul intracelular de proteine- Sinteza si mentinerea granulelor
secretorii sau de stocare din diferitecelule: • lizozomii leucocitari, • corpii densi plachetari, • granulele azurofile neutrofilice, • melanozomii melanocitari
• Celulele fagocitare contin vezicule gigante, dar nu pot omori bacteriile fagocitate, deoarece nu poate avea loc degranularealizozomilor
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
Clinic:• Albinism oculocutanat: piele cu
regiuni nepigmentate, par blond, ochi albastri, fotofobie
• Infectii piogene cutanate (frecventcu S. aureus)
• Afectare neurologicaDiagnostic:• Frotiu de sange periferic: granule
gigantice in leucocite• Neutropenie• Frotiu de maduva: corpi de
incluziune in precursorii leucocitari
2. SINDROMUL CHEDIAK-HIGASHI
• Tratament:- Tratament antiinfectios- IFN-γ- Vincristin, vinblastin- Transplant de celule stem- Tratament chirurgical: drenarea abceselor, debridari
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE AL
LEUCOCITELOR
Boala rara (“orfana”): ~200 cazuri• Tipul I (LAD I):
- Afectata gena pentru CD18:• Receptor din familia
integrinelor• Se exprima pe macrofage,
neutrofile, limfocite- Transmitere recesiv autozomala- Severitate variabila
• Tipul II (LAD II):- Mult mai rara (~10 cazuri)- Boala metabolica – defect de
glicozilare- Afectati receptorii pentru
selectina
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE A
LEUCOCITELOR
Clinic:• Se manifesta precoce• Detasare intarziata a bontului ombilical• Infectii localizate: omfalita, celulita perirectala si labiala,
otita medie, gingivite, periodontite, etc.• Infectii cu: Staphylococcus, bacterii Gram-, Candida
albicans
• Vindecare deficitara a leziunilorDiagnostic:• Leucocitoza (pana la 40-100.000/mm3)• Testare genetica intrauterina• Histologic: edem, necroza, fara infiltrat neutrofilic
3. DEFECTUL DE ADEZIUNE A
LEUCOCITELOR
• Tratament:- Transplant de celule stem hematopoetice- Terapie genica- Antibioterapie in prezenta infectiilor- Fara rezultate:
• Antibioterapie profilactica• IFN-γ• Transfuzii leucocitare
IMUNODEFICIENTELE PRIMARE
PRIN DEFECTELE LIMFOCITELOR
1. Imunodeficienta combinata severa
2. Agammaglobulinemie
3. Sindromul DiGeorge
4. Deficienta selectiva a IgA
5. Sindromul Wiskott-Aldrich
6. Sindromul hiper-IgM X-linkat
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
• SCID (Severe Combined Immunodeficiency)• Sunt afectate limfocitele B si limfocitele T• Mutatii:
- Lantul γ (CD132), component al receptorilor pentruIL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 (X-linkat)
- Adenozin dezaminaza (ADA) (recesiv autozomal)- Rare:
• JAK3• Sindromul Ommen• Disgeneza reticulara
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
SCID X-linkat:• absenta semnalelor date de
interleukine �
• limfocitele T nu se maturizeaza �
• limfocitele B sunt nefunctionale �
• defecte ale imunitatii celulare siumorale
ADA (deficienta adenozin dezaminazei):• = enzima responsabila de degradarea
purinelor• absenta enzimei �• acumularea produsilor toxici (dATP) �• apoptoza limfocitelor
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
Clinic:• Se manifesta precoce (<3 luni)• Infectii recurente: otite medii, diaree, dermatita, candidoza
mucocutanata, pneumonii, infectii virale• Boli autoimune• Boli maligneDiagnostic• Limfopenie (nu intotdeauna)• Activitate ADA scazuta• Markerii limfocitari• Teste genetice• Histologic: tesut timic hipoplazic, cu corpi Hassal rari,
limfocite rare, splina si ganglioni limfatici atrofici
1. IMUNODEFICIENTA
COMBINATA SEVERA
• Tratament:- Transplant de celule stem
hematopoetice- Profilaxia infectiilor
bacteriene, fungice, virale- Administrare de
imunoglobuline- Terapie genica- Evitarea vaccinurilor cu
virus viu- Istoric: izolare
(“bubble-boy”)
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
• Frecventa: 1 : 200.000• Transmitere: X-linkata• Cauza: afectare a limfocitelor B• Explicatie:
- afectata gena pentru tirozin kinaza Lf B (BTK), implicatain maturizarea Lf B
- Limfocitele raman in stadiul pre-B �- nu se formeaza plasmocite �
- nu se produc imunoglobuline• Limfocitele T sunt normale
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
Clinic:• Infectii cu bacterii piogenice incapsulate: pneumonii, otite,
sinuzite cu Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae)• Infectii cutanate cu streptococi de grup A si cu
Staphylococcus aureus: impetigo, celulite, abcese, furunculi
• Infectii enterovirale, diaree, meningita• Tesuturile limfatice secundare hipoplazice sau aplazice
2. AGAMMAGLOBULINEMIE
Diagnostic:• Imunoglobuline serice scazute• Markerii limfocitari (citometrie de flux):
- Limfocite B CD19+ scazute- Limfocite T crescute
• Histologic: tesuturi limfatice fara centri germinativi, plasmocite absente in lamina propria intestinala simaduva hematogena
Tratament:• Administrarea regulata de imunoglobuline• Antibioterapie
3. SINDROMUL DIGEORGE
• Frecventa: 1 : 4.000• Cauza: sunt afectate limfocitele T• Mutatia de la nivelul crz. 22 = CATCH-22:
- Cardiac Abnormality - Abnormal facies- Thymic aplasia- Cleft palate- Hypocalcemia/Hypoparathyroidism
3. SINDROMUL DIGEORGE
Clinic:• Complex de anomalii care afecteaza multe organe• Severitate variabila• Imunologic:
- Infectii virale, fungice (Pneumocystis carinii) sistemice- Boli autoimune
Diagnostic:• Teste genetice• Raspuns scazut al limfocitelor T la stimularea cu antigene
sau mitogene• Markerii limfocitari• RMN toracic: aplazia sau hipoplazia timusului• Histologic: tesut timic hipoplazic
3. SINDROMUL DIGEORGE
• Tratament:- Profilaxia infectiilor- Transplantul de celule stem hematopoetice- Transplantul de tesut timic- Folosirea de sange iradiat, in caz de transfuzie
(prevenirea reactiei grefa-contra-gazda)
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
• Frecventa (1 : 700)• Blocarea transformarii limfocitelor B in plasmocite
producatoare de IgA, din mai multe cauze:- Defect intrinsec al limfocitelor B- Defect al limfocitelor Th- Prezenta in exces a limfocitelor T supresoare- Anticorpi anti-IgA materni
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
Clinic:• Asimptomatic la 90% din cei cu IgA scazuta• Infectii recurente: otite medii, sinuzite, bronsite,
pneumonii, diaree cronica infectioasa (Giardia lamblia, bacterii, virusuri)
• Alergii alimentare, atopie
Diagnostic:• IgA seric < 5 mg/dl• IgG si IgM serice normale
4. DEFICIENTA SELECTIVA A
IMUNOGLOBULINEI A
• Tratament:- Terapia prompta a infectiilor- Evitarea alimentelor care produc alergii- Nu se practica administrarea de imunoglobuline- Drenarea periodica a sinusurilor- Vaccin pneumococic
5. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
• Frecventa – 1 : 250.000• X-linkat• Gena pentru proteina
sindromului Wiskott-Aldrich (WASp), implicata in functionarea citoscheletuluicelulelor hematopoetice
• Proteina absenta � limfocitesi trombocite imature, nefunctionale
6. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
Clinic:• Hemoragii interne (externalizate) si externe, petesii,
purpura• Infectii cu bacterii incapsulate: pneumonii, meningite,
sepsis• Atopie• Malignitati
5. SINDROMUL WISKOTT-ALDRICH
Diagnostic:• IgM, IgG serice scazute; • IgA, IgE serice crescute• Raspuns scazut al limfocitelor la stimularea cu antigene si
mitogene• Autoanticorpi (anemie hemolitica autoimuna,
trombocitopenie autoimuna, neutropenie autoimuna)• Teste geneticeTratament:• Terapia infectiilor• Administrare de imunoglobuline• Transplant de celule stem hematopoetice• Terapie genica• Splenectomie (in caz de trombocitopenie)
IMUNODEFICIENTELE
SECUNDARE
• Mai frecvente
• Consecinte ale altor boli sau factori
• Afecteaza mai frecvent fagocitoza si functiile limfocitare
• Virusul imunodeficientei umane (HIV)
INFECTIA CU HIV - DEFINITIE
• Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV- humanimmunodeficiency virus) este o afectiune:- contagioasă, - specific umană, - cu evoluţie stadială, - cu semne iniţiale de infecţie acută, clinic reversibile, - urmate de o lungă perioadă de latenţă, cu o stare de
sănătate aparentă,- cu reexprimare clinică finală, progresivă.
INFECTIA CU HIV - CARACTERISTICI
• Virusul distruge progresiv mecanismele de apărare ale
gazdei.• Determină, după un interval de timp variabil, instalarea
sindromului de imunodeficienţă dobândită – stadiul final al bolii, caracterizat prin:- apariţia infecţiilor şi/sau neoplaziilor oportuniste,- afectarea în grade diferite a sistemului nervos şi a
altor aparate şi sisteme. • Evoluţia bolii este letală, neexistând, până în prezent,
tratament etiologic curativ.
INFECTIA CU HIV - ISTORIC
• Iniţial boală misterioasă, cunoscută sub numele de GRID (gay related immunodeficiency), SIDA s-a dovedit a nu fi limitată numai la homosexuali.
• 1983 - o echipa de la Institutul Pasteur comunică izolarea
unui nou retrovirus, de la un bolnav cu limfadenopatie tipică asociată cu SIDA şi iniţial l-a denumit LAV (lymphadenopathy associated virus).
• 1984 - echipa profesorului Robert Gallo a descoperit un virus ce s-a dovedit a fi agentul etiologic al SIDA, confirmându-se şi identitatea acestuia cu LAV.
• 1986 - un comitet internaţional de nomenclatură a dat virusului denumirea sa definitivă de HIV (virusul imunodeficienţei umane).
INFECTIA CU HIV –
STRUCTURA VIRUSULUI
• genul Lentivirus, familia Retroviridae(virus ARN)
• 2 subtipuri: HIV-1, HIV-2
La microscopul electronic• particulă sferică• talie medie = 90-120 nm• invelişul extern = dublu strat lipidic
(derivat din celula gazdă), de care sunt ataşate:- proteina externă - gp 120 - proteina transmembranară - gp 41
• matricea tapetează interiorul virionului şi conţine proteina p17
La microscopul electronic • Capsida virală:
• formă trapezoidală, • Conţine: p24, reverstranscriptaza
şi genomul.• Genomul:
• format din 2 molecule de ARN, fiecare flancată la extremităţi de regiuni lungi cu rolul de a se integra în genomul celulei gazdă,
• conţine gene majore reglatoare şiaccesorii, fiecare codificând câte o proteina responsabila de activitatea virusului.
INFECTIA CU HIV –
STRUCTURA VIRUSULUI
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Replicarea virala:
• Se leaga prin gp120 de celulele CD4+ (limfocite T helper, monocite, macrofage, celule dendritice).
• Membrana virala fuzioneaza cu membrana celulara.• Virusul se integreaza in celula.• Se elibereaza ARN-ul viral, care este transcris in ADN cu
ajutorul revers-transcriptazei.• ADN-ul viral se integreaza in genomul gazdei (provirus).• Provirusul HIV-1 este covalent integrat în interiorul
cromozomilor celulei gazdă şi este replicat şi transmis celulelor fiice, în sincronism cu ADN-ul celular.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
Replicarea virala:
• In urma activarii celuleiprintr-un stimul, se transcriugenele virale.
• Se reconstituie proteinelevirale
• Virusul isi construieste o anvelopa din lipidelemembranei celulare
• Virusul este eliberat in circulatie, putand infecta altecelule.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
SENSIBILITATE
• Sensibil la actiunea diferitelor substante:- alcoolul etilic 50-70%, - derivaţi de fenol, - hipoclorit de sodiu 0,1%, - cloramina, apa oxigenata, săruri de amoniu cuaternar,
glutaraldehida, formolul 0,1%, - radiaţiile gamma şi ultravioletele
• In functie de temperatura:- este relativ fragil în mediul extern,- temperatura peste 57oC omoară HIV, iar la 56oC este
inactivat în 30 minute,- la temperaturi joase HIV îşi păstrează infecţiozitatea.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
PATOGENIE
• Detectat în sângele periferic la 5 zile dupa inoculare.• Prin replicare virală rapidă din fiecare virion ⇒ 5000 de noi
particule virale; timpul necesar unei replicări = 2,5 zile. • Dupa multiplicarea rapidă a HIV ⇒ diseminarea în
organism, mai ales în ţesuturile limfoide şi SNC. • Amprenta SIDA = o pierdere selectivă a LTh CD4+
- Virusul HIV-1 are un tropism selectiv pentru această populaţie de celule (CD4+), bazată pe marea afinitate a proteinei virale de înveliş gp 120 pentru moleculele CD4
- normal CD4 servesc ca ligand pentru interacţiunea cu MHC II, dar în infecţia HIV este folosit ca moleculă receptor, primară, pentru ţintele celulare ale HIV-1
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
PATOGENIE
• HIV infectează celulele LTh CD4+ şi produce supresie de lungă durată a răspunsului imun celular.
• Se reduce si răspunsul LTc împotriva celulelor infectate, prin gena tat HIV care scade exprimarea proteinelor MHC I
• Infecţia HIV intensifică activarea policlonală a limfocitelor B ⇒ creşterea concentraţiei imunoglobulinelor ⇒ Igîmpotriva antigenelor HIV coexistă cu virusul daracţiunea lor neutralizantă este minimă.
• Supresia imunităţii celulare face posibilă reactivarea infecţiilor virale latente şi apariţia infecţiilor oportuniste(pneumonia cu Pneumocystis carinii)
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
• Clinic:- Perioada de incubatie- Infectie primara- Stadiu asimptomatic (de latenta)- Stadiul simptomatic- SIDA
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
• Perioada de incubatie:- Asimptomatica.- 2-4 saptamani.
• Infectia primara (infecţie HIV acută):- 1-4 saptamani.- Nu apare la toate persoanele infectate.- Semne si simptome de infectie virala acuta: febra,
adenopatii, faringita, mialgii, oboseala, rash cutanat, ulceraţii la nivel bucal, esofagian sau genital, mialgii sau artralgii, diaree, cefalee, greţuri şi vărsături, hepatosplenomegalie şi candidoză orală.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
• Stadiul de latenta:- 1 luna – 20 ani.- Adenopatii.
• Stadiul simptomatic:- Febra, transpiratii nocturne.- Astenie.- Diaree cronica, scadere in greutate.- Candidoza orala si vaginala.- Zona zoster.- Leucoplazia paroasa a limbii.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
• SIDA:- Infectii (sistemice) cu germeni oportunisti:
Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium, Mycobacterium avium,Citomegalovirus.
- Sarcom Kaposi.- Limfoame cu limfocite B.- “Wasting syndrome” (pierdere in greutate, atrofie
musculara, oboseala, pierderea apetitului).
SARCOM KAPOSI
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC
• Diagnosticul pozitiv se realizează în baza datelor epidemiologice, clinice şi de laborator.
• Datele epidemiologice sunt reprezentate în principal de apartenenţa bolnavului la una din grupele cu risc crescut (toxicomani, homosexuali, prostituţie, politransfuzaţi).
• Diagnosticul clinic poate fi sugerat pe baza unor simptome minore şi majore ale bolii. - Se consideră că un pacient suferă de SIDA dacă prezintă
două semne majore în asociere cu cel puţin un semn minor, în absenţa altor cauze cunoscute de imunodeficienţă (neoplasm, malnutriţie).
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC
Simptome majore:• scădere ponderală cu peste 10%,• febră prelungită (continuu sau intermitent),• diaree cronică, peste o lună,• infecţii repetate ale tractului respirator (la copii).
Simptome minore:• limfadenopatie generalizată,• candidoză orofaringiană,• dermatite generalizate,• infecţii comune repetate,• herpes zoster recurent,• herpes simplex diseminat,• parotidita cronică (în special la copii).
2M+1m
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
• Consecutiv infecţiei, replicarea virală se demonstreaza prin: - izolarea virusului; - evidenţierea şi dozarea antigenului p 24; - detectarea unor secvenţe genomice prin amplificare
genică.• Apariţia anticorpilor (seroconversia) nu poate fi evidenţiată
decât după 4-8 săptămâni, deşi sunt date care prelungesc această „fereastră serologic negativă” şi peste 6-9 luni- Anticorpii apăruţi iniţial sunt de tip IgM, apoi IgG şi au
următoarea succesiune: • anticorpi anti p 24 şi p 18,• anticorpi anti gp 160, gp 120, gp 41.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
• Teste serologice:- ELISA (anticorpi anti-HIV).- Western Blot (antigene HIV).- Uzuale.
• Pot fi rezultate fals pozitive si fals negative.• Teste virusologice:
- Antigenul p 24.- PCR (ARN viral, ADN proviral).
• Teste imunologice – subpopulatii limfocitare- CD4+- CD4+/CD8+
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
TRATAMENT
În prezent se cunosc 4 strategii terapeutice de bază, care prelungesc supravieţuirea în infecţia HIV-SIDA:
1. Terapia antiretrovirală.2. Profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii.3. Profilaxia pentru Mycobacterium avium.4. Îngrijirea de către un medic cu experienţă în supravegherea
şi tratamentul pacienţilor cu HIV.
Tratamentul antiretroviral - din 1996 locul central în terapia infecţiei HIV, alături de tratamentele imunomodulatoare şi terapia infecţiilor şi neoplaziilor oportuniste.
VIRUSUL IMUNODEFICIENTEI UMANE -
TRATAMENT
• Tratamentul antiretroviral:- Inhibitori nucleozidici de revers transcriptaza (INRT).- Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza
(INNRT).- Inhibitori de proteaza.- Inhibitori de fuziune.
• Vaccin? - perspective: noi tehnici de diagnostic prin identificare genomică aduc informaţii indispensabile în prezent, când infecţia HIV poate fi controlată prin antiretrovirale şi în viitor, când probabil vaccinarea anti HIV va fi larg răspândită, iar răspunsul în anticorpi nu va echivala neapărat cu infecţia.
