XIII. HORMONII

XIII.1. GENERALITĂŢI

Hormonii sunt factori de reglare, care la pluricelulate, alături de sistemul nervos determină nivelul activităţii celulare. Acţiunea hormonală este realizată mijlocit, prin influenţa reglării proprii, elementare, de natură fizico-chimică a procesului metabolic. Mecanismul reglării hormonale este realizată conform principiului retroreglării negative, “efectul este cauza unui proces de sens opus”.

Reglajul hormonal acţionează şi prin mecanismele proprii de reglare a proceselor metabolice, mai ales cu natura enzimatică a acestor procese. În acest cadru deosebim, pe de o parte, reglări privind variaţia activităţii enzimatice, pe de altă parte, ale concentraţiei de enzimă. Sunt cunoscute mai multe posibilităţi de influenţare hormonală a unor activităţi enzimatice cum ar fi prin modificarea structurii funcţionale a enzimei, cu participarea de AMP sau alţi mediatori, prin modificarea concentraţiei de calciu în celulă etc.

XIII.1.1. Caracterizare

Hormonii sunt substanţe cu acţiune biologică cu rol reglator, fiind produse de organism în structuri speciale numite glande endocrine, acţionează în cantităţi foarte mici şi concentraţia lor sangvină este, de regulă, mică de 10-8M, adică de câteva mii de ori mai mică decât concentraţia sangvină a metaboliţilor. Cantitatea activă a hormonilor variază şi în funcţie de masa lor moleculară între mai puţin de 1 g şi câteva miligrame. Hormonii, de regulă, acţionează la distanţă de locul producţiei, fiind transportaţi prin intermediul sângelui. Substanţele hormonale extrase dintr-un organism şi administrate altui organism, chiar şi la altă specie,

221

determină efecte tipice. În concluzie hormonii nu prezintă o acţiune dotată cu specificitate de specie. Hormonii au o viaţă scurtă, timpul de înjumătăţire fiind de ordinul minutelor sau cel mult de câteva ore.

Un element important în caracterizarea noţiunii de hormon revine faptului că aceste substanţe au un rol reglator în cadrul unui mecanism de retroreglare.

XIII.1.2. Clasificare

XIII.1.2.1. NATURA STRUCTURII PRODUCĂTOARE

După natura structurii producătoare deosebim hormoni glandulari, glandotropi, de neurosecreţie (hipotalamici şi ai neurohipofizei), tisulari şi substanţe mediatoare.

Hormonii glandulari se caracterizează prin faptul că sunt produşi de organele endocrine (hipofiza anterioară, medulo şi corticosuprarenala, tiroida, paratiroida, insulele Langerhans, ţesutul interstiţial testicular şi ovarian, placenta, epifiza timusul). Locul de producţie este la distanţă de locul acţiunii.

Hormonii de neurosecreţie (hipotalamici şi neurohipofizari) sunt produşi de distanţă de locul acţiunii. Ei acţionează reglator asupra hipofizei anterioare sau asupra unor ţesuturi.

Hormonii tisulari se deosebesc prin faptul că producţia lor nu este realizată de organele endocrine, locul de acţiune poate fi indentic sau nu cu cel de producţie (hormonii gastro-intestinali - secretina, pancreozimina, enterogastrina, gastrina - produşi de glandele gastro-intestinale).

Substanţe mediatoare sunt generate în ţesuturi sau în sânge şi acţionează local sau la distanţă, de exemplu, sistemul renină-angiotensină, chininele plasmatice, eritropoetina, prostaglandinele, histamina, serotonina, mediatorii sistemului nervos etc.

XIII.1.2.2. STRUCTURA CHIMICĂ

După structura chimică a substanţei hormonale deosebim:- hormoni derivaţi din aminoacizi;- hormoni peptidici sau proteici;- hormoni lipidici.

222

De remarcat este faptul că prin această clasificare nu se obţin indicaţii privind efectul metabolic exercitat, relaţia dintre structura chimică şi efectul metabolic fiind relativă.

XIII.1.2.3. EFECTUL METABOLIC REALIZAT

După criteriul efectului metabolic realizat este o clasificare puţin utilă, datorită interferenţelor de acţiuni reciproce ale hormonilor, precum şi de interferenţele ce se stabilesc datorită interacţiunii hormonilor, a acţiunilor de reglare şi cu sistemul nervos. După acest criteriu hormonii se pot clasifica în hormoni adaptivi, care determină modificări metabolice sau funcţionale ce asigură adaptarea organismului la mediu şi în hormoni morfogenetici, reglatori ai creşterii şi diferenţierii ţesuturilor şi organelor. Prima clasă de hormoni sunt produşi de structuri endo şi exoblastice, în

223

timp ce a doua categorie de către structuri mezoblastice. Plasarea în această categorie a hormonilor tiroidieni şi corticosuprarenali este dificilă, deoarece posedă atât acţiuni adaptive cât şi morfogenetice.

XIII.1.2.4. SOLUBILITATEA HORMONILOR

O clasificare funcţională care are în vedere nu efectul final al substanţei hormonale ci mecanismul general prin care intervin în realizarea efectelor lor pare să fie cea mai satisfăcătoare. Acesta clasificare ţine seama de o proprietate fizico-chimică de bază şi anume solubilitatea în mediu apos al substanţei hormonale. Pe baza acestui criteriu se pot deosebi două clase de substanţe hormonale şi anume hormonii solubili în apă (peptidici şi proteici) şi insolubili în apă sau hidrofobi, a căror prezenţă în plasmă este asigurată prin legarea de o albumină plasmatică, precum şi de proteine plasmatice cu rol de transport (globulina de legare a corticosteroizilor şi -globulina de legare a tiroxinei).

HORMONI HIDROFILI HORMONI HIDROFOBIHormonul paratiroidian, Cortizolul,Calcitonina, Progesterona,Hormonul de creştere, Estradiolul,Hormonul foliculostimulator, Testosterona,Hormonul luteinizant, Aldosterona,Prolactina, Tiroxina,ACTH,TSH,Vasopresina,Insulina,Glucagonul,Gastrina,Secretina,Angiotensina II,Catecolaminele.

Hormonii hidrosolubili au timpul de imjumătăţire de ordinul minutelor, parametru ce permite aprecierea duratei de existenţă a substanţei, în timp ce hormonii hidrofobi au timp de înjumătăţire mai mare (o oră pentru cortizol şi o săptămână pentru tiroxină). Concentraţia hormonilor hidrofili în plasmă este mai uniformă. Aceste caracteristici fizico-chimice au consecinţe asupra mecanismului de acţiune al substanţelor discutate, căci practic toţi hormonii hidrosolubili s-au dovedit a acţiona predominant

224

asupra membranelor celulare din citoplasmă, interacţionează cu receptorii prezenţi aici, determinând efecte intracelulare şi mai ales nucleare cu influenţarea sintezei proteice.

XIII.1.3. Rolul hormonilor ca agenţi de homeostazie

Secreţia hormonală este continuă cu variaţii de amplitudini, dar mai cu seamă eliberarea de hormoni în circulaţie este variabilă, producţia şi eliberarea lor fiind corespunzătoare necesităţii homeostaziei. În acest sens, hormonii, ca agenţi de reglare, acţionează asupra unui mecanism mai amplu de reglare, reprezentând o verigă a acestuia.

Controlul activităţii de hormonogeneză este realizat, pentru majoritatea glandelor, de către adenohipofiză, prin intermediul unor substanţe numite tropine. Tropina este reglată printr-o funcţie endocrină a hipotalamusului, ce constă în producerea prin neurosecreţie a unor factori de eliberare, care de asemenea sunt produşi sub influenţa exercitată de sistemul nervos central. Factorul declanşator al mecanismului de reglare, determină modificarea activităţii sistemului reglator în ansamblu, mecanismul fiind a unei retroreglări negative (feed-back negativ). De exemplu, în cazul unei producţii şi eliberări de tiroxină (crescută), datorită creşterii concentraţiei hormonului în ţesuturi, eliberarea factorului reglator specific scade în hipotalamus. Corespunzător scade şi producţia tropinei nespecifice în adenohipofiză precum şi producţia de tiroxină.

Mecanismul reglator este activ în cazul principalilor hormoni glandulari. Constituie excepţie mecanismul de reglare a două glande endocrine importante cum ar fi paratiroida şi insulele lui Langerhans. În privinţa acestor doi hormoni reglarea se exercită direct, răspunsul metabolic determinat este stimulul reglator al glandei. Astfel, în cazul în care eliberarea parathormonului este subnormală, scade calcemia, iar concentraţia scăzută de calciu în sângele ce irigă paratiroida determină răspunsul în sens invers, creşterea parathormonului în sânge. De asemenea, hiperglicemia determină stimularea eliberării de insulină de către celulele ale insulelor Langerhans, prin acţiunea stimulatoare directă exercitată la nivelul acestor celule.

225

XIII.2. MECANISMUL DE ACŢIUNE A HORMONILOR

Desfăşurarea acţiunii hormonilor în celulele organului ţintă presupune realizarea unor interacţiuni specifice, între hormon şi celulă ţintă, precum şi declanşarea unor modificări în metabolismul acesteia.

Existenţa unor ţesuturi ţintă pentru diverşi hormoni, în condiţiile în care sângele care conţine hormonii respectivi irigă toate ţesuturile, declanşarea de către un anumit hormon a unor răspunsuri diferite în diverse organe, precum şi posibilitatea stimulării aceluiaşi ţesut de către mai mulţi hormoni, sugerează existenţa unor structuri specializate în celule prin intermediul cărora se realizează contactul dintre hormon şi celula ţintă. Asemenea structuri specializate poartă numele de receptori hormonali. Receptorii hormonali reprezintă, în special, diferenţieri în membrana celulară de natură chimică particulară, care preia semnalul adus de hormon şi-l transmite spre interiorul celulei.

Pe lângă receptorii membranari se mai presupune existenţa şi a unor receptori citoplasmatici. În cazul receptorilor membranari, acţiunea hormonului asupra receptorului determină realizarea unei reacţii de transmitere a semnalului hormonal spre interiorul celulei. Pentru receptorii citoplasmatici ipotetici se admite constituirea (cu participarea hormonului ce a trecut prin membrană, hormon steroid) a unui complex care pătrunde în nucleu şi determină aici modificări specifice în relaţia cu sinteze de proteine a celulei respective. Receptorii membranari sunt prezenţi în toate celulele, în timp ce receptorii citoplasmatici sunt prezenţi în anumite celule.

Acţiunea hormonilor se realizează, în general, prin patru mecanisme1. Modificarea membranei celulare în privinţa permeabilităţii, a

numărului şi afinităţii receptorilor reprezintă un mod de acţiune pentru unii hormoni peptidici;

2. Modificarea unor activităţi enzimatice în urma stimulării sau inhibării acestora. În general, se poate accepta că hormonii polipeptidici şi cei derivaţi din aminoacizi nu pătrund în interiorul celulei şi acţiunea intracelulară se realizează prin intermediul unui factor celular specific, acidul adenozinfosforic ciclic (AMPc) a cărei concentraţie se reglează prin acţiuni exercitate asupra membranei celulare. AMPc apare ca un mesager al semnalului hormonal şi de aceea substanţa intracelulară a fost denumită cel de al doilea mesager al acţiunii unor hormoni, hormonul fiind primul mesager. Iată câteva exemple de acţiuni hormonale mediate de AMPc.

Hormonul Ţesutul ţintă Efecte enzimatice şi fiziologice

226

adrenalina Hepatic activarea glicogenfosforilazei cu glico-genoliză şi creşterea glicemieimuscular

adipos activarea lipazei ca lipolizăGlucagonul hepatic activarea glicogenfosforilazei cu

glico-genoliză şi creşterea glicemieiadipos activarea lipazei ca lipoliză

ACTH adipos activarea lipazei ca lipolizăcorticosuprarenal activarea colesterolesterazei şi a

desmolazei cu stimularea sintezei glucocorticoizilor.

TSH tiroidă activarea hidrolizei tireoglobulinei cu creşterea tiroxinemiei

LH ovar, testicul activarea colesteroldesmolazei cu stimularea sintezei de hormoni sexuali.

Parathormon os activarea enzimelor de liză a osteoblastelor

Calcitonina os activarea osteoblastelorHormonul antidiuretic

tub renal colector permeabilizare la apă.

Mai multe dintre variantele acţiunii de AMPc se explică prin capacitatea substanţei de a activa o gamă largă de ptoterinkinaze. În acest fel se activează (respectiv se inhibă) glicogen fosforilaza (respectiv glicogen sintetaza), triglicerid lipaza hormonodependentă a celulei adipoase, enzimele de fosforilare a unor histone şi proteine nucleare etc. Influenţele hormonale ce pot modifica concentraţia AMPc sunt schematizate mai jos.

Diversitatea acţiunii hormonale realizate cu participarea AMPc se explică prin existenţa de receptori speciali, precum şi a diversităţii de echipament enzimatic al celulelor diferenţiate. În afară de AMPc mai este GMPc care ar putea acţiona asemănător.

3. Modificarea sintezei proteice în celulă este mecanismul de acţiune a hormonilor steroizi, a tiroxinei (care datorită polarităţii reduse şi a

227

dimensiunilor lor mici pot pătrunde în interiorul celulei) precum şi al hormonului de creştere. În citosol, hormonul steroid reacţionează cu un receptor citoplasmatic, în felul acesta pătrunde în nucleu sub forma unui complex. În nucleu se produce stimularea transcrerii ADN-ului cromozomial în ARNm şi prin aceasta stimularea sintezei proteice. Hormonii tiroidieni pătrunşi în nucleu acţionează similar crescând concentraţia ARN. Hormonul de creştere acţionează în alt mod, sub acţiunea acestuia se stimulează activitatea de sinteză proteică la nivel ribozomal.

4. Modificarea concentraţiei de calciu în citoplasmă este un efect determinant în activitatea a mai mulţi hormoni. Calciul reprezintă un mediator de eficacitate superior pentru mai mulţi hormoni de natură proteică. Originea calciului poate fi extracelular sau poate proveni din surse endogene. Hormonii peptidici stimulează pătrunderea calciului extracelular, AMPc mobilizează ionii de calciu din surse intracelulare şi de aceea, în cazul hormonilor ce activează adenilat ciclaza acţiunea este dublă.

XIII.3. HORMONI DERIVAŢI DIN AMINOACIZI

Această categorie de hormoni cuprinde hormonii medulo-suprarenali, hormonii principali ai tiroidei, hormonul epifizal, precum şi serotonina şi histamina.

XIV.3.1. Hormonii medulosuprarenali

Glanda suprarenală este o glandă endocrină dublă corticală şi medulară. În medulosuprarenală se produc catecolamine. Celulele care secretă catecolaminele poartă numele de cromafine (datorită afinităţii lor pentru ionul de crom).

228

Structura chimică a catecolaminelor. Substanţele ce fac parte din categoria catecolaminelor sunt adrenalina, noradrenalina, izopropilnor- adrenalina şi DOPA-amina.

Biosinteza. Catecolaminele derivă din tirozină respectiv din fenilalanină. Tirozina se hidroxilează şi trece în 3,4-dihidroxifenilalanină, aceasta se decarboxilează în prezenţa unei aminoacid decarboxilază piridoxal fosfat dependentă, transformându-se 3,4-dihidroxifeniletilamină, substanţă ce face parte din categoria catecolaminelor. Aceste procese se desfăşoară în diferite ţesuturi (pulmonar, hepatic, intestin etc.). în aceste ţesuturi DOP-amina este produsul final de biosinteză. Această cantitate de DOP-amină reprezintă 90% din producţia totală din organism. Procesul evoluează în continuare la nivelul neuronilor (constituienţi ai sistemului nervos simpatic), are loc hidroxilarea DOP-aminei cu formarea noradrenalinei. În medulosuprarenală noradrenalina este metilată (pe seama S-adenozilmetioninei) la adrenalină.

229

În medulosuprarenală, la om, adrenalina este preponderentă faţă de noradrenalină (4:1). În cele două glande există 0,4 - 0,5 mg adrenalină faţă de 0,1 g noradrenalină. În terminaţiile nervoase şi în creier există noradrenalină însoţită de cantităţi mici de DOP-amină. În sânge, noradrenalina se găseşte în concentraţii de 0,8 g/l, iar adrenalina de 0,1 g/l.

Catabolism. Catecolaminele sunt degradate sub acţiunea a două grupe de enzime. Monocarboxidazele (MAO) catalizează dezaminarea oxidativă, iar catechol-O-metil transferazele realizează metilarea unui OH fenolic (din poziţia meta). MAO acţionează mitocondrial iar COMT extracelular. Cele două tipuri de enzime pot acţiona în succesiune şi ca urmare a acţiunii lor pot apărea produşi de degradare. Există inhibitori pentru MAO şi în acest caz creşte degradarea prin COMT.

Principalul produs de catabolism este acidul vanilmandelic, care se elimină prin urină alături de metanefrină. În mod normal acidul vanilmandelic se elimină în urina de 24 de ore în cantitate de 1 - 7 mg, eliminarea unei cantităţi mai mari de 20 mg în 24 de ore este patologic, indicând hiperproducţia de catecholi.

Acţiunea biologică şi metabolică. Noradrenalina este mediatorul chimic al sistemului nervos simpatic. Substanţa se acumulează la terminaţiile nervoase sub formă inactivă şi devine activă după ce se eliberează de aici sub acţiunea influxului nervos.

Adrenalina şi noradrenalina determină efecte fiziologice vegetativ simpatice cum ar fi efecte cardiace (manifestate asupra frecvenţei şi a debitului cardiac), efecte vasculare (vasoconstricţia respectiv vasodilataţia în mod variabil), relaxarea musculaturii netede bronşice şi intestinale, creşterea excitabilităţii unor centri nervoşi superiori.

Adrenalina, în primul rând, determină şi o serie de efecte bhiochimice:

a) creşterea cantităţii de glucoză în sânge (hiperglicemie) determinată prin glicogenoliza hepatică, datorită activităţii glicogenfosforilazei;

b) creşterea concentraţiei de acid lactic în sânge datorită glicogenolizei musculare;

c) creşterea concentraţiei acizilor graşi în sânge datorită stimulării adenilciclazei în membrana celulei adipoase.

230

Explicarea deosebirilor de acţiune a celor două catecholamine constă în existenţa a două tipuri de receptori, receptori (1 şi 2) şi -(1 şi 2)-adrenergici, acţionaţi diferit de către adrenalină şi noradrenalină.

Receptorii determină vasoconstricţia, contracţia splinei, contracţii uterine, contracţia muşchilor pilomotori şi relaxarea musculaturii netede intestinale.

Receptorii provoacă vasodilataţie, relaxarea musculaturii bronşice, relaxarea uterului, creşterea frecvenţei cardiace, creşterea forţei de contracţie miocardică etc.

Deosebirile de acţiune ale celor două principale catecholamine se datoresc acţiunii adrenalinei asupra receptorilor şi numai secundar asupra receptorilor , în timp ce noradrenalina în doză mică acţionează mai ales asupra receptorilor .

Efectele -adrenergice sunt cele ce sunt însoţite de stimularea adenilatciclazei şi de creşterea concentraţiei AMPc. Aceasta activează proteinkinaza cu efect în fosforilarea unor enzime, ceea ce explică efectele biologice determinate de adrenalină cum ar fi glicogenoliza hepatică şi musculară, blocarea sintezei glicogenului şi lipoliza în ţesutul adipos.

231

Efectele -adrenergice nu sunt în relaţie cu AMPc, ci sunt însoţite de transfer de calciu.

Reglarea eliberării catecholaminelor. Deşi unele catecholamine desfăşoară şi un efect metabolic, ele nu sunt în mod primar reglatoare ale proceselor metabolice. Modificarea catecholaminelor nu este determinat de modificări ale glicemiei sau concentraţiei acizilor graşi liberi. Eliberarea catecholaminelor are loc sub influenţa influxului nervos, rolul fiind de adaptare, de pregătire a organismului pentru reacţie, pentru efort. Mecanismele biochimice declanşate direct şi indirect contribuie la asigurarea ţesuturilor comune cu substrat energetic alternativ (acizi graşi), în timp ce glucoza mobilizată este furnizată ţesutului nervos. Acţiunea catecholaminelor de reducere a secreţiei de insulină contribuie la acest efect.

XIII.3.2. Principalii hormoni ai glandei tiroide

Tiroida este un organ glandular cu o greutate de aproximativ 25 g, situat în regiunea cervicală anterioară, înaintea laringelui şi este construit din foliculi ce formează doi lobi foarte bine irigaţi. Tiroida conţine aproximativ 25% din cantitatea de iod (50 mg) din organism, adică aproximativ 12,5 mg. Concentraţia iodului în tiroidă este deosebit de mare 2 mg iod într-un gram de ţesut uscat.

Structura chimică. Principalii hormoni tiroidieni sunt tiroxina (3,5,3’ şi 5’-tetraiodtironina) şi triodtironina (3,5,3’-trioiodtironina).

232

Triiodtironina nu are rol de hormon, probabil este un precursor hormonal. Precursori sunt şi 3,5,-diiodtirozina şi monoiodtirozina.

Biosinteză şi catabolism. Ionul iodură este preluat de organism din apa potabilă şi din alimente, este absorbit în intestin şi apoi circulat ca atare prin plasmă. Celulele tiroidiene preian iodul, acumulându-se în organ. Sub acţiunea unor peroxidaze anionii de iodură se transformă în iod elementar, formă sub care se iodurează resturile de tirozină foarte bogat reprezentate în proteina specifică glandei, tireoglobulina (M=660000 cu 110 resturi de tirozină la o moleculă de proteină). Se formează în acest fel resturi mono şi diiodurate de tirozină în constituţia proteinei globulare glandulare. Resturile mono şi diiodtirozinice sunt conjugate între ele, formându-se cu eliminarea unei molecule de alanină. Aceste molecule sunt eliberate din lanţul polipeptidic sub acţiunea unor peptidaze şi difuzează în sânge- tiroxina este transportată de sânge unde este legată de o proteină specializată, globulina de legare a tiroxinei (TBG) în proporţie de 60%, de o prealbumină (TBPA 30%) şi de albumină (TBA 10%), sub formă liberă prezentă doar într-o proporţie de 0,05%.

Producţia zilnică de hormon este de aproximativ 80 mg tiroxină şi 7 - 12 mg triiodtironină. Catabolismul hormonilor tiroidieni are loc în ţesuturi periferice, producându-se deiodurarea moleculei prin dehalogenare specifică, cu reutilizarea parţială a iodului.

Acţiunea biologică. Cei doi hormoni tiroidieni determină efecte similare. Este posibil ca realizarea acţiunii să revină triiodtironinei, tiroxina reprezentând o formă de transport. Efectele se manifestă sub aspectul stimulării metbolismului energetic cu intensificarea consumului de oxigen în ţesuturi, creşterea catabolismului colesterolului, mobilizarea acizilor graşi liberi etc. în doze mari determină un bilanţ energetic negativ manifestând diminuarea sintezei de glicogen şi proteine.

În ultimul timp s-a evidenţiat legarea hormonului (T3) în nucleu, precum şi stimularea formării unor ARNm, ARNr şi ARNt, ceea ce indică realizarea unor acţiuni stimulatoare asupra sintezei proteice, de regulă, specifică. De exemplu, sub acţiunea hormonului creşte producţia hormonului somatotrop hipofizar. Acţiunea directă de sinteză proteică, cât şi cea indirectă, prin hormonul de creştere explică efectul anabolic al hormonilor tiroidieni la concentraţie mică.

Pe lângă efectele fiziologice şi metabolice produse, hormonii tiroidieni mai exercită efecte importante privind diferenţierea celulară privind diferenţierea celulelor nervoase din cortexul cerebral. Efectele

233

exercitate de hormonii tiroidieni se pot clasifica în efecte metabolice şi efecte privind dezvoltarea, respectiv diferenţierea de specie.

Mecanismul biochimic al acţiunii hormonale nu este clarificat. A fost demonstrată acţiunea hormonului asupra unor receptori mitocondriali, ce stă la baza stimulării metabolismului energetic. Se mai cunosc efecte de creştere a permeabilităţii membranare celulare, de creştere a concentraţiei şi activităţii unor enzime de tip ATP-ază Na+ şi K+ dependentă.

Reglarea producţiei hormonale. Producţia de hormon este reglată de un hormon antehipofizar specific (THS sau hormon tireotrop), iar producţia aceasta este reglată sub influenţa unor factori specifici de eliberare elaborate de hipotalamus (TRF). În stimularea patologică a activităţii glandei, un rol îi revine unui factor umoral de origine limfatică cu acţiune prelungită numit LATS, precum şi a unei membrane înrudite, LATS-protector, ambele substanţe au caracter de anticorp stimulator.

Tulburarea producţiei hormonale. Se manifestă fie sub forma hiperproducţiei hormonale (hipertireoză), fie sub forma insuficienţei de producţie (hipotireoză). Hipertireoza se manifestă, în forma sa tipică, sub aspectul unui tablou special de boală (boala Graves-Basedow), caracterizat prin guşă, exoftalmie (produsă, însă, nu de hormonii tiroidieni), tahicardie, slăbire de greutate, tremurături ale extremităţilor etc.

Hipotireoza poate fi cauzată prin deficit de iod, agenezie de glandă, defecte enzimatice, factori antitiroidieni sau congenital (manifestat prin cretinism) şi de tip dobândit.

XIII.3.3. Hormonul epifizar

Hormonul epifizar (melatonina) este singurul hormon identificat al epifizei. Substanţa a fost pusă în evidenţă şi în ţesutul nervos central şi în nervii periferici. Prezenţa sa în aceste ţesuturi este probabil expresia unei stocări.

Structura chimică. Melatonina este 5-metoxi-N-acetiltriptamina:

234

Biosinteza. Biosinteza are loc în epifiză iar precursorul este serotonina. Procesul se realizează sub influenţa unei acetilaze, cu transformarea serotoninei în N-acetilserotonină şi apoi sub acţiunea unei metiltransferaze se metilează gruparea hidroxil.

Catabolism. Catabolismul are loc sub acţiunea unei hidroxilaze din ficat prin trecerea melatoninei în hidroximelatonină inactivă biologic.

Acţiunea biologică. La poichiloterme, melatonina este antagonist al hormonului melanoforotrop (MST) şi determină depigmentarea. La homeoterme influenţează funcţia şi dezvoltarea gonadelor (inhibă creşterea ovarului şi instalarea oestrusului la şobolani, în tumori ale epifizei, excesul determină manifestări de pubertate precoce).

XIII.3.4. Serotonina

Serotonina sau enteramina este un hormon tisular, produs de sistemul nervos central (hipotalamus) şi de celelalte argentafine din intestin, precum şi de splină şi plămân. Se găseşte în sânge, în trombocite atinge concentraţia de 0,1 - 0,3 g/l.

Structura chimică.

Biosinteza. Precursorul serotoninei este triptofanul, care sub acţiunea unei hidroxilaze-Trp se transformă în 5-hidroxitriptofan. În a doua etapă intervine aminoacid decarboxilaza piridoxalfosfat dependentă şi dă naştere serotoninei.

Catabolism. Serotonina se dezaminează cu ajutorul MAO, apoi în prezenţa unei aldehidoxidaze trece în acid 5-hidroxiindolilacetic.

Acţiunea biologică. Serotonina determină o serie de efecte fiziologice, cum ar fi vasoconstricţia (în doză mică) şi în doză mare vasodilataţia. Hormonul intervine în reglarea tonusului musculaturii bronşice, determină tonusul musculaturii intestinale, exercită un rol important în transmiterea influxului nervos etc.

Tulburări de producţie. Hiperproducţia survine în cazul unor tumori ale intestinului subţire cu manifestarea sindromului carcenoid. În

235

urină sporeşte foarte mult produsul de catabolism al hormonului, de la un normal de 2 - 10 mg acid 5-hidroxi-indolilacetic/24h se ajunge la 0,5 g. Manifestările sindromului carcinoid sunt hipertensiunea arterială în crize, pletoră cefalică, diaree cronică, bromhospasm etc.

XIII.3.5. Histamina

Histamina este un hormon tisular prezent atât în regnul animal cât şi în cel vegetal. În organismul uman se găseşte în concentraţie mai mare în plămân, tegumente şi tract gastro-intestinal.

Structura chimică. Histamina este amina histidinei (acid -amino--imidazolilproprionic.

Biosinteza. Pentru biosinteza histaminei sunt posibile două căi:1. printr-o decarboxilare nespecifică în ficat, creier sau rinichi;2. prin acţiunea unei enzime specifice, histidin decarboxilaza,

prezentă în mai multe ţesuturi.Catbolism. Catabolismul se realizează în ţesuturi, foarte rapid,

datorită unei aminoacidoxidaze şi a unei aldehidoxidaze, cu formarea moleculei de acid imidazolilacetic inactiv.

Acţiunea biologică. Histamina determină contracţia musculaturii netede în tractul respirator, în tractul digestiv, în uter şi în peretrele vascular. Histamina determină şi relaxarea musculaturii, iar peretele vascular prezintă o permeabilitate deosebită. Stimulează intens secreţia acidă gastrică.

Tulburarea producţiei. Substanţa se eliberează din celule, locul rezervelor constituite, sub acţiunea unor transaminaze sau a unor alergeni (în şoc alergic, în astm bronşic, criză alergică etc.).

XIII.4. HORMONI PEPTIDICI ŞI PROTEICI

236

O caracteristică a acestor hormoni este generarea lor din molecule peptidice mari, care funcţionează drept precursori. Un pre-prohormon este supus acţiunii proteazice în reticulul endoplasmatic transformându-se în prohormon. Acesta, în continuare, tot sub acţiune proteazică (în reticulul endoplasmatic sau în aparatul Golgi) se transformă în hormon. Acţiunea proteazică detaşează resturile peptidice de dimensiuni apreciabile, la capătul N-terminal, la cel C-terminal sau situat intermediar. Un exemplu tipic în acest sens este insulina.

XIII.4.1. Insulina

Allături de glucagon, insulina, reprezintă secreţia internă a pancreasului. Organul endocrin al pancreasului este reprezentat prin insulele Langerhans, care conţin 1 - 3% din celulele pancreasului (1500000 celule pe pancreas). Insulele sunt constituite din celule A (20%), celule B (77%) şi celule D (3%). Celulele A produc glucagonul, celulele B insulina , iar celulele D somostazina.

Structura chimică. Insulina este un polipepid constituit din 51 resturi de aminoacizi, având M=5734 pentru om şi este constituită din două lanţuri polipeptidice A şi B.

Lanţul A este constituit din 21 resturi de aminoacizi, iar lanţul B 30 de resturi de aminoacizi. Molecula are o structură secundară şi terţiară. Lanţul A reprezintă porţiunea externă expusă. Se remarcă existenţa unor punţi cu sulf între lanţuri (punte -S-S- între Cys7 din lanţul A şi Cys7 din lanţul B şi se asemenea între Cys20 din lanţul A şi Cys19 din lanţul B). În lanţul A se remarcă o punte internă -S-S- între Cys6 şi Cys11.

Insulina bovină se deosebeşte de cea umană prin aminoacizii din poziţiile 8 şi 10 din lanţul A şi aminoacidul 30 din lanţul B. (la om treonina iar la porc alanina). S-a constatat că aminoacidul 30 al insulinei de porc poate fi îndepărtat uşor, fără pierderea activităţii, cu obţinerea unei insuline bine tolarate de organismul uman.

În mediu neutru, insulina formează cu zincul şi cu histone complexe insolubile în apă. În celulele există o concentraţie relativ mare de zinc şi de aceea se presupune că aici are loc depozitarea insulinei sub formă de complex.

Biosinteza. Sinteza insulinei în vitro a fost realizată prin constituirea separată a lanţurilor şi asamblarea lor. De asemenea, s-a reuşit biosinteza dirijată a insulinei (de om), de bacterii, prin inginerie genetică.

237

Sinteza în vivo se realizează pe o cale diferită, pornind de la un precursor cu o moleculă mai mare (84 resturi de aminoacizi), în lanţ unic numit proinsulină, a cărei structură primară favorizează formarea punţilor disulfurice. În procesul de formare a insulinei, o acţiune enzimatică eliberează din lanţ un fragment constituit din 33 de resturi de aminoacizi, numit polipeptida C, constituindu-se structura insulinică specifică. Eliberarea a câte o moleculă de peptidă C, o dată cu eliberarea unei molecule de insulină permite urmărirea procesului în sine.

S-a demonstrat că proinsulina se formează, la rândul ei, prin eliminarea unui fragment terminal de 24 de aminoacizi dintr-o moleculă mai mare, preproinsulina. Producţia de insulină la un om normal este de 25-30 g insulină la 24 de ore. O unitate de insulină este echivalentă cu 45 g insulină cristalizată.

Catabolismul insulinei. Timpul de înjumătăţire a insulinei este de 5-15 minute. Degradarea se realizează în ficat, rinichi şi muşchi datorită desfacerii punţilor de hidrogen prin procese de reducere, catalizate enzimatic de insulin-glutation transhidrogenază şi prin proteoliză consecutivă.

Insulina mai poate fi inactivată prin legarea ei 1 - 2 şi -globuline circulante, sub forma unei legături stabile - insulină legată, care impiedecă substanţa să ajungă la ţesuturi. În acelaşi sens se pare că acţionează şi o proteină specială synalbumina. Inactivarea se mai poate realiza şi datorită anticorpilor antiinsulinici ce se pot produce în urma administrării parenterale de insulină.

Mecanismul de acţiune a insulinei. insulina exercită un control asupra procesului de stocare şi de mobilizare a rezervelor energetice şi acţionează, în special, la animale care beneficiază de un aport alimentar variat. Se deosebesc ţesuturi dependente de insulină şi ţesuturi a căror metabolism se desfăşoară independent de influenţe exercitate de acest hormon.

Aşa, de exemplu, ţesuturile dependente de insulină sunt muşchii scheletici, miocardul, ţesutul hepatic, ţesutul adipos, osul, cartilajul etc. Ţesuturile independente de insulină sunt creierul (în general sistemul nervos), hematiile, rinichii etc.

Insulina determină scăderea glicemiei, favorizează acumularea de trigliceride în ţesutul adipos şi anabolismul proteic. Efectele de semnificaţie fiziologică determinate de insulină se realizează prin mecanisme biochimice.

238

Insulina acţionează asupra celulelor prin intermediul unor receptori membranari de mare specificitate, cu structură glicoproteică prezenţi în număr diferit şi de afinitate diferită, la suprafaţa diverselor celule, precum şi dependent de unii factori ca starea de nutriţie, efort fizic, concentraţia de insulină etc. sub acţiune acestuia se produce un transfer (translocare) de calciu, cu creşterea concentraţiei ionilor de calciu în citoplasmă şi activarea consecutivă a unor enzime, probabil fosfataze specifice, care realizează de fosforilarea unor proteine specifice. Printre acestea, de importanţă deosebită sunt enzimele fosforilate (ca piruvat kinaza, piruvat dehidrogenaza, glicogen sintetaza, fructozo-1,6-difosfat fosfatază) care-şi modifică activitatea ăn funcţie de gradul de fosforilare.

În ţesuturile insulinodependente acţiunea insulinei este diferită.Acţiunea insulinei în ţesutul muscular şi adipos constă, în primul

rând, în permeabilizarea membranei celulare faţă de glucoză, aminoacizi, nucleozide, ioni de calciu, de potasiu şi fosfat anorganic. Consecutiv acestui efect, sub acţiunea insulinei, este stimulat metabolismul glucozei pe toate căile posibile. În ţesutul adipos, ca urmare a catabolismului glucidic indus, insulina stimulează sinteza acizilor graşi şi sinteza trigliceridelor, de asemenea, insulina inhibă lipolia stimulată de adrenalină şi glucagon, posibil prin reducerea AMPc în celulă, dar şi prin defosforilarea triglicerid lipazei hormondependente ce acţionează aici. Prin aceste efecte, sub acţiunea insulinei scade eliberarea de acizi graşi din ţesutul adipos, fenomen ce antrenează modificări metabolice secundare în diverse ţesuturi (musculatură, ficat).

Celula hepatică este permeabilă la glucoză, independent de insulină. Acţiunea insulinei în ficat este condiţionată totuşi de o interacţiune a hormonului cu receptorii membranari specifici şi constă în stimularea glicogenezei, respectiv a utilizării de glucoză în sens energogen şi pe calea pentozofosfaţilor, precum şi inhibarea glicogenolizei şi a gluconeogenezei. Insulina exercită şi un control asupra concentraţiei unor enzime cu rol important în metabolismul glucozei. Astfel ea determină creşterea sintezei glucokinazei hepatice, a fosfofructokinazei, precum şi reducerea sintezei piruvat carboxilazei şi a fosfoenolpiruvatcarboxikinazei, a fructozo-1,6-difosfatfosfatazei.

Reglarea producţiei şi eliberarea insulinei în circulaţie. Stimulul sintezei şi eliberarea insulinei este glucoza din sânge şi anume creşterea glicemiei determină , prin acţiune rapidă (30-60 de secunde), stimularea eliberării hormonului de circulaţie şi lent (15-120 de minute) stimularea

239

sintezei. Ca factor de stimulare a eliberării funcţionează şi concentraţia crescută de aminoacizi, acizi graşi şi alte monozaharide.

Adrenalina inhibă eliberarea insulinei prin efect predominant -adrenergic. Somatostatina acţionează, de asemenea, ca un inhibitor.

În acţiunea glucozei intervine, probabil, contactul cu un receptor şi acţiunea unui intermediar metabolic. Eliberarea insulinei este dependentă de prezenţa calciului.

Tulburările secreţiei de insulină. Hiperinsulinismul se manifestă, de regulă, în cazul dezvoltării unei tumori insulare şi se manifestă printr-o hipoglicemie gravă, stare de slăbiciune, convulsii, evoluţie spre exitus, în cazul în care nu se iau măsuri terapeutice.

Diabetul zaharat este o stare de deficit absolut sau relativ de insulină, datorită fie producţie insuficiente, unor inhibitori sau antagonişti ai insulinei, prezenţei anticorpilor antiinsulinici sau unei nevoi tisulare crescute, mai ales în ţesutul adipos. Diabetul zaharat se manifestă prin hiperglicemie cu glucozurie, tendinţă de liză a lipidelor din depozite cu creşterea de acizi graşi neesterificaţi din plasmă, producţia crescută de corpi cetonici, hipercolesterolemie (ateroscleroză coronariană, crebrală, renală etc). Evoluţia este, în cazuri grave, spre acidoză şi comă şi în cazul în care nu sunt aplicate măsuri terapeutice evoluţia este spre exitus.

XIII.4.2. Glucagonul

Glucagonul este un produs pancreatic (insular) produs de celulele . În mucoasa duodenală se formează şi se eliberează în circulaţie o substanţă similară. Recent, glucagonul a fost izolat şi din creierul unor mamifere.

Structura chimică. Glucagonul este o polipeptidă constituită din 9 resturi de aminoacizi, cu M=3485. Structura primară a fost elucidată complet fiind un rest de histidină la aminoacidul N-terminal şi treonină la capătul C-terminal. Se remarcă absenţa resturilor de cisteină şi prezenţa metioninei şi triptofanului.

0Acţiunea biologică şi biochimică. Glucagonul influenţează metabolismul glucidic, similar cu adrenalina, dar numai în celula hepatică. Aici se realizează liza glicogenului, cu eliberarea consecutivă la glucozei rezultate în circulaţie, determinând creşterea concentraţiei glucozei în sânge. Efectul glicogenolitic al glucagonului este specific celulei hepatice şi se explică prin stimularea glicogenofosforilazei. Glucagonul mai determină şi un efect gluconeogenetic, de asemenea, în celula hepatică stimulând sinteza de glucoză din lactat. Glucagomul exercită efecte reglatoare şi asupra

240

metabolismului lipidic în ţesutul adipos, producând aici lipoliza, cu eliberare de acizi graşi în sânge.

Glucagonul stimulează şi cetogeneza, intervine în metabolismul proteinelor, astfel creşte cantitatea de creatină, uree şi acid uric în urină. Glucagonul este un factor de stimulare a producţiei de insulină, dar, cu toate acestea, în general, favorizează efecte opuse determinate de insulină. Cei doi hormoni acţionează antagonic într-un sistem reglator unitar.

XIII.4.3. Enteroglucagonul

Enteroglucagonul sau secretina este o moleculă cu proprietăţi funcţionale şi imunologice similare glucagonului, se sintetizează în peretele intestinului subţire superior. Rolul său se manifestă în legătură cu prezenţa glucozei, în cursul digestie, în tubul intestinal. Secretina eliberată stimulează celulele -insulare şi de aceea absorbţia glucozei are loc în prezenţa unei cantităţi sporite de insulină în circulaţie, ceea ce favorizează metabolizarea glucozei.

XIII.4.4. Somatostatina

Somatostatina are rolul unui factor reglator insular, inhibă secreţia atât a insulinei cât şi a glucagonului. Are rol în reglarea unor funcţii digestive.

XIII.4.5. Hormonii hipofizei posterioare

La mamifere, din hipofiza posterioară s-au izolat două substanţe active oxitocina şi vasopresina (sau hormonul antidiuretic - HAD). Aceşti hormoni exercită efecte asupra presiunii arteriale, asupra conţinutului de apă al urinei şi asupra contractibilităţii musculaturii uterine.

Locul de producţie al acestor hormoni sunt neuronii neurosecretori din hipotalamus. Substanţele produse de hipotalamus sunt acumulate în hipofiza posterioară, după migrarea lor în lungul tractului supraoptic, fiind stabilizate de două proteine mici (neurofizina II şi neurofizina I). Dovada originii este dată că extirparea hipofizei posterioare nu determină semne de deficit, în timp ce distrugerea tractului este urmată de instalarea unor asemenea simptome.

241

Structura chimică. Oxitocina şi vasopresina au structuri asemănătoare fiind monopeptide ciclice. Ciclizarea se realizează prin punţi disulfurice între cisteina 1 şi 6.

Oxitocina are masa moleculară 1007. Substanţa a fost evidenţiată la vertebrate. Ea se formează în hipotalamus dintr-un precursor cu masa moleculară 30000 prin proteoliză.

Vasopresina are masa moleculară 1084, substanţa este prezentă numai la mamifere.

Acţiunea biologică. Oxitocina determină contracţii ale musculaturii uterine, în funcţie de acţiunea prealabilă a estrogenilor (cu rol stimulator), respectiv a gestogenilor (cu rol inhibitor). Substanţa stimulează, de asemenea, musculatura netedă a intestinului gros, veziculei biliare, vezicii urinare, precum şi a canalelor galactofore (ce favorizează eliberarea laptelui din glanda mamară).

Vasopresina (HAD) determină efecte vasculare, precum şi efecte renale. Mecanismul acţiunii renale constă în metabolizarea AMPc în celulele tubulare permeabilizate. Tulburările de producţie de vasopresină, privind deficitul acesteia, se manifestă sub aspectul diabetului insipid, volum urinar mult crescut (10-12 l/zi).

XIII.4.6. Parathormonul

242

Ţesutul endocrin paratiroidian este distribuit în patru organe glandulare de dimesiuni mici (greutatea 150 g) de formă leticulară, situate pe faţa posterioară a tiroidei.

Structutra chimică. Parathormonul este o polipeptidă constituită din 84 de resturi de aminoacizi (M=8600) cu deosebiri mici în structura primară de la o specie la alta. Aminoacidul N-terminal este alanina. Un lanţ constituit din 24 de aminoacizi de la capătul N-terminal reprezintă o fracţiune căreia îi revine o parte importantă din activitatea biologică a substanţei. S-a remarcat absenţa restului de cisteină din moleculă. Hormonul se eliberează din precursor în două etape. În prima etapă un preprohormon care conţine în plus de 31 de resturi de aminoacizi la capătul N-terminal se transformă într-un prohormon prin detaşarea a unui rest de 25 de aminoacizi. În etapa a doua prohormonul pierde un lanţ de 6 aminoacizi şi se transformă în hormon.

În plasmă circulă o oarecare cantitate de precursor, precum şi un produs de degradare (M=7000), care manifestă o oarecare activitate hormonală. T1/2 = 18 minute.

Efecte biochimice. Administrarea parenterală a hormonului determină creşterea concentraţiei ionilor de calciu din sânge, scăderea concentraţiei fosfatului din sânge, creşterea urinară a fosfatului, demineralizarea osului, creşterea activităţii fosforilazei alcaline din plasmă etc. Efectele sunt rezultante directe a acţiunii hormonului asupra ţesutului renal şi asupra ţesutului osos şi implică stimularea adenilciclazei cu formarea sporită de AMPc (în celula renală tubulară şi în osteocit).

Efecte renale. Substanţa determină eliminarea sporită a fosfatului prin urină, efect ce se realizează prin inhibarea reabsorbţiei renale de fosfat (în tubul contort proximal), precum şi reabsorţia crescută a calciului. De asemenea, hormonul stimulează formarea 1,25-dihidroxicolecalciferolului, în ţestul renal.

Efecte osoase. Parathormonul stimulează osteoclastele, rezultatul fiind mobilizarea calciului şi a fosforului din hidroxiapatita extracelulară. Acţiunea este sinergică cu cea a 1,25-dihidroxicolecalciferolului. Ca urmare creşte concentraţia ionilor de calciu în sânge, fosfatul sanguin nu creşte sensibil deoarece se elimină foarte rapid. Sub acţiunea parathormonului se mobilizează şi colagenul, ceea ce duce la creşterea concentraţiei de prolină şi hidroxiprolină în sânge şi în urină.

Efecte secundare. Hormonul stimulează absorbţia intestinală a ionilor de calciu şi scade concentraţia ionilor de magneziu din plasmă. Acest mecanism nu se cunoaşte până în prezent.

243

Reglarea producţiei hormonale se realizează în mod direct sub influenţa calcemiei. Stimulatorul secreţiei de parathormon este scăderea concentraţiei ionilor de calciu din sânge.

Hipertiroidismul are două forme:a. hipertiroidismul primar datorată unei modificări patologice ale

structurii glandulare (adenom),b. hipertiroidismul secundar se instalează ca urmare a hipocalcemiei

(rahitism).Hipertiroidismul se manifestă prin mobilizarea calciului şi a

fosforului din ţesutul osos. Datorită mobilizării calciului se pot constitui depozite fosfocalcice în diverse ţesuturi (renal). Secundar, datorită mobilizării ionilor de calciu şi fosfat din oase apar modificări ale structurii osoase în sensul formării unor chiste (forma cunoscută sub denumirea de osteodistrofie fibroasă generalizată). În sânge se pune în evidenţă prezenţa enzimei specifice osteocitelor, fosfataza alcalină, fapt ce explică activitatea osteoclastică crescută.

Hipotiroidismul este foarte rar ca şi manifestare primară, mai frecvent apare secundar datorat paratiroidectimiei accidentale. Se manifestă prin eliminarea scăzută de fosfat în urină, cu retenţie de fosfat în plasmă, mineralizarea excesivă a scheletului şi prin antrenarea calciului sangvin de către fosfor. Concentraţia ionului de calciu în plasmă este scăzută, fapt ce însoţeşte creşterea excitabilităţii musculare, manifestată prin contracţii musculare (tetanie).

XIII.4.7. Tirocalcitonina

Tiroida la mamifere produce pe lângă hormonii ioduraţi un hormon care acţionează asupra metabolismului calciului, numit tirocalcitonină. Producţia acestui hormon este localizată în celulele speciale parafoliculare (celule C), care îşi au originea în endotermul faringian posterior. Ele sunt formaţiuni celulare extratiroidiene care suferă o intricare cu tiroidocitele în cursul evoluţiei filogenetice.

Structura. Substanţa este de natură polipeptidică fiind constituită din 32 resturi de aminoacizi (M=3600). Structura primară se cunoaşte în totalitate, polipeptide fiind sintetizată şi în vitro.

Efecte biochimice. Substanţa este foarte activă, acţionând la o doză de 0,05 g. Acţiunea este rapidă dar scurtă (T1/2 = 4-12 min.) ca efect, efecte opuse parathormonului, stimulează depunerea fosfatului de calciu în oase, scade concentraţia fosfatului şi a ionilor de calciu din plasmă, creşte

244

eliminarea urinară de calciu şţi inhibă sinteza 1,25-dihidroxicalciferolului din ţesutul renal.

Efectele osoase sunt determinate prin stimularea osteoblastelor şi blocarea eliberării calciului din schelet în sânge.

Reglarea producţiei este stimulată de creşterea nivelului seric al calciului ionic.

Calcemia este constantă în limita valorilor de 9 şi 11 mg%. Această constanţă este asigurată de antagonismul între tirocalcitonina (care scade calcemia) şi parathormonul (care creşte calcemia).

XIII.4.8. Hormonii adenohipofizali

Lobul anterior şi lobul intermediar al hipofizei sunt de natură glandulară de unde vine şi termenul de adenohipofiză. La om adenohipofiza este reprezentată mai ales prin lobul anterior, lobul intermediar având o dezvoltare minimă

Denumirea hormonului iniţiale ţesut ţintă funcţii reglate 1. hormonul de creştere (somatotrop)

GH diverse sinteză de proteine

2. hormonul adrenocorticotrop ACTH cortex sinteza hormonilor csr3. hormonul tireotrop TSH tiroidă sinteza T3 - T4 4. prolactina LTH glandă

mamarăelaborarea laptelui

5. hormonul foliculostimulator FSH folicul testicul

maturarea folicularăspermatogeneza

6. hormonlu luteinizant LH ICSH

folicul ovulaţie, secreţia foliculinei, formarea corpului galben, secreţia de progesteronă

testicul sinteza şi secreţia de testosteronă

7. hormonul melanotrop MSH melanocit pigmentare

Hipofiza este aşezată la baza craniului în şeaua turcească a osului sfenoid, fiind suspendat de un pedicul scurt “tija hipofizară”, greutatea glandei este aproximativ de 0,5 g, dimensiunile fiind de 10x13x6 mm. Este constituită din adenohipofiză (la rândul său constituit din porţiunea dorsală, porţiunea tuberală şi porţiunea intermediară) şi neurohipofixa (hipofiza posterioară).

245

Adenohipofiza produce şapte hormoni, dintre care numai hormonul somatotrop are rol metabolic, restul fiind hormoni “tropi” glandulari (tropine).

XIII.4.8.1. HORMONUL DE CREŞTERE (SOMATOTROP)

GH-ul este un hormon proteic caracterizat printr-o marcantă specificitate de specie. Din punct de vedere al acţiunii la om este activ numai hormonul uman, produs de celulele eozinofile existente în hipofiza exterioară.

Structura chimică. Greutatea moleculară a hormonului somatotrop este de 21500 şi conţine 191 resturi de aminoacizi, fiind constituit dintr-un singur lanţ polipeptidic.

Activitatea biologică. Transterul activităţii de la o specie la alta este condiţionat, astfel, hormonul bovin este activ la peşti şi şobolani, nu, însă, la om şi maimuţe. Hormonul uman este activ la toate speciile. Acest fenomen se poate eventual explica prin faptul că hormonul uman este forma activă, în timp ce la celelalte specii hormonul apare sub formă de precursor cu molecula mai mare, din care se eliberează apoi hormonul propriu zis.

Hormonul de creştere are acţiune similară cu hormonul lactotrop şi cu hormonul lactogen placentar, ceea ce corespunde unei apreciabile similarităţi de structură şi constă în stimularea glandelor mamare şi a lactogenezei. Efectele acţiunii hormonale sunt multiple.

Efecte de creştere. Hormonul stimulează creşterea în condiţiile unui aport metabolic şi alimentar normal. Locul de exercitare a efectului stimulator este reprezentat de cartilaje de osificare (creşterea oaselor în lungime), acţionează asupra creşterii oaselor în grosime, creşterii organelor interne (ficat, rinichi), a masei musculare şi a pielii.

Mecanismul de acţiune constă în stimularea sintezei proteice, inclusiv stimularea sintezei substanţei extracelulare (colagen). În privinţa calcifierii intervine cu un rol favorabil, inclusiv în stimularea absorbţiei de calciu prin intestin. Efectul asupra creşterii scheletului este determinat indirect, prin intermediul unei molecule peptidice cu dimensiuni reduse, somatodinele, a cărei sinteză în ficat şi rinichi este stimulată de către hormonul de creştere. Prezenţa acestui intermediar al acţiunii explică fenomenul de stimulare, de durată a creşterii, în condiţiile elaborării intermitente a hormonului de către hipofiză.

Efecte asupra metabolismului proteic, lipidic şi glucidic. Hormonul de creştere stimulează biosinteza proteinelor realizându-se un

246

bilanţ pozitiv al azotului. De asemenea, hormonul stimulează lipoliza, cu creşterea AGL în plasmă şi utilizarea lor în ţesuturi. Hormonul este antagonist insulinei în privinţa consumului muscular de glucoză, cu creşterea glicemiei prin neutilizare, în acelaşi timp stimulează gluconeogeneza în ficat.

Secreţia intervine periodic “în valuri” de obicei în decursul efortului muscular, a somnului profund, precum şi în perioadele hipoglicemice. Hiperglicemia exercită un efect inhibitor. Efectul stimulator al hipoglicemiei se transmite cu participarea catecholaminelor şi în cazul tuturor hormonilor adenohipofizari. Hormonul de creştere acţionează prin intermediul a doi factori, unul stimulator “somatoliberina” şi altul inhibitor “somatostatina”.

Tulburări de producţiei de hormon. Hiperplazia celulelor eozinofile hipofizare precum şi tumorile hipofizare duc la vârsta creşterii la gigantism cu proporţionalitate iar la adult la acromegalie. Deficitul hormonal la vârsta creşterii provoacă nanism.

XIII.4.8.2. HORMONUL ADRENOCORTICOTROP (CORTICOTROPINA, ACTH)

ACTH-ul este produs de celulele bazofile ale adenohipofizei, fiind un hormon glandulotrop, care controlează producţia şi eliberarea hormonilor corticosuprarenali, mai ales glucocorticoizii printr-o acţiune stimulare exercitată preponderent asupra zonei fasciculate din cortexul suprarenalei.

Structura chimică. ACTH-ul este un hormon polipeptidic, constituit dintr-un lanţ unic format din 39 resturi de aminoacizi cu M = 4500. Un rol deosebit în realizarea funcţiei revin primilor 23 de aminoacizi din lanţ, fragment cu structură identică la toate speciile studiate. Îndepărtarea restului de 16 aminoacizi nu afectează activitatea hormonală, în schimb lanţul celor 23 de aminoacizi obţinuţi sintetic s-a dovedit activ.

ACTH-ul provine dintr-un precursor mai mare format din 260 aminoacizi, care este scindat în reticulul endoplasmatic al celulelor glandulare. De reţinut este faptul că în segmentele celor 23 de aminoacizi primii 13 aminoacizi corespund intermedinei (MSH).

Efecte funcţional metabolice. ACTH-ul stimulează mai ales producţia şi eliberarea glucocorticoizilor în zona fasciculată a csr pentru ca în restul csr acţiunea ACTH să fie mai slabă. Mecanismul activităţii ACTH-ului constă în acşiunea asupra membranei celulare, cu creşterea

247

concentraţiei ionilor de calciu în citoplasmă şi cu creşterea instantanee a AMPc.

ACTH-ul produce şi scăderea concentraţiei de acid ascorbic în csr, acidul ascorbic fiind utilizat şi el ca donor de hidrogen în procesul de hidroxilare. În plus, ACTH-ului intervine şi prin stimularea transportului pregnenului spre microzomi. T1/2 = 3 - 4 minute. Sub acţiunea ACTH-ului concentraţia plasmatică a glucocorticoizilor creşte, dar mai ales a (DOPA) şi a serotoninei. Rolul principal în reglarea hormonului revine hipotalamusului ca cortizolului. Acţiunea stimulatoare a ACTH-ului cuprinde, într-o oarecare măsură, şi mineralocorticoizii, concentraţâia plasmatică a aldosteronei etc.

Reglarea secreţiei de ACTH se realizează prin intermediul corticoliberinei hipotalamice eliberată sub acţiunea stimulaţiei nervoase. ACTH-ul exercită un control asupra producţiei corticoliberinei.

XIII.4.8.3. HORMONUL TIREOTROP (TIREOTROPINA, TSH)

TSH-ul este produs de către celulele bazofile din hipofiza anterioară, fiind hormonul reglator al activităţii tioridei.

Structura chimică. TSH-ul este o glicoproteină bogată în cisteină cu M = 28300, constituită din două lanţuri ( şi ), specificitatea de acţiune fiind determinată de lanţul . Componenta glucidică este de aproximativ 8% şi anume monozaharide ca şi glucoza, manoza şi fructoza, în proporţie de 5% iar aminoglucidele reprezintă 3%.

Efecte funcţional biochimice. TSH-ul stimulează funcţia glandei tiroide, ceea ce se manifestă prin creşterea glandei, prin creşterea captării iodului anorganic, prin creşterea sintezei tiroglobulinei, precum şi creşterea eliberării de T3 şi T4 în sânge. În absenţa TSH-ului survine involuţia tiroidei cu scăderea funcţiei glandei.

Reglarea producţiei de TSH este controlată de către un factor hormonal hipotalamic, numit hormon de eliberare a tireotropinei (TRH). Are structura unei tripeptide care acţionează rapid determinând creşterea AMPc în celula hipofizară. Hormonii hipofizei exercită un retrocontrol asupra producţiei de TSH.

XIII.4.8.4. HORMONI GONADOTROPI

248

Controlul glandelor sexuale este asigurat prin acţiunea coroborată a adenohipofizei şi a placentei. Toţi factorii hormonali ce intervin în acest control poartă numele de hormoni gonadotropi. Hormonii gonadotropi îşi desfăşoară activitatea lor fără specificitate de sex. Răspunsul specific final este determinat de programul genetic al glandelor sexuale.

Clasificarea. Gonadotropinele hipofizale cuprind trei substanţe hormonale importante:

1. Hormonul foliculostimulator (FSH) cunoscut şi sub numele de Prolan A;

2. Hormonul luteinizant (LH sau ICSH, Prolan B);3. Hormonul luteotrop (LTH, lactotrop sau prolactină).Gonadotropina placentară. Placenta produce un factor gonadotropic

special, hormonul corion-gonadotropic (HCG).Compoziţia chimică a gonadotropinelor. Cu excepţia LTH-ului, care

este de natură proteică, toţi hormonii gonadotropi sunt glicoproteine. Masele moleculare sunt prezentate mai jos:

FSH M = 25-30.103 componenta glucidică 16,0%LH M = 22,8.103 componenta glucidică 15,5%LTH M = 22,5.103 componenta glucidică HCG M = 30.103 componenta glucidică 30%În structura FSH-lui şi LH-ului au fost descrise două lanţuri ( şi )

similar cu caracteristica moleculei de TSH.Efecte funcţionale biochimice. FSH-ul întreţine la ambele sexe

gamatogeneza. În ovar produce maturarea foliculului, iar în testicul stimulează spermatogeneza. FSH-ul joacă un rol important în producţia de hormoni. Componenta glucidică este importantă în determianrea funcţiei sale.

Acţiunea LH-ului este condiţionată, în privinţa activităţii asupra ovarului, de o acţiune premergătoare a FSH-ului. La ovar LH-ul stimulează maturarea foliculului, în sensul sintezei de hormon, determinând creşterea secreţiei de estrogeni, precum şi desfăşurarea ovulaţiei, formarea corpului galben şi sinteza progesteronei. În testicul LH-ul stimulează secreţia de hormoni androgeni de către celulele interstiţiale.

LTH-ul (prolactina) are structura proteică înrudită cu a hormonului de creştere, locul producţiei fiind celulele acidofile. LTH-ul stimulează corpul galben activând producţia de progesteronă. De asemenea, LTH-ul facilitează nidarea ovulului, dezvoltarea glandei mamare şi favorizează lactaţia.

249

HCG (coriongonadotropina) este secretat de trofoblastul placentar şi începe să se produvcă în ziua 8.a a sarcinii, secreţia maximală realizându-se în luna 2-a şi a 3-a, ceea ce se reflectă printr-o eliminare puternică prin urină. HCG-ul favorizează foemarea corpului galben şi sinteza progesteronei.

XIII.4.8.5. HORMONUL MELANOTROP

Melanotropina umană este predominant -MSH (22 aminoacizi), în timp ce a altor specii este -MSH (13 aminoacizi). Reglarea producţiei este reglată de un hormon hipotalamic (tripeptidă) şi de unul stimulator (pentapeptidă).

XIII.4.8.6. HORMONI HIPOTALAMICI ŞI REGLAREA PRODUCŢIEI HORMONILOR ADENOHIPOFIZARI

Controlul este exercitat asupra tuturor hormonilor produşi de adenohipofiză, de către hipotalamus, prin intermediul unor factori de eliberare, respectiv de inhibare a eliminării hormonilor hipofizei anterioare, de fapt hormoni produşi de celulele nervoase poartă numele de neurohormoni. La rândul lor, neurohormonii sunt produşi sub influenţa stimulaţiei nervoase şi a unor factori metabolici. În reglarea producţiei trophormonilor hipofizari un rol revine şi secreţiei hormonale a glandei ţintă, semnal care acţionează la nivelul hipotalamic sau hipofizar (de exemplu, tiroxina, hormonii sexuali, glucocorticoizii).

Factorii de eliberare, respectivi inhibitori ai eliberării, produşi de hipotalamus au fost recent identificaţi şi studiaţi. Din punct de vedere chimic toţi aceşti hormoni au o structură polipeptidică de dimeniuni mici.

Tabelul de mai jos evidenţiază principalii factori hipotalamici.

factor hipotalamic simbol hormon control.factor de elibarare a corticotropinei (corticoliberina)

CRF ACTH (+)

factor de eliberare a tireotropinei TRF TSH (+)factor de eliberare a h. luteinizant şi a h. foliculostimulant

LH/FSH-RF

LHFSH

(+)(+)

factor de eliberare a somatotropinei (somatoliberina)

GHRH GH (+)

250

factor de eliberare a prolactinei PRF prolact. (+)factor de eliberare a h. luteinizant şi a h. foliculostimulant

LH/FSH-RF

LHFSH

(+)(+)

XIII.4.8.7. ERITROPOETINA

Eritropoetina este un factori de origine renală având rol în reglarea hematopoezei. În rinichi se formează, de fapt, nu substanţa activă, ci un precursor, eritropoetina I (inactivă asupra hematopoezei) care acţionează asupra unei -globuline plasmatice.

Compoziţia chimică. Eritropoetina II este o glicoproteină cu M = 46000 (70% glucide).

Acţiunea biologică se manifestă prin stimularea proliferării eritroblastelor din măduva hematofoare şi consecinţa acestuia, creşterea numărului de reticulocite şi hematii în sângele periferic. La baza acţiunii sale stă efectul de stimulare a biosintezei hemului. Are o durată scurtă de existenţă T1/2 = 3-4 ore.

XIII.4.8.8. SISTEMUL RENINĂ ANGIOTENSINĂ

Acest sistem cuprinde substratele umorale ce interacţionează eliberând o octapeptidă, angiotensina II, cu activitate biochimică şi fiziologică.

Sistemul renină angiotensină îşi are originea în rinichi, renina este eliberată de aparatul justaglomerular, fiind o enzimă proteolitică (M=43000).

Renina acţionează asupra unei -globuline plasmatice (angiotensinogen), eliberându-se din acesta un lanţ polipeptidic cu 10 resturi de aminoacizi, numit angiotensină I. Angiotensina I trece în angiotensină II (A II), o octapeptidă prin eliberarea unei dipeptide His-Leu. A II este o substanţă activă fiziologic şi biochimic. Substanţa este rapid degradată sub acţiunea unei peptidaze eliberându-se lanţuri polipeptidice foarte scurte. Produşii de degradare conţinând mai puţini aminoacizi în moleculă nu au activitate fiziologică sau biochimică caracteristică. Degradarea este foarte rapidă (T1/2 = 0,5 - 1 min.)

Activitatea fiziologică şi biochimică. Angiotensina II stimulează în mod specific activitatea de sinteză a celulelor din zona glomerulară a csr intensificând semnificativ producţia de aldosteronă. Angiotensina II acţionează în acelaşi sens. Angiotensina II este cel mai puternic factor

251

vasoconstrictor endogen, ecţiunea este, însă, de scurtă durată. Angiotensina II influenţează eliminarea urinară a sodiului.

XIII.4.8.9. CHININELE PLASMATICE

Chininele plasmatice sunt oligopeptide cu greutatea moleculară mică, cu acţiune remarcabilă asupra musculaturii netede, vasculare, intestinale, din bronhii uter etc.

Sub acţiunea unei enzime (kalicreina), prezentă în plasmă, pancreas, glande salivare şi peretele intestinal, rezultă substanţe active cu structură proteică numite chinine plasmatice (bradichinina sau kalidina-9 şi kalidina-10.

Activitatea fiziologică. Chininele plasmatice determină contracţiile musculaturii uterine, intestinale, bronşice şi relaxarea musculaturii arterelor mici cu hipotensiune. Ele determină creşterea permeabilităşii capilare. Acţiunea este scurtă (T1/2 = 0,5 - 30 secunde).

Edemul angioneurotic se datorează unui exces al chininelor din cauza deficitului de inhibitori ai kalicrenei.

XIII.4.8.10. HORMONII TRACTULUI GASTRO-INTESTINAL

Aceşti hormoni sunt substanţe elaborate în mucoasa gastro-intestinală având rol în reglarea activităţii aparatului gastro-intestinal.

Gastrinele I şi II sunt peptide elaborate de mucoasa pilorică. Efectul substanţei constă în stimularea puternică a secreţiei acide în glandele zonei fudice a stomacului. Secreţia este crescută în cazul sindromului Zollinger-Ellison.

Secretina este o polipeptidă formată din 27 de aminoacizi şi este elaborată de mucoasa intestinului subţire superior, sub acţiunea secretinei se intensifică circulaţia pancreatică este stimulată secreţia de bicarbonat şi apă de către pancreasul endocrin şi de asemenea se stimulează producerea de bilă fluidă.

Colecistochinina este o substanţă umorală cu acţiune de stimulare pancreatică şi colecistică. Efectele sunt similare cu ale secretinei dar diferă cantitativ.

Enterogastrina este de natură polipeptidică (43 de aminoacizi) şi este produsă de mucoasa intestinală. Hormonul determină inhibiţia secreţiei gastrice, în special a acidului clorhidric.

252

Polipeptida vasculară de origine intestinală (VIP) conţine 26 de aminoacizi şi intervine în reglarea circulaţiei din ficat şi stomac.

Polipeptida pancreatică îşi are originea în pancreas, inhibă secreţia gastrică şi motilitatea veziculei biliare.

XIII.5. RECEPTORI HORMONALI

Privind mecanismul de acţiune a hormonilor vom reţine două principii de bază. În primul rând celulele ţintă conţin, pentru orice hormon, receptori hormonali specifici, adică proteine specializate capabile să lege numai anumite molecule de hormon. Pentru hormonii hidrosolubili (adrenalina, glucagonul, insulina etc.), care nu trec uşor prin membrana celulară, receptorii hormonali sunt localizaţi pe suprafaţa celulei. Pentru hormonii liposolubili (corticosteroizi) care trec uşor prin membrana celulară, receptorii hormonali sunt localizaţi în interiorul celului, adică în citosol.

În al doilea rând remarcăm faptul că legarea hormonilor de receptorii lor specifici are ca urmare formarea unei molecule de mesager intracelular, care, apoi, controlează activităţi biochimice specifice. Hormonii hidrosolubili au ca mesager intracelular acidul 3’,5’-adenilic ciclic sau AMPciclic, numit şi cel de-al doilea mesager. Pentru hormonii liposolubili devine mesager intracelular chiar complexul hormon – receptor.

Adrenalina stimulează o reacţie enzimatică Mg+2 dependentă din fracţiune amembranelor plasmatice, prin care ATP este transformat în AMPc, cu pierderea unui pirofosfat.

Enzima care catalizează această reacţie este adenilat ciclaza şi se găseşte în majoritatea celulelor animale. Ea este puternic legată de membrana plasmatică şi este specifică pentru ATP. Apoi AMPc stimulează conversia fosforilazei b inactive în fosforilaza a activă sub influenţa fosforilaz-kinaz kinazei sau mai simplu sub influenţa protein kinazei.

253

Concentraţia AMPc creşte rapid şi semnificativ în ficat după legarea adrenalinei, iar după îndepărtarea acesteia, AMPc din ficat scade brusc. Enzima răspunzătoare de distrugerea AMPc este fosfodiesateraza, care catalizează reacţia de hidroliză.

Mecanismul de acţiune a hormonilor liposolubili s-a dovedit în primul rând urmărind hormonii estrogeni. În fracţia citosolică, estradiolul se leagă de o proteină specifică de legare a estrogenilor.

Proteina receptoare de estrogen se găseşte în concentraţie foarte mică în celulele ţintă. De asemenea, această proteină se găseşte, în mod normal, în citosol sub o formă care sedimentează la 4S şi care are tendinţa de a forma dimeri atunci când este izolată. După legarea estrogenului, receptorul 4S se transformă într-o formă de sedimentare 5S. Complexul estrogen – receptor 5S se îndreaptă apoi spre nucleul central, unde se leagă de cromatină.

254