Date post: | 24-Dec-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | ioana-alexandra-d |
View: | 335 times |
Download: | 5 times |
Cursul 1 25.02.2015
• Definiţie
• Clasificare
• Reglarea secreţiei endocrine
• Receptori hormonali
• Mecanism de acţiune hormoni liposolubili
Secretina este primul peptid identificat ca
hormon
produs de celulele enteroendocrine,
gastrointestinale,
şi secretat în sânge ca răspuns la scăderea
pH-ului în intestin sub 4,5
Care este ţinta ? secretina stimulează
secreţia de bicarbonat de către pancreas
pentru neutralizarea acidităţii
E. Starling şi Bayliss în 1904
• Hormonul este:
“ o substanţă chimică
elaborată de o celulă sau un grup de celule
specializate (celule endocrine), şi
transportată prin sistemul circulator la o celulă
ţintă,care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale“
• Hormonul este
“ un mesager primar
care duce informaţia
☺de la celulele senzor
(care percep modificările din mediu)
☺la celulele ţintă (care răspund la modificări)“
• R pentru acetilcolină se află pe suprafaţa celulelor:
-muşchilor striaţi,
-muşchiului inimii
-celulelelor acinare pancreatice
Acetilcolina determină:
-contracţia muşchilor striaţi
-scăderea vitezei de contracţie a inimii sau
-exocitarea granulelor secretorii care conţin enzimele digestive din celulele pancreatice.
• Diferiţi H pot induce acelaşi răspuns celular
în câteva tipuri de celule
Ex, glucagonul şi adrenalina, pot induce
degradarea glicogenului în celulele hepatice
şi eliberarea glucozei în sânge
degradarea TAG în adipos
Sistemul endocrin:
-glandele endocrine;
-hormonii produşi;
-ţesuturile ţintă
Sistemul endocrin şi sistemul nervos central
asigură comunicarea între diverse părţi ale
organismului
Tipuri de hormoni şi glande producătoare
1.Hormonii hipotalamo hipofizari • Hormonii hipotalamici = peptide care (3 – 44 aa)
După acţiunea fiziologică:
-RH (releasing hormone), care stimulează sinteza şi secreţia hormonilor adenohipofizari;
-RIH (release inhibiting hormone), care inhibă eliberarea tropinelor hipofizare.
Hormoni Hipotalamici
H eliberator al tireotropinei (TRH)
H eliberator al corticotropinei (CRH)
H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)
H eliberator al hormonului de creştere (GH-RH sau GRH).
H care inhibă eliberarea hormonului de creştere (GH-RIH).
H care inhibă eliberarea prolactinei (PRIH)
Hormoni adenohipofizari
Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de
celule secretorii:
-Somatotrope; GH
-Corticotrope; ACTH
-Gonadotrope; LH şi FSH
-Tireotrope; TSH
-Lactotrope. PRL
• Adenohipofiza produce tropine
care reglează funcţiile altor glande endocrine
• În celulele corticotrope proopio-melanocortină (POMC)
peptidaze
fragmente cu funcţii hormonale de
neurotransmiţători, neuromodulatori:
-ACTH (hormonul adrenocorticotrop);-LPH (hormonul lipotrop);
- -MSH (hormonul stimulator al melanocitelor);-endorfine.
precursor PRE Proopiomelanocortinã (~285 aa)
gena se exprimã în lobul anterior º i intermediar din adenohipofizã
procesare în adenohipofizã
POMC (1-134)
ACTH (1-39) -LPH (42-134)
-MSH (1-13) CLIP (18-39) -LPH (42-101) endorfina (104-134)
-MSH (84-101) -endorfina (104-118)
-endorfina (104-117)
• Neurohipofiza, elibereazã:– Vasopresina– Oxitocina
• Tiroida:-T3 şi T4(celulele C)- calcitonina
• Paratiroide:-Parathormon
• Suprarenale:
Cortex: -Cortizol -Aldosteronă
-Androstendionă -Dehidroepiandrosteronă
Medulară: -Epinefrină (adrenalină) -Norepinefrină (noradrenalină)
• Glande sexuale:Testicule: -testosteronă
-estradiol -androstendionă
Ovare: -progesteronă -estradiol -testosteronă -androstendionă
Placentă: -progesteronă -estrogeni• Pancreas: -insulină -glucagon -somatostatină• Inimă: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptină)• Rinichi: -renină -eritropoetină -1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)
• Ficat şi alte organe: -IGF (insulin-like growth factor) • Gastrointestinali: -gastrina -secretina -colecistochinina• Plachete: -PDGF (platelet derived growth factor-
factorul de creştere eliberat de plachete)• Monocite, macrofage: -interleukine• Limfocitele T: -interferonul
Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice
• hipotalamus;
• hipofiza;
• glande endocrine periferice.
H I P O T A L A M U S
Hormonii hipotalamici (RH)
Hipofiza posterioarã
AdenohipofizaOxitocinã Vasopresinã
TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH
Testicule Ovare Pancreas
InsulinãGlucagon
Somatostatinã
ProgesteronãEstradiolTestosteronã
Cortexsuprarenal
Corticosteroizi
Tiroidã
Tiroxinã
Medulosuprarenalã
Adrenalinã
Clasificare hormoni
1.După locul de sinteză şi acţiune:
• Hormoni endocrini (apelează la torentul sanguin)
(ex. insulina produsă de pancreas acţionează asupra celulelor ţintă din alte ţesuturi).
• Hormoni locali (nu apelează la torentul sanguin):
Hormoni paracrini, (somatostatina produsă de celulele de tip D din pancreas) (neurotransmiţători)
Hormoni autocrini(tromboxanul produs de trombocit) (factorii de creştere) Semnalizarea autocrină este comună celulelor tumorale.
• Hormonii pot acţiona ca:
endocrini faţă de un ţesut şi paracrini faţă de alte celule.
☺Somatostatina este:
-hormon hipotalamic endocrin faţă de adenohipofiză
-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas, acţionează asupra celulelor A şi B.
☺Adrenalina acţionează atât ca neurotransmiţător (semnalizare paracrină) cât şi ca hormon sistemic (semnalizare endocrină).
2.După natura chimică. • Hormoni derivaţi de la aminoacidul tirozină:
catecolaminele şi tiroidienii.
• Hormoni de natură polipeptidică sau proteică: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.
• Hormoni derivaţi dintr-un nucleu steroidic: -steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat din vitamina D3.
• Hormoni derivaţi din acidul arahidonic numiţi
eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.
3.După modul de sinteză
• hormoni sintetizaţi şi secretaţi ca atare
(catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);
• hormoni sintetizaţi şi păstraţi în glanda respectivă
într-o formă inactivă de prohormon sau preprohormon.
Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon
• Activarea:
-în glanda producătoareex. preproinsulina în pancreas
preproparathormonul în paratiroide.
-în ţesuturile perifericeex. hormonul tiroidian T4 se transformă în forma activă
T3 în ţesuturile ţintă.
-în sânge
ex. angiotensinogen angiotensină II are loc în sânge,
ţesutul ţintă pentru angiotensină II fiind cortexul suprarenalelor.
4.După modul de acţiune asupra fluxului de
energie metabolică
Hormoni implicaţi în depozitarea energiei metabolice – ex.insulina.
• Hormoni implicaţi în mobilizarea energiei metabolice– ex. glucagonul– catecolaminele– cortizolul– somatotropina (hormonul de creştere)
5.După solubilitatea în apă.
• Hormonii liposolubili – steroizi– tiroidieni– acid retinoic– calcitriol
• Hormoni hidrosolubili – peptide ca:
• insulina• glucagonul, etc., sau
– amine ca: • adrenalina• histamina
Transportul hormonilor în sânge • Hormonii hidrosolubili:
– de natură peptidică – catecolaminele
» circulă liberi în sânge.
• Hormonii liposolubili:– steroidici – tiroidieni
» circulă în sânge liberi sau legaţi de proteine transportoare
specifice (hormon-binding globulin).
Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin
☺hormonul liber, nelegat, este forma biologic activă
Serumalbuminele pot lega mulţi dintre hormonii
liposolubili, nespecific.
Timpul necesar eliberării hormonului în
circulaţie
• secunde pentru adrenalină
• câteva ore sau zile pentru estrogeni
Durata de viaţă a hormonilor în plasmă
• de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili
• de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.
Reglarea secreţiei endocrine
-bioritm;
-neurogen;
-conexiune inversă (feed back negativ şi pozitiv).
Bioritmurile
• Bioritmurile sunt oscilaţii periodice, cu maxime şi
minime de secreţie pentru hormonul respectiv.
Ex.
-pentru adrenalină secreţia maximă se produce în
cursul zilei;
-secreţia maximă de cortizol se produce dimineaţa
înainte de trezire din somn.
Reglarea neurogenă
• Hipotalamusul
• Medulosuprarenala
• Epifiza
– sunt traductori neuroendocrini care pot transforma
informaţia nervoasă, în mesaj hormonal.
Reglarea prin conexiune inversă, pozitivă sau negativă
• Controlul prin feed back negativ
între sistemul hipotalamo-hipofizar şi
glanda producătoare de hormon.
Stress si alte semnale
Sistemul nervos central
Hipotalamus
Hipofiza anterioarã
Glanda hormonalã tintã
Hormoni
Hormon de eliberare
Tropine hipofizare
• Reglarea prin feed back negativ realizată prin
diferite substanţe
Ex. creşterea glicemiei
creşte secreţia de insulină
care stimulează captarea glucozei de către unele ţesuturi.
Scăderea glicemiei determină scăderea
secreţiei de insulină.
Controlul prin feed back pozitiv
• Creşterea peste anumite limite a estradiolului,
determină o creştere de 4-6 ori a FSH şi LH,
declanşând ovulaţia (feed back pozitiv).
Concentraţia sanguină a hormonilor
• nmoli sau pmoli:
• faţă de concentraţia unor metaboliţi circulanţi care se exprimă în mmoli
moli/L) 1010( 912
) ( moli/L1010 35
Receptorii hormonali = proteine alosterice ►membranare sau
►intracelulare
din celulele ţintă
M olecule circulan te d in spatiu l extracelula r
R eceptorH orm on
T ipuri de celule1 2 3 4 5 6
• Receptorii au 2 situsuri active:
-unul pentru legarea H
-celălalt pentru prelucrarea şi transferul
semnalului extern
Interacţia: H - R -este reversibilă
-se realizează prin forţe slabe, necovalente
Legarea H-R se caracterizează prin specificitate, saturabilitate, afinitate.
Kd=10-6M măsoară afinitatea H-R
Kd=[H].[R]/[HR]
H + R HR
Deşi au specificitate şi afinitate mare pentru un anumit
ligand R pot lega:
agonist interacţionează cu R şi declanşază în
celulă un răspuns hormonal.
antagoniştii se leagă la R dar nu produc un
răspuns hormonal (sunt folosiţi în farmacologie, ex.
propranololul este blocant).
• Transducerea semnalelor hormonale prin:
R membranari, pentru hormonii
hidrosolubili
R intracelulari, pentru hormonii liposolubili :
• Citoplasmatici
• Nucleari
• R intracelulari
au 2 domenii:
-domeniu pentru legarea H
-domeniu pentru legarea la o zonă specifică
din molecula ADN
• Complexul H-R format influenţează direct
viteza de transcriere a unor gene.
• Dualitatea funcţională a R celular
– leagă H şi transduce semnalul hormonal în
interiorul celulei ţintă
Mecanismul de acţiune al hormonilor liposolubili
• Reglarea funcţiei nucleare de cãtre:steroizi tiroidieni calcitriol acid retinoic
prostaglandinele, DEŞI SUN DE NATURĂ LIPIDICĂ acţionează paracrin prin intermediul
receptorilor membranarI
H liposolubili trec prin membrane
interacţionează cu:
– R intracelulari localizaţi în:
• citoplasma sau
• nucleul celulelor ţintă
☻
1.Mecanismul de acţiune al hormonilor
steroizi
Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:
-pentru legarea H prin legături slabe,
necovalente;
-pentru legare la ADN:
Situsul de legare la ADN
♦ bogat în Lys şi Arg care
interacţionează ionic
cu o porţiune din catena de ADN numită
“secvenţă ce răspunde la hormon“
(hormon responsive element)
♦bogat în Hys şi Cys care cu
formează structuri tip “finger”
2Zn
INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU
Membrana celularã
HSP
Membrananuclearã
Receptor activat ADN
ARN mesager
Legare la ADN
Hormon steroidian Complex
H-R-HSP
Secventa afectatã
Sintezã proteinã
Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni
• H tiroidieni ca şi acidul retinoic difuzează
direct în nucleul celulelor ţintă.
La nivel nuclear,
R pentru H tiroidieni sunt
complexaţi cu un corepresor şi
legaţi de secvenţe specifice de ADN care
răspund la acţiunea
hormonilor
(the thyroid hormone response element-TRE).
Hormon + Receptor + secvenţă ADN
Complexul receptor-corepresor este un represor activ al
transcrierii
genelor.
Complexul H-R
disociază de corepresor şi
leagă cu afinitate mare unul sau mai mulţi coactivatori,
rezultatul fiind
activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare
prin intermediul cărora hormonul îşi realizează rolul
TRE
CitoplasmãNucleu
TRE TRE
+ +
coactivator
corepresor
ADN
Hormon
Complexreceptor-corepresor
ARNm Proteine
Reglarea exprimării genelor de către hormonii tiroidieni (TRE = secvenţă ADN care răspunde la acţiunea hormonului tiroidian)
• Prin acţiunea la nivelul membranei celulare
H tiroidieni stimulează pătrunderea aa cu
radical hidrofob şi a glucozei în celule
• La nivel mitocondrial, activează exprimarea
unor gene mitocondriale, activează respiraţia
mitocondrială şi sinteza de ATP.
• R membranari pot fi împărţiţi în patru clase:
-R cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice;
-R cu activitate enzimatică intrinsecă;
-R cu rol de canale ionice;
-R care se leagă de proteine G.
R care formează canale pentru diferiţi ioni
• Trecerea ionului prin canal modifică potenţialul electric de-a lungul
membranei.
• Ex, la joncţiunea nerv-muşchi, acetil colina se leagă la un R specific ce
permite Na+ să migreze în interior şi K+ să migreze în exteriorul celulei ţintă.
Ligand
Membranã
Citosol
IonLoc de legare pentruligand
Receptori cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice
• Pentru: citokine, interferoni, hormonul de creştere, prolactina
• Receptori nu au activitate catalitică intrinsecă
Ligand
Protein-tirozin kinaze (inactive)
P P
ATPADPP P
Proteinã substratATP
ADP
Proteinã substratfosforilatã
P
OH
Receptori cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice.
R cu activitate enzimatică intrinsecă localizată în domeniul citosolic
Ex.
• R specific factorului atrial natriuretic catalizează
transformarea GTP la GMPc.
• Alţi R acţionează ca protein – fosfataze activând
proteine prin defosforilarea resturilor de fosfotirozină
din structura acestora.
Ligand
Citosol
Exterior
GTP
3`,5`-GMPc
PPa
R cu activitate guanilat ciclazică generează GMPc la legarea factorului atrial
natriuretic.
R cu activitate tirozin kinazică intrinsecă
• fosforilează resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale
unor proteine ţintă. Fosforilarea Tyr este corelată cu
proliferarea celulară.
• Normal, în celulele mamiferelor, din 3000 de resturi
aminoacidice fosforilate, doar unul este de Tyr, restul
fiind de Ser şi Thr.
• 4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazică intrinsecă
• Agoniştii în acest caz sunt: insulina şi factorii de creştere.
Factorii de creştere
• sunt polipeptide sintetizate în diferite ţesuturi, care după secreţie pot acţiona:
- autocrin
-paracrin
-endocrin. • acţionează asupra celulelor:
nervoase
epiteliale
mezenchimale
sanguine
• Clasificare factori de creştere:
-factori de creştere care acţionează asupra unei varietăţi mari de tipuri celulare:
IGF-I (factori de creştere asemănători cu insulina)
EGF (factorul de creştere al epidermei)
PDGF (factorul de creştere eliberat de plachete)
FGF (factorul de creştere derivat din fibroblaşti).
-factori de creştere cu specificitate înaltă de ţesut: NGF (factorul de creştere al nervilor)
eritropoietina (produs de rinichi şi ficat)
limfokine (factori de creştere ai limfocitelor).
Membranã
Domeniu
Domeniuextracelular
N N
C C C
N
intracelular
N N
C C
Domeniutirozinkinazic
1) 2) 3) 4)
Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentru EGF) şi tipul 2 (pentru insulină), conţin domenii extracelulare
bogate în cisteină. Tipurile 3 (pentru PDGF) şi 4 (pentru FGF) conţin domenii extracelulare
asemănătoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulină), fiecare lanţ este legat prin punţi
disulfurice la lanţul şi la celălalt lanţ . Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.
• La legarea H la R se activează domeniul catalitic
citosolic al R
Proteinele ţintă, care induc creşterea şi diferenţierea
celulară, sunt activate prin fosforilarea resturilor de Tyr
din structura lor.
• Mutaţiile, care determină activitatea tirozin kinazică
persistentă în aceşti receptori, duc la cancer.
Receptorul insulinic
• sintetizat sub forma unui singur polipeptid
• este glicozilat şi
• clivat în
– două subunităţi şi
– două subunităţi
• care se asociază prin punţi disulfurice într-un tetramer
• La legarea insulinei R se autofosforilează, în prezenţă de ATP,
la Tyr din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin
specific) al subunităţilor
• Receptorul fosforilat activează proteine substrat pentru
receptorul insulinic din citosol.
– Sunt cel puţin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates)
• cu structură similară
• dar distribuţie tisulară diferită,
– care ca răspuns la acţiunea hormonului, reglează anumite evenimente
intracelulare
YY
Y
Y
YY
Y
YPP
PP
Insulinã
IRS - YIRS - Y -
IRS fosforilat fosforileazã alte kinaze si fosfataze ducând la realizarea rolurilor biologice ale insulinei
Translocarea GLUT-4 Cresterea celularã
Sinteza ADNîn adipocite si muschi scheletici din citosol în membranã
Transcrierea genelor pentru cca. 100 proteine: Glucokinaza, PEPCK, FFK-1, Piruvat kinaza
Activarea enzimelorFosfodiesterazaProtein fosfataze
P
R care se leagă de proteine G (specifici pentru epinefrină, glucagon, serotonină)
• Majoritatea conţin 7 segmente transmembranare
-helix, asemănător receptorului adrenergic
Ex:
-R activaţi de lumină (rodopsina) din ochi;
-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor şi
-receptori pentru diferiţi hormoni şi neurotransmiţători.
• Opsina este o proteina transmembranara cu 7 segmente
All-trans-retinal 11-cis-retinal
Opsina
Rodopsinah
impuls nervos
1.H hidrosolubili nu pătrund în celulă
Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine:
oligomere
multidomeniale
membranare
cu specificitate şi afinitate mare pentru un anumit ligand:
• Intensitatea răspunsului celular la acţiunea unui H depinde de:
-numărul de receptori
-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.
Numărul de receptori poate fi reglat de concentraţia H în sânge:
up regulation (prolactină, angiotensină II)
down regulation (insulină în diabetul zaharat)