GLUCOCORTICOIZII Lucrare Asistenti Farmacie

1

2

3

Glucocorticoizii au revoluționat tratamentul și evoluția unor patologii

cu gravitate deosebită în sfera afecțiunilor reumatice, respiratorii,

dermatologice, endocrinologice, autoimune.

Descoperirea glucocorticoizilor de sinteză și utilizarea clinică a

acestora pentru prima dată în anul 1948 de către Edward C. Kendall,

Philip Hench și Tadeus Reichstein a generat o nouă era în reumatologie.

Hench a observat cu ani în urmă ,în studiul artritei reumatodoide,

corelația dintre creșterea secreției hormonilor cortizonici în caz de stres

al organismului și scăderea inflamațiilor la pacienții care sufereau

intervenții chirurgicale ori de anumite stări infecțioase, sau paciente

însărcinate. În anul 1936 aceaste substanțe au fost izolate din glandele

bovinelor în urma unor studii mult mai aprofundate ale lui Kendall,

metodă însă laborioasă și scumpă. Studiul sintetizării a fost posibil după

intrarea în cel de Al Doilea Razboi Mondial a SUA, între anii 1941-1946

atunci când existau anumite zvonuri că armata germană s-ar folosii de

acest tip de hormoni pentru a îmbunătății capacitățile de luptă a militarilor

săi.

Ulterior Hench a administrat în studii clinice analogii sintetici ai

acestor hormoni unor pacienți suferinzi de artrită reumatodoidă în anul

1948 la clinica MAYO din Rochester Minnesota .Efectul miraculos este

imediat observat atunci când unei femei imobilizate din cauza afecțiunii,

îi sunt administrate doze injectabile de corticoid și aceasta își recapătă

mobilitatea reușind să meargă din nou. Studiile continuă pe alt număr

mare de pacienți care reacționează foarte bine, întărind, cel puțin pentru

început ideea că acesta ar fi ”leacul minune al afecțiunilor

reumatodoide”. Ca și consecință în 1950 se acordă Premiul Nobel pentru

Medicină și Fiziologie celor trei care au identificat și izolat independent

cortizonul.

Cu toate acestea, utilizarea de corticosteroizi s-a extins de-a lungul

anilor și reacțiile adverse datorate dozelor mari, administrate în

tratamente lungi, nu au întârziat să apară. Pacienții au fost avertizați de

potențialele probleme, iar utilizarea a devenit pentru o vreme mult mai

conservatoare, iar unii pacienți au oprit chiar tratamentele cu

glucocorticoizi în afecțiuni în care viața nu depindea de terapia cu aceste

substanțe.

4

Totuși, trebuie reținut că glucocorticoizii sunt medicamente

puternice, care pot avea un efect valoros dacă sunt administrați în

limitele directoare corespunzătoare. Înțelegerea modului în care

funcționează aceștia precum și modul în care ei pot fi administrați în

condiții de siguranță sunt puncte importante pe care lucrarea de față va

încerca sa le atingă.

Glucocorticoizii sunt un grup de substanțe care au o capacitate

pronunțată de suprima activitatea celulelor sistemului imunitar de a

dezvolta reacții inflamatorii, precum și de a provoca o serie de alte efecte

biologice.

Hormonii cortizonici sunt produși în corpul fiecărei persoane

sănătoase de glandele suprarenale, sub formă de cortizol, și sunt

absolut necesari pentru menținerea unui metabolism normal. Ei sunt

implicați în metabolismul glucidic, proteic, lipidic, a electroliților și a apei

și în menținerea funcționării normale a unor sisteme și aparate.

Corticoizii prin acțiunile lor metabolice sunt esențiale pentru

menținerea homeostaziei în condiții de criză, condiții care necesită

resurse suplimentare pentru menținerea constantelor biologice. Așadar

se poate concluziona că hormonii corticosteroizi au 2 proprietăți

principale : în condiții normale au acțiune ”permisivă”, facilitând acțiunile

altor hormoni, iar în condiții de agresiune acționează prin mobilizarea

resurselor organismului.

Am ales această temă pentru lucrare, fiindcă analizând produsele

farmaceutice de pe piață am găsit glucocorticoizii ca substanțele active

în produse de uz oral ca Medrol, Prednison, în preparate injectabile ca

Dexamethasone, Diprophos, în majoritatea produselor de administrare

cutanată cu corticoizi precum Cutivate, Ekarzin sau împreună cu un

antibiotic cum e cazul Diprogenta și un antimicotic cum e cazul Triderm

sau Nidoflor. Am găsit aceleași substanțe și în produse oftalmologice de

obicei tot în asociere cu un antibiotic cum e cazul Netildex, Maxidex,

Tobradex, or Betabioptal, de asemeni am găsit corticosteroizi în

compoziția ovulelor cum ar fi Cervugid sau Tergynan și în supozitoare

cum este Hemorzon, și chiar în sprayuri sau picături nazale ca Biorinil,

Pivalone, Rhinoclenil, Rhinocort dar și în inhalatoare pentru tratamentul

astmului cum e cazul Flixotide, Symbicort și lista este mult mai lungă în

ceea ce privește produsele . Această mare diversitate a produselor

precum și un număr impresionant de afecțiuni în care corticosteroizii au

5

o acțiune benefică de multe ori foarte rapidă, chiar dacă ameliorarea

este a simptomelor și nu a cauzei, au stat la baza alegerii acestei teme

în dorința de a cunoaște cât mai multe aspecte legate de administrarea

lor, cât și de posibilele efecte adverse.

Termenul general de corticosteroizi înglobează așadar pe de o

parte steroizii endogeni sintetizați de corticosuprarenală și pe de altă

parte steroizii de sinteză.

Glandele suprarenale, sunt două glande de formă priamidală ,

situate desupra sau medial de polul superior renal. Fiecare dinre ele

cântărește, la vârsta adultă, 4-6 grame sunt protejate de o capsulă

fibroasă și sunt alcătuite dintr-o parte corticală denumită

corticosuprarenală (CSR) și o zonă medulară- medulosuprarenala (MSR)

Histologic corticosuprarenala unui adult ese alcătuită din 3 zone

distincte atât din punct de vedere histologic cât și funcțional:

-zona glomerulată ocupă 15% din corticală, produce aldosteron și este

organizată sub forma unor grupuri celulare dispersate subcapsular;

-zona fasciculată-cea mai bine reprezentată parte a corticalei , este

bogată în celule clare, cu conținut bogat în lipide, dispuse sub forma

unor cordoane celulare, sintetizează și secretă cortizol și androgeni;

-zona reticulată este alcătuită din celule mai compacte, acidofile și deci

sărace în lipide care delimitează medulosuprarenala. Produce de

asemeni androgeni și cortizol.

Ultimele 2 zone, care secretă cortizol și androgeni, sunt reglate de

corticotrofina (ACTH), excesul sau deficitul acestui hormon influențând

direct nu numai funcția ci și structura acestor zone. Se presupune că

zona fasciculată poate răspunde la stimularea acută a coriticotrofinei prin

creșterea producției de cortizol în timp ce zona reticulată este

răspunzătoare de secreția bazală de cortizol.

Ca atare, stimularea execesivă de către hormonul adrenocortico-

trop se poate însoții de pierderea treptată a aspectului ”clar” al celulelor

din zona fasciculată și hipertrofia zonei reticulate.

Din punct de vedere anatomic și funcțional corticosuprarenala are

2 componente distincte: zona externă (glomerulată), care secretă

mineralocorticoizi și zona internă (fasciculată/ reticulară) care secretă

glucuocorticoizi și în măsură mai mică steroizi androgeni.

6

Zona externă posedă celule cu receptori în special pentru

angiotenina II (mai puțin ACTH) și enzime necesare biosintezei

mineralocorticoizilor (P450 aldo) .

Zona internă nu posedă receptori membranari pentru angiotensi-

na II, ci numai pentru ACTH și conține enzime care catalizează

biosinteza glucocorticoizilor (P450 17α, P450 11β).

Multe dintre enzimele implicate în biosinteza corticosteroizilor fac

parte din superfamilia citocromului P450.

În absența ACTH-ului, zona internă se atrofiază și biosinteza de

glucorticoizi (și androgeni) scade semnificativ. ACTH-ul poate stimula în

mod discret producția de mineralocorticoizi, dar zona glomerulară este

sub controlul predominant al angiotensinei II și K+ extracelular și nu se

atrofiază în lipsa stimulării cu ACTH.

Corticosuprarenala nu depozitează decât cantități foarte mici de

hormoni biosintetizați, stimularea prin ACTH este urmată de sintezp ”de

novo”.

Precursorul tuturor hormonilor steroidieni, indiferent de locul

sintezei lor, este colesterolul

Corticosuprarenala utilizează mai multe surse pentru necesarul de

colesterol :

-colesterol circulant și esteri ai colesterolului obținuți pe calea LDL și

HDL;

-colesterol din esteri endogeni (activarea colesterol esterazelor);

-stimularea biosintezei ”de novo”

Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortizonul (cortizol,

mai puțin important este corticosteronul; în organism se găsește în

cantități mai mici și cortizon, un metabolit activ al primilor doi, nefind

secretat de corticosuprarenală. La acești glucocorticoizi se adaugă

numeroși analogi de sinteză.

În condiții fiziologice normale, corticosuprarenala secretă zilnic 20-

25 mg hidrocortizon; studii recente indică însă o cantitate mai apropiată

de 10 mg . Cantitatea cea mai mare (aproximativ 70%) este secretată

înre orele 0-10, cu un maxim între orele 5-9 și un minim în timpul nopții

(cu puseuri secretorii în timpul meselor). În situații de agresiune asupra

organismului (criză, stres), biosinteza și secreția de glucocorticoizi pot

crește chiar de câteva ori.

7

Necesitățile fiziologice sunt asigurate de o biosinteză permanentă

cu o viteză adaptată secreției, întregul proces fiind integrat în sistemul

hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal

Administrarea de ACTH exogen stimulează rapid (în câteva

minute) steroidogeneza, în timp ce administrarea de glucocorticoizi

inhibă procesul pe o perioadă de câteva ore, în funcție de timpul de

înjumătățire al substanței administrate.

Acțiunile glucocorticoizilor asupra metabolismului glucidic sunt în

primul rând cea de stimulare a procesului de gluconeogeneză hepatică și

prin creșterea glicogenosintetazei, stimularea formării și depozitării

hepatice a glicogenului. Ei scad utilizarea glucozei în periferie și asigură

menținerea glicemiei fiziologice și aprovizionarea cu glucoză a țesuturilor

glucozo-dependente(creier, inimă, etc...). Rezultatul acestor acțiuni este

creșterea glicemiei, o posibilă acțiune antiinsulinică, ceea ce le poate

pune probleme diabeticilor și celor cu predispoziție spre această boală.

Referitor la influențarea metabolismului proteic , glucocorticoizii

stimulează catabolismul proteinelor, acțiunea fiind evidentă la nivelul

mușchilor scheletici, oaselor, pielii, țesutului conjunctiv și țesutului

limfoid. În schimb la nivel hepatic sinteza proteică este stimulată prin

intensificarea captării aminoacizilor în hepatocite.

Acțiunile cortizonicelor asupra metabolismului lipidic sunt cea de

favorizare a proceselor de lipoliză în adipocite, iar în cazul administrării

în doze mari cea de redistribuire a țesutului adipos la nivelul trunchiului .

Hidrocortizonul determină reținerea de sare și apă în organism,

eliminarea urinară de ioni de potasiu și de hidrogen.

Glucocorticoizii sunt implicați și în metabolismul calciului, scăzând

rezervele ale acestui cation prin scăderea absorbției intestinale și

stimularea eliminării renale.

Hormonii sunt responsabili și pentru creșterea tensiunii arteriale din

hipercorticism.

Referitor la partea strict farmacologică de acțiuni sunt deosebit de

cunoscuți pentru acțiunea lor antiinflamatoare mai intensă ca cea a

AINS-urilor. Ca și caracteristici ale acestei acțiuni notăm faptul că

intensitatea este dependentă de doză, reuduc inflamația indiferent de

natura agentului cauzal (fizic, chimic, biologic, infecții, reacții alergice),

sunt activi în toate fazele inflamației (exudativă, necrotică, proliferativă).

8

Se acumulează în țesuturile inflamate, inhibă migrarea leucocitelor și

procesul de fagocitoză, stabilizează capilarele și le împiedică

permeabilitatea, diminuează formarea edemului local, mențin răspunsul

presor al vaselor la catecolamine, inhibă fenomenele de regenerare din

faza proliferativă a inflamației prin reducerea numărului fibroblaștilor,

reducerea formării de colagen, limitarea proliferării capilarelor.

Glucocorticoizii au acțiune imunodepresivă prin inhibarea

producerii de citokine (interleukine, interferon α și γ, factor de necroză

tumoral- TNF-α) acestea fiind proteine care intervin în reglarea

sistemului imun, a limfocitelor T,B și a monocitelor. Ei a o acțiune

inhibitoare asupra asupra celulelor ce intervin în inflamație cum ar fi

macrofagele ( se formează din monocitele translocate în țesuturi)

scăzând atât răspunsul primar (precoce) precum și pe cel secundar

(tardiv) al macrofagelor la stimulii inflamației, inhibă producerea de

prostaglandine și de leucotriene, producerea de colagenază, elastază,

citokine (IL-1, IL-2 , IL-3, IL-6) care produc efecte sistemice la distanță

proprii inflamației. Inhibă eliberarea de histamină (cea IgE –dependentă),

eliberarea de GM-CSF (granulocyte/monocyte colony stimulating factor).

Interferon (INF-γ). Și la nivelul celulelor endoteliale glucocorticoizii inhibă

eliberarea unor molecule intracelulare de adeziune esențiale pentru

localizarea leucocitelor (ELAM-1, endothelial leokocyte adhesion

molecule)

La nivel molecular, corticoizii acționează asupra unor receptori

intracelulari specifici care fac parte din superfamilia receptorilor nucleari:

receptorii hormonilor steroizi, receptorii hormonilor vitaminelor D, cei

tiroidieni, receptorii retinoizilor.

Se cunosc două tipuri de receptori pentru corticosteroizi:

-tipul I pentru mineralocorticoizi;

-tipul II pentru glucocorticoizi.

Glucocorticoiziii acționează asupra ambelor tipuri de receptori, în

timp ce mineralocorticoizii numai asupra tipului I.

Complexul corticosteroid-receptor este translocat în nucleu, după

desprinderea glucocorticoidului de pe globulina transportatoare CBG

(corticosteroid binding globuline), la nivelul unui situs specific, numit

”element care răspunde la glucocorticoid” (GRE- glucocorticoid

responsive element).

9

Complexul funcționează ca factor de transcriptție acționează

specific asupra zonelor unor gene reglând activitatea ARN polimerazei și

formarea ARN-mesager.

Se produce astfel o reglare pozitivă a unor gene prin glucocorticoizi

care inițiază sinteza unor proteine imprortante pentru metabolismul

celula și a unor proteine enzimatice. De exemplu lipocortina este o

proteină biosintetizată la comanda glucocorticoizilor, acționând inhibitor

asupra fosfolipazei și astfel fiind împiedicată secreția prostaglandinelor și

leucotrienelor în mod special.

De asemeni se produce și o reglare negativă a unor gene care

contribuie și ea la acțiunea antiinflamatoare și imunodepresivă a

glucocorticoizilor. Glucocorticoizii inhibă expresia COX-II (ciclooxi-

genaza) enzimă inductibilă prin procesul inflamator, expresia genelor

implicate în codarea citokinelor participante la răspunsul imun și expresia

genelor care codează colagenoza ( ce intervine în liza fibrelor de

colagen prin fagocitoză) enzimă implicată în procese inflamatorii

distructive.

Reglarea negativă a genelor se face cel mai adesea prin acțiunea

directă asupra ADN-ului; se poate însă realiza și indirect, prin intermediul

unor proteine celulare specifice ce intervin în expresia genelor. De

exemplu complexul glucocorticoid-receptor poate bloca o proteină

activatoare AP-1, împiedicând legarea ei de locul specific de pe ADN. Un

astfel de mecanism poate intervenii în deprimarea expresiei genelor

responsabile de biosinteza colagenazei și a citokinelor.

Toate aceste procese de finalizare a transcripției genice prin

sinteza diferitelor proteine (ca mesageri secunzi) au loc în timp, ceea ce

explică apariția lentă (după 6-8 ore ) a efectelor vizibile.

Glucocorticoizii au și acțiuni ale căror efecte apar rapid, prin

mecanisme în mod sigur diferite, probabil prin acționarea unor receptori

specifici membranari, cum ar fi de exemplu scăderea captării glucozei de

către adipocite, etapa rapidă a acțiunii de inhibare hipotalamo-hipofizare.

Acțiunea antialergică este consecința deprimării procesului imun și

a acțiunii antiinflamatoare. Glucocorticoizii deprimă mai ales imunitatea

mediată celular , inhibând eliberarea de limfocite T activate de

interleukine-2 (IL-2), precum și acțiunea IL-2 de stimulare a limfocitelor

citotoxice și celor de tip T, inhibând IL-1 și TNF- eliberate de către

10

monocitele activate prin antigen. La doze mari scad producerea de anti-

corpi . O participare la acțiunea antialergică o are acțiunea

antiinflamatoare nespecifică a glucocorticoizilor, prin combaterea

componentei inflamatorii a reacțiilor alergice.

Acțiunea limfolitică constă în producerea de către glucocorticoizi a

unor tulburări metabolice la nivelul celulelor limfatice. Aceștia la doze

mari, scad sinteza proteică limfocitară, în timus, la foliculii germinativi,ai

ganglionilor limfatici, scad numărul monocitelor, euzinofilelor și

bazofilelor în sânge, prin redistribuire, cresc numărul neutrofilelor, prin

stimularea trecerii lor din măduvă spre sânge și prin inhibarea

redistribuirii spre țesuturi.

Acțiunea asupra aparatului cardiovascular este datorată în primul

rând acțiunii lor mineralocorticoide de modificare a excreției ionilor de

sodiu.

Acțiunea asupra sistemului nervos central este exercitată indirect

prin menținerea unei concentrații normale de glucoză în plasmă, și a

unei balanțe a electroliților corespunzătoare în organism . În insuficiența

corticosuprarenală (boala Addison) apar tulburări psihice ca apatia, stări

depresive, iritabilitatea, manifestări ce pot fi corectate prin tratament

cortizonic.

Glucocorticoizii cresc conținutul de hemoglobină și eritrocite în

sânge ( în sindromul Cushing frecvent apare policitemia). Ei scad

numărul bazofilelor, eozinofilelor, monocitelor și limfocitelor în sânge. În

boala Addison crește masa țesutului limfoid apare limfocitoza, în timp ce

în sindromul Cushing se manifestă limfocitopenia și o descriere a

țesutului limfoid .

Asupra aparatului digestiv glucocorticoizii își exercită acțiunea prin

stimularea secreției gastrice de acid clorhidric și pepsină. La doze mari

sau tramente prelungite produc modificări mai profunde.

După proveniență și structură chimică :

-naturali: hidrocortizon, cortizon;

-de sinteză:

-derivați C1-C2 nesaturați (Δ1 derivați): prednison, prednisolon;

-derivați fluorați (la C9): parametazon;

11

-derivați clorurați (la C9): beclometazon;

-derivați metilați (la C6): metilprednisolon.

După calea de administrare:

-numai oral: prednison, prednisolon, metilprednisolon, triamcinolon,

betametazon, parametazon acetat;

-numai prin injectare: hidrocortizon fosfat de sodiu, hidrocortizon

succinatde sodiu, betametazon fosfat de sodiu, dexametazon acetat,

dexametazon fosfat de sodiu, metilprednisolon succinat de sodiu;

-numai local: beclometazon dipropionat, betametazon dipropionat,

flunisolid, clobetasol propionat, clocortolon pivalat, hidrocortizon butirat,

hidrocortizon valerat, desonid, fluocinolon acetonid, flurandrenolid,

medrison, mometason fuorat;

-oral, prin injectare și local: hidrocortizon;

-oral și prin injectare: triamcinolon diacetat, cortizon acetat;

-prin injectare și oral: hidrocortizon acetat, prednisolon acetat,

triamcinolon acetat;

-oral și local: dexametazon.

După durata efectului (respectiv timpul de înjumătățire tisular):

-cu durată scurtă - sub 12 ore (8-12 ore) : hidrocortizon, cortizon;

-cu durată medie - 12-36 ore: prednison, prednisolon, metilprednisolon,

triamcinolon, parametazon;

-cu durată lungă - peste 48 ore : dexametazon, betametazon

CORTIZON

Este un glucocorticoid fiziologic, metabolit activ al hidrocortizonului

și al corticosteronului. Se utilizează ca atare și sub formă de acetat.

Farmacocinetică:

-administrat oral, se absoarbe ușor;

-injectat i.m. ca suspensie (acetat), se absoarbe lent (Concentrație

plasmatică maximă după 2-4 ore);

-la nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 de minute;

-nu este activ local;

Farmacoterapie și Farmacografie:

-se utilizează ca medicație de substituție în insuficiența

corticosuprarenală:

În insuficiența corticosuprarenală cronică, se administrează oral, 25-75

mg pe zi (la copii, formă de suspensie apoasă, 0.25-1,5 mg /kg corp/zi);

12

în cazul în care calea orală este contraindicată, se injectează i.m. sub

formă de suspensie apoasă (acetat), 50 mg/zi; în situații de criză ale

organismului se dublează doza zilnică.

În insuficiența corticosuprarenală acută, ca doză de atac, 300-600 mg/zi

i.m. ( la copii 10 mg/kg corp/zi); în măsura posibilului, se reduc dozele și

se trece la administrare orală;

HIDROCORTIZON (CORTISOL)

Este principalul glucocorticoid fiziologic, se utilizează ca atare și

sub formă de esteri.

Farmacocinetică

-administrat oral, se absoarbe ușor; concentrația plasmatică maximă se

înregistrează după o oră;

-timpul de înjumătățire plasmatic al formei libere este de aproximativ 90

de minute; timpul de înjumătățire tisular este de 8-12 ore (durată de

acțiune scurtă);

-metabolizare scăzută în mixedem și crescută în tireotoxicoză; în

hiperbilirubinemie, scade glucuroconjugarea (prin competiție) ;

-estrogenii scad clereance-ul renal al hidrocortizonului.

Farmacodinamie

-acțiune antiinflamatoare de referință pentru glucocorticoizi;

-retenție hidrosalină marcată, de referință pentru corticosteroizi;

Farmacoterapie și farmacografie

Exclusiv în insuficiența corticosuprarenală cronică (boala Addison), oral,

20-60 mg/zi, în 2-3 prize (doza mare dimineața); copii 0.25-0.5 mg/zi

Hidrocortizon acetat

Antiinflamator, antialergic și antipruriginos local; se administrează prin

injectare locală sau topic.


-se administrează sub formă de suspensie apoasă (obișnui, fiole a 25

mg/ml), pentru injectare locală;

-intraarticular sau intraligamentar (0.5-2 ml);

-epidural sau intrarahidian (1-2 ml);

-intralezional (0.85-2 ml, în mai multe puncte);

-subconjuctival, retrobulbar (0.25-1 ml);

-transtimpanic (0.5-1 ml);

-submucos (0.5-1 ml)

13

-preparate dermatologice și oftalmologice pentru administrare topică, în

concentrații de 0.25-2.5 % unguente, creme, supozitoare, emulsii,

spume, loțiuni, clisme, spray-uri,etc.

În preparate pentru administrare topică se mai utilizează

hidrocortizon butirat, hidrocortizon valerat sau hidrocortizonul alcool

(neesterificat)

Hidrocortizon succinat de sodiu (hidrocortizon hemisuccinat sodic)

Ester hidrosolubil (la pH alacalin), se injectează i.v. lent sau în perfuzie

i.v. Este inactiv local; prin hidroliză metabolică devine activ prin

hidrocortizonul eliberat. Este rezervat cazurilor de urgență.


-stări de șoc, edem Quincke, edem laringian, edem pulmonar toxic,

insuficiență respiratorie acută, rău asmatic, stări septice grave (de

exemplu, sindrom Waterhouse-Friedrechsen), comă, encefalite și

meningite acute, criză addisoniană;

-în stările de șoc și în situațiile grave se administrează 10-20 mg/kg corp,

o dată; în rest 100-200 mg; la nevoie dozele se pot repeta după 4-6 ore.

Efectul apare după 2 ore, astfel că în situațiile critice este necesară

administrarea și a altor medicamente, care să acționeze rapid; de

exemplu, în șocul anafilactic, se administrează de urgență i.v. lent 0.5-1

mg adrenalină (la nevoie se repetă).

Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului hemisuccinat în

soluție cu alte medicament, existând numeroase incompabilități.

Obișnuit, nu apar reacții adverse, deoarece se utilizează pe termen

scurt; totuși se recomandă urmărirea glicemiei și glicozuriei, a apariției

unor stări infecțioase (la nevoie se face tratament antibiotic).

Contraindicațiile sunt cele obișnuite pentru glucocorticoizi, cu un

caracter relativ din cauza administrării de scurtă durată.

Hidrocortizon fosfat de sodiu

Compus hidrosolubil, utilizat în urgențe, se injectează i.m. sau i.v.

PREDNISON

Este un Δ1-cortizon obținut prin sinteză; ineficace local. Se

utilizează în special ca atare, rar ca acetat.

Farmacocinetică

-se absoarbe ușor, după administrare orală, concentrația plasmatică

maximă la 1-2 ore de la administrare;

-hepatic, se bioactivează în prednisolon;

14

-timpul de înjumătățire plasmatic este de 3-6 ore.

Farmacodinamie

-potența antiinflamatoare este mai mare decât a hidrocortizonului;

-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul;

-durată de acțiune medie (12-36 ore).


Este mult folosit pentru efectele farmacologice specifice, în situații de

criză, când este necesară susținerea organismului; indicațiile sunt cele

generale ale glucocorticoizilor:

-se recomandă tratamente scurte, cu doze de 30-80 mg/zi oral, ca doze

de atac (copii, 1-3 mg/kg corp/zi), fracționat; apoi dozele se reduc în

funcție de evoluția clinică;

-tratamentul de întreținere, 5-15 mg/ zi

-pentru reducerea dozelor, tratament alternativ.

Prednison acetat –utilizat mai rar, are caracteristicile generale ale

prednisonului.

PREDNISOLON

Este Δ1-hidrocortizon cu proprietăți și utilizări asemănătoare

prednisonului ; este activ local;

Farmacocinetică

-se administrează oral sau injectat i.m., se absoarbe ușor;

-timpul de înjumătățire plasmatic este de aproximativ 2 ore; durată de

acțiune medie (12-36 ore).

Farmacodinamie, farmacoterapie și farmacografie:

-se utilizează ca antiinflamator oral;

-în dermatologie și oftalmologie, se utilizează diferite preparate

administrate local, de concentrații 0.5%.

Prednisolon acetat- rar, se utilizează pentru acțiuni sistemice (oral)

-se injectează local sub formă de suspensie (2.5 mg/ml) 0.5-3 ml;

-preparate dermatologice și oftalmologice (0.25-0.5 %).

Prednisolon succinat de sodiu și prednisolon fosfat de sodiu- sunt esteri

hidrosolubili, rezervați cazurilor de urgență; se injectează i.v.

Prednisolonul fosfat de sodiu se administrează și prin injectare locală

sau aplicații locale.

METILPREDNISOLON

15

Este derivat 6-(α)metil- al prednisolonului, cu proprietăți apropiate

acestuia.

Farmacocinetică

-se absoarbe repede administrat oral sau injectat i.m. ;

-timpul de înjumătățire plasmatic 3-5 ore.

Farmacodinamie

-efect redus asupra metabolismului proteic;

-potență superioară prednisolonului;

-efect slab de tip mineralocorticoid.


-ca antiinflamator oral;

-doza de atac 20-60 mg /zi; doza de întreținere 4-20 mg/zi;

Metilprednisolon acetat –Suspensie apoasă 40mg/ml;

-injectat i.m. profund, în doză de 40-120 mg, la 7-10 zile; se absoarbe

lent (preparat retard);

-avantajos atunci când trebuie depășită situația de agravare a unor boli

(în poliartrita reumatodoidă sau în astmul bronșic);

-se ține cont de acțiunea de deprimare continuă (pe timpul duratei de

acțiune) a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, respectiv de

riscul insuficienței corticosuprarenale și a corticodependenței;

-injectat local, 4-80 mg (0.1-2 ml suspensie), intra sau periarticular

Metilprednisolon succinat de sodiu- Formă hidrosolubilă a

metilprednisolonului, rezervată pentru situații de urgență:

-în cazuri relativ grave, i.v. sau i.m., 40-80 mg o dată; la nevoie de mai

multe ori /zi ;

-în cazuri foarte grave, i.v. sau i.m., 250-2000 mg; la nevoie se repetă la

2-6 ore (scăzând dozele) ; la copii 4-20 mg/kg corp.

TRIAMCINOLON

Este un derivat fluorurat și hidroxilat al prednisolonului, cu

proprietăți asemănătoare metilprednisolonului. Se caracterizează prin:

-efect mineralocorticoid minim;

-frecvență mai mare de miopatie cortizonică (comparativ cu restul

glucocorticoizilor);

-timp de înjumătățire plasmatic aproximativ 5 ore;

-indicațiile generale ale glucocorticoizilor – tratament de atac 8-32 mg/zi

oral; tratament de întreținere 2-8 mg/ oral.

16

Triamcinolon acetonid- Suspensie apoasă, injectabilă, 40mg/ml (preparat

retard):

-i.m. 40-120 mg o dată, la 3-6 săptămâni;

-intrarticular, 20-40 mg o dată;

-intradermic și s.c. 1-20 mg o dată/săptămână (în dermatologie);

-local: creme, unguente, loțiuni, 0.025-0.5%

Triamcinolon diacetat- Are proprietăți similare triamcinolonului:

-oral, tratament de atac: 8-32 mg/zi, tratament de întreținere 2-8 mg/zi;

-intrarticular sau periarticular, intralezional 30-40 mg o dată.

Triamcinolon hexaacetonid- Administrat sistemic (prin injectare), are

efect de mai lungă durată decât triamcinolonul acetonid:

-i.m., 40 mg o dată;

-intraarticular, 2-20 o dată (efect de peste 2 luni);

-intralezional sau s.c. (în dermatologie)

PARAMETAZON

Este 6α-fluor-16α-metilprednisolon. Se caracterizează prin:

-potență mare și efect de lungă durată;

-inhibiție marcată a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se

recomandă tratamente prelungite);

-lipsa efectului mineralocorticoid;

Se utilizează relativ puțin:

-oral, doză de atac 6-12 mg/zi; doză de întreținere, 2-6 mg/zi;

-i.m. ,suspensie apoasă, 40 mg o dată, la intervale mai mari de 2

săptămâni ;

-intraarticular sau periarticular, 20-80 mg o dată.

DEXAMETAZON

Este 9α-fluor-16α-metilprednisolon. Se caracterizează prin :

-potență foarte mare ( de exemplu, 0.75 mg este echivalent cu 5 mg

prednison sau 20 mg hidrocortizon)

-nu determină retenție hidrosalină;

-timp de înjumătățire plasmatic 3 ore; efect de lungă durată (36-54 ore),

inclusiv de deprimare a axului hipotolamo-hipofizo-corticosuprarenal;

-acțiune diabetogenă mai intensă comparativ cu restul glucocorticoizilo;

-poate produce aritmii prin hipopotasemie și alcaloză.

Se administrează:

-oral, 1.5-16 mg/zi (în funcție de cazul clinic), cu respectarea riguroasă a

schemelor de tratament;

17

-se utilizează în testul de supresie.

Dexametazon acetat- suspensie apoasă, 5mg/ml; se injectează local,

0.1-3 ml o dată

Dexametazon fosfat de sodiu –derivat hidrosolubil al dexametazonului,

se administrează i.m. sau i.v. în situații de criză, precum și local:

-i.v. sau i.m. 0.5-9 mg/zi (în funcție de severitatea cazului), fracționat la 6

ore; după obținerea efectului dorit se trece la administrarea orală;

-intraarticular, intralezional și alte injectări locale;

-prin infiltrații;

-soluții, unguente sau alte forme locale, de concentrație 0.05-0.1%

(oftalmologie și dermatologie)

BETAMETAZON

Este un izomer al dexametazonului (16β-metil-), cu proprietăți

similare. Se utilizează:

-ca atare (oral);

-betametazon dipropionat și valerat (local);

-betametazon fosfat de sodiu (i.v.);

-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau

dipropionat; aceste asocieri au avantajul unei acțiuni cu instalare rapidă

(prin componenta hidrosolubilă) și de durată lungă (3-5 săptămâni, prin

suspensie) ; se injectează i.m. sau intraarticular.

GLUCOCORTICOIZI INDICAȚI EXCLUSIV LOCAL

Există numeroși glucocorticoizi de sinteză care se utilizează

exclusiv local în dermatologie, oftalmologie, afecțiuni ale aparatului

respirator, preparate otologice, etc. În multe preparate ei sunt asociați cu

antibiotice-chimioterapice cu acțiune locală, antifungice și alte

medicamente.

Glucocorticoizii folosiți în dermatologie sunt utili datorită acțiunii lor

antiinflamatorii, antialergice și antipruriginoase. Dintre corticoizii

administrați în dermatologie notăm :

-hidrocortizon acetat 1%, unde ca produs retinem Hidrocortizon acetat,

unguent 1% de Antibiotice România, și produsul Fucidin H, cremă, cu

acid fusidic asociat produs de Leo Pharmaceuticals;

- prednisolon acetat 0.5%;

- dexametazon 0.1%;

- betametazon valerat 0.05%, unde ca reprezentant notam produsul

Ekarzin, cremă (Antibiotice Iași), în combinații cu gentamicină în

18

produsul Diprogenta cremă (Schering Plough), sau asocierea

betametazonă, clotrimazol, gentamicină în produsul Triderm cremă

(Schering Plough) ;

-clobetazol butirat 0.05%, unde ca reprezentant găsim pe piață

Clobetasol MK unguent, de Fiterman Pharma Romania;

- fluocinolon acetonid 0.025%, găsit în produsul Fluocinolon D MK cremă

(Fiterman Pharma România) asociat cu dexpantenol pentru hidratare ;

- fluocortolon caproat 0.25%, găsit în Ultraproct (Schering Ag) în

asociere cu cincocaina un anestezic local, cremă indicată în hemoroizi;

- triamcinolon acetonid 0.025%, regăsit în crema Triamcinolon S,

produsă de Antibiotice România, în asociere cu Clorchinaldol;

- mometazon fuorat 0.1%, întâlnit în Elocom unguent 1mg/g (Schering

Plough);

- clobetazol propionat 0.05%.

Glucocorticoizii se administrează sub diferite forme farmaceutice ca

unguente, creme, emulsii, spume, loțiuni spray-uri, unele sub

pansamente ocluzive.

În oftalmologie se utilizează :

-hidrocortizon acetat 1% în produsul Kanamicina sulfat H unguent

(Antibiotice România) în asociere cu kanamicina;

-prednison acetat sau fosfat de sodiu 0.1-1%;

-prednisolon 0.5%;

-triamcinolon acetonid 0.1%;

-dexametazon fosfat de sodiu 0.1%, întâlnit în produsele Maxidex

Netildex, Tobradex (Alcon Couvreur) sub formă de picături, simplu și în

asociere cu netilmicină și respectiv tobramicină;

-betametazon 0.1, în produsul Betapioptal picături (Thea Farmaceutici),

în asociere cu cloramfenicolul;

-fluorometolon 0.1-0.25%, utilizat în Flumetol S picături oftalmice (Thea

Farmaceutici).

Aceștia se pot condiționa sub formă de soluții, suspensii, unguente,

simple sau în asociație cu antibiotice și/sau cu antiseptice.

În astmul bronșic sever se administrează glucocorticoizi oral,

inhalator sau în urgențe (stare de rău asmatic) i.v. Inhalator se

administrează:

- beclometazon dipropionat, regăsit alături de formoterol în produsul

Foster (Torex Chiesi Pharma);

19

- budesonid, conținut în produsul celor de la Astra Zenega, numit

Pulmicort Trubuhaler, pulbere inhalatorie;

-dexametazon izonicotinat;

- flunisolid, ce poate fi găsit în produsul Bronilide de Boehringer

Ingelheilm;

- fluticazon regăsit în combinație cu salmeterolul un beta-mimetic, în

produsul Seretide Diskus un dispozitiv inhalator fabricat de GSK UK;

- triamcinolon acetonid, în produsul Azmacort Inhaler (Rhone Poulenc) .

Se administrează fie sub formă de aerosoli presurizați și dozați, fie ca

pulbere inhalată prin curent inspirat .

Există preparate nazale (soluții, aerosoli, pulberi, suspensii, spray-

uri) care se administrează în rinite alergice, rinite congestive, rinosinuzite

alergice infectate edeme și după intervenții endonazale. Unele preparate

asociază la glucocorticoizi antibiotice, antiseptice, vasoconstrictoare-

decongestionante. Principalii glucocorticoizi din preparatele nazale sunt :

-beclometazon dipropionat, ce se regăsește în produsul Rinoclenil

(Chiesi, Italia) spray ;

-budesonid, în produsul Rinocort Aqua (Astra Zenega);

-tixocortol pivalat, regăsit în produsul Pivalone (Pfizer) suspensie nazală;

-fluticazon propionat, în produsul Flixonase (GSK UK);

- mometason, în produsul Nasonex (Schering Plough Belgia);

- trimacinolon;

- hidrocortizon, regăsit în produsul Bixtonim a celor de la Biofarm, alături

de clorhidratul de efedrină și cel de nafazolină, două simpatomimetice ;

- betametazon, regăsit în combinație cu tetrahidrazolină ca

degongestionant nazal, în produsul Biorinil spray fabricat de Familia

Farmaceutici, din Italia .

Produsele otologice pot conține hidrocortizon, dexametazon fosfat,

fluocinolon acetonid, aici având ca exemplu produsul Ototis picături

auriculare fabricat de compania Tis, în care fluocinolonul (0.5 mg) este

asociat cu ciprofloxacina (3 mg). Și ele pot fi deci asociate în produse

farmaceutice cu antibiotice. Se găsesc sub formă de soluții sau

suspensii. Se administrează în ototie acute externe, otite acute medii,

otite medii supurate, etc.

În continuare vom prezenta un tabel în care sunt sintetizate câteva dintre

proprietățile farmacologice și terapeutice al unor corticosteroizi

20

21

Glucocorticoizii sunt molecule lipofile, ele se absorb și se distribuie

prin difuziune simplă.

Administrați oral sau injectați se absorb repede. În administrare i.v.

realizează concentrații ridicate, atât plasmatice cât și în lichidele

biologice. Administrați i.m. au o absorbție lentă realizează efecte de

lungă durată, fără a duce la concentrații plasmatice și tisulare ridicate.

Administrarea locală, în concentrații ridicate, pe suprafețe întinse

prelungit în timp și sub pansament ocluziv se absorb, determinând reacții

adverse sistemice, inclusiv deprimare corticosuprarenală.

În sânge, în condiții normale, glucocorticoizii se leagă în proporție

mare de proteinele plasmatice. Legarea se face, în primul rând, de o α-

globulină specifică, CBG (corticosteroid-binding-globuline) numită și

transcortină, secretată de către ficat și într-o proporție mai mică de o

albumină. Hidrocortizonul circulă în plasmă sub formă legată în proporție

de 90%, 77% de CBG și restul de 13% de albumină. Numai forma liberă

se distribuie și este activă biologic.

Distribuția în organism este largă, realizându-se concentrații active

în majoritatea țesuturilor.

Biotransformarea glucocorticoizilor se face în principal la nivel

hepatic, și mai puțin renal.

Eliminarea se face la nivel renal (metaboliți hidroxilați și conjugați)

având o polaritate crescută (hidrosolubili)

Se apreciază, prin studii epidemiologice, că aproximativ 10% din

indivizii tratați cu glucocorticoizi prezintă reacții adverse acute. În general

femeile, hipotiroidienii și ciroticii evidențiază sub cele mai grave forme

reacțiile adverse.

Gravitatea este dependentă de reprezentant, durata tratamentului,

doze, și predispoziție.

Reacțiile adverse cronice, în mod obișnuit, pot deveni periculoase

prin complicațiile lor.

Hipercorticismul (exogen) , de obicei apare în cazul dozelor mari,

administrate timp îndelungat (rar, se poate manifesta și la doze medii

sau chiar mici). Manifestările se aseamănă cu cele din sindromul

Cushing, ele însă fiind de natură exogenă: redistribuția țesutului adipos

22

la trunchi, mai ales la gât și față (”față de lună plină”), pilozitate, acnee,

insomnie, creșterea poftei de mâncare, în timp manifestându-se

obezitatea, diabet, osteoporoză, stare de oboseală musculară, creșterea

tensiunii arteriale cu edeme, oprirea creșterii la copii, infecții

supraadăugate.

La apariția simptomelor de hipercorticism administrarea

glucocortizonicelor trebuie suspendată, cu excepția cazurilor când

tratamentul este strict obligatoriu.

Hipercorticismul (endogen). O terapie prelungită cu

glucocorticoizi pe cale sistemică (uneori administrați chiar local), inhibă

sistemul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal

După câteva săptămâni de tratament cortizonic (de exemplu, peste

3 săptămâni cu prednison în doze mai mari de 20 mg pe zi) se

instalează o insuficiență funcțională a corticosuprarenalelor, în timp ce

are loc hipotrofia, uneori chiar atrofia glandei. După oprirea unui

tratament cortizonic de durată, refacerea secreției normale de ACTH se

face în câteva luni, iar cea a hidrocortizonului în 6-9 luni.

În condițiile administrării în continuare a medicației cortizonice,

manifestările insuficienței corticosuprarenale iatrogene sunt obișnuit

mascate prin aportul exogen, ele devenind evidente în cazul în care apar

diferite agresiuni asupra organismului, situație în care necesarul

organismului de glucocorticoizi este crescut, sau atunci când are loc

întreruperea bruscă a tratamentului, caz în care bolnavul este dependent

de cortizonii exogeni administrați ca medicamente.

Manifestările insuficienței corticosuprarenale devenite evidente

constau în anorexie, vomă, cefalee, apatie, astenie, iritabilitate, stări

depresive, hipoglicemie, tendință la colaps ( în condiții de agresiune),

rezistență scăzută la infecții. Mai pot apărea în situații de insuficiență

corticosuprarenală acută șocul și colapsul, rar hipertensiunea

intracraniană.

Pentru limitarea instalării corticodependenței, respectiv a reacțiilor

adverse consecutive, se recomandă instituirea tratamentului cortizonic

numai în situații fără altă alternativă, evitarea tratamentelor de lungă

durată, mai ales cu doze mari (cu excepția bolilor în care este

obligatorie). Glucocorticoizii din grupul celor cu durată lungă de acțiune

nu sunt indicați pentru tratamente de durată lungă, ei deprimând

îndelungat glanda suprarenală.

23

Dacă în timpul unui tratament cortizonic de întreținere apar reacții

de hipercorticism, datorită unei situații de criză a organismului, se

impune creșterea dozelor sau înlocuirea cortizonicilor sintetici cu cei

naturali.

Diabet-Apariția diabetului este consecința tulburării metabolismului

glucidic. Glucocorticoizi pot genera un diabet steroidic ”de novo obișnuit

reversibil prin oprirea tratamentului. Corticoterapia poate de asemeni să

activeze un diabet latent, de aceea se vor administra cu prudență

cortizonicele la cei cu istoric ereditar diabetic. Glucocorticoizii pot agrava

un diabet manifest reprezentând o contraindicație relativă sau absolută,

după caz.

Osteoporoză și osteonecroză- Osteoporoza este favorizată de

tratamente de peste 1 an, postmenopauză, afecțiuni însoțite de

osteoporoză (poliartrită reumatodoidă) imobilizare lungă la pat, regim

sărac în proteine și calciu.

Sunt afectate în special vertebrele și coastele, se pot produce

tasări și fracturi.

Osteonecroza apare mai rar, cel mai frecvent fiind afectat capul

femural.

Miopatia cortizonică- se manifestă mai ales la nivelul

extremităților, pri atrofie musculară și oboseală musculară. Au fost

semnalate și cazuri de afectare a musculaturii respiratorii, mai

susceptibili fiind cei cu afecțiuni bronhopulmonare obstructive (asmaticii,

cei cu bronșite cronice) accentuând insuficiența respiratorie.

Întârzierea creșterii- Glucocorticoizii administrați la copii pot

întârzia sau chiar oprii creșterea. Administrarea de hormoni de creștere

poate stimula sinteza de colagen și astfel limita reacția adversă.

Atrofierea pielii- Fenomene atrofice ale pielii apar în cazul

administrării locale, de lungă durată, a unor preparate dermatologice

concentrate în glucocorticoizi foarte activi. Se manifestă prin striuri,

vergeturi, echimoze, leziuni purpurice. Sunt de asemeni favorizate

infecțiile bacteriene și fungice.

Retenție hidrosalină- Retenția hidrosalină este consecința

efectului mineralocorticoid, ea este evidentă la glucocorticoizii naturali și

se manifestă la unii de sinteză. Favorizează apariția de hipertensiune

arterială, respectiv agravarea ei, apar edemele, scade diureza, creșterea

24

ponderală. Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie,

mialgii, modificări EKG, favorizarea aritmiilor).

Acțiunea mineralocorticoidă este utilă atunci când glucocorticoizii

naturali se administrează ca medicație de substituție dar este

dezavantajoasă în prezența unor afecțiuni ca hipertensiune arterială,

insuficiență cardiacă, și alte numeroase afecțiuni cardiovasculare.

Scăderea rezistenței la infecții- Glucocorticoizii prin acțiunea lor

de inhibare a sistemului imunitar și prin acțiunea lor antiinflamatoare

scad capacitatea de apărare a organismului față de agresiunea

bacteriană, virotică, micotică și parazitară.

Ulcer peptic- Glucocorticoizii scad rezistența mucoasei gastrice la

agresiunea clorhidopeptică; asocierea cu AINS potentează această

acțiune, ambele clase de substanțe inhibând formarea prostaglandinelor

cu rol citoprotector gastric. În plus glucocorticoizii stimulează secreția

gastrică de acid clorhidric. Apariția unui ulcer gastric sau duodenal în

urma corticoterapiei este greu de evidențiat radiologic, deoarece nu se

manifestă fenomene inflamatorii evidente, nu este dureros, dar se

manisfestă frecvent hemoragii și perforații, ca și complicații

caracteristice. De asemeni de menționat din sfera complicațiilor digestive

în urma administrării de glucocorticoizi sunt perforația intestinală și

pancreatita acută.

Sistem nervos central – Glucocorticoizii stimulează sistemul nervos

central ca efecte rezultate fiind stări de excitație, insomnie, tulburări

nevrotice, psihotice, neuorologice (la epileptici favorizând apariția

crizelor). Tulburările nervos centrale de obicei dispar după oprirea

corticoterapiei.

Ochi- În urma unui tratament sistemic de lungă durată (luni sau chiar

ani) sau local (câteva săptămâni) glucocorticoizii cresc presiunea

intraoculară ca și consecințe manifestându-se glaucomul cortizonic care

de obicei este reversibil, iar la copii după tratamente prelungite poate să

apară cataracta (subcapsulară posterioară) de multe ori ireversibilă.

Alte reacții adverse posibilie în cazul tratamentului cu

glucocorticoizi sunt hipercoagulabilitatea, fenomen rar, caracterizat prin

reducerea timpului de coagulare, favorizarea fenomenelor trombo-

embolice, recomandându-se la bolnavii cu risc crescut de tromboză o

profilaxie cu anticoagulante. De asemeni sunt recunoscute riscurile

fetale, considerându-se că administrarea cortizonicelor trebuie facută cu

25

prudență în sarcină, în special în primult trimestru. Fără a exista date

certe privind riscurile fetale, se recomandă o atentă monitorizare a nou-

născuților în ceea ce privește apariția unor semne de insuficiență

suprarenală, în cazul în care mama a fost tratată cu doze mari de

glucocorticoizi în timpul sarcinii și se cunoaște faptul că mama nu trebuie

să alăpteze sub tratament cortizonic în doze mari.

Contraindicațiile sunt ulcer gastro-duodenal, insuficiență cardiacă,

hipertensiune arterială, osteoporoză, atrofii musculare, insuficiență

renală avansată, diabet, psihoze, boli infectocontagioase (varicelă,

herpes, etc...), stări infecțioase (fără acoperire cu antibiotice), tendință la

convulsii, perioadă de creștere, alăptare.

Aceste contraindicații, în funcție de cazul clinic și necesitatea

stringentă de administrare de glucocorticoizi, pot fi absolute sau relative.

Glucocorticoizii sunt indicați în două grupe principale de situații

patologice distincte:

-ca medicație de substituție în insuficiența corticosuprarenală (cronică și

acută) de diferite cauze, ei fiind utili prin proprietățile lor metabolice.

-ca agenți farmacologici în boli nendocrine, ei find utili prin proprietățile

lor farmacologice (antiinflamatoare, imunosupresive, antialergice) uneori

chiar și prin cele metabolice

Sunt indicați în insuficiența corticosuprarenală cronică (boala

Addison) care este determinată de leziuni structurale sau funcționale a

corticosuprarenalelor, frecvent datorate unor procese locale autoimune,

infecțioase, cancer, hemoragii, suprarenalectomie, sau sindromul

imunodeficitar dobândit, ori de leziuni structurale sau funcționale ale

hipofizei anterioare sau a hipotalamusului, din cauze puțin cunoscute.

Insuficiența corticosuprarenală se caracterizează prin deficit de

glucocorticoizi și mineralocorticoizi manifestată prin simptome specifice.

Se administreazp cortizoni naturali- hidrocortizon sau cortizon-

administrați oral ; în situații de agresiune de diferite cauze se măresc

dozele, la nevoie se administrează prin injectare i.m. Se asociază și un

mineralcorticoid, dieta trebuie să conțină o cantitate suficientă de sare.

26

În insuficiența corticosuprarenală acută, care în mod obișnuit

apare pe fondul celei cronice în situații de criză a organismului, la oprirea

bruscă a unui tratament cortizonic de lungă durată sau în urma

suprarenaloctamiei, se administrează preparate i.v. de hidrocortizon, sau

preparate i.m. de cortizon și glucoză 5% în soluție de ser fiziologic, în

perfuzie i.v.; la nevoie se administrează și adrenalină.

În hiperplazia congenitală a suprarenalelor patologie ce face

parte din grupul tulburărilor genetice prin deficit enzimatic al biosintezei

corticosteroizilor, determinând o secreție crescută de ACTH (prin

mecanismul de feedback negativ) și/sau angiotensină II și o sinteză în

cantități crescute de hormoni androgeni (cu efecte virilizante) se

administrează hidrocortizon sau cortizon, și la nevoie fludocortizon

acetat, ce au acțiune supresivă asupra ACTH normalizându-se secreția

de androgeni.

Sindromul Cushing, precum și în timpul și după rezecția

chirurgicală a unei tumori secretoare de hidrocortizon, impune

administrarea în doze mari de hidrocortizon.

În scop diagnostic – testul de supresie prin dexametazonă,

glucocorticoizii cu potență mare, de obicei dexametazona, sunt folosiți

pentru inhibarea secreției de ACTH, necesară diagnosticării sindromului

Cushing, și diferențierii hipercorticismului de origine hipofizară de cel prin

cancer suprarenal (în cancer nu are loc modificarea eliminării urinare de

corticoizi ).

Dozele de glucocorticoizi utilizate în boli neendocrine sunt în

general mult mai mari celor corespunzătoare secreției fiziologice și sunt

dependente de natura și severitatea afecțiunii.

Ca agenți farmacologici aceștia sunt indicații într-o serie de boli

inflamatoare severe ca poliartrita reumatodoidă. Corticoterapia este

indicată numai în cazuri grave, care nu răspund la altă medicație.

Administrarea se face oral sau prin injectare intraarticulară în situațiile în

care sunt afectate un număr mic de articulații printr-o inflamație

persistentă.

Reumatismul poliarticular acut este o altă patologie inflamatorie în

care cortizonicele sunt indicate, mai ales atunci când, în cazurile grave,

pacientul nu răspunde la antiinflamatoare nesteroidiene. Se

administrează pe cale sistemică, obișnuit sunt necesare doze mari la

27

începutul tratamentului, care apoi se scad progresiv. Administrarea de

acid acetilsalicilic poate ușura simptomele opririi tratamentului cortizonic.

De asemeni sunt indicați în artrita acută gutoasă, fiind utili în pusee

acute sau, în asociere cu colchicina pentru prevenirea recăderilor.

O altă clasă de patologii în care aceștia sunt indicați sunt

colagenozele, care pot răspunde la doze mari de cortizoni. Aici notăm

lupus eritematos diseminat acut, nefrită lupică, lupus nervos-centralm,

polimiozită, poliarterită nodoasă .

Bolile hepatice și digestive în care aceștia sunt indicați, necesită

doze mari pentru un răspuns pozitiv, doze care apoi sunt scăzute

progresiv. O altă abordare indică administrarea de doze relativi mici pe

termen lung. Dintre aceste afecțiuni amintim necroza hepatică subacută,

hepatita cronică activă, forme grave de hepatite alcoolice, cazuri

selecționate de ciroză, ileită (boala Crohn), colită ulceroasă.

Dintre bolile renale în care glucocorticoizii sunt indicați ca

tratament, menționăm glomerulonefrita rapid progresivă și sindromul

nefrotic (cazuri selecționate), în unele cazuri fiind avantajoasă asocierea

cu citotoxice ca ciclofosfamida, azatioprina, clambucilul.

Medicația cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri

selecționate de infecții grave, acționând favorabil prin creșterea

capacității organismului de a se apăra față de starea de criză și efectul

antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice și chimioterapice anti-

bacteriene, specifice infecției respective, este obligatorie în febra tifoidă

gravă cu complicații viscerale, infecții grave însoțite de șoc, tromboflebită

toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor și în meningita

tuberculoasă, enecefalite virotice.

Pentru acțiunile lor antialergice și antiinflamatoare sunt indicați în

reacții alergice grave cum ar fi șocul anafilactic, starea de rău asmatic și

forme severe de astm bronșic, dermatoze alergice, rinită alergică, reacții

alergice grave la medicamente, transplant de organe, anemie hemolitică

imună, purpură trombocitopenică idiopatică, boli oftalmologice alergice și

inflamatorii.

Îi găsim îndicați în nașterea prematură, stări de șoc-colaps, edem

cerebral.

Pentru acțiunea lor imunosupresivă, în special pentru proprietățile

lor limfolitice le menționăm utilitatea terapeutică în unele hemopatii

28

maligne ca leucemia acută la copii și limfoame maligne. Medicația

cortizonică este asociată cu medicația citotoxică specifică.

29

În această parte a lucrării vom analiza 5 studii efectuate la noi in

țară și in străinătate. Primul, intitulat „Glucorticoizii in reumatologie- cum

prevenim efectele adverse„ realizat de Cristina Plăișanu și Ruxandra

Ionescu, UMF „Carol Davila„ București , publicat in Revista Română de

Reumatologie in 2014.

Studiul notează in introducerea sa că glucocorticoizii sunt hormoni

steroidieni esențiali in menținerea homeostaziei numeroaselor funcții

vitale ale organismului, numeroasele procese in care aceștia sunt

implicați devin posibile prin intermediul unor receptori ubicuitari, existând

peste 16 izoforme ale acestora ce permit o amplă distribuție in toate

celulele , inclusiv la nivelul creierului. Ei reprezintă medicația de primă

alegere in numeroase boli , terapia pe termen scurt contribuie la

ameliorarea semnificativă a simptomatologiei, însă efectul benefic nu

este unul de durată. Pe de altă parte tratamentul de durată este grevat

de o serie de efecte adverse dar si de generarea dependenței cu

imposibilitatea renunțării ulterioare la administrare . Cu siguranță

eficiența acestor medicamente este incontestabilă însă pe masură ce

experiența clinică a avansat s-au constatat două aspecte negative-

datorită costurilor relativ reduse si instalării rapide a beneficiilor

terapeutice, medicii au început să prescrie în mod intensiv și uneori

necorespunzător aceste medicamente, ajungându-se la un real abuz in

practica medicală . De asemenea disponibilitatea lor pe piață a generat

utilizarea lor de către pacienți chiar si fară recomandarea medicului.

Deoarece abuzul conduce spre reacțiile adverse cunoscute încă

din studiile clinice din anii 1960 , glucorticoizii au ajuns sa îmbrace o

„aură negativă„ deși sunt medicamente benefice și chiar uneori

salvatoare. De aici reiese nevoia unor ghiduri clinice pe baza cărora să

poată fi corect gestionat tratamentul.

EULAR(EUROPEAN LEAGUE AGAINST RHEUMATSIM) a trasat

o serie de recomandări menționate în lucrarea de față, aceste

recomandări devenind principii și reguli de bază necesare implementării

tratamentului cu glucocorticoizi .

Autorul enumeră o serie de afecțiuni în care aceștia sunt folosiți

printre care scleroza sistemică în care se subliniază ca există riscul

declanșării unei crize renale sclerodermice în caz de supradozare, dar și

miozitelor, vasculitelor sistemice, osteoartritelor , unde administrarea

30

este una intrarticulară in caz ca există sinovită. Se subliniază faptul ca

acțiunile multiple ale glucocorticoizilor sunt dependente de doză, acest

lucru fiind esențial de stăpânit în practica medicală deoarece poate avea

implicații semnificative în privința reacțiilor adverse, însă tot aici autorul

remarcă faptul că nu trebuie generalizat și considerat că dozele mici vor

avea efecte farmacologice similare dozelor mari, dar cu o intensitate mai

mică . Deși multe din efectele adverse nu pot fi influențate, studiile clinice

analizate expun ideea generală că diminuarea dozelor și scurtarea

timpului de tratament , scad riscul complicațiilor. De asemeni, există un

răspuns individual al fiecărui pacient la diverse doze, unii pacienți

dezvoltând efecte adverse la doze mici, în timp ce alții la doze mari nu

prezintă complicații semnificative.

Autorul adaogă în partea introductivă faptul că nici în prezent nu

sunt cunoscute în totatlitate mecanismele moleculare ale efectelor

adverse generate de această clasă de substanțe medicamentoase, se

cunoaște cu certitudine faptul că aceste reacții sunt mult mai severe în

cazul administrării sistemice decât în cazul celei topice.

Deși nu există un ghid de management al efectelor adverse

asociate cu corticoterapia în mod oficial, diminuarea lor presupune

investigarea extensivă a pacientului înainte de începerea unei terapii de

lungă durată, acest „screening„ țintind următoarele :

-Tensiunea arterială, edeme periferice, insuficiență cardiacă;

-factori de risc pentru osteoporoză, osteodensiometria;

-medicamentația pacientului, eventualitatea asocierii cu AINS;

-istoric de ulcer sau alte afecțiuni gastro-intestinale;

-istoric familial de glaucom, măsurarea presiunii intraoculare;

-istoric familial de diabet, măsurarea lipidelor plasmatice, glucoza

urinară.

Pe parcursul tratamentului monitorizarea se face în funcție de riscul

individual al fiecărui pacient dar și de doza de glucocorticoid

administrată.

Studiul se îndreaptă în continuare asupra măsurilor particulare de

contracarare a efectelor adverse .

Primul subiect tratat este prevenția osteoporozei , osteonecrozei și riscul

de fractură. ” Aceste aspecte negative sunt dependente de doză si pot

apărea la câteva luni de la administrarea tratamentului, chiar în doze

mici între 2,5-5 mg prednison sau echivalent/zi . La oprirea tratamentului

31

riscul scade rapid în cazul fracturii, mai puțin când corticoterapia a fost

de lungă durată.” Aportul de calciu în doze de 1000-1500 mg/zi și

vitamina D3 între 500-1000 u.i./zi este recomandat pentru prevenția

demineralizării și diminuarea riscului de fractură. Bifosfonații pot prevenii

și ei aceste efecte adverse la cei cu tratament cronic ,iar suprapunerea

cu vitamina D potentează beneficiile acestora. La cei ce nu tolerează

bifosfonații oral se pot administra formele parenterale –pamindronat ,

acid zoledronic.

Femeile aflate la postmenopauză au cel mai mare risc de osteoporoză și

fractură vertebrală , la restul pacienților acest tratament se impune doar

când corticoterapia va fi de durată și au deja modificări al densității

osoase.

În 2010 American College of Rheumatology a formulat o seri de

recomandări referitoare la prevenirea și tratamentul osteoporozei induse

de glucocorticoizi .

RISCUL TRATAMENTUL

Risc scăzut Alendronat, Risedronat, Acid Zoledronic la peste 7,5 mg prednison /zi

Risc mediu Alendronat, Risedronat la orice doză de glucocorticoid Acid Zoledronic la peste 7,5 mg prednison /zi

Risc înalt Alendronat, Risedronat, Acid Zoledronic , teriparatide la mai mult de 5 mg prednison/zi sub 1 lună, sau la orice doză de glucocorticoid administrat mai mult de 1 lună

Schemă recomandări tratament pentru femei postmenopauză și bărbați peste 50 de ani la

care s-a inițiat terapia cortizonică pentru o durată mai mare de 3 luni .

De asemeni se mai notează că riscul de osteoporoză în contextul

corticoterapiei crește la persoane cu un indice de masă corporală scăzut,

istoric familial de fractură de șold, fumători, consumatori de alcool, cei cu

32

doze mari zilnice cumulative de glucocorticoid sau cu o scădere

semnificativă a densității osoase.

Pe baza acestor factori de risc, OMS a dezvoltat un instrument pentru

estimarea riscului de fractură osteoporotică denumit FRAX . Astfel ,

prezintă risc scăzut 10% dintre pacienți, 10-20% prezintă risc mediu, iar

mai mult de 20 % dintre ei prezintă un risc înalt . Recomandările ACR la

categoria de femei premenopauză respectiv bărbați sub 50 de ani

vizează doar pacienți cu istoric personal de fractură prin fragilitate, astfel:

-între 1 și 3 luni corticoterapie femei fară potențial de sarcină, Alendronat

sau Risedronat la mai puțin de 5 mg prednison /zi; Acid Zolendronic la

mai mult de 7,5 mg prednison /zi

-între 1 și 3 luni corticoterapie, femei cu potențial de sarcină – date

inadecvate

-peste 3 luni corticoterapie, femei fără potențial de sarcină: Alendronat,

Risedronat, Acid Zoledronic, Teriparatide, la orice doză de glucocorticoid

-peste 3 luni corticoterapie, femei cu potențial de sarcină: Alendronat,

Risedronat, Teriparatide la peste 7,5 mg prednison/zi

Autorul specifică faptul că deși există în literatura de specialitate

numeroase ghiduri de prevenție și tratament al osteporozei cortizonice,

majoritatea dovezilor existente susținând utilizarea bifosfonaților și

teriparatidiei ca prima linie de tratament la adulți, aceasta rămâne o

afecțiune insuficient tratată care generează consecințe sociale și

financiare negative.

În ceea ce privește osteonecroza, datele existente sunt contradictorii în

privința beneficiului unui tratament cu bifosfonați, însă se recomandă

prevenția avansării acestei afecțiuni, prin scăderea ponderală, odihnă,

analgezice și AINS. În cazul unei osteonecroze avansate se impune

chirurgie ortopedică cu decompresie și artroplastie.

În privința miopatiei cortizonice studiul punctează general faptul că

glucocorticoizii au un efect catabolic asupra musculaturii generând

atrofia mușchilor scheletici, prin scăderea dimensiunii fibrelor musculare.

Această atrofie are la bază scăderea sintezei proteice și creșterea

degradării anumitor proteine. În privința prevenției și tratării acestor

reacții adverse se pare ca stimularea unor factori de creștere a fibrelor

musculare ar putea avea implicații terapeutice. Administrarea de

glutamină, taurină, creatină și alți aminoacizi ar putea avea efecte

benefice, însă sunt necesare cercetări superioare .

33

Administrarea unor androgeni, cum ar fi testosteronul sau nandrolonul

previne scăderea masei și forței musculare, iar clenbuterloul, un agonist

de receptor beta 2 adrenergic, a fost testat experimental și pare ca

diminuează efectele musculare ale dexametazonei .

Administrarea vitaminei D se poate realiza atât pentru prevenția

osteoporozei, cât și pentru prevenția miopatiei, ultimele studii în domeniu

aratând că pacienții cu afectare musculară, prezintă un nivel scăzut al

acesteia , sugerând un potențial rol în patogeneza, prevenția și

tratamentul miopatiilor. O modalitate non-farmacologică de prevenție

este suplimentarea dietei cu proteine și efectuarea constantă de exerciții

fizice de rezistență și anduranță.

Referitor la prevenția complicațiilor oftalmologice, cele mai întâlnite

fiind cataracta și creșterea presiunii intraoculare cu glaucom, și rar

keratite, embolii retiniene, maculopatii, infecții, se notează că pacienții

aflați pe doze mici sau moderate de corticoterapie sistemică cu durată de

peste 6-12 luni trebuie să efectueze un consult oftalmologic anual. La

pacienții care relatează tulburări de vedere se impune o examinare

promptă de către oftalmolog. La cei cu risc crescut de a dezvolta

glaucom indus de glucocorticoizi , mai ales cei cu istoric personal sau

familial de glaucom cu unghi deschis, diabet zaharat, miopie severă sau

boli de colagen, în special poliartrită reumatodoidă, se recomandă

monitorizare prealabilă și constantă a presiunii intraoculare.

La pacienții cu tratament cortizonic de durată se recomandă control

oftalmologic la 6 luni. Oprirea tratamentului cu corticoizi nu duce la

oprirea cataractei, dar poate să prevină avansarea acesteia. În cazuri cu

afectare semnificativă a acuității vizuale, se impune tratament chirurgical.

Pentru prevenția complicațiilor la pacienții care asociază

corticoterapia sistemică cu AINS-uri , studiul exprimă necesitatea

administrării de inhibitori de pompă de protoni. De asemenea, aceiași

recomandare este valabilă și pentru cei cu risc crescut de sângerare

digestivă, ulcer peptic, cei cu istoric personal de afectare digestivă, ulcer,

gastrită cei cu alte comorbidități, de exemplu neoplazii avansate. Pentru

cazurile în care este suspectată apariția complicațiilor digestive se

impune, confirmarea prin analize specifice ca endoscopia superioară

eventual consult gastroenterologic și apoi administrarea tratamentului .

În ceea ce privește prevenția efectelor dermatologice secundare

autorul își exprimă personal îndoiala referitor la realizarea unor rezultate

34

deosebite în majoritatea tratamentelor, dar menționează ameliorarea

striațiilor violacee prin administrarea topică de vitamina A. Se recomandă

de asemeni aplicarea regulată de creme hidratante și controlul greutății

corporale printr-o dietă hipocalorică , variațiile ponderale favorizând

apariția vergeturilor. Nu se vor aplica creme ce conțin cortizon la nivelul

feței, acestea cauzând acnee sau dermatită. Unele efecte secundare la

nivelul pielii sunt reversibile la oprirea tratamentului.

Lucrarea acordă un capitol prevenției complicațiilor

neuropsihiatrice. Aici după cum autorul remarcă, riscul apariției

complicațiilor se mărește direct proporțional cu creșterea dozelor,

recomandarea fiind utilizarea dozelor minim necesare pentru a trata

boala de fond. Problemele psihiatrice preexistente pot fi agravate sub

corticoterapie , astfel că se impune investigarea atentă a pacientului în

acest sens, eventual un consult psihiatric prealabil. Insomnia, anxietatea,

iritabilitatea, se remit de obicei la încetarea tratamentului. Mai rar pot

apărea însă depresia, euforia, psihoza, sau tentative de suicid, simptome

severe, acestea necesitând tratament psihiatric pe lângă oprirerea

corticoterapiei. Se pot utiliza ca tratament antidepresive triciclice, în

paralel chiar cu corticoterapia, sau noile antidepresive-sertralina,

fluoxetina sau venlafaxina . Tulburările de dispoziție răspund la

medicația specifică tulburărilor bipolare, iar antipsihoticele olanzapină,

quetiapină și alte neuroleptice s-au dovedit a fi eficiente . Autorul mai

notează faptul că studii restrânse sugerează beneficii și la administrarea

de litiu, valproat, carbamazepină, gabapentin, clonazepam. Se mai poate

administra și medicație anxiolitică.

În privința complicațiilor infecțioase, studiul afirmă că dozele mai

mici de 10 mg prednison sau echivalent pe zi sunt asociate cu riscul cel

mai mic de infecții. Infecțiile, care după cum cunoaștem pot afecta

oricare dintre organe, și pot fi de natură bacteriană, virală, fungică sau

parazitară, se instalează de obicei pe fondul unui sistem imunitar scăzut

de tratamente cu doze mari de glucocorticoizi, aici autorul incluzând și

menționând riscul de apariții de infecții rare cum ar fi strongiloidoza sau

aspergiloza . Datele despre infecțiile virale sunt discutabile după cum se

afirmă în studiu, însă anumite infecții ca herpesul Zoster sunt favorizate.

Se impune examinarea atentă a pacientului și tratarea infecțiilor dentare,

cutanate, genitale/urinare preexistente, vaccinarea antigripală, înaintea

corticoterapiei. Se recomandă de asemenea, radioscopie pulmonară și

35

intradermoreacție la tuberculină pentru a exclude infecția TBC,

urocultura pentru a exclude infecțiile urinare. Orice infecție observată în

timpul corticoterapiei trebuie tratată prompt cu medicație antibiotică,

antivirală, antifungică. Se recomandă o igienă corespunzătoare și

evitarea zonelor aglomerate pe cât posibil .

Un alt capitol al studiului tratează problema supresiei axei hipotalamo-

hipofizo-suprarenale . În acest capitol se precizează faptul că acele

cortizonice cu timpul de înjumătățire cel mai lung, cum ar fi

dexametazona, sunt asociate cu cel mai mare risc de supresie al axei.

De asemeni administrarea în timpul nopții suprimă cel mai puternic axa

hipotalamo-hipofizo-suprarenală., având în vedere că așa cum este

cunoscut, vârful secreției endogene este în cursul dimineții. Cea mai

severă complicație este insuficiența adrenală. Această complicație apare

în condiții de stres deosebit al organismului și poate fi observatăla mult

timp după retragerea cortizonicului. Nu există elemente de predicție, se

impune urmărirea atentă a pacientului și când se suspectează, se

recomandă administrarea de glucocorticoizi. Titrarea dozelor mari de

glucocorticoizi trebuie facută progresiv pentru a permite reglarea

producției endogene. Se va trece de la doza terapeutică, la doza

fiziologică, apoi retragerea completă a cortizonicului. La pacienții cu

tratament pe termen scurt , sub 10 zile, întreruperea va fi imediată, cu

intenția de a reduce durata dar și posibilitatea efectelor adverse. La

tratamentele cu durată medie, între 10 și 30 de zile , reducerea dozelor

se face pe o perioadă de 2 săptămâni, la fiecare 4 zile . În scopul

reducerii dozelor mari se va trece la glucocorticozi cu acțiune scurtă

intermediară, se va face o singură administrare pe zi, și se vor reduce

gadual dozele. Reducerea graduală presupune pentru dozele de peste

20 mg prednison, scăderea cu maxim 25% din valoarea dozei la fiecare

4 zile, la doze între 10-20 mg prednison reducerea va fi de maximum 2,5

mg /zi la fiecare 7 zile, iar la cele sub 10 mg prednison reducerea va fi de

maximum 2,5 mg la 15 zile

Referitor la prevenția complicațiilor metabolice și cardiovasculare

se specifică faptul că nu există în prezent ghiduri clare bazate pe dovezi

pentru monitorizarea riscului cardiovascular ori al dislipidemiei la

pacienții cu terapie cortizonică sistemică. Pacienții care primesc

corticoterapie ar trebui sa efectueze un profil al lipidelor serice înainte de

inițierea corticoterapiei si apoi, la 6-12 luni, în funcție de riscul

36

cardiovascular asociat determinat pe baza Famingham Risk Score să

efectueze tratamentul conform ultimelor ghiduri cardiovasculare din

literatura de specialitate în acest sens, dacă bineînțeles există un risc

crescut. Prevenția hipertensiunii arteriale impune limitarea aportului de

sodiu, scăderea ponderală în caz de obezitate, exerciții fizice regulate,

monitorizarea regulată a valorilor tensionale, medicație antihipertensivă.

Deoarece unele studii arată creșterea riscului de insuficiență cardiacă la

pacienții cu corticoterapie se impune urmărirea atentă în special a

pacienților cunoscuți cu risc cardiac .

Pentru prevenția complicațiilor endocrine și metabolice se recomandă

monitorizarea glicemiei serice și a hemoglobinei A1c pe parcursul

tratamentului. La pacienții cu antidiabetice orale este posibili să fie

necesară administrarea de insulină pentru perioada tratamentului cu

glucocorticoizi, iar la cei insulino-dependenți se va impune

ajustarea/creșterea dozelor de insulină. Se va impune o dietă

hipocalorică, hiposodată, hipolipidică la pacienții cu corticoterapie de

durată pentru a prevenii apariția de hipertensiune arterială, dislipidemie ,

obezitate. În cazul dislipidemiilor, se recomandă modificarea dietei,

scăderea ponderală, medicație hipolemiantă.

Pentru prevenirea hipokaliemiei se poate suplimenta fie dietetic fie

medicamentos aportul de potasiu.

Având în vedere monitorizarea și prevenția efectelor adverse după

un set bine definit de reguli în anul 2013 EULAR a întrunit o sere de

experți reumatologi, endocrinologi, epidemiologi, dar și pacienți pentru a

formula câteva recomandări esențiale în acest sens referitoare la dozele

medii de glucocorticoizi:

”1.Scopul și riscurile asociate coricoterapiei vor fi explicate

pacientului/familiei/îngrijitorului acestuia.

2.Prezentarea măsurilor de diminuare a riscurilor inclusiv dieta, exercițiile

fizice regulate, îngrijirea corespunzătoare a rănilor.

3. Pacienții cu osteoporoză sau cei cu risc de osteoporoză trebui să

beneficieze de profilaxie sau tratament.

4. Pacienții sau îngrijitorii acestora trebuie să fie informați asupra riscului

de supresie a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.

5. Medicul de familie trebuie să fie informat în privința pacienților cu

corticoterapie.

37

6. Înaintea începerii unui tratament cu glucorticoizi în doze medii-mari

trebuie avute în vedere comorbiditățile pacienților, cum ar fi diabetul,

toleranța alterată de glucoză, ulcerul peptic, infecțiile recurente,

imunosupresia, factorii de risc pentru glaucom și osteoporoză . Acești

pacienți necesită supraveghere strictă pentru a echilibra raportul risc-

beneficiu .

7. Selectarea dozei adecvate de glucocorticoid pentru a obține răspunsul

terapeutic, dar și ținând cont de riscul de tratament ineficient, respectiv

efecte secundare.

8. Toți pacienții trebuiesc monitorizați pentru apariția efectelor adverse-

diabet, hipertensiune arterială , creșterea în greutate, infecții, fracturi

osteoporotice, miopatie, complicații oftalmologice, dermatologice și

efecte neruopsihiatrice .”

În privința dozelor mici de glucocorticoizi , nu au fost formulate

indicații speciale de monitorizare a efectelor adverse în practica

medicală curentă, în afara elementelor generale de urmărire a

pacientului.

Deoarece sunt necesare studii suplimentare care să ofere date

bazate pe dovezi în privința efectelor secundare ale cortizonicelor în

doze mici EULAR a formulat recomandări de monitorizare speciale

pentru studii clinice, punând astfel în evidență necesitatea unor cercetări

viitoare în acest domeniu.

După cum și studiul concluzionează, cheia prevenției efectelor

adverse ale acestei clase de substanțe medicamentoase este găsirea

unui punct de echilibru al balanței risc/beneficiu, aspect realizabil doar

prin prisma atentei monitorizări a pacientului. Trebuiesc vizate de către

medicul specialist, cel de familie și pacient sau familia acestuia, toate

posibilele complicații respectiv tratamentul medicamentos al acestora, și

nu în ultimul rând trebuiesc completate cu mijloace dietetice și activitate

fizică zilnică.

A doua lucrare analizată este realizată în Republica Moldova și

este în fapt un ghid al utilizării produselor cu glucocorticoizi adresate

afecțiunilor dermatologice . El se intitulează ”Unguente, creme, loțiuni și

șampoane cu hormoni corticosteroizi” și este realizat de Casapciuc

Alexandru .

Partea introductivă prezintă și definește corticosteroizii și faptul că

sunt folosiți analogi ai hormonilor naturali endogeni, adăugându-se

38

moleculelor hormnilor uneori substanțe chimice suplimentare, ca și

fluorul de exemplu, reușindu-se astfel potențarea sau prelungirea unor

efecte farmacologice dorite sau alte proprietăți suplimentare sau

selective. Sunt aici enumerate principalele afecțiuni în care sunt folosite

produsele topice cu hormoni: dermatita atopică, cea seboreică, dermatita

de contact, psoriazisul, lichenul plan, lichenul atrofic,pemfigold, lupus

eritematos, dermatomiozita, alopecia aerată,vitiligo, prurit.

Într-un alt capitol al lucrării se încearcă departajarea produselor

”slabe” de cele ”puternice”. Se menționează că vorbind de ”puterea

unguentelor hormonale” medicii se referă la capacitatea acestor

unguente de a suprima răspunsul inflamator și ca urmare, rapiditatea

îmbunătățirii stării pielii afectată de o anumită boală. Pe langă structura

chimică a hormonului sintetic, puterea preparatului topic se determină

bineînțeles și prin concentrația substanței active, dar și prin forma în care

medicamentul este produs. În continuare se găsește o departajare pe

criteriul formei farmaceutice a medicamentului topic după care

unguentele sunt mai puternice decât cremele, cremele sunt mai

puternice decât loțiunile și gelurile, iar loțiunile mai decât spray-urile.

Cu toate acestea puterea agenților hormonali, ca și în cazul produselor

sistemice cu glucocorticoizi determină nu numai eficacitatea lor dar și

capacitatea de a produce reacții adverse. Preparatele puternice sunt mai

eficiente și pot face față chiar și cazurilor severe de boală, dar provoacă

cel mai des reacțiile adverse .

Studiul împarte medicamentele cu hormoni glucocorticozi (topici) în

4 clase . Medicamentele din clasa 1 sunt cele mai slabe, iar cele din

clasa 4 sunt cele mai puternice. În continuare lucrarea realizează un

tabel cu cele 4 grupe pe care îl vom reproduce.

39

Substanta activă Forma medicamentului și concentrația

Frecvența de utilizare recomandată

Medicamentele clasa 1

Hidrocortizon Unguent sau cremă de 0.5%, 1%, 2.5%

1-2 ori pe zi

Acetat de hidrocortizon

Unguent sau cremă de 0.5%, 1%, 2.5%

1-2 ori pe zi

Fluocinolon acetonid

Cremă de 0.0025% 1-2 ori pe zi


Alclometasone dipropionat

Unguent sau cremă de 0.05%

1-2 ori pe zi

Betametazonă valerat


1-2 ori pe zi

Triamcinolon acetonid

Unguent sau cremă de 0.02%, 0.05%

1-2 ori pe zi



1-2 ori pe zi

Clobetasol butirat


1-2 ori pe zi


Betametazonă valerat

Unguent, cremă, spumă de 0,1%

1-2 ori pe zi

Betametazonă dipropionat

Unguent, cremă,loțiune de 0.025%,0.05%

1-2 ori pe zi

Butirat de hidrocortizon

Unguent,cremă, loțiune de 0.1%

1-2 ori pe zi

Metilprednisolon aceponat


1-2 ori pe zi

Fuorat de mometazonă

Unguent, cremă, loțiune de 0.1%

1-2 ori pe zi

Triamcinolon acetonid

Unguent, cremă loțiune de 0.025%,0.1%

1-2 ori pe zi

Fluticasone propionat

Unguent, cremă de 0.05%

1-2 ori pe zi

40

În următoarea parte se încearcă identificarea reacțiilor adverse a

tratamentului cu unguente ce conțin hormoni glucocorticoizi. Autorul

afirmă că ”pe baza unui număr mare de observații asupra persoanelor

care au fost tratate cu unguente, creme, loțiuni, geluri sau spray-uri ce

conțin corticosteroizi s-a constatat că aceste medicament pot provoca:

-atrofia pielii în zonele de aplicare a agenților hormonali, efect secundar

ce poate fi descris prin subțierea și uscarea pielii;

-posibila apariție,în zonele de aplicare a medicamentelor hormonale a

unor dungi mov-roșii(striuri), similare cu vergeturile care apar pe piele la

femei în timpul sarcinii;

-dacă medicamentele nimeresc pe pielea feței este posibilă apariția

coșurilor (mai ales pe pielea de pe bărbie și din jurul gurii);

-s-a observat faptul că la unele persoane utilizarea preparatelor cu

corticosteroizi poate provoca o decolorare temporară a pielii sau

dilatarea vizibilă a vaselor sangvine ”

În continuare se explică faptul că deși aceste efecte secundare pot

fi destul de neplăcute, totuși nu pun în pericol viața și se dezvoltă relativ

rar. Ne mai atrage, în acest sens, atenția un paragraf din lucrare în care

se dă exemplul observațiilor făcute în special asupra unor grupuri de

persoane care utilizau în mod regulat unguentul hormonal puternic cu

fluticazon, observații în cadrul cărora s-a constatat faptul că nici după 4

luni de tratament la nici unul dintre pacienți nu s-a înregistrat atrofie. Alt

studiu prezentat în legătură cu același subiect, relevă faptul că după un

tratament pe termen lung cu triamcinolon acetonid 0.1% pentru corp ,

brațe și picioare, și hidrocortizon 1% pentru față, doar la 1% dintre

pacienți au apărut vergeturile .

Cât privește riscul de atrofiere a pielii sau de apariție a vergeturilor

mai sensibile la acțiunea hormonilor glucocorticoizi sunt pielea de pe


Unguent, cremă de 0.025%

1-2 ori pe zi


Clobetasol propionat

Unguent, cremă, loțiune de 0.05%

1-2 ori pe zi, nu mai mult de 4 săptămâni

Diflucortolon valerat

Unguent, cremă de 0.1%, 0.3%

1-2 ori pe zi, nu mai mult de 4 săptămâni

Haltsinonid Cremă de 0.1% 1-2 ori pe zi

41

față, gât, organele genitale și pielea din pliuri. În acest sens experții

recomandă, după cum notează autorul lucrării, ca tratamentul cu

preparate puternice cu hormoni glucocorticoizi să se aplice în aceste

regiuni ale corpului doar pentru o scurtă durată de timp, și apoi să fie

înlocuite cu medicamente mai slabe sau cu alte medicamente cu efect

antiinflamator.

Mai puțin sensibile la acțiunea preparatelor cu glucocorticoizi sunt pielea

de pe mâini, picioare, abdomen, piept și spate . Cea mai mică

sensibilitate la acțiunea hormonilor o are pielea de pe mâini, picioare și

scalp. În aceste zone tratamentul poate fi efectuat pentru o perioadă

lungă de timp, până la câțiva ani, fără risc semnificativ de atrofie.

De asemeni, este luată în considerare posibilitatea dezvoltării unor

infecții bacteriene ale pielii în urma administrării produselor cu hormoni.

Semnele aferente apariției acestor infecții la nivel local sunt înroșirea

pielii, însoțită de durere, sau apariția de pustule, coșuri sau chiar răni.

Pentru tratarea lor medicii pot instituii tratamente cu antibiotice sau după

caz, cu antimicotice sau antivirotice.

Referitor la posibilitatea apariției unei afecțiuni metabolice în urma

unui tratament cu produse cutanate cu corticosteroizi studiul

consemnează faptul că în timpul utilizării corecte a cremelor ori

unguentelor o anumită cantitate de hormoni pătrunde în circuitul sangvin,

iar la unii pacienți acest lucru poate conduce la încetinirea funcției

glandelor suprarenale. Această încetinire se manifestă numai după

scăderea concentrației de cortizon din sânge, nu provoacă un simptom

exterior și nu are cum să prezinte o amenințare pentru sănatatea

pacientului. După întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi, funcția

glandelor suprarenale se recuperează. Se admite faptul că

medicamentele corticosteroide pot provoca într-adevăr efecte secundare

periculoase, dar numai în cazul în care aceste substanțe se infiltrează în

sânge în cantități mari cum se întamplă la administrarea de cortizonice

sistemice, sau în cazurile în care pacientul încalcă grav regulile de

utilizare a unguentelor,cremelor, administrându-le prea des, prea mult

timp sau în cantități prea mari sau pe zone prea întinse de piele și mai

ales atunci când își administrează preparate topice puternice.

În capitolul următor autorul încearcă să stabilească dacă folosirea

produselor topice cu hormoni este lipsită de riscuri majore și pentru copii.

Se exemplifică prin descrierea unui alt experiment stințific în care ținerea

42

sub observație a copiiilor cu o formă ușoară până la moderat severă de

dermatită atopică, care au fost supuși unei cure de tratament scurte cu

unguente cu fluticasone propionat 0.05% și unei cure de durată cu

unguente conținând hidrocortizon butirat 0.1% a demonstrat că

tratamentul nu prezintă risc de reacții adverse grave . Se mai notează pe

baza aceluiași experiment ca inhibarea reversibilă a funcției glandelor

suprarenale, s-a observat numai la acei copii cărora li se aplică creme

hormonale foarte puternice, dar mai ales la acei copii la cărora pe langă

acele creme li se aplică spray-uri nazale , inhalatoare sau pastile cu

corticosteroizi.

În următorul capitol al lucrării încearcă să treacă în revistă

principalele semne care îi spun pacientului ca tratamentul dermatologic

cu hormoni corticoizi îi dăunează . Așadar sunt notate la câteva

săptămâni sau chiar luni de la începerea tratamentului cu produse de

acest gen:

-luarea în greutate mai ales partea superioară a

corpului(pieptul,umerii,fața);

-apariția, chiar și în partea pielii unde nu este aplicat tratamentul a unor

dungi roșii-mov(striuri);

-apariția de coșuri pe față, mai ales dacă până la începerea

tratamentului pacientul nu avea acnee ;

-dacă se observă creșterea excesivă a părului pe corp și pe față.

Pentru tratamentul acestor simptome, dacă se dovedește că ele au

legătură cu administrarea cutantă de hormoni este indicată administrarea

unui tratament oral cu glucocorticoizi, cu necesitatea reducerii dozelor.

Acest tip de tratament este necesar pentru a oferi răgaz organismului de

adaptare la scăderea concentrației de hormoni cortizonici în sânge . Se

mai adaogă faptul că întreruperea bruscă a utilizării medicamentelor de

acest fel poate determina un atac provocat de insuficiență suprarenală.

Simptomele în acest caz fiind slăbiciunea, oboseala severă, pierdere

bruscă în greutate, amețeli severe, creșterea tensiuni arteriale.

În următoarea parte a lucrării analizate sunt descrise o serie de

recomandări de utilizare a formulelor topice corticosteroide.

Primul aspect tratat este cel al încercării divizării dozelor cât mai exacte.

Expresia cel mai des întâlnită pe prospectele produselor și anume

”pentru a evita apariția unor efecte secundare aplicați acest medicament

într-un strat subțire doar pe zonele afectate ale pielii” nu este destul de

43

specifică pentru mulți pacienți. Și atunci pentru a veni în ajutorul lor în

încercarea identificării corecte a cantității maxime a unguentelor aplicate

pe piele, medicii utilizează adesea în calitate de unitate de masură a

medicamentelor topice o valoare egală cu lungimea ultimei falange a

degetului arătător(în limba engleză- FTU=fingertip unit), numită în limba

română unitate falangiană și desemnând o lungime de aproximativ 2.5

cm la adult. Printr-un raționament simplu autorul explică faptul că

dimensiunile degetelor la om, sunt în general proporționale cu

dimensiunile altor regiuni ale corpului, iar cu ajutorul acestei măsuri

poate fi calculată cantitatea de medicament ce trebuiește aplicată pe o

anumită zonă a corpului de către pacient într-un mod universal valabil.

În continuare se prezintă 2 tabele pe care le vom reproduce și noi,

primul aratând cantitatea maximă a cremelor ori a unguentelor

hormonale ce pot fi aplicate în funcție de fiecare regiune a corpului la

adult , și al doilea prezentând maximul cantităților în funcție de vârstă la

copii.

Regiunea corpului Numărul de unități falangiene (FTU)

Cantitate de preparat necesară pentru 2 aplicări pe zi în grame

Fața și gâtul 2,5 2,5

Partea din față și din spate a trunchiului

7 7

Brațul (de la încheietura mâinii la umăr)

3 3

Mâna 1 1

Piciorul(de la șold la talpă)

6 6

Talpa 2 2

Tabelul 1. Unitatea de măsură maximă a cremelor hormonale ce pot fi aplicate la adulți

44

Regiunea

corpului

Numărul de unități falangiene (FTU)/cantitatea de agent

hormonal în grame, necesară pentru 2 aplicări pe zi

3-6 luni 1-2 ani 3-5 ani 6-10 ani

Fața și gâtul 1/1 1.5/1.5 1.5/1.5 2/2

Brațul(inclusiv

mâna)

1/1 1.5/1.5 2/2 2.5/2.5

Piciorul(inclusiv

talpa)

1.5/1.5 2/2 3/3 4.5/4.5

Suprafața

frontală a

trunchiului

1/1 2/2 3/3 3.5/3.5

Suprafața

posterioară a

trunchiului și a

feselor

1.5/1.5 3/3 3.5/3.5 5/5

Tabelul 2 Cantiatea maximă a cremelor hormonale ce pot fi aplicate la copii în funcție de

vârstă

Referitor la cât de des se recomandă să se aplice preparatele

topice cu corticosteroizi, majoritatea vor fi indicate a se aplica de 1-2 ori

pe zi în funcție de puterea preparatului

În alte cazuri, pentru a obține rapid o stare bună a pielii, medicii

recomandă aplicarea medicamentelor de 2 ori pe zi, iar atunci când

rezultatul tratamentului devin vizibil și trebuie doar menținut se

recomandă să se aplice doar o dată pe zi sau chiar o dată la 2 zile.

În general, menționează autorul, cremele hormonale foarte

puternice nu sunt recomandate pentru o utilizare consecutivă care să

depășească 3 săptămâni. Cele mai slabe și unguentele sau cremele cu

putere medie nu se recomandă să se administreze mai mult de 3 luni la

rând. Se mai notează că medicii vor decide schema de tratament ce va

trebui urmată, dozele de început, precum și modul de a încheia o cură

45

de tratament. În cazul în care ameliorările întârzie să apară în urma

tratamentului cu glucocorticoizi topici, pacientul trebuie să se adreseseze

din nou medicului pentru ai fi schimbată medicația.

În următoarea parte a lucrării este descris rezultatul studiilor clinice

de monitorizare a sănătății persoanelor care au utilizat șampoane cu

corticosteroizi în mod regulat, pe parcursul mai multor luni la rând, pentru

tratamentul psoriazisului pe scalp. În urma acestor studii autorul

concluzionează, că, respectând regulile de utilizare, șampoanele cu

glucocorticoizi sunt inofensive și nu provoacă reacții adverse. Referitor la

utilizarea corectă a șampoanelor de acest gen sunt subliniate câteva

indicații generale și anume că înaintea aplicării se face o cărare cu

ajutorul unui pieptene, după care se va aplica șamponul pe pielea

scalpului expusă. După finalizarea aplicării se va lăsa timp de 15 minute

substanța să pătrundă în pielea scalpului, după care se va clăti cu apă și

eventual părul va fi spălat cu un șampon obișnuit sau va fi aplicat un

balsam obișnuit.

Următorul subiect atins în lucrarea analizată este cel al siguranței

folosirii unguentelor ori cremelor cu hormoni corticosteroizi în timpul

sarcinii, un subiect care după cum însuși autorul menționează este prea

puțin studiat. În continuare se analizează afirmațille unor experți potrivit

cărora utilizarea acestor produse încadrate în grupele 1-2 ca și potență,

în timpul sarcinii este relativ sigură și nu sporește riscul de malformații la

făt . Cu toate acestea utilizarea unguentelor puternice și foarte puternice

în timpul sarcinii pot declanșa dezvoltarea insuficienței placentare și

greutatea scăzută a nou-născutului.

Privind modul optim de administrare autorul consemnează că ”în

conformitate cu recomandările generale ale experților privind aplicarea

unguentelor hormonale în timpul sarcinii riscul reacțiilor adverse se

reduce considerabil dacă se iau următoarele măsuri de precauție:

tratamentul cu preparate hormonale topice se face întâi cu preparatele

slabe sau de puterie medie și doar în cazul în care acestea nu sunt

eficiente se va trece la preparate hormonale puternice și foarte

puternice. În cazul folosirii unguentelor mai potente pe perioada sarcinii,

acestea se vor folosii sub stricta supraveghere a medicului, și se vor

efectua pe cât posibili cure scurte cu acestea.” Se mai notează faptul că

riscul de apariție a reacțiilor adverse este mai crescut în cazul în care

aceste produse sunt aplicate pe anumite regiuni ale pielii unde

46

medicamentul se absoarbe mai rapid și anume organele genitale,

pleoapele, pielea de la axile și pliuri. Se mai precizează că nu există date

dovedite ștințific care ar sugera că unguentele lipofile cu hormoni

corticosteroizi fuorat de mometazonă, propionat de fluticazonă,

metilprednisolon aceponat ar avea acțiune redusă asupra dezvoltării

fătului deși în teorie acestea ar avea asociat un risc mai mic sau aproape

inexistent de reacții adverse asupra fătului.

Referindu-se în următorul capitol la utilizarea acestor produse în

timpul alăptării autorul notează că cei din primele 2 grupe sunt inofensivi

și că riscul dezvoltării de efecte nedorite crește în cazul celor puternice și

foarte puternice. Acest risc de penetrare al barierei laptelui matern în

cazulor celor din primele 2 grupe atunci când ele sunt folosite pe termen

scurt este și mai mic sau chiar inexistent. Se evită aplicarea pe zonele cu

care sugarul ar putea intra în contact direct și este indicată spălarea

zonei pieptului după administrarea de corticoizi înainte de a alăpta.

În ultimul capitol al lucrării se prezintă o schemă de tratament cu

glucocorticoizi topici în tratamentul psoriazisului. Se vor încerca în

această afecțiune scheme descrescătoare referitor la potența cremelor

ori unguentelor, șampoanelor cu hormoni și a frecvenței aplicării

acestora . Se subliniază faptul că eficacitatea acestor preparate în

tratamentul psoriazisului este bine documentată prin numeroase studii

clinice, constatându-se că produsele foarte puternice sunt extrem de

eficiente în îndepărtarea leziunilor cauzate de psoriazis și conduc la o

îmbunătățire semnificativă chiar și aproximativ după o săptămână de la

începerea tratamentului. Curele de 2-3 săptămâni pot conduce la

dispariția deplină a leziunilor provocate de psoriazis în majoritatea

cazurilor . Pentru a sporii eficacitatea tratamentelor hormonale

corticoide, medicii vor recomanda utilizarea concomitentă a preparatelor

dermato-cosmetice hidratante și emoliente, precum și preparate cu

derivați ai vitaminei D (calcipotriol). Se evidențează că aceste preparate

hormonale nu s-au dovedit foarte eficiente în tratamentul psoriazisului

unghiilor, și prin urmare, deseori după întreruperea tratamentului

simptomele reapar destul de rapid.

Vom consemna pe scurt și rezultatele unui studiu efectuat de

medicii Jennifer Kwinter, Janice Pelletier și Elena Pope de la

universitățile din Ottawa, Toronto și Ontario, studiu care a analizat un

grup de 101 copii cu vârste între 0 și 18 ani ce sufereau de vitiligo, sub

47

tratament cu corticosteroizi topici. În urma analizării datelor de laborator

se concluzionează că din cei incluși în studiu 64% au prezentat oarecare

repigmentare după tratamentul cu corticoizii de putere medie și mare,

24% dintre ei nu au prezentat nici o modificare și la 11% s-a obesrvat o

înrăutățire a stării inițiale.

Efectele secundare locale au apărut la 26% dintre pacienți în termen de

41 până la 81 de zile. Nivelul cortizolului era anormal la 29% dintre

pacienți și doi dintre copii au primit diagnosticul de supresie adrenală

indusă de corticoizi. Se menționează că subiecții studiului care nu erau

diferiți din punct de vedere al sexului, puterea corticoidului folosit sau

factori genetici. Totuși, copiii cu vitiligo în zona gâtului și capului au fost

de 8.36 ori mai predispuși la manifestare unui nivel anormal de cortizol

comparativ cu cei care erau afectați în alte zone.

Studiul concluzionează că glucocorticoizii cu aplicare topică sunt

eficienții la copiii cu vitiligo dar terapia este mult mai eficientă dacă este

asociată cu medicamente din aceiași clasă orale .

Următorul material pe care am ales să îl prezentăm este în fapt un

un studiu analizat și prezentat succint pe un site de specialitate

”Medscape”, din Statele Unite ale Americii. Acest articol publicat în

martie 2012 se intitulează ”Legătura dintre glucocorticoizi și suicid sau

alte tulburări neuropsihiatrice” al cărui autor este Deborah Brouser.

În cadrul acestui studiu, cercetătorii au evaluat date primite de la

The Health Improvement Network (THIN) pentru toţi pacienţii în vârstă

de peste 18 ani care au apelat la medici generalişti din Marea Britanie

între 1990 şi 2008. Studiul a cuprins 372.696 pacienţi cărora li s-a

prescris cel puţin un glucocorticoid (vârsta medie 57.5 ani; 59,1% femei;

24% cu o problemă neuropsihiatrică în istoric). Rezultatele au arătat că

s-au prescris 786.868 tratamente cu glucocorticoizi orali la numărul total

de pacienţi. Au fost raportate 90 de cazuri de încercări de sinucidere, 19

cazuri de sinucideri şi 10.220 de cazuri de tulburări neuropsihiatrice

grave.

Subiecții cărora li s-au administrat glucocorticoizi au fost de 7 ori

mai predispuși să comită sau să încerce să comită suicid, de 5 ori mai

predispuși să dezvolte delir, de 4 ori mai predispuși să dezvolte manii și

de 2 ori mai predispuși să dezvolte depresii decât subiecții aflați în

aceleași condiții, dar care nu au primit glucocorticoizi.

48

În plus, în cazul pacienților mai tineri de 30 de ani a existat un risc

deosebit să comită suicid, femeile au fost mai predispuse la depresii, iar

bărbații mai predispuși la manii/delir/confuzie/lipsă de orientare. De

asemeni dozele mari au dus la un risc ridicat de reacții adverse. Alţi

factori de risc semnificativi pentru toate reacţiile adverse s-au dovedit a fi

dozele zilnice mari şi prezenţa unor antecedente în istoricul pacientului.

În mod surprinzător, un risc mai mic a fost asociat cu tratamentele

anterioare cu glucocorticoizi.

„Pacienţii aflaţi sub tratament cu steroizi nu ştiu întotdeauna că

simptomele neuropsihiatrice pe care le prezină sunt induse de tratament.

Prin urmare, pot crede că aceste simptome sunt cauzate de boala de

care suferă” a spus Laurence Fardet, medic la Departamentul de

medicină internă al Spitalului Saint-Antoine din Paris, în Medscape

Medical News.

„Prin urmare, cred că medicii trebuie să fie conştienţi că aceste

reacţii adverse de natură neuropsihiatrică sunt frecvente şi pot pune în

pericol viaţa pacienţilor, astfel încât să poată informa în mod

corespunzător pacientul şi familia acestuia şi să evite steroizii ori de câte

ori este posibil ” a mai adăugat Dr. Fardet.

Dr. Fardet declară că el însuși este implicat de aproximativ 10 ani

în studii împotriva epidemiologiilor reacțiilor adverse ale

glucocorticoizilor. „În timp ce mulţi indivizi din rândurile populaţiei de

bază, în jur de 1%, primesc glucocorticoizi în orice moment, unele dintre

reacţiile lor adverse nu sunt descrise în mod corespunzător în literatura

de specialitate” spune acesta.

Conform cercetătorilor, glucocorticoizii naturali, care includ

cortizolul, afectează starea de spirit, comportamentu și alte procese care

au legătură cu sistemul nervos central.

În plus legătura dintre glucocorticoizii sintetici și sindromul depresiv

și cel maniacal este de destul de bine documentată.

„Ceea ce face acest studiu diferit faţă de celelalte este eşantionul

său imens, inclusiv circa 1,2 milioane de controale. Astfel încât aceşti

cercetători au putut să obţină o perspectivă epidemiologică asupra unei

probleme care fusese abordată în ultimii 60 de ani doar prin prisma

rapoartelor de caz sau a studiilor asupra unei serii de cazuri clinice”, a

declarat în Medscape Medical News doctorul E. Sherwood Brown, MD,

PhD, profesor de psihiatrie şi director al Psychoneuroendocrine

49

Research Program la University of Texas Southwestern Medical Center

în Dallas, care nu a fost implicat în acest studiu.

A adăugat faptul că, deşi „în mare parte a fost ceea ce ne

aşteptam”, pe baza unor studii anterioare, cu privire la riscul ridicat de

depresie şi manii la cei trataţi cu glucocorticoizi, rezultatele referitoare la

riscul ridicat de delir sunt relativ noi.

„Este cunoscut în domeniu faptul că există multe schimbări la

nivelul memoriei şi al altor domenii cognitive în legătură cu

corticosteroizii, dar nimeni nu s-a concentrat atât de mult asupra acestui

aspect. Aici prezintă un risc mai ridicat decât cel pentru depresii sau

manii, în special pacienţii mai în vârstă. Şi cred că aceasta este o nouă

zonă a populaţiei care trebuie avută în vedere când avem de-a face cu

astfel de medicamente”.

Dr. Brown a observat că au existat şi mai înainte rapoarte asupra

apariţiei de comportamente suicidale ca urmare a administrării acestor

medicamente, „dar acest studiu cuantifică acest lucru cu cifre mult mai

ridicate”. Totuşi, deoarece numărul de sinucideri comise a fost foarte

redus, el spune că este necesară prudenţă în interpretarea acestui

rezultat.

În plus, Dr. Brown a subliniat că acest studiu indică faptul că rata

trimiterilor la consult specializat psihiatric nu a fost semnificativ mai

ridicată la cei trataţi cu glucocorticoizi faţă de cei cărora nu li s-au

administrat astfel de medicamente.

„Nu ştiu dacă acest lucru poate fi interpretat prin faptul că doctorii

sunt conştienţi de aceste efecte şi, deci, nu văd necesitatea de a-i

îndruma la psihiatru sau prin faptul că nu fac trimiteri deoarece nu sunt

pe deplin conştienţi de aceste reacţii adverse” a declarat Dr. Brown.

În concluzie, el spune că, indifferent de reacţiile adverse, aceste

medicamente sunt mult prea importante pentru a se înceta prescrierea

lor.

„Cu siguranţă nu putem înceta să le mai folosim deoarece ele pot

salva viaţa unor pacienţi. Prin urmare, consider că mesajul ar trebui să

fie acela că este necesară o conştientizare cu privire la efectele lor

secundare care se manifestă atât la nivel cognitiv, cât si la cel al stării de

spirit, în special atunci când sunt necesare doze mai mari pentru

tratament ” a concluzionat Dr. Brown.

50

Ultimul material analizat este scris de profesor doctor Mircea V

Nanulescu de la Clinica Pediatrie III, din Cluj-Napoca, și se intitulează

”Glucocorticoizii pentru administrare inhalatorie”.

Există numeroase dovezi care au demonstrat prezența inflamației

cronice la nivelul căilor respiratorii în astmul bronșic. Biopsia de

mucoasă bronșică a pus în evidență infiltrat celular inflamator. În lavajul

bronho-alveolar s-au constatat cantități mari de citokine proinflamatorii.

Aceste modificări sunt prezente și în perioada asimptomatică a bolii.

Evidențierea inflamației cronice la nivelul căilor respiratorii stă la baza

tratamentului controller, cu medicație cu efect antiinflamator. Dintre

diferitele medicamente controller utilizate, glucocorticoizii au cea mai

puternică activitate antiinflamatorie.

În continuare autorul studiului explică mecanismele și modul de

administrare al glucocorticoizilor pe cale inhalatorie.

Prin utilizarea medicației antiasmatice pe cale inhalatorie se obțin

concentrații crescute la locul inflamației, efect rapid și se minimalizează

efectele sistemice nedorite. În condițiile administrării directe, fără camera

de nebulizare (spacer), ajunge la nivelul plămânului mai puțin de 10%

din cantitatea administrată. Cea mai mare cantitate de medicament se

depozitează în oro-faringe. O proporție importantă din cantitatea

depozitată oro-faringian este înghițită, existând riscul absorbției la nivelul

tractului intestinal. O serie de factori pot influența penetrabilitatea

pulmonară: dimensiunea particulelor nebulizate, modelul ventilator și

sistemul de administrare.

Particulele cu dimensiuni mai mari de 10 microni sunt depozitate în

oro-faringe, cele mai mici de 1 micron sunt eliminate prin aerul expirat.

Cea mai mare parte a particulelor cu dimensiuni între 1-5 microni sunt

depozitate în căile respiratorii mici, deci sunt activate la acest nivel.

Inspirațiile lente și ample, cu o pauză de 5-10 secunde între

inspirație și expirație, cresc depozitarea pulmonară a particulelor. Prin

inspirație lentă, curentul de aer are o dispoziție laminară. Inspirația

rapidă creează curenți turbionari (sub formă de vârtej), cea mai mare

cantitate de medicament fiind depozitată în oro-faringe. Pauza dintre

inspirație și expirație facilitează depozitarea pulmonară prin efectul

gravitației. Utilizarea camerelor de nebulizare crește cantitatea

depozitată pulmonar deoarece crescând distanța parcursă de la

generator la căile respiratorii, particulele cu dimensiuni mai mari de 10

51

microni își micșorează volumul prin deshidratare. De asemeni particulele

se mențin în suspensie 10-20 de secunde, iar traiectoria particulelor este

favorabilă anatomiei căilor respiratorii.

Spacerele de primă generație (Volumatic, Nebuhaler) au un volum

de aproximativ 750 ml, ceea ce limitează autonomia bolnavului dacă

tratamentul inhalator se impune în afara domiciliului. Pereții acestor

spacere, care au în compoziție amestec de poliesteri, se încarcă

electrostatic negativ, ceea ce reduce numărul particulelor dispionibile

pentru inspirație. Pe de altă parte, valva are o rezistență relativ mare,

ceea ce creează dificultăți de funcționare la volume pulmonare mici.

Spacerele din a doua generație (AeroChamber Plus) au un volum mai

mic (150 ml), ceea ce oferă mai multă autonomie bolnavului și au în

compoziția peretelui policarbon, ceea ce reduce încărcătura

electrostatică negativă. Valva acestor spacere are o rezistență mai

scăzută, ceea ce oferă o funcționalitate bună și pentru volumele

pulmonare mici. În plus, acest tip de spacer se adaptează la mai multe

sisteme care generează particule pentru nebulizare.

Există 2 tipuri de generatoare de particule : nebulizatoarele și

sistemele cu doză fixă (MDI- particule lichide; DPI- particule uscate).

Sistemul de administrare pentru medicația inhalatorie se alege în funcție

de capacitatea de cooperare a copilului. Astfel celor cooperanți li

administrează prin orice tip de sistem (MDI,DPI), celor cu capacitate

redusă de cooperare li poate administra prin sistem DPI. La cei

necooperanți se folosesc nebulizatoarele sau MDI cu spacer.

Acțiunea glucocorticoizilor la nivel celular se realizează prin

intermediul receptorilor celulari, care după activare se combină cu

moleculele de glucocorticoid și prin proces de translocare pătrund în nu-

cleu și se combină cu ADN. În continuare se produce activarea

transcripției cu supresarea genelor inflamatorii și activarea genelor

antiinflamatorii. Prin supresia genelor inflamației este redusă producția și

eliberarea citokinelor și chemokinelor proinflamatorii, cu reducerea

activării și recrutării unor celule cu rol major în procesul inflamator

(limfocite, macrofag, monocite, eozinofile). Activarea genelor

antiinflamatorii va stimula sinteza unor proteine care limitează inflamația:

lipocortina, inhibitorul proteazic celular, receptorii solubili ai citokinelor.

La bolnavul cu astm bronșic, glucocorticoizii supresează inflamația

căilor aeriene, reduc hiperactivitatea bronșică, controlează și previn

52

simptomele de astm, reduc frecvența și severitatea exacerbărilor,

ameliorează funcția pulmonară. De asemenea, glucocorticoizii reduc

fibroza subepitelială, regenerează epiteliul bronșic și restabilesc

răspunsul receptorilor beta-adrenergici. Efectele diferitelor clase de

glucocorticoizi pentru administrare inhalatorie sunt dependente de

afinitatea moleculei pentru receptori și bineînțeles de particularitățile de

farmacocinetică.

În continuare se prezintă o clasificare după afinitatea pentru

receptori a principalelor substanțe cortizonice folosite în tratamente.

Beclometazon dipropionat- 0,4

Dexametazon- 1

Fluticazon- 1,8

Triamcinolon acetonid- 3,6

Budesonid- 9,4

Fluticazon dipropionat- 18

Glucocorticoizii administrați pe cale inflamatorie se pot absorbii atât

sistemic la nivel pulmonar (cantități mici), cât și la nivelul tractului

gastrointestinal (particulele depozitate oro-faringian care au fost

înghițite). La copii există un risc mai mare pentru absorbție sistemică

deoarece depozitarea oro-faringiană este mai mare.

În următoare parte a lucrării se menționează modul clinic de

tratament glucocorticoid în cazul afecțiunilor asmatice.

Se recomandă, în caz de terapie efectuată cu ocazia unei

exacerbări, cure scurte de glucocorticoizi orali, asociate cu

glucocorticoizi inhalatori și beta 2 mimetice cu durată lungă de acțiune,

până la obținerea controlului simptomelor.

În condițiile evoluției favorabile, dacă bolnavul este asimptomatic

de cel puțin 3 luni, se poate trece într-o treaptă inferioară, prin reducerea

progresivă a dozelor, utilizând cea mai mică cantitate de medicament

care controlează simptomatologia. Se descurajează întreruperea bruscă

a medicației controller.

Dacă evoluția nu este favorabilă, simptomele persistând cel puțin

3-4 săptămâni, se va evalua oportunitatea modificării terapiei. Înaintea

modificării tratamentului, se va verifica corectitudinea diagnosticului,

complianța la tratament, corectitudinea administrării și eventualele

comorbidități (rinita alergică, boala de reflux gastroesofagian). Aceste

comorbidități pot fi cauza lipsei de răspuns a simptomelor de astm la

53

terapia controller. Tratamentul adecvat al comorbidităților restabilește

responsivitatea la medicația antiasmatică. În eventualitatea în care

diagnosticul de astm este corect, există complianță la tratament,

administrarea este corectă și nu există comorbidități, se recomandă

creșterea dozei de glucocorticoid inhalator sau se asociază cu un al

doilea antiasmatic. Se descurajează utilizarea unor doze foarte mari pe

cale inhalatorie, doarece la dozele foarte mari curba doză-eficacitate se

aplatizează. În aceste condiții, prin creșterea dozei de glucocorticoid nu

se obține un plus de eficiență. Dintre efectele adverse posibile ale

corticoizilor administrați pe cale inhalatorie la copii se cunosc candidoza

oro-faringiană, disfonia prin disfuncția corzilor vocale, supresia axei

hipofizo-suprarenaliene, reducerea velocității creșterii.

În continuare se trece la prezentarea datelor din studii efectuate

experimental.

Într-un studiu efectuat în Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca, s-a

urmărit impactul terapiei cu glucocorticoizi pe cale inhalatorie la copii cu

astm bronșic, tratați cu această medicație timp de 1 an. Bolnavii incluși

în studiu au fost subîmpărțiți în 2 grupe: lotul de studiu reprezentat de

128 de copii cu astm bronșic persistent ușor și mediu tratați cu

dipropionat de beclometazonă în doze mici sau medii (300-500 mg/zi) și

lotul martor reprezentat de 33 de copii cu astm bronșic persistent ușor

sau mediu tratați cu medicație controller nonsteroidiană (cromone,

antileucotriene, teofilină retard). La bolnavii tratați cu beclometazonă

dipropionat, comparativ cu lotul martor, se remarcă o încetinire a creșterii

după 3,6 și 12 luni de tratament. Diferențele sunt statistic semnificative

după 3 și 6 luni de tratament. Subîmpărțirea bolnavilor tratați cu

dipropionat de beclometazonă în funcție de sex, și vârstă a evidențiat

faptul că o creștere mai lentă există la sexul feminin comparativ cu cel

masculin, dar diferențele nu sunt statistic semnificative, precum și faptul

că o creștere mai lentă o are copilul cu vârstă mai mare de 6 ani,

diferențele semnificative înregistrându-se doar după 3 luni de tratament.

Studiul arată o încetinire a creșterii la copilul cu astm bronșic tratat

cu beclometazonă în special în primele 6 luni de tratament la copii cu

vârsta mai mică de 6 ani.

Într-o sinteză, pe un număr de 12 studii asupra velocității creșterii

la bolnavii de astm tratați cu glucocorticoizi inhalatori, sinteză care

54

însumează 4003 copii, se raportează întârzierea creșterii în 7 din cele 12

studii.

Într-un alt studiu efectuat la Clinica Pediatrie III Cluj, s-a urmărit

efectul glucocorticoizilor inhalatori asupra axului hipofizo-suprarenalian.

Au fost alcătuite 3 loturi de studiu. Primul, constând în copii cu astm

persistent ușor și mediu tratați cu dipropionat de beclometazonă (38 de

cazuri), doză de 322.6 ± 55 mg/zi, al doilea constând în copii cu astm

ușor sau mediu tratați cu fluticazonă (23 de cazuri) doză de 142,3 ± 51.4

mg/zi și al treilea constând în 17 martori. Au fost incluși în studiu copii cu

vârsta mai mică de 10 ani și cei la care corticoterapia inhalatorie era în

desfășurare de cel puțin 9 luni. S-a determinat cortizolemia la orele 7

a.m., 7.30 a.m. și 8 a.m. S-a luat n calcul valoarea cea mai mare

înregistrată. Analiza datelor evidențiază valori mai mici ale cortizolemiei

după cele 9 luni de tratament comparativ cu valorile inițiale. Diferențele

sunt statistic semnificative pentru fluticazonă.

Date din literatură și studiile menționate formulează următoarele

concluzii referitoare la creșterea în înălțime la copilul tratat cu

glucocorticoizi administrați pe cale inhalatorie:

- creșterea liniară nu este influențată de dozele mici (100-200 mg zi);

- este posibilă întârzierea creșterii la doze mari;

- riscul întârzierii creșterii este mai mare la categoria de vârstă 4-10 ani,

comparativ cu adolescenți;

- întârzierea creșterii se înregistrează în primul an de tratament;

- adultul nu este influențat;

Pentru limitarea riscului de încetinire a creșterii se formulează

următoarele remedii:

- complianța la tratament, ceea ce va limita creșterea dozei de

glucocorticoizi pe cale inhalatorie;

- evitarea utilizării concomitente a glucocorticoidului inhalator cu un

glucocorticoid topic nazal;

- folosirea celor mai mici doze care controlează simptomatologia;

- asocierea altor medicamente antiasmatice nesteroidiene ca alternativă

la creșterea dozelor;

- monitorizarea creșterii lineare pe perioada tratamentului

Glucocorticoidul ideal pentru administrare pe cale inhalatorie ar

trebui să aibe un index terapeutic înalt, eficacitate bună printr-o afinitate

55

crescută pentru receptori și o tolerabilitate și siguranță printr-un profil

farmacocinetic favorabil.

În ultima parte a acestui material autorul prezintă câteva studii ce

analizează o nouă substanță glucocorticoidă numită ciclesonidă.

Ciclesonida se prezintă sub formă de soluție și se administrează cu

un sistem MDI. Ciclesonida are o depozitare pulmonară foarte bună. Din

cantitatea administrată 52% se depune în plămân. Depozitarea oro-

faringiană este minimă, mai puțin de 1%. La nivel pulmonar, ciclesonida

se metabolizează printr-un proces de hidroliză, metabolitul activ

(desisobutiril-ciclesonida) având o afinitate de 100 de ori mai mare

pentru receptori de cât ciclesonida. La nivelul cavității bucale activarea

este minimă, ceea ce explică absența efectelor adverse locale. Diferite

studii au demonstrat că ciclosenida are proprietăți anti-inflamatorii cu

inhibarea proliferării celulare și diminuare eliberării mediatorilor

inflamației TNFα, IL4, IL5, reducerea eozinofilelor din spută.

Forma de prezentare a cilcesonidei realizează o densitate mai

mare a particulelor de 5 microni, particule care au o bună permeabilitate

pulmonară. O serie de studii clinice demonstrează eficacitatea

ciclosenidei în astmul bronșic la adulți.

Într-un studiu placebo control asupra siguranței ciclosenidei la

adulți, la care au fost utilizate doze de 160 mg/zi și 640mg/zi, în doză

unică, 12 săptămâni, nu s-au constatat modificări ale cortizolului seric și

urinar. Într-un studiu comparativ se urmărește efectul unor doze mari de

cilclosenidă (1.280 mg/zi) și fluticazonă (880 mg/zi, respectiv 1780 mg/zi)

asupra cortizolului seric. Dozele mari de ciclosenidă, de 8-16 ori mai

mari decât cele terapeutice, nu au modificat cortizolemia, în schimb la

30% dintre cei tratați cu 880 mg fluticazonă pe zi și la 60 % dintre cei

care au primit 1780 mg fluticazonă s-au înregistrat valori mult mai

scăzute ale cortizolemiei. Într-un alt studiu asupra siguranței la adulți nu

au fost înregistrate diferențe în incidența unor efecte locale (faringită,

candidoză, disfonie) între cei tratați cu ciclosenidă și cei tratați cu place-

boo.

Un alt studiu compară efectele locale la cei tratați cu ciclosenidă

(640 mg/zi) și cei tratați cu fluticazonă (880 mg /zi). Candidoza bucală s-

a înregistrat la mai puțin de 1% din lotul ciclosenidă și la 11 % din lotul

fluticazonă.

56

Există puține studii asupra eficienței și siguranței ciclosenidei la

copii. Într-un studiu placeboo controlat, efectuat pe un lot de 1031 de

copii de 4-11 ani, cu astm persistent, se compară eficacitatea diferitelor

doze de ciclosenidă: 40, 80 sau 160 mg/zi. Se studiază modificarea

FEV1(volumul expirat în prima secundă a unui expir maximal)

comparativ cu valorile bazale, modificarea unui scor simptomatic, privind

necesarul de medicație. După 12 săptămâni de tratament se

înregistrează ameliorarea FEV1, cu 11.3%, 13.6%, 14.1% la lotul tratat

cu ciclosenidă amploarea ameliorării fiind dependentă de doză. Scorul

simptomatic s-a ameliorat semnificativ.

În concluzie ciclosenida face parte dintr-o nouă generație de

glucocorticoizi din sfera celor aplicați inhalator ce dovedește o mai mare

selectivitate a acțiunii farmacologice, un proces mai favorabil

farmacocinetic, și după primele studii pare să dezvolte mai puține efecte

adverse decât restul corticoizilor fiind astfel un glucocorticoid ideal .

Vom prezenta în această parte două studii de farmacologie clinică

din anii 1970 , aceasta prezentare având ca scop atât reliefarea câtorva

observații din literatura acelei perioade pe care nu le-am putu regăsi în

studiile mai recent publicate, cât mai ales pentru a sublinia faptul că

aceste lucrări elaborate la mai puțin de 25 ani de la introducerea

glucocorticoizilor în terapeutică sunt ”fundația” studiilor actuale, diferetele

studii prezentate în prima parte a acestui capitol clădindu-se pe aceste

prime observații .

Primul studiu pe care îl analizăm este ”Farmacologie clinică” de

Alexandru Duminică Moisescu și Emil Toma.

Studiul face o scurtă prezentare a glucocorticoizilor definindu-i ca

hormonii endogeni cu o mare diverstitate strucutrală cu activități

fiziologice specifice, produși ai glandelor cu secreție internă (endocrine).

Autorul specifică faptul că aceste glande nu au canale excretorii,

produsele lor fiind eliminate direct în circulație, iar prin intermediul

sângelui își exercită acțiunea asupra diferitelor organe sau țesuturi.

Se notează că metabolizarea are loc în ficat la cortizol raltiv rapid. După

administrarea unei doze unice, după 24 de ore se găsesc în urină sub

formă de metaboliți aproximativ 80%, iar după 48 de ore eliminarea este

57

practic totală. Majoritatea acestor metaboliți sunt glucuroconjugați, ficatul

având un rol deosebit în reducerea moleculei de cortizol . Timpul de

înjumătățire crește în insuficiența hepatică de la 100 de minute la 5 ore.

Există substanțe medicamentoase, de exemplu fenilbutazona, care

reduc metabolizarea cortizolului în ficat. Excesul de bilirubină sangvină

încetinește metabolismul datorită competiției pentru glucuroconjugare

între bilirubină și cortizol în celula hepatică.

Un alt lucru interesant menționat de autor este încetinirea

meabolizării cortizolului în timpul sarcinii, sau în stări grave(șoc) în care

ficatul nu mai poate îndeplinii funcțiile metabolice din cauza hipoxiei sau

anoxiei.

Este menționat rolul vitaminei C în activarea sistemului de

biosinteză de către celulele suprarenale a corticosteroizilor, plecând de

la colesterol printr-un mecanism oxidoreductor reversibil.

Vom trece în continuare la o scurtă observare a măsurilor

preventive notate în studiu, înaintea și în timpul corticoterapiei, cu scopul

de a sublinia corelația dintre studiile clinice actuale și cele din trecut

prezentate în această parte a lucrării . Așadar vom regăsi și în aceast

studiu recomandări precum administrarea de anabolizante și vitamina D,

precum și un regim bogat proteic pentru a preveni miopatiile și

osteoporoza induse de corticoterapii de durată. De asemeni se

subliniază nevoia investigației metabolismului glucidic , asocierea

eventuală a unui tratament antiinfecțios, precum și necesitatea, în unele

cazuri de administrare a clorurii de potasiu 1-2 g pe zi, o dietă bogată în

zarzavaturi și sucuri din fructe. Sunt notate o parte dintre reacțiile

adverse posibile ca și consecință a unui tratament de durată cortizonic

precizându-se hipercorticismul, atrofia suprarenală prezentată clinic prin

grețuri, cefalee, pierdere în greutate, astenie marcată, neliniște. Mai

găsim menționate scăderea rezistenței la infecții, osteoporza,

accidentele nervoase. În cazul celor din urmă efecte nedorite studiul

indică ca și posibil tratament în cazul apariției simptomelor de euforie

excesivă și iritabilitate tratamentul asociat cu sedative . În cazul

manifestării unor tendințe de suicid se vor instutui măsuri

medicamentoase de tipul neurolepticelor, după internarea obligatorie în

unități medicale specializate. Referitor la diabetici, studiul recunoaște un

real pericol în administrarea de glucocorticoizi la cei suferind de un

diabet latent, existând posibilitatea unei come diabetice . În cazul celor

58

sub tratament nu constituie o contraindicație administrarea de corticoizi,

menționându-se necesitatea măririi dozei de insulină.

A doua lucrare ,”Farmacologie clinică” publicat în aceiași perioadă,

de către V.Stroiescu notează mult mai amplu procesele și implicațiile

biochimice în cazul administrării de glucocorticoizi și implicit analizează

procesele din spatele efectelor benefice ale glucorticoizilor .

Notăm și noi dintre acestea faptul că procesul imunogenetic este

inhibat numai de doze mari de cortizoni (40-80 mg prednison pe zi la

adult). ”Hormonii sunt capabili să distrugă limfocitele, provocând

modificări importante ale metabolismului acestor celule urmate de

micșorarea și chiar dezintegrarea nucleului. Sunt mai vulnerabile

limfocitele din zona corticală a timusului, foliculii germinativi din ganglionii

limfatici și splină. Limfocitele sensibilizate sunt rezistente, ceea ce face

ca eficacitatea imunosupresivă a cortizonului să fie slabă sau nulă când

sunt administrați după stimulul antigenic. Omul, alături de maimuță și

cobai este relativ rezistent la acțiunea limfolitică. Cortizonii provoacă o

limfopenie trecătoare. La copii, dozele mari micșorarează umbra timică

dar revenirea este rapidă după oprirea medicației.”

Un alt aspect interesant notat de studiul de față este încercarea

explicării acțiunii cortizonicelor în cazul grefelor prin inhibarea eliberării

de substanțe citotoxice (limfokine) de către leucocitele sensibilizate.

Acest proces împiedică distrugerea celulelor grefate, respectiv criza

acută de rejet (care survine în prima lună). Există posibilitatea ca la

oprirea medicației să apară fenomene de rebound implicând o creștere a

reacțiilor de respingere a grefei.

Se mai notează scăderea rezervei tisulare de histamină,

întârzierea resintetizării aceste amine (prin inhibarea

histidindecarboxilazei) . Efecția alergică de tip inflamator este astel

puternic inhibată de hormoni, adăugându-se un efect de micșorare a

răspunsului de tip bronhoconstrictor al musculaturii netede al acetilcolinei

și potentează efectul bronhodilatator al izoprenalinei, făcându-i astfel

medicația optimă în cazul suferinzilor de astm.

Este indicat și faptul că acest grup de substanțe nu vindecă ci

modifică reacțiile la agentul cauzal, evitând sau întârziind reacțiile

biochimice și prevenind complicațiile fibrotice.

Ca date clinice, sub tratament cortizonic crește frecvența și

gravitatea unor infecții cu gram negativi, dar se notează că acest tip de

59

medicație poate fi avantajoasă în cazuri selecționate de infecții severe ca

febra tifoidă, tuberculoza miliară sau bruceloză hormonii steroizi

permițând organismului să facă față situației de criză. Autorul

menționează că efectul antiinflamator al cortizonicelor poate fi folositor în

pericardită și peritonită tuberculoasă sau în epiglotita acută cu

Haemophilus. Studii controlate din acea perioadă nu au putut evidenția

efectele favorabile în hepatita virotică acută, în bronșiolită și în oreionul

necomplicat. Este recunoscută, în urma studiilor din acea perioadă,

eficacitatea glucocorticoizilor în asociere, în șocul septic, mai ales în

cazul infecțiilor cu germeni Gram negativi, unde doze mari, perfuzate

intravenos scad considerabil mortalitatea. Este indicat ca proces

favorizator probabil stabilizarea membranei lizozomiale, protejarea

endotelilului, membranei capilare, față de acțiunea nocivă a

endotoxinelor. De asemeni este menționată utilitatea administrării lor în

sindromul Waterhouse-Friedriksen, utilitate legată de substituirea de

hidrocortizon endogen.

În ultima parte a acestei lucrări autorul trece în revistă principalele

reacții adverse induse de corticoterapie. Menționăm că regăsim în

această lucrare toate reacțiile adverse precum și aceleași indicații clinice

de preîntâmpinare a lor, cum sunt spre exemplu prezența sindromului

Cushing iatrogen, ori încetinirea creșterii la copii.

Se fac observații, tot în această parte asupra posibilității apariției

de sindom de insuficiență suprarenală, iar la gravide aceasta poate fi

transmisă la făt. Pentru prevenirea acestor fenomene studiul recomandă

administrarea unei doze unice zilnice, după micul dejun asigurându-se

astfel respectarea cilclului diurn fiziologic al hidrocortizonului, precum și

necesitatea încheierii tratamentelor cu o scădere treptată a dozelor de

glucocorticoizi . Tratamentul se începe cu doze zilnice, apoi, după

obținerea efectului, se crește progresiv doza primei zile pe măsură ce se

scade doza celei de a doua. Ca exemplu la un bolnav care primește 50

mg prednison pe zi se administrează în continuare 60 mg în prima zi și

40 mg în a doua, apoi 70/30, 80/20, 90/10, 95/5, 100/0.

În vederea opririi tratementului autorul notează, la fel ca și în

studiile mai recente, necesitatea unei diminuări săptămânale cu câte

5mg până la ajungerea la 10-15 mg pe zi, când se vor diminua dozele cu

1 mg pe săptămână. În acest fel se pot preveni și ”fenomenele de sevraj

de care studiul amintește tot în această parte .

60

Glucorticoizii sunt după cum am menționat utilizați într-o serie foarte

variată de afecțiuni, unele dintre acestea putând chiar pune în pericol

viața pacienților, ei dovedindu-se așadar uneori cu adevărat salvatori.

Aceștia se găsesc într-o gamă largă de produse în diferite forme

farmaceutice de la preparate pentru administrare orală și soluții

injectabile la picături și spray-uri nazale, creme, unguente, geluri topice,

picături și unguente oculare, la suspensii și dispozitive inhalatorii pentru

astm sau picături otologice.

Tratamentele cu glucocorticoizi nu acționează după cum am văzut

asupra cauzei afecțiunilor, și de aceea cu excepția unui număr extrem de

redus de patologii, aceștia vor provoca doar o ameliorare temporară.

Totuși îi regăsim folosiți în boli în care această scurtă ameliorare oferă

un ragaz important organismului, și în urma asocierii cu alte

medicamente se poate realiza vindecarea acelor boli .

Ei sunt folosiți în boli reumatismale ca poliartrită reumatoidă, spondilită

anchilopoietică, artrită psoriazică. De asemeni sunt utilizați în boli de

colagen ca lupus eritematos , dermatomiozită, vasculite alergice, în boli

dermatologice ca psoriazis, sindrom Stevens-Johnson. Reacțiile alergice

acute sunt alte afecțiuni în care glucorticoizii își găsesc aplicația, ei fiind

întrebuințați atât în crizele severe ale astmului bronșic cât și în șocul

anafilactic (în asociere cu adrenalina), dar și în edemul laringian acut. Îi

găsim utilizați și într-o serie de afecțiuni cardiovasculare ca miocardite

sau pericardite sau în stări de șoc , dar și în boli ale apartului digestiv

precum colita ulceroasă (budesonidul), boli ale aparatului urinar ca

sindromul nefrotic, boli ale sistemului nervos precum edem cerebral acut,

scleroza multiplă. Bolile endocrine ca insuficiența corticosuprarenală

acută sau cronică (boala Addison) , sau cele oftalmologice precum

conjunctivitele alergice, corioretinitele au și ele indicat tratamentul cu

corticosteroizi. Tot aceștia își găsesc aplicația și în sfera bolilor

hematologice ca anemia hemolitică autoimună, trombocitopenii, leucemii

acute , respingerea transplantului medular, sau chiar în boli oncologice

ca limfomul malign hodgkinian . Nu în ultimul rând în stările infecțioase și

unele parazidoze, cum ar fi șocul septic sau trichineloză aceștia se

dovedesc cu adevărat salvatori dar numai în asociere cu tratamentul

etiologic.

61

Am încercat să prezentăm în această lucrare importanța cunoașterii

modului de a păstra un echilibru între efectele benefice și reacțiile

adverse ale acestei clase de substanțe, venind în susținere cu câteva

studii și măsuri preventive reglementate de organisme mondiale ca

EULAR, sau OMS, din publicații de specialitate ca MEDSCAPE sau

studii clinice realizate în țară sau în străinatate . Am reușit în prezenta

lucrare să aducem ca exemplu și una dintre noile substanțe din clasa

corticoizilor, ciclosenida, o substanță care are efecte adverse foarte

limitate în urma primelor studii și o selectivitate crescută în ceea ce

privește receptorii implicați în reacțille alergice ale astmului. Această

substanță, poate reprezenta modelul generațiilor viitoare de tratamente

cortizonice.

Așadar nu credem că multitudinea de efecte adverse dintre care

menționăm HTA, ulcer gastric, duodenal, osteoporoză, atrofii musculare,

scăderea rezistenței infecțioase ar trebui sa limiteze utilizarea lor atunci

când ea este necesară, ci suntem convinși ca glucocorticoizii trebuiesc

folosiți sub umbra unor norme din ce în ce mai bine documentate și mai

clar enunțate care să facă administrarea lor una lipsită pe cât posibilă de

urmări negative.

62

”Tratat de Farmacologie Ediția 1” -Aurelia Nicoleta Cristea – Editura Medicală

”Ghid de farmacologie pentru asistenți medicali și asistenți de farmacie” – Crin Marcean și

Vladimir-Manta Mihăilescu- Editura All

”Farmacologie clinică”- Alexandru Duminică Moisescu și Emil Toma – Editura Medicală

”Farmacologie clinică Ediția a II a ”- V. Stroiescu – Editura Medicală

”Glucocorticoizi pentru administrare inhalatorie” – Profesor Doctor Mircea V. Nanulescu

”Legătura dintre glucocorticoizi și suicid sau alte tulburări neuropsihiatrice”- Deborah Brouser-

www.medscape.com

”Unguente, creme, loțiuni și șampoane cu hormoni corticosteroizi”- Casapciuc Alexandru-

www.sitemedical.ro

”Revista Română de reumatologie 2014 ”- articolul ” Glucocorticoizii în reumatologie- cum

prevenim efectele adverse” - Cristina Plăișanu și Ruxandra Ionescu – Editura Medicală

http://www.medscape.com/

http://www.sitemedical.ro/

Date post:	14-Dec-2015
Category:	Documents
Upload:	sab-marcus
View:	131 times
Download:	26 times

GLUCOCORTICOIZII Lucrare Asistenti Farmacie

Documents