Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T. Popa” Iaşi
Facultatea de Medicină
Specialitatea Pediatrie
Rezumatul tezei de doctorat
HEPATITA CRONICĂ POSTVIRALĂ B
LA COPIL – ACTUALITĂŢI
DEMOGRAFICE ŞI TERAPEUTICE
Conducător ştiinţific:
Prof. Univ. Dr. EVELINA MORARU
Doctorand:
Dr. LUIZA-SIMONA POHACI-ANTONESEI
IAŞI - 2011
CUPRINSUL TEZEI
LISTĂ DE ABREVIERI
INTRODUCERE
PARTEA GENERALĂ – STADIUL CUNOAŞTERII
I. EPIDEMIOLOGIA SI ETIOPATOGENIA HEPATITEI CRONICE CU VHB
LA COPIL
I.1. Epidemiologia hepatitei cronice cu VHB la copil
Răspândire mondială
I.2. Etiopatogenia hepatitei cronice cu VHB
I.2.1. Genetica virusului hepatitei B
I.2.1.1. Genomul VHB
I.2.1.2. Mutantele VHB
I.2.1.3. Replicarea VHB
I.2.2. Patogenia hepatitei cronice cu VHB
I.2.2.1. Modalitati de contaminare
I.2.2.1.1. Transmiterea pe cale sexuala
I.2.2.1.2. Transmiterea percutana si permucoasa
I.2.2.1.3. Transmiterea perinatala
I.2.2.1.4. Transmiterea orizontala
I.2.2.1.5. Transfuzia
I.2.2.1.6. Infectia nosocomiala
I.2.2.1.7. Transplantul de organe
I.2.2.2 Profilaxia postexpunere
I.2.2.3. Manifestări clinice
I.2.2.4. Evolutia naturala a infectiei cu VHB la copil si adult
I.2.2.5. Hepatita cronică B
I.2.2.6. Manifestari extrahepatice
II. TRATAMENTUL INFECŢIEI VHB
II.1. Obiectivele terapiei antivirale
II.1.1. Obiective finale al tratamentului
II.1.2. Terapia antivirală în hepatita cronică B
II.1.3. Indicatiile de terapie: sumar al recomandarilor
II.1.4. Optiuni terapeutice in infecţia VHB
II.1.4.1. Interferonii
II.1.4.2. Analogii nucleoz(t)idici
II.1.4.2.1. Lamivudina
II.1.4.2.2. Adefovir dipivoxil
II.1.4.2.3. Telbivudina
II.1.4.2.4. Entecavir
II.1.4.2.5. Tenofovir
II.1.4.3. Terapia combinata cu analogi nucleoz(t)idici
II.1.4.4. Factorii de prognostic pentru succesul terapeutic
II.2 Vaccinarea impotriva hepatitei B
II.2.1. Eficienta vaccinarii impotriva hepatitei B
II.2.2. Profilaxia post-expunere
II.2.3 Siguranta vaccinului pentru VHB
II.2.4 Cat timp asigura imunitate vaccinarea pentru hepatita B?
II.2.5. Preventia transmiterii verticale a VHB
III. COINFECŢIA CU VHD – FACTOR DE PROGNOSTIC NEGATIV AL
HEPATITEI CRONICE CU VHB
III.1.Virionul VHD
III.2. Epidemiologie
III.3. Patogenia infecţiei VHD
III.4. Istoria naturală
III.5. Diagnostic
III.6. Tratament
PARTEA PERSONALĂ - CONTRIBUŢII PROPRII
1. Introducere
2. Scopul şi obiectivele studiului
3. Material şi metodă
4. Rezultate
5. Discutii
6. Concluzii generale
ANEXE
BIBLIOGRAFIE
BIBLIOGRAFIE PERSONALĂ
INTRODUCERE
Literatura de specialitate se focusează în ultimul deceniu asupra progreselor în hepatita
cronică B, ciroza hepatică, insuficienţa hepatică şi hepatocarcinom. În aceste domenii intervin doi
factori majori: virusul şi factorii imunologici.
La copil infecţia virală B se confruntă cu reacţii speciale ale sistemului imun,
condiţionate de vârstă, imaturitate imunologică, comorbidităţi, vaccinare, nutriţie.
Progrese semnificative au marcat atitudinea practică a medicilor în abordarea infecţiei
cronice cu virus hepatitic B la adulţi şi copii. După eforturi depuse în ultima decadă pentru
eficientizarea terapiei specifice antivirale, rezultatele au fost etichetate ca dezamăgitoare.
După mai mult de 35 de ani de când dr. Baruch S. Blumberg a fost recompensat cu
Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, datorită descoperirilor „concerning new
mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases” şi pentru descrierea AgHBs,
încă se dezbate această problemă. Primele descrieri ale mecanismului de replicare al VHB au fost
publicate însă de William Robinson în 1970, când în virioni extracelulari s-a descoperit ADN-
polimerază. În 1982, Jesse Summer şi Bill Mason au descris ADN-ul circular dublu catenar,
revers-transcriptaza.
În epoca actuală de aplicare clinică eficientă a noilor analogi nucleozidici la adult, există
studii limitate de aplicare a acestora şi la copii. Pe plan mondial cercetătorii se concentrează
asupra unui aspect insuficient exploatat şi anume utilizarea resurselor imune ale gazdei.
Focalizarea cercetărilor pe terapia imunologică implică şi cunoaşterea perfectă a
nuanţelor răspunsului imunologic al gazdei, pentru a identifica etapele ţintă pentru controlul total
asupra infecţiei cu VHB (eradicarea infecţiei).
În această etapă sunt elucidate modalităţile evolutive (particulare şi variate) în istoria
naturală sau sub intervenţii terapeutice, în anumite etape ale vieţii, în relaţie strânsă în special cu
vârsta la care s-a contractat infecţia cu VHB. Hepatologii au o viziune globală asupra infecţiei
cronice cu VHB în relaţie cu vârsta la debutul bolii.
În pediatrie, aspectele clinico-evolutive ale hepatitei B se prezintă sub noi paradigme în
relaţie cu aplicarea terapiei antivirale sau atitudinii profilactice globale. Sumar, ele pot fi grupate
în succese şi controverse.
Succesele s-au înregistrat în special în abordarea profilactică primară şi secundară şi au
fost:
- introducerea vaccinării globale a nou-născuţilor cu vaccin antihepatitic B din octombrie
1995;
- existenţa unui program de sănătate coordonat de Ministerul Sănătăţii în cadrul
programului 3, de profilaxie a cirozei şi a hepatocarcinomului celular prin terapia antivirală a
hepatitelor cronice virale B şi C la copil;
- elaborarea consensurilor terapeutice internaţionale ca şi strategie de lucru, sub egida
Societăţii de Gastroenterologie şi Hepatologie Pediatrică, Societăţii Române de Pediatrie,
Asociaţia Română pentru Studiul Ficatului.
Prin prisma acestor aspecte practice particulare ţării noastre şi în lumina noilor achiziţii
imunologice care au elucidat aspecte practice de mare complexitate ale rolului reacţiei sistemului
imun după producerea infecţiei, este necesară precizarea unor relaţii între noţiunile imuno-clinice
actuale şi aplicaţiile lor, precum şi discutarea unor ghiduri practice care se impun după o perfectă
cunoaştere a aspectelor imunologice în contextul relaţiei virus – sistem imun în infecţia cu VHB
contractată în copilărie şi evoluând pe tot parcursul vieţii.
Deşi există posibilitatea prevenţiei prin vaccin specific, infecţia cu VHB creează încă
probleme de tratament al diverselor patologii hepatice şi extrahepatice. Este o problemă de
sănătate publică ce nu mai respectă strict ariile de endemicitate descrise clasic (mare, mijlocie,
joasă). Pentru stoparea infecţiei pe plan global este necesară profilaxia adaptată la diverse grupe
de risc.
Problemele epidemiologice sunt privite într-o altă lumină astăzi: numărul cazurilor
acute pe an, relaţia cu stadiul avansat al leziunilor hepatice, implicarea în malignizare, nevoia de
transplant, emergenţa şi reemergenţa unor tulpini mutante, rezistenţa la terapie, interfaţa cu alte
patologii (hematologice, endocrine, imune, maligne, renale etc.).
Riscul letal anual este semnificativ crescut depăşind 500 cazuri/an în multe zone ale
lumii; în jur de 10% dintre hepatopatiile cronice sunt pe seama hepatitei virale B, în ciuda
vaccinării.
Riscul de dezvoltare a hepatitei cronice B după infecţia acută creşte invers proporţional
cu vârsta la impactul primar: dacă doar 5-15% dintre adulţi se menţin infectaţi cronic, peste 90%
dintre sugarii mamelor infectate în stadiul viremic dezvoltă infecţie cronică.
Între 1 şi 6 ani 50% dintre copiii infectaţi vor avea infecţia pentru interval nedefinit.
Abia după 8-10 ani statusul imun al copilului se comportă similar celui de la adult (cronicizare în
10% din cazuri).
În aceste condiţii, cuantificarea impactului real creat de hepatita B la copil capătă o
semnificaţie relaţională cu necesitatea de profilaxie, pe de o parte şi de terapie antivirală corectă,
pe de altă parte.
Scopul şi obiectivele studiului
Cercetarea efectuată îşi propune studierea aspectelor epidemiologice efectuate la o decadă
de la iniţierea imunoprofilaxiei antihepatitice B.
Obiectivele studiului
Studiul a fost efectuat pe un lot reprezentativ de pacienţi urmăriţi în perioada 2004-2009
în Clinica II pediatrie U.M.F. “Gr.T Popa” Iaşi şi a avut următoarele obiective:
1. Prelucrarea parametrilor demografici reprezentativi pentru a caracteriza
particularităţile de contactare a infecţiei virale hepatitice B, factorii de risc, populaţia
susceptibilă, corelaţii între parametrii edificatori pentru aprecierea dinamicii fenomenului.
În acest scop am efectuat:
a. surprinderea evoluţiei incidenţei şi prevalenţei bolii la 10 ani după introducerea vaccinării
pentru hepatita cu VHB şi compararea datelor cu perioade anterioare; s-a detaliat distribuţia
pe ani a cazurilor noi la debut şi a cazurilor găsite în evidenţă pentru hepatita cronică B;
b. distribuţia zonală (discutarea fenomenului);
c. a fost supravegheată dinamica grupelor de vârstă afectate făcându-se comparaţia cu decada
anterioară ;
d. s-au apreciat factorii de risc evaluându-se ponderea lor în anamneza individuală şi influenţa
factorilor de risc asupra fenomenului general (instituţionalizare, injecţii, intervenţii
chirurgicale, transfuzii de sînge şi derivate, piercing, tatuaje);
e. studiul transmiterii intrafamiliale (mamă-copil şi sursa alţi membri ai familiei).
2. Aprecierea modalităţilor de debut şi circumstanţele clinico-biologice şi histologice
evolutive utile în elaborarea diagnosticului pozitiv. Parametrii supravegheaţi:
a. hepatita cronică B şi comorbidităţi - debutul şi manifestările clinice semnificative care au
motivat adresabilitatea, modelele de prezentare clinico-biologică;
b. evoluţia simptomelor principale în istoria naturală şi post terapeutic
(hepatosplenomegalie, icterul, nutriţia);
c. prelucrarea parametrilor biochimici, corelaţii între aceştia şi modificările serologice;
d. coinfecţii virale B+D.
3. Prelucrarea statistică pentru afirmaţii pertinente ale rezultatelor.
4. Concluzii generale.
Material şi metodă
Lotul de studiu a cuprins 195 copii internaţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului „Sf. Maria”
Iaşi în perioada 2004-2009, diagnosticaţi cu hepatită cronică post virală B sau B+D.
Criterii de selecţie şi includere în lot:
Criterii generale : elemente clinice, biologice şi virusologice de diagnostic pozitiv pentru
hepatita cronică cu VHB.
Criterii speciale :
- Infecţie cronică cu VHB autentificată prin:
- Ag HBs + mai mult de 6 luni;
- Ag HBe+ sau Ag HBe-, transaminaze normale sau modificate peste 1,5 x VN ;
- viremia ADN-VHB.
- Observarea minim 6 luni şi supravegherea prin internări periodice în clinică.
- Consimţământul informat al aparţinătorilor în cazul manevrelor de diagnostic şi
pentru iniţierea tratamentului antiviral specific sau/şi dispensarizare.
- Complianţa familiei.
Criteriile de excludere din lot :
Teste fals pozitive.
Bolnavi cu o singură internare şi care ulterior au fost pierduti din evidenţă.
Criterii parţiale de suspectare a diagnosticului.
Necomplianţa la tratament sau dispensarizare.
Urmărirea bolnavilor s-a realizat prin studiul retrospectiv al foilor de observaţie clinică şi
întocmirea unei fişe speciale cu principalii parametri urmăriţi în dinamică specifică fiecărui
diagnostic şi tratament.
S-a practicat şi o evaluare prospectivă în ultimii trei ani prin supravegherea activă a
gravidelor care s-au adresat pentru consiliere după depistarea statusului de purtător AgHBs.
Au fost supravegheaţi prospectiv pacienţii prin observare directă şi supraveghere a
evoluţiei.
Criterii de diagnostic
Diagnosticul pozitiv a fost stabilit pe următoarele criterii, valabile după consensurile în
vigoare:
- anamnestice;
- clinice;
- biologice şi serologice.
Elementele de reper din anamneză:
- motivele internării (astenia, durerile abdominale, anorexia, hepatomegalia, icterul
sclero-tegumentar, investigarea sindromului de citoliză descoperit în ambulator, copii proveniţi
din mame infectate VHB).
- vârsta, sexul, mediul de provenienţă al bolnavilor (familie, instituţionalizare,
polispitalizare).
- antecedente personale patologice reprezentate de: transfuzii de sânge în antecedente (în
special înainte de 1990), tratamente injectabile repetate, intervenţii chirurgicale, tratamente
stomatologice, statusul nutriţional, coinfecţii virale, deficite imune, boli metabolice.
- antecedente heredocolaterale datorită posibilităţii transmiterii infecţiei cu VHB de la
mama infectată (transmitere intrauterină şi perinatală) sau infecţia intrafamilială.
Criteriul clinic - s-a apreciat starea generală, hepatosplenomegalia şi examen clinic
complet şi atent pe aparate şi sisteme, semne digestive şi extradigestive.
Criteriile biologice au fost reprezentate de studiul sindroamelor fiziopatologice hepatice
care au permis stabilirea diagnosticului pozitiv şi urmărirea în dinamică a evoluţiei,
complicaţiilor şi ameliorării sub terapie.
Pentru diagnostic s-au utilizat criterii citologice, virusologice şi fibroscan.
Probele biologice s-au efectuat la diagnostic şi apoi în dinamică săptămânal în primele 4
săptămâni, apoi lunar. S-au determinat parametrii hematologici (hemoleucotrombograma),
enzimele hepatocitare (TGO, TGP, GGT) de apreciere a citolizei, parametrii sindromului
hepatopriv (serinele, colinesterazele, timpul Quick, fibrinogenul), răspunsul imunologic
(gamaglobulinele, markerii de autoimunitate) şi valoarea bilirubinei, colesterolului, lipidelor.
Criteriile serologice au urmărit determinarea markerilor virali serologici cu valoare
diagnostică, prognostică, epidemiologică.
Probele serologice s-au apreciat prin teste calitative enzimatice ELISA sau RIBA
(determinarea Ag HBs, Ac HBs, Ag HBe, Ac HBe, Ac anti HBc de tip IgM şi Ig G, Ac anti
VHD).
Prin protocoalele individuale s-au urmărit în etape markerii serologici la iniţierea
tratamentului, la 3 luni de la începerea tratamentului, la finalul tratamentului şi la 6 luni de la
terminarea acestuia.
Cuantificarea ADN-VHB s-a făcut prin tehnica PCR (polymerase chain reaction).
Amplificarea semnalului : ADN denaturat prin probe ARN formează ADN-ARN hibrizi,
care sunt capturaţi pe pereţii unor recipienţi prin acoperire cu anticorpi universali. Adaosul de
anticorpi se evidenţiază prin chemofluorescenţă.
Secvenţe de ADN ţintă expuse pe un microplatou sunt capturate prin probe care sunt
amplificate până la ordinul 14 formându-se structuri ADN ramificate. Structurile ramificate sunt
marcate cu fosfatază alcalină.
Amplificarea ţintei prin PCR : ADN –ul dublu catenar al genomului viral este denaturat,
iniţiatorii (primer) ataşându-se de fiecare lanţ al ADN-ului.
Criteriile biologice şi serologice au fost urmărite în dinamică.
Iniţial pacienţii au fost încadraţi pentru o definiţie corectă de caz în:
1. pacienţi infectaţi cronic:
- AgHbs pozitiv;
- statusul funcţional hepatic: sindromul hepatocitolitic, starea de nutriţie, statusul viral
complet.
2. după statusul viral şi cel biochimic a încadrat pacienţii în:
- faza de imunotoleranţă:
- AgHBS pozitiv;
- AgHBe pozitiv;
- transaminaze normale;
- viremie ADN-VHB semnificativă;
- faza de clearance activ viral (hepatită cronică activă):
- AgHBS pozitiv
- AgHBe pozitiv sau negativ;
- transaminaze > 1,5 x VN;
- viremie semnificativă;
- faza de purtător inactiv:
- AgHBS pozitiv;
- AgHBe negativ;
- Ac anti HBe pozitivi;
- viremie absentă.
Schema terapeutică
La lotul studiat schema terapeutică a inclus terapie antivirală pe baza criteriilor de
consens naţional pentru tratamentul hepatitelor cronice post virale la copil.
Metode statistice
Relaţia de cauzalitate dintre un factor şi boală trebuie demonstrată prin experimente; când
acest lucru nu este posibil, se utilizează decalogul de cauzalitate Hill-Evans, cu următoarele
argumente:
- forţa asociaţiei - măsurată cu Riscul relativ;
- plauzibilitatea relaţiei - asocierea este în concordanţă cu alte cunoştinţe;
- specificitatea relaţiei - efectul apare în prezenţa anumitor factori;
- relaţia temporală - cauza precede efectul;
- relaţia doză-efect - creşterea factorului de risc determina creşterea efectului;
- reversibilitatea - înlăturarea cauzei determină reducerea sau eliminarea efectului;
- consistenta relaţiei - asociaţia este prezentă în momente diferite la aceeaşi populaţie
sau în acelaşi moment la diferite populaţii;
- coerentă – cu date din biologie şi din experimente;
- insuficienţa altor explicaţii;
- dovada experimentelor.
Anchetele epidemiologice sunt: a) observaţionale - descriptive
- analitice
b) experimentale (de intervenţie)
În anchetele observaţionale, factorul de risc există sau nu, independent de observator, în
cele experimentale, factorul de risc este administrat şi controlat de anchetator.
Anchetele descriptive – studiază şi descriu boala ca fenomen de masa utilizând criterii de
timp, de loc şi de caracteristici personale; pe baza acestei descrieri, se formulează ipoteze privind
factorii care condiţionează apariţia bolii, prin urmare, epidemiologia descriptivă răspunde la 3
întrebări: când ?, unde ?, la cine se produc îmbolnăvirile ?
Anchetele analitice probează relaţia între factorii de risc şi boală şi răspund la întrebarea de
ce se produce boala?
Anchetele analitice sunt de 2 tipuri :
- de cohortă - cu metode de studiu prospective, de azi în viitor.
- de tip caz -control - la care metoda de studiu este retrospectivă; se iau în studiu 2 loturi
- bolnavi(cazuri) şi nonbolnavi (martori) - şi se verifică prin anamneză existenţa factorului de
risc în trecutul acestora.
In analiza statistică s-au utilizat atât metodele descriptive, cât şi cele analitice.
După culegerea datelor, într-o formă accesibilă pentru a le asigura caracterul informaţional,
s-a efectuat prelucrarea acestora.
Acţiunile de prelucrare au cuprins etapa de ordonare, sistematizare, centralizare şi reducere
a volumului informaţiilor culese, prin operaţii succesive de grupare, sortare, codificare şi
sintetizare.
Datele au fost exprimate sub o formă care să permită încadrarea lor în anumite categorii; o
variabilă nu va fi înregistrată sub mai multe forme; gruparea datelor se va face pe categorii de
variabile. Datele au fost centralizate în baze de date EXCEL şi SPSS şi prelucrate cu funcţiile
statistice la care acestea se pretează.
În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificaţie 95%, iar
pentru testarea diferenţelor s-au utilizat testele χ2
şi t-Student.
ANOVA test de comparare a mediilor pe eşantioane
Coeficientul de variaţie (CV%) evidenţiază abaterea procentuală dintre două medii,
oferind rezultate asupra omogenităţii seriei de valori.
Testul 2 este un test neparametric care compară 2 sau mai multe repartiţii de frecvenţe
provenite din aceeaşi populaţie, se aplică când evenimentele aşteptate se exclud. Uneori când o
frecvenţă din formula de calcul este mică, se aplică Yates pentru corecţia formulei, pentru a
obţine o estimare mai mare a diferenţei. Dacă p obţinut este mai mic decât cel tabelar la pragul de
semnificaţie de 95%, evenimentele nu se exclud - în acest caz se pune problema dacă sunt
dependente.
În calculul diferenţei semnificative dintre două medii, testul t-Student ţine cont de
măsurarea variabilităţii şi ponderea observaţiilor. Testul calculează un t pe baza mediei şi abaterii
standard pentru fiecare lot în parte, în funcţie de numărul gradelor de libertate (GL). Plecând de
la „ipoteza nulă”, care presupune că între grupurile studiate nu există nici o diferenţă, calculând
valoarea lui t şi comparându-l cu t tabelar, dacă valoarea calculată este mai mare decât cea
tabelară atunci ipoteza nulă este respinsă, iar diferenţa este declarată „semnificativă statistic”.
Pragul de semnificaţie unanim acceptat este de 95% adică p=0,05. Cu cât valoarea lui p este mai
mică decât această valoare cu atât semnificaţia este mai puternică.
Analiza de regresie studiază legătura de cauzalitate dintre o variabilă dependentă şi una
sau mai multe variabile independente, prin intermediul unei ecuaţii de regresie. Rezultatele unei
analize de regresie sunt următoarele:
- coeficienţii (parametrii) de regresie, care arată cu cât se modifică variabila dependentă în
urma modificării cu o unitate a uneia dintre variabilele independente;
- coeficientul de corelaţie multiplă r2, care arată procentajul din variaţia variabilei
dependente care este explicat de influenţa variabilelor independente;
- valoarea testelor de semnificaţie pentru coeficienţii de regresie (dacă parametrul de
regresie al uneia din variabilele independente nu diferă semnificativ de zero, atunci variabila
respectivă este redundantă).
Tabelul de contigenţă este o reprezentare grafică folosind serii statistice
multidimensionale care prezintă repartiţia unor unităţi statistice după variaţia simultană a două
variabile nominale. Elementele principale analizate ale unui tabel de contingenţă sunt
următoarele:
- raportul de şansă (odds ratio) OR semnifică şansele celor expuşi de a prezenta o anumită
caracteristică şi care sunt de OR ori mai mari decât şansele celor neexpuşi. O valoarea mică a
raportului de şansă semnifică un risc mare, iar o valoare mare indică un risc minim;
- raportul de risc (relative risk) RR calculează riscul celor expuşi şi care este de RR ori mai
mare faţă de cei neexpuşi;
- diferenţa riscurilor (risk difference) RD reprezintă procentul cu care este mai mare riscul
celor expuşi comparativ cu riscul celor neexpuşi. O diferenţă mică semnifică faptul că expunerea
este benefică, în timp ce o diferenţă mare faptul că expunerea nu este benefică.
Gradul de asociere sau de dependenţă dintr-un tabel de contingenţă este dat de coeficientul
de contingenţă, bazat pe testul χ2. Mărimea coeficientului variază între 0 şi 1, cu cât valoarea
coeficientului se apropie de 1, cu atât intensitatea gradului de dependenţă este mai mare.
Trasarea curbei ROC permite compararea între două teste. Balanţa sensibilitate/
specificitate permite trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic), în care pe abscisă
se pune nivelul fals pozitiv (1-specificitate) iar pe ordonată nivelul adevărat pozitiv
(sensibilitatea).
REZULTATE
Incidenţa hepatitei virale acute
Hepatita virală, pe ani de studiu, raportată de Anuarul de Statistică Sanitară a României
(2010) pentru judeţele Moldovei evidenţiază în ultimii ani o scădere a numărului noi de cazuri
(tabel ).
Tabel Distribuţia cazurilor noi de hepatită virală în Moldova
Judeţ 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Bacău 395 250 235 243 89 102
Botoşani 749 361 186 72 42 26
Iaşi 459 462 390 832 190 159
Neamţ 291 144 112 103 73 37
Suceava 1243 573 201 242 214 110
Vaslui 442 277 116 179 149 251
În judeţul Iaşi se observă mai multe cazuri de hepatite virale înregistrate începând cu anul
2006 comparativ cu celelalte judeţe ale Moldovei, cu un vârf de frecvenţă în anul 2007, însă
trebuie remarcat şi pentru judeţul Iaşi trendul descrescător (fig. ).
y = -53.543x + 602.73
R2 = 0.1702
0
300
600
900
1200
1500
2004 2005 2006 2007 2008 2009
nr.
ca
zu
ri
Bacău
Botoşani
Iaşi
Neamţ
Suceava
Vaslui
Linear (Iaşi)
Fig. Cazuri noi de hepatită virală în judeţul Iaşi comparativ cu Moldova
Tendinţa cazurilor noi de hepatită HVB depistate la Iaşi în perioada 1990-2009 se pliază
peste tendinţa incidenţei HVB din România.
Se remarcă o scădere semnificativă a incidenţei cazurilor noi în urma aplicării normelor
complexe de prevenţie generală şi specifică şi mai ales a aplicării vaccinării generale a
nou-născuţilor.
y (România) = -1.5328x + 30.934
R2 = 0.9414
y (Iaşi) = -4.3955x + 69.853R 2
= 0.5425
0
40
80
120
160
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
nr.
cazu
ri n
oi
0
10
20
30
40
inc
iden
ţă (
la 1
00.0
00 l
oc
)
IaşiRomâniaLinear (România)Linear (Iaşi)
Fig. Cazuri noi de hepatită virală în judeţul Iaşi comparativ cu România
Judeţul Iaşi este situat la un nivel inferior valorilor naţionale şi acest lucru se remarcă şi la
nivelul grupelor de vârstă
grupuri de vârstă
104
10 8 5 6 6 3912 9 7 3
8 6 8 7 5
73
49
33
137 9
4 8 4
172
122
81
33
1823
13 14 10
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
ani
număr cazuri
< 1
1-4
5-9
9-14
Fig. Evoluţia cazurilor de hepatită virală B, în România, după 6 ani de la introducerea
vaccinării anti –VHB, în Programul Naţional de Imunizare
Se remarcă totuşi o menţinere a unui număr de cazuri la grupul de vârstă sub un an mai ales
în 2009. Este un fenomen care se poate relaţiona cu incidenţa posibil mai mare la gravide în acest
interval.
Aceste valori au fost discutate în relaţie cu grupul studiat, constituit din 195 copii internaţi
în Clinica II Pediatrie a Spitalului „Sf. Maria” Iaşi, monitorizaţi într-un interval de 6 ani.
Monitorizarea în perioada 2004 – 2009 a copiilor cu hepatită virală, indică o tendinţă
crescătoare a acestei afecţiuni (y = 77,87 + 6,23 x) (fig. ), ceea ce devine o problemă prioritară de
sănătate publică, ţinând cont că tendinţa cazurilor noi din această perioadă a fost descrescătoare
în boala acută. Hepatita cronică reflectă incidenţa hepatitei acute după o decadă.
9687 84
98
110
123
0
25
50
75
100
125
150
2004 2005 2006 2007 2008 2009
Anul
Nr.
cazu
ri
Fig. Distribuţia cazurilor de hepatită cronică pe ani de studiu
Din totalul cazurilor internate cu hepatită virală, ponderea cazurilor internate în anul 2009 a
depăşit 20%.
Se poate discuta o mai mare adresabilitate dar şi a unor probleme epidemiologice.
2005
14,5%2006
14,0%
2007
16,4%
2008
18,4%
2009
20,6%
2004
16,1%
Fig. Distribuţia copiilor pe ani de studiu
Raportat la numărul de cazuri noi raportate pentru Moldova, se observă frecvenţa crescută a
internărilor în Clinică în ultimii 2 ani: 2008 – 57,9% şi 2009 – 77,4% (tab.2).
Tabel Cazuri noi raportate pentru Moldova
An de studiu Internări % din total % din HV raportată
de Anuar
2004 96 16,1 20,9
2005 87 14,5 18,8
2006 84 14,0 21,5
2007 98 16,4 11,8
2008 110 18,4 57,9
2009 123 20,6 77,4
Au existat internări motivate astfel:
- mame AgHBs pozitiv în diverse faze evolutive care au solicitat evaluarea copiilor;
- pacienţi depistaţi cu transaminaze mari;
- copii la care s-au descoperit markeri de infecţie VHB şi care necesitau evaluări în
dinamică pentru tratament antiviral;
- mulţi copii dirijaţi din teritoriu.
Distribuţia pe sexe
Dintre copiii incluşi în studiu 123 au fost băieţi şi 72 fete, raportul pe sexe fiind în favoarea
sexului masculin (M / F = 1,71 / 1).
63.1%
36.9%
Fig. Distribuţia copiilor din lotul de studiu pe sexe
Distribuţia pe medii de provenienţă
Pentru cazuistica studiată am constatat 67,2% dintre copii provin din mediul urban (fig.7).
Urban
67.2%
Rural
32.8%
Fig. Distribuţia copiilor pe medii de provenienţă
Distribuţia copiilor pe medii de provenienţă, respectiv pe sexe, evidenţiază următoarele
aspecte:
- 82/131 copii din mediul urban au fost de sex masculin (62,6%);
- 41/64 copii din mediul rural au fost de sex masculin (64,1%);
distribuţii care nu prezintă diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (χ2 = 0,04; GL=1;
p=0,842).
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
sex şi mediu de provenienţă
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 1,07 0,55 2,08
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 1,04 0,69 1,59
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 0,04
Nivel de semnificaţie 0,842
41
82
0 50 100 150
nr. cazuri
Rural
Urban
Masculin
Feminin
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de sex şi mediu de provenienţă
Riscul nu este corelat cu modul de provenienţă şi sexul.
Distribuţia pe grupe de vârstă evidenţiază cei mai mulţi copii cu internări pentru HVB cu
vârsta de peste 10 ani (80%).
10,8% 9,2%
80,0%
< 5 ani
5-10 ani
> 10 ani
Fig. Distribuţia pe grupe de vârstă a pacienţilor cu hepatită B
Distribuţia pe grupe de vârstă a fost stabilită la data internării şi evidenţiază următoarele
particularităţi: vârsta medie a copiilor la intrarea în studiu a fost de 14,06 ± 3,93 ani, variind de la
1 la 23 ani, cele mai multe cazuri înregistrându-se între cuartilele Q25 şi Q75, şi anume în
intervalul 13-17 ani.
În comparaţie cu studiile anterioare există o migrare a ponderii incidenţei spre adolescenţă.
Tabel Indicatorii statistici ai vârstei în lotul studiat-test ANOVA
Vârsta
medie
Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75
-95% +95%
14,06 10,13 17,98 3,93 3,92 1 23 13 15 17
Pe grupe de vârstă şi sex, se evidenţiază semnificativ mai multe cazuri de sex masculin la
vârste de peste 10 ani (χ2 = 5,90; GL=2; p=0,05)
< 5 ani5-10 ani
> 10 ani
Feminin
Masculin0
10
20
30
40
50
60
%
Grupa de vârstă (ani)
Fig. Distribuţia pe grupe de vârstă şi sex
Raportul cotelor între copiii peste 10 ani comparativ cu cei sub această vârstă a fost de 1,61,
evidenţiindu-se un risc relativ uşor mai crescut la sexul masculin (RR=1,25)
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
sex şi grupa de vârstă peste 10 ani
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 1,61 0,99 2,64
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 1,25 0,99 1,59
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 4,10
Nivel de semnificaţie 0,043
Tabel Distribuţia copiilor pe sexe şi grupe de vârstă
Grupa de vârstă
(ani)
Nr.
cazuri
% din
total
Sex Semnificaţie
statistică Masculin Feminin
n % n %
< 5 34 5,7 13 2,2 21 3,5 2=5,90;
GL=2;
p=0,05
5-10 49 8,2 26 4,4 23 3,8
> 10 515 86,1 303 50,6 212 35,5
Vârsta medie la băieţi a fost de 14,39±3,34 ani, semnificativ mai crescută comparativ cu cea
înregistrată la fete, de 13,61±4,58 ani (t=2,30; GL=596; p<0,05) (fig. ).
0
4
8
12
16
20
Masculin Feminin
an
i
Fig. Valorii medii ale vârstei copiilor la intrarea în studiu
Distribuţia copiilor în funcţie de apartenenţa familială
La cazuistica studiată se remarcă un procent de 8,2% dintre copii sunt instituţionalizaţi în
centre de plasament (fig. ).
Riscul familial impune investigarea factorilor de risc.
familie
91,8%
plasament
8,2%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de apartenenţa familială
Copiii instituţionalizaţi în centre de plasament, din punct de vedere statistic, nu prezintă o
distribuţie cu diferenţe semnificative:
- între sexe: mai frecvent fete (12,5%) comparativ cu băieţii (5,7%) (χ2 = 1,96; GL=1;
p=0,161);
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
sex şi apartenenţa familială
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 2,37 0,76 7,47
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 1,08 0,98 1,19
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 1,96
Nivel de semnificaţie 0,161
- între medii de provenienţă; mai mulţi copii proveniţi din mediul urban (8,4%)
comparativ cu cei proveniţi din rural (7,8%) (χ2 = 0,02; GL=1; p=0,889); mediul urban
oferă şanse mai mari de investigare şi depistare.
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
mediul de provenienţă şi apartenenţa familială
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 1,08 0,33 3,77
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 1,07 0,39 2,96
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 0,02
Nivel de semnificaţie 0,889
- pe grupe de vârstă: mai frecvent copii din centrele de plasament la grupa de peste 10 ani
(9%) comparativ cu celelalte grupe de vârstă unde ponderea a fost de 4,8% şi respectiv
5,6% (χ2 = 0,62; GL=2; p=0,733). Raportul cotelor între copiii peste 10 ani,
instituţionalizaţi, comparativ cu cei sub această vârstă a fost de 1,82, evidenţiindu-se un
risc relativ uşor mai crescut la sexul masculin (RR=1,75)
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
apartenenţa familială şi grupa de vârstă peste 10 ani
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 1,82 0,37 12,18
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 1,75 0,41 7,38
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 0,21
Nivel de semnificaţie 0,648
Diagnostic la internare
Preponderent, copiii din prezentul lot de studiu au fost internaţi pentru hepatită virală tip B
(fig. ).
86,8
0,812,2
0,2
0
20
40
60
80
100
%
HVB
HVC
HV B şi D
hepatita autoimuna
Fig. Distribuţia pacienţilor în funcţie de diagnosticul de la internare
Starea gravă la internare nu s-a evidenţiat la nici unul dintre copii, deşi o pondere de 3,2%
dintre aceştia a avut o stare influenţată.
Comorbidităţi
Dintre principalele antecedente patologice personale se evidenţiază:
spasmofilia – 8,2%
obezitatea – 5,5%
sdr Gilbert – 5,0%
gastrită – 3,3%
anemie – 2,8%
colecistopatie – 1,7%
hipercolesterolemie – 1,7%
trombocitopenie – 1,3%
osteopenie – 1,2%
steatoze – 1,2%
encefalopatie cronică – 1,2%
litiază biliară – 1%.
Alte comorbidităţi, ca urticaria, esofagita cronică, epistaxis, aritmie sinusală, angină
pultaceee, acnee juvenilă, etc s-au înregistrat cu frecvenţe sub 1%.
1
10.8
1.5
1.5
0.5
1
4.1
4.6
0 2 4 6 8 10 12
%
urticarie
spasmofilie
osteopenie
cifoză
hipoacuzie
strabism
anemie
gastrită
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de principalele comorbidităţi
Antecedente heredocolaterale
Pe linie maternă, antecedente semnificative hepatitice s-au evidenţiat la 17,7% dintre copii,
în timp ce pe linie paternă acestea s-au evidenţiat numai la 5,2% dintre copii. Antecedente
semnificative hepatitice s-au întâlnit la 13,9% dintre fraţi (fig. ).
0
5
10
15
20
%
Antecedente familiale
paterne
materne
fraţi
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de antecedentele familiale
copil unic
76%
23 perechi
de fraţi 2 4 %
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de fratrie
Detaliile în funcţie de câţi copii au fost infectaţi relevă marea infecţiozitate a bolii.
2 sau mai
mulţi1 2 %
un copil
88%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de numărul de copii afectaţi
65.6
24.1
53.347.7 48.2
17.4
0
20
40
60
80
100
%
hepatomegalieictergingivoragieepistaxispeteşiiechimoze
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de manifestările de la debut
Profilul copilului cu hepatită virală include următorii factori de risc
Factor de risc
Vârsta > 10 ani
Sex fete
Mediul urban
Apartenenţa familială plasament
Copil unic
Antecedente heredocolaterale materne
IMC > 27 kg/m2
Manifestări cutanate paloare
Ţesut subcutanat deficitar
Afectare hepatică hepatomegalie uşoară
Splina nepalpabilă
Tranzit intestinal încetinit
Manifestări extrahepatice epistaxis, peteşii
Comorbiidităţi spasmofilie
Timp Quick prelungit
Vaccinaţi la naştere
Vaccinarea ar trebui să excludă riscul; iată datele relevante ale studiului nostru.
vaccinaţi la n a ş t e r e
9 1 %
vaccinaţi în p r i m a z i
5 %
nevaccinaţi4 %
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de vaccinare
Mamele care se ştiau cu hepatită au fost în proporţie de 17,65 %.
cu hepatita
54%
fără hepatită
46%
Fig. Distribuţia cazurilor în funcţie de hepatita în antecedentele materne
Chiar dacă 97% dintre copii au fost vaccinaţi anti HVB, ponderea crescută a mamelor cu
hepatită în antecedente (15,4%) relevă că boala a fost transmisă de către mamă (p<0,001). Riscul
relativ indus de prezenţa hepatitei în antecedentele materne a fost de peste 6 ori mai mare
(RR=6,30). Acest fapt demonstrează necesitatea depistării prin screening în perioada de
graviditate.
Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de
antecedentele de hepatită pe linie maternă
Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă
minim maxim
Parametru de risc
Raport de şansă (OR) 173,25 66,46 478,97
Parametru de risc
Raport de risc (RR) 6,30 4,53 8,76
Test de semnificaţie
Chi-pătrat (2) 259,98
Nivel de semnificaţie p<0,001
copii vaccinaţi
mame cu
hepatită
Da
NU
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de antecedentele pe linie maternă
Alte elemente de risc la lotul studiat.
mamă
83%
tatuaj, pierc ing
3%
intervenţii
chirurgicale,
transfuzie
14%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie modalităţile de transmitere
Analiza parametrilor biochimici
Tabel Indicatorii statistici ai parametrilor biochimici monitorizaţi
Parametru media deviaţia
std
eroarea
std.
CV% min max în afara
limitelor
Hb 12,51 0,77 0,69 6,2 7,2 17,1 33,1
Ht 37,06 5,12 5,10 13,8 22,0 48,6 21,2
GA 6054 2245 2200 37,1 820 19400 5,4
Tr 199 69,71 69,00 35,0 28 571 0,2
TGP 61,65 66,50 66,75 107,86 11 891 42,6
TGO 64,25 33,13 32,10 51,56 10 811 56,7
GGT 21,30 15,05 15,01 70,7 3 120 10,4
Fe 67,0 23,68 23,63 35,3 12 200 0,3
Fibrinogen 2,81 0,80 0,53 28,5 2 8,55 7,9
Serine 53,11 5,91 5,60 11,1 5 66,5 0
γGlob 17,66 4,37 4,30 24,7 8,7 32,9 45,0
Bil. tot 0,84 0,35 0,33 41,7 0,35 2,85 12,0
Bil. dir 0,18 0,11 0,12 61,1 0,03 1,71 11,9
Bil. indir 0,66 0,31 0,30 47,0 0,06 2,60 13,4
FA 349 224 222 64,2 23 1510 73,2
Col 1,57 0,32 0,33 20,4 0,45 3,46 4,0
Lipite tot 5,95 0,93 0,91 15,6 3,2 9,6 1,0
Glicemie 0,90 0,10 0,11 11,1 0,54 1,44 1,0
Uree 0,26 0,10 0,10 38,5 0,10 0,50 0
Analiza markerilor de diagnostic în evoluţie
AgHBs pozitiv, la internare, s-a evidenţiat la 86% dintre copiii investigaţi, preponderent la
sexul masculin (63,1%) şi la grupa de vârstă de peste 10 ani (80%), fără a se înregistra diferenţe
semnificative din punct de vedere statistic.
AgHBs (+)
86%
AgHBs (-)
14%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea AgHBs la diagnostic
Markerul de suprafaţă este prim criteriu de diagnostic şi includere în studiu.
Masculin
63.1%
Feminin
36.9%
< 5 ani
11%5-10 ani
9%
> 10 ani
80%
FigDistribuţia copiilor cu AgHBs pozitiv la internare în funcţie de
caracteristicile epidemiologice
Determinant este sexul masculin şi vârsta peste 10 ani.
Nu este de neglijat faptul că, în ciuda vaccinării, procentul de copii infectaţi cu vârsta sub
10 ani este de 20%.
AgHBe pozitiv s-a evidenţiat la 13% dintre copiii investigaţi, preponderent la sexul
masculin (65,4%) şi la grupa de vârstă de peste 10 ani (69%), fără a se înregistra diferenţe
semnificative din punct de vedere statistic.
AgHBe (-)
87%
AgHBe (+)
13%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea AgHBe la diagnostic
Masculin
65.4%
Feminin
34.6%
< 5 ani
19%
> 10 ani
69%
5-10 ani
12%
Fig. Distribuţia copiilor cu AgHBe pozitiv în funcţie de
caracteristicile epidemiologice
Predomină formele AgHBe negativ la diagnostic, mai ales la cei cu vârsta peste 10 ani.
Ac anti Hbe
(-)
90%
Ac anti HBe
(+)
10%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea Ac anti HBe la diagnostic
Feminin
65.0%
Masculin
35.0%
> 10 ani
90%
< 5 ani
5%
5-10 ani
5%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de prezenţa Ac antiHBe
Aplicând testul ANOVA asupra valorilor individuale înregistrate pentru viremie se constată
că, la debutul studiului, viremia a variat în intervalul <200 – 127000000 copii/min, cu o varianţă
foarte amplă a seriei de valori (195,37%), înregistrându-se o valoare medie de 18337042 ±
35832144 copii/min. Pe parcursul monitorizării, viremia medie înregistrată 30688913 ±
50184367 copii/min a fost semnificativ mai crescută (t=3,76; p<0,001), a variat în intervalul
<200 – 217000000 copii/min, cu o varianţă foarte amplă a serie de valori (163,51%).
Tabel Indicatori statistici ai valorilor individuale ale viremiei
Moment al
studiului
medie abatere
standard
CV% min max mediană
internare 18337042 35832144 195,37 <200 127000000 1372000
pe parcurs 30688913 50184367 163,51 <200 217000000 8630000
0
10000000
20000000
30000000
40000000
50000000
la internare pe parcursul monitorizarii
co
pii
/min
Fig. Valorii medii ale viremiei pe parcursul monitorizării
Corelaţia AgHBs cu transaminazele evidenţiază valori medii semnificativ mai crescute ale
TGO la copiii cu AgHBs pozitiv (p<0,05), în timp ce valorile medii ale TGP sunt uşor mai
crescute, dar fără a se înregistra diferenţe semnificative (p>0,05).
Tabel Valori medii ale transaminazelor la pacienţii cu AgHBs pozitiv
AgHBs TGO TGP
Pozitiv 59,80 ± 72,86 53,30 ± 45,85
Negativ 41,00 ± 19,80 46,00 ± 28,28
Test t-Student t=2,77; p<0,05 t=1,12; p>0,05
TGO TGP
0
10
20
30
40
50
60
70
AgHBS(+) AgHBS(-) AgHBS(+) AgHBS(-)
mg
/dl
Fig. Valorii medii ale transaminazelor
în funcţie de pozitivitatea AgHBs
Fig. Tabel sinoptic în funcţie de markerii de diagnostic
195 copii
cu AgHBs (+)
Imunotoleranţă
5 copii
Boală activă
187 copii
Purtători inactivi
3 copii
AgHBe (+)
26 copii
AgHBe (-)
161 copii
Imunotoleranţa: AgHBs(+), AgHBe(+), viremie crescută şi transaminaze normale s-a
evidenţiat la 5 pacienţi în momentul internării (2,6%).
Faza de activitate: AgHBs(+), AgHBe(+), viremie crescută şi transaminaze crescute s-a
evidenţiat la 5,1% dintre pacienţi la internare şi a scăzut uşor pe parcursul monitorizării (3,5%).
Forme care au AgHBe(-), viremie crescută şi TGP crescut s-au înregistrat la 9,2% copii
în momentul internării şi a scăzut semnificativ la 4,4% pe parcursul monitorizării.
Faza de purtător inactiv: AgHBs(+), AgHBe(-), Ac antiHBe(+), viremie > 10000 copii/
mL s-a evidenţia la 1,5% cazuri la internare şi la 0,5% cazuri pe parcursul studiului.
Tabel Clasificare în funcţie de markerii de diagnostic
Clasificare La internare Pe parcursul monitorizării p
n % n %
Imunotoleranţă 5 2,6 0 - 0,024
Activitate 10 5,1 21 3,5 0,432
Forme AgHBe(-) 18 9,2 26 4,4 0,017
Purtător inactiv 3 1,5 3 0,5 0,333
0
2
4
6
8
10
%
Imunotoleranţă Activitate Forme AgHBe(-) Purtător inactiv
la internare
pe parcurs
Fig. Clasificare în funcţie de markerii de diagnostic
Predomină formele AgHBe negativ ceea ce atestă seroconversie şi scăderea nivelului
viremiei cu risc de apariţie a mutantelor precore.
Fig. Evoluţia globală a cazurilor în funcţie de markerii de diagnostic
Interferon
10.1%
Zeffix
14.6%
Engerix
1.6%Hepato-
protectoare
72.7%
Euvax
1.0%
Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de tratamentul administrat
Evoluţie globală
IMUNOTOLERANŢĂ
5 pacienţi
BOALĂ ACTIVA
10 pacienţi
PURTĂTORI INACTIVI
3 pacienţi
Faza activă
5 pacienţi
Menţinere
0 pacienţi
Răspuns virusologic susţinut
2 pacienţi
Răspuns virusologic parţial
2 pacienţi
Fără răspuns
6 pacienţi
Menţinere
3 pacienţi
Reactivă
0 pacienţi
Din totalul pacienţilor în funcţie de tratamentul utilizat pe parcursul monitorizării s-a
utilizat cel mai frecvent tratament cu Zeffix (53%) şi Interferon (36,3%) la pacienţii cu AgHBs
pozitiv la diagnostic.
36.3
53
6
0
10
20
30
40
50
60
%
Tratament
Interferon
Zeffix
Engerix
Fig. Tratamentul utilizat la pacienţii cu HBs pozitiv
La pacienţii cu AgHBs pozitiv, din punct de vedere statistic, se constată că cea mai bună
acurateţe a tratamentului cu Zeffix comparativ cu Interferon sau Engerix.
Tabel Analiza comparativă a acurateţei tratamentului instituit în funcţie de pozitivitatea
AgHBs
Tratament
VPP
(%)
VPN
(%)
Sensibilitate
(%)
Specificitate
(%)
Acurateţe p
Interferon 98,4 80,5 70,1 99,1 84,6 0,002
Zeffix 98,9 75,2 77,4 98,8 88,1 0,000005
Engerix 100 85,4 27,0 100,0 63,5 0,406
Curba ROC evidenţiază eficacitatea tratamentului cu Zeffix, dar foarte aproape de
acurateţea tratamentului cu Interferon
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 0.5 1
1-specificitate
sen
sib
ilit
ate
InterferonZeffixEngerix
Fig. Curba ROC În funcţie de eficacitatea tratamentului
la pacienţii cu AgHBs pozitiv
Raportat la numărul pacienţilor în funcţie de tratament, se remarcă pe parcursul
monitorizării, utilizarea preponderentă a Zeffix (100%) şi Interferon (42,3%) la pacienţii cu
AgHBe pozitiv la diagnostic.
42.3
100
7.7
0
20
40
60
80
100
%
Tratament
Interferon
Zeffix
Engerix
Fig. Tratamentul utilizat la pacienţii cu AgHBe pozitiv
Din punct de vedere statistic, se observă că s-a utilizat cu o valoare predictiv pozitivă de
100% tratament cu Zeffix la pacienţii cu AgHBe pozitiv, însă acurateţea tratamentului a fost
foarte mică.
Curba ROC evidenţiază o mai bună eficacitate a tratamentului cu Engerix.
Tabel Analiza comparativă a acurateţei tratamentului instituit în funcţie de pozitivitatea
AgHBe
Tratament
VPP
(%)
VPN
(%)
Sensibilitate
(%)
Specificitate
(%)
Acurateţe p
Interferon 17,4 11,3 8,5 22,7 15,6 0,312
Zeffix 100,0 0,0 13,3 0,0 6,7 0,0001
Engerix 18,2 13,0 13,3 72,7 43,0 0,626
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
0 0.5 1
1-specificitate
sen
sib
ilit
ate
InterferonZeffixEngerix
Fig. Curba ROC în funcţie de eficacitatea tratamentului
la pacienţii cu AgHBe pozitiv
Valorile medii ale TGO, la pacienţii la care s-a administrat interferon, au fost cele mai mari,
iar la pacienţii la care s-au administrat hepatoprotectoare valorile medii ale TGO au fost cele mai
mici, însă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative ale valorilor TGO în funcţie de tratamentul
instituit, deoarece dispersia seriilor de valori a fost foarte amplă.
Tabel Matricea de corelaţie a valorilor medii ale TGO
în funcţie de tratamentul instituit
Lot Interferon
Lamivudină
Hepato-
protector
Interferon
1
Lamivudină
t=0,72
>0,05
1
Hepato-
protector
t=0,51
>0,05
t=0,26
>0,05
1
79.19
62.1566.89
0
50
100
150
200
Interferon Lavumidina Hepatoprotector
U/l
Fig. Valori medii ale TGO în funcţie de tratament
De remarcat că valorile medii ale TGP, la pacienţii la care s-a administrat interferon, au fost
cele mai mari, iar la pacienţii la care s-au administrat hepatoprotectoare valorile medii ale TGP
au fost cele mai mici, însă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative ale valorilor TGP în funcţie
de tratamentul instituit, deoarece dispersia seriilor de valori a fost foarte amplă.
Tabel Matricea de corelaţie a valorilor medii ale TGP
în funcţie de tratamentul instituit
Lot Interferon
Lamivudină
Hepato-
protector
Interferon
1
Lamivudină
t=1,50
>0,05
1
Hepato-
protector
t=1,77
>0,05
t=0,40
>0,05
1
90.82
59.9062.86
0
50
100
150
200
250
Interferon Lavumidina Hepatoprotector
U/l
Fig. Valori medii ale TGP în funcţie de tratament
CONCLUZII GENERALE
Pe baza obiectivelor stabilite pentru desfăşurarea studiului personal, evaluarea rezultatelor
care au fost obţinute, înregistrate , interpretate ca şi prelucrate statistic, am putut formula
concluzii în relaţie cu:
- studiul caracteristicilor demografice ale hepatitei cronice la copil, în intervalul de
referinţă, date comparate cu studii anterioare şi în relaţii cu unele evenimente de influenţă a
fenomenului: rigoarea efectuării tratamentelor injectabile, controlul riguros al transfuziilor,
introducerea în masă a vaccinării antihepatitice la nou-născuţi, elevi de 9-10 ani şi adolescenţi de
17-18 ani;
- adoptarea metodologiei de diagnostic pozitiv prin criterii actuale clinice, biologice,
serologice, virusologice şi histologice;
- studiul riguros al manifestărilor clinice sugestive, hepatice şi extrahepatice, care pot fi
relaţionate cu afectarea hepatică cronică;
- studiul asupra terapiei antivirale şi hepatoprotectoare din punct de vedere a eligibilităţii,
medicaţia utilizată, toleranţa medicaţiei, efectele secundare, răspunsul terapeutic prin studiul
loturilor tratate specific (interferon, lamivudină, vaccin terapeutic) în hepatita B.
1. Predomină net hepatita virală B în monoinfecţie – 86,8 % din cazuri. Incidenţa numărului
de cazuri noi diagnosticate anual arată o scădere a numărului de cazuri raportate la decada
anterioară.
2. Se constată coinfecţia sau suprainfecţia cu VHD în 12,2 % din cazuri, ceea ce arată că
orice copil infectat cu VHB trebuie cercetat anual pentru markeri VHD.
3. Majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin (63,1 %) din mediul urban (67,2 %) si
intrafamilial (91,8 %), cu frecvenţa maximă a vârstei peste 10 ani (80 %).
4. Dinamica grupelor de vârstă arată o frecvenţă mai mare a cazurilor la vârsta de peste 10
ani şi o menţinere la procentaj mic a cazurilor la vârstă mică în relaţie cu statusul matern şi/sau
infecţie intrafamilială (83 %).
5. Anamneza defineşte anumiţi parametri de risc pentru pacienţii incluşi în lotul de studiu ]n
etapa studiată. Factorul predominant în anamneză este reprezentat de transmiterea a infecţiei de la
mamă la copil, remarcându-se un procent ridicat al cazurilor în fratrii (24 %).
Transmiterea mamă-copil este responsabilă şi pentru reapariţia cazurilor la vârstă mică cu
toate că se efectuează vaccinare. Transmiterea mamă-copil e o problemă actuală fiindcă fetele
care în anii 1990 erau cu AgHBs pozitiv sunt la vârsta fertilă sau au devenit mame.
Acest risc se va menţine în anii următori în absenţa normelor eficiente de profilaxie.
6. Un alt factor de risc relevant din anamneză este reprezentat de intervenţiile chirurgicale şi
transfuziile de sânge (14 %), precum şi de tatuaje şi piercing (3 %).
7. Diagnosticul pozitiv prin semne clinice nu este relevant deoarece debutul şi
manifestările sunt nespecifice, pacientul prezentându-se la spital cu o simptomatologie polimorfă,
discretă, mulţi pacienţi fiind asimptomatici.
8. Tabloul biologic are pondere esenţială în suspectarea, confirmarea şi supravegherea
evolutivă a tuturor pacienţilor.
9. Prioritar pentru definirea procesului inflamator cronic este sindromul citolitic. Dozarea
transaminazelor s-a interpretat considerându-se valori patologice peste 40UI/L TGP şi peste
30UI/L TGO. S-au considerat ca “evenimente” biochimice de reper citoliza iniţială (pentru
diagnostic, eligibilitate tratament, alte intervenţii lezionale).
10. Sindromul hepatopriv s-a corelat cu severitatea şi existenţa unui suport de boală
subjacentă acesta fiind accentuat de tratamentul antiviral cu Interferon. Sindromul hepatopriv
trebuie interpretat prin corelarea cu parametrii globali datorită riscului de hemoragie şi de
insuficienţă hepatică.
11. Hepatita cronică B la copil reprezintă încă o problemă în ciuda vaccinării antihepatită
B şi a aplicării măsurilor profilactice de stopare a transmiterii infecţiei. Boala cronică are încă
numeroase necunoscute care pot fi direcţii viitoare de cercetare.
12. Se impune ca prioritar screening-ul infecţiei VHB în timpul sarcinii, evaluarea
statusului imun al mamei, detectarea şi vaccinarea nou-născuţilor şi administrarea de
imunoglobulină specifică la naştere în primele ore din prima zi de viaţă.
13. Alăptarea este permisă dacă s-a efectuat profilaxie pasiv-activă corect (vaccin plus
imunoglobulină specifică – două doze). După administrarea imunoglobulinei copilul poate fi
alăptat.
14. Parametrii de risc ai infectării copiilor nou-născuţi din mame AgHBs pozitiv sunt
influenţaţi de statusul viral al replicării la mamă:
- atunci când mama are infecţie virală în fază replicativă, AgHBs pozitiv, viremie ADN-
VHB înaltă, riscul este de 85-90 %;
- atunci când mama are infecţie virală în fază non-replicativă, AgHBe negativ, viremie
joasă riscul scade la 20 %;
- dacă mama este în seroconversie pentru HBs sau Hbe se menţine totuşi un risc de 6 %
datorat existenţei mutantelor virale.
15. Măsurile profilactice în infecţia VHB în România trebuie să ţină cont de numărul mare
de tineri infectaţi în ultimele trei decade.
Lucrări ştiinţifice
1. Luiza Pohaci-Antonesei, Livia Bratu, Tania Rusu, Evelina Moraru: Hepatita cronică
virală B – o problemă încă în actualitate la copil , Revista Medico-Chirurgicală, Volumul
114 (2010), Numarul 3, pag 738-742.
2. Luiza POHACI-ANTONESEI, Bogdan A. STANA, Evelina MORARU: Hepatita cronică cu
VHD – între risc epidemiologic şi agravare a progresiei bolii hepatice, în Evelina Moraru:
Actualităţi în Patologia Pediatrică , Ed. “Gr. T. Popa” Iaşi, 2010, ISBN 978-606-544-025-
8, pag 213-221.
3. Evelina Moraru, Oana Cuvinciuc, Luiza Antonesei, Doina Mihãilã, Laura Bozomitu,
Tania Rusu, Bogdan Stana, Paula Sacaci, Ana Luchian, Livia Bratu, Alice Popescu,
Ozkan Mirçan, Dan Moraru, „Glycogen Storage Disease Type I - between Chronic
Ambulatory Follow-up and Pediatric Emergency”, Journal of Gastrointestinal and Liver
Diseases, March 2007, Vol. 16, No. 1, pp. 47-51.
4. Evelina Moraru, Laura Bozomitu, G. Aprodu, Doina Mihaila, Ingrid Miron, Paula Sacaci,
B. Stana, Liliana Moisii, Luiza Antonesei, Ioana Cernescu, D. Moraru, „Liver tumors in
children between complex risk factors and liver transplantation”, Romanian Journal of
Hepatology, 2, no 4, (2006), 25-43.
5. Evelina Moraru, Ana-Maria Luchian, Laura Bozomitu, Tania Rusu, Paula Sacaci, Luiza
Antonesei, B.A. Stana, Demetra Simona Ţugurlan, Alice Grudnicki, Anne-Marie Popoiu,
Mirçan Ozkan, D. Moraru, „Obezitatea copilului – noi paradigme şi măsuri preventive
actuale”, Revista Medico-Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti Iaşi, vol. 110,
Oct-Dec 2006, 771-790, PubMed PMID: 17438876,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17438876.