Alina Berliba, Doctor n medicin;
Vlada Dumbrava,Profesor universitar, doctor habilitat
Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie "Nicolae Testemianu Clinica de Gastroenterologie i HepatologieHEPATITA AUTOIMUN
Definiie Hepatita autoimun (HAI)
afeciune inflamatorie hepatic progresiv, de etiologie necunoscut, caracterizat prin inflamaie periportal i infiltrat plasmocitar la examenul histologic, hipergamaglobulinemie, prezena de autoanticorpi,rspuns favorabil laimunosupresoare in majoritatea cazurilor.
MORTALITATEA
Fr tratament aproape 50% dintre pacienii cu hepatit autoimun decedeaz aproximativ n 5 ani.
RASASEXVRSTAHepatita autoimun se nregistreaz mai frecvent n grupurile etnice nord-europene i caucaziene, la care frecvena marcherilor HLA-DR3 i HLA-DR4 este sporit.Se determin preponderent la persoanele de gen feminin (70-80 %), sex ratio femei/brbai fiind de 4/1 10/1. Boala poate afecta persoanele de orice vrst, ns incidena maxim este situat ntre 10 - 30 i 40 - 50 ani
Epidemiologie Frecvena hepatitelor autoimune n rndul afeciunilor heparice cronice este de 11%-23%
HAI n Europa constituie 3% din indicaii pentru transplant hepatic
HAI se nregistraz mai frecvent n grupurile etnice nord-europene i caucaziene
ETIOPATOGENEZ
HAI este o afeciune idiopatic al crei mecanism patogenetic este incomplet elucidat. Ipoteza actual este fundamentat pe interaciunea mai multor factori:
Agentul iniiator; Predispoziia genetic; Autoantigene; Factori imunoreglatori. Ca factori declanatori au fost incriminai: Ageni infecioi bacterieni; Substane toxice; Medicamente (interferon, alpha-metildopa, nitrofurantoin, diclofenac, izoniasida, atorvastatin, ketokonazol etc.); Virusurile hepatotrope: virusurile hepatice A,B,D,C; irusul rujeolic, Epstein-Barr, herpes simplex tip 1.
EtiopatogenezaPierderea toleranei fa de antigenele hepatice proprii reprezint evenimentul patogenetic fundamental n hepatita autoimun. Omologia molecular dintre antigenul iniiator i anumite autoantigene hepatice este explicaia cea mai comun a pierderii toleranei imune fa de propriile antigene.
Patogenia autoimun este confirmat de: Prezena leziunilor histopatologice hepatice, ce include limfocitele T citotoxice i celulele plasmatice;Circulaia autoanticorpilor serici; Asocierea hipergamaglobulinemiei i a factorului reumatoid ;Asocierea cu alte patologii autoimune;Rspunsul la tratamentul corticosteroid i/sau imunosupresiv.
Predispoziia genetic a fost demonstrat prin:Prezena elementului de risc situat pe cromozomul 6: A1, B8, B12, DR3, DR4, R1, ceea ce realizeaz un mecanism neoantigenic;Un defect antigen specific, care implic sensibilizarea limfocitelor la: receptorul asialoglicoproteinic (ASGPR), citocromul monooxigenaza P450 11 D6,
Autoanticorpii asociai HAI nu au rol patogenetic, reprezentnd marcheri pentru diagnosticul afeciunii. Titrul lor nu se coreleaz cu prognosticul i nu reflect rspunsul terapeutic. De aceea, monitorizarea titrului autoanticorpilor n HAI nu este recomandat.
Semnificaie diagnostic a autoanticorpilor majori n hepatita autoimun
Anticorpii antinucleari (ANA)ANA reprezint markerul serologic cel mai frecvent, dar nespecific, al HAI, fiind prezent singur (13%) sau n asociere cu ASMA (54%) la 67% (40-80%) dintre pacienii cu hepatit autoimun.
n hepatita autoimun, ANA reacioneaz cu diverese antigene nucleare (ribonucleoproteine, antigene centromerice), antigenul nuclear-int rmnnd nc necunoscut.
Tipul reactivitii antinucleare a ANA n HAI este nespecific i lipsit de semnificaie clinic sau prognostic.
Semnificaie diagnostic a autoanticorpilor majori n hepatita autoimun Herkel J.,Lohse AW., Significance of autoantibodies. Hepatology. 2008;
Anticorpi antifibr muscular neted (ASMA)
ASMA sunt ntlnii la 87% dintre pacienii cu hepatit autoimun, fie singuri (33%), fie n asociere cu ANA (54%).
Reprezint markeri serologici tradiionali pentru HAI i sunt ndreptai mpotriva proteinelor citoscheletului (actina, vimetina, tubulina, desmina, scheletina).
Semnificaie diagnostic a autoanticorpilor majori n hepatita autoimun
Anticorpii antimicrozomali hepatorenali (LKM1)
Anticorpii anti-LKM1 se ntlnesc n absena ANA sau ASMA. Reacioneaz specific cu antigenul CYP2D6 (P450 IID6), situat la nivelul monooxigenazei citocromului P450. Datorit omologiei dintre CYP2D6 i genomul virusului hepatic C, anticorpii anti-LKM1 pot fi ntlnii i n cadrul infeciei cu VHC.
Anticorpii anti-LKM1sunt mai frecveni n populaia pediatric cu HAI i, mai rar, la adult (4-20%).
Anticorpii antinucleari (ANA) ANA reprezint markerul serologic caracteristic al HAI, fiind prezent singur (13%) sau n asociere cu ASMA (54%) la 67% dintre pacienii cu hepatit autoimun.
n hepatita autoimun, ANA reacioneaz cu diverese antigene nucleare (ribonucleoproteine, antigene centromerice), antigenul nuclear-int rmnnd nc necunoscut.
Tipul reactivitii antinucleare a ANA n HAI este nespecific i lipsit de semnificaie clinic sau prognostic.
Anticorpii antimicrosomali hepatorenali (LKM1) Anticorpii anti-LKM1 se ntlnesc n absena ANA sau ASMA. Reacioneaz specific cu antigenul CYP2D6 (P450 IID6), situat la nivelul monooxigenazei citocromului P450.
Datorit omologiei dintre CYP2D6 i genomul virusului hepatic C, anticorpii anti-LKM1 pot fi ntlnii i n cadrul infeciei cu VHC.
Anticorpii anti-LKM1sunt mai frecveni n populaia pediatric cu HAI i, mai rar, la adult (4-20%).
P-ANCA (anti citoplasm neutrofilic) P-ANCA (anti citoplasm neutrofilic) sunt autoanticorpi nespecifici i nu au fost integrai n algoritmul de diagnostic serologic al hepatitei autoimune.
Utilitatea lor const n diagnosticarea formelor de HAI, n care auto -anticorpii convenionali sunt negativi.
La pacienii cu HAI seronegativi pentru anticorpii convenionali sunt prezeni, de regul, ali autoanticorpi:
Antisialoglicoprotein-receptor (ASGPR), prezena lui se asociaz cu gradul activitii hepatice. Receptorul asialoglicoproteinei hepatice este un component al lipoproteinei hepatice i a fost identificat ca un antigen int, puternic implicat n apariia autoanticorpilor corespunztori. n HAI se determin n 80-85% cazuri. Antiantigen solubil hepatic/ficat-pancreas (anti-SLA/LP): anti-SLA recunosc ca antigen citokeratina i o protein cu funcie necunoscut, se nregistreaz n HAI pn la 30% dintre cazuri. Anti-LP sunt ndreptai contra proteinelor de genez necunoscut cu masa molecular 52 i 48 kDa. Anticitozolici tip 1 (anti-LC1) reacioneaz cu un antigen citozolic solubil al celulei hepatice. Sunt frecvent asociai cu anticorpii anti-LKM1 (60-70%). Anticorpii antifosfolipidici (AFL) diferite tipuri de imunoglobuline care reacioneaz specific cu determinantele antigenice ale fosfolipidelor membranelor trombocitare, ale celulelor endoteliale, ale esutului nervos, ale componentelor sistemului de coagulare. Anticorpii antimitocondriali (AMA), antigenul este lipoproteina de pe membrana intern mitocondrial. Sunt specifici cirozei biliare primitive (80-100%), dar n titre mai sczute au fost gsii i n HAI (35%).
MORFOPATOLOGIE Hepatocite gigante multinucleare
Rozete hepatice hepatice
Hepatit periportal sau hepatit de interfa, caracterizat prin distrugerea limitantei spaiului port i prin extensia infiltratului inflamator limfoplasmocitar la periferia lobului hepatic
Clasificarea clinic a hepatitei autoimune Hepatita autoimun tip 1 (cel mai frecvent,depistndu-se n 70-80% cazuri)Sunt prezeni ANA (antinucleari) i/sau ASMA (antimusculatur neted)Afecteaz toate grupurile de vrstHepatita autoimun tip 2Sunt prezeni anti LKM1 (anti microsomali hepato-renali);Posibil asociat cu endocrinopatii autoimune, cu evoluie mai sever a bolii hepatice n cazul acestei asocieriHepatita autoimun tip 3Sunt prezeni autoanticorpi anti-actin, SLA/LP (anti antigen solubil hepatic-pancreatic); Caracteristici clinice i rspuns la terapie similar cu tipul 1
Exist tendin spre formele de suprapunere(OVERLAP),ca variante clinice i serologoce ale hepatitei autoimune. Sindromul de suprapunere (de overlap) se refera la afectiunile cronice hepatice cu patogeneza autoimuna, caracterizate printr-un tablou clinic si biochimic mixt ( colestatic si hepatitic) repertoriu serologic combinat si trasaturi histologice comune HAI si colangiopatiilor primitive autoimune, prezente simultan sau succesiv la acelasi pacient.
Manifestri clinice ale hepatitei autoimuneHepatita autoimun se poate prezenta ca hepatit acut, cronic sau ciroz hepatic.
La aproximativ o treime de pacieni debutul este acut sau fulminant, marcat prin febr, sensibilitate hepatic i icter, ceea ce impune diagnosticul diferenial cu hepatit acut viral sau hepatit medicamentoas.
n majoritatea cazurilor debutul i evoluia afeciunii este insidioas, 30-80% dintre pacieni fiind diagnosticai direct n stadiul de ciroz hepatic. simptome comune: anorexie, fatigabilitate si amenoree eventual dispnfort abdominal, posibil hepatalgii
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune dup Czaja AJ, 2002 Manifestarea clinicFrecvena (%)Simptome Fatigabilitate 85Icter 77Disconfort/durere abdominal 48Prurit (blnd)36Anorexie 30Polimialgii, poliartralgii30Diaree 28Aspect cushingoind 19Febr (
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune
Manifestri clinice ale hepatitei autoimune dup Czaja AJ, 2002 Semne fizice Frecvena (%)Hepatomegalie 78Icter 69Splenomegalie 32Angioame stelate 58Ascit 20Encefalopatie 14Afeciuni/manifestri autoimune prezente concomitent48
MANIFESTRI AUTOIMUNE EXTRAHEPATICE ntlnite n hepatita autoimun:
Artralgii i artrite care intereseaz articulaiile mici i mari (6-36%), au caracter tranzitoriu i reflect activitatea bolii;Erupii cutanate maculo-papulare sau acneiforme (20%);Aspect cushingoind i vergeturi abdominale violacee, aprute anterior iniierii corticoterapiei; Capilarit alergic;Crioglobulinemie esenial; Hirsutism; amenoree;Durere toracic cauzat de pleurit;Pierdere ponderal;Alopeie, Vitiligo;Lichen plan; Eritem nodos (15% dintre cazuri);Lupus eritematos (eritem tipic).
Afectiuni autoimune asociate cu HAI
Diagnosticul este fundamentat pe o asociere de criterii clinice, biochimice, serologice i histologice:Afectare predominant a sexului feminin (70%), Creterea predominant a aminotransferazelor, mai mult de 5-10 ori dect norma, (caracter hepatocelular al injuriei),Hipergamaglobulinemie de peste 1,5 ori fa de valoarea normal (>4,5-5 g/dl), Prezena de autoanticorpi: antinucleari ANA, antifibr muscular neted ASMA, antimicrosomali hepatorenali anti-LKM1,Leziuni de hepatit periportal, Asocierea cu alte afeciuni autoimune extrahepatice,Prezena HLA DR3 sau DR4,Rspuns favorabil la corticoterapie,
DIAGNOSTICUL HEPATITEI AUTOIMUNEDiagnosticul de laborator:Transaminazele serice majorate de 5 10 ori comparativ cu normalul la 100% dintre pacieni la prezentarea iniial Hipergamaglobulinemie (preponderent fracia Ig G)Autoanticorpi specifici i nespecifici de organHiperbilirubinemie de la uoar pn la moderatFosfataza alcalin i gamaglutamiltranspeptidaza uor sau moderat crescuteHipoalbuminemie i scderea indexului protrombinicLeucopenie, trombocitopenieAnemie normocromocitar; anemie hemolitic Coombs pozitiv Creterea vitezei de sedimentare a eritrocitelorEozinofilie (nu este caracteristic, dar se relev n 9 - 48% )Dereglri ale sistemului imun celular (diminuarea nivelului de T-supresori (CD-8); creterea nivelului T-helperi (CD -4); sensibilizarea limfocitelor T fa de lipoproteinele ficatului uman n testul LAI; creterea activitii citolitice a T-kilerilor)Markeri virali negativi, cu excepia HAI tip 2 unde se depisteaz anticorpi ctre virusul C
Examenul ecografic i CT abdominal reflect un tablou nespecific de afectarea cronic difuz a ficatului.Biopsia hepatic i examenul histologic al bioptatului are valoare diagnostic, pentru evaluarea severitii i stabilirea conduitei terapeutice
Criterii de diagnostic HAI conform recomandrilor AASLD
HAI definitHAI probabilFr boal hepatic geneticFenotip 1 antitripsin normalCeruloplasmina, cuprul seric, Sideremia, feritina seric normalDeficit parial de 1 antitripsin Anomalii nespecifice ale cuprului seric, sideremiei, feritineiFr boal hepatic infecioasMarkerii virali negativiMarkerii virali negativiFr boal hepatic toxicAlcool < 25g/ziFr utilizare recent de medicamente hepatotoxiceAlcool < de 50g/ziFr utilizare recent de medicamente hepatotoxice
Criterii de diagnostic HAI conform recomandrilor AASLD
HAI definitHAI probabilParametri de laboratorAminotransferaze crescute Gamaglobuline/IgG 1,5 x valoarea normalAminotransferaze anormale Hipergamaglobulinemie (orice valoare)Autoanticorpi ANA, ASMA, LKM1 1/80 la aduli i 1/20 la copiiAnticorpi antimitocondriali (AMA) negativiANA, ASMA, LKM1 1/40Ali autoanticorpiHistologie Hepatit de interfa;Fr leziuni biliare, granulomatoase sau modificri specifice altor afeciuniHepatit de interfa;Fr leziuni biliare, granulomatoase sau modificri specifice altor afeciuni
SCOR DE DIAGNOSTIC APLICABIL CAZURILOR ATIPICE DE HAI LA ADULI
ParametruFactor Scor ParametruFactor Scor Sexfeminin+ 3HLA DR3, DR4+ 1Raport fosfataz alcalin/amino-transferaz> 3> 1,5 2 + 2Anticorpi anti-SLA/LP, actin, pANCADa + 2Gamaglobuline/IgG x valoarea normal> 2 1,5 21 1,5 < 1+ 3 + 2 + 1 0HistologieHepatit de interfa Infiltrat plasmocitar Rozete Nici una precedente Leziuni biliare Leziuni atipice + 3 + 1 + 1 5 3- 3AMApozitivi- 4Alt aciune autoimunDa + 2ANA, ASMA, LKM1> 1/801/40< 1/40+ 3+ 1 0Rspuns terapeuticRemisiune Remisiune plus recderi+ 2 + 3
Marcheri virali Pozitiv Negativ 3 + 3Diagnostic definitProbabilHepatotoxice Da Nu 4 + 1Scor pretratament > 1510 15 Alcool 60 g/zi+ 2 - 2 Scor posttratament > 1712 17
Pacienii cu HAI care necesit tratament imunosupresor Pacienii cu aminotransferaze crescute > 10 x valoarea normal.
Pacienii cu aminotransferaze crescute > 5 x valoarea normal i gamaglobulina > 2 x valoarea normal
HAI cu semne histologice de necroze n punte sau multiacinar
Atunci cnd trsturile biochimice sau histologice mai sus-menionate nu sunt ndeplinite, decizia terapeutic este relativ i trebiuie individualizat
Tratamentul nu este indicat la pacienii cu ciroz inactiv, afeciuni comorbide severe sau intoleran la tratament
INDICAII TERAPEUTICE N HEPATITA AUTOIMUN
Indicaii absoluteIndicaii relativeTratamentul nu este indicatManifestri clinice severe; Evoluie progresiv a bolii; AST > 10xnormalul; AST 5 x normalul i gamaglobulina > 2 x valoarea normal; Necroze n punte sau multiacinar. Manifestri clinice lejere; Pacieni asimptomatici, cu modificri biochimice moderate: AST = 3-9 x normalul AST = 5 x normalul i gama-globuline < 2 x normalul; Hepatit de interfa (periportal).Pacienilor asimptomatici, cu modificri biochimice uoare;Intoleramn/reacii adverse la Prednisolon/Azatioprin; AST < 3 x normalul; Citopenii severe; Ciroz inactiv;Ciroz hepatic decompensat cu hemoragie variceal, ascit, encefalopatie hepatic.
Tratamentul hepatitei autoimune
Regimuri terapeutice la adultMonoterapieRegim combinatPrednisolonPrednisolon(mg/zi)Azatioprina(mg/zi)InducieSaptamana 1Saptamana 2Saptamana 3Saptamana 4604030303020151550505050Meninere (pna la end-point)201050Se prefera dacCitopenieDeficit de tiopurin-metiltransferazaSarcinaNeoplazieTermen scurt (< 6 luni)PostmenopauzaOsteoporozaDiabetObezitateAcneeLabilitate emotionalaHipertensiune arteriala
*
EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI IMUNOSUPRESIVEEfecte adverse ale terapiei prelungite cu Prednisolon:
Obezitate Modificri cosmetice hirsutism, fa n lun plin, acnee (prezente la peste 80% dintre pacieni tratai cu peste 10 mg/zi, mai mult de 2 ani); Osteopenie/osteoporoz Diabet zaharat Hipertensiune arterial Tahicardie, dereglri de ritm Cataract Labilitate emoional
Reaciile adverse induse de Azatioprin:
Citopenie Hepatotoxicitate (hepatit medicamentoas colestatic) Reacii adverse gastrointestinale (grea, vome) Pancreatit Erupii cutanate Boala veno-ocluziv
Tratamentul trebuie continuat pn la atingerea remisiunii / eecului terapeutic / rspunsului incomplet sau apariiei toxicitii medicamentoase
Odat atins remisiunea, trebuie incercat oprirea tratamentului
In cazul eecului la terapia standard trebuie utilizai glucocorticosteroizi in doz mare sau combinaia glucocorticosteroizi plus Azatioprin
La pacienii cu ciroz decompensat poate fi utilizat terapia cu glucocorticosteroizi.
Recomandri pentru tratament
CRITERII:
Clinic: dispariia simptomelor;
Biologic: normalizarea
transaminazelor i a gama-globulinelor serice, scderea < 2 x valoarea normal a aminotransferazelor (AST, ALT);
Histologic: n norm sau minim inflamaie hepatic, fr hepatit de interfa
RECOMANDRI:
Scderea treptat a
Prednisolonului pn la ntrerupere dincolo de 6 sptmni ; ntreruperea Azatioprinei;
Monitorizarea pentru
surprinderea recderilor: periodic testarea aminotransferazelor, bilirubinei, gamma globulinelor
REMISIUNE Se ntlnete n 87% dintre cazuri dup 3 ani de tratament
CRITERII:
Agravarea parametrilor clinici, paraclinici i histologici n condiiile unei bune compliane la tratament;
Apariia icterului, a encefalopatiei hepatice, a ascitei
RECOMANDRI:
Prednisolon 60 mg/zi sau
Prednisolon 30 mg +
Azatioprin 150 mg/zi pentru cel puin 1 lun, cu reducerea lunar a dozei (cu 10 mg pentru Prednisolon i cu 50 mg pentru Azatioprin) n funcie de rspuns pn la dozele de intreinere
EEC AL TRATAMENTULUI
CRITERII: Ameliorarea nesemnificativ a
parametrilor clinici, biochimici i histologici sau Imposibilitatea de a atinge
remisiunea dup 3 ani de tratament, dar fr agravarea bolii RECOMANDRI: Reducerea dozelor pn la dozele minime care impiedic agravarea bolii;
Durata tratamentului: indefinit
RSPUNS INCOMPLET
RECDERECRITERII: Reapariia simptomelor i
creterea aminotransferazelor > 5 x valoarea normal RECOMANDRI: Tratament combinat: Prednisolon + Azatioprin, apoi tratament de intreinere cu Prednisolon n doz mic sau cu Azatioprin n monoterapie
CRITERII:
Apariia unor efecte adverse
cosmetice intolerabile; Osteopenie simptomatic; Hipetensiune arterial necontrolat; Diabet zaharat necontrolat; Citopenie progresiv; Labilitate emoional important
RECOMANDRI:
Reducerea sau discontinuarea
medicamentului n funcie de intensitatea reaciilor adverse;
Meninerea medicamentului
tolerat in doze ajustate
TOXICITATE MEDICAMENTOAS
TERAPIA ALTERNATIV N HEPATITA AUTOIMUN
Situaia clinicTerapia de linia ITerapia alternativ HAI primar depistat la adult, grad maxim de activitate Ciclosporin 5-6 mg/kg/ziTacrolimus 4 mg x 2ori/zi HAI primar depistat la adult, grad moderatBudesonid 3 mg x 2 ori/zi Acid ursodezoxicolic 13-15 mg/zi HAI la copiiCiclosporina: 5-6mg/kg/ziRezistena total la glucocorticosteroiziMercaptopurina: 1,5 mg/kg/ziMofetil micofelonat:2g/zi; ciclosporina: 5-6mg/kg/zi, tacrolimus: 4mg x 2ori/ziRezisten parial la glucocorticosteroiziBudesonid:3mg x 2 ori/ziAcid ursodezoxicolic: 13-15 mg/ziToxicitate medicamentoas la iniierea tratamentuluiMercaptopurina: 1,5 mg/kg/ziMofetil micofelonat:2g/zi; ciclosporina: 5-6mg/kg/zi, acid ursodezoxicolic: 13-15 mg/ziRecidiv dup finisarea tratamentuluiMofetil micofelonat:2g/ziCiclosporina: 5-6mg/kg/zi
Msuri preventive adiionale care asigur succesul terapiei:
Evitarea creterii n greutate i a aportului hipercaloric;
Administrarea de suplimente de Ca (1,5 g/zi) i vitamina D (50000 Ui/sptmnal);
Administrarea de suplimente hormonale i bifosfonai;
Monitorizarea hemogramei, a testelor hepatice i amilazemiei la pacienii care primesc Azatioprin (la 1-3 luni);
Monitorizarea tensiunii arteriale;
Investigarea i tratamentul precoce al infeciilor;
Examen anual pentru depistarea diabetului zaharat, cataractei, osteoporozei n cazul pacienilor care primesc Prednisolon
Supravegherea pacienilor cu HAI de ctre medicul specialistSntatea este bunul cel mai de pre al medicinii
Mulumesc pentru atenie!
Intervenii i proceduri diagnostice FrecvenaObligatoriuControl la medic gastroenterolog, hepatolog4 ori/anHemoleucograma, trombocite, reticulociteO dat/n 8-12 sptmniL, S, bilirubina, protrombina, albumina, GGTP, fosfataza alcalin, amilaza (pentru evaluarea eficacitii tratamentului i complicaiilor terapiei imunosupresive)O dat/n 8-12 sptmniGamaglobulinele4 ori/anIg A, Ig M, Ig GANA, ASMA, anti-LKM1, ADN, AMA O dat/anUSG organelor abdominaleO dat/anFGDS sau R-scopia esofagului i stomacului (pentru aprecierea varicelor esofagiene/gastrice i evaluarea riscului de hemoragie)O dat/anECG, microradiografia cutiei toracice, analiza general a urineiFe seric, transferina, feritina, ceruloplasmina, Cu seric i urinar urea, colesterol, glucozO dat/an
Sntatea este bunul cel mai de pre al medicinei
Mulumesc pentru atenie!
BIBLIOGRAFIE
Alvarey F., Ciocca M., Carnero-Velasco C., et al. Short-term cyclosporin induces a remission of autoimmune hepatitis in children // J. Hepatol. Vol. 30. p. 222-227.Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:929-938Alvarez F, Suchy JF, Sokol JR, Balistren FW Autoimmunehepatitis. Liver Disease in Children. Lippincott Williams & Wilkins 2001; 18: 430-41.American Association for the Study of Liver Diseases. Guideline. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. 2002.Babiuc C., Dumbrava V. Medicin Intern Vol.II, 2008,V. Dumbrava, L. Tofan, Hepatita autoimun; Chiinu, p 325-332. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, Wies I, Kanzler S, Cancado EL et al. Establishment of standardised SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics. Gut 2002; 51: 259-264.Ballot E, Homberg JC, and Johanet C. Antibodies to soluble liver antigen: an additional marker in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 2000; 33(2):208-15.Berg PA, Klein R. Diagnosis of autoimmune hepatitis Med Klin (Munich). 2000 Mar 15;95(3):178-80.Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. Vol. 83. P. 1049-1055.Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado ELR, et al. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1and 2. Am J Gastroenterol 1999;94:1906-1913
*
BIBLIOGRAFIE
Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998; 33:99-103Burak, K.W., Urbanski, S.J., Swain, M.G: Successful treatment of refractory type I autoimmune hepatitis with methotrexate. J. Hepatol. 1998; 29: 990-993Czaja AJ and Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001; 120(l):239-49.Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 2002 Aug;36(2):479-97Czaja AJ, Homburger HA. Autoantibodies in liver disease. Gastroenterology 2001;120:239-249Czaja AJ, Manns MP, McFarlane IG, et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology 2000;31:1194-1200Czaja AJ, Santrach PJ, Moore SB. Shared genetic risk factors in autoimmune liver disease. Dig Dis Sci 2001;46:140-147Czaja AJ. Autoimmune Hepatitis Best Practice of Medicine. January2000Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 autoimmune hepatitis. Drugs 1999;57(1):49-68Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 1998;28:360-365
Czaja AJ. Variant forms of autoimmune hepatitis. Curr Gastroenterol Rep 1999;1:63-70.Czaja AJ: Autoimmune hepatitis. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 6th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Company; 1998: 1265.Dumbrava V. Bazele hepatologiei: E. Berliba V. Dumbrava, Iu. Lupacu Hepatita autoimun; Chiinu, 2010. p. 6-36.Dumbrava V. Hepatologie bazat pe dovezi; Chiinu 2005: Hepatita aotoimun. Chiinu, p.129-147Duchini, A., McHutchison, J.G., Pockros, P. J.: LKM-positive autoimmune hepatitis in the western United States: a case series. Amer. J. Gastroenterol. 2000; 95: 3238-3241.Fernandes, N.F., Redeker, A. G., Vierling, J.M., Villamil, F.G., Fong, T.L.: Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Amer. J. Gastroenterol. 1999; 94: 241-248.Ganne-Carrie N, Medini A, Coderc E, et al. Latent autoimmune thyroiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study. J Autoimmun 2000;14:189-193.Goldstein, N.S., Bayati, N., Silverman, A.L., Gordon, S.C.: Minocycline as a cause of drug-induced autoimmune hepatitis Report of four cases and comparison with autoimmune hepatitis. Amer. J. Clin. Path. 2000; 114: 591-598, Hepatology 1999; 29: 271-6.Gorea G.Anticorpii antifosfolipidici n hepatitele cronice // Autoreferatul tezei de doctor n tiine medicale. Chiinu 2003. 22 p.Hiroto Kita, Ian R. Mackay, Judy Van de Water, M. Eric. The Lymphoid Liver: Considerations on Pathways to Autoimmune Injury. Gastroenterology 2001 120: 1485-1501.
BIBLIOGRAFIE
J. C. Duclos-Vallee, M. Sebagh, K. Rifai, C. Johanet, E. Ballot. A 10 year follow up study of patients transplanted for autoimmune hepatitis: histological recurrence precedes clinical and biochemical recurrence.Gut.2003, 52, 6 , 893-7.J.J Feld and Ej Heathcote. Epidemiology of autoimmune liver disease. Journal of Gastroenterology and Hepatology-Oct-2003.18: 10, 1118-1128. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunopathol 1997; 84:223-243.Kanzler S, Weidemann C, Gerken G, et al. Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:635-640.Kerkar N, Mahmoud A, Muratori L, et al. New viral triggers of autoreactivity to cytochrome P4502D6, the target of liver kidney microsomal autoantibody. J Hepatol 1999; 30:58.Kimihide Nakamura, Masashi Yoneda, Shujiro Takamoto, Yukiomi Nakade, Shiro Yokohama. Effect of ursodeoxycholic acid on autoimmune-associated chronic hepatitis C Journal of Gastroenterology and Hepatology May . 1999. Volume 14.Issue 5. p. 413.Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J. Med 1996; 334: 897-903M A Heneghan, S M orris, J G O'Grady. Management and outcome of pregnancy in autoimmune hepatitis Gut 2001; 48:97-102 Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, et al. Autoantibodies to soluble liver antigen/UGA suppressor tRNA-associated antigenic protein are specific to autoimmune liver disease. Hepatology 2000; 32:310A.Manns M. P. Autoimmune hepatitis // In: Schiffs diseases of the liver. 8 th ed. Lippincott-Raven. 1999. P. 919-935.
BIBLIOGRAFIE
Manns MP and Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology 2001; 120(6):1502-17.McFarlane IG, Heneghan MA: Autoimmunity and the female liver. Hepatol Res 2004 Apr; 28(4): 171-176.McFarlane, I G. Lessons about antibodies in autoimmune heptatitis The Lancet 2000.Vol. 355., Issue 9214, April 29: 123-134.McFarlane, I. G., D. Vergani, A. L. W. F. Eddleston. 1998. Pathogenesis of autoimmune hepatitis. E. L. Krawitt, and R. H. Wiesner, and M. Nishioka, Autoimmune Liver Diseases 2nd ed.35. Elsevier Science, Amsterdam.Mieli-Vergani G. Autoimmune sclerosing cholangitis: a distinct clinical entity ?// J. Hepatology. 2000. Vol. 32 (suppl.2). 7-8.Milkiewicz P, Hubscher SG, Skiba G, et al. Recurrence of autoimmune hepatitis after liver transplantation. Transplantation 1999;68:253-256Nafiye Urganci, Baak Akyildi, Yldz Yildirmak, Glen Ozbay. A case of autoimmune hepatitis and autoimmune hemolytic anemia following hepatitis A infection The Turkish Journal of Gastroenterology2003, Volume 14, No 3, 204-207.Neuberg J, Thomson R. PBC and AMA- what is the connection Gastroenterol Hepatol. 2001 Feb; 10 (3): 135-138.Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP. Autoimmune Hepatitis. J. Hepatology 2000, 34.- 1165-1172.Park, S. X., Nagorney, D., M., Czaja, A. J.: Hepatocellular carcinom in autoimmune hepatitis. Dig. Dis. Sci. 2000; 45: 1844-1848
BIBLIOGRAFIE
Pathmakanthan S, Kay EW, Murray FE: Autoimmune chronic active hepatitis associated with the presence of antiphospholipid antibodies. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998 Feb; 10(2): 155-7.Pntea V. Hepatita viral C cronic un tratament de referin // Gastroenterologie:actualiti i specific autohton.Chiinu 2001 p.85-89Raba T. Caracteristica preliminar a insuficienei hepatocelulare cronice n hepatita cronic i ciroza hepatic. // Bul. De perinatologie. Chiinu - 2001 Nr 1. p. 69-72Reich, David J.; Fiel, Isabel; Guarrera, James V.; Emre, Sukru. Liver Transplantation for Autoimmune Hepatitis October 2000 Hepatology 693-700.Seo S, Tong M, Blatt L. Conrad A.Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in a community hospital setting. Hepatology 2002.36(4): (1367)505. Skoog SM, Rivard RE, Batts KP, Smith CI. Autoimmune Hepatitis Preceded by Acute Hepatitis A Infection. The American Journal of Gastroenterology 2002; 97:1568-1569.Strassburg CP, Manns MP. Autoantibodies and autoantigens in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002; 22(4):339-52Strettell MDJ, Donaldson PT, Thomson LJ, et al. Allelic basis for HLA-encoded susceptibility to type 1autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1997;112: 2028-2035.Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, et al: Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol 1995 May; 90(5): 771-6.Vento S, Cainelli F: Is there a role for viruses in triggering autoimmune hepatitis?. Autoimmun Rev 2004 Jan; 3(1): 61-9.
BIBLIOGRAFIE
Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 2000;355:1510-1515urcan S. Particularitile clinico-imunologice n hepatitele cronice ale bolnavilor din diferite zone ecologice ale Moldovei. Autoreferatul tezei de doctor n tiine medicale. Chiinu 1995. 22 p. .. .. ., ., . 1998. -5. c. 47-56. .., ../ . 2001. . 8-12.
BIBLIOGRAFIE
*
*
