Hipnotice şi sedativep ş

Sunt medicamente care au acţiune depresivă asupra sistemului nervos central.Efectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui fiziologicEfectul hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui fiziologicEfectul sedativ se manifestă prin deprimare psihomotorie, cu liniştire, micşorarea performanţelor, uneori somnolenţă.Efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea stării de anxietateAnxietate = stare patologică caracterizată prin nelinişte, teamă nedesluşită, fără obiect sau legată de e a e s a e pa o og că ca ac e a ă p e ş e, ea ă edes uş ă, ă ă ob ec sau ega ă depresupunerea posibilităţii unui pericol iminent sau insucces; este însoţită de reacţii vegetative (palpitaţii, jenă în respiraţie)Efectele sunt greu de delimitat astfel : -doze mici de hipnotic pot provoca sedarea

-sedativele pot reduce anxietateapSedativele deprimă procesele mintale, scad activitatea motorie, pot liniştii reacţii psihovegetative şi în general calmează stările de excitaţie şi agitaţie

Hipnoticele sunt folosite pentru tratamentul insomniei cronice, dar ca adjuvante altor mijloace terapeutice p p , j j pce se adresează cauzei de fond a insomniei

Efecte nedorite -somnolenţă, buimăceală la trezire, micşorarea performanţelor psihomotoriiţ , , ş p ţ p-folosirea îndelungată dereglează modelul de somn fiziologic, dezvoltă stare de dependenţă.

1

Hipnoticele sunt deprimante neselective ale SNC, care la doze terapeutice , f ă f i ă i l i ă l i fi i l i

Caracteristicile unui hipnotic ideal:

forţează sau favorizează instalarea unui somn asemanător celui fiziologic

p• induce somnul imediat după administrare;

• menţine somnul pentru o perioadă adecvată fără treziri nedorite;

• promovează o stare de somn identic cu somnul fiziologic;

• Nu provocă sedare nedorită in timpul zilei sau somnolenţăş

N i i d fi it t t i â d t l t î d t t ( t ă d ţi ti )• Nu-şi pierde eficacitatea atunci când este luat în mod repetat (pentru un număr de nopţi consecutive);

•Nu se acumulează în organism la utilizre un timp mai mare (boli cronice);

•Nu dă dependenţă;p ţ ;

•Nu este toxic dacă este luată o supradoză.

• Nu provoca "insomnie de rebound" atunci când este întrerupt brusc;

• Nu provoaca reactii nedorite, cum ar fi cardiovasculare sau disconfort gastrointestinal;

• Nu provoca inducţia enzimatică şi nu participă la alte interacţiuni medicamentoase importante clinic;

•Este ieftin•Este ieftin.

2

Tipurile de somn: S l l (NREM id )

În mod normal se succed periodic, având un caracter ciclic-Somnul lent (NREM – non rapid eye movement) -Somnul rapid paradoxal (REM)

NREM

REM•Este un proces nervos reechilibrator psihic şi are NREM

•Este un proces reparator celular şi are următoarele caracteristici:•Are unde EEG lente şi ample

p p şurmătoarele caracteristici:•Are unde EEG rapide (8-12 / sec şi de amplitudine mică )O ă 25% di ti l t t l dş p

•Ocupă cca 75% din timpul total de somn•Este divizat în 4-6 cicluri (de câte aprox. 90 min.)

•Ocupă cca 25% din timpul total de somn•Este divizat în 3-5cicluri (de câte aprox. 10 min.)•Mişcări oculare rapide, frecvente; viseContribuie la mărirea autocontrolului; scăderea ;reacţiilor impulsive şi agresivităţii; Diminuarea sensibilităţii la stres

Hipnoticele se împart dpdv farmacoterapeutic în: HipnocoercitiveHipnoticele se împart dpdv farmacoterapeutic în: HipnocoercitiveHipnoinductoare

Hipnocoercitive (care forţează somnul)-sunt deprimante ale SNC neselective, care inhibă diferitele segmente ale SNC (scoarţa cerebrală, formaţia su t dep a te a e SNC ese ect ve, ca e bă d e te e seg e te a e SNC (scoa ţa ce eb a ă, o aţ areticulată, talamus, hipotalamus, etc)-efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză-dependente: sedare -somn hipnotic-somn narcotic-comă-moarte-au efecte deprimante asupra respiraţiei, ap. cardiovascular şi temperaturiip p p ţ , p ş p-trezirea se face cu dificultate şi este urmată de somnolenţă rezidualăHipnoinductoare sau hipnogene (care favorizează somnul)

3

4

1. Captarea precursorilor2. Sinteza neuromediatorului3. Stocarea neurotransmițătorului în vesicule4. Degradarea surplusului de neuromediator4. Degradarea surplusului de neuromediator5. Depolarizarea prin propagarea potențialuilui de

acțiune6. Influxul inonilor de Ca2+ ca răspuns la depolarizare7. Eliberarea neurotransmițătoruluiț8. Difuzia prin membrana postsinaptică9. Interacțiunea cu receptorul postsinaptic10. Inactivareaa neurotransmițătorului11. Recaptarea neurotransmiţătorului și degradarea p ţ ș g

acestuia12. Recaptarea neurotransmițătorului în celule non-

neuronale13. Interacția cu receptori presinapticiț p p p

D.p.d.v. structural cele mai importante clase de medicamentele hipnotice sunt:

• ureide ciclice (barbiturice)• ureide aciclice•derivaţi de benzodiazepina

Neurotransmițători: Acetilcolina(T) Monoamine

Aminoacizi

•Altele

5

Barbiturice

-sunt 2,4,6-trihidroxipirimidine substituite în poziţia 5 cu grupe alchil

Primul barbituric,Veronalul (Barbital) a fost preparat în 1903

Sintezele barbituricelor pornesc de la derivaţi alchilati ai esterului acidului malonic cu uree, guanidină şi cianguanidină

H2N

O

HR1R1 COOR

1.Sinteza barbituricelor pornind de la ester malonic

Derivaţii alchilaţi ai esterului malonic se

-

H2NC O

H2N+

EtONaROH

N

N

O

H

O

R2-2

R1

R2

CCOOR

COOR

O

Derivaţii alchilaţi ai esterului malonic se obţin prin alchilarea acestuia cu cloruri sau bromuri de alchil.

Când sunt derivați diferiți se introduc â l l h l l

H2NC NH

H2N+ EtONa

ROHN

N

O

NH

H

O

R1

R2- 2

R1

R2

CCOOR

COORmai intâi grupele alchil mai voluminoase (evitându‐se dialchilarea )

H

H2NC NH+ EtONa N

O

HR1

RR1

CCOOR

C NHHN

CN

+ EtONaROH

N NH

CN

O

R2- 2 R2

CCOOR

6

O

2.Sinteza barbituricelor pornind de la esterul cianacetic α,α’-disubstituit

H2O-

H2NC O

H2N+

EtONaROH

N

N

NH

O

H

O

R1

R2-

R1

R2

CCOOR

CN

HClN

N

O

O

H

O

R1

R2

H2N N O

H

OR2 COORH

NH3 CO2 H2NCONH2 H2O1300C

50 atm+ +

CH OH50 atm

HNNH4Cl

HCl CH2COONa

Cl

NaCN

CH2COOCH3

CNCH2COONa

CN

CH3OHH2SO4exces

H2NC

NH2H2N CN

N 4C

H2NCN H2NCNH

NH CN450C

Cl CN

H2SO4

C2H5OHH2C

COOC2H5

COOC2H5

CCl

CHCl H2O OH NaOH[ ]450C CCl

CHCl H2ONaOH OH

CCHCl NaOH[ ] CH2COONa

Cl

CH2COOH

Cl

7

Relaţii intre structură şi acţiune fiziologicăO H O

NC

C N

R1

R2

O

O R3

ONC

C N

R1

R2

O

O R

ONaOH

Na

O R3 O R3

1-acţiunea depresivă a barbituricelor depinde de natura substituenţilor din poziţia C5 a acidului ţ p p ţ p ţ 5barbituric2-acidul barbituric nesubstituit nu prezintă activitate fiziologică3-când R1 este diferit de R2, activitatea este mărită faţă de cazul R1=R24 nr de atomi de carbon (R +R ) din po iţia C a acid l i barbit ric treb ie sa fie între c prins 4 94- nr de atomi de carbon (R1+R2) din poziţia C5 a acidului barbituric trebuie sa fie între cuprins 4-9, pentru a avea activitate.5- existenţa grupărilor hipnofore (substituenţi ramificaţi, dublă şi triplă legătură, halogeni) măresc acţiunea hipnoticăţ p

Barbituricele ( în special tiobarbituricele) sunt administrate sub forma sării de sodiu, pe cale intravenoasă, producând o anestezie generală rapidă barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10-8)-barbituricele sunt acizi slabi (Ka = 10 8)

-durata şi intensitatea acţiunii depresive depinde de dozaj, mod de administrare si structură

8

Durata de acţiune depinde de următoarele procese farmacocinetice:-Difuziunea in SNC şi redistribuirea , funcţie de coeficientului de partaj L/apaş , ţ p j p(Tiobarbituricele şi N-derivatii)-Biotransformarea, funcţie de radicalii grefaţi la C5; compuţii ramificaţi şi nesaturaţi sunt transformaţi în procent ridicat ţi au durata acţiunii hipnotice, medie şi scurtă;-Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate în % mare, durează câteva zile, datorită reabsorţiei urinare; se produce cumulare

După durata de acţiune hipnotică se împart în:

B. de durată lungă (6-8 ore) Mefobarbital, Metbarbital, Fenobarbital

B. de durată medie (4-6 ore) Amobarbital, Butabital, Talbutal

B. de durată scurtă (2-4 ore) Ciclobarbital, Secobarbital

B. de durată f scurtă (10-30 min) Tiopental, Tialbarbital

9

O OO

Barbitutice ce durată lungă de acțiune

N

N

O

OO

C2H5H

N

N OO

C2H5H

C2H5N

N

O

OO

C2H5H

CH3CH3

Mefobarbital Metarbital

H

FenobarbitalAc. 5-etil-1-metil-5-fenilbarbituric

este un barbituric cu efect lung şiCCOOEt

COOEtH+ EtONa

CCOOEtCH3CH2Br HN

H2NC NH

NCC

CO NHC NH este un barbituric cu efect lung şi

durabil-efectul se instalează în circa 30- 45 minute, duraţa 6-10 ore-provoacă somnolenţă la trezire şi

COOEtH COOEtCH2CH3

CO NH

EtONaC

COCH2CH3 NHC NH

CNH2O/HCl

provoacă somnolenţă la trezire şi sedare reziduală- are şi proprietăţi anticonvulsivante

CCO

COCH2CH3

NH

NHC O

Fenobarbital

H2N NH

5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-2,4,6-trionă

CCN

COOEtHEtONaCH3CH2Br+ C

CN

COOEtCH2CH3

H2N

H2NC O

EtONa

EtONa

CC

COCH2CH3

NH

NHC O

NH

CH2 CN

tONa

COOEt

OEt+ 10

Barbitutice ce durată medie de acțiune

AmobarbitalSe prepară din esterul α-etil-α-isoamilmalonic şi uree în prezenţa etoxidului de sodiu

O

-2

H2NC O

H2N+

EtONaROH-

CH3CH2

(CH3)2CHCH2CH2

CCOOR

COOR

CO NH

NHO

CH3CH2

(CH3)2CHCH2CH2

Amobarbital

-barbituric cu durată de acţiune relativ lungă 4-6 ore -efectul se instalează în circa 30 minuteeste indicat în însomniile prin deficit de menţinere a somnului-este indicat în însomniile prin deficit de menţinere a somnului

Sunt utilizate ca sedative și soporifice

Butabarbitalul (ac. 5-etil-5-isobutilbarbituric) se obține prin condensarea esterului α-etil-α-isobutilmalonic cu ureea

Tabutalul (ac. 5-alil-5-secbutilbarbituric) se obține prin condensarea esterului α-alil-α-isobutilmalonic cu ureea

11

Barbitutice ce durată scurtă de acțiune

Ciclobarbital-este un sedativ si un hipnotic de scurtă duratăeste un sedativ si un hipnotic de scurtă duratăse instalează rapid în circa 15 minute si se menţine 3-5 ore

CN Et NH CN CNi

CNEtBr

H2N

EtONaO H2C

CN

COOCH3

Et2NH2 CCOOCH3

CH

COOCH3

migrare endociclicaa dublei legaturi

CCOOCH3

Et

EtBr+

C OH2N

+

CC NH

C

NH

OH2OC

C NHC O

O

CCO

EtNH

C OCCO

EtNH

C O

Ciclobarbital 12

Barbitutice ce durată foarte scurtă de acțiune

Tialbarbital (Kemital, Intranarcon)Se obţine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil alilmalonic

COOR H N EtON CO NH

Se obţine prin condensarea tioureei cu esterul ciclohexenil-alilmalonic

CCOOR

COORCH2CHH2C+

H2N

H2NC S

EtONaC

CO

COCH2CHH2C

NH

NHC S

TialbarbitalTialbarbital

CH2

CH2

CO

CONBr+

CCl4AIBN

Br

CH3 CH CH2Cl2/500

0CCH2CHH2C Cl

13

Ureide aciclice

BromovalPrezintă acţiune sedativă, dar el se utilizează ca soporific

CH CH2COOHCH3

CH3

Br2

ProsuC COBr

Br

HCHH3C

H3C

NH2OCNH2 CH CHCONHCONH2

CH3

CH3Br

Bromoval

Acidul izovalerianic se obţine prin oxidarea alcoolului izoamilic de fermentaţieCarbromal

H2CCOOC2H5

COOC2H5

NaOHC2H5BrC2H5ONa C

COOC2H5

COOC2H5

C2H5

C2H5

H2OC2H5OH, - CO2-

CCOOH

H

C2H5

C2H5

Br2

ProsuC

COBr

Br

C2H5

C2H5

/

NH2OCNH2

CCONHCONH2C2H5

C BrC2H5

Carbromal

-sunt medicamente sedative care se folosesc rar, nu sunt avantajoase pentru că efectul se instalează greu şi în plus prezintă riscuri de toxicitate cumulativă

14

Dezavantaje ale barbituricelor:

i di i i l i- au un indice terapeutic mic-la-toxic

- suprima somnul REM.

t l t d lt l ti d- toleranta se dezvolta relativ repede.

- au un potenţial ridicat de dependenţă fizică şi abuz.

interacţiuni secundare cu alte medicamente- interacţiuni secundare cu alte medicamente

- inducţiile enzimatice sunt frecvente.

15

Derivaţi de benzodiazepină

Benzodiazepinele sunt folosite mai ales ca hipnotice, multe sunt folosite ca tranchilizante, miorelaxante, iar unele sunt anticonvulsivante activebenzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7-benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7

atomi, dintre care 2 sunt atomi de azot în pozițiile 1 şi 4 (1şi 5 sau 2 şi 3 pentru un număr mic de compuşi)-sunt caracteristici substituenţii 5-aril şi 7-Cl, CF3 sau NO2

NH3C

N

N1

2

3

456

7

8

9

N

NO

O2N

H

N

N

Cl

3

456F

Nitrazepam Midazolam

16

HNH3C

Prima benzodiazepina a fost sintetizată întâmplător în 1961 într-unul din laboratoarele Hoffman la Roche

N

N

Cl

HN

O

Midazolam

Clordiazepoxid

MidazolamEtape:-acilarea p-cloracetanilidei cu clorură de o-fluorobenzoil -hidroliza anilidei urmată de condensarea aminei cu 1,1’- diaminoacetonă în prezenţă de pentoxid de fosfor

A COCH2 NH2

Cl

NHAc

CO

ClF

AlCl3Cl

NHAc

CO

F

H2O/HO- P2O5

t0Cl

NH2

C O

F

COCH2

H2N

N

CH2

NCH2NH2

Cl

+

AlCl3 F

Ac2O

F Cl

F

OCH3

NCH2NH

CO

N

NH3C

NCl

F

NCl

F

Midazolamhipnotic utilizat ca ca anestezic fix (perioadă de inducţie scurtă şi recuperare rapidă), dar are şi acţiune anticonvulsivantă, miorelaxantă şi anxiolitică 17

Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:Efectelor farmacologice ale benzodiazepinelor:1. Benzodiazepinele exercita mai multeefecte farmacologice asupra structurilor SNC, inclusiv sedare, hipnoza,

scăderea anxietate,relaxarea musculară, şi activitate anticonvulsivanta.

2. Benzodiazepinele nu sunt deprimante generale neuronale cum sunt barbituricele.

3. Benzodiazepinele exercită activitatea la diferite niveluri de neuraxis, dar unele structuri sunt afectate într-o

măsură mult mai mare decât sunt si altele.

4. Benzodiazepinele au profile farmacologice similare, dar medicamentele diferă în selectivitate.Utilitatea clinică de

medicamente benzodiazepinice variază în consecinţă.

5 Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica în toate structurile SNC5. Benzodiazepinele sporesc transmisia inhibitoare GABAergica în toate structurile SNC.

6. Benzodiazepinele se ataşează la receptori in situsuri, care sunt foarte specifice., ele obţin un bun efect

farmacologic.

7. Toate efectele benzodiazepinelor, care sunt mediate de receptori pot fi prevenite sau inversate de medicamente

care acţionează ca antagonişti selectivi ai benzodiazepinelor.

8. Benzodiazepinele arată tendinţa de mai mica de toleranţă şi dependenţă decât barbituricele de exemplu.

9. Benzodiazepinele sunt mai sigure în caz de supradozaj în special în comparaţie cu barbituricele.

10. Benzodiazepinele produc mai puţine interacţiuni cu alte medicamente deoarece acestea nu implica enzimele

microzomale hepaticemicrozomale hepatice

18

Mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor:Stimularea transmisiei inhibitoare GABA , prin mecanism agonist pe situsuri activatoaresitusuri activatoare.

.

19

Derivaţi de pirazină, imdazoli, imidazopiridine

Proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor; este utilizat în tratamentul insomniilor ocazionale, tranzitorii sau cronice

Zopiclon (Imovance, Imovane)

ţ p , , p

Zopiclon (Imovance, Imovane)-are acţiune sedativă, anxiolitică, antiepiliptică şi miorelaxantă

NNO

N

N

OCO

Cl

N N CH3

Zoplicon

N

Zolpidem (Stilnox)

NH3C

CH3

CH2 C

O

N(CH3)2

Zolpidem-are acţiune asemănătoare benzodiazepinelor-insomnii ocazionale, tranzitorii-nu afectează durata totală a somnului

20