+ All Categories
Home > Documents > HEPATITA CRONICĂ POSTVIRALĂ B LA COPIL ACTUALITĂŢI ... Doctorat/Rezumat... · - motivele...

HEPATITA CRONICĂ POSTVIRALĂ B LA COPIL ACTUALITĂŢI ... Doctorat/Rezumat... · - motivele...

Date post: 03-Dec-2018
Category:
Upload: lythuy
View: 234 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
45
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T. Popa” Iaşi Facultatea de Medicină Specialitatea Pediatrie Rezumatul tezei de doctorat HEPATITA CRONICĂ POSTVIRALĂ B LA COPIL ACTUALITĂŢI DEMOGRAFICE ŞI TERAPEUTICE Conducător ştiinţific: Prof. Univ. Dr. EVELINA MORARU Doctorand: Dr. LUIZA-SIMONA POHACI-ANTONESEI IAŞI - 2011
Transcript

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T. Popa” Iaşi

Facultatea de Medicină

Specialitatea Pediatrie

Rezumatul tezei de doctorat

HEPATITA CRONICĂ POSTVIRALĂ B

LA COPIL – ACTUALITĂŢI

DEMOGRAFICE ŞI TERAPEUTICE

Conducător ştiinţific:

Prof. Univ. Dr. EVELINA MORARU

Doctorand:

Dr. LUIZA-SIMONA POHACI-ANTONESEI

IAŞI - 2011

CUPRINSUL TEZEI

LISTĂ DE ABREVIERI

INTRODUCERE

PARTEA GENERALĂ – STADIUL CUNOAŞTERII

I. EPIDEMIOLOGIA SI ETIOPATOGENIA HEPATITEI CRONICE CU VHB

LA COPIL

I.1. Epidemiologia hepatitei cronice cu VHB la copil

Răspândire mondială

I.2. Etiopatogenia hepatitei cronice cu VHB

I.2.1. Genetica virusului hepatitei B

I.2.1.1. Genomul VHB

I.2.1.2. Mutantele VHB

I.2.1.3. Replicarea VHB

I.2.2. Patogenia hepatitei cronice cu VHB

I.2.2.1. Modalitati de contaminare

I.2.2.1.1. Transmiterea pe cale sexuala

I.2.2.1.2. Transmiterea percutana si permucoasa

I.2.2.1.3. Transmiterea perinatala

I.2.2.1.4. Transmiterea orizontala

I.2.2.1.5. Transfuzia

I.2.2.1.6. Infectia nosocomiala

I.2.2.1.7. Transplantul de organe

I.2.2.2 Profilaxia postexpunere

I.2.2.3. Manifestări clinice

I.2.2.4. Evolutia naturala a infectiei cu VHB la copil si adult

I.2.2.5. Hepatita cronică B

I.2.2.6. Manifestari extrahepatice

II. TRATAMENTUL INFECŢIEI VHB

II.1. Obiectivele terapiei antivirale

II.1.1. Obiective finale al tratamentului

II.1.2. Terapia antivirală în hepatita cronică B

II.1.3. Indicatiile de terapie: sumar al recomandarilor

II.1.4. Optiuni terapeutice in infecţia VHB

II.1.4.1. Interferonii

II.1.4.2. Analogii nucleoz(t)idici

II.1.4.2.1. Lamivudina

II.1.4.2.2. Adefovir dipivoxil

II.1.4.2.3. Telbivudina

II.1.4.2.4. Entecavir

II.1.4.2.5. Tenofovir

II.1.4.3. Terapia combinata cu analogi nucleoz(t)idici

II.1.4.4. Factorii de prognostic pentru succesul terapeutic

II.2 Vaccinarea impotriva hepatitei B

II.2.1. Eficienta vaccinarii impotriva hepatitei B

II.2.2. Profilaxia post-expunere

II.2.3 Siguranta vaccinului pentru VHB

II.2.4 Cat timp asigura imunitate vaccinarea pentru hepatita B?

II.2.5. Preventia transmiterii verticale a VHB

III. COINFECŢIA CU VHD – FACTOR DE PROGNOSTIC NEGATIV AL

HEPATITEI CRONICE CU VHB

III.1.Virionul VHD

III.2. Epidemiologie

III.3. Patogenia infecţiei VHD

III.4. Istoria naturală

III.5. Diagnostic

III.6. Tratament

PARTEA PERSONALĂ - CONTRIBUŢII PROPRII

1. Introducere

2. Scopul şi obiectivele studiului

3. Material şi metodă

4. Rezultate

5. Discutii

6. Concluzii generale

ANEXE

BIBLIOGRAFIE

BIBLIOGRAFIE PERSONALĂ

INTRODUCERE

Literatura de specialitate se focusează în ultimul deceniu asupra progreselor în hepatita

cronică B, ciroza hepatică, insuficienţa hepatică şi hepatocarcinom. În aceste domenii intervin doi

factori majori: virusul şi factorii imunologici.

La copil infecţia virală B se confruntă cu reacţii speciale ale sistemului imun,

condiţionate de vârstă, imaturitate imunologică, comorbidităţi, vaccinare, nutriţie.

Progrese semnificative au marcat atitudinea practică a medicilor în abordarea infecţiei

cronice cu virus hepatitic B la adulţi şi copii. După eforturi depuse în ultima decadă pentru

eficientizarea terapiei specifice antivirale, rezultatele au fost etichetate ca dezamăgitoare.

După mai mult de 35 de ani de când dr. Baruch S. Blumberg a fost recompensat cu

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină, datorită descoperirilor „concerning new

mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases” şi pentru descrierea AgHBs,

încă se dezbate această problemă. Primele descrieri ale mecanismului de replicare al VHB au fost

publicate însă de William Robinson în 1970, când în virioni extracelulari s-a descoperit ADN-

polimerază. În 1982, Jesse Summer şi Bill Mason au descris ADN-ul circular dublu catenar,

revers-transcriptaza.

În epoca actuală de aplicare clinică eficientă a noilor analogi nucleozidici la adult, există

studii limitate de aplicare a acestora şi la copii. Pe plan mondial cercetătorii se concentrează

asupra unui aspect insuficient exploatat şi anume utilizarea resurselor imune ale gazdei.

Focalizarea cercetărilor pe terapia imunologică implică şi cunoaşterea perfectă a

nuanţelor răspunsului imunologic al gazdei, pentru a identifica etapele ţintă pentru controlul total

asupra infecţiei cu VHB (eradicarea infecţiei).

În această etapă sunt elucidate modalităţile evolutive (particulare şi variate) în istoria

naturală sau sub intervenţii terapeutice, în anumite etape ale vieţii, în relaţie strânsă în special cu

vârsta la care s-a contractat infecţia cu VHB. Hepatologii au o viziune globală asupra infecţiei

cronice cu VHB în relaţie cu vârsta la debutul bolii.

În pediatrie, aspectele clinico-evolutive ale hepatitei B se prezintă sub noi paradigme în

relaţie cu aplicarea terapiei antivirale sau atitudinii profilactice globale. Sumar, ele pot fi grupate

în succese şi controverse.

Succesele s-au înregistrat în special în abordarea profilactică primară şi secundară şi au

fost:

- introducerea vaccinării globale a nou-născuţilor cu vaccin antihepatitic B din octombrie

1995;

- existenţa unui program de sănătate coordonat de Ministerul Sănătăţii în cadrul

programului 3, de profilaxie a cirozei şi a hepatocarcinomului celular prin terapia antivirală a

hepatitelor cronice virale B şi C la copil;

- elaborarea consensurilor terapeutice internaţionale ca şi strategie de lucru, sub egida

Societăţii de Gastroenterologie şi Hepatologie Pediatrică, Societăţii Române de Pediatrie,

Asociaţia Română pentru Studiul Ficatului.

Prin prisma acestor aspecte practice particulare ţării noastre şi în lumina noilor achiziţii

imunologice care au elucidat aspecte practice de mare complexitate ale rolului reacţiei sistemului

imun după producerea infecţiei, este necesară precizarea unor relaţii între noţiunile imuno-clinice

actuale şi aplicaţiile lor, precum şi discutarea unor ghiduri practice care se impun după o perfectă

cunoaştere a aspectelor imunologice în contextul relaţiei virus – sistem imun în infecţia cu VHB

contractată în copilărie şi evoluând pe tot parcursul vieţii.

Deşi există posibilitatea prevenţiei prin vaccin specific, infecţia cu VHB creează încă

probleme de tratament al diverselor patologii hepatice şi extrahepatice. Este o problemă de

sănătate publică ce nu mai respectă strict ariile de endemicitate descrise clasic (mare, mijlocie,

joasă). Pentru stoparea infecţiei pe plan global este necesară profilaxia adaptată la diverse grupe

de risc.

Problemele epidemiologice sunt privite într-o altă lumină astăzi: numărul cazurilor

acute pe an, relaţia cu stadiul avansat al leziunilor hepatice, implicarea în malignizare, nevoia de

transplant, emergenţa şi reemergenţa unor tulpini mutante, rezistenţa la terapie, interfaţa cu alte

patologii (hematologice, endocrine, imune, maligne, renale etc.).

Riscul letal anual este semnificativ crescut depăşind 500 cazuri/an în multe zone ale

lumii; în jur de 10% dintre hepatopatiile cronice sunt pe seama hepatitei virale B, în ciuda

vaccinării.

Riscul de dezvoltare a hepatitei cronice B după infecţia acută creşte invers proporţional

cu vârsta la impactul primar: dacă doar 5-15% dintre adulţi se menţin infectaţi cronic, peste 90%

dintre sugarii mamelor infectate în stadiul viremic dezvoltă infecţie cronică.

Între 1 şi 6 ani 50% dintre copiii infectaţi vor avea infecţia pentru interval nedefinit.

Abia după 8-10 ani statusul imun al copilului se comportă similar celui de la adult (cronicizare în

10% din cazuri).

În aceste condiţii, cuantificarea impactului real creat de hepatita B la copil capătă o

semnificaţie relaţională cu necesitatea de profilaxie, pe de o parte şi de terapie antivirală corectă,

pe de altă parte.

Scopul şi obiectivele studiului

Cercetarea efectuată îşi propune studierea aspectelor epidemiologice efectuate la o decadă

de la iniţierea imunoprofilaxiei antihepatitice B.

Obiectivele studiului

Studiul a fost efectuat pe un lot reprezentativ de pacienţi urmăriţi în perioada 2004-2009

în Clinica II pediatrie U.M.F. “Gr.T Popa” Iaşi şi a avut următoarele obiective:

1. Prelucrarea parametrilor demografici reprezentativi pentru a caracteriza

particularităţile de contactare a infecţiei virale hepatitice B, factorii de risc, populaţia

susceptibilă, corelaţii între parametrii edificatori pentru aprecierea dinamicii fenomenului.

În acest scop am efectuat:

a. surprinderea evoluţiei incidenţei şi prevalenţei bolii la 10 ani după introducerea vaccinării

pentru hepatita cu VHB şi compararea datelor cu perioade anterioare; s-a detaliat distribuţia

pe ani a cazurilor noi la debut şi a cazurilor găsite în evidenţă pentru hepatita cronică B;

b. distribuţia zonală (discutarea fenomenului);

c. a fost supravegheată dinamica grupelor de vârstă afectate făcându-se comparaţia cu decada

anterioară ;

d. s-au apreciat factorii de risc evaluându-se ponderea lor în anamneza individuală şi influenţa

factorilor de risc asupra fenomenului general (instituţionalizare, injecţii, intervenţii

chirurgicale, transfuzii de sînge şi derivate, piercing, tatuaje);

e. studiul transmiterii intrafamiliale (mamă-copil şi sursa alţi membri ai familiei).

2. Aprecierea modalităţilor de debut şi circumstanţele clinico-biologice şi histologice

evolutive utile în elaborarea diagnosticului pozitiv. Parametrii supravegheaţi:

a. hepatita cronică B şi comorbidităţi - debutul şi manifestările clinice semnificative care au

motivat adresabilitatea, modelele de prezentare clinico-biologică;

b. evoluţia simptomelor principale în istoria naturală şi post terapeutic

(hepatosplenomegalie, icterul, nutriţia);

c. prelucrarea parametrilor biochimici, corelaţii între aceştia şi modificările serologice;

d. coinfecţii virale B+D.

3. Prelucrarea statistică pentru afirmaţii pertinente ale rezultatelor.

4. Concluzii generale.

Material şi metodă

Lotul de studiu a cuprins 195 copii internaţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului „Sf. Maria”

Iaşi în perioada 2004-2009, diagnosticaţi cu hepatită cronică post virală B sau B+D.

Criterii de selecţie şi includere în lot:

Criterii generale : elemente clinice, biologice şi virusologice de diagnostic pozitiv pentru

hepatita cronică cu VHB.

Criterii speciale :

- Infecţie cronică cu VHB autentificată prin:

- Ag HBs + mai mult de 6 luni;

- Ag HBe+ sau Ag HBe-, transaminaze normale sau modificate peste 1,5 x VN ;

- viremia ADN-VHB.

- Observarea minim 6 luni şi supravegherea prin internări periodice în clinică.

- Consimţământul informat al aparţinătorilor în cazul manevrelor de diagnostic şi

pentru iniţierea tratamentului antiviral specific sau/şi dispensarizare.

- Complianţa familiei.

Criteriile de excludere din lot :

Teste fals pozitive.

Bolnavi cu o singură internare şi care ulterior au fost pierduti din evidenţă.

Criterii parţiale de suspectare a diagnosticului.

Necomplianţa la tratament sau dispensarizare.

Urmărirea bolnavilor s-a realizat prin studiul retrospectiv al foilor de observaţie clinică şi

întocmirea unei fişe speciale cu principalii parametri urmăriţi în dinamică specifică fiecărui

diagnostic şi tratament.

S-a practicat şi o evaluare prospectivă în ultimii trei ani prin supravegherea activă a

gravidelor care s-au adresat pentru consiliere după depistarea statusului de purtător AgHBs.

Au fost supravegheaţi prospectiv pacienţii prin observare directă şi supraveghere a

evoluţiei.

Criterii de diagnostic

Diagnosticul pozitiv a fost stabilit pe următoarele criterii, valabile după consensurile în

vigoare:

- anamnestice;

- clinice;

- biologice şi serologice.

Elementele de reper din anamneză:

- motivele internării (astenia, durerile abdominale, anorexia, hepatomegalia, icterul

sclero-tegumentar, investigarea sindromului de citoliză descoperit în ambulator, copii proveniţi

din mame infectate VHB).

- vârsta, sexul, mediul de provenienţă al bolnavilor (familie, instituţionalizare,

polispitalizare).

- antecedente personale patologice reprezentate de: transfuzii de sânge în antecedente (în

special înainte de 1990), tratamente injectabile repetate, intervenţii chirurgicale, tratamente

stomatologice, statusul nutriţional, coinfecţii virale, deficite imune, boli metabolice.

- antecedente heredocolaterale datorită posibilităţii transmiterii infecţiei cu VHB de la

mama infectată (transmitere intrauterină şi perinatală) sau infecţia intrafamilială.

Criteriul clinic - s-a apreciat starea generală, hepatosplenomegalia şi examen clinic

complet şi atent pe aparate şi sisteme, semne digestive şi extradigestive.

Criteriile biologice au fost reprezentate de studiul sindroamelor fiziopatologice hepatice

care au permis stabilirea diagnosticului pozitiv şi urmărirea în dinamică a evoluţiei,

complicaţiilor şi ameliorării sub terapie.

Pentru diagnostic s-au utilizat criterii citologice, virusologice şi fibroscan.

Probele biologice s-au efectuat la diagnostic şi apoi în dinamică săptămânal în primele 4

săptămâni, apoi lunar. S-au determinat parametrii hematologici (hemoleucotrombograma),

enzimele hepatocitare (TGO, TGP, GGT) de apreciere a citolizei, parametrii sindromului

hepatopriv (serinele, colinesterazele, timpul Quick, fibrinogenul), răspunsul imunologic

(gamaglobulinele, markerii de autoimunitate) şi valoarea bilirubinei, colesterolului, lipidelor.

Criteriile serologice au urmărit determinarea markerilor virali serologici cu valoare

diagnostică, prognostică, epidemiologică.

Probele serologice s-au apreciat prin teste calitative enzimatice ELISA sau RIBA

(determinarea Ag HBs, Ac HBs, Ag HBe, Ac HBe, Ac anti HBc de tip IgM şi Ig G, Ac anti

VHD).

Prin protocoalele individuale s-au urmărit în etape markerii serologici la iniţierea

tratamentului, la 3 luni de la începerea tratamentului, la finalul tratamentului şi la 6 luni de la

terminarea acestuia.

Cuantificarea ADN-VHB s-a făcut prin tehnica PCR (polymerase chain reaction).

Amplificarea semnalului : ADN denaturat prin probe ARN formează ADN-ARN hibrizi,

care sunt capturaţi pe pereţii unor recipienţi prin acoperire cu anticorpi universali. Adaosul de

anticorpi se evidenţiază prin chemofluorescenţă.

Secvenţe de ADN ţintă expuse pe un microplatou sunt capturate prin probe care sunt

amplificate până la ordinul 14 formându-se structuri ADN ramificate. Structurile ramificate sunt

marcate cu fosfatază alcalină.

Amplificarea ţintei prin PCR : ADN –ul dublu catenar al genomului viral este denaturat,

iniţiatorii (primer) ataşându-se de fiecare lanţ al ADN-ului.

Criteriile biologice şi serologice au fost urmărite în dinamică.

Iniţial pacienţii au fost încadraţi pentru o definiţie corectă de caz în:

1. pacienţi infectaţi cronic:

- AgHbs pozitiv;

- statusul funcţional hepatic: sindromul hepatocitolitic, starea de nutriţie, statusul viral

complet.

2. după statusul viral şi cel biochimic a încadrat pacienţii în:

- faza de imunotoleranţă:

- AgHBS pozitiv;

- AgHBe pozitiv;

- transaminaze normale;

- viremie ADN-VHB semnificativă;

- faza de clearance activ viral (hepatită cronică activă):

- AgHBS pozitiv

- AgHBe pozitiv sau negativ;

- transaminaze > 1,5 x VN;

- viremie semnificativă;

- faza de purtător inactiv:

- AgHBS pozitiv;

- AgHBe negativ;

- Ac anti HBe pozitivi;

- viremie absentă.

Schema terapeutică

La lotul studiat schema terapeutică a inclus terapie antivirală pe baza criteriilor de

consens naţional pentru tratamentul hepatitelor cronice post virale la copil.

Metode statistice

Relaţia de cauzalitate dintre un factor şi boală trebuie demonstrată prin experimente; când

acest lucru nu este posibil, se utilizează decalogul de cauzalitate Hill-Evans, cu următoarele

argumente:

- forţa asociaţiei - măsurată cu Riscul relativ;

- plauzibilitatea relaţiei - asocierea este în concordanţă cu alte cunoştinţe;

- specificitatea relaţiei - efectul apare în prezenţa anumitor factori;

- relaţia temporală - cauza precede efectul;

- relaţia doză-efect - creşterea factorului de risc determina creşterea efectului;

- reversibilitatea - înlăturarea cauzei determină reducerea sau eliminarea efectului;

- consistenta relaţiei - asociaţia este prezentă în momente diferite la aceeaşi populaţie

sau în acelaşi moment la diferite populaţii;

- coerentă – cu date din biologie şi din experimente;

- insuficienţa altor explicaţii;

- dovada experimentelor.

Anchetele epidemiologice sunt: a) observaţionale - descriptive

- analitice

b) experimentale (de intervenţie)

În anchetele observaţionale, factorul de risc există sau nu, independent de observator, în

cele experimentale, factorul de risc este administrat şi controlat de anchetator.

Anchetele descriptive – studiază şi descriu boala ca fenomen de masa utilizând criterii de

timp, de loc şi de caracteristici personale; pe baza acestei descrieri, se formulează ipoteze privind

factorii care condiţionează apariţia bolii, prin urmare, epidemiologia descriptivă răspunde la 3

întrebări: când ?, unde ?, la cine se produc îmbolnăvirile ?

Anchetele analitice probează relaţia între factorii de risc şi boală şi răspund la întrebarea de

ce se produce boala?

Anchetele analitice sunt de 2 tipuri :

- de cohortă - cu metode de studiu prospective, de azi în viitor.

- de tip caz -control - la care metoda de studiu este retrospectivă; se iau în studiu 2 loturi

- bolnavi(cazuri) şi nonbolnavi (martori) - şi se verifică prin anamneză existenţa factorului de

risc în trecutul acestora.

In analiza statistică s-au utilizat atât metodele descriptive, cât şi cele analitice.

După culegerea datelor, într-o formă accesibilă pentru a le asigura caracterul informaţional,

s-a efectuat prelucrarea acestora.

Acţiunile de prelucrare au cuprins etapa de ordonare, sistematizare, centralizare şi reducere

a volumului informaţiilor culese, prin operaţii succesive de grupare, sortare, codificare şi

sintetizare.

Datele au fost exprimate sub o formă care să permită încadrarea lor în anumite categorii; o

variabilă nu va fi înregistrată sub mai multe forme; gruparea datelor se va face pe categorii de

variabile. Datele au fost centralizate în baze de date EXCEL şi SPSS şi prelucrate cu funcţiile

statistice la care acestea se pretează.

În prezentarea datelor s-au folosit intervalele de încredere la pragul de semnificaţie 95%, iar

pentru testarea diferenţelor s-au utilizat testele χ2

şi t-Student.

ANOVA test de comparare a mediilor pe eşantioane

Coeficientul de variaţie (CV%) evidenţiază abaterea procentuală dintre două medii,

oferind rezultate asupra omogenităţii seriei de valori.

Testul 2 este un test neparametric care compară 2 sau mai multe repartiţii de frecvenţe

provenite din aceeaşi populaţie, se aplică când evenimentele aşteptate se exclud. Uneori când o

frecvenţă din formula de calcul este mică, se aplică Yates pentru corecţia formulei, pentru a

obţine o estimare mai mare a diferenţei. Dacă p obţinut este mai mic decât cel tabelar la pragul de

semnificaţie de 95%, evenimentele nu se exclud - în acest caz se pune problema dacă sunt

dependente.

În calculul diferenţei semnificative dintre două medii, testul t-Student ţine cont de

măsurarea variabilităţii şi ponderea observaţiilor. Testul calculează un t pe baza mediei şi abaterii

standard pentru fiecare lot în parte, în funcţie de numărul gradelor de libertate (GL). Plecând de

la „ipoteza nulă”, care presupune că între grupurile studiate nu există nici o diferenţă, calculând

valoarea lui t şi comparându-l cu t tabelar, dacă valoarea calculată este mai mare decât cea

tabelară atunci ipoteza nulă este respinsă, iar diferenţa este declarată „semnificativă statistic”.

Pragul de semnificaţie unanim acceptat este de 95% adică p=0,05. Cu cât valoarea lui p este mai

mică decât această valoare cu atât semnificaţia este mai puternică.

Analiza de regresie studiază legătura de cauzalitate dintre o variabilă dependentă şi una

sau mai multe variabile independente, prin intermediul unei ecuaţii de regresie. Rezultatele unei

analize de regresie sunt următoarele:

- coeficienţii (parametrii) de regresie, care arată cu cât se modifică variabila dependentă în

urma modificării cu o unitate a uneia dintre variabilele independente;

- coeficientul de corelaţie multiplă r2, care arată procentajul din variaţia variabilei

dependente care este explicat de influenţa variabilelor independente;

- valoarea testelor de semnificaţie pentru coeficienţii de regresie (dacă parametrul de

regresie al uneia din variabilele independente nu diferă semnificativ de zero, atunci variabila

respectivă este redundantă).

Tabelul de contigenţă este o reprezentare grafică folosind serii statistice

multidimensionale care prezintă repartiţia unor unităţi statistice după variaţia simultană a două

variabile nominale. Elementele principale analizate ale unui tabel de contingenţă sunt

următoarele:

- raportul de şansă (odds ratio) OR semnifică şansele celor expuşi de a prezenta o anumită

caracteristică şi care sunt de OR ori mai mari decât şansele celor neexpuşi. O valoarea mică a

raportului de şansă semnifică un risc mare, iar o valoare mare indică un risc minim;

- raportul de risc (relative risk) RR calculează riscul celor expuşi şi care este de RR ori mai

mare faţă de cei neexpuşi;

- diferenţa riscurilor (risk difference) RD reprezintă procentul cu care este mai mare riscul

celor expuşi comparativ cu riscul celor neexpuşi. O diferenţă mică semnifică faptul că expunerea

este benefică, în timp ce o diferenţă mare faptul că expunerea nu este benefică.

Gradul de asociere sau de dependenţă dintr-un tabel de contingenţă este dat de coeficientul

de contingenţă, bazat pe testul χ2. Mărimea coeficientului variază între 0 şi 1, cu cât valoarea

coeficientului se apropie de 1, cu atât intensitatea gradului de dependenţă este mai mare.

Trasarea curbei ROC permite compararea între două teste. Balanţa sensibilitate/

specificitate permite trasarea curbei ROC (Receiver Operator Characteristic), în care pe abscisă

se pune nivelul fals pozitiv (1-specificitate) iar pe ordonată nivelul adevărat pozitiv

(sensibilitatea).

REZULTATE

Incidenţa hepatitei virale acute

Hepatita virală, pe ani de studiu, raportată de Anuarul de Statistică Sanitară a României

(2010) pentru judeţele Moldovei evidenţiază în ultimii ani o scădere a numărului noi de cazuri

(tabel ).

Tabel Distribuţia cazurilor noi de hepatită virală în Moldova

Judeţ 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Bacău 395 250 235 243 89 102

Botoşani 749 361 186 72 42 26

Iaşi 459 462 390 832 190 159

Neamţ 291 144 112 103 73 37

Suceava 1243 573 201 242 214 110

Vaslui 442 277 116 179 149 251

În judeţul Iaşi se observă mai multe cazuri de hepatite virale înregistrate începând cu anul

2006 comparativ cu celelalte judeţe ale Moldovei, cu un vârf de frecvenţă în anul 2007, însă

trebuie remarcat şi pentru judeţul Iaşi trendul descrescător (fig. ).

y = -53.543x + 602.73

R2 = 0.1702

0

300

600

900

1200

1500

2004 2005 2006 2007 2008 2009

nr.

ca

zu

ri

Bacău

Botoşani

Iaşi

Neamţ

Suceava

Vaslui

Linear (Iaşi)

Fig. Cazuri noi de hepatită virală în judeţul Iaşi comparativ cu Moldova

Tendinţa cazurilor noi de hepatită HVB depistate la Iaşi în perioada 1990-2009 se pliază

peste tendinţa incidenţei HVB din România.

Se remarcă o scădere semnificativă a incidenţei cazurilor noi în urma aplicării normelor

complexe de prevenţie generală şi specifică şi mai ales a aplicării vaccinării generale a

nou-născuţilor.

y (România) = -1.5328x + 30.934

R2 = 0.9414

y (Iaşi) = -4.3955x + 69.853R 2

= 0.5425

0

40

80

120

160

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

nr.

cazu

ri n

oi

0

10

20

30

40

inc

iden

ţă (

la 1

00.0

00 l

oc

)

IaşiRomâniaLinear (România)Linear (Iaşi)

Fig. Cazuri noi de hepatită virală în judeţul Iaşi comparativ cu România

Judeţul Iaşi este situat la un nivel inferior valorilor naţionale şi acest lucru se remarcă şi la

nivelul grupelor de vârstă

grupuri de vârstă

104

10 8 5 6 6 3912 9 7 3

8 6 8 7 5

73

49

33

137 9

4 8 4

172

122

81

33

1823

13 14 10

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

ani

număr cazuri

< 1

1-4

5-9

9-14

Fig. Evoluţia cazurilor de hepatită virală B, în România, după 6 ani de la introducerea

vaccinării anti –VHB, în Programul Naţional de Imunizare

Se remarcă totuşi o menţinere a unui număr de cazuri la grupul de vârstă sub un an mai ales

în 2009. Este un fenomen care se poate relaţiona cu incidenţa posibil mai mare la gravide în acest

interval.

Aceste valori au fost discutate în relaţie cu grupul studiat, constituit din 195 copii internaţi

în Clinica II Pediatrie a Spitalului „Sf. Maria” Iaşi, monitorizaţi într-un interval de 6 ani.

Monitorizarea în perioada 2004 – 2009 a copiilor cu hepatită virală, indică o tendinţă

crescătoare a acestei afecţiuni (y = 77,87 + 6,23 x) (fig. ), ceea ce devine o problemă prioritară de

sănătate publică, ţinând cont că tendinţa cazurilor noi din această perioadă a fost descrescătoare

în boala acută. Hepatita cronică reflectă incidenţa hepatitei acute după o decadă.

9687 84

98

110

123

0

25

50

75

100

125

150

2004 2005 2006 2007 2008 2009

Anul

Nr.

cazu

ri

Fig. Distribuţia cazurilor de hepatită cronică pe ani de studiu

Din totalul cazurilor internate cu hepatită virală, ponderea cazurilor internate în anul 2009 a

depăşit 20%.

Se poate discuta o mai mare adresabilitate dar şi a unor probleme epidemiologice.

2005

14,5%2006

14,0%

2007

16,4%

2008

18,4%

2009

20,6%

2004

16,1%

Fig. Distribuţia copiilor pe ani de studiu

Raportat la numărul de cazuri noi raportate pentru Moldova, se observă frecvenţa crescută a

internărilor în Clinică în ultimii 2 ani: 2008 – 57,9% şi 2009 – 77,4% (tab.2).

Tabel Cazuri noi raportate pentru Moldova

An de studiu Internări % din total % din HV raportată

de Anuar

2004 96 16,1 20,9

2005 87 14,5 18,8

2006 84 14,0 21,5

2007 98 16,4 11,8

2008 110 18,4 57,9

2009 123 20,6 77,4

Au existat internări motivate astfel:

- mame AgHBs pozitiv în diverse faze evolutive care au solicitat evaluarea copiilor;

- pacienţi depistaţi cu transaminaze mari;

- copii la care s-au descoperit markeri de infecţie VHB şi care necesitau evaluări în

dinamică pentru tratament antiviral;

- mulţi copii dirijaţi din teritoriu.

Distribuţia pe sexe

Dintre copiii incluşi în studiu 123 au fost băieţi şi 72 fete, raportul pe sexe fiind în favoarea

sexului masculin (M / F = 1,71 / 1).

63.1%

36.9%

Fig. Distribuţia copiilor din lotul de studiu pe sexe

Distribuţia pe medii de provenienţă

Pentru cazuistica studiată am constatat 67,2% dintre copii provin din mediul urban (fig.7).

Urban

67.2%

Rural

32.8%

Fig. Distribuţia copiilor pe medii de provenienţă

Distribuţia copiilor pe medii de provenienţă, respectiv pe sexe, evidenţiază următoarele

aspecte:

- 82/131 copii din mediul urban au fost de sex masculin (62,6%);

- 41/64 copii din mediul rural au fost de sex masculin (64,1%);

distribuţii care nu prezintă diferenţe semnificative din punct de vedere statistic (χ2 = 0,04; GL=1;

p=0,842).

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

sex şi mediu de provenienţă

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 1,07 0,55 2,08

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 1,04 0,69 1,59

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 0,04

Nivel de semnificaţie 0,842

41

82

0 50 100 150

nr. cazuri

Rural

Urban

Masculin

Feminin

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de sex şi mediu de provenienţă

Riscul nu este corelat cu modul de provenienţă şi sexul.

Distribuţia pe grupe de vârstă evidenţiază cei mai mulţi copii cu internări pentru HVB cu

vârsta de peste 10 ani (80%).

10,8% 9,2%

80,0%

< 5 ani

5-10 ani

> 10 ani

Fig. Distribuţia pe grupe de vârstă a pacienţilor cu hepatită B

Distribuţia pe grupe de vârstă a fost stabilită la data internării şi evidenţiază următoarele

particularităţi: vârsta medie a copiilor la intrarea în studiu a fost de 14,06 ± 3,93 ani, variind de la

1 la 23 ani, cele mai multe cazuri înregistrându-se între cuartilele Q25 şi Q75, şi anume în

intervalul 13-17 ani.

În comparaţie cu studiile anterioare există o migrare a ponderii incidenţei spre adolescenţă.

Tabel Indicatorii statistici ai vârstei în lotul studiat-test ANOVA

Vârsta

medie

Media Dev.std Er.std Min Max Q25 Mediana Q75

-95% +95%

14,06 10,13 17,98 3,93 3,92 1 23 13 15 17

Pe grupe de vârstă şi sex, se evidenţiază semnificativ mai multe cazuri de sex masculin la

vârste de peste 10 ani (χ2 = 5,90; GL=2; p=0,05)

< 5 ani5-10 ani

> 10 ani

Feminin

Masculin0

10

20

30

40

50

60

%

Grupa de vârstă (ani)

Fig. Distribuţia pe grupe de vârstă şi sex

Raportul cotelor între copiii peste 10 ani comparativ cu cei sub această vârstă a fost de 1,61,

evidenţiindu-se un risc relativ uşor mai crescut la sexul masculin (RR=1,25)

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

sex şi grupa de vârstă peste 10 ani

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 1,61 0,99 2,64

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 1,25 0,99 1,59

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 4,10

Nivel de semnificaţie 0,043

Tabel Distribuţia copiilor pe sexe şi grupe de vârstă

Grupa de vârstă

(ani)

Nr.

cazuri

% din

total

Sex Semnificaţie

statistică Masculin Feminin

n % n %

< 5 34 5,7 13 2,2 21 3,5 2=5,90;

GL=2;

p=0,05

5-10 49 8,2 26 4,4 23 3,8

> 10 515 86,1 303 50,6 212 35,5

Vârsta medie la băieţi a fost de 14,39±3,34 ani, semnificativ mai crescută comparativ cu cea

înregistrată la fete, de 13,61±4,58 ani (t=2,30; GL=596; p<0,05) (fig. ).

0

4

8

12

16

20

Masculin Feminin

an

i

Fig. Valorii medii ale vârstei copiilor la intrarea în studiu

Distribuţia copiilor în funcţie de apartenenţa familială

La cazuistica studiată se remarcă un procent de 8,2% dintre copii sunt instituţionalizaţi în

centre de plasament (fig. ).

Riscul familial impune investigarea factorilor de risc.

familie

91,8%

plasament

8,2%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de apartenenţa familială

Copiii instituţionalizaţi în centre de plasament, din punct de vedere statistic, nu prezintă o

distribuţie cu diferenţe semnificative:

- între sexe: mai frecvent fete (12,5%) comparativ cu băieţii (5,7%) (χ2 = 1,96; GL=1;

p=0,161);

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

sex şi apartenenţa familială

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 2,37 0,76 7,47

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 1,08 0,98 1,19

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 1,96

Nivel de semnificaţie 0,161

- între medii de provenienţă; mai mulţi copii proveniţi din mediul urban (8,4%)

comparativ cu cei proveniţi din rural (7,8%) (χ2 = 0,02; GL=1; p=0,889); mediul urban

oferă şanse mai mari de investigare şi depistare.

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

mediul de provenienţă şi apartenenţa familială

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 1,08 0,33 3,77

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 1,07 0,39 2,96

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 0,02

Nivel de semnificaţie 0,889

- pe grupe de vârstă: mai frecvent copii din centrele de plasament la grupa de peste 10 ani

(9%) comparativ cu celelalte grupe de vârstă unde ponderea a fost de 4,8% şi respectiv

5,6% (χ2 = 0,62; GL=2; p=0,733). Raportul cotelor între copiii peste 10 ani,

instituţionalizaţi, comparativ cu cei sub această vârstă a fost de 1,82, evidenţiindu-se un

risc relativ uşor mai crescut la sexul masculin (RR=1,75)

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

apartenenţa familială şi grupa de vârstă peste 10 ani

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 1,82 0,37 12,18

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 1,75 0,41 7,38

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 0,21

Nivel de semnificaţie 0,648

Diagnostic la internare

Preponderent, copiii din prezentul lot de studiu au fost internaţi pentru hepatită virală tip B

(fig. ).

86,8

0,812,2

0,2

0

20

40

60

80

100

%

HVB

HVC

HV B şi D

hepatita autoimuna

Fig. Distribuţia pacienţilor în funcţie de diagnosticul de la internare

Starea gravă la internare nu s-a evidenţiat la nici unul dintre copii, deşi o pondere de 3,2%

dintre aceştia a avut o stare influenţată.

Comorbidităţi

Dintre principalele antecedente patologice personale se evidenţiază:

spasmofilia – 8,2%

obezitatea – 5,5%

sdr Gilbert – 5,0%

gastrită – 3,3%

anemie – 2,8%

colecistopatie – 1,7%

hipercolesterolemie – 1,7%

trombocitopenie – 1,3%

osteopenie – 1,2%

steatoze – 1,2%

encefalopatie cronică – 1,2%

litiază biliară – 1%.

Alte comorbidităţi, ca urticaria, esofagita cronică, epistaxis, aritmie sinusală, angină

pultaceee, acnee juvenilă, etc s-au înregistrat cu frecvenţe sub 1%.

1

10.8

1.5

1.5

0.5

1

4.1

4.6

0 2 4 6 8 10 12

%

urticarie

spasmofilie

osteopenie

cifoză

hipoacuzie

strabism

anemie

gastrită

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de principalele comorbidităţi

Antecedente heredocolaterale

Pe linie maternă, antecedente semnificative hepatitice s-au evidenţiat la 17,7% dintre copii,

în timp ce pe linie paternă acestea s-au evidenţiat numai la 5,2% dintre copii. Antecedente

semnificative hepatitice s-au întâlnit la 13,9% dintre fraţi (fig. ).

0

5

10

15

20

%

Antecedente familiale

paterne

materne

fraţi

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de antecedentele familiale

copil unic

76%

23 perechi

de fraţi 2 4 %

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de fratrie

Detaliile în funcţie de câţi copii au fost infectaţi relevă marea infecţiozitate a bolii.

2 sau mai

mulţi1 2 %

un copil

88%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de numărul de copii afectaţi

65.6

24.1

53.347.7 48.2

17.4

0

20

40

60

80

100

%

hepatomegalieictergingivoragieepistaxispeteşiiechimoze

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de manifestările de la debut

Profilul copilului cu hepatită virală include următorii factori de risc

Factor de risc

Vârsta > 10 ani

Sex fete

Mediul urban

Apartenenţa familială plasament

Copil unic

Antecedente heredocolaterale materne

IMC > 27 kg/m2

Manifestări cutanate paloare

Ţesut subcutanat deficitar

Afectare hepatică hepatomegalie uşoară

Splina nepalpabilă

Tranzit intestinal încetinit

Manifestări extrahepatice epistaxis, peteşii

Comorbiidităţi spasmofilie

Timp Quick prelungit

Vaccinaţi la naştere

Vaccinarea ar trebui să excludă riscul; iată datele relevante ale studiului nostru.

vaccinaţi la n a ş t e r e

9 1 %

vaccinaţi în p r i m a z i

5 %

nevaccinaţi4 %

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de vaccinare

Mamele care se ştiau cu hepatită au fost în proporţie de 17,65 %.

cu hepatita

54%

fără hepatită

46%

Fig. Distribuţia cazurilor în funcţie de hepatita în antecedentele materne

Chiar dacă 97% dintre copii au fost vaccinaţi anti HVB, ponderea crescută a mamelor cu

hepatită în antecedente (15,4%) relevă că boala a fost transmisă de către mamă (p<0,001). Riscul

relativ indus de prezenţa hepatitei în antecedentele materne a fost de peste 6 ori mai mare

(RR=6,30). Acest fapt demonstrează necesitatea depistării prin screening în perioada de

graviditate.

Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc în funcţie de

antecedentele de hepatită pe linie maternă

Parametru Valoare estimată 95% interval de confidenţă

minim maxim

Parametru de risc

Raport de şansă (OR) 173,25 66,46 478,97

Parametru de risc

Raport de risc (RR) 6,30 4,53 8,76

Test de semnificaţie

Chi-pătrat (2) 259,98

Nivel de semnificaţie p<0,001

copii vaccinaţi

mame cu

hepatită

Da

NU

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de antecedentele pe linie maternă

Alte elemente de risc la lotul studiat.

mamă

83%

tatuaj, pierc ing

3%

intervenţii

chirurgicale,

transfuzie

14%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie modalităţile de transmitere

Analiza parametrilor biochimici

Tabel Indicatorii statistici ai parametrilor biochimici monitorizaţi

Parametru media deviaţia

std

eroarea

std.

CV% min max în afara

limitelor

Hb 12,51 0,77 0,69 6,2 7,2 17,1 33,1

Ht 37,06 5,12 5,10 13,8 22,0 48,6 21,2

GA 6054 2245 2200 37,1 820 19400 5,4

Tr 199 69,71 69,00 35,0 28 571 0,2

TGP 61,65 66,50 66,75 107,86 11 891 42,6

TGO 64,25 33,13 32,10 51,56 10 811 56,7

GGT 21,30 15,05 15,01 70,7 3 120 10,4

Fe 67,0 23,68 23,63 35,3 12 200 0,3

Fibrinogen 2,81 0,80 0,53 28,5 2 8,55 7,9

Serine 53,11 5,91 5,60 11,1 5 66,5 0

γGlob 17,66 4,37 4,30 24,7 8,7 32,9 45,0

Bil. tot 0,84 0,35 0,33 41,7 0,35 2,85 12,0

Bil. dir 0,18 0,11 0,12 61,1 0,03 1,71 11,9

Bil. indir 0,66 0,31 0,30 47,0 0,06 2,60 13,4

FA 349 224 222 64,2 23 1510 73,2

Col 1,57 0,32 0,33 20,4 0,45 3,46 4,0

Lipite tot 5,95 0,93 0,91 15,6 3,2 9,6 1,0

Glicemie 0,90 0,10 0,11 11,1 0,54 1,44 1,0

Uree 0,26 0,10 0,10 38,5 0,10 0,50 0

Analiza markerilor de diagnostic în evoluţie

AgHBs pozitiv, la internare, s-a evidenţiat la 86% dintre copiii investigaţi, preponderent la

sexul masculin (63,1%) şi la grupa de vârstă de peste 10 ani (80%), fără a se înregistra diferenţe

semnificative din punct de vedere statistic.

AgHBs (+)

86%

AgHBs (-)

14%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea AgHBs la diagnostic

Markerul de suprafaţă este prim criteriu de diagnostic şi includere în studiu.

Masculin

63.1%

Feminin

36.9%

< 5 ani

11%5-10 ani

9%

> 10 ani

80%

FigDistribuţia copiilor cu AgHBs pozitiv la internare în funcţie de

caracteristicile epidemiologice

Determinant este sexul masculin şi vârsta peste 10 ani.

Nu este de neglijat faptul că, în ciuda vaccinării, procentul de copii infectaţi cu vârsta sub

10 ani este de 20%.

AgHBe pozitiv s-a evidenţiat la 13% dintre copiii investigaţi, preponderent la sexul

masculin (65,4%) şi la grupa de vârstă de peste 10 ani (69%), fără a se înregistra diferenţe

semnificative din punct de vedere statistic.

AgHBe (-)

87%

AgHBe (+)

13%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea AgHBe la diagnostic

Masculin

65.4%

Feminin

34.6%

< 5 ani

19%

> 10 ani

69%

5-10 ani

12%

Fig. Distribuţia copiilor cu AgHBe pozitiv în funcţie de

caracteristicile epidemiologice

Predomină formele AgHBe negativ la diagnostic, mai ales la cei cu vârsta peste 10 ani.

Ac anti Hbe

(-)

90%

Ac anti HBe

(+)

10%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de pozitivitatea Ac anti HBe la diagnostic

Feminin

65.0%

Masculin

35.0%

> 10 ani

90%

< 5 ani

5%

5-10 ani

5%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de prezenţa Ac antiHBe

Aplicând testul ANOVA asupra valorilor individuale înregistrate pentru viremie se constată

că, la debutul studiului, viremia a variat în intervalul <200 – 127000000 copii/min, cu o varianţă

foarte amplă a seriei de valori (195,37%), înregistrându-se o valoare medie de 18337042 ±

35832144 copii/min. Pe parcursul monitorizării, viremia medie înregistrată 30688913 ±

50184367 copii/min a fost semnificativ mai crescută (t=3,76; p<0,001), a variat în intervalul

<200 – 217000000 copii/min, cu o varianţă foarte amplă a serie de valori (163,51%).

Tabel Indicatori statistici ai valorilor individuale ale viremiei

Moment al

studiului

medie abatere

standard

CV% min max mediană

internare 18337042 35832144 195,37 <200 127000000 1372000

pe parcurs 30688913 50184367 163,51 <200 217000000 8630000

0

10000000

20000000

30000000

40000000

50000000

la internare pe parcursul monitorizarii

co

pii

/min

Fig. Valorii medii ale viremiei pe parcursul monitorizării

Corelaţia AgHBs cu transaminazele evidenţiază valori medii semnificativ mai crescute ale

TGO la copiii cu AgHBs pozitiv (p<0,05), în timp ce valorile medii ale TGP sunt uşor mai

crescute, dar fără a se înregistra diferenţe semnificative (p>0,05).

Tabel Valori medii ale transaminazelor la pacienţii cu AgHBs pozitiv

AgHBs TGO TGP

Pozitiv 59,80 ± 72,86 53,30 ± 45,85

Negativ 41,00 ± 19,80 46,00 ± 28,28

Test t-Student t=2,77; p<0,05 t=1,12; p>0,05

TGO TGP

0

10

20

30

40

50

60

70

AgHBS(+) AgHBS(-) AgHBS(+) AgHBS(-)

mg

/dl

Fig. Valorii medii ale transaminazelor

în funcţie de pozitivitatea AgHBs

Fig. Tabel sinoptic în funcţie de markerii de diagnostic

195 copii

cu AgHBs (+)

Imunotoleranţă

5 copii

Boală activă

187 copii

Purtători inactivi

3 copii

AgHBe (+)

26 copii

AgHBe (-)

161 copii

Imunotoleranţa: AgHBs(+), AgHBe(+), viremie crescută şi transaminaze normale s-a

evidenţiat la 5 pacienţi în momentul internării (2,6%).

Faza de activitate: AgHBs(+), AgHBe(+), viremie crescută şi transaminaze crescute s-a

evidenţiat la 5,1% dintre pacienţi la internare şi a scăzut uşor pe parcursul monitorizării (3,5%).

Forme care au AgHBe(-), viremie crescută şi TGP crescut s-au înregistrat la 9,2% copii

în momentul internării şi a scăzut semnificativ la 4,4% pe parcursul monitorizării.

Faza de purtător inactiv: AgHBs(+), AgHBe(-), Ac antiHBe(+), viremie > 10000 copii/

mL s-a evidenţia la 1,5% cazuri la internare şi la 0,5% cazuri pe parcursul studiului.

Tabel Clasificare în funcţie de markerii de diagnostic

Clasificare La internare Pe parcursul monitorizării p

n % n %

Imunotoleranţă 5 2,6 0 - 0,024

Activitate 10 5,1 21 3,5 0,432

Forme AgHBe(-) 18 9,2 26 4,4 0,017

Purtător inactiv 3 1,5 3 0,5 0,333

0

2

4

6

8

10

%

Imunotoleranţă Activitate Forme AgHBe(-) Purtător inactiv

la internare

pe parcurs

Fig. Clasificare în funcţie de markerii de diagnostic

Predomină formele AgHBe negativ ceea ce atestă seroconversie şi scăderea nivelului

viremiei cu risc de apariţie a mutantelor precore.

Fig. Evoluţia globală a cazurilor în funcţie de markerii de diagnostic

Interferon

10.1%

Zeffix

14.6%

Engerix

1.6%Hepato-

protectoare

72.7%

Euvax

1.0%

Fig. Distribuţia copiilor în funcţie de tratamentul administrat

Evoluţie globală

IMUNOTOLERANŢĂ

5 pacienţi

BOALĂ ACTIVA

10 pacienţi

PURTĂTORI INACTIVI

3 pacienţi

Faza activă

5 pacienţi

Menţinere

0 pacienţi

Răspuns virusologic susţinut

2 pacienţi

Răspuns virusologic parţial

2 pacienţi

Fără răspuns

6 pacienţi

Menţinere

3 pacienţi

Reactivă

0 pacienţi

Din totalul pacienţilor în funcţie de tratamentul utilizat pe parcursul monitorizării s-a

utilizat cel mai frecvent tratament cu Zeffix (53%) şi Interferon (36,3%) la pacienţii cu AgHBs

pozitiv la diagnostic.

36.3

53

6

0

10

20

30

40

50

60

%

Tratament

Interferon

Zeffix

Engerix

Fig. Tratamentul utilizat la pacienţii cu HBs pozitiv

La pacienţii cu AgHBs pozitiv, din punct de vedere statistic, se constată că cea mai bună

acurateţe a tratamentului cu Zeffix comparativ cu Interferon sau Engerix.

Tabel Analiza comparativă a acurateţei tratamentului instituit în funcţie de pozitivitatea

AgHBs

Tratament

VPP

(%)

VPN

(%)

Sensibilitate

(%)

Specificitate

(%)

Acurateţe p

Interferon 98,4 80,5 70,1 99,1 84,6 0,002

Zeffix 98,9 75,2 77,4 98,8 88,1 0,000005

Engerix 100 85,4 27,0 100,0 63,5 0,406

Curba ROC evidenţiază eficacitatea tratamentului cu Zeffix, dar foarte aproape de

acurateţea tratamentului cu Interferon

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 0.5 1

1-specificitate

sen

sib

ilit

ate

InterferonZeffixEngerix

Fig. Curba ROC În funcţie de eficacitatea tratamentului

la pacienţii cu AgHBs pozitiv

Raportat la numărul pacienţilor în funcţie de tratament, se remarcă pe parcursul

monitorizării, utilizarea preponderentă a Zeffix (100%) şi Interferon (42,3%) la pacienţii cu

AgHBe pozitiv la diagnostic.

42.3

100

7.7

0

20

40

60

80

100

%

Tratament

Interferon

Zeffix

Engerix

Fig. Tratamentul utilizat la pacienţii cu AgHBe pozitiv

Din punct de vedere statistic, se observă că s-a utilizat cu o valoare predictiv pozitivă de

100% tratament cu Zeffix la pacienţii cu AgHBe pozitiv, însă acurateţea tratamentului a fost

foarte mică.

Curba ROC evidenţiază o mai bună eficacitate a tratamentului cu Engerix.

Tabel Analiza comparativă a acurateţei tratamentului instituit în funcţie de pozitivitatea

AgHBe

Tratament

VPP

(%)

VPN

(%)

Sensibilitate

(%)

Specificitate

(%)

Acurateţe p

Interferon 17,4 11,3 8,5 22,7 15,6 0,312

Zeffix 100,0 0,0 13,3 0,0 6,7 0,0001

Engerix 18,2 13,0 13,3 72,7 43,0 0,626

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

0 0.5 1

1-specificitate

sen

sib

ilit

ate

InterferonZeffixEngerix

Fig. Curba ROC în funcţie de eficacitatea tratamentului

la pacienţii cu AgHBe pozitiv

Valorile medii ale TGO, la pacienţii la care s-a administrat interferon, au fost cele mai mari,

iar la pacienţii la care s-au administrat hepatoprotectoare valorile medii ale TGO au fost cele mai

mici, însă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative ale valorilor TGO în funcţie de tratamentul

instituit, deoarece dispersia seriilor de valori a fost foarte amplă.

Tabel Matricea de corelaţie a valorilor medii ale TGO

în funcţie de tratamentul instituit

Lot Interferon

Lamivudină

Hepato-

protector

Interferon

1

Lamivudină

t=0,72

>0,05

1

Hepato-

protector

t=0,51

>0,05

t=0,26

>0,05

1

79.19

62.1566.89

0

50

100

150

200

Interferon Lavumidina Hepatoprotector

U/l

Fig. Valori medii ale TGO în funcţie de tratament

De remarcat că valorile medii ale TGP, la pacienţii la care s-a administrat interferon, au fost

cele mai mari, iar la pacienţii la care s-au administrat hepatoprotectoare valorile medii ale TGP

au fost cele mai mici, însă nu s-au evidenţiat diferenţe semnificative ale valorilor TGP în funcţie

de tratamentul instituit, deoarece dispersia seriilor de valori a fost foarte amplă.

Tabel Matricea de corelaţie a valorilor medii ale TGP

în funcţie de tratamentul instituit

Lot Interferon

Lamivudină

Hepato-

protector

Interferon

1

Lamivudină

t=1,50

>0,05

1

Hepato-

protector

t=1,77

>0,05

t=0,40

>0,05

1

90.82

59.9062.86

0

50

100

150

200

250

Interferon Lavumidina Hepatoprotector

U/l

Fig. Valori medii ale TGP în funcţie de tratament

CONCLUZII GENERALE

Pe baza obiectivelor stabilite pentru desfăşurarea studiului personal, evaluarea rezultatelor

care au fost obţinute, înregistrate , interpretate ca şi prelucrate statistic, am putut formula

concluzii în relaţie cu:

- studiul caracteristicilor demografice ale hepatitei cronice la copil, în intervalul de

referinţă, date comparate cu studii anterioare şi în relaţii cu unele evenimente de influenţă a

fenomenului: rigoarea efectuării tratamentelor injectabile, controlul riguros al transfuziilor,

introducerea în masă a vaccinării antihepatitice la nou-născuţi, elevi de 9-10 ani şi adolescenţi de

17-18 ani;

- adoptarea metodologiei de diagnostic pozitiv prin criterii actuale clinice, biologice,

serologice, virusologice şi histologice;

- studiul riguros al manifestărilor clinice sugestive, hepatice şi extrahepatice, care pot fi

relaţionate cu afectarea hepatică cronică;

- studiul asupra terapiei antivirale şi hepatoprotectoare din punct de vedere a eligibilităţii,

medicaţia utilizată, toleranţa medicaţiei, efectele secundare, răspunsul terapeutic prin studiul

loturilor tratate specific (interferon, lamivudină, vaccin terapeutic) în hepatita B.

1. Predomină net hepatita virală B în monoinfecţie – 86,8 % din cazuri. Incidenţa numărului

de cazuri noi diagnosticate anual arată o scădere a numărului de cazuri raportate la decada

anterioară.

2. Se constată coinfecţia sau suprainfecţia cu VHD în 12,2 % din cazuri, ceea ce arată că

orice copil infectat cu VHB trebuie cercetat anual pentru markeri VHD.

3. Majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin (63,1 %) din mediul urban (67,2 %) si

intrafamilial (91,8 %), cu frecvenţa maximă a vârstei peste 10 ani (80 %).

4. Dinamica grupelor de vârstă arată o frecvenţă mai mare a cazurilor la vârsta de peste 10

ani şi o menţinere la procentaj mic a cazurilor la vârstă mică în relaţie cu statusul matern şi/sau

infecţie intrafamilială (83 %).

5. Anamneza defineşte anumiţi parametri de risc pentru pacienţii incluşi în lotul de studiu ]n

etapa studiată. Factorul predominant în anamneză este reprezentat de transmiterea a infecţiei de la

mamă la copil, remarcându-se un procent ridicat al cazurilor în fratrii (24 %).

Transmiterea mamă-copil este responsabilă şi pentru reapariţia cazurilor la vârstă mică cu

toate că se efectuează vaccinare. Transmiterea mamă-copil e o problemă actuală fiindcă fetele

care în anii 1990 erau cu AgHBs pozitiv sunt la vârsta fertilă sau au devenit mame.

Acest risc se va menţine în anii următori în absenţa normelor eficiente de profilaxie.

6. Un alt factor de risc relevant din anamneză este reprezentat de intervenţiile chirurgicale şi

transfuziile de sânge (14 %), precum şi de tatuaje şi piercing (3 %).

7. Diagnosticul pozitiv prin semne clinice nu este relevant deoarece debutul şi

manifestările sunt nespecifice, pacientul prezentându-se la spital cu o simptomatologie polimorfă,

discretă, mulţi pacienţi fiind asimptomatici.

8. Tabloul biologic are pondere esenţială în suspectarea, confirmarea şi supravegherea

evolutivă a tuturor pacienţilor.

9. Prioritar pentru definirea procesului inflamator cronic este sindromul citolitic. Dozarea

transaminazelor s-a interpretat considerându-se valori patologice peste 40UI/L TGP şi peste

30UI/L TGO. S-au considerat ca “evenimente” biochimice de reper citoliza iniţială (pentru

diagnostic, eligibilitate tratament, alte intervenţii lezionale).

10. Sindromul hepatopriv s-a corelat cu severitatea şi existenţa unui suport de boală

subjacentă acesta fiind accentuat de tratamentul antiviral cu Interferon. Sindromul hepatopriv

trebuie interpretat prin corelarea cu parametrii globali datorită riscului de hemoragie şi de

insuficienţă hepatică.

11. Hepatita cronică B la copil reprezintă încă o problemă în ciuda vaccinării antihepatită

B şi a aplicării măsurilor profilactice de stopare a transmiterii infecţiei. Boala cronică are încă

numeroase necunoscute care pot fi direcţii viitoare de cercetare.

12. Se impune ca prioritar screening-ul infecţiei VHB în timpul sarcinii, evaluarea

statusului imun al mamei, detectarea şi vaccinarea nou-născuţilor şi administrarea de

imunoglobulină specifică la naştere în primele ore din prima zi de viaţă.

13. Alăptarea este permisă dacă s-a efectuat profilaxie pasiv-activă corect (vaccin plus

imunoglobulină specifică – două doze). După administrarea imunoglobulinei copilul poate fi

alăptat.

14. Parametrii de risc ai infectării copiilor nou-născuţi din mame AgHBs pozitiv sunt

influenţaţi de statusul viral al replicării la mamă:

- atunci când mama are infecţie virală în fază replicativă, AgHBs pozitiv, viremie ADN-

VHB înaltă, riscul este de 85-90 %;

- atunci când mama are infecţie virală în fază non-replicativă, AgHBe negativ, viremie

joasă riscul scade la 20 %;

- dacă mama este în seroconversie pentru HBs sau Hbe se menţine totuşi un risc de 6 %

datorat existenţei mutantelor virale.

15. Măsurile profilactice în infecţia VHB în România trebuie să ţină cont de numărul mare

de tineri infectaţi în ultimele trei decade.

Lucrări ştiinţifice

1. Luiza Pohaci-Antonesei, Livia Bratu, Tania Rusu, Evelina Moraru: Hepatita cronică

virală B – o problemă încă în actualitate la copil , Revista Medico-Chirurgicală, Volumul

114 (2010), Numarul 3, pag 738-742.

2. Luiza POHACI-ANTONESEI, Bogdan A. STANA, Evelina MORARU: Hepatita cronică cu

VHD – între risc epidemiologic şi agravare a progresiei bolii hepatice, în Evelina Moraru:

Actualităţi în Patologia Pediatrică , Ed. “Gr. T. Popa” Iaşi, 2010, ISBN 978-606-544-025-

8, pag 213-221.

3. Evelina Moraru, Oana Cuvinciuc, Luiza Antonesei, Doina Mihãilã, Laura Bozomitu,

Tania Rusu, Bogdan Stana, Paula Sacaci, Ana Luchian, Livia Bratu, Alice Popescu,

Ozkan Mirçan, Dan Moraru, „Glycogen Storage Disease Type I - between Chronic

Ambulatory Follow-up and Pediatric Emergency”, Journal of Gastrointestinal and Liver

Diseases, March 2007, Vol. 16, No. 1, pp. 47-51.

4. Evelina Moraru, Laura Bozomitu, G. Aprodu, Doina Mihaila, Ingrid Miron, Paula Sacaci,

B. Stana, Liliana Moisii, Luiza Antonesei, Ioana Cernescu, D. Moraru, „Liver tumors in

children between complex risk factors and liver transplantation”, Romanian Journal of

Hepatology, 2, no 4, (2006), 25-43.

5. Evelina Moraru, Ana-Maria Luchian, Laura Bozomitu, Tania Rusu, Paula Sacaci, Luiza

Antonesei, B.A. Stana, Demetra Simona Ţugurlan, Alice Grudnicki, Anne-Marie Popoiu,

Mirçan Ozkan, D. Moraru, „Obezitatea copilului – noi paradigme şi măsuri preventive

actuale”, Revista Medico-Chirurgicală a Societăţii de Medici şi Naturalişti Iaşi, vol. 110,

Oct-Dec 2006, 771-790, PubMed PMID: 17438876,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17438876.


Recommended