PROF UNIV DR CORALIA COTORACIHEMATOLOGIEHEMATOPOIEZA NORMALDEFINIIE Hematopoieza este capacitatea organelor hematoformatoare de a asigura regenerarea celulelor sanguine normale cu formarea de celulele sanguine mature, funcionale.

Are la baza celulele stem hematopoietice, respectiv celulele stem pluripotente, care dup multiple diviziuni i diferenieri prin intermediul celulelor precursoare i progenitoare, dau natere celulelor mature ale seriilor sangvine.

ETAPELE HEMATOPOIEZEI1. HP embrio-fetal

2. HP la adult Hematopoieza presupune existena: unor populaii celulare ierarhizate, de la cele primitive pn la cele difereniate pe o anumit linie sangvin i a micromediului hematopoietic format din stroma acelular, celulele stromale i factori stimulatori.1.HP embrio-fetal

ncepe la nivelul sacului vitelin , apoi la nivelul ficatului, splinei, timusului i ganglionilor limfatici etapa medular, dup sptmna 20 Mduva osoas reprezint cel mai important situs de hematopoiez ncepnd cu luna 6/7 i devine organul principal al hematopoiezei ncepnd cu ultimul trimestru de sarcin

Postnatal, din sptmna a 30-a, toate cavitile medulare conin esut hematoformator hipercelular.

n viaa postnatal, activitatea hematopoietic se retrage din oasele lungi centripet, rmnnd predilect la nivelul oaselor late (stern, coaste, oase bazin, vertebre etc), iar celularitatea medular diminu.

2. HP la adult Principalul sediu al HP la adult este mduva osoas, un organ complex i nalt specializat.

Structural, mduva este mprit ntr-un spaiu extravascular, care este sediul HP, i un spaiu intravascular, format dintr-o reea de sinusuri. funcii: proliferarea, diferenierea i maturarea celulelor sngelui La adult hematopoieza extramedular este patologic Maduva osoas roie (hematogen) se poate hiperplazia, cu ocuparea poriunilor de mduv galben din oase (poate crete de 6-8 ori posthemoragii sau n anemii hemolitice). Mduva galben poate ctiga activitate hematopoietic n anumite condiii.CSP- celula stem pluripotent celula stem pluripotent este definit ca o celul care are capacitatea de autorennoire i potenial de proliferare, difereniere - dnd natere la descendeni (precursori) din care rezult apoi tipurile celulare mature, nalt specializate i plasticitate.

ETAPELE HP Hematopoieza presupune existena celulelor de origine sanguin care se vor transforma n celule mature i a micromediului hematopoietic format din stroma acelular (fibronectina, laminina etc), celule stromale (celule endoteliale, fibroblasti, celule reticulare, macrofage, adipocite, limfocite, plasmocite) i factori stimulatori (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G, EPO, IL1, IL3 etc)

Eliberarea celulelor din mduv (citodiabaza) are loc prin fenestraiile din celulele endoteliale ce tapeteaz sinusoidele. Pentru a trece prin aceste fenestraii, celulele trebuie s posede o anume deformabilitate i maturitate (pierderea unor receptori membranari) specifice celulelor mature; cele imature, datorit rigiditii lor, rmnnd cantonate la nivelul spaiului extravascular.REGLAREA HP Flexibilitatea funcional a sistemului hematopoietic este realizat cu ajutorul unor factori reglatori, stimulatori sau inhibitori.FACTORII DE CRETERE Au efect asupra celulelor stem i a celorlali progenitori, n diferite etape de maturare

Au efect local (paracrin) cu excepia eritropoietinei Majoritatea au efect sinergic cu ali factori

Unii au fost produi prin inginerie genetic i sunt folosii n clinicANEMIILEDEFINIIA Anemiile (A) sunt boli ale eritrocitului (E), care se definesc prin scderea valorilor parametrilor eritrocitari, respectiv din scderea hemoglobinei (Hb) sub 12 g% la F, sub 13 g% la B (criteriul principal), a hematocritului (Ht) sub 35% la femei i 42% la brbai i a numrului de hematii (H) n sngele periferic.Nr E(mil/mmc)Hb (g%)VEM

HEM

CHEM

DEM

femei3,8-5,214 282-10127-343427,50,3

brbai4,4-615282-10127-343427,50,3

Homeostazia masei eritrocitare este meninut prin echilibrul ntre producere i distrugere de hematii. Anemia apare cnd mduva nu mai este capabil de a forma suficiente hematii pentru a acoperi pierderile / distrugerile de mas eritrocitar.ETIOPATOGENEZAClasificarea A n funcie de mecanismul patogenic: Anemii prin scderea produciei de eritrocite (anemii de natur central)

Anemii prin insuficien medular asociat cu hipoproliferare (anemie aplastic/hipoplastic)

anemii prin insuficien medular asociat cu eritropoiez ineficient: afectarea sintezei de Hb: anemii hipocrome afectarea sintezei ADN: anemii megaloblastice

Anemii prin pierdere crescut de eritrocite (anemii de natur periferic)

anemii posthemoragice acute i cronice

anemii hemolitice intraeritrocitare extraeritrocitareSimptomatologia general a anemiilor: Semne generale, funcionale

Semne fizice

Semnele funcionale (principalele organe care sufer prin hipoxia din anemie sunt creierul i cordul) Ale sistemului nervos: cefalee, ameeli, tulburri de echilibru, astenie, tulburri ale organelor de sim, modificri ale ritmului somn-veghe, tulburri de concentrare, scderea randamentului intelectual etc Ale aparatului cardiovascular: dispnee de efort, dureri precordiale, palpitaii etcSemne fizice

Paloarea tegumentelor (de difereniat cu alte stri patologice care dau paloare, spre ex insuficiena aortic) Tahicardie, sufluri cardiace funcionale, semne de insuficien cardiac etcCauza anemiei se caut ntotdeauna! Examenul obiectiv complet si corect este foarte important pentru depistarea cauzei anemiei.Sindromul clinic n anemii posthemoragice: consecina unei pierderi de mas sanguin Anemiile posthemoragice acute sunt consecina unor pierderi mari de snge (ex ulcer gastroduodenal hemoragic, hemoragie uterin)

n acest caz poate apare hipotensiune sau oc Obiectiv: paloare accentuat, transpiraii, hipotensiune, tahicardie Anemiile posthemoragice cronice: Apar ca urmare a unei hemoragii moderate, prelungite luni de zile Hemoragia duce la epuizarea rezervelor de fier, deci paraclinic sunt anemii prin carena de fier

dintre cauze amintim: ulcer gastric i duodenal, hernia diafragmatic, cancer digestiv, hemoroizi, menoragii etc.ANEMIA FERIPRIV

DEFINIIE Anemia feripriv apare prin tulburarea hemoglobinsintezei consecutiv scderii accentuate a rezervelor de fier din organism. Hem (fier + protoporfirina) + globina = hemoglobina

Este cea mai frecvent form de anemie hipocrom, dar i cea mai des ntlnit anemie n practica medical. Fierul este un element indispensabil pentru activitatea celular intrnd n compoziia enzimelor (ex citocrom oxidaza) i proteinelor care asigur transportul oxigenului ctre esuturi.

Alimentaia obinuit conine aprox 15 mg de fier din care se absorb 5-10% i mai puin de 1 mg de fier este excretat zilnic

Cauzele care duc la un deficit de fier pot fi grupate astfel: Pierderi crescute de fier ( cronice sau repetate)

Cauze digestive (gastrointestinale): ulcer, cancer, hernii hiatale, hemoroizi, colit ulcero-hemoragic, diverticuloza colonic, polipoza, teleangiectazia ereditar, parazitoze, diverticul Meckel (la copil)

Cauze ginecologice: menoragii, metroragii,(inflamaii, fibroame, cancer, tulburri hormonale)

Cauze urinare: tumori, litiaz, polipi

Cauze pulmonare: hemoptizii n TBC, broniectazie, neoplasme

Epistaxis (abundent sau frecvent) repetitiv

Sindroame hemoragice: trombocitare, vasculopatii, tulburri ale coagulrii i fibrinolizei

Donatorii de snge, n caz de donri repetate, cu rezerve reduse

Hemoliza intravascular: n hemoglobinuria paroxistic nocturn, n hemoliza microangiopatic Consum exagerat sau/i aport insuficient de fier.

Perioadele de cretere din copilrie i adolescen Gravide, femei care alapteazDIAGNOSTIC CLINIC Debutul este insidios, Apariia sindromului anemic se face n luni, chiar ani pn la observarea semnelor manifeste de boal. Semnele bolii de baz - trebuie cutate ntotdeauna (anamneza i examen obiectiv corecte!).

Primele simptome apar din partea organelor care sufer cel mai repede prin lipsa oxigenrii:

sistemul nervos central (SNC) (cefalee matinal, astenie, fatigabilitate, scadere a capacitii intelectuale)

organele de sim (tulburri de vedere - fosfene, tulburri de auz - acufene)

cordul (palpitaii, tahicardie, hipotensiune arteriala, iar uneori, dureri de tip anginos)

Examenul clinic remarc: paloare tegumentar i mucoas cu tent alb, atrofie cutanat

multiple tulburri la nivelul fanerelor: pr i unghii friabile, acestea din urm putnd lua aspect de platonichie (unghii plate) sau koilonichie (unghii concave).

Examenul tubului digestiv pune n eviden ragade comisurale, limb roie, cu hipertrofia papilelor linguale ce induc modificri ale gustului, sindromul Plummer-Vinson, faringit sideropriv, gastrit atrofic cu hipoclorhidrie, tulburri intestinale de tipul unei enterocolopatii cronice, etc.

Dac sideropenia este foarte grav i se prelungete n timp pot aprea fenomene semnificative din partea SNC, de tipul migrenelor i a tulburrilor psihice diverse.

DIAGNOSTIC DE LABORATOR

Examenul sngelui periferic: Hemoleucograma

anemie - scderea Hb; eritrocite cu caracter microcitar, hipocromie accentuat pn la anulocitoz Reticulocite normale sau uor sczute. Metabolismul fierului:

sideremie sczut sub 50 microg%

CTLF (capacitatea total de legare a fierului) crescut SaT (saturaia transferinei) sczut feritina seric sczut sub 12 ng/ml

Examenul mduvei osoase: Se coloreaza cu metoda Perls - studiul fierului medular este testul cu cea mai mare valoare diagnostic n anemia feripriv se observ absena fierului de rezerv Alte investigaii (orientativ) n vederea stabilirii etiologiei (inclusiv sediul hemoragiilor):

Bariu pasaj / Endoscopie digestiv superioar

Rectoscopie / colonoscopie

Imagistic - ecografie abdominal, computer tomografie

Examen ginecologic, endocrinologic

Examen ORL, stomatologic (infecii de focar) etcDIAGNOSTIC DIFERENIAL

CriteriiAFAnemia din boli cronice (infectii cronice, inflamatii cr, neoplazii etc)TalasemieA sideroblastic

sideremiascazutascazutanormalcrescuta

CTLFcrescutascazutanormalnormal

Hb A2scazutnormalCrescuti HbF crescutascazut

TRATAMENTUL Profilactic Curativ

igieno-dietetic cu preparate de fier (injectabile sau orale)Tratamentul dietetic Msurile dietetice au o valoare practic redus. Alimentaia trebuie s fie variat, cu alimente ce conin fier n cantiti mai mari (legume verzi, carne ou etc.). Excesul de carne n regimul alimentar este fr semnificaie practic deoarece o friptur de vac de 100 g aduce 4 mg de fier, iar pentru cele 30 mg de fier, necesare n raia alimentar zilnic, ar fi necesar consumul a cel puin 1 kg de carne pe zi. Deci administrarea de fier peroral este absolut necesar, deoarece n deficitul de fier regimul alimentar nu poate singur acoperi necesitile de fier Terapia marial Farmacodinamie Fierul are un rol fiziologic important intervenind n numeroase procese metabolice: Intr n componena hemoglobinei, legarea i transportul tisular al oxigenului fcndu-se prin legarea coordinativ la nivelul Fe 2+ din molecula hemului; Intervine n lanul respirator, fiind un constituent al citocromilor; Intervine n secreia gastric (hiposideremia scade secreia gastric); Favorizeaz dezvoltarea i meninerea integritii esuturilor epiteliale; Intervine n aprarea antiinfecioas nespecific, prin intermediul sistemului reticulo endotelial Corectarea anemiei i refacerea depozitelor de fier se face cu preparate ce conin fier, administrate pe cale oral sau parenteral. Tratamentul cu preparate de fier per oral Preparatele de fier peroral se gsesc sub diferite forme chimice si comerciale. Inainte de a incepe terapia, trebuie sa stim:

Cantitatea de fier elementar pe fiecare tablet sau drajeu. Fierul din preparat trebuie s fie rapid dizolvat n sucul gastric sau duodenal (pH=5 6). Preparatele capsulate sunt de obicei evitate, deoarece exist posibilitatea de a se dizolva n zona n care fierul nu se absoarbe. Preparatele trebuie s conin fier bivalent (feros), form sub care fierul se absoarbe la nivelul intestinului subire Efectele secundare trebuie evitate, dar nici un preparat nu poate oferi garanie n acest sens. Costul medicamentului trebuie s fie modest, deoarece terapia dureaz un timp mai ndelugat. Acidul ascorbic, succinatul, fructoza cresc absorbia, dar pot produce efecte secundare

Cum se administreaza?

La aduli, se administreaz 150 200 mg fier elementar pe zi mprit n 3 4 doze, la 1 or nainte de mese. Deoarece administrarea nainte de mese produce uneori reacii adverse (tulburri digestive), preparatul de fier se poate administra i la o or dup mas, dar absorbia lui se reduce cu 40%. De asemenea se recomand ca administrarea peroral s se fac n doze progresive: se ncepe cu din doz n prima zi i se crete doza progresiv n zilele urmtoare pn se ajunge la doza total. Efecte secundare terapie martiala peros

Efectele secundare apar numai n aproximativ 10% din cazuri: arsuri epigastrice, grea, crampe abdominale, constipaie, diaree i sunt adesea exagerate de ctre bolnavi. Nu trebuie sugerat bolnavului c va avea efecte secundare. Dac efectele secundare se manifest, se recomand reducerea dozei la jumtate sau schimbarea preparatului. Se atrage atenia bolnavului c fierul administrat peroral coloreaz fecalele n negru.Lipsa de rspuns la terapia oral

Lipsa de rspuns la terapia oral poate avea drept cauze: un diagnostic incorect, o afeciune n plus ce complic anemia, lipsa de cooperare din partea bolnavului, preparat fe fier ineficient, continuarea pierderilor de snge, malabsorbia fierului, administrarea incorect.

Se va cerceta dac anemia feripriv nu ascunde un alt tip de anemie: anemie Biermer, o anemie cronic simpl, talasemie.

Exemplu de preparate fier peros

Sorbifer durules Sorbifer durules, comprimate filmate Compoziie Comprimate filmate coninnd 320 mg sulfat feros anhidru (corespunzator la 100 mg Fe) i 60 mg acid ascorbic Aciune terapeutic: eliberarea continua a ionilor de fier asigurata de invelisul filmat al tabletelor. n timpul pasajului prin tractul gastrointestinal, eliberarea continua a ionilor de fier din matricea poroasa dureaz aproximativ 6 ore. Prin administrarea comprimatelor filmate de Sorbifer Durules care asigura o eliberare graduala a Fe se evita iritatia mucoasei gastrice care apare n mod obisnuit la concentratii locale crescute de fier. Interaciuni medicamentoase

Medicamentele care scad absorbia fierului sunt: antiacidele, cimetidina, cafeina, colestiramina, produsele lactate, acidul citric. Medicamentele ca cresc absorbia fierului sunt: acidul ascorbic, fructoza, cisteina, alcoolul.

Tratamentul cu fier pe cale parenteralTratamentul cu fier pe cale parenteral, mai scump, mai eficient, i legat de unele riscuri, are urmtoarele indicaii: Intolerana la preparatele orale; Necooperarea bolnavului; Pierderi de snge necompensate de terapia oral ca, de exemplu, n telangiectazia ereditar; Colita ulceroas, stomac rezecat, malabsorbie intestinal; Corectarea unei anemii feriprive n ultimul trimestru de sarcin (pentru a evita transfuzia de snge i mai ales pentru a asigura ftului cantitatea necesar de fier).Cum se calculeaza doza necesara de fier parenteral?Fier injectat i.m. sau i.v. (mg) = (15 Hb bolnavului n g/ dl) X greutatea corpului X 3Preparate fier parenteral Preparate de fier cu administrare intramusculara: fier dextranul (fier polimaltozat, Ferum Haussmann) care din punct de vedere chimic este o suspensie coloidal n care fier dextranul exist sub form de microsferule Preparate cu administrare iv Venofer, fiole Proprieti farmacologice Miezul polinuclear de hidroxid de fier (III) este nconjurat la suprafa de un numr mare de molecule de sucroz legate non-covalent, rezultnd un complex cu o mas molecular de ~ 43 kD, suficient de mare pentru a nu fi eliminat renal. Complexul este stabil i nu elibereaz fier ionic n condiii fiziologice. n miezul polinuclear, fierul este legat prin legturi similare cu cele fiziologice din feritin.

Compoziie O fiol de 5 ml conine 100 mg fier sub forma de complex de hidroxid de fier (III) - sucrozat (corespunzator 2% g/v). Doze si mod de administrare Administrare: Venofer trebuie administrat exclusiv intravenos lent, prin perfuzie sau prin linie venoasa a dializorului. nu se administreaza intramuscular Inaintea administrarii primei doze trebuie efectuat un test de toleranta Continutul fiecarei fiole de Venofer trebuie diluat in 100 ml solutie de clorura de sodiu 0,9% (exclusiv) chiar inaintea administrarii (2 fiole de Venofer se vor dilua in 200 ml solutie de clorura de sodiu 0,9%). Viteza de administrare este: 100 ml in cel putin 15 minute, 200 ml in cel putin 30 minute, 300 ml in cel putin 1,5 ore, 400 ml in cel putin 2,5 ore, 500 ml in cel putin 3,5 ore n administrarea i.v. cu glocoz poate aprea o flebit, care poate fi evitat, dac se folosete pentru diluare o soluie de ser fiziolagic sau dac se injecteaz chiar nediluat foarte lent. La 30% dintre bolnavi apar artralgii. Alte reacii adverse ce pot aprea sunt: hipotensiune, bradicardie, mialgie, cefalee, dureri abdominale, grea, vrsturi, ameeli, revrsat pleural, reacii alergice, stare febril (ce poate dura pn la 10 zile), leucocitoz, creterea VSH.

Ferinject Compoziie 1 ml de soluie conine 50 mg (5%) fier sub form de carboximaltoz feric, Ferinject se administreaza doar pe cale intravenoas prin injectare, acolo unde este cazul n cadrul unei sesiuni de hemodializ, sau prin perfuzie. n caz de perfuzie Ferinject se va dilua 0,9% n soluie steril de clorur de sodiu. Ferinject nu se administreaz pe cale intramuscular

Rspunsul la terapia cu fier n general, n cteva zile, dispar cefaleea, oboseala, paresteziile etc. Pica dispare n 7 zile. Reticulocitele cresc n 3 4 zile dup administrarea i.v. sau i.m. i n 7 12 zile dup cea peroral. Hemoglobina crete n 3 5 sptmni cu 50% fa de valoarea iniial. Un nivel normal de Hb este atins abia dup 2 luni, indiferent de modul de administrare peroral sau parenteral. Pe msur ce crete concentraia de Hb n snge, scade microcitoza i hipocromia.Cat timp se administreaza terapia cu fier?

Administrarea de fier se continu chiar dac cifra de Hb a revenit la valori normale, n vederea refacerii depozitelor de fier. Pe cale oral, se administreaz fier nc o perioad de timp echivalent de obicei celei care a dus la normalizarea cifrei de Hb (2 4 luni i mai mult, n funcie de gradul anemiei).

Urmarirea pacientului cu anemie

Pacientii cu anemie feripriva se urmaresc pe o perioada de minim 6 luni, din punct de vedere clinic i biologic.

ANEMIILE MEGALOBLASTICEDEFINIIE

Anemiile megaloblastice (AM) sunt afeciuni celulare sistemice determinate de sinteza deficitar a ADN-ului caracterizate din punct de vedere hematologic prin prezena celulelor precursoare megaloblastice, ca marker morfologic Cauza acestei perturbri este deficitul de ciancobalamin (vitamina B12) sau de acid folic = factori de maturaieTABLOUL CLINIC Toate formele de AM prezint, n mare parte, semne clinice comune.

Deoarece anemia se dezvolt lent, simptomatologia este discret pn la valori foarte sczute ale hemoglobinei, boala fiind, deci, bine tolerat.

Simptomele de debut sunt legate n special de anemie (oboseal, paloare, dispnee de efort, cefalee, palpitaii), la care se adaug adesea parestezii la nivelul extremitilor i arsuri linguale.

Obiectiv: paloarea,,glbui-citrin a tegumentelor i mucoaselor, uneori subicter n perioada de stare sunt prezente, pe lng simptomele generale: tulburri digestive - inapeten, diaree, balonri, dureri abdominale difuze, vrsturi, glosit Hunter (limba roie, lucioas, depapilat);

manifestri nervoase (numai la AM prin deficit de ciancobalamin), subiective i funcionale (ameeli, mers nesigur, parestezii la nivelul extremitilor, apatie, somnolen, tulburri vizuale i auditive, impoten sexual i chiar psihoz franc - ,,nebunia megaloblastic) i obiective (dispariia sensibilitii profunde vibratorii, diminuarea reflexelor osteotendinoase, ataxie, semnele Romberg i Babinski pozitive)

EXPLORRILE PARACLINICE Sngele periferic anemie macrocitar (VEM >100). n formele severe pot aprea megaloblati, iar reticulocitele sunt sczute;

leucopenie cu prezen de neutrofile hipersegmentate (cu 5-10 lobi nucleari)

trombocitopenie moderat Mduva hematogen celularitate crescut, cu raport granulo-eritrocitar de 1/1 sau subunitar (normal: 3-4/1), asincronism de maturare nucleo-citoplasmatic

seria roie si granulocitar transformat macromegaloblastic, teste pentru identificarea deficitului de vitamin B12: Testul Schilling este pozitiv doar n AAB. Acesta msoar absorbia de ciancobalamin prin determinarea radioactivitii urinare. Actual se folosete doar n centre de medicin nuclear Aclorhidria histamino-refractar- numai n AAB Determinarea serica de vitamina B12 si folati FORME PARTICULARE de anemie megaloblastic: Anemia Addison Biermer (AAB) - denumit i anemie pernicioas nainte de era terapiei cu cincobalamin, AAB este o boal autoimun, determinat de defectul de absorbie al vitaminei B12, produs la rndul lui de reducerea (prin mecanism imunologic), a factorului intrinsec (secretat de ctre celulele parietale gastrice). EVOLUIA I PROGNOSTICUL AAB se asociaz frecvent cu cancerul gastric.

Evoluia i prognosticul sunt mai severe atunci cnd terapia cu vitamina B12 a fost tardiv instituit, deoarece semnele neurologice pot s nu retrocedeze (chiar la doze mari).

TRATAMENTUL Este specific i const din administrarea de vitamina B12 n doze mari de atac, continuat cu terapie cu vitamina B12 toat viaa Vitamina B12 Calea parenteral cea mai eficace i comod, urmrete refacerea rapid a stocurilor de vitamin B12, utiliznd doze potrivite cu capacitatea de retenie a organismului. Scheme de terapie: in forma obinuit de boal (69) se administreaz 100 g vitamin B12 pe zi i.m. timp de 2 sptmni, apoi aceeai doz de dou ori pe sptmn n urmtoarele 4 sptmni (sau pn la normalizarea valorilor de hemoglobin) i cte 100 g pe lun n tot cursul vieii, fapt pentru care pacientul trebuie s fie bine informat. n formele cu neuropatie, se utilizeaz scheme intensive

Administrarea de acid folic (mpreun cu vitamina B12) se face n cazurile cu deficit concomitent de folai; administrat singur, el poate induce o remisiune hematologic parial, dar agraveaz sau precipit instalarea sindromului neurologic prin scderea vitaminei B12. Transfuziile de snge (masa eritrocitar) pot fi necesare n cazurile cu hipoxie anemic sever, concomitent cu tratamentul specific

Se urmrete criza reticulocitarSupravegherea tratamentului Supravegherea tratamentului este important din mai multe puncte de vedere. Un rspuns prompt, complet i durabil este o confirmare n plus a diagnosticului, pe ct vreme un rspuns ntrziat i incomplet oblig la cercetarea prezenei unor factori intercureni (ca de exemplu: infecia, sideropenia, particulariti metabolice individuale) sau uneori chiar la reconsiderri diagnostice

ANEMIILE HEMOLITICEDEFINIIE AH sunt boli determinate de distrugerea (liza exagerat a E n organism) ce depete capacitatea maxim de compensare a mduvei.

Hemoliza zilnic fiziologic de 25-30 ml E/zi este compensat fr probleme;

dac aceasta este mai mare, se instaleaz o hiperactivitate compensatorie a mduvei ce nu permite apariia anemiei (stare denumit boal hemolitic)

dac i aceasta este depit (eritropoiez de peste 8-10 ori mai mare fa de normal i durata medie de via a eritrocitelor mai mic de 20 de zile),

apare anemia hemolitic.

ETIOPATOGENIE etiologia este foarte variat, recunoscnd att cauze congenitale ct i dobndite, cu sediu

extracorpuscular (extraeritrocitar) i intracorpuscular (intraeritrocitar).DUP SEDIUL HEMOLIZEIDUP FACT CAUZALDUP PROVENIEN

intravascularPrin defecte corpusculare prin anomalii de membran(ex.sferocitoza ereditar) sau intraeritrocitare (ex.deficiene enzimatice, talasemii)ereditare

extravascularPrin defecte extracorpusculare (splenomegalie,AHAI,AH microangiopatice etc)ctigate

Anemii hemolitice ereditare

Modificri de form a eritrocitelor (microsferocitoza, ovalocitoza)

Modificri ale structurii globinei

Enzimopatii congenitale

Anemii hemolitice dobndite

Factori diveri exogeni i endogeni

Factori infecioi (virusuri, bacterii), chimici (nitrobenzen), fizici (arsuri ntinse), toxice vegetale, izo i auto-imunizare

EVOLUIA Acut:

frison, temperatur, dureri abdominale difuze, lombalgii, artralgii, chiar oc, oligurie;

biologic: anemie sever, hemoglobinemie, hemoglobinurie

Cronic:

Pusee de deglobulizare la intervale diverse Clinic: paloare, icter, scaune hipercolorate, urini hipercrome, hepatosplenomegalie

Biologic: anemie moderat-sever; reticulocite crescute

ETAPELE INVESTIGRII UNEI ANEMII HEMOLITICE Evidenierea hemolizei direct: durata de via eritrocitar sczut Indirect: markeri morfologici i markeri biochimici Diagnosticul naturii hemolizeiMarker biochimic = distrucie eritrocitar excesiv: creterea BI serice, UBG fecal i urinar, LDH, sideremiei; scderea haptoglobinei, protein de faz acut care transport hemoglobina ctre sistemul monocito-macrofagic i hemopexinei plasmatice care leag specific hem-ul dup care este rapid absorbit tisular; Hb-urie i hemosiderinurie

Markeri morfologici:

regenerare medular crescut cu reticulocitoz; eritroblati n sngele periferic, hiperplazie eritroblastic medularDIAGNOSTICUL AHParcurge mai multe etape:

1. Suspiciunea clinic (anamnez, paloare glbuie, febr, splenomegalie, tulburri de cretere)

2. Confirmarea anemiei ( scderea valorilor Hb, Ht, numrului de eritrocite)

3. Evidenierea caracterului regenerativ i a unor eventuale modificri morfologice ale E. (reticulocitoz peste 100000/mmc, hiperplazie eritroid medular cu bogie de eritroblati, frotiu periferic)

4. Confirmarea hemolizei (markerii: bilirubina neconjugat crecut, urobilinogenurie, hemoglobinurie, creterea rezistenei globulare osmotice, creterea sechestrrii splenice a eritrocitelor marcate cu Cr, scderea haptoglobinei serice, mduva etc)

5. Stabilirea tipului de hemoliz, stabilirea diagnosticului cauzal: prin modificri de form eritrocitar: sferocite, ovalocite, drepanocite, hematii n int, incluzii eritrocitare (corpi Heinz)6.Alte teste specifice: rezistena osmotic a hematiilor, testul de autohemoliz, teste de siclizare, electroforeza Hb, testul HAM, testul cu sucroz, determinarea enzimelor eritrocitare (G6_PDH), testul Coombs (direct i indirect, cu ser antiglobulinic i ser anticomplement), testul aglutininelor la rece, determinarea de anticorpi bifazici (Donath-Landsteiner)Cercetarea naturii imunologice se face prin testul Coombs

TRATAMENTUL Obiectivele sale principale sunt:

ameliorarea anemiei,

scderea distrugerii eritrocitare,

nlturarea cauzei i

anularea producerii de Anticorpi Mijloace:

transfuzia cu eritrocite splate, n ocul hemolitic glucocorticoizii: Ce sunt glucocorticoizii? Glucocorticoizii sau corticosteroizii sunt hormoni steroidieni sintetizati pornind de la nivelul colesterolului.

Sunt agenti antiinflamatori foarte puternici

Actiune farmacodinamica Consta in mai multe tipuri de actiuni, in primul rand in:1. Actiunea antiinflamatoare prin:

reducerea vasodilatatiei ca urmare a inhibarii agentilor vasoactivi: histamina, bradikinina, leucotriene, prostaglandine.

diminuarea aderarii macrofagelor si granulocitelor la locul inflamatiei.

diminuarea functiei celulelor fagocitare (monocite, macrofage, limfocite).

diminuarea secretiei interleukinei-1 si a interferonului, iar mai tarziu, aceste medicamente afecteaza proliferarea fibro-blastilor si a sintezei de colagen impiedicand astfel procesul de cicatrizare.

2. Actiunea antialergica, prin inhibarea degranularii bazofilelor si mastocitelor, ca urmare a cresterii titrului AMPc intracelular.3. Actiunea imunosupresoare, ca urmare a modificarilor induse de aceste medicamente asupra raspunsului imunitar de tip celular (limfocite T) si, in mai mica masura, a raspunsului umoral.

Efecte adverse Glucocorticoizii sunt medicamente cu multe si potential severe efecte adverse. Efectele adverse precoce pot fi observate in orice moment al administrarii corticoterapiei, chiar foarte precoce:

tulburari digestive banale (epigastralgii, pirozis), uneori grave, cu puseu ulceros gastric sau duodenal relevat printr-o complicatie hemoragica sau perforatie. Ele apar mai ales la administrarea dozelor mari si la subiectii predispusi (vechi ulcerosi).

tulburari neuropsihice (survin pe un teren predispus). Prin diminuarea pragului de excitabilitate corticala, produc relativ frecvent: euforie cu sau fara buli-mie, stare maniacala, episoade depresive sau confuzionale.

in cazul administrarii de corticosteroizi, exista riscul de infectii. Pot aparea pusee infectioase intercurente sau redesteptarea unor infectii latente (TBC, herpes, micoze).

Efecte adverse tardive, care survin dupa o perioada de timp de la initierea corticoterapiei:

obezitatede tip cushingoid, cu depunere in exces a tesutului adipos la nivelul faciesului si al trunchiului.

tulburari cutanate: piele subtiata, purpura, cicatrici stelare, vergeturi.

tulburari osoase: demineralizare, inertie os-teoblastica responsabile de tasari vertebrale si fracturi ale oaselor lungi.

intarzierea cresterii la copii (chiar la administrarea unor doze mici pe cale sistemica)

edeme si cresterea valorilor tensionale (secundare retentiei hidrosodate)

tendinta la hiperglicemie (agraveaza un diabet zaharat)

tulburari endocrine: tulburarea ciclului menstrual si a functiei sexuale.

La intreruperea brusca a terapiei administrate timp indelungat (peste o luna), apar tulburari de sevraj exprimate prin:

insuficienta corticosupra-renala acuta

fenomen de rebound, ca-racterizat prin reaparitia simptomelor bolii de fond

sindrom de sevraj, dominat de astenie marcata datorata starii de dependenta psihica la corticoterapie. Aceste tulburari pot fi prevenite prin scaderea lenta a dozelor. Scaderea lenta a dozelor Dupa administrarea de corticoterapie, dozele se reduc lent, pe o perioada de timp, pt a preveni sevrajul brutal

Ex se reduce doza tot cu 50% la cateva zile

Ce preparate se folosesc? Prednison 40-200 mg/zi, uneori hemisuccinat de hidrocortizon, 300-600 mg/zi iniial. Efectul este favorabil n 80% din cazuri, iar dup obinerea acestuia doza de atac se reduce lent (sptmnal) dexametazona: schema: 40 mg/zi timp de 4-5 zile pev

Metilprednisolon: Puls terapie = administrarea unei doze mari de corticoterapie intr-un interval mai indelungat pt a reduce efectele adverse si a creste efectul terapiei

Alte mijloace terapeutice:

splenectomia se indic la cei care nu suport sau nu rspund la corticoizi sau necesit o doz mare ca medicaie de ntreinere (sub 300 mg/zi),

n leucopenie (sub 2000/mmc) i

trombocitopenie (sub 50000/mmc)

are rezultate favorabile la 40% din cazuri, cele mai bune fiind la pacienii cu sechestrare splenica mare a E i care au Ac tip IgG; dac Ac sunt de tip IgM (ce induc sechestrare hepatic), efectele sunt nesatisfctoare; este grefat de riscul recidivelor cu necesitatea relurii corticoterapiei i de cel al infeciilor post-operatorii severe imunosupresoarele: azathioprina, de exemplu 50-100 mg/zi, n cazurile care nu rspund la corticoterapie i splenectomie. Rituximabul (anticorp monoclonal anti CD20)

ciclofosfamida

Doze mari de imunoglobuline administrate i.v. pe perioade scurte

Plasmafereza, n ocul hemolitic = procedura de indepartare a plasmei, tratare (in afara corpului) si reintroducere la pacient

EVOLUIE, PROGNOSTIC AHAI sunt foarte dificil de tratat i n general prognosticul lor este rezervat, cele primare au evoluie cronic alternant iar la cele secundare evoluia depinde de cea a bolii de baz.

Prognostiul este imprevizibil, cu risc de hemolize severe, accidente trombotice sau complicaii ale corticoterapiei.VI. HEMOPATII MALIGNE

DEFINIIE

Leucemiile (L) sunt afeciuni maligne ale sistemului hematopoietic produse prin proliferarea cu caracter anarhic (generalizat, continu i ireversibil) a celulelor acestui sistem.

Ele se caracterizeaz prin alterarea principalelor funcii ale hematopoiezei, n sensul proliferrii excesive, a deficitului de difereniere i de maturare i a alterrii citodiabazei.

INCIDENA este de 8-10/100.000 locuitori, fiind n cretere n ultimii ani i furniznd 10% din mortalitatea prin boli canceroase.

Vrsta poate fi oricare, tipul bolii fiind dependent de aceasta: sub 20 de ani predomin leucemia acut limfoblastic (LAL), ntre 20-45 de ani leucemia mieloid cronic (LMC), iar dup aceast vrst leucemia limfatic cronic (LLC).

CLASIFICAREACRITERII DE CLASIFICARE1. Clinic i evolutiv 2. Criteriul descrcrii leucemice 3. Tipul celulei proliferante1. Criteriul clinic i evolutiv L. acute, n care prolifereaz celula stem pluripotent sau cea orientat unipotent, cu blocarea maturaiei, numrul leucocitelor fiind crescut, normal sau sczut.

L. cronice, cu proliferarea celulelor mature sau pe cale de maturare, acest din urm proces fiind rnai puin afectat. Descrcarea leucemic (numrul de leucocite) n aceste forme este important.

2.Criteriul descrcrii leucemice

Forme leucemice (caracterizate printr-un numr crescut de leucocite, cu descrcare blastic n sngele periferic.

Forme subleucemice cu numr normal sau puin crescut (20-30.000/mm3) de leucocite i cu prezena de blati n periferie. Forme aleucemice, n care numrul de leucocite este normal sau sczut, fr blati n sngele periferic

3.Criteriul celulei proliferante Leucemia limfocitar acut (20% din totalul L) cronic Leucemia mielocitar acut (15% din totalul L) cronic (20% dintre L)

Leucemia monocitar Acut cronic

Leucemiile cronice limfatice i mieloide reprezint 50%.ETIOPATOGENIA Este necunoscut, printre factorii favorizai fiind citai predispoziia genetic (frecven crescut n familiile de neoplazici, concordan a gemenilor, apariie n asociere cu boli congenitale ca sindromul Bloom, sindromul Down, Fanconi etc.).

Ca stri preleucemice pot fi considerate anemia aplastic i sindroamele mielodisplazice.

Studiile epidemiologice concord n a considera ca factori leucemogeni unele substane chimice i medicamente (benzen, ageni alkilani, cloramfenicol), radiaiile ionizante (explozia de la Hiroshima a determinat creterea de 50 de ori a frecvenei LA), virusurile (HTLV 1 i virusul Epstein Barr).

SINDROMUL MIELODISPLAZIC

DEFINIIE Deficiena hematopoiezei caracterizat prin: pancitopenie periferic i hipercelularitate medular

Mielodisplazia sau sindromul mielodisplazic (SMD) se refer la un grup de afeciuni ale mduvei osoase sau ale celulelor stem hematopoietice (care se afl la originea celulelor sanguine). Mielodisplazia se caracterizeaz prin producerea insuficient a unuia sau mai multor tipuri de celule saguine, datorit unei disfuncii a mduvei osoase

CARACTERISTICI

Mielodisplazia poate fi primar (n absena unei expuneri) sau secundar unui tratament agresiv de chimioterapie sau radioterapie.

Mielodisplazia primar are un prognostic mai favorabil dect cea secundar

Este considerat o afeciune premalign, la un grup de pacieni evolund frecvent spre leucemie acut mieloid (LAM).INCIDENA

Mielodisplazia afecteaz cu precdere subiecii vrstnici, media de vrst n momentul diagnosticrii fiind de 70 ani. La aduli, ntre 8 i 10% din cazuri survin peste vrsta de 50 ani.

CAUZE: Tratamentele anticanceroase, Toxine din mediu sau radiaii ionizante, Factori de risc: Vrsta, Sexul, Tabagismul, Anumite boli congenitale (anemia Fanconi, sindrom Down)

CLINICA Debutul este insidios comparativ cu leucemia acut

Semnele i simptomele se datoreaz numrului sczut de celule sanguine: anemie, trombocitopenie sau neutropenie: paloarea, infeciile bacteriene - consecina neutropeniei i sindromul hemoragic datorat trombocitopeniei (sunt principalele simptome i semne) Adenohepatosplenomegalia sunt nregistrate cu o frecven mai sczut

Anemia produce: starea general de oboseal, paloarea pielii si a mucoaselor, tahicardia (mai ales n anemie sever); pacientii cu probleme cardiace pot prezenta insuficienta cardiaca congestiva (ICC), in functie de gradul de severitate al anemiei

Trombocitopenie cu purpura hemoragic: petesii, echimoze, epistaxis, gingivoragii, hemoptizie, hematurie, hematochezie, melen etc

Neutropenia: infecii bacteriene sau micotice grave cu febr, tuse, disurie (pneumonia sau infectiile tractului urinar sau genital)EXAMENELE PARACLINICEHemoleucograma: examenul hematologic periferic poate avea aspecte de scdere a unei serii sanguine, bicitopenie sau pancitopenie Aspirat medular sau biopsie osteo medular

Citogenetica, importanta mai ales pentru prognosticDIAGNOSTICUL DIFERENTIAL Diseritropoezele congenitale: boli congenitale ale eritropoezei, caracterizate prin anemie uoar sau moderat, asociat cu eritropoiez ineficace Anemiile megaloblastice datorate deficienei de vitamina B12 sau acid folic CLASIFICARE Clasificarea WHO recunoaste urmatoarele categorii:

Clasificarea WHO a SMD

Subtip SMDBlati n periferieBlati n MOSideroblati inelari n MODisplazia

Anemie refractar < 1%=2 linii

Anemie refractar cu exces de blati

AREB 11-4%5-9%>10% celule displazice pe orice linie, fr corpi Auer

AREB 25-19%10-19%>10% celule displazice pe orice linie, cu/fr corpi Auer

Sindromul 5q- 5 ani

Cindiferent cte grupe ganglionarecu anemie i/sau trombocitopenie> 2 ani

TRATAMENTULObiectivul tratamentului n LLC este reducerea masei limfocitare circulante i a celei infiltrative (din organele limfoide). Watch and wait - la pacienii cu stare general bun, far organomegalie important i cu leucocitoz moderat (< 50.000/mm3) fr anemie i trombocitopenie, nu se face tratament ci numai dispensarizarea pacienilor, cu 3-4 controale clinico-hematologice pe an.

Chimioterapie: Citostatice: se instituie la pacienii cu mas mare leucocitar sau cu organomegalie importante. Ea const n administrarea unui singur citostatic, sau mai multor tipuri de citostatice, n asociere cu corticosteroizi (exemplu ciclofosfamida si fludarabina, ciclofosfamida, vincristin, prednisone etc)Fludarabina ce este? Fludarabina este un analog purinic, care se poate administra atat intravenos cat si oral.

Fludarabina inhiba sinteza ADNului prin interferarea cu ribonucleotid reductaza si cu ARN polimeraza, inhiband sinteza proteica.

Este activa impotriva celulelor aflate in diviziune cat si asupra celor in repaus, inducand moartea celulara caracteristica apoptozei.

Fiind fosforilata, fludarabina este ionizata la pH fiziologic si are astfel un nivel eficient in sange. Acest lucru ii confera un anume nivel de specificitate pentru celulele din sange, atat cele canceroase cat si cele normale.

Cum se prescrie? Doar medicul oncolog sau hematolog poate prescrie fludarabina.

Acest medicament intra pe listele de compensare 100%, prin programul national de oncologie P3, asemenea tuturor celorlalte citostatice care se folosesc in Romania.

Pacientii care au indicatie pentru acest tratament (de la medicul lor curant) necesita aprobarea unei comisii nationale pentru prescierea si respectiv inceperea terapiei.

Cum se administreaza? In perfuzie intravenoasa sau per oral.

PREPARATUL INJECTABIL SE ADMINISTREAZA DOAR IN SPITAL SUB STRICTA SUPRAVEGHERE MEDICALA Coninutul unui flacon de Fludara se dizolv n ap pentru preparate injectabile. Doza recomandat se calculeaz n funcie de suprafaa corporal. Tehnic, aceasta se msoar n metrii ptrai (m2) i depinde de greutatea i nlimea pacientului. Doza recomandat este de 25 mg fosfat de fludarabin/m2 de suprafa corporal. Aceast doz se va administra intravenos, sub form de injecie sau perfuzie Doza poate fi sczut sau o nou cur poate fi amnat dac reaciile adverse devin o problem. Ce efecte adverse poate avea? Fludarabina poate produce limfopenie severa, si in consecinta creste semnificativ riscul pentru infectii

Fludarabina poate produce anemie, trombocitopenie si neutropenie, fiind absolut necesara urmarirea hemoleucogramei la pacient. Unii pacienti au nevoie de transfuzii de masa eritrocitara sau trombocitara, sau chiar de factori de crestere granulocitari.

Fludarabina se asociaza cu anemia hemolitica autoimuna severa, la un procent dintre pacienti.

In ce scheme terapeutice se foloseste? Asociata cu ciclofosfamida = FC

Asociata cu ciclofosfamida si rituximab = FCR

Anticorpi monoclonali: rituximab = anticorp monoclonal anti CD 20, n cura tip FCR (fludarabin, ciclofosfamid, rituximab)Ce este un anticorp monoclonal? Anticorp produs artificial, dintr-o singura clona de celule (un grup de celule identice cu celula-mama din care s-au dezvoltat), si de aceea consta dintr-un singur tip de imunoglobulina.

Anticorpii monoclonali nu sunt citostatice, dar intra in programul national pt oncologie P3

Ce tipuri de anticorpi monoclonali se folosesc in LLC? Rituximab anticorp monoclonal anti CD 20, care se ataseaza de celulele ce contin CD 20 pe suprafata lor si le distruge Cum se prescriu aceste medicamente?

Doar medicul oncolog sau hematolog poate prescrie aceste medicamente

Se compenseaza 100% prin programul national P3 (oncologie)

Necesita aprobarea de la comisia nationala (de la CNAS) pentru prescriere si incepere de tratament

Cum se administreaza rituximab? DOAR IN SPITAL SUB STRICTA SUPRAVEGHERE MEDICALA Premedicaia constnd dintr-un antitermic i un antihistaminic, de exemplu paracetamol i loratadina, trebuie ntotdeauna administrat naintea fiecrei perfuzii de rituximab

Prima perfuzie Viteza de perfuzie iniial recomandat este de 50 mg/or; dup primele 30 minute, aceasta poate fi crescut treptat cu cte 50 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la o doz maxim de 400 mg/or.

Perfuziile ulterioare Dozele ulterioare de MabThera pot fi perfuzate iniial cu o vitez de 100 mg/or i crescute apoi cu cte 100 mg/or, la intervale de 30 minute, pn la maximum 400 mg/or.

Soluia preparat de MabThera trebuie administrat sub form de perfuzie intravenoas pe o linie venoas specific. Nu trebuie administrat intravenos rapid sau n bolus.

Ce efecte adverse poate avea?

Frecvent (la mai mult de 1% dintre pacienti): Infectii diferite

Scaderea globulelor rosii (anemie), a leucocitelor (leucopenie) sau a trombocitelor (trombocitopenie)

Reactii alergice

Hipoglicemie

Edeme ale fetei

Scadere in greutate

Afectiuni ale inimii (infarct, tulburari de ritm)

Afectiuni digestive diverse

Afectiuni cutanate (senzatie de arsura, transpiratii abundente)

Dureri musculare, articulare

Oboseala excesiva, inrosirea pielii,

Amorteli la nivelul mainilor, picioarelor etc

Radioterapie

Splenectomie

Leucaferez intensivBOALA HODGKIN (BH)DEFINIIA BH este o boala neoplazic cu origine la nivelul esutului limfoid, a crei caracteristic morfologic este celula Sternberg-Reed (S-R.)ETIOPATOGENIA BH este rar, reprezentnd mai puin de 1% din totalul cazurilor de cancer, cu o inciden mai crescut la sexul masculin (4,0), fa de cel feminin (2,6). Dei etiopatogenia sa nu este suficient cunoscut, se pare c unii factori de mediu, cum sunt virusul Epstein-Barr (VEB) joac un rol important ntr-o serie de cazuri. Susceptibilitatea genetic este susinut de asocierea BH cu antigenele HLA A1, B5 i n mod particular, B18. s-a observat o inciden crescut a BH la pacienii cu imunodeficiene i boli autoimune, cum ar fi infecia cu HIV i poliartrita reumatoid.MORFOPATOLOGIA Caracteristica histologic a BH este reprezentat de combinaia dintre celulele neoplazice (S-R), i cele reactive, benigne

Clasificarea histologic: 1. Tipul cu predominan limfocitar (PL) prezint prognosticul cel mai favorabil.

2. Tipul cu scleroz nodular (SN) prognosticul este favorabil. 3. Tipul cu celularitate mixt mpreun cu tipul cu SN reprezint majoritatea cazurilor de BH.

4. Tipul cu depleie limfocitar (DL) are prognosticul cel mai nefavorabil

TABLOUL CLINIC Simptomele generale, neobligatorii, sunt:

febra sau subfebrilitatea, cu durat de 1-2 sptmni, alternnd cu perioade de afebrilitate de durat similar;

transpiraiile nocturne, profuze, predominant n jumtatea superioar a corpului

scderea ponderal cu peste 10% din greutatea bolnavului

prurit asociat adesea cu leziuni de grataj, este mai frecvent n acutizrile BH.

Adenopatia superficial i profund este simptomul cardinal al BH. Iniial, sunt interesai unul sau mai muli ganglioni din aceeai regiune, apoi, treptat, se observ extinderea la tot mai multe grupuri ganglionare, existnd tendina de generalizare. n ordinea descrescnd a frecvenei, sunt interesai ganglionii cervicali, apoi cei axilari, supraclaviculari, mediastinali, paraaortici, iliaci, inghinali, femurali, hilari. ganglionii hipertrofiai au dimensiuni variate (mm-cm), sunt indolori, fermi, neadereni de planurile profunde sau de tegumente. n cursul evoluiei, adenopatia are tendina la formarea de mase tumorale cu consisten mult crescut i la creterea frecvenei localizrilor profunde. Splenomegalia este prezent la puini bolnavi. Hepatomegalia este i mai rar, nsoit uneori de icter. Alte deterninri viscerale: orice organ poate fi afectat de BH, dar mai ales plamnul, osul, pleura i dermul manifestri respiratorii: tuse, durere toracic, pleurezie semne osoase: dureri vertebrale, la nivelul bazinului, sternului, coastelor Afectarea mduvei osoase, cel mai adesea asimptomatic, este caracteristic stadiilor avansate de boal Manifestrile nervoase, cea mai important fiind compresiunea cordonului spinal, ca rezultat al diseminrii epidurale a unei tumori de la nivelul ganglionilor paravertebrali, i manifestndu-se prin dureri vertebrale, pierderea sensibilitii, tulburri sfincteriene etc. determinri ale tubului digestiv ce pot interesa orice segment al acestuia, dar mai ales stomacul i intestinul afectare renal, rar, obstrucia ureteral prin mase ganglionare retroperitoneale EXPLORRILE PARACLINICE Biopsia ganglionar este cea mai important, explorare, cea care stabilete diagnosticul de BH; n lipsa ei, aceasta nu poate fi dect suspectat. Examenele radiologice sunt de o deosebit utilitate pentru ncadrarea stadial a bolnavilor. Ele constau n radiografii toracice i osoase, examene baritate al tubului digestiv, computer tomografie, RMN etc. - pun n eviden ganglionii din hilul splenic, peripancreatici, portali, paraaotrici, mezenterici, din hilul pulmonar Explorrile scintigrafice sunt utilizate pentru punerea n eviden a determinrilor hepatice, splenice i osoase. Biopsia hepatic se impune atunci cnd este suspectat interesarea ficatului (hepatomegalie i/sau icter). Alte investigai: creterea VSH-ului (n stadii avansate, semn de activitate), a LDH, a cuprului seric i a ceruloplasminei (de asemenea semne de activitate), a fosfatazei alcaline serice (semn de afectare hepatic), a fosfatazei acide i calcemiei (n localizrile osoase).DIAGNOSTICULDIAGNOSTICUL POZITIVParcurge trei etape: Suspiciune clinic, bazat pe anamnez i examenul fizic (adenopatia n special). Confirmare histologic, prin biopsie ganglionar, iar dac adenopatia nu este eviden, prin splenectomie, toracotomie cu biopsie a ganglionilor mediastinali, laparatomie etc., cu precizarea tipului histologic Stadializare, adic aprecierea extinderii bolii n momentul diagnosticului. Din anul 1989 se folosete clasificarea de la Cotswolds (Marea Britanie)DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Limfoame non-hodgkiniene, pe baza criteriilor histologice. Adenopatii benigne: mononucleoza infecioas, tireotoxicoza, afeciuni autoimune, toxoplasmoz, TBC ganglionar. Adenopatii metastatice Sarcoidoz.EVOLUIA I PROGNOSTICUL Evoluia natural a BH este spre diseminare, mai nti pe cale limfatic apoi i hematogen. Complicaiile posibile sunt: infeciile (bacteriene, virale, fungice), insuficiena medular prin invazie i terapie, compresiunile produse de masele ganglionare (mediastinale, abdominale), manifestrile neurologice prin compresiune de ctre formaiuni tumorale ganglionare i prin tasri osoase, a doua neoplazie (mai ales leucemii acute mieloblasticeSTADIALIZAREA BHStadiu Caracteristici

IAfectarea unei singure grupe ganglionare sau structuri limfatice (ex. splin, timus, inel Waldeyer)

IIInteresarea a dou sau mai multor grupe ganglionare de aceeai parte a diafragmului

IIIAfectarea de grupe ganglionare sau de structuri limfatice de ambele pri ale diafragmului

IVInteresarea de structuri extralimfatice, cu excepia celor desemnate ce E

Fiecare pacient va fi ncadrat, de asemenea, n grupa A sau B n funcie de semnele generale:

A: fr simptome generale B: cu simptome generale - febr, transpiraii profuze, scdere ponderal cu peste 10% n ultimele 6 luni. TRATAMENTUL Obiectivul obligatoriu pentru toi pacientii cu BH este curativitatea, tratamentul paleativ fiind o opinie acceptabil doar atunci cnd tentative repetate de vindecare au euat i nici un protocol terapeutic nu pare a fi rezonabil. Mijloace: tratamentul chirurgical, radioterapia i chimioterapia.Ce este un medicament citostatic? In general termenul este folosit pentru a desemna terapia medicamentoasa anticanceroasa.

Se administreaza pe cale intravenoasa, orala, intracavitara, intraarteriala, intratumorala sau intramusculara.

Se pot utiliza unul sau mai multe citostatice, functie de localizare, forma histopatologica, stadiul clinic, bolile asociate si optiunea medicului curant.

Curele de chimioterapie sunt insotite adesea si de efecte secundare neplacute, care difera foarte mult de la o persoana la alta

Ce tip de terapie se foloseste in BH? Cure de polichimioterapie, mai ales de tipul ABVD (adriamicin, bleomicin, vinblastin, dacarbazin), in doze si ritm de administrare standardizate

Cum se administreaza citostaticele? Cele injectabile doar in spital, sub supravegherea medicului

Cele orale se pot administra si la domiciliu, dar pacientul trebuie sa sesizeze medicul in cazul aparitiei oricarui simptom.

Pentru BH citostaticele se administreaza doar in perfuzie, in spital, o data la 2 sapt (in medie 6 cicluri de terapie, fiecare ciclu avand 2 aplicatii)

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE (LNH)

DEFINIIA Termenul de LNH desemneaz un grup heterogen de afeciuni neoplazice, care rezult din proliferarea celulelor implicate n rspunsul imun (limfocite B, limfocite T, monocite, histiocite).ETIOPATOGENIA Cauzele i mecanismele patogenice ale LNH sunt incomplet elucidate. Printre factorii cauzali posibili sunt discutai: infecii virale: herpes-virusuri, virusul Epstein-Barr (socotit agentul patogen al limfomului Burkitt), retrovirusuri (inclusiv HTLV-1), citostaticele, fenitoina, iradierea; stimulirile antigenice cronice, cum se ntmpl n unele boli inflamatorii de durat; tulburrile autoimuneMORFOPATOLOGIA Criteriul esenial, dup care s-au ntocmit cele mai multe clasificri ale LNH este aspectul histologic, respectiv tipul celular implicat n proliferare. n 1970 s-a emis clasificarea de lucru WF (Working Formulation)TABLOUL CLINIC Debutul este insidios, de regul, greu sesizabil de ctre bolnav i se caracterizeaz prin: Adenopatie: unic sau multipl superficial sau profund (mediastin, abdomen), avnd de obicei dimensiuni mari (> 3cm), este nedureroas, de consisten ferm aderent n general de planurile anatomice nvecinate Specifice pentru LNH sunt localizrile n sfera ORL (inel Waldayer), digestiva, (MALT), cutanate (mycozis fungoides), retroperitoneal. Debutul extraganglionar: gastro-intestinal, hepatic, splenic, osos, cutanat, pulmonar, cerebral, tiroidian, testicular, renal, ovarian etc este mult mai rar i pune probleme de diagnostic diferenial. Perioada de stare Adenopatia se generalizeaz

uneori i modific aspectul clinic (mrime, consisten). Semnele de localizare specifice, depind de organele afectate: sindrom respirator n afectrile supradiafragmatice i/sau pulmonare, fenomene digestive n interesri ale ganglionilor subdiafragmatici i/sau ale organelor digestive, semne neurologice (hipertensiune intracranian, pareze, paralizii), dureri osoase i articulare etc; Semnele generale: astenie, scdere ponderal, subfebrilitate, transpiraii nocturne, ce pot aprea nc de la debut; ele indic o form avansat a LNH.EXPLORRILE PARACLINICE Cel mai important examen paraclinic este examenul histopatologic din biopsia adenopatiei sau formaiunii tumorale Examenul imunohistochimic, care poate decela CD20 n tumor (pentru tratament cu anticorpi monoclonali)

Alte teste utile pentru aprecierea extinderii LNH: rezona magnetic (RM), scintigrafie cu Ga67 (necesar depistrii bolii reziduale), scintigrafie osoas cu Tc pentru obiectivarea leziunilor osoase incipiente, analize cromozomiale, de genetic molecular, imunofenotipizare etc. Explorrile biologice i biochimice hemoleucograma complet (important n formele medulare cu descrcare periferic, i pentru monitorizarea tratamentului citostatic); testul Coombs direct i indirect (n AHAI asociat); VSH-ul, electroforeza, imunoelectroforeza, calcemia, FAL seric, testarea HIV etc.DIAGNOSTICUL POZITIV Se bazeaz pe examenul histopatologic al biopsiei sediului bolii (ganglionar i/sau extraganglionar) si pe examenul imunohistochimic. Exist cazuri mai rare n care diagnosticul se pune prin imunofenotipare (dac nu exist posibilitatea biopsiei cu examen histopatologic)DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Al adenopatiei:

adenopatiile infecioase (virale, inclusiv HIV, bacteriene, TBC), parazitare (toxoplasmoz) etc; limfomul Hodgkin, metastazele ganglionare ale unor cancere viscerale. Al determinrilor extraganglionare: neoplasme primitive i metastaze ale altor tumori Al hepatosplenomegaliei: boala cronic de ficat, hepatom, neoplasm splenic, boli infecioase diverse i HIV etc.

EVOLUIA I PROGNOSTICUL LNH are tendina de metastazare nc de la nceput, astfel nct tentativa de stadializare subevalueaz boala, care este de la nceput mai mult sau mai puin generalizat, chiar dac acest lucru nu se poate obiectiva prin teste paraclinice.STADIALIZAREA CLINIC A LNH (Arbor, 1971) vezi BHTRATAMENT Chimioterapie cu anticorp monoclonal i citostatic Exemplu de asociere: R-CHOP (rituximab, ciclofosfamid, vincristin, prednison)MIELOMUL MULTIPLU (MM)DEFINIIA MM, plasmocitomul sau boala Kahler este o afeciune produs prin proliferarea neoplazic a plasmocitelor ce sintetizeaz cantiti crescute de imunoglobuline (Ig) sau fragmente ale acestora.

Ce este plasmocitul?

Este un limfocit B, care s-a transformat i secret anticorpi. ETIOPATOGENIA Incidena maxim a MM corespunde decadei a 7-a de via. Cauza bolii este necunoscut. Se presupune ntre altele, rolul interleukinei-6, ca factor de cretere pentru plasmociteFIZIOPATOLOGIA MM induce modificri prin:

gamapatia monoclonal (Ig sau lanuri uoare) cu hiperproteinemie, ce duce la creterea vscozitii sngelui, sindroame hemoragipare etc proliferarea tumoral, cu interesarea scheletului, citopenie prin infiltrare medular i diverse compresiuni;TABLOUL CLINIC Este variat, n funcie de particularitile morfologice i fiziopatologice ale fiecarui caz n parte. Manifestri osoase durere osoas, localizat mai frecvent la nivelul coloanei vertebrale i bazinului, dar n evoluie se poate generaliza. Ea poate fi surd iniial, apoi sever, ducnd chiar la imobilizare. La examenul fizic se evideniaz tumefacii (craniu, coaste, clavicul, vertebre, bazin), fracturi patologice la traumatism minim (strnut, tuse, micri). Manifestri neurologice: paraplegii, pareze diverse (sciatice, intercostale etc). Alte semne: paloare (prin anemie), hemoragii diverse (epistaxis, gingivoragii, retiniene), insuficien renal, litiaz uric, infecii, splenomegalie, infiltrate pulmonare etc. n 2-10% din cazuri, MM apare ca tumor solitar

EXPLORARILE PARACLINICE Sngele periferic anemie normocitar, normocrom cu evidenierea pe frotiu a ,,fiicului eritrocitar uneori modificri leucocitare, trombocitare i ale hemostazei.

Mduva osoas plasmocitoz (depind 10% din celularitatea medular i putnd ajunge la 90%), adesea cu anomalii diverse, nucleare i citoplasmice.

Examenele radiologice liza oaselor (calot, bazin, coaste), ca zone transparente, tumefacii, uneori fracturi.

Hiperproteinemia (peste 9-10 g%) Gamapatia monoclonal prin electroforez imunelectroforez imunogram (dozri de Ig) Proteinuria Bence - Jones - excreie renal de lanuri uoare, depete frecvent 1 g/24 ore. Alte investigaii: VSH accelerat, crioglobulinemie, hipercalcemie i hipercalciurie, LDH seric i creatinin crescute etc.

DIAGNOSTIC POZITIV

CRITERII MAJORE-diagnostic histopatologic prin biopsia de esut-plasmocitoz medular mai mare de 30%

-prezena gamapatiei monoclonale (>3,5g% pentru IgG, >2g% pentru IgA), excreie de lanuri uoare n urin (>1g/zi n absena amiloidozei)

CRITERII MINORE-Plasmocitoz medular 10-30%-Prezena de Ig monoclonale la cifre inferioare celor de mai sus-Leziuni litice osoase-IgM normale < 0,5g%, IgA normale 12 mg%, IgG > 7 g%, IgA > 5 g%, proteina Bence-Jones > 12 g/zi, leziuni litice osoase avansate

Fiecare stadiu se divide n substadiul A (creatinin < 2 mg%) i B (creatinin>2mg%).

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Gamapatia monoclonal cu semnificaie neprecizat, definit prin concentraie a IgG < 3,5 g% i a IgA < 2 g%; proteinurie Bence-Jones < 1 g/zi, plasmocitoz medular < 10 g%, absena simptomelor i a leziunilor litice osoase. Metastaze osoase ale cancerelor i tumori primitive ale osului (sarcom Ewing). Boala WaldenstromEVOLUIA I PROGNOSTICUL Evoluia natural este spre deces Complicaiile pot fi: infecii, fracturi osoase, sngerri etc Tratamentele actuale au crescut supravieuirea acestor bolnavi, inducnd chiar remisiuniTRATAMENTUL Chimioterapia terapia cu inhibitori de proteozomi bortezomibum cea mai eficient Bortezomibum (Velcade) se poate administra singur sau n asociere cu citostatice, n cure de tipul VMP (Velcade, melphalan, prednison), PaD (Velcade, dexametazona, doxorubicin) Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput s inhibe activitatea asemntoare chemotripsinei a proteazomului 26S n celulele de mamifer. Proteazomul 26S este un complex proteic mare care degradeaz proteinele de care se leag ubicuitina. Calea metabolic ubicuitin-proteazomal are un rol esenial n reglarea turnover-ului proteinelor specifice, meninnd astfel homeostazia n

interiorul celulelor. Inhibarea proteazomului 26S mpiedic aceast proteoliz intit i afecteaz multiplele cascade de semnale din interiorul celulei, avnd ca rezultat final moartea celulei canceroase.

asocieri de citostatice i corticoterapie

Radioterapia este utilizat n plasmocitomul solitar (4000-5000 rad/cmp) sau paleativ, pentru ameliorarea sindromului algic.

Transplantul medular allogenic i autotransplantul Tratamentul chirurgical: exereze n MM solitar, laminectomii decompresive etc. Mijloacele suportive: transfuzii, hemodializ etc.SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONICCuprinde urmtoarele entiti:

Leucemia mieloid cronic Trombocitemia esenial Policitemia vera

Mielofibroza idiopatic Leucemia mielomonocitar cronic, tipul proliferativ

Leucemia mieloid cronic atipic

LEUCEMIA MIELOID CRONICDEFINIIE Afeciunea neoplazic a celulei stem pluripotente caracterizat prin proliferarea marcat a seriei granulocitare, cu pstrarea capacitii de difereniere celular i avnd ca marker cytogenetic cromozomul Philadelphia iar citochimic reducerea marcat a fosfatayei alkaline leucocitare.INCIDENA afecteaz, de regul, subiecii ntre 20-50 ani, cu o uoar predominan a sexului masculinETIOPATOGENIA LMC reprezint aproximativ 20% din totalul cazurilor de leucemie etiologia este necunoscut susceptibilitate geneticFactorii etiologici posibili sunt variai: Radiaia ionizant, ce are efect leucemogen cert acumularea unei singure doze masive (supravieuitorii bombardamentului atomic) expunerea la doze repetate de radiaie Benzenul i derivaii si Din punct de vedere patogenic, LMC este rezultatul transformrii maligne a unei singure celule stem, n sprijinul acestei ipoteze plednd evidenierea cromozomului Philadelphia n toate celulele liniei mieloide Cromozomul Philadelphia t(Ph), apare ca urmare a unei translocaii reciproce de material genetic ntre cromozomii 9 i 22, t (9:22), rezultnd o gen himeric bcr-abl, detectabil prin tehnica PCR (polimerase-chain-reaction).TABLOU CLINICDebutul Principalele manifestri clinice ale LMC sunt determinate de creterea masei granulocitare totale. Debutul este, de cele mai multe ori, insidios. Uneori boala poate fi descoperit ntmpltor, cu ocazia unor investigaii de rutin, alteori simptomele se instaleaz progresiv (n sptmni sau luni): astenie, adinamie, inapeten, saietate precoce, balonri, jen n hipocondrul stng, grea, dureri retrosternale, transpiraii Debutul acut este rar i se poate manifesta prin: criz gutoas, insuficien renal acut, accident trombotic/hemoragic (priapism, infarct splenic), ruptur de splin, com secundar leucostazei etcFaza cronic

simptomatologie nespecific, mai accentuat ca la debut examenul fizic general evideniaz semne de valoare deosebit: Splenomegalie, semnul cel mai frecvent ntlnit n momentul diagnosticului (90%), este, de obicei, important, de consisten ferm, dureroas uneori; Hepatomegalia este semnificativ, uneori formnd, mpreun cu splina, un bloc tumoral comun; adenopatia este rar; alte semne: paloare, infiltrate cutanate (leucemide), leziuni hemoragipare, durere la palparea sternului, hemoragii retiniene, paralizie a nervilor periferici sau cranieni (facial) etc.Faza accelerat i blastic

EXPLORRILE PARACLINICESngele periferic Faza cronic Leucocitoz cu valori cuprinse ntre 50.000-300.000/mm3, uneori chiar mai ridicate; formula leucocitar este desfurat la stnga, pn la mieloblast, elementele fiind aparent normale morfologic. Prezentm, ca exemplu, o formul leucocitar de LMC, faz cronic: mieloblati, 1-5%. promielocite, 3-10%, mielocite 10-25%, metamielocite 10-30%, nesegmentate neutrofile 0,5- 10%, segmentate neutrofile 30-50% bazofile 5-10%, eozinofile 2-10%, monocite 1-10%, limfocite 1-10%,. eozinofilia i bazofilia sunt evidente i constante. anemie normocrom; rar se evideniaz uoar poliglobulie; trombocitele sunt de obicei crescute iniial (1/2 dintre pacieni) sau normale, la restul. Faza accelerat anemia se accentueaz, apare trombocitopenia cu modificarea formei trombocitelor, leucocitoza se reduce chiar fr tratament, dar crete procentul de bazofile (> 20%) i de celule blastice (10-30%) i apar eritroblati. Criza blastic (metamorfoza) anemie i trombocitopenie sever, creterea procentului de blati ( >30-40%) cu dispariia formelor intermediare de maturaie a granulocitelor (hiatus leucemic).Mduva osoas

este hipercelular, cu creterea raportului granulo-eritrocitar la 10-30/1 (fa de normalul de 4/1). Seria granulocitar domin frotiul nedular, predominnd mielocitele i metamielocitele. Eozinofilia i bazofilia sunt evidente. Faza blastic are aspect medular identic cu al LA. Elementul de diagnostic al acestei faze este reprezentat de un procent de mieloblati mai mare de 30%.Examenul citogenetic

Cromozomul Philadelphia, prezent la > 90% din cazuriExamenul molecular

decelarea genei himerice bcr-abl (prin PCR)Alte investigaii

Fosfataza alcalin leucocitar scade la o valoare de 0-10%. creterea acidului uric n snge i urin, a vitaminei B12 i a transcobalaminei 1 n ser, a histaminei, a LDH-ului; DIAGNOSTICULDIAGNOSTICUL POZITIVFaza cronic1. Suspiciune clinic (anamneza, examen fizic) 2. Snge periferic (L> 50.000/mm3, formul tipic deviat la stnga)3. Puncie sternal (hipergranulocitoz, bazofilie, eozinofilie)

4. Examen citogenetic t (Ph)5. Examen molecular (bcr/abl)6. Examen citochimic: FAL crescutFaza accelerat Simptome: febr, transpiraii nocturne, scdere ponderal, splenomegalie refractar, dureri osoase Semne i laborator: bazofilie n cretere, blati n periferie>20%, blati medulari >10%, evoluie clonal citogenetic, dificultate de a controla leucocitoza cu medicamente uzuale, fibroz medular, trombocitopenie nelegat de terapie Faza blastic Simptome: limfadenopatie, cloroame Semne i laborator: blati periferici>20%, blati medulari >20%, cloroame extramedulare DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Reaciile leucemoide, n care numrul de leucocite nu depete 50000/mm3, formula leucocitar nu este deviat dect pn la mielocit-metamielocit, lipsesc bazofilia i eozinofilia i splenomegalia, iar FAL este crescut Celelalte entiti ale sindromului mieloproliferativ cronic Sindroamele mielodisplazice, n care t(Ph) lipsete i, de obicei, apare pancitopenie.

EVOLUIA I PROGNOSTICUL Evoluia natural este spre deces Sub terapia modern, remisiunile moleculare sunt frecvente i persistenteTRATAMENTULObiective i mijloace Obiective: reducerea masei granulocitare totale i prevenirea unei noi creteri, reducerea splenomegaliei i evitarea complicaiilor.Mijloace: actual: chimioterapia, transplantul medular, mai vechi: radioterapia, splenectomia, interferonul alfa, leucafereza i msurile suportive

Chimioterapie.Faza cronic Inhibitori de tirozin kinaz actioneaza asupra mecanismului molecular de producere a bolii, cu obinerea de remisiuni complete moleculare de boal Inhibitorii de tirozin kinaza sunt medicamente care se administreaza per oral, zilnic, in doze stabilite de medicul curant hematolog

Aceste medicamente se pot prescrie numai dupa o prealabila aprobare de la CNAS (pe baza unui dosar)

Ce efecte secundare pot avea? Greata , varsaturi, diaree, dureri abdominale

Oboseala, mialgii, crampe musculare

Edeme

Eruptii cutanate

Mielosupresie, cu sindrom hemoragic consecutiv

TROMBOCITEMIA ESENIAL PRIMARDEFINIIA TE este o anomalie a celulei stem pluripotente caracterizat prin proliferarea predominant a liniei megacariocitar-trombocitare.TABLOUL CLINIC Simptomele nespecifice: astenie, adinamie, hemoragii, cefalee, diverse parestezii, tulburri vizuale, prurit, claudicaie intermitent examenul obiectiv: uoar hepato-splenomegalie, fenomene hemoragice cutanate, tromboze la nivelul membrelor inferioare, eritromelalgie, ischemie digital.EXPLORRILE PARACLINICE Sngele periferic: trombocitoz depind frecvent 1000000/mm3, cu multiple atipii trombocitare, anemie i leucocitoz uoare. Mduva osoas: hipercelularitate cu hiperplazie megacariocitar i evideniere de grupuri foarte mari de trombocite. Testele de hemostaz: timp de sngerare prelungit, alterarea agregrii plachetare.DIAGNOSTICUL POZITIV: criterii numr de trombocite peste 600000/mm3: Hb 7.000.000/mm3) i a volumului sanguin total, la care se asociaz, n grade variate, leucocitoza i trombocitoza (panmieloz). PV este sinonim cu boala Vaquez, dup numele celui care a descris-o prima dat.ETIOPATOGENIA Cauza bolii este necunoscut, expansiunea eritronului nefiind influenat de ctre eritropoietin, a crei concentraie este sczut, astfel nct precursorii eritroizi sunt antrenai n cretere i difereniere sub influena altor factori.TABLOUL CLINICDebutul: insidios, cu cefalee, vertij, tulburri vizuale (praf n ochi, fosfene, scotoame), astenie, scdere ponderal; brusc, printr-un accident trombotic (infarct miocardic, pulmonar sau cerebral) sau hemoragic. asimptomatic, descoperirea sa fiind fortuit. Perioada de stare acuze diverse i nespecifice: trombotice i hemoragice (sindrom Budd-Chiari, gingivoragii, tromboze profunde ale venelor membrelor, embolism pulmonar), neurologice (cefalee, vertij, parestezii, tulburri senzoriale), psihice (depresie, confuzie, halucinaii), cardiovasculare (angin pectoral, claudicaie intermitent), gastrointestinale (ulcer duodenal manifestat prin durere), prurit generalizat (accentuat de o baie cald), artralgii, mialgii, dureri osoase etc.

Examenul fizic

Cianoza roie (eritroza tegumentelor), cu tent variabil n funcie de anotimp: roie (vara), indigo (iarna), mai pregnant la extremiti. Splenomegalie i hepatomegalie Hipertensiune arterial prin hipervolemie. Asocierea dintre cele dou boli este cunoscut i sub denumirea de sindrom Gaisbock.EXPLORRILE PARACLINICESngele periferic: creterea E (7-12 milioane), cu numr normal de reticulocite, Ht = 60-90%, Hb > 17 g% la B i > 16 g% la F); masa eritrocitar este exagerat leucocitoz (10-25.000/mm3), formul leucocitar deviat la stnga, FAL > 80%; trombocitoz (de obicei);Mduva osoas: hipercelularitate pe toate seriile (panmieloz), cu raport granulo-eritrocitar normal sau sczut;Alte modificri: eritropoietina seric sczut, saturaia n O2 a sngelui arterial > 92% (semn obligatoriu), creteri ale vitaminei B12 i ale transcobalaminei serice, ale acidului uric, ale histaminei n snge i urin, VSH sczut (sau lipsa sedimentrii), exagerarea vscozitii sngelui (de 5-8 ori)DIAGNOSTIC POZITIVAB

Creterea masei eritrocitare (B > 36 ml/kg, F>32ml/kg)

Saturaia n O2 a sngelui arterial normal (>92%)

Splenomegalie (clinic, imagistic)Trombocitoz (100000/mm3

Leucocitoza > 12.000/mm3 (n absena febrei sau infeciei)

FAL>80%

Vitamina B12 n ser >900 pg/ml sau transcobalamina >2200 pg/ml

Diagnostic pozitiv: A1 +A2+A3 sau A1+A2+2BEVOLUIA I PROGNOSTICULEvoluia este fazic: Faza de eritrocitoz: creteri ale Hb, E i Ht; are o durata de 5-25 ani. Faza de epuizare compensat: Hb, E, Ht cu valori pseudonormale Faza de epuizare, n care exist mielofibroz, hepato-splenomegalie, anemie progresiv, accentuare a imaturitii granulocitare prezena de ertroblati (reacie leucoeritroblastic); poate evolua spre LMC Faza malign: (n 19% din cazuri), cu tablou clinic de LA cu pancitopeme important i cu frecvente complicaii.Supravieuirea medie a PV pste comparabil cu cea a indivizilor sntoi de aceeai vrst. Cauzele de deces mai specifice sunt fenomenele trombotice.TRATAMENT Flebotomia Flebotomia i ageni antiplachetari Chimioterapie: hidroxiureea, interferon alfa, anagrelide HEMOSTAZAFIZIOLOGIA SI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI Coagularea sngelui este procesul care menine integritatea structural i funcional a sistemului circulator. Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite i celule endoteliale ce iniiaz reacii complexe ce duc la formarea unei reele tridimensionale de polimeri de fibrin. La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul coagulant i cel fibrinolitic cu aciune antagonist, aflate n echilibru dinamic.

SISTEMUL COAGULANT Teoretic i fiziopatologic hemostaza decurge n 2 faze consecutive:

-primar;

-secundar.Hemostaza primar (defect vascular, trombocitar) Hemostaza secundar

(defect al proteinelor plasmatice)

Debutul sngerrii dup traumatism imediat ntrziat (ore, zile)

Sediul sngerrii superficial: piele, mucoase

(tract respirator, digestiv, urinar) profund: muchi, articulaii, retroperitoneu

Semne fizice purpur, peteii, echimoze hematoame, hemartroze

Rspuns la terapie imediat: msuri locale eficiente necesit terapie sistemic susinut

Principalele deosebiri ale defectelor n hemostaza primar i secundar pot fi sistematizate astfel:

Hemostaza primar contribuie la formarea dopului plachetar. Survine n decurs de secunde de la momentul agresiunii i stopeaz pierderea de snge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).Hemostaza secundar conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrin, prevenind recurena sngerrii n zilele consecutive lezrii vasculare.Sngerrile prin tulburrile hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni cutaneo-mucoase (purpur, peteii, echimoze etc), iar cauza cea mai frecvent este afectarea cantitativ i calitativ a trombocitelor, mai rar cea vascular.In cazul afectrii hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei coagulrii.

HEMOFILIAHemofiliile (A si B) sunt doua boli hemoragice constitutionale avand la baza un defect de coagulare plasmatica asemanator, respectiv deficienta severa sau functionarea defectuoasa a fractiunii coagulante a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C in hemofilia A respective factorul IX in hemofilia B). Sunt boli cu transmitere genetica identica (recesiva legata de sex), cu o simptomatologie clinica asemanatoare in functie de gradul de severitate si cu o tendinta hemoragica care se manifesta pe tot parcursul vietii. Episoadele hemoragice pot fi declansate de un traumatism minor, sangerarile pot imbraca diferite aspecte clinice si pot avea diferite localizari.

Datorita aspectelor prezentate cat si datorita tratamentului la care sunt supusi acesti pacienti (transfuzii repetate de sange, de plasma, de crioprecipitat si de factori antihemofilici) apar complicatii (hepatita cu virus hepatitic C, infectarea hematoamelor, sindromul SIDA, artropatii invalidante) care scad simtitor calitatea vietii acestor pacienti.

Aspectul ereditatii a fost indelung studiat. Transmiterea bolii este ereditara demonstrata, recesiva legata de sex (X linkata).

Transmiterea genetica a hemofiliei este nu numai tipologica (A sau B) ci si cantitativa (gradul de inhibitie al genei se coreleaza cu gradul de severitate).

Laborator

in cazul unui pacient care prezinta semnele si simptomele descrise anterior, mai ales in contextul unui istoric familial pozitiv, urmatoarele teste screening se pot efectua:

hemoleucograma cu numararea trombocitelor,

timpul de sangarare,

timpul de protrombina si APTT-ul (timp de tromboplastina partial activata), ultimii fiind cunoscuti drept timpi de coagulare.

Valorile lor pot fi indicatori ai afectiunii, conducand la teste mai amanuntite pentru identificarea tipului afectiunii sau realizarea diagnosticului diferential: dozarea de factor IX, VIII etc

Factorii de coagulare se determina si se masoara in urmatoarele cazuri:

Teste diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie si gradului de severitate

Monitorizarea tratamentului

Testare calitatii crioprecipitatului

Identificarea pacientelor purtatoareTestele imagistice de tip tomografie computerizata sau rezonanta magnetica nucleara sunt necesare pentru aprecierea extinderii unei sangerari, in vederea acordarii tratamentului adecvat.

Diagnosticul prenatal

In cazul unei paciente purtatoare sau al unui pacient hemofilic care doresc sa aiba copii, planningul familial este foarte important. Pentru a afla daca un copil va fi afectat sau nu de boala, in cazul unui istoric familial pozitiv, in timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie din coroinul vitelin si amniocenteza) prin care se analizeaza ADN-ul copilului, afland astfel sexul si daca prezinta gena afectiunii sau nu. In unele cazuri se poate lua decizia de a intrerupe sarcina.

Complicatiile bolii si ale tratamentului

Tratamentul de baza consta in administrarea de concentrat de factor VIII si IX.

Foarte importanta este ajustarea dozei si tratamentul profilactic. Doza poate fi crescuta in situatiile acute / grave pana la 100 de ori, dupa vindecare aceasta trebuie mentinuta la 20-40% din concentratie. Dintre complicatiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele intraarticulare. Una dintre complicatiile care ingreuneaza tratamentul acestor pacienti este aparitia in serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti factor IX.

Tipuri de preparate de substitutie de factor VIII sau IX

Factor VIII:

Haemoctin

Octanate

Immunate

Kogenate

Haemate etc

Factor IX:

Immunine

Octanine

Factor VII:

Novoseven

Aceste preparate sunt sustinute prin Programul National de Hemofilie si talasemie P6 si se prescriu de medicul specialist hematolog

Transfuzii de plasma, crioprecipitat produse care contin cantitati crescute de factori de coagulare. Datorita produsilor de sange care se administreaza, pacientii prezinta risc crescut pentru infectia cu virus VHC, VHB, HIV. In tratarea si urmarirea acestor bolnavi se tine cont de: Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului Masuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene Consult ortopedic periodic Radiografii periodice Biologic hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele, antigenul Hbs, anticorpi anti VHC, CD4/CD8, determinarea inhibitorilor anti factor VIII sau IX.

TALASEMIA Talasemiile sunt un grup de anemii congenitale care au n comun sinteza deficitara a uneia sau mai multor subuniti ale globinei din hemoglobinele umane normale

Talasemia este considerata cea mai frecventa afectiune genetica la nivel mondial

Clinica

Alfa talasemia:

Statusul de purtator silentios (silent carrier)

Alfa talasemia trait

Boala hemoglobinei H

Sindromul de hifrops fetal Hb Bart

Denumirile utilizate n mod obinuit pentru a descrie sindroamele de beta talasemie se bazeaz pe severitatea clinic.

Forma cea mai sever este definit beta-talasemie major, ieste caracterizata prin anemie dependenta de transfuzii. Talasemia intermediara este termenul folosit pentru a desemna o forma de anemie, care, independent de genotip, nu necesit transfuzie. Talasemie minor indic starea de heterozigot, care este, de obicei, asimptomatica. Termenul de Talasemia minima a fost folosit n literatura de specialitate italian pentru a indica un purtator fara simptome clinice sau hematologice recunoscute, dar termenul ar trebui s fie, probabil, abandonat. Unii autori folosesc termenul detalasemie minima pentru a indica starea de purtator silentios. Beta talasemia majora:

Anemia

Modificari osoase

Osteoporoza

Litiaza biliara veziculara

Complicatii trombotice

Laborator

Electroforeza hemoglobinei:

Concentratia de HbF: variind de la 10 la 100%

Concentratia de HbA2 : normala sau crescuta de la 5 la 7%, cu HbA ce constituie restul.

HbF este heterogen distribuit ntre celulele rosii.

Numrul de reticulocite este redus, de obicei, sub 1%.

MCV este de obicei 60 - 70 fl, si MCH este de 12 - 18 pg / celula.

n frotiul de sange periferic, o variaie mare n dimensiune i form a eritrocitelor este ntotdeauna evident (Poikilocitoza)

Astfel apar pe acelaso frotiu: celule in int mari i palide, microcite, celule in lacrim, i hematii nucleate

Tratament

Transfuzii de sange

Splenectomie

Transplant MO

Terapie genica

Complicatii

Infectii

Hemosideroza (hemocromatoza) (afecteaza inima, ficatul, gld endocrine, gld exocrine pancreas etc). Tratamentul este cu chelatori de fier (injectabil - deferoxamina, deferiprone sau po - deferasiroxum)Diagnostic prenatal

Permite evidentierea fatului ce poarta boala

BIBLIOGRAFIE SELECTIV

1. Coralia Cotoraci, ,,Hematologie clinica note de curs pentru studenti, ,,Vasile Goldis University Press, Arad, 2006

2. Harrison, Principii de medicina interna, 2010

3. Wintrobe's Clinical Hematology, 11th Ed; by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor); Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition (December 2003)

4. Hematology in Clinical Practice; Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Michel Leporrier, Henry M. Rinder; fifth edition; The McGraw-Hill Companies, 2011, ISBN 978-0-07-162699-6; MHID 0-07-162699-9, 2011

5. Diagnostic hematology, Norman Beck; Springer-Verlag London, 2009; ISBN 978-1-84800-282-1, 2009

6. Advances in Manignant Hematology; Edited by Hussain I. Saba, Ghulam J. Mufti; Wiley-Blackwell; first edition, 2011

7. A Guide to Phisical Examination and History Taking, Barbara Bates, Fifth Ed., Lippincottt Company Philadelphia, ISBN 0-397-54781-1, 19918. Semiologie clinic medical, sub redacia Dorel Smpelean, Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca, 20119. Informatii de pe internet

PAGE 44