+ All Categories
Home > Documents > Ghiduri Terapeutice Pentru Tulburarile Psihiatrice Majore

Ghiduri Terapeutice Pentru Tulburarile Psihiatrice Majore

Date post: 16-Aug-2015
Category:
Upload: jsd-multimedia
View: 374 times
Download: 11 times
Share this document with a friend
Description:
Ghiduri terapeutice pentru tulburarile psihiatrice majore.
62
GHIDURI TERAPEUTICE PENTRU TULBURĂRILE PSIHIATRICE MAJORE - 08 Decembrie 2014 - Aceste ghiduri aduc la zi ghidurile publicate în Octombrie 2010 și exprimă punctul de vedere al Asociației Române de Psihiatrie și Psihoterapie, precum și al Societății Române de Psihiatrie Biologică și Psihofarmacologie, avizate de Comisia de Psihiatrie a Ministerului Sănătății. Aceste ghiduri sunt valabile pentru pacienții cu vârsta peste 18 ani și au drept scop îndrumarea și nu limitarea judecății clinicianului. Variantă finală pentru publicare în Monitorul Oficial
Transcript

GHIDURI TERAPEUTICE PENTRU TULBURRILE PSIHIATRICE MAJORE - 08 Decembrie 2014 - Aceste ghiduri aduc la zi ghidurile publicate n Octombrie 2010 i exprim punctul de vedereal AsociaieiRomnedePsihiatrie i Psihoterapie, precum i al Societii Romne de PsihiatrieBiologiciPsihofarmacologie,avizatedeComisiadePsihiatrieaMinisterului Sntii. Acesteghidurisuntvalabilepentrupacieniicuvrstapeste18aniiaudreptscop ndrumarea i nu limitarea judecii clinicianului. Variant final pentru publicare n Monitorul Oficial 1 GHID DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE Schizofreniaesteoafeciunepsihiatricmajor,multisistemic,cuunsuportneurobiologicconturat, caracterizndu-se prin afectarea ntregii personaliti. Principalele simptome pot fi grupate n simptome pozitive (delir,halucinaii),simptomenegative(aplatizareaafectiv,apatie,hipobulie),alterarecognitiv,simptome depresive,manifestricomportamentalede tipulagitaiei sauinhibiiei psihomotorii.Maladia prezint omare heterogenitatesimptomatologic,corelatcumodeleneurobiologicedifereniate.nconsecin,abordarea terapeutic lipsit de adecvare psihofarmacologic bazat pe un model neurobiologic, explic cel puin parial eecurile terapeutice, frecvena nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor i evoluiei cronice defectuale. Evoluia schizofreniei este dependent de meninerea integritii i funcionalitii structurilor cerebrale iconservareaneuroproteciei.Modificrilestructuralecerebrale,decelabileneuroimagistic,anticipeaz disconectivitatea i rezistena terapeutic. Antipsihoticele din prima generaie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotecia, comparativ cu antipsihoticele din a doua generaie (Liebermann, 2004). DATE EPIDEMIOLOGICE Incidena schizofreniei este foarte diferit n diverse studii, avnd ca limite extreme 50 i 250 o/oooo, iar prevalena se situeaz n jurul cifrei de 1 %, cu distribuie cvasiegal pe sexe. Date mai noi, corelate cu studii de neuropsihologie evideniaz faptul c tulburrile cognitive i unele disabiliti i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod evideniindu-se mai ales prin simptomatologia pozitiv. Debutul clinic se situeaz n majoritatea cazurilor naintea vrstei de 30 de ani. ELEMENTE NEUROBIOLOGICE I NEUROBIOCHIMICE PorninddelamodelulpropusdeCrow(schizofreniepozitivinegativ),Eaton1996,grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic n dou surse: sursa A corelat probabil cu factori genetici, non-lezional cerebral, are o distribuie uniform, cuunriscdeboalapreciatla2,5%dinpopulaiacetrietesubspectrulschizofreniei schizofrenia fr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservat. sursa B afecteaz cel puin 0,2 % din populaia general. Andreasen 1994, aprecia prevalena sa la 20-50 % din totalul cazurilor de schizofrenie. Aceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologicibiochimic)schizofreniacumodificristructuralecerebralei disconectivitate primar. 2 Factori de neurodezvoltare Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinele fetale, sezonalitatea iinfeciilevirale,agresiunilecerebralepostnataleprinfactoritraumatici,toxici,infecioisauhipoxici. TendinaactualestedeaacceptaipotezaconformcreiansursaBdevulnerabilitatesentreptrund anomalii de neurodezvoltare i elemente neurodegenerative. Factori neurobiologici StudiideneuroimagisticMRIiCTauevideniatdisconectivitateaverticalntrecircuitele corticaleisubcorticale,fiindimplicatepredominentcortexulprefrontal,nucleiitalamiciicerebelul. Aceastperturbareaconectriicircuitelorcortico-subcorticaleafostdefinitdreptdismetriecognitiv, tulburareprimarnschizofrenie(Andreasen,1998),caracterizatprindificultideselectare,procesare, coordonare i rspuns ale informaiei. Rolul talamusului n stabilirea conexiunilor ntre etajul cortical i cel subcortical ocup un loc central n cercetrile actuale. Deficitulcognitivdinschizofrenieafostcorelaticudisfunciadecoordonarentreemisferele cerebrale, mai ales pentru funciile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei asimetrii neurostructurale s-ardatoranschizofrenieuneialterriselectiveazonelortemporo-parietaledinceledouemisfere.Aufost evideniate diferite asimetrii n creierul pacienilor: atrofii i aplazii de tip focal la nivelul emisferului stng, ventriculomegalie predominent stng, reducerea densitii, reducerea volumului substanei cenuii i albe n lobul temporal stng, mai ales la nivelul girusului temporal superior i medial, atrofii i reducerea volumului regiunilor hipocampice i parahipocampice, predominent stngi. Not:Toateacesteasimetriisuntasociatecualterrisemnificativealefunciei cognitiveicusimptomenegative.Deuninteresparticularsebucurobservaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, cu disconectivitidetiporizontal(defectestructuralecerebraledeliniemedian), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv. Mecanismeleapoptoticeprimare,cuconsecineimediatelanivelprefrontal,temporo-limbic, striatalientorinal,confirmateprinstudiipost-mortemineuroimagistice,potfiresponsabilederezistena terapeutic primar n corelaie direct cu sursa B de vulnerabilitate. MecanismeleapoptoticesecundaresuntconsecinablocadeipetermenlungareceptorilorD2cu neuroleptice,cueliberareaunorradicaliliberiiaccentuareastresuluioxidativ,prinactivitatea glutamatergicaccentuat.Acesttipdeapoptozaredreptintnivelulhipocampiciparahipocampic precum i nucleii talamici, genernd amplificarea deficitelor cognitive primare i a rezistenei terapeutice. Factorii neurobiochimici Disfunciile i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modaliti de exprimare neurobiochimic:Hipofrontalietateprimar,datorathipodopaminergieistructurilorcorticalefrontale, predominantlanivelulcortexuluifrontaldorso-medial,corelatsemnificativcudisfunciile cognitive, avnd la baz o disfuncie primar a autoreceptorilor de tip D1. Hipofrontalietate secundar, consecin a perturbrii balanei DA/GABA, prin intermediul blocadei receptorilor de tip D2 striatali, cu declanarea hiperactivitii neurotoxice a sistemului glutamat. 3 Ipoteza dopaminergicPlecnddelaobservaiileluivanRossumasupraefectuluihalucinogenprodusdeagenii dopaminomimetici,RandrupiMunkvad1967,susinipotezaimplicriidopamineinschizofrenie, validat ulterior prin numeroase argumente: agonitii DA pot induce psihoze paranoide schizoforme; antipsihoticele inhib activitatea dopaminergic, producnd ameliorarea simptomatologiei; hiperactivitateadopaminergicsemanifestdifereniatpresinaptic(cretesintezaieliberarea dopaminei) i postsinaptic (hipersensibilizare cantitativ i calitativ a receptorilor dopaminici). Ipoteza serotoninergic Rodnight1993,bazatpeproprietilepsihotomimeticealeunorsubstanepsihoactivedetipLSD 25, cu afinitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip 5-HT2, lanseaz ipoteza implicrii serotoninei n etiopatogenia schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o densitate superioar n regiunile cerebrale implicate n mediereafunciilorcomportamentale,inclusivlanivelulcortexuluifrontal,exercitndunputernicrolde controlasuprasistemuluiDA.Rolulsistemuluiserotoninicnetiopatogeniaschizofrenieiafostconfirmat prineficacitateaantipsihoticeloratipice,cuaciuneputernicantagonistareceptorilor5-HT2olanzapin, risperidon, clozapin. Ipoteza noradrenergic Labazaacesteiipotezesesitueazrelaiiledeheteroreglareexistententresistemeledopaminici noradrenergic.nschizofreniesesusineocretereaactivitiireceptoriloralpha2NA,hiperactivitatea acestoracorelndu-secusindromuldeexcitaiepsihomotorie;deasemenea,seraporteaz,nstudiipost-mortem, o cretere important a numrului acestor receptori. Ipoteza GABA-ergic Implicarea sistemului GABA a fost susinut de Roberts 1972, pe baza rolului inhibitor al acestui aminoacid.Studiipost-mortemaurelevatnesutulcerebraliLCRlapacieniicuschizofrenieoreducere evidentaactivitiineuronilorGABA.EsenaipotezeiGABA-ergiceaschizofrenieiconstnfaptulc reducereaefectuluiinhibitoralneuronilorGABA-ergicideterminocretereaactivitiidopaminergicela nivelul structurilor mezolimbice i n cortexul temporal. DIAGNOSTIC FORME CLINICE n clasificarea internaional a tulburrilor mentale i de comportament ICD 10, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale i cele delirante (F20-F29). Se subliniaz n primul rnd faptul c tulburrile gndirii, percepiei i ale afectelor sunt fundamentale i caracteristice, astfel nct ele duc la pierderea sentimentului de identitate i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. Aspectulclinicalschizofrenieivariazmultdelaunpacientlaaltulidelaunepisodlaaltul;cu toateacestea,oseriedinsimptomesuntaproapeubicuitare:tulburrileasociative,deliruri,halucinaii, inadecvare i srcire afectiv, perturbri motorii i comportamentale. Distincia celor dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg acceptare. Simptomelepozitiveparsreflecteunexcessauodistorsionareanormalitiifunciilor,iarsimptomele 4 negativeparsreflectediminuareasaupierdereaacestora.Conceptuldeschizofreniesebazeazpepatru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive. nultimaclasificareamerican,DSM5an2013,s-arenunatlaformeleclinice,acesteafiind nlocuite de specificaii privind evoluia, severitatea i asocierea catatoniei, n cadrul spectrrului schizofreniei. Tabel I. Formele clinice de schizofrenie DSM V - specificaiiICD 10 Clasificare psihofarmacologic Crow / Andreasen Evoluie Cu catatonie Severitate Schizofrenie paranoidTip I Schizofrenia cu simptome pozitive Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual Depresie post-schizofrenic Tip II Schizofrenia cu simptome negative Schizofrenie nedifereniat Alte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare Tip III Schizofrenie cu simptome mixte Tabel II. Tulburarea schizoafectiv DSM VICD 10 Tip bipolarTip maniacal Tip depresivTip depresiv Cu catatonieTip mixt ETAPE EVOLUTIVE Etapapremorbidsecaracterizatprinmodificridepersonalitate(trsturidetipschizotipal), disfuncionaliticognitive(deficitdeatenie,alterrialememorieidelucru),inabilitaterelaionalsocial. naceastetapseevideniazlapeste50%dinpacienisemneneurologiceminore(semnepiramido-extrapiramidale, dismetrii, dificulti de orientare stnga-dreapta). Etapaprodromalcuprindeoscderesemnificativacapacitilorcognitiveipierderea tangenial a contactului cu realitatea (retragerea social i inabilitatea de prospectare a viitorului). Primulepisodpsihoticcoincidenmodobinuitcuprimulcontactcuserviciilepsihiatricei prezint o simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite ncadrarea diagnostic n conformitate cu clasificarea internaional. Remisiunea const ntr-o ameliorare important a simptomatologiei pozitive i negative, precum i arelaiilorinterpersonalecuposibilitirealedeadaptarefamilialisocial.Sepoateutilizaiscala PANSS. Episodulpsihoticnschizofrenie(recdere)secaracterizeazprinreapariiasimptomatologiei pozitive i/sau negative cu consecine semnificative asupra adaptabilitii. Factori de risc pentru episod psihotic, recdere Factorisocio-demografici:mediusocialdefavorabil,discriminareasocialinivelsocio-cultural redus. 5 Factoripredispozanigeneticipre-iperinatali:tulburripsihoticesauschizofrenielarudelede gradulnti,traumatismeobstetricalecuasfixieprelungitlanatere,episoadeconvulsivefebrilesau toxicoze n primele 12 luni de via, anemie sever, discrazie sanguin n timpul sarcinii; Factoriprecipitani:psihostresulsocial,familiecuincapacitatedecomunicareemoionalmama schizofrenigen, sau familie cu expresie emoional foarte ridicat, consumul de substane psihodisleptice. Psihiatriabiologic,pebazastudiilorneuroimagistice,apututobiectivalapacieniicutrsturi premorbidesausemneprodromaleceaudezvoltatulteriorschizofrenia,modificridiverse:scderea volumului hipocampic, creterea volumului i a activitii striatului i putamenului, scderea metabolismului glucozei n cortexul prefrontal i asimetrie structural i metabolic la nivel talamic. Asocierea mai multor elemente de risc cu markeri neurobiologici au determinat introducerea noiunii defactorderisccusemnificannalt,justificndncondiiistandardizateinterveniaterapeuticprecoce cu substane antipsihotice n condiii de neuroprotecie. EVOLUIE PROGNOSTIC Evoluiaschizofrenieiprezintovariabilitateconsiderabil.Ceimaimulipacieniauperioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al simptomelor i aldizabilitii,nivelcarepoatessentinddelamoderatlasever.Majoritateapacienilorau numeroase episoade. Printrefactoriiimportanicareinflueneazaceastevoluiedifereniatputemremarca includerea ntr-un program terapeutic complex i individualizat. Cercetarea clinic a artat c ntrzierea accesuluilaserviciidesntatemintal(DUPdurationofuntreatedpsychosis)estefrecvent asociat cu rspuns ntrziat sau incomplet (Loebel et al, 1992) i cu risc crescut de recderi n urmtorii 2 ani (Johnstone et al, 1996). Schizofreniaesteosuferincroniciprognosticulrmnerezervat.Caincazulaltorboli, mintaleisomatice,evoluiaboliiirecuperareasuntdeterminatedeoconstelaiedefactoribiologici, psihologieiisocio-culturali.Datfiindcacetifactoripotfiinfluenaiicnprezentaudevenit disponibilenoimijloacefarmacologice,existanseconsiderabilecamulipacienisducoviade calitate n condiii protejate sau chiar independent. Suicidul n schizofrenie O atenie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico-genetici pentru depresie i suicid (18% suicid finalizat Baldwin, 2001): FactoriprimarigenereazdezechilibrealebalaneiDA/5-HTisuntobiectivaiprinindicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv i adictiv; Factori secundari consecutivi blocadei prelungite a receptorilor D2 clasici nigrostriatali. Factoriiclinicideriscmajorpentrusuicidnschizofreniesuntreprezentaidepersistena simptomelor negative i a depresiei, prezena fenomenelor extrapiramidale, deteriorarea cognitiv i alterarea funcionalitiisociale.Tratamentulndelungatcuneuroleptice,episoadelemultipleiremisiunile incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. 6 MEDICAIA ANTIPSIHOTIC I. ANTIPSIHOTICE CONVENIONALE (NEUROLEPTICE) Preparateleantidopaminergiceaureprezentatalegereatradiionalntratamentulschizofrenieii tulburrilor psihotice (Tab. III, IV). Antipsihoticele, cu poten ridicat sau sczut, nu sunt numai blocante stereo-neselectivealereceptorilorD2,cipotaveaafinitateipentrureceptorii muscarinici,histarninici,alfa adrenergici i alte sisteme de receptori. Seconsidercefecteleantipsihoticelorconvenionalesedatoreazblocadeisistemuluidopaminic, nspecialareceptorilorD2.Dovezilecuprivirelaeficacitatealorasuprasimptomelorpozitive(deliruri, halucinaii,tulburridegndire,perturbricomportamentale)derivdinstudiilecontrolatenceputenanii '50 i din experiena clinic de pn acum. Antipsihoticeleconvenionalescurteazepisoadelepsihotice,dareficacitatealorestemaimicfa desimptomelenegativeiafective,cainprevenirearecderilor(Tab.V).Defapt,potchiaragrava simptomelenegativeiafectiveiaccentuadeficitulcognitiv.Prevalenaridicataefectelorsecundare limiteaz utilizarea lor i influeneaz negativ compliana. Rata nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cuneurolepticesubliniazpotenialuldisconectiv,neurostructuralcucretereaimportantacosturilorprin internri repetate i rezisten terapeutic. Tabel III. Antipsihotice convenionale (Neuroleptice) DCICondiionareDoze uzuale ChlorpromazinumFiole 5 mg/ml, fiola 5 ml75-150 mg/zi, cretere gradat LevomepromazinumCpr. 25 mg Fiole 25 mg 25-100 mg/zi HaloperidolumCpr. 5 mg Fiole 5 mg Sol. oral 0,2 %, fl. 10 ml Pn la 30 mg/zi (cazuri severe) ntreinere 5-10 mg/zi ZuclopenthixolumCpr. film. 10, 25 mg Sol. oral, sol. 20 mg/ml 20-150 mg/zi ntreinere 20-40 mg/zi ClopentixolumCpr. film. 10,25 mg Sol. oral 20 mg/ml Fiole 50 mg 25-50 mg/zi Tabel IV. Neuroleptice cu aciune prelungit DCICondiionareDoze uzuale FlupentixolumFiole 20 mg20-40 mg/2 spt. ClopentixolumFiole 200 mg200 mg/spt. Haloperidolum decanoat Fiole 50 mg50 mg/3-4 spt. Tabel V. Rata recderilor dup primul episod psihotic tratat cu antipsihotice convenionale AutoriDurata follow-up (ani)Procentaj recderi Kane et all. (1982)3.569 Rabiner et al. (1986)129 Crow et al. (1986)255 Prudo and Blum (1987)580 McCreadie et al. (1988, 1992)570 Rajkumar and Thara (1989)359 Robinson et al. (1999)582 7 Efecte adverse ale neurolepticelor manifestri extrapiramidale direct proporionale cu blocarea D2: precoce reaciile distonice timpurii parkinsonismul medicamentos, akathisie, sindromul akathisie / disforie tardive diskinezia tardiv Not:Apariiamanifestrilorextrapiramidalenoricemomentaltratamentuluicuosubstan antipsihoticpoateconstituiunimportantmarkerspreevoluiadetipneurodegenerativi rezisten terapeutic. manifestri anticolinergice direct proporionale cu blocarea M1 (efect antimuscarinic): centraleaccentuareadeficituluicognitiv,riscdereboundhipercolinergiccumanifestri confuzionale n condiii de discontinuitate perifericegrea,constipaie,disurie,globvezical,cretereatensiuniiintraoculare pseudoglaucom hipotensiune direct proporional cu blocarea alpha2 NA: hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiac; hipotensiuneintracerebralcuhipoperfuzielanivelulcortexuluifrontal,cuaccentuarea simptomatologiei negative i risc lezional. Not:Hipotensiuneaortostaticacompaniatdesincoppoatedeterminaaccidentetraumatice prin cdere, predominent cranio-cerebrale, cu consecine majore. cardiotoxicitate: cretereaintervaluluiQTitendinalaaritmiecardiacimoartesubit(Abdelmawla& Mitchell, 2006). hiperprolactinemieprinblocareaexcesivareceptorilorD2delanivelulzoneitubero-infundibulare,traduspringalactoree,riscpentrucancerdesn,amenoree,disfunciesexual, diminuarea fertilitii, osteoporoz, prolactinom, risc cardiovascular. Not: nivelul nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator CT) i creterea agresivitii. sedare excesiv blocarea excesiv a receptorilor histaminici H1, scade semnificativ compliana, poate masca comorbiditi somatice i agrava simptomele de tip negativ i cognitiv. Alteefecteadverse:creterengreutate,sindrommetabolic,diabetzaharatdetipII,retinit pigmentar, fotodermatoz, sindrom neuroleptic malign. II. ANTIPSIHOTICE DE GENERAIA A DOUA (ATIPICE, NOVEL, SDA) Constituieungrupheterogendemedicamente(Tab.VI,VII).Pescurt,suntdescrisecaantipsihoticecelpuinlafeldeeficienteimultmaibinetoleratedectantipsihoticeleconvenionale, privind apariia EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus n anii '60 i '70, urmat apoi de risperidon, olanzapin, amisulprid, quetiapin, aripiprazol, ziprasidon, paliperidon, sertindol.Chiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii D2 post-sinaptici, ele difer prin capacitatea deaintiomultitudinedesistemedeneurotransmitori,fadecareauafinitifoartediferite.Aufost 8 evideniateopiunivariate:afinitatealorfadereceptoriiserotoninici,ocupareaanatomicselectiva receptorilor dopaminici D2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activiti multiple i simultane de legare de neurotransmitori. Metaanaliza Davis (2003) i studiul CATIE (Lieberman, 2005) au demonstrat eficacitatea superioar pe cogniie i simptome negative a antipsihoticelor novel. Clasificare antagoniti selectivi ai dopaminei D2/D3 amisulprid; agoniti de serotonin/dopamin/alfa-l risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol; aciunemultireceptoral(multi-actingreceptortargetingantipsychotics,MARTA)clozapin, olanzapin, quetiapin; agoniti pariali (modulatori) dopaminergici i serotoninergici aripiprazol. Mai recent, au devenit disponibile forme lichide cu administrare oral (risperidon soluie oral), tablete cudizolvarerapid(olanzapin),preparatepentruadministrareaacutintramuscular(olanzapin,aripiprazol, ziprasidon)iformulriinjectabilecueliberareprelungit(risperidon,olanzapin,aripiprazol,paliperidon). Eficacitateaterapeuticmpotrivasimptomelorpozitive,negative,afectiveicognitivenmanagementulpe termen lung, precum i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare. Amisulprid Este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre- i postsinaptici n moddependentdedoz.nstudiilecontrolatelapacienicuepisodacut,amisulpridulaavutoeficacitate similarcuceaaantipsihoticelorconvenionaleasuprasimptomelorpozitive,darnetsuperioarasupra simptomelor negative i depresive, incluznd tendinele suicidare. Amisulpridulinduceeliberareadeprolactin,iarincidenaEPSestemaimicdectncazul antipsihoticelorconvenionale.Aumaifostobservateinsomnie,anxietate,creterengreutatei,rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH). Aripiprazol ExercitoaciunecombinatdeagonistpariallanivelulreceptorilordopaminergiciD2i serotoninergici5HT1Aiantagonistalreceptorilorserotoninergici5HT2A.S-auconstatatproprieti antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic i proprieti agoniste pe modele animale de hipoactivitatedopaminergic.Invitro,aripiprazolulademonstratafinitatemaredelegarepentrureceptorii dopaminergici D2 i D3, serotoninergici 5HT1A i 5HT2A i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2C i 5HT7, alfa-1 adrenergici i histaminergici H1. Datorit proprieteilor agonistice prodopaminergice(agonistparial),mbuntetesemnificativsimptomelenegative,areriscsczutpentru hipotensiuneortostaticinuproducesedare.Esteunagentantipsihoticcuputernicaciunepe simptomatologia pozitiv i negativ. Profiluldeefecteadversearatotendinsczutctreproducereaefectelorextrapiramidalei hiperprolactinemie,nuinducecreterengreutateisindrommetabolic,nucretenivelulglucozeilibere, avnd un risc practic nul de inducie a diabetului zaharat.9 Moleculaprezintiformacuadministrareinjectabilintramuscular(7,5mg/ml),indicatpentru controlul rapid al strii de agitaie sau al comportamentului deviant la adulii cu diagnosticul de schizofrenie iformainjectabilcuaciuneprelungit(flaconcareconinearipiprazol300mgsau400mg,iardup reconstituire, fiecare ml. de suspensie conine aripiprazol 200 mg), indicat pentru tratamentul de ntreinere al schizofreniei la pacienii aduli stabilizai cu aripiprazol oral. Clozapin Clozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua generaie,cu eficacitate i efecte secundare bine documentate. Clozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific un raport foarte ridicat de afinitate5HT2-D2,caracteristicceademonstratexperimentalcserotoninaidopaminaparticiplafiltrarea mesajeloraferentesprecortexulprefrontal,prinintermediulreceptorilor5HT2-D2(Matz,1990,Godhout, 1991).Dealtfel,caracteristicclozapineiestespectrullargalaciuniiblocante,exercitateaspura receptorilor D2 variani, (receptorii D3/D4) corespunztori proieciilor la nivel mezolimbic i mezocortical a arieiA10,naltaafinitatepentrureceptoriiD4iextremdeslabaciuneblocantfadereceptoriiD2 clasiciaizoneinegrostriataleA9.Efecteleadverseredutabilesuntgeneratedeputernicaaciune anticolinergic determinat de blocada receptorilor M1-M5. Administrareaclozapineiseasociazcurisculdeapariiealagranulocitozeipotenialletale. Necesitateadeamonitorizaregulatnumruldeleucociteipotenialulepileptogen,limiteazutilizarea acestui medicament n prima linie. Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia,hipotensiunea,cretereaaccentuatngreutateianormalitileglucozeiialelipidelorla pacienii predispui (risc nalt pentru sindrom metabolic). Se asociaz rar cu miocardit letal, dar n prezena suspiciunii de miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat. Loxapin Loxapinaesteunantipsihoticcupoziieintermediarntreneurolepticeisubstaneleantipsihotice atipice, cu aciune blocant la nivelul receptorilor de tip 5HT i DA i se prezint sub form de pulbere unidoz de inhalat, 4,5 mg, respectiv 9,1 mg. Preparatul este adresat exclusiv controlului rapid al agitaiei uoare pn la moderatelapacieniiadulicuschizofrenie,ndoziniialrecomandatde9,1mg,iarncazulncareeste necesaroadouadoz,aceastapoatefiadministrat(4,5mg)dup2ore.Nuseadministreazmaimultde doudoze.Dupobinereacontroluluisimptomeloragitaieiacutesevatrecelaadministrareaterapiei antipsihotice conform managementului terapeutic medicamentos individualizat cazului respectiv. Preparatultrebuieadministratnumainmediuspitalicesc,subsupraveghere,existndriscul instalrii bronhospasmului, efect secundar ntlnit mai puin frecvent la pacienii cu schizofrenie i agitaie psiohomotorie,fadeceicuantecedentedeastmbronicsauBPOC.ncazulapariieibronhospasmului acestatrebuietratatcubronhodilatatorbeta-agonistcuaciunedescurtdurat,iarantipsihoticulnuva mai fi administrat. Estecontraindicatutilizareapreparatuluinaltecircumstaneetiopatogenicealeagitaiei psihomotorii i la persoane vrstnice. 10 Olanzapin Aciunemultireceptoral,asuprareceptorilorDA,5HT2,5HT6,5HT7,H1,M1,Alpha2.Areo capacitatenaltdeblocareareceptorilordetipD2,exercitndunputernicefectantipsihoticasupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte extrapiramidale fiind minim datorit selectivitii nalte de blocare a receptorilor5HT2delanivelulrapheuluidorsal.Calitateaspecificdeblocareareceptorilordetip5HT6, 5HT7 i confer o aciune procognitiv. La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i superioar haloperidolului. Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale, se asociaz cu sedare excesiv, cretere n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat i posibil cu creterea reversibil a enzimelor hepatice, motive pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Se prezint sub form de tableteorodispersabilede5,10,20mg,forminjectabilcuaciunerapid(RAIM)iforminjectabilcu aciune prelungit (Tab. VIII). PaliperidonBlocant selectiv al efectelor monoaminelor, se leag puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 i dopaminergiciD2,blocheazreceptoriiadrenergicialfa1i,ntr-omsurmaimic,receptorii histaminergici H1 i adrenergici alfa2, fr aciune anticolinergic.Antagonismulserotoninergiccentraldominantreducetendinapaliperidoneideadeterminareacii adverseextrapiramidale.Pstreazprofiluldeeficacitatealrisperidoneincondiiidetoleranisiguran superioare.Eficacitateaprodusuluiestesusinutdenumeroasestudiimulticentrice,dubluorb,controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Kane et al, 2006, Davidson et al, 2006, Kramer et al. 2007, Tzimos et al, 2006), principalele indicaii fiind tulburarea psihotic acut, schizofrenia, tulburarea schizoafectiv. Poate produce cretere limitat n greutate (aprox. 6%), inciden sczut a EPS. PaliperidonaprezintiformainjectabilcuaciuneprelungitPaliperidonapalmitat,suspensie injectabilcuechivalentdepaliperidon25mg,50mg,75mg,100mg,150mg,indicatntratamentulde ntreinere al schizofreniei. Quetiapin Aciuneantagonistpereceptoriidopaminici(D2iD2varianiD3,D4,D1),serotoninici (5HT1A,5HT2A,5HT2C,5HT7)inoradrenergici(alpha1ialpha2).Antagonistsemnificativpentru receptoriihistaminiciH1islabpentrureceptoriianticolinergicimuscarinici.Ocalitatefarmacologic particularaquetiapineiestecapacitatearedusdeblocareareceptorilordetipD2,comparativcutoate celelalte antipsihotice i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determinriscminimpentrufenomeneextrapiramidaleilipsadeinducieacreteriiprolactinei,fapt confirmat de studii PET (Kapur, 2001). Eficacitatenexacerbareaacutaschizofreniei,nsimptomatologiadepresiv,precumiasupra simptomelor negative i cognitive.Efectelesecundarealequetiapineiincludameealihipotensiune,tahicardie,creterengreutate, cretere tranzitorie a enzimelor hepatice.11 Calitile sedative pot constitui indicaie n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efecteloradverseorecomandcasoluiedeschimbnprezenahiperprolactinemieiiamanifestrilor extrapiramidale. Quetiapina XR Existargumentepsihofarmacologiceiclinicecaresusincceledouformefarmaceuticeale quetiapinei, respectiv quetiapina cu eliberare imediat (Quetiapina IR) i quetiapina cu eliberare prelungit (Quetiapina XR) (Tab. IX), nu sunt asimilabile.EfectulcentralasuprareceptorilordopaminicidetipD2alquetiapineiXRrealizeazoocupare constantpeparcursuluneizileipoatefiadministratosingurdatpezi(Nord,Farde,2011).Profilul psihofarmacologicdebindingpentrureceptoriiD2estediferit,confirmndfaptulcceledouformede prezentaresuntdefaptmedicamentecuaciunefarmacologicdifereniat,faptconfirmatideatingerea niveluluiplasmaticiinstalareaefectuluiterapeuticdifereniatntreceledoupreparate:2-3zilepentru Quetiapina XR i 7 zile numai pentru titrarea Quetiapinei IR.QuetiapinaXRgenereazocantitatemaimaredenorquetiapin(metabolitulactiv)cupeak plasmatic constant, spre deosebire de Quetiapina IR. Pe lng efectele asupra receptorilor D2 i a sistemului serotoninergic,norquetiapinaacioneazicablocantaltransporterilorpentrunoradrenalin, ceeaceaduce importante beneficii pentru deficitul cognitiv i simptomatologia negativ din schizofrenie.Din punct de vedere clinic exist categorii de pacieni cu risc nalt de decompensare la utilizarea formei IRsaulatrecereadelaQuetiapinXRlaQuetiapinIR:pacienicuschizofrenieitulburareafectivbipolar stabilizaicuQuetiapinXR,pacienispitalizaicuschizofreniecenecesitatingerearapidadozeiterapeutice (600-1000 mg) pentru controlul simptomelor specifice i a celor discomportamentale auto- i heteroagresive. Risperidon Antagonistmonoaminergicselectivcuafinitateridicatpentrureceptoriiserotoninergici5-HT2i dopaminergiciD2.Seleagdeasemeneadereceptoriialfa1-adrenergicii,maipuin,dereceptoriiH1-histaminergici i alfa2-adrenergici, fr afinitate pentru receptorii colinergici. Dei risperidona este un potent antagonistD2,consideratambuntisimptomelepozitivealeschizofreniei,spredeosebirede neurolepticeleclasiceproducemaipuindepresiaactivitiimotoriiiinducereacatalepsiei.Antagonismul central echilibrat al serotoninei i al dopaminei poate reduce incidena efectelor secundare extrapiramidale i extinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative i afective ale schizofreniei. Exist un risc dependent de doz de apariie a EPS i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon, cu toate c EPS au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi. Risperidona poate induce insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune. Not:Preparatulinjectabilcueliberareprelungitiatingenivelulfarmacologicdeaciune ncepnddinziua20-22delaadministrare(Chue2003),motivpentrucareacestintervalvafi acoperit de administrarea per-os. 12 Sertindol Areefectinhibitorselectivasupraneuronilordopaminergicidinzonamezolimbiciefectde echilibrareprininhibiiareceptorilorcentralidopaminergiciD2iserotoninergici5HT2caiareceptorilor 1-adrenergici.Acioneazcomplexpesimptomepozitive,negative,discognitive,ameliornd defectualitateadetiprezidual,motivpentrucareconstituieunantipsihoticdeelecienschizofreniacu rezisten terapeutic. Produsulnuareefecteanticolinergice,nuinflueneazprolactina,prezintriscsczutpentruefecte extrapiramidaleisindrommetabolic.Areaciuneprocognitivrecunoscutinuproducesedareexcesiv, dar prezint risc de prelungire a intervalului QT. Ziprasidon Antagonist pe receptorii dopaminici D2 i D3 i receptorii serotoninergici de tip 5HT2A i 5HT2C. Capacitateadeblocareiinhibiiearecaptriisinapticepentruserotonininoradrenalinestedatorat efectului preparatului asupra receptorilor 5HT1A, 5HT1D i noradrenergici alpha1, proprieti particulare ce potconferipreparatuluiiefectantidepresiv.Nuareaciuneantimuscarinic(efectprocognitiv)iefect minim pe receptorii histaminici, fr sedare excesiv.Amanifestatobuneficacitatenstudiilecontrolatelapacieniicutulburareschizoafectivaila copiii i adolescenii cu sindrom Tourette. Estebinetolerat,nspecialdatoritfrecveneijoaseaEPS,abseneicreteriingreutate.Aumai fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal. Trebuie monitorizat intervalul QT. Not:Administrareaoralntimpulalimentaieicretesemnificativniveleleplasmaticeale preparatului. Tabel VI. Antipsihoticele atipice DCICondiionareDoz (mg)Aciune AmisulpridumCp. 50, 100, 200, 400 mg200-800D2/D3 Aripiprazolum Cp. 5, 10, 15, 30 mg Fl. sol. 1.3 ml (7,5 mg/ml) (IM) 20-30 AgonismparialD2i5-HT1Aide antagonism 5-HT2A. Modulator dopaminic. ClozapinumTb. 25, 100 mg200-600 D1/D4antagonistD2,5-HT2,5-HT7, 5-HT4, 5-HT1 i M4 Olanzapinum Fl. 10 mg pulbere (IM) Cp. 5, 10, 15, 20 mg. (orodisp.) 10-20Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4 PaliperidonumCp. elib. prelung., 3, 6, 9, 12 mg.3-12 Afinitatenalt5-HT2iD2,blocare alfa 1 i parial H1 i alfa 2. QuetiapinumTb. 25, 100, 200 mg300-800D2/5-HT2 moderat 2 antagonist Risperidonum Cp. 1, 2, 3, 4 mg Fl. sol. oral 30 ml, 100 ml (1mg/1ml) 3-6Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial) SertindolumCp. film. 4, 12, 16, 20 mg.4-20 Inhibitor D2, 5HT2 mezencefalici, alfa 1, fr aciune anticolinergic Ziprasidonum Cps. 20, 40, 60, 80 mg Fl. 20 mg/ml liofilizat (IM) 80-1605-HT2/D2 antagonist LoxapinumFl. inhalat 4, 5, 9,1 mg9,1-13,6Blocant 5-HT i DA 13 Tabel VII. Antipsihotice atipice injectabile cu eliberare prelungit DCI/ComercialPrezentareDoz (mg)Aciune Olanzapinum(Zyp-Adhera) 210mgpulberei solvent 210 mg/2 spt. 300 mg/2 spt. 405 mg 4 spt. 300 mg/4 spt. Antagonist D1/D2/D4/5-HT2C/M3/M4 Risperidonum (Rispolept Consta) Fl. 25 mg, 37.5 mg i 50 mg. 25-50 mg/2 spt.Puternic antagonist 5-HT2/D2 (parial) Aripiprazolum (Maintena) Fl. 300 mg i 400 mg, iar dup reconstituire, fiecare ml de suspensie conine aripiprazol 200 mg. Doza iniial i de ntreinere 400 mg/2-3 spt. Agonism parial D2 i 5-HT1A, antagonism 5-HT2A. Modulator dopaminic. Paliperidonum (Xeplion) Sering cu palmitat de paliperidon, echivalent cu 25, 50, 75, 100, 150 mg 150 mg n ziua 1 de tratament i100 mg dup o spt. (ziua 8) Doza de ntreinere 75-100 mg/lun Afinitatenalt5-HT2iD2,blocarealfa1i parial H1 i alfa 2. Tabel VIII. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin per-osla tratamentul cu forma injectabil cu aciunea prelungit Doza int de olanzapin administrat oral Doza iniial recomandat de Zypadhera Doza de ntreinere dup 2 luni de tratament cu Zypadhera 10 mg/zi210 mg/2 sptmni sau 405 mg/4 sptmni150 mg / 2 sptmni sau 300 mg / 4 sptmni 15 mg/zi300 mg / 2 sptmni210 mg / 2 sptmni sau 405 mg / 4 sptmni 20 mg/zi300 mg / 2 sptmni300 mg / 2 sptmni Tabel IX. Antipsihotice atipice orale cu aciune prelungit DCIPrezentareDoz Aciune Quetiapinum XR Cpr. cu elib. prelungit 50, 150, 200, 300, 400 mg 200-1000 mg/zi D2/5-HT2imoderat 2 antagonist Antipsihoticeledegeneraiaadoua(atipice)constituiemedicaiadeeleciepentrutoateetapele evolutive, cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima generaie pe toatgamadesimptomeisindroame,curiscminimdeinducieaefectelorsecundarecepotfimarkeriai evoluiei defavorabile (simptome extrapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare). STRATEGIA FARMACOTERAPEUTIC N SCHIZOFRENIE Populaie int PebazaelementelordediagnosticcuprinsenICD10iadatelordepsihofarmacologie,am identificat 4 clustere de pacieni, relevante n abordarea terapeutic difereniat, cu aplicarea a dou principii de bun practic medical: I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive: Perioadadedebutincludemanifestrileprodromale,primulepisoddeboali1-2anidela debutul clinic; 14 Formacusimptomenegativeideficitcognitivsemnificativ,curiscsuicidarimportanticu elemente de lezionalitate evideniabile anamnestic, clinic sau paraclinic; II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual: Formacusimptomatologiepredominantpozitiv,frdeficitcognitivsemnificativisimptome afective sau elemente lezionale; Forme cronice, reziduale. Obiective generale Reducerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive i afective; Obinerea remisiunii; Prevenirea recderilor; Tolerabilitatea i sigurana cu evitarea efectelor adverse i a riscurilor terapeutice; Asigurarea neuroproteciei cu conservarea eficienei sinaptice i evitarea modificrilor structurale cerebrale. A. Primul episod psihotic Evidenelepsihofarmacologiceprivindeficacitateaitolerabilitateasuntnetnfavoarea antipsihoticelordinadouageneraie,carescadsemnificativcosturilengrijirilorpetermenmediuilung, reducperioadainumrulrecderilor,amelioreazsemnificativcalitateavieiipacienilor.nplus, antipsihoticeledinadouageneraieaumodificatpozitivcapacitateaderspunsterapeutic,influennd simptome pozitive, negative, depresive, ameliornd cogniia i meninnd neuroprotecia. Cresc semnificativ complianaiaderenalatratament,favorizndalianaterapeuticimbuntindsemnificativevoluiai prognosticul bolii n condiiile tratamentului precoce cu aceste substane nc de la primul episod psihotic. Principaleleantipsihoticeatipicevalidatesunt:amisulprid,olanzapin,risperidon,quetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. Existena formelor injectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condiiilordeurgen(agitaiepsihomotoriemajor,comportamentdisruptiv,agresivitate):olanzapin, aripiprazol, ziprasidon. Utilizareaantipsihoticelordinprimageneraienprimeleepisoadedeboalamplificsemnificativ risculefectesecundareserioasedetipneurologic(diskinezietardiv,parkinsonism,evoluiepseudo-demenial) i adaptativ, reduc compliana i ntunec prognosticul pe termen mediu i lung. B. Episodul acut de schizofrenie Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunita pacientului. Examinareatrebuiesincludevaluarearisculuidecomportamenthetero-sauautoagresiviconsecinele previzibilealentrzieriitratamentului.Datfiindcnuexisttestedefinitivepentrutulburrilepsihotice acute,diagnosticultrebuiessebazezepeevaluareacomprehensivaistoricului,simptomelorisemnelor clinice. Este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializarediagnosticspecific.Tratamentulprecoceestejustificat,deasemenea,denecesitateadea reducerisculdesuicidsaudeviolen,deaevitaconsecinelesocialedevastatoarealeschizofreniein termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar. 15 Recent,aaprutocontroversmajornsoitdedilemeeticenlegturcupropuneriledea introducetratamentulatuncicndsuntprezentesemnealestrilorprodromalealetulburrilorpsihotice,cu altecuvinte-naintededebutuldiagnosticabilalbolii.Deoarecesuportultiinificalacesteiproceduri rmne echivoc, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice. Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntr-un spital de zi, un centru de criz, o locuincomunitarsaumanagementulnfacilitiambulatorii)depindedeseveritateasimptomelor,de impactulacestoraasuprasituaieiisuportuluisocialalpacientului,denevoiadeterapiespecific,de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicileserviciilordesntate.Deregul,cadruldetratamenttrebuiesfiesigurpentrupacienti pentru cei din jur, ct mai puin restrictiv cu putin, iar comunicarea i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente. Decizia terapeutic Pe baza principiului adecvanei terapeutice, am stabilit trei etape: I. Diagnosticul subtipului de schizofrenie (Crow, 1990; Andreasen, 1996): simptome predominent pozitive; simptome predominent negative; simptome mixte. II. Corelarea subtipului de schizofrenie cu sursa de vulnerabilitatefr modificri structurale cerebrale cu conectivitate conservatcu modificri structurale cerebrale cu disconectivitate primar. III. Opiunea terapeutic nschizofreniacusimptomepozitive,antipsihoticeleatipiceaueficacitatenalt:amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, quetiapin, aripiprazol, paliperidon. Cnd situaia clinic impune se pot folosi formele injectabile ale olanzapinei, ziprasidonei sau aripiprazolului. Not:Lapacieniicusimptomepozitive,utilizareaantipsihoticelorconvenionale(haloperidol, clopixol,fluanxol)esterestrnslaceicutoleranbuniabsenacvasicompletaelementelor deficitare cognitive. Chiar n aceste condiii, apariia EPS impune trecerea la un antipsihotic atipic, de preferin olanzapina, quetiapina aripiprazol sau paliperidon. La pacienii cu agitaie psihomotorie i noncomplian terapeutic se recomand efectuarea sedrii prinutilizarealoxapineinformdepulbereunidozdeinhalat,respectndu-senormelede prevenie i tratament ale bronhospasmului. n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indicaie major, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor convenionale (neuroleptice). n schizofrenia cu simptome mixte, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not:Apariiaefecteloradverse,chiarncondiiilemedicaieiatipiceimpuneschimbarea medicamentului, sugerndu-se urmtoarele variante: EPS trecere la quetiapin, olanzapin, aripiprazol; Prolactinemie trecere la quetiapin sau aripiprazol; Sindrom metabolic trecere la ziprasidon, aripiprazol, paliperidon; 16 Prelungirea intervalului QT trecere la aripiprazol, amisulprid; Sedarea excesiv trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon; Comportamentdisruptiv,agresivtrecerelaquetiapin(pacieniinon-compliani)saula risperidon cu aciune prelungit 50 mg/ 2sptmni (Pecenak, 2008; Peuskens, 2008); Comportament autolitic recurent trecere la olanzapin sau clozapin. Efecteadverselatratamentulcurisperidontrecerealapaliperidonreducesemnificativ riscul acestora. Factorii neurobiologici i neurobiochimici aduc n discuie prezena unor sindroame specifice a cror responsivitate la substane antipsihotice (AP) este diferit (Tabel X). Tabel X. Aciunea AP asupra principalelor sindroame SimptomeAP convenionalAP atipic Pozitive+ + ++ + + Negative+ -+ + + Disfuncionaliti cognitive-+ + Depresive+ -+ + Agitaie psihomotorie+ + ++ + + Inhibiie psihomotorie++ + C. Perioada de stabilizare/ntreinere Serecomandutilizareaantipsihoticuluilacarepacientulaavutresponsivitateaceamaibunn episodul acut, n condiii de toleran i lips de efecte adverse, cu meninerea eficacitii petoat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura cniveluldefuncionareicalitateavieiipacientuluisemeniniseamelioreaz,ntimpcesimptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. n cazul apariiei unor simptome noi, de exemplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat n considerareschimbareamedicamentuluisauostrategiedeaugmentare.Dupprimulepisoddeboal,de obiceiserecomandoperioadde12-24delunidetratamentdentreinere.Lapacieniicuepisoade multiple,perioadadentreinereestemailung;nastfeldecazuriserecomandssecontinueutilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice. Compliana la tratament poate fi semnificativ mbuntit prin utilizareaantipsihoticelor atipice cu aciuneprelungitinjectabile(risperidon,olanzapin,aripiprazol,paliperidon)saucuadministrareoral (quetiapinXR).Antipsihoticeleatipiceinjectabilecuaciuneprelungitconserveficacitateaprodusului oral cu scderea semnificativ a efectelor adverse. Not:Utilizareaneurolepticelordepozit(haloperidol,flupentixol,clopentixol,flufenazin)este limitat pentru cazurile cu evoluie prelungit (episoade multiple, comportament disruptiv, tratamente prelungitecuantipsihoticeconvenionaleneuroleptice),fiindconsideratdepitetapa etiopatogenic. Pentru aceste cazuri este necesar augmentarea ngrijirilor cu caracter psihosocial. 17 D. Rspuns insuficient rezisten terapeutic Unadinproblemelemanagementuluitulburrilorpsihoticeestenumrulmaredepacienicare rspundslabsaupariallatratamentulantipsihotic.Recomandrilecuprivireladurataadministrriiunui anumittratamentsentinddela2-4sptmnilactevaluni.Uniiautorisugereazcabsenaoricrei descreteri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se vaameliora.Unrspunsntrziatsepoateasteptanrecderileboliilapacieniicuevoluiecronicsau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament.Principalele antipsihotice atipice recomandate n schizofrenia rezistent sunt clozapina i sertindolul. Neurolepticeleprescrisenformelerezistentedeboalcrescrisculdeapariieaefecteloradverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, diskineziei tardive i morii subite. Terapiileeroicesusinutedeuniiautori(Stahl,2005)potfifolositensituaiiexcepionale,fiind insituite numai n condiii de spital (Taylor, 1999) nsoite de msuri speciale de monitorizare: asociereantipsihoticedegeneraiaadouacuSSRIsaunefazodon(riscuricrescutedesindrom serotoninergic); asociere clozapin + sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate); asocierintredousaumaimulteantipsihoticeatipice(riscmajordepotenareisumarea efectelor adverse); asocierileantipsihoticeconvenionaleiatipicenui-audovediteficacitatea(riscdediskinezie tardiv i moarte subit). E. Efecte adverse ale antipsihoticelor Monitorizare Tab. XI, XII, XIII Tratamentulparkinsonismuluiindusdeneuroleptice,multmairardeAPatipicenusevafacecu antiparkinsoniene,fenomeneleextrapiramidaleconstituindunimportantindicatordescderea neuroproteciei.Avndnvedereirisculaccenturiideteriorriicognitiveprinmedicamente antiparkinsoniene anticolinergice, apariia EPS la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de EPS (olanzapin, aripiprazol, quetiapin) (Stanniland i Taylor, 2000; Caroff,2002).Apariiaakatisieipoatefitratatpetermenscurtprinasociereadepropranolol, benzodiazepine i/sau ciproheptadin, cu indicaia major de schimbare a antipsihoticului. ncazdehiperprolactinemie,setrecelaunAPatipic,curiscminimdecretereaprolactinemiei quetiapin, aripiprazol, olanzapin (Turone, 2002). Laapariiadiskinezieitardive,sevasistacorectorulantiparkinsonianigradatantipsihoticul, asociindu-se vitamina E i Clonazepam, apoi tratament de elecie cu clozapin (Daniel, 2002).Sindromulneurolepticmalignimpunesistareaoricruitratamentantipsihotic,monitorizarentr-o secie de terapie intensiv i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitatemic de blocare a receptorilor D2 (clozapin, olanzapin, quetiapin) (Lemmens, 1999). ncazulncarepacientulnu-ipoatecontrolacretereangreutatesauprezintintoleranla glucoz,sepoatetrecelaaripiprazolsauziprasidon(medicamentecuriscnesemnificativdeinducerea simptomelor metabolice). 18 Not:Manifestrileconvulsivepotaprealaotreimedincazuriletratatecuclozapin,iar discrazia sanguin la 0,2 0,6% din pacienii sub tratament cu clozapin. Preveniaefecteloradversevafirealizatprinseleciacorectacazurilor,individualizarea tratamentului,monitorizarespecificischimbareaterapieincondiiileapariiei,persisteneiriscurilor determinate de efectul advers. Tabel XI. Efectele adverse ale AP Efecte adverseAP convenionalAP atipic Simptome extrapiramidale+ + ++ Hiperprolactinemie+ ++ Diskinezie tardiv+ + ++ - Hipotensiune ortostatic+ ++ - Prelungirea intervalului QT+ + ++ - Sindrom metabolic++ + Crize comiiale++ Diabet zaharat++ Moarte subit+ ++ Sindrom neuroleptic malign+ + ++ - Sindrom serotoninergic*+ -+ Deteriorare cognitiv+ ++ - * risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice. Tabel XII. AP atipice i disfunciile metabolice AntipsihoticCretere n greutate Risc pentru diabet Modificarea profilului lipidic Clozapin+ + +++ Olanzapin+ + +++ Risperidon+ + DD Quetiapin+ + DD Aripiprazol+ / Ziprasidon+ / Paliperidona+ / D= rezultate contradictorii Tabel XIII. Monitorizarea tratamentului cu AP atipice Iniiere4 spt.8 spt.12 spt.TrimestrialAnualCincinal Istoricul personal / familialXX Greutate (BMI)XXXXX Circumferina abdominalXX Tensiunea arterialXXX Profilul glucidic rapidXXX Profilul lipidic rapidXXX (DupConsensusDevelopmentConferenceonAntipsychoticDrugsandObesityandDiabetesAmerican DiabetesAssociation,AmericanPsychiatricAssociation,AmericanAssociationofClinicalEndocrinologist,North American Association for the Study of Obesity, Diabetes Care, volume 27, number 2, february 2004.) CONCLUZII Progresele realizate n tratamentul farmacologic al psihozelor impun n prezent faptul c schizofrenia este o afeciune care poate rspunde la terapie, n condiiile unui management corespunztor. Sunt necesare programecareajutpacieniisidezvolteabilitilerelaionale,ssereintegrezenviaasocial,s neleag boala i impactul acesteia, s realizeze o recuperare funcional. 19 Rezultatelestudiilorcontrolatearatceficacitateaantipsihoticelordeadouageneraien tratamentulsimptomelorpozitiveestesimilarsaununelecazurisuperioarceleiaantipsihoticelor convenionale(neuroleptice).Eficacitateamedicamentelorantipsihoticedeadouageneraienprevenirea recderilorpetermenmediuestesuperioarceleiamedicamentelorconvenionale,nspecialpentru simptomelenegative,afectiveicognitive.Antipsihoticeledeadouageneraiesuntngeneralmaibine tolerate,cuefectesecundaremaipuinfrecventeimaipuinsevereicuocomplianmaibundect neurolepticele tradiionale. Disponibilitateaformulrilori.m.cuaciunerapidaleolanzapinei,ziprasidoneiiaripiprazolului amplificoportunitiledeintervenienfazeleacute,iarformulrilecuaciuneprelungitamelioreaz eficacitatea tratamentului de ntreinere, n condiii de siguran net superioar. Deipreuriledeachiziiesuntmairidicate,antipsihoticeledeadouageneraiereducratelede recdereiderespitalizare,cuscdereacosturilorpetermenmediuilungicuameliorareacalitiivieii pacienilor.Datoriteficacitii,profiluluidesiguranfavorabil,complianeipacientului,utilizareanoilor antipsihoticeesteopiuneadeprimaliniepentrutoipacieniicuprimepisodpsihoticicelpuinpentru primii 10 ani de evoluie. Esteimportantsnotmcexistunmaregraddevariabilitateinterindividualntermenii rspunsuluilaunmedicament.Pasulcrucialpentruclinicianrmnesselectezemedicamentulpotrivit pentru pacientul potrivit la momentul potrivit, respectnd ntotdeauna principiul managementului individual. Not: Pentru alte tulburri psihotice se va aplica strategia stabilit pentru Primul episod psihotic i episodul psihotic din schizofrenie, adaptat severitii clinice. 1 GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV MAJOR Depresiaesteosuferinpsihiatricmajor,caracterizatprintristee,singurtate,disperare, scdereastimeidesineiautoculpabilizare;semneleasociateincludinhibiiasauagitaiapsihomotorie, scderea contactelor interpersonale i simptome cum ar fi insomnia i anorexia, durerea (Kaplan, 2001). DATE EPIDEMIOLOGICE Depresiaestefrndoialunadintrecelemaifrecventetulburaripsihice;risculdeadezvoltao tulburare depresiv de-a lungul vieii este de 15% (Lam Raymond W., Mok Hiram, 2008). Conform OMS (Organizaia Mondial a Sntii), tulburarea depresiv este a patra cauzde dizabilitate iar n anul 2020 se preconizeaz c va ajunge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare (Sadock, 2007). Prevalena exact a acesteitulburarinuesteclarstabilitdatoritvarietiicriteriilordediagnosticutilizatenstudiile epidemiologice, fiind estimat a fi de 5-12% la brbai i 12-20% la femei (Kanner, 2005). Riscul genetic estedeaproximativ10-13%pentrurudeledegradulI,cuoratdeconcordanmaimarepentru monozigoi dect pentru dizigoi, dar raportul nu este att de mare ca cel constatat n tulburarea bipolar. PrimancercaredeevaluareepidemiologicpebazebiologiceiaparineluiLopezIbor1988,carea corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei. Debutul mai frecvent ntre 20 i 35 ani. DATE NEUROBIOLOGICE I NEUROBIOCHIMICE Fornixul,girusulcingulatistructurileparahipocampicesuntresponsabiledestabilitatea emoional/dispoziional.Amigdalacerebralreprezintstructurasubcorticalceseinterpunecaun veritabilreleuntretalamus(amplificatorulsemnalelorsenzoriale)ietajulcortical.Laacestnivelse stabilescjonciunintrediferitelecideneurotransmisie5-HT,NA,DA.Hipocampulstabiletelegturi strnse cu structurile amigdaliene, exercitnd un control direct asupra eficienei neurotransmisiei. Meninereadeficituluidesemnallanivelhipocampic,amplificatdestresori,poatedeclana mecanismeleapoptoticecareaudreptintzonaCA1/CA3,mecanismecarepotfideclanateiprin inadecvan terapeutic.Tulburri funcionale evideniate neuroimagistic: scdereafluxuluisanguincerebral(CBF=cerebralbloodflow)iametabolismuluicerebral (CMR = cerebral metabolic rate) (Bench, 1991); descreterea global a utilizrii metabolice a glucozei i lipsa diferenierii de utilizare ntre polul anterior cerebral i cel posterior (Buchsbaum, 1986); reducerea activitii metabolice la nivelul cortexului prefrontal dorso-lateral (DLPFC), mai ales n emisferul stng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala HAM-D (Baxter, 1991); creterea activitii lobului temporal drept (Amsterdam, 1992); densitate nalt a receptorilor 5-HT2 la nivel frontal, parietal i temporal drept (Agren, 1991). 2 Modificri structurale cerebrale prezente n evoluia depresiei: ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali i a ventriculului III); lrgireaanurilorcerebrale,nspecialacelorinteremisfericisilvian,fenomencaracteristic pentru vechii depresivi (Tanaka, 1992); atrofia vermisului cerebelos (Weinberg, 1992); creterea radiodensitii la nivelul nucleului caudat bilateral, evideniat n imagini CT efectuate la vechi pacieni depresivi (Beats, 1991); diminuarea volumului nucleilor caudai i a putamenului, relevat prin studii MRI (Husain, 1991; Krishman, 1992); alterarea structurilor subcorticale, evideniabile MRI, la depresivii cu TEC (Rabins, 1991). Factori neurobiochimici SediscutipotezaunuidezechilibruntreNAi5-HT(Tissot,1975),nsensulunei hiponoradrenalinergiicuhiperserotoninergie,provenitedinaciuneacompetitivlanivelulbarierei hematoencefaliceaprecursorilorfiecreiadintrecilemonoaminergice:tirozinapentruNA,respectiv triptofanul pentru 5-HT. Sistemul noradrenergic W. E. Bunney, J. M. Davis i J. J. Schilkraut - 1965, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baz n declanarea depresiei, lansnd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive. AnomaliilesistemuluiNAndepresiecuprindodiminuareaeliberriipresinapticeaNAi hipersensibilitate postsinaptic adaptativ cu hiposensibilitate a receptorilor alpha2 postsinaptici. Sistemul serotoninergic Deficitultransmisieiserotoninergice(5HT)esteprimaanomalieneurobiochimicdescoperitn etiopatogeniadepresiei(AsbergiVanPraag,1975).Alterareaeficieneitransmisieiserotoninergiceafost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice i post-mortem. Existmaimulteargumentepentruimplicareaserotoninei(AsbergivanPraag,1984):numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal i curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai, valori sczute ale triptofanuluiliberladepresivi.Desensibilizareareceptorilorconstituieunpunctcomundeaciunepentru toate tratamentele cu antidepresive, iar recunoaterea rolului receptorilor pre- i postsinaptici este elementul central al modelelor psihofarmacologice. Vulnerabilitateageneticsetraduceprinindicatoridesintezpresinaptic(valoriletriptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii 5HT) (Zhang, 2005). Sistemul dopaminergic Roluldopaminei(DA)ndepresiiestesugeratdeargumenteterapeutice:deficituldedopamindin boalaParkinsonseasociazcvasiconstantcudepresiemelancoliform,amelioratdetratamentcuL-dopa saubromcriptin,caieficacitateaunorantidepresivecuproprietipreponderentdopaminergice (amineptina, bupropionul i nomifensina). 3 Sistemul GABA-ergic MecanismeleGABA-ergiceaufostngeneralignoratenstudiultulburrilordepresiveial medicamentelorantidepresive.Uneledateauevideniatcacestemecanismepotfiimplicaten etiopatogeniadepresiei(Lloyd-1989).NivelulGABAnLCRiplasmestesczut,prezentndvariaii concordantecumodificriledispoziionale.Arputeafiimplicateimecanismebiochimice:axahipofizo-hipotalamo-corticosuprarenal, receptorii pentru glucocorticoizi, BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor i neuroplasticitatea. ASPECTE CLINICE SPECIFICE Depresia prin deficit de noradrenalin (inhibiie, scdere n greutate, deshidratare, bradicardie): hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal; deficit cognitiv; EEG tip III Matusek; test DST pozitiv; limfocitele T i CD4 normale sau uor sczute. Depresia prin deficit de serotonin: forma anxioas (nelinite psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte puin patul): insomnie de adormire; hiperfagie - bulimie; EEG tip II - Matusek; testul DST negativ; testul TSH i TRH pozitive; limfocitele T i CD4 sczute semnificativ. forma ostil (tendin la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferene alcoolice i toxicomanice cu debut precoce): AHC pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocial; EEG tip I - Matusek; testul DST negativ; limfopenie cu celule polinucleare mult crescute; limfocite T i CD4 cu tendin la scdere. Depresia prin deficit de dopamin (inhibiie, somn agitat i treziri nocturne multiple): albirea precoce a prului; semne extrapiramidale discrete; testul DST; limfocitele T normale. DepresiaprindeficitGABA(Lloyd-1991),pareafiformaculezionalitatecerebraldatorat activitii crescute compensatorii a acizilor aminai excitatori (AAE) cu rol citotoxic. Se caracterizeaz prin rezistenterapeuticlaADclasice,rspunzndlasubstaneGABA-ergiceasociatecuantidepresiveledin noua generaie i moleculele antipsihotice atipice, iar n ultim instan la TEC. 4 Depresii mixte: depresiaprindeficit5-HT/NA(polimorfismsimptomatologic,cupredominenaelementelor ostile i a comportamentului suicidar recurent): testul DST pozitiv; testele TSH i TRH pozitive; limfocitele T normale sau crescute. depresieprindeficit5-HTi/sauNAasociatcuhiperactivitateaDAsimptome productive/delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin. Rspund selectiv la antipsihotice atipice:Olanzapina,ClozapinaibenzamidedetipdiscriminantSulpirid,Amisulprid, asociate cu antidepresive. DIAGNOSTIC FORME CLINICE Tab. I, II Simptome tipice: dispoziiedeprimatpentruceamaimareparteazilei,aproapenfiecarezi,neinfluenatde circumstane, prezent continuu cel puin n ultimele dou sptmni; pierderea interesului sau a plcerii pentru activiti care nmod normal erau plcute; astenie, fatigabilitate. Simptome adiionale frecvente: pierderea ncrederii n sine; sentimente de vinovie, de culpabilitate, de autorepro; gnduri recurente de moarte sau sinucidere sau comportament de tip suicidar; diminuarea capacitii de concentrare (indecizie, ovial); modificarea activitii psihomotorii n sensul agitaiei sau inhibiiei psihomotorii insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitor; modificrialeapetituluinsensulscderiisaucreteriipofteidemncare,cumodificri corespunztoare de greutate. Alte simptome: constipaia, consecin a inhibiiei psihomotorii sau efect secundar al antidepresivelor; cefalee accentuat matinal sau n urma unor situaii stresante; dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau coloanei dorso-lombare; scderea marcat a libidoului. 5 Tabel I. Forme clinice ICD-10DSM-V F.32.0 episod depresiv uor F.32.1 episod depresiv mediu F.32.2 episod depresiv sever fr simptome psihotice F.32.3 episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia F.32.8 alte episoade depresive (atipice, mascate) F.32.9 episod depresiv fr precizare F.33.0 tulburare depresiv recurent, episod actual uor (caracterizat prin apariia repetat de episoade depresive n absena episoadelor maniacale) F.33.1 tulburare depresiv recurent, episod mediu F.33.2 tulburare depresiv recurent, episod actual sever fr simptome psihotice F.33.3 tulburare depresiv recurent, episod actual sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispoziia F.33.4 tulburare depresiv recurent actualmente n remisiune F.33.8 alte tulburri depresive recurente F.33.9 tulburare depresiv recurent fr precizare Episod depresiv major 296.2x tulburare depresiv major, episod unic 296.3x tulburare depresiv major recurent Specificani: -uor, moderat, sever -cu anxietate -cu elemente mixte -cu elemente catatonice -cu elemente melancolice -cu elemente atipice -cu elemente psihotice -cu debut post-partum -cu pattern sezonier -n remisiune parial/total Elemente de diagnostic pozitiv Dispoziie: depresiv, iritabil sau anxioas.Manifestriasociate:lipsdencrederensine,stimdesinesczut,deficitdeconcentrare, pierderea interesului fa de activitile obinuite, expectaii negative, idei legate de moarte i sinucidere. Manifestrisomatice:inhibiiepsihomotorie(sauagitaie),anorexiecupierderengreutate(sau cretere n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorinei sexuale. Simptomepsihotice:deliruridedevalorizareipcat,dereferinipersecuie,demodificare negativ a sntii, de srcie, mai rar halucinaii. Evaluare istoria familial i antecedente heredocolaterale; istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian, responsivitate, durat); factori de rezisten somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfuncie tiroidian), adicie i consum de alcool, lipsa suportului socio-familial; Hamilton Depression Scale (HAM-D); Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS); Clinical Global Impression (CGI). Probleme de diagnostic diferenial doliu; tulburare schizoafectiv; schizofrenie; tulburri de personalitate; tulburare de adaptare cu dispoziie depresiv; tulburare depresiv datorat unei condiii medicale generale; tulburare depresiv indus de substane; 6 Grade de severitate Dispoziia depresiv variaz de la o zi la alta, nu este influenat de circumstane, dar poate prezenta ovariaiediurncaracteristic.nunelecazuri,anxietatea,suferinaiagitaiapsihomotoriepotdomina depresia, iar schimbarea dispoziiei poate fi mascat de tulburri adiionale cum ar fi: iritabilitatea, consumul excesivdealcool,comportamentulhistrionic,exacerbareasimptomelorfobicesauobsesionalepreexistente saupreocuprihipocondriace.Pentrustabilireadiagnosticuluideepisoddepresiv,indiferentdegradulde severitate,este necesar o perioad de minimum 2 sptmni, putnd fi acceptate i perioademai scurtede timp,dacdebutulesterapidiarsimptomeleneobinuitdesevere.Difereniereagradelordeseveritatea episoadelor depresive (uor, moderat, sever) a fost impus de necesitile terapeutice. Episodul depresiv uor (F32.0) Dispoziia depresiv, pierderea interesului i a plcerii, fatigabilitatea sunt simptomele tipice ale depresiei. Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice i cel puin nc 2 din simptomele comune. Nici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. Durata este de minimum 2 sptmni. Subiecii au unele dificulti n a-i ndeplini activitile profesionale i sociale obinuite. Codificarea episodului depresiv uor se refer i la prezena sau absena simptomelor somatice. Episodul depresiv moderat (F32.1)Pentru un diagnostic cert sunt necesare cel puin 2 din cele 3 simptome tipice, mentionate anterior, i celpuin3(preferabil4)dinsimptomelecomune.Multesimptomepotprezentaungradmaimarede severitate,faptneesenial,dacaesteprezentingeneralogamlargdesimptome.Durataminimpentru diagnosticestede2sptmni.Unsubiectcuunepisoddepresivmoderatvaaveadeobiceidificulti importantena-icontinuaactivitilesociale,profesionalesaudomestice.Poatefiaplicatcodificarea prezenei simptomelor somatice. Episodul depresiv sever, fr simptome psihotice (F32.2)Pentrustabilireaunuidiagnosticdecertitudine,toatecele3simptomecaracteristiceepisodului depresivmoderatvorfiprezenteinplus,4saumaimultesimptomecomune,uneleavndintensitate sever. Dac simptomele importante, cum ar fi agitaia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sauincapabilsdescriealtesimptomendetaliu.Simptomatologiadureazcelpuin2sptmni,dardac simptomelesuntdeosebitdesevere,cudebutfoarterapid,diagnosticulpoatefistabilitilaoduratmai micde2sptmni.Pacientulnu-ipoatecontinuaactivitilesociale,profesionalesaudomestice. Sindromul somatic este ntotdeauna prezent. Episodul depresiv sever, cu simptome psihotice (F32.3)Sunt ntrunite criteriile mentionate anterior, pentru F32.2, i se adaug idei delirante, halucinaii sau stuporuldepresiv.Coninuturiledelirantefrecventesuntpcatul,srciasaudezastreleiminente,acror responsabilitatepoatefiasumatdepacient.Halucinaiileauditiveapardeobiceisubformaunorvoci defimtoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefacie sau de carne n descompunere.Delirurilesauhalucinaiilepotfispecificatecafiindcongruentesauincongruentecu dispoziia. Incongruent se refer la delirurile i halucinaiile neutre afectiv: de ex. deliruri de referin fr niciunconinutdeculpabilitatesauacuzare,sauvocivorbindpacientuluidespreevenimentecenuau semnificaie emoional deosebit. 7 Not: n aprecierea intensitii episoadelor depresive, psihiatria biologic atrage atenia asupra imprevizibilitiiamplificriisimptomatologieincondiiileevoluieiperturbate,defactoride stresidevulnerabilitatebiologicibiochimic.Opinianoastrestedeatratadepresiacu aceeai seriozitate, indiferent de aparena intensitii. Evoluie global Durata minim natural a unui episod depresiv este evaluat la 3-9 luni. Se recunosc evoluii diverse: episod depresiv unic; 1-3 episoade depresive pe parcursul vieii; episoade multiple. Depresia unipolar i bipolar Divizarea depresiei n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate genetic i biologic. Datele studiilor epidemiologice au variaii importante, fiind influenate i de componente etnice, culturale, sociale. Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de viraj dispoziional la administrarea de medicamente psihotrope. Cu att mai dificil este aceast dihotomie tradiional nosografic, cu ct influena factoruluibiologiccerebralestedependentdeunelecomorbiditicepotfiasociatetulburriidepresive iniiale: factorul vascular, metabolic, traumatic i toxic.Variaiile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferene genetice n diferite populaii, explicnd valori epidemiologice diferite i confirmnd indirect fundalul neurobiologic. Astfel, studii efectuate asupra populaiei chineze au estimat valori ale prevalenei de 0,4% pentru tulburarea bipolar i 1,4% pentru depresia unipolar major. Pentru prevalen au fost sugerate rate de 2,3% pe un an pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele incideneianualede2,5%pentruepisodulmaniacali10,3%pentrudepresiamajor(Kessler,1994).nc persist controverse n diagnostic, ceea ce relativizeaz rezultatele studiilor epidemiologice. EVOLUIE Etapapremorbid,caracterizatprinprezenasimptomelorizolatedetipdepresivsaua trsturilordepersonalitatedetipdepresiv.Persistenaacestormodificriasociateispectrul tulburriidepresivenantecedenteleheredocolateralepoateconstituiunmomentdeevaluarei instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic. Etapaprodromal, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, n special persistena tulburriidesomn,reducereacapacitilordecopingidereacieemoional.Frecventapar simptome somatice (masca somatic a depresiei). Primulepisoddepresiv,diagnosticbazatpecriteriileICD,afecteazexistenacotidiansau fizic a pacientului i impune msuri terapeutice. Precocitatea tratamentului constituie o condiie important a conservrii plasticitii sinaptice. Not:Tratamentulcusubstaneantidepresiveefectuatpebazaopiuniisimptomaticeinu etiopatogenice, nerespectnd criteriile adecvanei terapeutice, determin remisiunea complet la numai 25% din cazuri. 8 Remisiunea, definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive care poate fi evaluat pe scala Hamilton (scor HDS 17nprimele6 sptmni dup remisiune, dar cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet. Recurena, reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel puin 6 luni de la remisiune, ntimpcemeninereauneisimptomatologiidetipremisiuneincompletpeoduratdepeste6 luni determin persisten. Factorii de risc pentru episod depresiv, recdere, recuren: Factori socio-demografici: mediu social defavorabil, handicapul social i discriminarea social i nivelsocio-culturalredus,statutulmarital(persoanelenecstoriteprezintofrecvende4ori mai mare dect cele cstorite); Factori predispozani somatici: apariia sau persistena unor tulburri somatice sau a unor condiii somatice ce pot limita eficacitatea terapeutic; Factori precipitani: psihostresul social, consumul de substane psihoactive sau psihodisleptice. COMORBIDITI SOMATICE I PSIHIATRICE Depresia i AVCS-aevideniatoprevalenatulburriidepresivede23%(18-28%)lapatrulunidupaccident vascularcerebral(ThePerthCommunityStrokeStudy-PCSSI):15%(11-19%)depresiemajori8%(5-11%)depresieminor.NusuntdiferenesemnificativepesexesauntrepacieniilaprimulAVCsaucu AVCrecurent.Lainstalareaaccidentului,9%dintrebrbaii13%dintrefemeiaveaudepresie diagnosticat.Dupunan,56%dintrebrbai(40%depresiemajori16%minor)i30%dintrefemei (12% major i 18% minor) erau nc depresivi. (Leff, 1990) Depresia i bolile cardiovasculare Comorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este ntmpltoare, ci este probabil ca ele sa aib n comunovulnerabilitategenetic.Aufostraportatevalorialeprevaleneidepresieimajorentre17%i27%la pacienii spitalizai cu afeciuni ale coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru boli coronariene i stroke, prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar i neurobiochimici, stress oxidativ i scderea nivelului de dopamin, ce favorizeaz spasmele vaselor mici (Meltzer, 1995). Depresia n schizofrenie ncontrastcuprogreseleterapeutice,ratacomportamentuluisuicidarnschizofreniermnenalt, cuotendindecreterepermanent,suicidulfinalizatfiindestimatiniialla7%(Johnston,1986),apoila 13% (Caldwell, 1990) i actualmente la 18% (Sinclair, Baldwin, 2004), n timp ce tentativele suicidare sunt estimate la 20-40% (Meltzer, Okaili, 1995). Catamneza efectuat de Siris (1995), pe 30 de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil ntre 7% i 65%, cu o medie de 25%.9 Utiliznd Calgary Depression Scale for Schizophrenia i Quality of Life Scale, depresia major a fost prezent la 56% dintre pacienii cu schizofrenie, iar privind calitatea vieii s-au evideniat trei factori asociai depresiei:prezenasimptomelordeschizofrenie,numruldemedicamenteadministrateilipsaactivitilor casnice. (Cardoso, 2007)Depresia n Boala Alzheimer ImportanaevaluriidepresieinprodromulievoluiaboliiAlzheimerafostdeterminatde recunoatereafaptuluictulburareadepresivreprezintunimportantfactorderiscpentrudezvoltarea maladiei,atuncicndestesituatprodromaliunfactorceprecipitdeteriorareacognitivcndaparepe parcursulevoluieibolii.SemnificaiatulburriidepresivenboalaAlzheimerpoatefiasociatiriscului cardiac i vascular cerebral, intensitatea depresiei fiind direct proporional cu riscul de stroke. Depresiaesteceaceamaifrecventtulburarepsihopatologicnon-cognitiv,attnfazele prodromalectinevoluiaboliiAlzheimer.Prevalenatulburriiesteestimatngeneralntre30-50% (Olin, 2002), iar pentru perioadele incipiente i stadiul mediu de evoluie ntre 15-24% (Powlishta, 2004). MEDICAIA ANTIDEPRESIV Antidepresivul ideal (Baldwin, 2003) Eficacitate: n toate tipurile clinice de tulburare depresiv; obinerea remisiunii n episodul acut; siguran la toate grupele de vrst; instalare rapid a efectului; raport cost/eficien optim. Acceptabilitate (complian): doz unic zilnic (monodoz); efecte adverse minime; bun toleran n afeciuni organice i somatice; lipsa de interaciuni medicamentoase; siguran vital la over-dose. Antidepresivedinprimageneraietriciclice(ADTcimipramin,clomipramin,amitriptilin, doxepin, nortriptilin) i tetraciclice (ADT maprotilin, mianserin). Efectepsihofarmacologiceinhibitoriairecaptriipresinapticepentru5-HTiNA,capacitatede blocare puternic a receptorilor postsinaptici 5-HT. Efecte adverse:anticolinergice (retenie urinar, constipaie, creterea tensiunii oculare, deficit cognitiv); antihistaminergice (sedare, cretere n greutate); secundare blocadei receptorilor -NA (sedare, hipotensiune ortostatic); cardiotoxice (prelungirea intervalului Q-T, bloc atrio-ventricular, aritmii, moarte subit); neurotoxice (stri confuzionale, delirium, micri dezordonate, convulsii); 10 risc nalt de deces la over-dose, datorit indexului terapeutic sczut; viraj hipomaniacal sau maniacal. Contraindicaii: infarct miocardic recent, antecedente cu EKG modificat i/sau tulburri de ritm cardiac; glaucom; adenom de prostat; antecedente care sugereaz bipolaritatea; antecedente de comportament suicidar. Datoritnon-specificitiipsihofarmacologice,aefectelorsecundareiariscurilornadministrare, acestemedicamenteantidepresivepotfiutilizatenumailapersoanetinere,perfectsntoase,frtentative suicidare,caresdispunanteriorinstituiriitratamentuluideevaluarecardiologic(cliniciEKG), neurologic (clinic i EEG), hematologic, oftalmologic, urologic. Dup instituirea tratamentului, pacienii necesit monitorizare la interval de 3-6 luni. Antidepresive din a doua generaie Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei - SSRI (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice proprieti relativ selective pentru inhibiia recaptrii la nivel presinaptic pentru serotonin. Efecte adverse:digestive (grea, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor 5-HT3 presinaptici; agitaie psihomotorie i creterea semnificativ a anxietii n depresiile non-serotoninice; sedare, ameeli (10-20 %); disfuncie sexual la brbai i femei; sindrom de discontinuitate; sindrom serotoninergic; fenomene extrapiramidale la persoanele cu vulnerabilitate; convulsii. Contraindicaii: depresiile non-serotoninice; antecedente convulsivante; parkinsonism. Inhibitorii de recaptare a noradrenalinei NRI (reboxetin) Aciune psihofarmacologic proprieti relativ selective pentru inhibiia recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin. Efecte adverse: activarea NA poate determina amplificarea anxietii i insomnie. Contraindicaii:depresiile non-adrenergice; anxietate marcat. 11 Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei NDRI (bupropion) Aciune psihofarmacologic proprietirelativselectivepentruinhibiiarecaptriilanivelpresinapticpentruNAiDAn dozeterapeutice,aducndunbeneficiundepresiadopamino-dependent(10-12%dintotalul depresiilor). Efecte adverse: poteneaz riscul convulsivant; rare tulburri digestive; insomnie. Contraindicaii: pacienii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii i comportament suicidar. Inhibitori ai recaptrii serotoninei, noradrenalinei SNRI(venlafaxin, duloxetin, minalcipran) Aciune psihofarmacologic proprietirelativselectivepentruinhibiiarecaptriilanivelpresinapticpentru5-HT,NAn funcie de doz (venlafaxina). Duloxetinaiminalcipranulinflueneazsemnificativfibromialgia,duloxetinaavndindicaie pentru durerea neuropatic diabetic periferic asociat depresiei sau altor tulburri psihice, ca i n controlul tulburrii de anxietate generalizat. Efecte adverse: creterea tensiunii arteriale; interferen cu citocromul P-450; rare tulburri digestive. Contraindicaii: antecedente de hipertensiune arterial monitorizare; pacieni cu algii persistente n care suferina organic de risc nu a fost precizat. Not:Venlafaxinan dozemari(peste 225mg)influeneazniveluldedopaminfiinddin acest punctdevedereunmodeldeflexibilitateterapeutic.nplus,toateantidepresiveledinaceast categorie par a avea cea mai rapid aciune n tulburrile depresive severe. Antidepresive NaSSA (mirtazapin, trazodon) Aciune psihofarmacologic mecanismdual,inhibitorpresinapticderecaptareanoradrenalineiiserotonineiiaciune postsinapticasuprareceptorilor5-HT2i5-HT3,cuefectedigestiveminime,ameliornd disfuncia sexual. Efecte adverse: risc de viraj hipomaniacal i maniacal. Not:Trazodonadispunedeefecteasemntoaremirtazapinei,fiindantidepresivuldinnoua generaie cu modelul psihofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar lipsit ntotalitatedeefecteanticolinergice.nplus,amelioreazcalitateasomnuluiiEEGdesomn, este lipsit de efecte sexuale negative. 12 Antidepresivecuaciunemodulatoareserotoninergic(tianeptin)iserotoninergic/ melatoninic (agomelatin) Tianeptinaesteunantidepresivdetipserotoninergiccumecanismspecial,realizndoranforsare globalatransmisiei5-HT.Caicalitispeciale,estesingurulantidepresivcenuprezintinterferenecu citocromulP-450,putndfiutilizatnasocierecualteclasedemedicamente.Areaciuneneuroplastic, majoritatea studiilor confirmnd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampic. Agomelatina esteunagonistmelatoninergic(receptoriiMT1 iMT2)i unantagonistalreceptorilor 5HT2C. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine inicioafinitatefadereceptoriialfaibetaadrenergici,histaminergici,colinergici,dopaminergiciiai benzodiazepinelor.Intensificeliberareadopamineiinoradrenalineincortexulfrontalinuinflueneaz concentraiileextracelularedeserotonin.Agomelatinaestemetabolizatnprincipaldectrecitocromul P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%). Efecte adverse: cefalee, ameeli, grea, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior, hiperhidroz, fatigabilitate, anxietate. Se monitoriaz valoarea enzimelor hepatice. Contraindicaii:Hipersensibilitatelasubstanaactivsaulaoricaredintreexcipieni,insuficien hepatic (ciroz sau boal hepatic activ), utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de CYP1A2 Clasificarea psihofarmacologic a antidepresivelor Antidepresive cu aciune predominant presinaptic (unimodale): aciune asupra unui singur neurotransmitor (single target): SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram; NRI: reboxetina. aciune multipl (multiple target): SNRI: venlafaxina, duloxetina, minalcipran NDRI: bupropion Antidepresive cu aciune pre- i postsinaptic (duale) noradrenergic i serotoninergic: triciclice: imipramin, clomipramin, nortriptilin, amitriptilin, doxepin. tetraciclice: mianserin, maprotilin. structur ciclic atipic: trazodon, tianeptin, agomelatin. NaSSA: mirtazapin. Not:prescurtrileutilizatenclasificareaantidepresivelorreprezintacronimulaciunii farmacologie i vor fi utilizate la prezentarea algoritmului terapeutic. Indicaiile antidepresivelor Depresie forme clinice: depresiaastenicrspundelaantidepresive,predominentnoradrenergicesauduale (mirtazapina, venlafaxina); depresia inhibat asociaz disfuncie cognitiv, este sensibil la antidepresive noradrenergice i dopaminergice; 13 depresiaanxioasriscsuicidarcrescut,cudeficitserotoninergic,beneficiazdetratamentcu antidepresive serotoninice; depresia ostil, cu comorbiditate (adicie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat unui deficit 5-HT sunt indicate antidepresive duale. Depresie forme particulare: depresia mascat i echivalenele somatice depresive; depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden i control atent al efectelor secundare; tulburarea depresiv i anxioas a vrstnicului; depresia alcoolicului, n care se recomand folosirea cu precdere a tianeptinei (Coaxil, Stablon), singurulantidepresivcenuinterfereazcucitocromulP450.Studiiprivindfarmacokineticai lipsa de interferen pentru citocromul P450 sunt favorabile i milnacipranului (Stahl, 2005). Alte efecte ale antidepresivelor: Eficacitate n tulburrile anxioase i, n particular, n cazul atacului de panic, cu bune rezultate n 70-90%dintrecazurincursulunuitratamentde6-8sptmni,ndozemaimicidectcele prescrise n tratamentul depresiei pure; Aciunepozitivasupraschizofrenieicusimptomenegativeisindromuluipostneuroleptic,n tulburarea obsesiv-compulsiv i dezvoltrile hipocondriace, dar inferioar antipsihoticelor atipice; Reducerea tensiunii anxioase i ameliorarea somnului; Utilitate n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei Parkinson, cefaleei i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central; ndomeniulpatologieipsihosomaticeantidepresivelei-audoveditaciuneabeneficnboli digestive, enurezis, ejaculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroas; n sindromul de stres posttraumatic. Observaii importante: Medicamenteletricicliceitetraciclicefrspecificitatepsihofarmacologicdeaciune, rspunzndnumaiparialcriteriuluiadecvaneiterapeutice;auunputernicefectanticolinergic,eficacitatea terapeuticfiindobinutladozenaltecuunindexterapeuticredus.Determinefectesecundareseverei riscuri majore n administrarea n ambulatoriu. Acesteanupotfiadministratenmonoterapieimonodoz,necesitndasocieri(decelpuindou medicamente) cu anxiolitice i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic. nepisodulacutdeboalterapiatrebuieiniiatobligatoriunspitalisupravegheatncondiiide spitalizare 30-45 zile (costuri foarte ridicate). Terapia de ntreinere (minim 6-9 luni) amplific efectele secundare ale antidepresivelor triciclice i tetraciclice,necesitndpedurataadministrriimonitorizarecardiologic(clinic+EKG),oftalmologic, urologic,neurologic.Medicaianupoatefiadministratlapersoanenvrst,cudisfunciisauriscuri cardiovasculare, hepatice i renale, n epilepsie, n depresia post-stroke, n boala Parkinson sau alte afeciuni organice cerebrale, la pacieni cu risc pentru glaucom. 14 Antidepresivele tri- i tetraciclice pot fi administrate la pacieni de vrst tnr, fr riscuri somatice sau organice cerebrale, care prezint sigurana supravegherii i monitorizrii terapiei. n sfrit, prezint risc nalt de viraj maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin). Nouageneraiedeantidepresiveaciunepredominentpresinapticsaudualimecanismede aciunespecificecarentrunesccriteriuladecvaneiterapeuticeiseapropiedemodelulantidepresivului ideal (Frank i Baldwin): pot fi administrate n monodoz i monoterapie asigurnd un control eficient att al depresiei, ct i al asocierilor comorbide anxietatea i tulburrile de somn; index terapeutic nalt; fr efecte secundare cu risc vital; fr risc de deficit cognitiv; complian net superioar. Acestemedicamentepotfiadministratecuprudenlapacieninvrstcusuferinesomatice precum i n n depresia post-stroke i n forma anxioas. STRATEGIA FARMACOTERAPEUTIC N TULBURAREA DEPRESIV MAJOR Obiective terapeutice generale: Reducerea simptomelor depresive, a anxietii i a disfunciei cognitive; Obinerea remisiunii complete; Prevenirea recderilor, recidivelor, recurenei i persistenei; Siguranaitolerabilitateacuevitareaefecteloradverseiariscurilor,inclusivcelalindexului terapeutic (suicidul este efectuat frecvent cu medicaia prescris); Asigurareaneuroprotecieicuconservareaeficieneisinapticeievitareamodificrilor structurale cerebrale. A. Tratamentul primului episod: evaluare diagnostic corect; aprecierea modelului de adecvan psihofarmacologic; evaluarea riscurilor de administrare i a complianei; evitarea virajului maniacal; prevenia recderilor i a recurenei. n alegerea substanei antidepresive se va ine cont de predicia responsivitii, toleran, complian i eficacitate n profilaxia pe termen mediu i lung, vrst, stare fizic a pacientului, risc suicidar. Algoritm terapeutic Linia I Opiunea A.Opiunea B.SSRITrazodon Agomelatinsau NRIADTc / ADT 15 NDRI NSRI NaSSATianeptin Linia a II-a Creterea dozelor (maximizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri / efecte adverse; Schimbarea antidepresivului (switch): Se recomand trecerea dela opiunea B la opiunea A (de evitat trecerea AB). nloculSSRI(fluoxetin,fluvoxamin,paroxetin,sertralin,citalopram,escitalopram)i NRI(reboxetina)serecomandtrecerealaantidepresivecuaciunedualvenlafaxina, duloxetina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina. n locul mirtazapinei, antidepresiv cu aciune noradrenergic i serotoninergic se poate trece la venlafaxin n doze mari, duloxetin, agomelatin. Linia a III-a potenareaefectelorantidepresivepoatefirealizatprinasocieredeprecursorihormonali tiroidieni T3 sau buspiron; asociereaadoumedicamenteantidepresive(augmentare)dingrupulApentrupotenareai complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, 5-HT, NA sau DA, pre- i postsinaptic. antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (5 mg), quetiapin (100-200 mg), aripiprazol (5-10 mg)sauamisulprid(50-100mg)asociatesaunuunuiantidepresivdingrupulA,potamplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice i riscul virajului dispoziional. Precizri Linia I OpiuneaAsefolosetecndcriteriiledeadecvanterapeuticpsihofarmacologicsuntndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. Toate antidepresivele din aceast opiuneprezintsiguranitolerabilitatenadministrare,compliansemnificativcrescutcomparativcu opiunea B, putnd fi utilizate n terapia ambulatorie pe termen lung, evitndu-se discontinuitile. Opiunea B atunci cnd criteriile de adecvan terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv are multiple episoade evolutive i/sau rspuns terapeutic incomplet la ncercrile terapeutice anterioare. Antidepresiveletricicliceiceletetraciclicevorfiutilizatenumailapacienidevrsttnr,fr problemesomatice,neurologiceicognitive,sauriscurideadministrare,nspecialcardiovasculare.Nuse recomand utilizarea n tratamentul ambulator i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut. Trazodonanuareefecteanticolinergice,arebuncomplian,recomandndu-sentratamentul ambulator de ntreinere i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfuncie cognitiv. Not:ndepresiabipolarsaulaconstatareaspectruluigeneticalbipolaritiivorfievitate antidepresivelecepotinducevirajuldispoziionalsauvorfiasociatetimostabilizatoare.Utilizarea 16 benzodiazepinelorvafilimitat/evitat,existndattrisculdependenei,ctialpotenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraj benzodiazepinic. Linia a II-a Aredreptintoptimizareadozelorterapeutice,schimbareaantidepresivuluipentrurealizarean totalitate a criteriilor de adecvan. Nuserecomandtrecereadelatrazodonlaantidepresivetri-itetracicliceisecontraindic trecerea de la grupul A la grupul B. Schimbarea unui antidepresiv din grupul A se va face n cadrul aceluiai grup de la un antidepresiv cu aciune unimodal (single target) spre unul cu aciune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua generaie (mirtazapina, milnacipram). Not: Se va ine cont de faptul c n primele episoade depresive este implicat o singur linie de neurotransmisiepredominentpresinaptic,ntimpcelaepisoadelemultiplesuntdeficiene biochimice n mai multe linii de neurotransmisie, implicnd att polul pre-, ct i postsinaptic. Linia a III-a Potenareaefectelorpoatefiobinutprinamplificareasemnaluluipresinaptic(terapiehormonal, T3, buspiron) sau prin creterea receptivitii i capacitii de transducie postsinaptic prin asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu aciune complementar pre- i postsinaptic. LiniaaIV-apoate fi deveni Linia I, n cazurile severe, cu simptome psihotice i risc suicidar nalt sau comportament autolitic recurent. Meninerea tratamentului n cazul responsivitii, meninerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 9 luni.Lapacieniilacareseestimeazunriscpotenialdevirajhipomaniacalsevorasocia timostabilizatoarele. Apariia insomniei i a nelinitii anxioase poate conduce la schimbarea antidepresivului.Dozele utilizate vor fi sczute progresiv, evitndu-se sindromul de discontinuitate. Tratamentul episodului recurent se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetraciclice; utilizareaantidepresivuluiadministratlaprimulepisodndozecrescutesautrecerealaunalt antidepresiv cu aciune farmacologic apropiat; schimbareadelaunantidepresivcuaciunepresinapticlaunuldinnouageneraie,cuaciune dual (datorit fenomenului de displasticizare sinaptic); n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi meninut minimum 12/24 luni. Tratamentul episoadelor depresive multiple Fenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua generaie, cu aciune bimodalsaumultipl,nasocierecutimostabilizatoarei/sauantipsihoticeatipice(olanzapina,quetiapina, amisulprid n doze minime). 17 Tratamentul depresiei rezistente reconsiderarea diagnosticului; reconsiderarea criteriilor de concordan psihofarmacologic; reevaluarea statusului cerebral i somatic; utilizarea schemelor de terapii eroice prin asocieri a dou antidepresive din noua generaie, cu mecanismepsihofarmacologicediferite(SSRI+mirtazapin;venlafaxin+mirtazapin; reboxetin+mirtazapin/venlafaxin).Acestestrategiiterapeuticeurmrescreechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei NA i/sau 5-HT. Fundaluldeficituluidopaminicseamplificdirectproporionalcunaintareanvrst,ceeace impuneutilizareaantidepresivelorcuaciunedopaminergic(venlafaxinandozemari,bupropion)sau asocierea unor activatori DA prin stimularea autoreceptorilor D1 (amisulprid n doze minime). Lapacieniicudepresierezistentiriscsuicidarserecomandutilizareaprincepsa antipsihoticelor atipice. Not:Iniiereatratamentuluicusubstaneantidepresiveasociazriscurispecificefiecreiclase desubstaneantidepresivefolosite,impunndoseleciestrictpecriteriimedicale,evaluarea riscurilor poteniale. Pe parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile desindromserotoninergic,modificricardiovasculare(hipo-ihipertensiune,prelungirea intervaluluiQTc,modificridiscrazicesanguinesaumodificrialeenzimelorhepatice).Studii recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv.naceastdirecie,recomandmcaiomsursuplimentaraplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele antipsihotice. 1 GHID DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA AFECTIV BIPOLAR Tulburareaafectivbipolaresteosuferinpsihiatricmajor,cutendinlaevoluiecronic, caracterizatprinalternanasaurepetarea,ntr-ocadenimprevizibil,aunorepisoadedepresive, maniacale, hipomaniacale. DATE EPIDEMIOLOGICE Cercetrile epidemiologice au raportat pentru tulburarea bipolar de tip I o prevalen cuprins ntre 0,4%i1,6%,ntimpcetulburareabipolardetipIIestesubdiagnosticatdatoritdificultilorde recunoatereaprezeneitulburriihipomaniacaleiadiferenieriidevirajulmaniacalindusdemedicaia antidepresiv (Kessler, 1997), motiv pentru care frecvena este considerat mai nalt dect 1,6% (Weissman, 1990).Dificultilediagnosticesuntamplificatedetulburriledinspectrulbipolar(Judd,2002,Calabrese, 2004),ncarepredominsimptomatologiadepresivnfavoareaceleimaniacale,rezultndfrecvente confuzii ntre episoadele depresive unipolare i cele bipolare (Hirschfeld, 2004). n acest context se apreciaz c prevalena real a tulburrii bipolare ar fi peste 5% din populaia general (Akiskal, 2000). DistribuiapesexenuidentificpentrutulburareabipolardetipIdiferenentreceledousexe, depresiafiindmaifrecventladebutpentrufemeiiepisodulmaniacalpentrubrbai.Pentrutulburarea bipolardetipIIprevalenaestemaimarelafemei.Vrstamedieadebutuluiesteapreciatla25deani. Tulburarea bipolar la vrst tnr are primul episod de tip depresiv mult mai frecvent, iar primele simptome pot fi prezente n intervalul 13-18 ani (Akiskal, 1995, Strober, 1993), debutul primului episod fiind precedat de un sindrom de tip prodromal Prodromal Risk Syndrome for First Psychosis(Woods, 2009).Tulburareabipolarestesubdiagnosticat(49%),incorectdiagnosticat(31%)inumain20%din cazuri diagnosticul este corect (Cassano, 2000; Hirschfeld, 2003). Aceast situaie antreneaz modificri ale condiiei de sntate i sociale a pacientului, reducnd durata de via cu 12 ani, perioada productiv cu 14 ani i sperana de via cu 9 ani (Coryell, 1993; Scott, 1995; Montgomery & Cassano, 1996). ELEMENTE ETIOPATOGENICE Vulnerabilitate geneti


Recommended