of 212
Anexa
Recomandrile Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul i urmrirea post terapeutic, n afeciunile oncologice.
Actualizare dup ediia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4. Revista oficial a Societaii Europene de Oncologie Medical i a societii Japoneze de Oncologie Medical Revista Publicat de Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK
Comitetul de Traducere Ciprian Aldea Rodica Anghel Tudor Ciuleanu Adina Croitoru Stefan Curascu Mircea Dediu Alexandru Grigorescu Anca Lupu Laurentia Minea Viorica Nagy Gabriela Rahnea Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sntii
Traducere efectuat cu permisiunea Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK si European Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano, Switzerland
1
Recomandri clinice Cancerul mamar Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp114V. Kataja1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri TerapeuticeDepartmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland2 1
Epidemiologie n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidena crete din cauza introducerii screening-ului prin mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai ales n subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz de mortalitate prin cancer. Diagnosticare Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic, imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei bilaterale i a ecografiei ambilor sni i a limfoganglionilor locoregionali. Rezonana magnetic nuclear nu este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazul n care exist incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut mamar cu densitate mare, sau atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primar de la nivelul snului. Diagnosticul anatomopatologic trebuie s se bazeze pe biopsia obinut sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de orice intervenie chirurgical trebuie efectuat biopsia sau, dac acesta nu este posibil, mcar aspiraia citologic cu ac subire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom. Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit n conformitate cu clasificarea WHO i TNM, dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea clinic a bolii include obinerea unei anamneze complete, a antecedentelor familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alt localizare, examenul fizic complet, evaluarea statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei este deosebit de important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor hormonale. Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i trebuie s cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) i statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B]. 2
Cnd se preconizeaz iniierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie s se exclud prezena bolii metastatice, prin investigaii suplimentare cum ar fi radiografia toracic, ecografia abdominal, scintigrafia osoas. Aceste investigaii sunt recomandate de asemenea la pacienii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci cnd valorile analizelor sau simptomatologia indic prezena metastazelor chiar i atunci cnd nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B]. Dup intervenia chirurgical, raportul anatomopatologic trebuie s includ: numrul de tumori decelate n esutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adic T), tipul i gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecie, inclusiv marginea minim exprimat n milimetri i direcia anatomic a acesteia; numrul total de limfoganglioni extirpai, numrul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (ITC, micrometastaze, metastaze) (adic N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinel este indicat pentru stadializarea ganglionilor axilari la paciente cu tumori stadiu clinic I sau II. Raportul anatomopatologic trebuie s includ i evaluarea imunohistochimic a ER i PgR folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau scorul H) i determinarea prin IHC a expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al genei care codific HER2 se poate face direct din orice tumor folosind tehnica hibridizrii in situ (FISH sau CISH) sau atunci cnd rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat de asemenea i invazia limfovascular sau vascular. Exist trei grupe de risc sczut, intermediar i crescut bazate pe calcularea riscului de recuren; acesta ine cont de vrst, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vascular, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR i HER2 (Tabelul 1). Rolul profilului genetic/molecular pare promitor, dar necesit validri prospective nainte de a fi implementat n utilizarea de rutin. Planificarea tratamentului Discuiile n comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat n chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic care s integreze tratamentul local i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a acestora [III, B]. Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului mamar, iar unde este cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii genetice a pacientei [IV, B]. Tratamentul local Carcinomul non-invaziv Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitat (intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu esut sntos. Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margini negative sigure. Cu toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenii chirurgicale n axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie mamar sau implanturi protetice, n timpul sarcinii sau alptrii, sau dup tratament neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie radical. Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete supravieuirea. La pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguran libere radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B]. Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat Risc sczut Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea tuturor criteriilor de mai jos: pT 2 cm Grad 1 Absena invaziei vaselor peritumorale ER i PgR pozitivi HER2 negativ Vrst 35 ani Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel puin unul din criteriile de mai jos: pT> 2 cm Grad 2 sau 3 Prezena invaziei vaselor peritumorale ER i PgR absent HER2 supraexprimat sau amplificat Vrst < 35 ani 10-50% Riscul de recuren estimat la 10 ani (%) 50
4
Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau mai muli ganglioni axilari invadai [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B]. Radioterapia post-mastectomie poate fi luat n considerare i n caz de tumor T1 i 1-3 limfoganglioni invadai la pacieni tineri, tumor T2 sau mai mare, tumori situate central, care prezint semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescut, ex. Ki-67 crescut). Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar) Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat n cazul tumorilor mamare local avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, operabile per primam, n scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecia limitat [I,A]. nainte de iniierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomand efectuarea unei biopsii pentru a determina tipul histologic i a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la aceast categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesar efectuarea stadializrii clinice complete pentru a exclude prezena leziunilor metastatice. Poate consta n chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazndu-se pe factorii predictivi precum n cazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuie s fie luat n considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Dac este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaie, radioterapie i tratament sistemic adjuvant. Tratamentul sistemic adjuvant Tratamentul este iniiat cu scopul de a obine o reducere a riscului de recuren calculat, care poate fi obinut cu toxiciti legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali i a HER2 reprezint cei mai relevani factori predictivi n ceea ce privete diferitele strategii terapeutice. Tumorile cu grad nalt sau intermediar de expresie a ER i/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR sunt considerai rezisteni la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este considerat incert atunci cnd nivelul de expresie al ER i PgR este redus, PgR nu sunt exprimai, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescui, exist supraexpresie HER2, sau exist expresie de uPA i PAI-1. La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu responsivitate incert se trateaz de obicei prin ambele metode. Pacientele ale cror tumori sunt neresponsive obin beneficii mai mari de la chimioterapie i nu ar trebui s primeasc tratament hormonal. Pe lng aceste dou tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprim HER2 (supraexpresie sau amplificare genic) ar trebui luat n considerare tratamentul adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos). Tabelul 2. Alegerea modalitilor terapeutice n conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007) Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativi a HT (se poate lua n HT (se poate lua n CT considerare asocierea considerare asocierea CT n funcie de CT n funcie de categoria de risc)b categoria de risc) Pozitiv HT + Trastuzumab + HT + Trastuzumab + Trastuzumab+ CT CT CT a Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi luat n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut 5 Statusul HER2 Negativ
b
La pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este ncadrat pacienta HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie. n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile poteniale, efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicrii ntre medic i pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente specializate. Tratamentul hormonal De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu sensibilitate incert (Tabelul 2). . La femeile n premenopauz este indicat asocierea dintre ablaia funciei ovariene i tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii hormonului eliberator de gonadodropin (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovarian reversibil. Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de tratament nu a fost stabilit [III, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament adjuvant a asocierii ntre analogi GnRH i inhibitori de aromataz (AI) sau a inhibitorilor de aromataz ca monoterapie. La femeile n premenopauz analogii de GnRH pot fi iniiai concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapid a amenoreei. n postmenopauz, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen nc reprezint o alternativ viabil la anumite categorii de pacieni. n ceea ce privete inhibitorii de aromataz, cele mai utilizate strategii sunt introducerea acestora dup 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la nceput [I, A]. Iniierea tratamentului cu AI este opiunea preferabil la pacientele cu risc crescut de recidiv (tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au ncheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua n considerare administrarea AI nc 2-3 ani, n special la cele cu limfoganglioni invadai [I, A]. Durata total optim a tratamentului hormonal este de 5 pn la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrat mai curnd secvenial dect concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dac AI trebuie iniiai concomitent sau secvenial chimioterapiei. Trebuie luate n considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale inhibitorilor de aromataz. Femeile tratate cu inhibitori de aromataz ar trebui s primeasc suplimente cu vitamina D i calciu. Nu exist dovezi clare care s susin utilizarea bisfosfonailor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromataz. n acest sens, exist n derulare cteva studii randomizate care urmeaz s comunice rezultatele. naintea iniierii tratamentului cu AI ar trebui determinat densitatea mineral osoas (BMD) prin DEXA i s primeasc tratament cu bisfosfonai dac scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnific osteoporoz. Chimioterapia Chimioterapia adjuvant este n general indicat pacientelor cu risc intermediar sau crescut. Exist o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterapic adjuvant (tabelul 3). Se recomand administrarea antraciclinelor tuturor pacienilor dar mai ales pacienilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacieni (vrstnici, cu contraindicaii cardiace) se pot administra regimuri care nu conin antracicline (CMF). Durata optim a tratamentului nu este cunoscut. Cu toate acestea trebuie administrare cel puin patru cicluri (16 sptmni), intindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri (18-24 sptmni). Folosirea taxanilor poate fi limitat numai la pacientele cu risc crescut. Folosirea chimioterapiei cu densificare de doz i administrare profilactic de G-CSF este controversat, n timp ce folosirea terapiei n doze mari ce necesit administrarea de celule stem periferice nu este recomandat. Chimioterapia cu 6
durat mai scurt (12-16 sptmni) poate fi administrat pacienilor vrstnici, la care rolul chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea densitii osoase asociat cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B]. Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvant Tipul regimului Numr de cicluri CMF 6 A CMF 4 4 (-8) CEF 6 CAF 6 AC T 44 AC T (G-CSF) 44 DAC 6 FEC D 33 FEC100 6 A D CMF 333 DC 4 A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, M, metotrexat; T, paclitaxel. Trastuzumabul Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei HER2 pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu tumori mici ( < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6 mg/kg) este considerat echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1 an. Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar trebui monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia, fr chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut ( 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta n asociere cu ablaie ovarian (realizat prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [I, B] . n caz contrar pot fi luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau concomitent cu ablaia ovarian. Pacientele n postmenopauz. Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acetia reprezint opiunea terapeutic preferat atunci cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen n ceea ce privete rata de rspuns, timpul pn la progresia bolii i n cazul letrozolului supravieuirea globale la 2 ani [II, A]. n cazuri selectate tamoxifenul rmne o alternativ acceptabil ca tratament de prim linie. Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare referitoare la ordinea optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai ales nu se cunoate care este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup inhibitori de aromataz. La pacientele la care tumora pare a fi rezistent la tratamentul hormonal ar trebui iniiat chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice.
12
Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi) Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul 3. Singurul standard terapeutic cu nivel de eviden I este folosirea regimurilor terapeutice care includ taxani, ca tratament de prim linie la pacientele care progreseaz dup tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului i a agentului chimioterapic trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n Tabelul 1. Pentru marea majoritate a pacienilor, supravieuirea dup utilizarea secvenial a unui singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar este asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n absena necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune pentru controlul simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer administrarea secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine studii clinice au tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul monochimioterapic secvenial, cu combinaiile de chimioterapice n prima linie de tratament la pacientele cu CMM. Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament din moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim. Durata fiecrui regim i numrul de regimuri care pot fi utilizate trebuie individualizate n cazul fiecrui pacient. Continuarea dup linia a treia de tratament poate fi justificat la pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de chimioterapia anterioar. Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy). Tabelul 3. Cteva din regimurile/agenii chimioterapici utilizai la pacientele cu cancer mamar metastatic Regimuri care nu conin antracicline - Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF) - Combinaii pe baz de sruri de platin (ex Cisplatin + 5Fluorouracil) - Capecitabin - Vinorelbin - Capecitabin+vinorelbin - VinorelbinGemcitabin - Ciclofosfamid oral cu sau fr metotrexat (chimioterapie metronomic) Regimuri care conin antracicline - Epirubicin monochimioterapie (sptmnal sau la 3 sptmni) - Doxorubicin/ciclofosfamid sau epirubicin/ciclofosfamid - Doxorubicin lipozomal cu sau fr ciclofosfamid - Fluorouracil/doxorubicin/ciclofosfamid - Fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamid Regimuri care conin taxani - Paclitaxel sptmnal (monochimioterapie) - Docetaxel la 3 sptmni sau sptmnal (monochimioterapie) - Doxorubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Epirubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Docetaxel/capecitabin - Paclitaxel/gemcitabin - Paclitaxel/vinorelbin - Paclitaxel/carboplatib 13
Noi ageni citotoxici - Ixabepilone - Abraxane (nab-paclitaxel) Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2/neu Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprim HER2 ar trebui s primeasc trastuzumab ca monoterapie sau n asociere cu un regim de chimioterapie. Trastuzumabul trebuie oferit ct mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care supraexprim HER2. Pacienii trebuie s-i monitorizeze funcia cardiac nainte i n timpul tratamentului cu trastuzumab. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia este n curs de evaluare, iar studiul EGF 30008 care investigheaz asocierea lapatinibletrozol tocmai a terminat nrolrile. Datele retrospective i rezultatele obinute din studiul de faz III, randomizat Trial Beyond Progression au artat c continuarea administrrii trastuzumabului n asociere cu un alt agent chimioterapic, dup progresia iniial a bolii, este superioar fa de discontinuarea acestuia. Odat cu aprobarea lapatinibului n tratamentul bolii metastatice, rmne deschis problema continurii trastuzumabului sau a schimbrii terapiei, folosind lapatinib. Lapatinibul n combinaie cu xeloda a dovedit o cretere semnificativ a timpului pn la progresia bolii, la pacienii care au prezentat progresia bolii dup tratamentul cu trastuzumab. Ali ageni ndreptai mpotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi pertuzumab i HKI-272 sunt n curs de investigare, ca i combinaiile dintre trastuzumab i ali ageni biologici cu sau fr chimioterapie, n ncercarea de a rezolva problema rezistenei la trastuzumab. Utilizarea altor ageni biologici Civa ageni biologici sau molecule intite sunt n acest moment n curs de investigare n monoterapie sau n combinaii. Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA i de EMEA pentru a fi utilizat n asociere cu paclitaxel ca prim linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, un al doilea studiu randomizat de faz III nu a confirmat valoarea bevacizumabului la populaii neselectate cu cancer mamar i trebuie efectuate eforturi pentru a identifica clar cine poate beneficia dup aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic i antiproliferativ este n curs de investigare n studii de faz III, la paciente HER2 negative i pozitive. Evaluarea rspunsului Se recomand ca dup 3 luni de tratament hormonal sau dup dou/trei cicluri de chimioterapie rspunsul la tratament s fie evaluat clinic, subiectiv (de ctre pacient, prin descrierea simptomelor), prin analize i prin repetarea investigaiilor imagistice care iniial au pus n eviden leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluri trebuie s fie individualizat n funcie de necesitile clinice ale pacienilor i de agresivitatea bolii. La monitorizarea rspunsului, n cazul leziunilor secundare dificil de msurat, poate contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar aceast analiz nu ar trebui utilizat ca justificare unic pentru deciziile terapeutice. Rolul PET/PET-CT n evaluarea rspunsului nu este nc clar stabilit. 14
Urmrire Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3 luni, n medie, n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16: 910. 2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13. 3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2. In Edition 2008. 4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007; 12: 253270. 5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 23412354. 6. OShaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 28122823. 7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 39503957. 8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 27222730. 9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 26662676. 10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 39123918. 11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.
15
Cancerul ovarian epitelial Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrireS. Aebi1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri TerapeuticeBreast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp117
Inciden Incidena cancerului ovarian n Uniunea European este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta. Diagnostic Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu ghidul de clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Dac boala apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini. Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i experien n tratamentul cancerului ovarian [III, B]. Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaie Internaionale de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadiu I Ia Ib Ic Stadiu II IIa IIb IIc Stadiu III IIIa IIIb IIIc Stadiul IVa
Boal limitat la nivelul ovarului Boal limitat la un ovar Boal limitat la ambele ovare Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal pozitiva Extensie pelvin Invadeaz uterul sau trompele Invadeaz alte esuturi pelvine, Lavaj peritoneal pozitiv, ascit Extensie abdominal i/sau limfoganglioni locoregionali Metastaze peritoneale microscopice Metastaze peritoneale macroscopice 2cm Metastaze peritoneale macroscopice Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale
Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura iatrogen a capsulei 16
n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali factori de prognostic favorabil stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan bun, tip celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat i absena ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor, ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun. nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand efectuarea unei tomografii computerizat (CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125 seric, o hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei hepatice i renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii. Plan de tratament Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici. Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa Intervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingoooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabil, salpingoooforectomia unilateral poate s nu se asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie suprastadializate i tratate ca tumori n stadiul II FIGO ntruct rata recurenelor este similar. Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare, este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FIGO, Ic i IIa toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se recomand chimioterapie adjuvant [I, A]. Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel. Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO Intervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingoooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a nu lsa pe loc boal rezidual. Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m 2 la interval de 3 sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de chimioterapie, n funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea corporal; este descurajat reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III]. Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau prezint boal staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie. Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia second look la ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur trebuie luat n considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n cazul unei laparotomii second look nu este dovedit. 17
Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune pentru paciente selectate, n centrele care au experien n acest domeniu. Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil pentru paciente considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal din cauza unor factori legai fie de tumor fie de pacient; totui, datele existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior celui obinut dup o intervenie chirurgical iniial optimal urmat de chimioterapie adjuvant. Boala avansat; stadiul IV FIGO Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obine un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale [III, B], dei nu exist studii randomizate care s clarifice acest lucru. Pacientele tinere cu status de performan bun, avnd ca unic localizare a bolii extraabdominale prezena revrsatului pleural, metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de organ, ar trebui luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO. Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrat conform recomandrilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc. Evaluarea rspunsului Nivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu rspunsul tumoral i supravieuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei (de ex. naintea fiecrui ciclu de chimioterapie). Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea dup al aselea ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi c boala este refractar; n acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme. Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT suplimentare dac nu exist semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri de chimioterapie trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru cele la care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval. Datele curente nu susin recomandarea de rutin a Tratamentului de ntreinere dup 6 cicluri; totui, datele pentru 12 luni de ntreinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, avnd n vedere ameliorarea semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [II, C], n special la pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu rspuns parial (sau CA125 crescut) dup ase cicluri, dar la care scderea CA125 mai continu, va fi considerat administrarea suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D]. Monitorizare Urmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de ctre medic a unei anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, n primii 2 ani, la fiecare 4 luni n al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn cnd este documentat progresia bolii. CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [I, A] i trebuie efectuat la fiecare din examinrile ulterioare. Nu este clar dac, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii. Boala recurent Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniial vor fi evaluate pentru rezecia chirurgical a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabin) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima 18
administrare de chimioterapie i cu a doua recdere sau recderi ulterioare, va fi considerat chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal peghilat, gemcitabin sau topotecan [II,B]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443. 2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432439. 3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480490. 4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 12481259. 5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 13201329. 6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:28732883. 7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821. 8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18. 9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515. 10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition. International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121; http://www.figo.org/docs/ staging_booklet.pdf. 11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 14541458. 12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465. 13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 16. 14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200. 15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707. 19
16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699708. 17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497. 18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926. 19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551. 20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105112. 21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629634. 22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.
Cancerul ovarian non-epitelial Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrireN. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice1
Departamentul de ginecologie oncologic, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicin Social i Preventiv (ISPM), Universitatea Geneva, Elveia Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
Inciden Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n principal la subiecte tinere n timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene n preadolescen. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene i majoritatea sunt tumori funcionale cu manifestri clinice. Incidena anual ajustat este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS. Diagnostic Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezenei unei mase pelvine sau neregulariti ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX toracic i PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionic uman seric (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet, funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un marker util pentru aceast afeciune. n cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un cariotip preoperator la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a apare n gonade cu disgenezii. 20
Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesit un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian, n acord cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO). Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2.
Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale Disgerminom Teratom Imatur Matur Monodermal i nalt specializat Tumor de sinus endodermal Carcinom embrionar Poliembriom Coriocarcinom Forme mixte
Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale Tumora cu celule stromale-de granuloas Tumori cu celule de granuloas Tip adult Tip juvenil Tumori din grupul tecom-fibrom Tecom Fibrom-fibrosarcom Tumora stromal sclerozant Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) Tumori cu celule Sertoli Tumori cu celule Leydig Tumori cu celule Sertoli-Leydig Ginandroblastom Tumor de cordoane sexuale cu tubuli inelari Neclasificate Stadializare i evaluarea riscului Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n general adoptat dup cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa cum a fost iniial definit de Federaia Internaional de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi fcut prin laparatomie sau, n cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a cavitii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolic, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, i lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematic nu este cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor limfatici este cerut doar n cazul c se constat ganglioni patologici. O stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicat ntruct toi pacienii necesit chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit incidenei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale n stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloas trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, dei ocazional o 21
variant puin difereniat poate s se comporte mai agresiv. n mod tipic tumorile produc androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente. Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este necesar biopsia sistematic ovarian unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare chirurgical atent. Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ mai redus. Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, dei datorit chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun. Plan de tratament Stadiul precoce de boal; FIGO I-IIa Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP) [III, A]. Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul I n momentul diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie nc demonstrat. Unii autori sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este tratamentul de elecie [II-III]. Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGO Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr proceduri extensive avnd n vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru TCG, i regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n general muli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru cicluri la pacientele cu boal rezidual macroscopic [III, A]. Dei disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG n stadii avansate. Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rat global de rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre taxani i 22
platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate. Evaluarea rspunsului Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi corelai cu acuratee cu rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele mai comune i utile modaliti de evaluare a rspunsului la chimioterapie la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i ultrasonografia pelvin. Urmrire Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv (timp median pn la reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire ndelungat. Unele raportri au descris recderi la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior (55-70%) i pelvisul (30-45%). Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului i markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului i pelvisului este de obicei fcut anual. Not Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr not sunt considerate ca practica clinic standard de experii ESMO. Bibliografie 1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y practica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat 1988; 10081018. 2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl): 537544. 3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992 characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US casecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology 1992; 3: 490495. 4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238. 5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981; 11: 261274. 6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 15811590. 7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007; 104: 396400. 8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979; 9: 462466. 9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58: 23
124128. 10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395. 11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055. 12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72. 13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606. 14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: 131137. 15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 19501955. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118
Cancerul de col uterin Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizareC. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *1 2
Department of Radiology, Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119
Inciden Incidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000. Diagnostic Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n conformitate cu clasificarea WHO.
24
Stadializare Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de TC n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominal i pelvian este preferabil tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea PET este n curs de investigare. Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic. Tratament Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n funcie de volumul i extensia tumorii.
Stadiul FIGO IA1 Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl (metoda se alege n funcie de vrsta pacientei) [III, B]. n caz de invazie limfovascular se recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodal tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IA2 Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la pacientele tinere) i histerectomie simpl/radical n restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie limfadenectomia pelvian [III, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IB1 Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia chirurgical, iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i iradiere) [III, B]. Intervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomiei bilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene. n caz de tumor cu prognostic excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul combinat const de obicei din brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmni de intervenie chirurgical. La pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B]. Stadiul FIGO IB2-IVA Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [I, A]. Aceast modalitate terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii, rata de recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate (gastrointestinal i hematologic) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu 25
boal avansat, stadiul III i IVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul IB2-IIA/B. n cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin rmne standard. Iradierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a tratamentului nu ar trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional. Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n cadrul unui studiu condus de EORTC (55994). Stadiul FIGO IVB Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin [III, B]. Tratamentul bolii recurente (local sau la distan) Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie. Monitorizare Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 17081715. 2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 5966. 3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173. 4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433436. 5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 10521059. 6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513516.
26
7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage IbIIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540. 8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370374. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2001; 358: 781786. 10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 16001608. 11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212. 12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056. 13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343353. 14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 24192421. 15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 2438. 16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413419. 17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.
27
Carcinomul endometrial Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrireM. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *1 2
Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120
Inciden Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n funcie de vrst continu s creasc. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic. Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este controversat [III, B]. Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. Stadiul I Ia Ib Ic Tumor nu depete uterul Tumora nu depete endometrul Tumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului 28
Stadiul II IIa IIb Stadiul III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV IVa IVb
Tumora invadeaz colul uterin Este invadat numai poriunea glandular a endocolului Este invadat stroma colului uterin Tumora depete uterul Tumora invadeaz seroasa i/sau anexele i/sau citologia peritoneal este pozitiv Tumora invadeaz vaginul Tumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Tumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz Tumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)
Gradul de difereniere n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum urmeaz: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3). nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de diagnosticare a extensiei locale i locoregionale a bolii este IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea), de determinare a riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit n urma evalurii histologice finale. Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei. Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul I n momentul diagnosticului i pot fi ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de supravieuire): o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat.
Strategie terapeutic
29
Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de ali factori de risc clinico-patologici. Stadiul I (i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A].
Stadiile III i IV La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de citoreducie maximal. Tratamentul pacientelor cu boal stadiul III diagnosticat numai prin citologie peritoneal pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul I sau II, fiind individualizat n funcie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii. Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline i paclitaxel. Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A]. Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B]. Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele recomandate n cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B].
Monitorizare
30
Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a metaanalysis. Radiology 1999; 212: 711718. 2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288. 3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468. 4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 24542460. 5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519. 6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838. 7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368. 8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653658.
31
11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448. 12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166. 13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.
Cancerul esofagian Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrireM. Stahl1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *1 2
Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii21ii22. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv32iv33, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp121
Inciden Incidena anual a cancerului esofagian n Uniunea European este de 4,5 cazuri/100.000 (n total 43.700 cazuri), iar mortalitatea este 3,5/100.000 (n total 39.500 cazuri). Diagnostic Diagnosticul ar trebui stabilit dup efectuarea unei biopsii endoscopice, iar rezultatele evalurii histologice ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule mici ar trebui difereniate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame i tratate corespunztor. Stadializare Procedurile de stadializare ar trebui s includ examinare clinic, hemogram, teste funcionale hepatice i renale, endoscopie (inclusiv evaluarea poriunii superioare a tractului digestiv i a tractului respirator, n caz de carcinom epidermoid) i TC toracic i abdominal. La candidaii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuat esofagograma i ecografia endoscopic, cu ajutorul crora se evalueaz stadiul T (i N) al tumorii i se obin informaiile necesare pentru planificarea interveniei chirurgicale [II, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci cnd este disponibil, poate fi util pentru identificarea metastazelor oculte i pentru clarificarea diagnosticului n cazul suspiciunilor de recuren [II, B]. 32
n cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale jonciunii eso-gastrice, care infiltreaz cardia, efectuarea unei laparotomii ajut la excluderea prezenei metastazelor peritoneale [II, B]. Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii s fie clar specificat: esofag cervical, esofag intratoracic, jonciune eso-gastric (EGJ) [IV, C]. Stadiul se stabilete n conformitate cu sistemul TNM-AJCC. Tratament Este obligatorie planificarea de la nceput a tratamentului n cadrul unei echipe interdisciplinare. Intervenia chirurgical este considerat tratament standard numai la pacieni operabili atent selecionai, cu tumori localizate. Pentru carcinomul epidermoid localizat la nivel intratoracic se recomand esofagectomia transtoracic cu dou cmpuri de rezecie [III, C]. Pentru tumorile localizate la nivelul esofagului cervical nu exist tratament standard. n cazul adenocarcinoamelor, extensia interveniei chirurgicale reprezint nc subiect de dezbatere. Comparativ cu tratamentul chirurgical singur, adugarea radioterapiei preoperatorii (cu sau fr radioterapie postoperatorie) nu conduce la creterea supravieuirii [I, A]. Ca urmare, aceast strategie terapeutic nu este recomandat. Dei o metaanaliz i un studiu clinic recent de faz III au indicat faptul c administrarea chimioradioterapiei nainte de operaie confer un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, nu este clar care pacieni (n funcie de stadiul bolii, localizarea tumorii, tipul histologic al tumorii) beneficiaz de aceast strategie terapeutic [I, B], iar metoda pare a crete mortalitatea postoperatorie. Pentru toate tipurile de cancer esofagian exist dovezi care indic obinerea unui beneficiu clinic atunci cnd pacienilor li se administreaz chimioterapie neoadjuvant, cele mai bune rezultate obinndu-se n caz de adenocarcinom. Pacienii cu adenocarcinom al esofagului inferior/EGJ pot fi tratai cu chimioterapie neoadjuvant i adjuvant [I, B]. Despre eficacitatea chimioradioterapiei adjuvante exist date limitate, cu excepia adenocarcinoamelor esofagului inferior/EGJ tratate prin excizie limitat. Tratamentul bolii limitate (Tis-T2 N0-1 M0) n stadiile incipiente de cancer (Tis-T1a N0) tratamentul de elecie este intervenia chirurgical. Rezecia endoscopic a mucoasei esofagiene este n curs de evaluare. Tratamentul chirurgical este considerat standard pentru cancerele esofagiene epidermoide localizate (T1-2 N0-1), cu toate c n caz de invazie a limfoganglionilor regionali supravieuirea pe termen lung nu depete 25%. n cazul pacienilor inoperabili sau care nu doresc operaia, chimioradioterapia este superioar radioterapiei singure [I, A]. Pentru adenocarcinoamele localizate tratamentul standard este chimioterapia neoadjuvant. Tratamentul bolii extinse (T3-T4 N0-1 M0 sau T1-4 N0-1 M1) n aceste stadii intervenia chirurgical singur nu reprezint tratamentul standard deoarece chiar i n cazurile M0 rezecia tumoral complet nu este posibil n 30% din tumorile pT3 i 50% din tumorile pT4. Mai mult, chiar i dup rezecie tumoral complet supravieuirea depete rareori 20%. Carcinomul epidermoid 33
Pacienii cu boal local-avansat beneficiaz de chimioterapie neoadjuvant i mai ales de chimioradioterapie neoadjuvant, studii clinice de faz III artnd c ambele modaliti terapeutice cresc ratele de rezecie tumoral complet, amelioreaz controlul local al bolii i astfel cresc supravieuirea [II, B]. Chimioradioterapia preoperatorie pare ns a crete mortalitatea postoperatorie. Dat fiind rata nalt de remisiune complet, chimioradioterapia definitiv cu monitorizare atent i intervenie chirurgical de salvare n caz de recuren poate fi luat n considerare ca tratament definitiv pentru tumorile esofagiene local-avansate (n special pentru cele situate n treimea superioar a esofagului), aceast abordare fiind susinut de rezultatele recente ale unui studiu clinic franuzesc (FFCD 9102) i ale unui studiu german (Stahl 2005) [I, B]. Adenocarcinomul n prezent nu este clar dac asocierea radioterapiei conduce la creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant singur i nici cum pot fi identificai pacienii care nu obin beneficii n urma interveniei chirurgicale. Cu toate acestea, la pacienii cu astfel de tumori o strategie terapeutic ce poate fi luat n considerare const n chimioradioterapie (cisplatin/5-FU i RT 50 Gy) urmat de tratament chirurgical [II, B]. n funcie de starea clinic, la pacienii cu cancer esofagian metastatic pot fi luate n considerare diferite opiuni de tratament paliativ. O variant preferabil este brahiterapia n doz unic, deoarece aceasta amelioreaz pe termen lung disfagia mai bine i cu mai puine complicaii dect montarea unui stent metalic la nivelul zonei de stenoz [I, B]. Chimioterapia este indicat ca i tratament paliativ numai la pacieni selectai [III, B]. Evaluarea rspunsului la tratament Rspunsul se evalueaz de obicei prin monitorizarea simptomatologiei, esofagogram, endoscopie (cu prelevare de biopsii) i tomografie computerizat. n centrele cu experien obinerea rspunsului la tratament poate fi prezis devreme prin utilizarea PET. Monitorizare Cu excepia pacienilor care ar putea fi candidai pentru intervenie chirurgical de salvare dup efectuarea chimioradioterapiei definitive, nu exist dovezi c monitorizarea periodic influeneaz prognosticul. n timpul vizitelor de monitorizare ar trebui discutate problemele legate de simptomatologie, nutriie, sau diferite aspecte psihosociale [IV, D]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16: 481 488. 2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 2006; 354: 496507. 34
3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standarddose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 11671174. 4. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925930. 5. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120. 6. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310 2317. 7. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005; 92: 19761983. 8. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226234. 9. Bedenne L, Michel P, Bouche O et al. Randomized phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 130a (Abstr 519).
35
Cancerul gastric Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizareC. Jackson1, D. Cunningham1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice1 2
Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal
*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: [email protected] Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23ii24. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122
Inciden Dei incidena cancerului gastric este n scdere, n anul 2006 n Europa s-au nregistrat totui 159.900 cazuri noi i 118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocup astfel locul 5 ca inciden i locul patru ca i cauz de mortalitate prin cancer. Incidena maxim este n a aptea decad de via, iar raportul brbai: femei depete 1,5. Distribuia cazurilor prezint o puternic variaie geografic. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecia cu Helicobacter pylori i factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoas familial, cancerul gastric ereditar difuz i sindromul Peutz-Jeghers. Diagnostic Stabilirea diagnosticului se trebui s se realizeze prin prelevarea endoscopic sau chirurgical de biopsii, care s fie examinate de un medic patolog cu experien, iar rezultatele examinrii ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO [IV, C]. Stadializare Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizic, hemoleucogram, teste funcionale hepatice i renale, endoscopie digestiv superioar, TC abdominal i pelvian i radiografie/TC toracic. Ecografia endoscopic este util pentru determinarea extensiei proximale i distale a tumorii, precum i pentru stadializarea T exact, dar utilitatea acestei metode este relativ redus n cazul tumorilor antrale [III, B]. La toi pacienii la care tumora primar este rezecabil ar trebui efectuat o evaluare laparoscopic a cavitii abdominale (cu sau fr lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatic [III, B]. Evaluarea PET/TC, dac este disponibil, conduce uneori la creterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativ (n special la pacienii cu tumori mucinoase) [III, B]. Stadiul trebuie raportat n conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C]. Strategie terapeutic
36
Este obligatorie planificarea tratamentului n cadrul unei echipe multidisciplinare alctuite din specialiti n chirurgie, oncologie medical, radioterapie, gastroenterologie, imagistic medical i patologie [IV, C]. Singura modalitate terapeutic cu potenial curativ este rezecia chirurgical, aceasta fiind recomandat pentru stadiile I-IV M0. Exist controverse referitoare la extensia optim a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au artat c limfadenectomia extins (D2-3) nu este superioar limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbiditii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei i pancreatectomiei distale. Se recomand practicarea unei limfadenectomii D2, fr splenectomie i pancreatectomie distal [II, B]. Chiar dac nu se practic limfadenectomie D2, ar trebui extirpai minim 14 i optim 25 limfoganglioni [III, B]. Tratamentul bolii localizate Un studiu clinic randomizat (UK MRC) c administrarea preoperatorie i postoperatorie a cte trei cicluri tip epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 i 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continu 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creterea semnificativ a supravieuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaia de grea i voma. Aceste rezultate sunt susinute i de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptat ca tratament standard n cea mai mare parte din UK i n multe ri din Europa. Deoarece n formele avansate de boal capecitabina nu este inferioar fa de 5-FU i aceast substituie elimin necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizeaz schema epirubicin-cisplatincapecitabin (ECX) [IV, C]. Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat c administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvant tip 5-FU/leucovorin (LV) nainte, n timpul i dup radioterapie (45 Gy n 25 fracii, timp de 5 sptmni) a condus la o cretere cu 15% a supravieuirii la 5 ani. Dei acest tratament este considerat standard n S.U.A., nu a fost larg acceptat n Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociat cu chimioradioterapia abdominal i cu tipul interveniei chirurgicale utilizate. n 54% din cazuri li
