macrofage, qi limfocite. Macrofagele inglobeazd qi digerd diverse resturi celulare, fibrinA, hematii iar prin inmugurirea vaselor din perelii pldgii se formeazl in spatele macrofagelor o adevdratd relea de neocapilare foarte anastomozati gi inconuratd de fibroblaqti tineri 9i celule histiogene, constituindu-se un lesut conjunctiv tanar. Inilial {esutul de granulafie are doar rolul de a umple spaliul dintre buzele pldgii, dar ulterior se organizeaz[ progresiv gi evolueazi spre un lesut conjunctiv adult, bogat in fibre colagene qi sdrac in celule - este tesutul cicatricial. Fig.25 - procesul reparator intr-un focar inflamator. Constituirea lesutului cicatriceal. in situaliile in care pldgile sunt mari se instaleazd cicatrizarea secundari. Evolulia sa este asemdn6toare celi primLe dar vitezade cicatrizare qi calitatea cicaltricilor depind de cantitatea de lesut conjunctiv lar-areolat rimas nelezatin plagd- Acest tip de fesut se caracterizeazd morfologic prin prezenla fibrelor colagene foarte fine' o matrice intracelulard bogatd, frbroblagtinumerogi, qi o vasculanza\ie abundentd- Din punct de vedere funclional are o mare capacitate proliferativd si de-diferenliere. Jesutul de granulalie care rezulta se dezvoita rapid, umple defectul de substan!6, depd$ind uneori in inallime suprafala plAgii gi are aspectul unor granrrlalii cu muguri cdrnoqi. In cazul suprainfecfiilor mugurii carnoqi ,r,, uuunr.uz6,spre centrul plSgii, ci prolifereazd doar in periferia acesteia, iar procesul de cicatrizare este intdrziat. . Dinamica procesului inflamator, evolulia sa gi a proceselor reparatorii sunt dependente de: - caracteristicile gi proprietd{ile agentiului patogen - streptococii eliberdnd enzime proteolitice, ce distrug bariera hbrino-leucocitard, genereazl"procese inflamatorii mai pulin iocalizate; stafilococi-i, eliberAnd stafilocoagulazl, precipiti formarea acestei bariere qi gener e az6. o re acli e i nfl am alori e mai lo calizatil reactivitatea individuall, - vdrst6, stare nutrilionald, boli cronice preexistente, infeclii suPraaddugate, etc' /)
hematii iar prin inmugurirea vaselor din perelii pldgii se formeazl in spatele macrofagelor
o adevdratd relea de neocapilare foarte anastomozati gi inconuratd de fibroblaqti tineri 9i
celule histiogene, constituindu-se un lesut conjunctiv tanar.
Inilial {esutul de granulafie are doar rolul de a umple spaliul dintre buzele pldgii,
dar ulterior se organizeaz[ progresiv gi evolueazi spre un lesut conjunctiv adult, bogat infibre colagene qi sdrac in celule - este tesutul cicatricial.
Fig.25 - procesul reparator intr-un focar inflamator. Constituirea lesutului cicatriceal.
in situaliile in care pldgile sunt mari se instaleazd cicatrizarea secundari. Evolulia
sa este asemdn6toare celi primLe dar vitezade cicatrizare qi calitatea cicaltricilor depind de
cantitatea de lesut conjunctiv lar-areolat rimas nelezatin plagd- Acest tip de fesut se
caracterizeazd morfologic prin prezenla fibrelor colagene foarte fine' o matrice
intracelulard bogatd, frbroblagtinumerogi, qi o vasculanza\ie abundentd- Din punct de
vedere funclional are o mare capacitate proliferativd si de-diferenliere. Jesutul de
granulalie care rezulta se dezvoita rapid, umple defectul de substan!6, depd$ind uneori in
inallime suprafala plAgii gi are aspectul unor granrrlalii cu muguri cdrnoqi. In cazul
suprainfecfiilor mugurii carnoqi ,r,, uuunr.uz6,spre centrul plSgii, ci prolifereazd doar in
periferia acesteia, iar procesul de cicatrizare este intdrziat. .
Dinamica procesului inflamator, evolulia sa gi a proceselor reparatorii sunt
dependente de:
- caracteristicile gi proprietd{ile agentiului patogen - streptococii eliberdnd enzime
proteolitice, ce distrug bariera hbrino-leucocitard, genereazl"procese inflamatorii mai pulin
iocalizate; stafilococi-i, eliberAnd stafilocoagulazl, precipiti formarea acestei bariere qi
gener e az6. o re acli e i nfl am alori e mai lo calizatilreactivitatea individuall, - vdrst6, stare nutrilionald, boli cronice preexistente,
infeclii suPraaddugate, etc'
/)
\: -vTaNTT'E,STAru
SISTEMICE ALE PROCESULUI INFLAMATOR ACUTManifestlrile sistemice asociate procesului inflamator acut sunt f,ebra,,leucocitoza,
creEterea proteinelor plasmatice circulante
+ FEBRA; pare s5 fie indusd de un mediator biochimic - pirogen endogen - care
este identic cu interleukina 1 eliberati de macrofage. Acest pirogen aclioneazi direct
asupra hipotalamusului unde se afld centrii nervoqi ai termoregldrii.
Febra pe de o paret poate avea un efect benefic in procesul de apdrare, deoarece
unele microorganisme ce produc inflamaJia sunt foarte sensibile la variatiile termice (ex.
Treponemupulido-,'Gonococul, etc.). -"'' ::
Pe de alta parte febra poate avea un efect nebenefie prin cregtetea susceptibilit{iicelulelor gazdd la acfiunea unor endotoxine in special la cele eliberate de bacteriile gram
negative.T LEUCOCITOZA - in timpul inflamaliei numirul leucocitelor gi in special al
neutrofilelor cregte: AceastE cregtere este de obicei insofitd de o deviere spre stdnga a
formulei tui Amith"predominand formele tinere {ati dg cele *1o". r. _
@ocitelorcregtedgoarecee3,ebtestimuptede3rqifactoriaiinflamafieiprintre care C3a. , .
/ pROTEINELE PLASNTATICE - rnajoritatea produse cle c6tre ficat, cresc in timpul
inflamafiei. Ele sunt cunoscute ca reactanfi u fazei acute. Nivelul lor marim este atins incca. 10-40 deore,
Unele sunt proteine inflamatorii a cdror sintezd se reahzeaz[ in ficat.
Astfel sunt crescufi:- factori ai coagul6rii: fibrinogenul, protrombina, factorul VIII, plasminogenul;
- proteaze inhibitoare - alfa.l-antitripbina- proteine transportoare: haptoglobin6le, ceruloplasmina, feritina;: colrporonli ai sistemului complement: Cv 92, Ct, Cq, Cs, Co
' - alte proteine: proteina C reactivd" serum amiloid A (SAA)' fibrinectina.
Alte proteine scadin timpul procesului inflamator:
- componenfii coagullrii - nici unul nu scad
- proteine inhibitoare - inter alfa-antitripsina -
i Aparifia unui exudat sangrrin indicd o afectare vas-culard severd' Poate-fi int6lnit5 in
afecliuni prrt*orr*.t--"i*titi c3 .substanie
organo-fosforice''pneumonia gripal6; poate
aparedeasemeneainpancreatiteler'9-o'ue'.".ui*antrllul.cutanat..l:j- in afard de caracteristice qi p-r-;p?.ti1ile agentului cauzal, dinamica procesului
innamator este influenlatd ;i de terenut pi gare !9 desftEoari ' '
varsta - la cele dou6 extremitaf influ enfgazlnrog.esul inflamator.
Noul nascut are o-capacitate Ti*i u,a''de a reahza procese inflamatorii cu toate
caracteristicile sare. Datoritd dezvoltlrii incomplete a mecddismel0r de apdrare'organismul
nourui niscut nu poate delimita g.r.;ii ain iosarur inflamatoi;:existand un riiare risc de
diseminarea infecfiilor. ^;^^^iinta A- ;; : dezvolt[ mai
La bdtrdni;;" in general au,o capacitatg d3 1nfu*t diminuatl' se
frecvent procese inflamatorii cronice, .rind..urta facandu-se mult mai incet'
Starea *tJii*.rd a organismului este un alt factor d€ mare importan{l
Denutrilii ;;;;i;ii.oiie"ticii;pury o'evolulie'rnrlt mai gravd a procesului
inflamator, riscul d:r#;#;1;;;#; i,i'a ct.r.ut iar vindecarea ficdndu-se ddfectos qi
greoi' ' ;m propriu, dar care interferd cu alte reaclii de apdrareReaclia de aPdrare cu mecanls
aleorganismului,procesul.inflamatorn,'pout.|'.:1T,oscheffI[unic6,valabillintoatecircumstan!.t., p"li* ioli agenlii patogeni' pentru toate organismele'
1',1
Desfbgurat6 la nivel celular, umoral qi vascular, reaclia inflamatorie este controlatd
de sistemul neuroendocrin, formalia reticulard, hipotalamus qi cortex, avdnd un calacter
general.
Procesul inflamator cronic
existenfa unui infiltraf dens
leziunilor tisulare 5e poate
reparatorii cti'fibrozl gi
d rNrecTIA DE:FocARRgpr."iota o J*" patologici ce se caracterizeaza prilf-o mare varietate de
tulburiri n ""lio"ul"
qi/sau alrrreri-organice. tisulare datorate unui focar infeclios cronic la
nivelul ca$Alii bucale de cele,mai multe ori''Relali; dintre iof.rtiil" cronice,. indeosebi dentare, 9i patologia predominant
reumatismala.rt. ,rtnff"tainca din antighitate. Pe @.!li1e de lutars, descoperite laNinive
C"tana din anut 650 i..H., s,au descoperit date :. .--f1rr{ cl rege.le Anapper Essa a fost
vindecat de afecliune i:bumatismalapiin extradia dintiloi infectati' : -
Noliunea de ifinfeclie, de foiar" ap,ar9 pe{ry.prima da!1 in literatura medicala in
anul1896'inlucrarea'!.1eumatismularticularqiangina?'a!9i.Staffe|., , Din -o*"l}*t recunoaqlqrii acestei *titili clinice $i.pfu3 i: prezent s-au emis mai
*rrtt" teorii patbgenice ale evolu,tiei qi complicafiilor infecliilor de focar.
+ Ipoteza d;t*;;-- susllne ce'boala de focar este o "septicemie atenuatl" prin
migrarea microbiand pe cale sanguin[ in diferite organe $i.t.t"T11{:_tl.^lut suslinutd de
izolarca constant6 u g"r-.rrotqiAin focarul infeqios ins6 nu beneficiaz[ de argumenle
Extfemita$le, de exemplu sunt mai reci decat trunchiul; temperatura.din interiorul
corpului (mdsuratd intrarectal) este in general :l-0,5"9 mai mare decdt cea de la suprafafi
(misuratd orutl. r.*p"rutoruia nit"lui cavitdlii bucaie variaz1intr-o periodd de 24 de ore
cu 0,2oC - 0,5o inaiiJrent de sex. Este mai mici dimineafa qi mai crescutl sera dar nivelul
cer mai scdzut .*. i" tirnpul somnurui qi cel mai crescur in timpui desfbgurarii activitdlilor
8l
--
fizice. Temperatura corpului cregte relativ pufin in timpul gmotillo1 9i patologic in
hipertiroidie lcregte ratahetabolicd) pentru ca in hipotiroidie sE scad[ la valori sirb cele
no^rmale. fr-.ifr p* u avea fluctuatii gai_Teti care urmdresc ciclul menstrual, cu o
cregtere a temperaturii inaintea ovulaliei (frg' 28)'
,cFazaloliculara Fualul.€ala
Temperatura corPului,*-/''**-t\
1.0{ "
-1*4*,. 17-Hidr:ox-
progesteron -1e'.,trl-trtd-t!-!r!*Pr{rt :
{Progesteron
pelnL
,*.
1m
0
17P -Estradiol
\ft
Xlzung/mli
IU
8 9 1011 12131115161718192021 22232125262128 1 2
Zle ale ciclului mensBual
Fig. 2g - Modifrclrile endometrului ln timpul ciclului menstrual corelate,cu varia$ile de temperatur[ 9i
hormonale
lN coNrnoLUL HIPoTALAMIc AL TEMPERATURIII Reglurea temperaturii este mediatd nervos qi hormonal de cltre hipotalamus. v
Temoreceftorii periferici din piele gi termoreceptorii centrali din hipotalamus, mdduva
spin6rii, orgun.i. abdominale- qi, alte localizdri fi,xnizeazd hipotalamusului informa{ii
dlspre temperatura pielii qi a'interiorului corpului'
Dacd u".ri" vaiori sunt scdzute, hipotalamusul rdspunde prin activarea
mecanismelor de producere gi conservare a clldurii qi supresia celor de termolizl, dacd
sunt crescute atunci hipotalamusul va rdspunde prin.activarea mecanismelor de-pierdere de
;t,c*t@*r"!Atqi supresil celor de pioducere (truggsz0-$i"""::iTe de cdldur6'
-e Cregterea pioA".ii.i de cdlduri este iniliatd printi-o serie de mecanisme hormonale
implicand hipotal-amusuf qi corelaJiile sale cu sistemul endocrin. .e
) Mecanismul termogenezei incepe cu un hormon hipotalannic,-tyrotr<ipin-stimulating "
hormoner- reieasing'hormone (TSH-R}I)' l - ,l' -
La r6ndul siu TSH-RH stimuleaz[ hipofiza anterioarl 9i eliberar:"-.9t thyroid
stimuhtlng-t o.-o". (TSH) care acfioneazd asupra glandei tiroide stimuldnd eliberarea de
82
<-Fda proliferaliva ------"-') l{-
Fam secrsbr:
tiroxind (T+). Tiroxina are un efect calorigen, cregte rata metabolicd la nivel tisular.
Creqteream.tubolir-rrlui dup6 o singurd afdministrare de T+ poate fi detectati abia dupd o
perioad6 de laten!6 de cdteva or. qi are un efect prelungit de cdteva zile. Amplitudinea
efectului calorigen depinde de secrelia de catecoramine gi de nivelul metabolismului
inainte de stimulare. Dacd rata metaboiicd este sc6zutd inainte de stimularea secreliei de T+
atunci efectul calorigen este mare, dar dacd nivelul metabolismului este mare atunci efectul
calorigen este scdzut-*"'" riip",J^*"sul secretii totodata qi factorul eliberator de corticotropind (CRF) care la
nivelul hiiofizei anterioare stimuleazi secrelia de hormon adenocorticotop. La rdndul sdu
ACTH stimuleaza secrelia glandelor suprarenale cu efect secundar de cregtere a
rnecanismelor de terrnogenazl gi de conservare a cdtdurii (vasoconstriclie, creqterea
tonusului muscular, "r.qi"r.u
ratli metabolice. Stimularea st'prarenalelor, cu secrelie de
catecolamine qi glucocorticoizi, duce la activarea rapidi a mecanismelor termogenetice
dup6 perioade scurte de expunere la frig. Stimularea tiroidei iqi exercita acliunea
termogeneticd dupd o perioadi mai indelunguta a. expunere la frig 9i necesita un timp de
latenfd Tillrffil,lill;oac[ vasoconstricfie, stimuleazd gticoliza ei metabolismul, crescand
producerea de cdldurd (cregte termogeneza)' t I
Hipotalamus*l d".i*q" azd de asemenea qi procesul de conservare a cdldurii' Acest
mecanism implici stimularea sistemului nervos simpatic care este responsabil de
producerea vasoconstricfiei. r -_i4 un alt mecanism de termogenezd' este frisonul' Expunerea la temperaturi scazute
stimureaz6 centrii hipotalamusllui posterior din. apropierea celui de al treilea ventricul
zond cunoscutd sub denumirea de centru motor primar al frisonului'
;*Iipotalamusul,' de asemenea' aclioniazi in cregterea temperaturii corpului
retrdfsmipnd informa{ia citre cortexul cerebral. Conqtientizarea senza{iei de rece provoaci
rdspunsuri voluntare precum creq]erea miqcdrilor corpului' '<Hipotahr;;i^;;""d" ja creqteiea temperaturii corpului 9i a celei periferice prin
aceleaqi mecanisme dar in sens invers PoP-calea TSH-RH este inchis6,. calea sistemulfri\ffiatic este sugeratd in a produce
vasodilatafie, sclderea tonusului muscular qi creqterea producfiei de transpirafie'
Stimularea hipotalamusului de cdtre cortixul cerebral provoacd misuri voluntare de
scddere a termogenezei 9i intreline termoliza'- -- ^ y - ^-,.- iro vrncaNriME DEiERMocENEZA GRoDUCERE DE cALDURA)
Cildura corpului este produsl prin:
l. Reaclii chimice ale metabolismului
2' Tonusul 9i contraclia musculartr
3. Termogeneza chimicdReacliile chimice ale metabollsmului
Reacliile chimice acre apar in timpul ingestiei gi. metabolizirii alimentelor qi reacliile necesare
menlinerii metaboi;;;lui bazal nlcesita *.tgi. gioferd ialdyra Aceste procese apar in interiorul corpului
(ficat) li sunt in p* ,.,pon,abile de-menlinerea temperaturii interne a corpului.
Contraclia musculaturii scheletice
Mugchii J;l;;i.i ;;"duc clldurd prin doud mecanisme: creqterea treptattr a tonusului muscular gi
fasciculafii rapide musculare' :, -,-,-r -.--n*anooua, "rJfir.u
tonusului muscular gi frisonul sunt controlate de hipotalamus gi apare ca un
rdspuns la zenzalia de iece. tn timp .. i"*p.t^ra perifericd scade, tonusul muscular creqte 9i frisonul
incepe. Frisonul este o metod6 destul de eficace in creqterea producliei de cdldurd doarece nu se produce un
lucru mecanic ai toati energia produsl este transformatd in c6ldur[-
Termogeneza chimicdEste denumiti gi termogenezd netremurdndd gi rezultd din eliberarea de epinefrind' Epinefrina
, p.oou"-ffi
"r"-i.f iar u1qT1,9ri: ii:rmoge
nezei crescdnd rata metabo lis mului bazal'
i./ rvrBclnrsME DEisnMoLrzA elERDEi.E DE CALDURA)
Pier'derea de cildurd ie realizeazdprin cdteva mecanisme:
83
_-
/ Radialia - se referd la piertlerea de cdldurd prin radiatii electromognetice (infraroSii cu )':5-
2y1tm).aceste unde sunt ,ionot" ie suprafeye a cdror iemperaturd este mqi mqre decdt a aerului ce le
inconjoard. Astfel daca t-r^p":;;;;" coipuiui' este mai mare'dectit cea a aerului, pielea si implicit corpul va
ceda mediului cdldurd' zre de cdldura de ra o molecula la alta prin transfer de la o2 Conducfia - se referd Ia o pierdev'.d:-,"!:o:'::1':,3",::::::::,,:::;::"";:;',
suprafayd la alta. pri, ,o"iiiii, o ,upi1op mai caldd cedeazd cd.ldyrd unei suprdeye mai rect'
3 Conveclia - este pierderea de c-dldurd prin intermediul carenlilor de aer s1u de lichide' Prin
convecrie este favorizata-'pi'"ii"r."o de cadia piin conducyie prin schimbarea aerurui mai card de'ra
suprafaya corpului ca aerul mai rece din spaliul iiconiurdtor' Corweclia apare pasiv pe mdsurd ce aerul mai
cald de la suprafaga corpului se ridicd si un altul ,"ri tl inlocuieste, iar procesul poate Ji facilitat de brizd si ...,''
' I :'.: ..j ,l'vdnL aducerea sdngelui incdlzit din nigapril4 Vasodilata{ia perifericd' creste pierderea de cdldurd prin
corpului lo ruproyoyo"lui Pe mdsurd ceiA.ngele tncdlzit trece spre periferie, edldura este transfercitdprin
conduclie pielii si "p;;';; to pi"t" la mediti inconiurdtor. Deoareie iierderea de cdldurd prin conduclie
depinde de temperatura *edtilui tnconiurdtor, o"'^td pierdere de cdldurd prin conductie este mlnimd'sau
inuistantd dacd aerul mediului inconiurdtor este mai cald decdt suprafala corpului' vasodilatalia aparc ca
un rdspuns at ,timrr'arii-oiiino*",-qflatd sub controrur hipotaramusului. Aceastd care este forositogretn
cazul cresterii moderate a temperaturii- Pe masura ce temperatura internd a corpului cre;tq vasodilatalia
creSte pand cdnd este atins m&imul dilataliei' Din acest punct corpul trebuie sd-Si foloseascd 'mec'a:nismele
"ait't"tri, a" pierdere a cdldurii' t - y, )-.-x ,^-..--,1j Sc'derea tonusului muscular. pentru a scddea produclia de cdtdurd tonuiuJ' muscular p:oate fi
moderat scdzut Si activitatea voluntard a iuSchilor scdzita' Pr.lin aceste mecanisme se upltcd in parte
senza|iadetoropeald(washed-out):asociatdcucre$tereatemperaturiisaavremefoartecaldd.Afttsiddbreatonusului musczlar cdt si reducerea activitdlii mu'sculare--qu un efect limitat in scdderea producerii de
cdl&rd deoarece tonusul muscalar si producerea de cdldurd nu pot fi reduse sub necesitdyile bazala ale
orsanis;utTaporarea apei oorganismurui de ra suprafaga pierii si de ra suprafal\
Trucoaseror este o, sy.1d,
majord de scddere-o idtaurii. pierderea ii"iitiu'de'apd'-(in absenya unei ianspirarii perceptibile)
reprezintd circa 600ntie ipa/"i. cdrdura este pierdutd pe masurd ce richiditr de ra suprafara corpurui *ece
in stare gwoasd, astfel incdt pierderea de cdtclurd prin evaporare este qescutd dacd uistd o cantitate mui
maredelichidlasuprafa{acorpului.Pentruacre;te.acestproc.es)lighidelesuntsecr'etate'actiydeglandelesudoripare. pot fi pierduli prr, t o^pt itlr, ii* ! ttri de'lichid/otd- Electrolilii sunt pierdufi' prin
transpiralie. Astfel pierderea unui " .tu^ ioi" de apd prin transpira1ie poate duce la scdderea volumului
plasmatic, scdderea presiunii sanguine, ,ldbi"iun"'Si ieSin' Ca if alte mecanisme de reducere a cdldurii
stimulares transpiraliei apare ca raspuns al activitdsi:i simpatice Si depinde de o diferenla optimd de
temperaturd intre corp Si mediu. In plus pierderea de cdtduri prin evaporare este inJluenlatd de umiditatea
relativd a aerului. Dacd umiditatea aerutui este redusd, evaporarea se'face rapiQ dar dacd este crescutd
transpiralia nu se mai evapord, rdmdne pe piele si se scurge'
Crigterea frecven,tei respiratorii r-un'oarecare gradschimburile de aer cu mediul prin procestil normal al respiraliei produce in1
pierdere de ctrldurl, deqi este -hiTa:pe m6sur6 ce aerul este inhalat gi coboara prin caiie respiratorii el este incf,lzit' cel mai cald aer este
la nivelul alveolar unde este incalzit a" rad" *iJrocirculaliei alveolare. Acest'aer incf,lzit este expiratlapoi
in mediu. Acest proces apare mai rapid i; in corpurile cu temperatura ridicatd prin cregterea frecvenlei
ilil;;i i;l"rii """".iiperventila!'ra
este asociati cu hipertermia.
Mecanisme voluntare .L t -1,ca rispuns la temperaturile crescute ale oamenii "se intind", crescdnd suprafala corpului capabild sd
piarda cdldurd, igi scad activitatea (,.slow do*n" sau "take it easy") scdzand in felul acesta efortul muscular
- gi implicit p.oOu"",.u Jt cdldurd 9i se imbracd adecvat vremii calde'
cea mai eficace imbr[c6mint. p.nt u wemea cald[ este cea in culori deschise 5i lejeri' deoafece
"". *. ro".ln .ai"va zile-o strptdmdnl" ia lnceputp-ercepE o serie de zenzaqii de
sltrbiciune, oboseal[, legin, chiar la activitdli moderate' Tlmperatwa c9+ufyi cre$t:-T^:ri9e'muncA' In cdteva
zile individur captrta experienfi qi t unrpi;1i; apare mai devreme. Volumul transpirafiei cregte 9i concentralia
sodiului ptur,ooti. ,.-ud.. Frecvenla "uioiuia
,.uae iar volumut ilataie cregte astfel ca'vol"wnul'cardiac nu s-e
schimbi. Acesre adapt'ri fiziologicedu. i""irl"""r^t"* n ""ii""Jrii
in climatut catd 9i sctrd€rea intoleranlei
84
la c6ldurtr. Oamenii igi scad activitatea fizicd gi iqi cresc rezistenfa 9i coordonarea migcirilor p6ni cdnd
senzalia de disconfort disPare.y MECANISME DE CONSERVARE A CALDURII/ Organismul conservtr cildura gi-gi protejeaza temperatura corpului prin doud mecanisme importante:
1. VasoconstricliaPrin vasoconstriclie perifericd sdngele central incllzit $unteazA periferia (unde radialia, conduclia gi
convec,tia ar produce pierderea de cilduri). Acest mecanism este facilitat de straturile izolatoare'ale pielii gi
grlsimii subcutandte care protejeazi temperatura intem6.' 2. Mecanisme voluntqre
Ca rf,spuns la temperaturi scdzute ale corpului oamenii folosesc o serie de mijloace: se imbracd mai
gros, cu cdteva rdnduri de haine care permit crearea de straturi termoizolatoare (strat de aer inctrlzit de corp);
ixecut6 migctrri active "keep moving", mersul, batutul picioarelor pe loc, batutul palmelor, jogging 9i alte
tipuri de activit{ifizice care cresc activitatea mugchilor scheletici gi in felul acesta producerea de cdldur6; se
giremuiesc scdzdnd in felul acesta suprafa{a de piele capabild sd piardd cildurtr prin radialie, conveclie 9i
conduclie.
--, yipglA gI MoDrFrcARrLn ix nncLAREA TEMPERATURTI ,Copii $i bdtranii necesit[ o atentie speciale in men-tinerea temperaturii corpului.Copiii produc suficientd cildurd dar sunt incapabiti sA o conserve- Aceasta se
datoreqte fuptutrri cd existd un dezechilibru in raporhl dintre greutatea corporala micd a
copiluiui gi ii suprafat6 corporalS, care este relativ mare gi in felul acesta duce la pierderea
de cdlduri.Copiii au de asemenea un strat de grisime subcutanatl foarte redus care nu poate
juca un rol de terrroizolator atdt de mare ca la adult.
BAtr6nii rispund mai ineficient la variafii termice ale mediului datorit* scdderii
vitezei de circulafie a sAngelui, modificirilor structurale gi funcJionale ale pielii 9i scdderea
activitA!ilor de producere a cAldurii. o .
Alti factori care afecteazi procesul de termoreglare al persoanelor in vArsti include:
- scederear6spunsului lafrisonat (intdrzierea declangdrii gi scdderea eficienfei);
- scdderea ratei metabolice;- stilul sedentar de viatd;- sciderear6sptxlsului vasoconstrictor;- diminuarea sau absenla transpiraliei;- desincronizarearitmului circadian;- subnutrilia;- scdderea percepliei senzaliei de cald qi frig.
)' plrocENIA FEBREIFebra nu este un rezultat al insuficientei mecanismelor normale de termoreglare ci
se pare a fi o "resetare atermostatului hipotalamic" la un nivel mai ridicat. Mecanismele de
termoreglar e adapteazi producfia, conseryarea gi pierderea de c[ldur6 pentru mentinerea
temperaturii interne a corpului la un nivel normal'- in timpul febrei acest nivel este crescut astfel incdt centrii termoregldrii adapteazd
ac*m produclia, conservarea qi pierderea de cdldurd pentru mentinerea temperaturii interne
la 1-rn nou nivel de temperaturd, superior celui normal, nivel care funcliorrcazd ca un nou
"set point" (nivel termoreglator).Fiziopatologia febrei incepe cu introducerea unor pirogenl exogenl sau a unor
endotoxine.
85
PIROGENI EXOGENItV
Distrugere qi aborbliede fagocite
IY
Pirogeni endogeni' - Intei'leukina 1
I /< PGE
YK' Creqte set Pointul cerebral
+FebrI
CeimaifrecventintahiFpirogeniloeeni.syntcomplgxelipolgolizalraridicedinpererele celular .I, ;;;tiil* gl11irut*if* f9-iesrire ce bacteria este distnls6 de fagocite
apare o produc;i" ";;,A qi o eliberare de polipeptide cu functie de citokihe' Iimplicate tn
mecanismul r"ur"i l*iirrri.rr""ti""l. GL; factoruI de necrozd al tumorilor (TNF) 9i
determinat" O" .o-otarea nivelului Jt itgt'" al termostatului hipotalanic'
Degi debutul, aspectul qi intensitatea febrei sunt diferite in funclie' de'etiologia
agresiunii,in"uffiur.6,,idin,bo1ileinfec!ioaseacutesedescriu4faze..- t 1. Fazade laten!6 _! r.:_ _^*onrrrr ^ nrZ&l qi p6n6 ceE;;. plouau de timp scursd din momentul acliunii.agTTg-::
temperatura corpului incege. sA creasc6. Aceasti fazd ate o duiatd variabild in'funcfie de
out r.u ug"rrtutui'patogen 9i de reactivitatea organismului'
86
in aceasti faz6, se produc modificdri in activitatea granulocitelor, monocitelor gilimfocitelor qi sunt eliberafi factorii pirogeni endogeni care aclioneazd asupra termostatuluihipotalamic.
\A^2. Faza de creqtere a temperaturii (stadiul rece)' In general este de scurtd durati gi se caractenzeazd prin acceea cd organismul se
comportd ca qi cum ar fi solicitat sd rlspundd la tendinla de sc6dere a temperaturii inteme.Inifial" datoritd cre$terii tonusului simpatoadrenergic, diminui termoliza prin
reducerea fluxului sanguin periferic qf suprimarea sudorafiei; apoi, ca unnare a diminulriitemperaturii cutanate gi stimulirii crioreceptorilor cutanafi, apare senzalia de frig, ceea cedetermind contracfii musculare 'blonice (frison) gi concomitent estb intensificat[termogeneza prin cre$erea tonusului musculaturii scheletice.
Alteori febra se datoregte unei creqteri lente a termogenezei, ftrt frisoane, dar cuinhibifa terrnolizei.
La adult gi copilul mare predomind termogeneza frisonantd iar la nou ndscut gicopilul mic termog
"n""unefrisonantd.,V 3: Perioada de stare (stadiul cald) ,
Se caracteizeazd, prin menfinerea relativ stabilE a temperaturii corporale, incondiliile restabilirii echilibrului dintre termogenezd' gi termolizd,, dar la un nivel superiorcelui fizologic. :,
ln aceasti fazd. frisonul tnceteazd, pielea devine rozatl qi caldd ca urmare a creqteriidebitului sanguin cutanat; pacientul are senzalia de cildurd;'frecvenfa respiratorie cregte gidebitul cardiac cregte corespunzdtor febrei, asigurdnd oxigenul necesar reacliilormetabolice intensificate.
in func,tie de natura agentului etiologic, de calea de pdtrundere'Ei de reactivitateaorganismului, curba termicd prezintd particularite$ distincte care sunt .de o deosebitdimportan{I practici pentru clinician. :
tJ a). tr'ebra continul -1a38-29-40oC gi menlindndu-se astfel frri a cobori decdt foarte pufingi trecdtor, in oscilafii mici, de aceea denumitd qi 'Tebrd in platou". Este caracteristicd in:pneumonia acuti pneumococicd, perioada de stare a febrelor tifoide qi paratifoide, erizipel,TBC miliard etc.
' ' b). Febra intermitenti - cu oscilalii mari astfel ci in cursul aceleeagi zile urcd pina la39040"C coborind apoi la 37"C gi chiar sub, constituind astfel accese febrile care incepdeseori cu frison, se insolesc de transpira{ii gi se termin[- cu o stare euforicd de.bine. Aparein: malarie, septicemie, supuralii pulmonare, angiocoliti, infec{ii urinare etc.' c). f,'ebra remitenti - caracterizatd ca gi febra intermitentd prin oscilafii diurne, dar maimici (variazd cu 1-2oC) qi nu ajung la 37"C. Apare in: TBC pulmonard grav6, boli virale,boald de sdnge.
'.' d). Febra recurent[ - caracterizatdprin perioade cu debut brusc gi evolufie in platou cuevolu{ie de 4-5-6 zile intrerupte de perioade de apirexie de mai multe zile. Apare in:infecfie spirochetozicd, leptospird, infecfie urinard, infeclie biliar6, limfom malign Hodgkinetc.
,'.i e). Febra ondulantd - desfbqurdndu.se in cicluri ca qi febra recirrenti dar cu debut gisfhrqit lent nu brusc. Apare in limfom malign Hodgkin, brucelozd.
'"" f). Febra difazici - dup[ un episod febril de mai multe zile apare o perioadd de apirexiede c6teva zile sau chiar sdptdmdni urmati apoi de un al doilea episod febril. Caructeizeazd.o infecfie ce se desftgoari in doi timpi sau este urmat[ de'o complicafie: pneumonieumratd de o pleurezie, otiti urmatd de o mastoidita, riniti urmatd de o sinuzitd etc.
" i g). Febra de tip invers - in care vdrful termic apare dimineala $i nrl dupdamiaza cadeobicei. Apare in TBC pulmonar grav, avansat, infeclie cavitard inchisb sau cu drenajinsufi cient, supuralie viscerald profundd etc.
h). Febra neregulat[ - anarhicd, nu se incadreazd in nici un tip de fqU,tl .Apare in:
endocardita sepiica subacuta sau acut6, infla4alie supurativd cu descdrcdri Joxice slu
microbiene anarhice, boal6 de sdnge sau de sistem etc' '
4. Perioada de sc[dere a temperatunt '- ' 1'"
se caracterizeazd prin instalarea gnui nou dezechilibru.pasager intqg .tgr4ogenezd 9i
termoliza de sens.ont* stadiului rcc;e (faza de ereqtere a temper-a!qq1)cfl,,re,4g9re,r.e?
temrogenezei gi intensificarea termolizei. procesele melabolice ,scad. in intensitatE,
pierderile calorige .* pri" vasodiiataJie cutanata gi la nivelut mucoaselor, creqte .5e-c.ae{if
sudorald. - 'l 11:1;
, Terminarea stlrii febrile se poate faqe in moduri diferite: :. :i. i:.-!: .'.
a. Sc6dere bruscd, b;t;,lincrisisi? -temperat-ura scade'in.cdteva ore de ta:S-4!'ll19!
3?.C insofindu.r. J" O*rpira{ii profuze, di o descdrcare upinard,mPiva evenhnl t:luq:'
Astenie, ansamblu de manifestari care constituie aEa numita "crizd termica' sudorp$
urinara'1. Apare in pneqmonia pneumococicS" eri{qel'
b. sc6dere lent6, gradata a temperaturii ,.in lirir'; ce apar€ in febra tifoida (este ti.,pic$,
gripa, supuralii, stEri septice uneori' :
Pe m6sur6 ce:temperatura revine la,normai pacientul5e sirnte-din ce in cerFtS binS
iar hipotalu*or,,l, uaupieazA mecanismele de termoreglare in,vederea mealinerii noii
temperaturi. -r.
ll a,vlNrAJELE FEBREIFebra favirizeazlraspur{ul la infeclii prin oateva mecani.sme
Simpla cregtere a temperaturii corpuiui poate distruge unele microorganisme 9i
impiedici multiplicarea 9i creqterea'aftora; ' .' -Cregtur.u-i"*p"iaturii scade nivelul seric al fierului, zincului, 9i cuprului to.{e
necesare multiplicErii bacteriene;
.Cregtereatemperaturiiploduce.dis.tqugelellizozomilorqiautodistrugerea.celular[pr"u.rrirrd in felul.aceita multiplicarea celulelor infectate; -
Catdura "r"lt. trasformirile limfocitelor gi motilitatea ngutrofilelor facilitdnd
rdspunsul imun.Fagoc itoz4caqi. prodicerea de interferon sunt sporite'
,
Deoarece febra prezinta *.t" avantaje *'cadrul infeclieir-suprimarea ei ryintratament antipiietic trebuie fbcuta cu atentie. Acgste tratamente vor fi fdcute numai dacd
naspunsJiu ior"qii este,diferit la copii qi batrani fa16 de adulj.
B[trenii p"ipi"r""o o scadere a rasi,rnsolui febril, p6n[ la absenla febreiin cadrul
infecliilor. AbJ;f" ;punsului fpbril in 'infeclii.$i in felul acesta absenla efgctelor
favorable pe care re arl febra in iotr.lii pot explica creqterea morbiditdlii observate la
persoanele invdrste- .
Incontrastcubdtrdrrii;copiiifaccregteritermicemultmaimaridecitadulliiininfeclii relativ *irror.. Accesele febrile pot apare cu temperaturi de peste 39oC' accesele
febrile sunt mai frecvente la baielii d" pana in s anl qi sunt in general ggulte' autolimitate
durdnd sub 5 minute in 407o din cazuri qi suU 20 min-ute in7Sok din cazurj'
pirerile sunt implrlite asupra semnifrcagi.i u.."rrrl1i febril ti t:!':L Illajo{t$ea
situaliilor se pare c[,nuse froduc,ifecte adverse pe termen lung asupra gogilului''numai un
,r*at relativ mic (l-Za/o) pot dezvotta epilepsii' ,
88
,{ IIIPERTEMIILE'Cregterea marcatd a temperaturii organismului poate provoca afecliruri nervoase,
coagularea proteinelor plasmatice, moartea. La 4loC afectarea sistemului nervos poateproduce la adult convulsii. La 43oC produce moartea.
Hipertemia nu este mediat6 de pirogeni qi nu are loc ca urmare a unei resetEri a,,setpointului" hipotalamic. Hipertemia poate fi accidentald sau terapeutici. Scopulhipertermiei terapeutice este de a distruge unele microorganisme sau'celule fumoralefacilitdnd rdspunsul natural imun al celulelor gazddprin proJucerea de febr6, Ca formd detratament hipertemia este controversatd.
f, Hipertemia accidental[ prezintd patru forme: . ,. i
- . I' 1. Forma minord a crampelor de cdldurd - apare la persoanele care nu suntobi$nuite cu cildura sau la persoanele care efectueazd. o muncd fizici intensi in,climatulcald. Se manifesti prin contractii severe gi spasmodice ale.musculaturii abdomind.;i J;exhemitifilor care apare dupl transpiralii indelungate qi pierderi masive de sodiu(electrolili). Creqterea temperaturii corpului, a pulsului Ei a tensiunii aneriale insolesc deobicei aceste crampe.
Tratamentul const[ in administrarea de solulii saline pe cale orald sau parenterald.
! 2.$ocul termic (caloric) - este o formd speciald a supraincdlzirii qi poate irirbidcaunebri aspecte dramatice. Se intdlnegte in condiliile unei supratncdlziit
-rezultate atdt
printr-o termoproduclie crescuti cAt gi printr-o termolizE insuficient6, ca gi in caztrl trnorrnarguri lungr pe cdldurd la persoanele gros irnbrieate. ,. ' ,:
Manife-st5rile clinice ale qocului termic sunt reprezentate prin: ereqtere rapiild qibrutald a temperaturii (41-42\, tulburdri nervoase (cefalee, amefeli, confuzie, delir-agitat,convulsii p6nd la comi), tulburiri circulatorii (tahicardie intensd, uneori supraventriculara;cregterea fluxului sanguin central gi muscular cu diminuarea'concomitinte a fluxuluisplanhnic ai in final insuficienli cardiacd), alterdri hepatice,cu icter eonsecutiv necrozeicentrolobulare qi colestazei, coagulopatie de consum, fubulonecro zd, acitil, alteriri aleechilibrului electrolitic.
j3- InsolaYia - reprezinti un complex de manifestdri produse de acliunea,combinatAa caldurii qi luminii solare asupra extremitdlii cefaliee. Tulburdrile au o gravitate.diferitd infunclie de reactivitatea individului, de iirtensitatea radiafiei gi de timpul de exliunere.
Pe primul plan se situehz[ tulburdrilb vasomotorii, in special perturbafile irigafieicerebrale qi secundar hipertermia care insofegte sindromul. ., . . -
Modificirile circulafiei cerebrale joaCd rol esenfial fn :
Creqterea marcatd a temperaturii corporale se datoregte deregldrii centrale caredetermind dezechilibrarea mecanismelor termoreglatorii.
Tabloul clinic este grav gi se caracteizeazl, prin: cefalee, jenii precordiali, faldcongestionatd, dispnee, tahicardie, puls mic filiform, ceafr rigida privire fix6, convulsiiepileptiforme etc., put6ird evolua spre comd gi apoi moarte.
In foimele u$oare se constatd o eefalee puternicl;'rebel6,'ca unnare a atingeriimeningo-encefalice, irascibilitate gi tulburari ele activitifii cordului
"/ 4. -llipertermia malignd - este un sindrom foarte ftr ce reprezintd forma cea maigra'td. Se datoreazd depdgirii capaoitdfii funclionale'a mecanismelor de termoreglare prinexagerarea termogenezei qi insuficienfa termolizei. Fenomenul apare in anesteziilegenerale in care s-a utilizat succinilcolina'ca miorelaxant gi halotanul sau NO ca anestbzicgeneral. Intraoperator sau postoperator precoce pacienfii prezintd creqteri rapide aletemperaturii corporale care in cAteva ore depdqesc 4l-42oc concomitent cu osirnptomatologie extrem de grav5:
intracelular ce duc la distrugere celulalb.
Hipotermia tisulari incetineqte
tisular),,cregte vdscozitatpa .sangu!4!'
. -,i ., , .:,,-:.r i, ri t; i ]J: ,
.1;jr:,.;.,::i.1;; ;;:-., :'it.'
.' .:' : . . ' i.
rata reacliilor biochirnice (scade metabolismulfavoizeaz4 coagularea sanguind qi stimuleazS
y',mporERMuLE , *ii Uipo,.rmia reprerntL rigtrea -marcati a temperatufi ,oorpului ,ca trnwre a
pierairitor de c6ldur[ rup*o*" cuntitalilor ger]grate de o-rganisrn -. biianJ caloric negativ.
i{ipotennia produce vasoconstricfie ; tulburlri la nivelul microcirculaliei, 'coagulare'
modifrcari iichgrni"" tisulare. in hipotenniite severe se produc cristale de ghe4a
vasoconstricfia profundd.Hipotermia se instaleazi ca. ufmare a exagerdrilor termolizei; insuficien{ei
termogenezei sag mai frecvent datoritd asocierii amtelor mecanisme
Existi trei forme distincte de stiri hipotennice,: :
1. HiPotermii fuiologice; .:
2. HiPotermii Patologice; , , r
, 3. HiPotermii teraPeutice.
\. HipotermiiJiziologice- Sunt int6lnite-Xat tu om cdt qi la.animale. La animale fenomenul:este cunoscut
drept hibernare. Hibernarea reprezint6 qn fenomen fiziologic ce se menfine o anumitd
perioad[ de timp fiind o stare echilibrata, reglati Ei suspendatd prin mecanisme naturale.
Scdderea temperaturii oorpului, in..aceste cazuri (urgi, hdrciog) este consecinta reducerii
La om hipotermii uqoarJ suntintdlnite in condifii de repaus ab;!lu9 sari in,timpul
somnului. Nou-ndsculii qi in special prematurii, sunt mai expugi la hipqtermie datorit[
raportului greutate coppoiald/suprafalE net in favoarea celui de at {oi$ termen' Spplafap
"o'tpotuta irare falroriieazd o termolizd exageratl. Tonusul vascular, la aceasti grupd,de
varita, este insuficient iar reacliile vasomotorii sunt limitate. ' '
Bdtrdnii pot prezenta hipotermii pasagere sau persistente datoritd limitariicapacitdlii termogenetice gi datoritd modificdrilor scdderiieficienlei mecanismelor dereglare neuroendocrine, cu reducerea reactivitafi vaselor tegumentelor. persoanele invdrsti nu simt frigul la fel ca tinerii, iar daci sunt expugi la temperaturi scdzute consumulde oxigen cregte mai pulin iar sc[derea temperaturii centrale gi periferice este maiaccentuatd2. Hipoterryiipatologice
Apar datoritd depdgirii capacildlii funclionale a mecanismelor de termoreglare sau aalterdrii primitive a acestora. Apar fie accidental, fie prin alterarea primitiv6 amecanismelor de termoreglare.
a)Hipotermii accidentale - sunt in general rezultatul imersiei brugte in apa rece sauexpunerii indelungate la o ambianf6 rece gi in aceste condifii un risc particular il prezintiivdrstele extreme - copii $i betrani - datoriti tulburdrilor mecanismelor termoreglatoriimodificate la aceste grupe de vdrstd.
in hipotermia -acuta
datoriti vasocoristricliei periferice fluxul sanguin gunteaz6periferia tegumentelor rdcite, fiind distribuit spre interiorul organismului pentru ca in felulacesta sd se evite pierderile de clldurd. Aceastd vasoconstriclie ar putea produce oischemie tisulari perifericd, dar datoritd unei reperfuzii intermitent"- a e*ttemitdfilor(fenomen Lewis)oxigenarea acestor regiuni este pdstrat[. Reperfuzia periforicnintermitenti continul p6ni cand temperatura internd. scade dramatic.
Centrul hipotalamic stimuleazl frisonarea ca un effort in a produce c6ldurd.Frisonarea severd apare la temperatura internd de 35oC gi continud pina cind aceasta scadela aproximativ 32-30oC. La 34oC apare lentoarea ideafiei gi ic6derea coordon[rilormigcdrilor.
Pe mdsuri ce hipotermia se accentueazd controlul hipotalamusului asupravasoconstricliei este pierdut gi apare o vasodilatajie periferici cu pierderea temperaturiiinterne a corpului prin periferie. Individul se simte deodatd incdlzit gi incepe sd sedesbrace.
La 30oC indivizii devin stupurogi. Sbade frecvenla cardiacd, respiratorie, debitulcardiac, fluxul sanguin cerebral, metabolismul. Nodul sinusal incepe sd fie depresatasociindu-se cu inc etinirea conducerii prin nodul atrioventricular.
tn hipotermia severd 26-2SoCpulsul gi respiralia abia mai pot fi perceptibile.Acidoza este de la moderatd la severd. Fibrilalia ventrieulard gi asistolia sunt comune.
Dacd hipotermia este medie, reincdlzirea pasivd poate fi suficienta pentruinldturarea tulburdrilor. Redhcdlzirea pasivd constd in haine uscate, bauturi calde,executarea de exercilii izometrice.
Dacd temperatura internl scade pdnd la 30oC trebuiesc instituite mdsurile dereincdlzireactivd: bdi de apd caldd, pdturi incdlzite, incdlfdminte incilzitd qi bauturi caltle.
Reanimarea cardiac6 se instiruie daci temperatura corpului scade sub 30oCsau c6ndapare afectare cardiacd severi.reAncdlzirea poate fi completatd prin administrarea de soluliiperfuzabile incdlzite,lavaj gastric cu solulii incdlzite gi lavaj peritoneal, inhalafii de gazeincdlzite qi in cazuri extreme transfuzii cu sdnge incdlzit trecute printr-o pomp6 cu circuitoxigenator
In general metodele de redncdlzire trebuiesc ftcute intr-un ritmgrade pe ord pentru a preintdmpina complicaliile reinc[lzirii. cele
de doar cdtevamai importante
complicafii ale reincllzirii sunt:- acidoza reincdlzirea stimuleazd vasodilataliareintorc6ndu-se de la fesuturile periferice ischemicescdderea pH-ului;
perifericd; s6ngele perifericin interiorul gorpului, produce
91
- $ocul retncdlzirii - pe mlsuri ce reincdlzirea gi vasodilatafia progrese az\' otgarrismul
este incapabil s6 menlin[ o presiune sanguind normald datoritd sciderii volumului
plasmatic (datorit6 .,diurezei la rece"), depleliei catecolaminice (datoriti tremuratului
:t1il9::;,::;::;T;;"f:;;;'-pe mdsura ce sdngere periferic mai rece se inroarglin
interiorul organismului, temperatura interni poate t.ao"i realizdndu-se situalia de "after
foll" sau "aftir droP";- aritmii- reincdl-irea reprezint5 un stress adilional miocardului 9i a$a sever afectat'.
oform6grav6"dehipotermiecarepoateducelamoarteesteceaprodus[prinalcoolin mediu eu temperaturd sc6zuti. Alcooiul este un anestezic central dar-Ei un putemic
vasodilatato, p".ii"ri", favorizdnd in felul acesta o mar€ pierdere de cdldurl ce nu este
contrabalansata de o cre$tere corespunzitoare a termogenezei. cei care adorm sub acliunea
alcoolului, in frig, mor cu ugurint[ inghelati' ' '
b)Hipotermii patologice - ptqd;;" prin alterarea primitivi a rnecanismelor de
terrnoreglare sunt consecinla acliunii' nocive directe sau reflgxe asupra centrilor
hipotalami.i a lr-oregledi. ln acest cazhipotermia se poate instala in condilii termice
ambientale normale.Cavze de hipoterrrli patologice sunt:
_ lezi'ni hipotatanrice prin tumoii 1*tro"ito-), epilepsie diencefalic6;
{ J. Hipotermii teraPeuticgI Este o metodd provocat6 ca aduvant al proceselor ,de anestezie qi pregitire
' nruoo"r"uioiirraiu.rse interventii chirurgicale care necesitd oprirea circulaliei o perioadl
mai mare de timP.*-.--l;-oorra'i1iit" de anestezie profundd qi de..r[cire a sdngelui prin circulafie
extracorporeald, temperatura "orp,rl,ri P9ut"
ff.!.c.a3ta pdni la 7-8oC cdnd metabolismul
este aproximativ r/ro ai" metabo-lismui in "onailii
bazale. consumul redus de oxigen duce
la fibrilalie ventriculara qi stop cardiac. Procedeul este folosit in intervenfiile pe cord qi
vasele mari.Utilizarea hipotermiei in scopuri medicale nu
patogen al frigului.Particularit6lile funcfionale generate de acliunea naturald' necontrolata" a frigului'
r.ea1izeazd o stare patologica ftre posibilitatea restabilirii spontane, care poate evolua
progresiv cAtre moarte, tJcmai ca urmare a deprimlrii continue 9i profunde a fr'rcfiilor
vitale pe m[sura adAncirii hipotermiei'
ne permite subestimarea' efectului
92
"} DURTREA
Durerea este manifestarea senzitivo-reacfionali complexd reprezentatd defenomenele psiho-afective congtiente qi reaclii somato-vegetative reflexe rezultate dinacliunea stimulilor nociceptivi (fizici, chimici, termici etc.) asupra formafiunilor receptoarealgogene din intregul organism. [Hdulic6 et al].
Durerea nu este o simpld senzafie, ci un fenomen psiho-fiziologic complexdeclangat, uneori, de acliunea divergilor stimuli nociceplivi (mecanici, terrnici, chimici)asupra terminaliilor nervoase senzitive libere (incl$iv asupra celor specializate); alteori,durearea poate fi generat[ de diverse circumstanfe psihopatologice. [Saragea et a1].
Toate definifiile date durerii sugereazi ci este un fenomen complex compus dinexperienfe senzoriale care include timp, spafiu, intensitate, emolie, cunoagtere gi motivafie.Durerea este un fenomen neplIcut cu o exprimare unicd pentru fiecare individ in parte ginu poate fi definit in mod adecvat, a$a cum nu poate fi identificat sau mdsurat de cdtre oalt6 persoand (observator).
Fiind o experienf6 unicd pentru fiecare individ in parte durerea poate fi redatiprintr-o descripfie verbalE, care furnizeazl date pentru identif,rcarea naturii, intensitefi,duratei, localizirii gi evoluliei temporale a stimulilor nocivi.
Durerea exercitd asupra organismului mai multe efecte:o protejeazd lesuturile (disparilia sensibilitdlii ducdnd lalezarea gi distrugerea acestora),o intensificd activitatea sistemului nervos vegetativ (in special durerea visceral6),o cre$te reflex tonusul muscular (in speciirl durerea profundd),o produce modificdri in psihicul bolnavului (anxietate, iritabilitate),o produce alterlri ale somnului (insomnii gi alte tulburlri de somn).
Durerea este rezultatul unor mecanisme fiziopatologice complexe nervoase giumorale.
Referitor la c6ile gi centrii sensibilitdlii dureroase, trei etape distincte au putut fiurmdrite pe drumul parcurs de excitaliarenitatd, din interacliunea stimulului nociceptiv cureceptorii specifici qi transformalea sa in senzalie de durere:o teritoriul nociceptor - locul de transformare a stimulului dureros in influx nervos;. cdile $i releele sinaptice ale influxului nociceptiv;o structurile nervoase centrale de integrare a informaliilor nociceptive gi elaborarea desenza{ie de durere.
Clasic se descriu doui tipuri de receptori cutanafi pentru durere:. nociceptori mecanici - rdspund la presiune, infepdturd, vibrafii, distensia gi tracJiuneaorganelor inteme;. nociceptori termici.
Nociceptorii mecanici sunt reprezentafi de terminafiile nervoase amielinice situatein apropierea membraneibazale gi sunt stimulali de excitalii de presiune mare.
Nociceptorii termici sunt cunoscufi qi sub numele de receptori pentru cdldurd saureceptori polimodali gi sunt reprezentali tot de fibre amieliniie care rdspund atdt laexcitanlii de presiune puternicd cAt gi la variafii mari de temperaturd.
Terminalii nociceptive se gdsesc Ai la nivelul muqchilor,.in perelii viscerelor qi se
prezintd sub tbrma unor fibre amielinice arborizate care alcituiesc plexuri.Toli receptorii pentru durere sunt ramificalii ale dendritelor neuronilor senzitivi
care iau parte la alcdtuirea unui nerv cutanat. Fibrele nervilor cutanali au prag deexcitabilitate diferit fiind capabile sd conducd impulsuri generate in circurystanfe diferite:e fibrele A-alfa (A - a) conduc impulsuri pentru aparilia senzaliilor tactile;
93
talamic. in acest caz dacd, se distruge gi nucleul subcortical al durerii fenomenelecaracteristice sindromuiui talamic dispar.
S-a observat cd releul medular prezinti o impor'tanld deosebitd in perepfia dureriiintrucdt la acest nivel intervin o serie de mecanisme care moduleaza transmisianociceptivl. Transmiterea sinaptici a durerii este influienfata la nivelul miduvei spinariiatdt de influxuri venite de la periferia organismului c6t gi de la nivelul unor formafiuninervoase supgrioare.
TalamusCortex
Fig. 30 - Cdile ascendente ale durerii. Figrele A- delta gi C care transporE impulsurile dureriiacute gi cronice, fac sinapstr in cornul posterior almdduvei spinf,rii, in substanla gelatinoasd, seincrucigeazd gi merg ascendent cdte cortex prinramurile neo- gi paleo- ale tractului spinotalamicanterolaleral. Tractul neospinotalamic alcituit dinaferenle periferice A - 6 face sinapsl la nivelultalamusului gi Se indreaptd direct ctrtre cortex ingirusul postcentral unde durerea este perceputdascufit gi bine localizati. Ramurilepaleospinotalamice alcdtuite din aferenleperiferice de tip C trimite colaterale spre forrnatiareticulat[ gi alte stucturi de unde fibrele seproiecteazd spre talamus. Aceste fibreinfluen,teazd hipotalamusul, sistemul limbic qicortexul.
somatosenzitiv
Tractul sninotalamicanterolateral
Maduvaspinarii
Activitatea fibrelor A-alfa blocheazd la nivelul medular transmisia impulsurilornociceptive vehiculate de fibrele A-delta gi C. Mecanismul care intervine in aceastlinhibilie este incd destul de controversat dar cea mai acceptatd teorie pdnd acum este teoria"controlului de poartd" (!'gate control theory") propusd de Melzack gi Wall in 1965.Aceastd teorie se bazeazd pe fenomenul de inhibilie presinapticd, adicd pe un proces de decontrol axonal.
Stimularea fibrelor cu diametru mare (A-alfa) produce'la nivelul straturilor 2 Si 3din cornul posterior al mdduvei spindrii un cemp electric negativ. Influxul nervos generatin celulele mici din aceste straturi se transmite ansamblului de fibre aferente inainte caacestea sd facd sinapsi cu celulele stratului 5. in acest fel se produce depolarizarea fibreloraferente gi deci scf,dertea amplitudinii influxurilor care se indreaptd'cdtre joncfiuneasinaptica. Scdderea activitelii electro-fiziologice a fibrelor aferente provoacA o reducere amediatorului chimic sinaptic ai deci o depriryrare a activdrii sistemului T.
Facilitarea presinapticd este rezultatul activdrii fibrelor subfiri (A-delta qi C) care'creeazd un cAmp electric pozitiv, deci hiperpolanzarea aferenfelor inaintea joncliuniisinaptice din stratul 5. Prin urnare se produce o creqtere a eliberdrii mediatorului chimiccare are drept consecintd o excitare a sistemului T.
paleospinotalamic
vl
in stare de repaus fibrele cu diametru mic prezintd o activitate,spontani slabi qi inacest mod fin deschisd "poarta" cdtre sisteinul T. La acliunea unui stinul de intensitate
redusd, fibrele cu diametru mare transportd trenuri de influxuri care ajung cu uqurin!6 la
sistemul T pe care il excitl. Excitarea sistemului T este de scurtd durata deoarece intervine
sistemul de contrareaclie negativA (inhibifia presinapticS) care inchide poarta c6tre cornul
medular posterior. Daci stimularea perifericl este foarte putemicd se produce qi excitarea
fibrelor A-delta gi C, care deschid poart4 iar sistemul de contrareacfie pozitivi (facilitarepresinapticA) depaqegte procesul de contrareacfie negativi. Rezulti deci cI atunci c6nd
influxurile dureroase vor fi mai frecvente, poarta va fi mai larg des0hisd, iar descdrclrilevor ajunge cu ugurintd la nivelul sistemului T care va transmite pe cdi extralemniscale
informaf ii cdtre centrii superiori.
Cale rapida(cordoane Posterioare)
Feed back(inhibitie)
Fibre aferentegr0ase
Fibre aferentesubtiri
Fig. 31 - Teoria controlului de poartd a durerii
Cel mai important factor,,. insd in infelegerea mecanismelor durerii a fost
descoperirea receptorilor opioizi situali in membranele sinaptice. Aceqti receptori sunt
situafi preponderent in substanla cenuqie periapeductal[, in nucleii rafeului medial qi incoarnell dorsale ale mdduvei spinirii. Substanlele narcotice de tipul morfrnei se fixeazd pe
opioizi a dus la concluzia existenfei unor substanle opioide endogene. In 1475 Huges
descoperd enkefalina iar ulterior au fost descoperite beta-endorfina gi dinorfina. Cele trei
clase de opioizi endogeni deriv4 din precursori diferili gi au o distribulie anatomicd
oarecum diferitd. Mecanismul prin care aceste peptide opioide endogene iqi exercit[ efectul
analgetic este strdns corelat cu activitatea receptorilor specifici.
96
Constientizareadurerii
lnterneuronlmpulsurisuperioareEnkelalina
lmpulss(cita
Substantalmpulsurieferente
gBlatinoAsa
nterneuron
Gg al radacinii.dorsale
Seceptor pt-durere
Fig.32 - Schema btocirii receptorilor opioizi de citre endorfine sau enkefaline
$Chsificarea durerii .,.r
tn funclie de factorul etiologic Teodorescu Exarcu clasiflrcd durerea in:\,a durere prin hipoxie - este determinatd de vasoconskicfie, trombozi, embolie,compresie, spasm muscular, care detefinind oprirea circula{iei intr-un anumitteritoriu;-Ydurerea datoratd contracliei exagerate a musculaturii netede (colica biliari, renal[);- "
durerea din reacfia inflamatorie - datoratd substanlelor algogene (prostaglarnndine,bradikinini);-"' durerea generat6 de substanfele toxice - sunt inhibate reacfiile de oxidoreducerecelular6;:' ' durerea provocatd de agen{ii mecanici - excitarea algoreceptorilor, tulburdri circulatoriisau eliberarea de produgi toxici.
In funclie de alterarea pragului durerii se descriu doui mari sindroame:hiperalgezice gi hipoal gezice.
V I - Sindroamele hiperalgezice se caracterizeazd. pintr-o perceplie exageratd a
excitafiilor dureroase gi in funclie de regiunea in care se manifestd sunt impdrfite inhiperalgezii periferice, centrale qi viscerale.
' \'' A - Hiperatgeziile periferice - se referd la durerea produsd de lezitni situate ladiferite nivele ale sistemului nervos periferic qi recunoate trei tipuri de durere:
l. { Durerea de tip nevralgic - este determinata prin compresia iritativd a fibrelor senzitiveale nervului. Atunci cdnd sunt interesate preponderent fibrele care mediazd dtrereasuperficialS (cutanatd) apare o nevralgie superficiali ce are un caracter de inlepdturI qi osistematizare corespunzltoare dermatoamelor. Cdnd sunt interesate fibrele care mediazddurerea profundi (mugchi, tendoane, periost) durerea are un caracter surd gi nu prezintd o
sistematizare topo grafi c[ precis6.
Perceptiadurerii
Receptoropioirl
'
9',]
z- ": Durerea de trp miatgic - se datoreazd compresiunii fibrelor motorii din constitulia
nervr:lui sau de o hip.rr*"ritabilitate neuromuscutara gi nu se-suprapune dermatoamelor'
3. "?', Durearea de tip cauzalgir - este definit6'ca'b':tenzafia a,itoolt-6 intens6, ailzicontinud'gi cu cara-cter de arsura. Se insolete aproape constant de tulBurfi vasomotont
trofice qi a. tutU*ati afective. Este caracteristiia'le2iunilor nar{iale ale nervului median
' sau sciaiic popliteu intem, nervi care coqlin un numdr qqare de fibre vegetative.. y b I lliperatgr#t" centrale -'sunt reprezentate de durerile determinate de o
teziUne situadfi oi.,relul sistemului nervos central: -''' i'-{:"'
l. 1. Leiareo midovei - Ilicalizatii la nivelul coamelor postero-later-ale determini dureri pe
un teritoriu'ru4l"Jut.guspendat intre zone de sensibilitate normalL,. Lezmea cordoanelor
io.ili;;Jt.,", ru pi,,iiao.a sensibilitalii propriocep{ive congtiente"qi parlial a celei.tactile
i*a d*"r., apdidnd ataxia senzoriald. Lizarea cordganelor anterioare gi laterale duce la
pierderea ,"*iUititalii termice gi dureroase (disocialie siringomielinicd).
2. '-{-ii1orra trunchiului cereiral - in functie de intinderea leziunii produce o pierdere
""r"pi.ta u sens.*ibilitd$i de partea oliiisr a corpului (anestezie.telmica qi dureroas[). Dacd
leziunea "* ,-iiiaia*iit po4iunea superioard a trunchiului cerebrai atunci poate interesa 9i
fala de partea oposd' ; 'I ine vasculard I se3. y Leisrea taiamusului - iecunoate drept faCtori etiologici cei de orig
manifesta cel mai frecvent sub forma sindromului talamic clasic postero.- lateral (D6j6rine
- Roussy). p.laoga manifestarite neurologice saracteristice acestui sindrom apare qi o
hiperpatie cancteizatade faptui'ee fu6 sd existe. o excitabilitate crescutd la durere, orice
fel de sensibilitate se integreazi in'durere. Atingerea, ciupirea, stimulii termici devin foarte
dureroase. Bolnavul nu foate localiza cu precizie stimulul nici spalial 9i nici temporal'
Indic6 de obicei un nivel mai proxirnal gi un teritoriu mai mare, iar durerea persistd 9i dupl
incetarea stimulului. celelalte sindroame talamice: sindromul senzitiv cheiro-oral (Garcin
- Lapresle), sindromui talamic median (waller) nu se insofesc de tulburdri ale sensibilitdlii
dureroase.4.
-i-;;;;r, scoarlei cerebrale - distruclia pa4ial[ nu determind durere 9i nici pierderea
sensibilitilfii.pentru durere. ,Leziunile de naturi iritativd ale cortexului senzorial determini
o epilepsie senzoriali jacksoniana care imbracd &ecvent forma unor parestezii a c[ror
"*tuoAer. este tn conformitate cu reprezentarea anatomicl a diferitelor pa4i corporale la
nivelul cortexului senzitiv.-JC - Iliperalgeziile viiscerale - au caractere diferite in funclie de natura factorilor
algogeni gi sunt rePrezentate de:
l. -U"B;r;"iiiriiaa-
determinatd de stimularea receptorilor pentru durere din seroasele
parietale (pleuri, peritoneu, pericard) prin procese inflamatorii, congestive, compresive sau
a. pentru viscerele cavitare poate sd apard datoritS uriei distensii bruqte iar
b. pentru viscerele parenchimatoase ca urmare a distensiei capsulei ca le
inveleqte. Durerea generatd in aceste condilii este difuzi 9i in cele mai multe cazuri la
distania de viscerul lezat.
3. Durerea ischemicd - apile'datoritd contracfiei indelungate a musculaturii peretelui
visceral sau a unui grup muscular striat 9i se asociazd de obicei cu fenomene hipoxice'""--\,1'.D-:
tfip"r"tg.ziile extremitn{ii cefalice - si impart in func1ie de etiopatogenie 9i
de manifestdrile clinice in:
t. -:i'H;p;;-Giziit"
superftciale (faciate) - sunt uneori rezultatul unor cauze locale (carii,
abcese dentare, paioiiOiae, sinrizite;, iar alteori rccunosc cauze centr'ale (demielinizdri'
sirineomielie, netuinom, anevrism etc')'
2. "" ; "' fr;;; or f "ziit,
p r oFun de - sunt datorate c efaleii, mi grenei' odontal giilor'
$ a. Cefaleea - este durerea resimlit6 la nivelul cutiei craniene qi se producedatoriti stimullrii structurilor sensibile la durere din interiorul ei. Din punct de vederefiziopatologic se descriu mai multe categorii de cefalee:
- datoritl contracliei prelungite a musculaturii pericraniene gi cervicaie;- prin vasodilatalie nemigrenoasd (febra hipoglicemie, hipoxie, hipercapnie,
intoxicalii cu CO etc.);- psihogenl;- inflamatorie localS (meningit6, meningoencefalitd, arterite temporale, flebite
cerebrale etc.);- posttraumaticl (taumatism cranio-cerebral) etc.
X b. Migrena - este un tip de cefalee de origine vasculard. Are un caracter pulsatil,este unilaterali (hemicranie), paroxisticd, periodicI, cu localizare frecvent fronto -parietald gi insoliti sau urmati de greftri, v[rsdturi, fotofobie. Din punct de vederefiziopatologic migrena este un complex de modificdri vasculare gi biochimice care implicio succesiune de trei faze:
- Faza iniliali de vasoconstricfie - are o duratl de 30 - 60 de minute, este deobicei nedureroasd gi se caracteizeazd printr-o contracturd difuzd sau limitatd amusculaturii arterelor gi arteriolelor din teritoriul carotidei inteme, realiz6nd in final oischemie cu hipoxie cerebrald consecutivd care duce la perturbarea metabolismuluicerebral (acumulare de metabolili acizi, retenlie de CO2, acidozd local6).
- Faza de vasodilatafie - are o duratd variabild gi intereseazd teritoriul carotideiexterne. Se caracterizeazd, prin pierderea tonusului qi relaxarea perelilor vasculari, pulsa{iidureroase - este faza cefalgic6 a migrenei.
- Faza de edem - este datoratd exagerdrii permeabilitilii vasculare gi eliber[riiunor substanfe care intensificd dilatalia vasculard (histamin6" bradikininl, acetilcolind).Intereseazd interstifiul cerebral gi nevroglia precum gi scalpul qi regiunea temporald.
qrFig. 33 - Ariile de proiec{ie ale celormai frecvente dureri faciale:A - datoratd premolarul superior;B - datorati premolarul inferior;C - (area of pain from an upperimpacted)D - (area of pain from an lowerimpacted wisdom tooth)E - datoratd disfuncliei mugchilorrnasticatori (ariile de intensitatemaximi sunt mai inchise la culoare)F - datorati migrenei
l,t c. Odontalgia - desemneazd, serua[ia de durere resimfiti la nivelul dinfilor. infunc1ie de componeniele regiunii dento-parodontale interesate prezint6 unele particularitifl:durere dentinard, durere pulpar6, durere periapicald. Pulpitele cronice, pulpitele radicularepot da nagtere unor dureri intense reflectate, la nevralgii trigeminale simptomatice qi uneoride tip esenlial. Leziunile periapicale latente pot determina sindroame dureroase ale fefii.
n)
v
Leziunile denlare, deqi in general nu se manifesta prin,durere, pot da uneori o cefaleerebeld^qi chiar nevralgie trigeminald de tip simplomatic. ,
\{j II - Sindroamele hipoalgezice sau anesteztce -se refer[ la reducerea sau absenfadurerii.
'{.,A - Sindromul indiferenfei congenitale la durere' (arnlgeziacongenitald) - de
etiologie necunoscut[ li se car'actenziazii prin: analgezie generuLizatd. frri reacliineurovegetative la incitalii algogene. Subieclii cu acest sindrom preantd,o imprudenldextreml (lipsa experimentelor prin durere), multiple leziuni osteo-articulare. lncidenlacrescuf5a.boliiinanumitefamiliiaduslaipotezauneioriginigenetice.
) n Pierderea sau diminuarea sensibititifii dureroase - este unnareasindr6mului senzitiv al nervilor periferici (neuropatii, secfionare de nervi, polinevrite).
j C -- Ilipoalgezir - observati sub formi anesteziei unui membru, in special dupdtaumatisme sau lovituri minore gi sunt insofite de sciderea fo4ei musculare gi de o
delimitare neti la nivelul articulafiei, fapt ce o diferenliazd de tulburdrile senzitive dinpolineuropatii. De foane multe ori apare ca o manifestare la persoane care, prezintisemnele certe de isterie.
-| Durerea refeiitii,-:- €Sto definit5 ca fiind durerea resimlitd intr-un teritoriu situat ladistar{ta de focarul'stimulant. in prezent cea mai acceptatd explicafie pentru o astfel dedurere este teoria proiectiei convergente (Fields - 1987). In concordanlI cu aceast6 teorie
doul tipuri de aferen{epdtrund, in segmentulspinal (una de la nivelultegumentului gi alta de ianivelul unui viscer sau a
unor structwi musculareprofunde) gi converg spreaceeagi arie de proiecliesenzorial[. Datorit6faptului ci la nivel centralnu exist6 posibilitatearecunoagterii sursei "input-ului" proiecfia senzafiei dedurere se produce intr-ozond cutanatd in func1ie dedermatomul respectiv.
Fig. 34 - Teoria proiecliei convergente a durerii referite. Fibrele aferente ale unui'viscr, .*u.ig in acelagi
neuron de proiecfie a durerii din mdduvd cu fibrele aferente din structurile somatice (tegument). Astfeldurerea poate fi perceputi ca o durere somaticd.
De exemplu dwerea din infarctul miocardic acut este de foartg.multe o4 resimlitdde pacient la nivelul stemului cu iradiere pe marginea cubitald a antebrafului,baza gdtuluiqi mandibulei, Durelea este cat:r:atd. de acumularea produgilor d9,m'etaboliSm_gi hipoxiecare stimuleaz[ termiha]iile nervoase senzitive ale miocardului. Fibrele af€rente urc[. spre
SNC prin ramurile cardiace ale trunchiului simpatic pdtrunzdnd madwl,spi"atii pli"radlcina dorsald a nervilor toracici superiori (Tr - Ts). Durerea cardiaci nu este resimlit[ la
100
nivelul inimii ci la nivelul ariei tegumentare corespunzdtoare nervilor spinali respectivi.(dermatoame).
Cunoaqterea durerii referite de la nivelul viscerelor este de mare ajutor indiagnosticul multor boli.
Plaman si diafragm
nima
I ntestinsubtire
Apendice
5t
52
&4
tt
$1.
Fig. 35 - Cele mai comune locuri de iradiere a durerii referite de la variate organe viscerale.
V Miro."rea durerii - este un element util atdt pentru diagnosticul clinic cdt gi pentruterapie. Se recomandl folosirea scirilor simple, parametrii cei mai uzitali fiind:
- Pragul durerii - sau durerea minimall perceputd la 50 o/o din subiecfii investigali;- Toleranfa la durere - reprezinti punctajul maxim de suportare a.durerii;- Ordinea sensibilitdlii la durere - este datd de diferenla dintre toleranfd gi pragul durerii;- Necesarul de medica{ie analgetici pentru suprimarea durerii;- Diferenla limita - reprezinti cele mai mici intervale sau treptg ce se pot stabili in cursul
producerii durerii.Cele mai simple sciri folosite in misurarea durerii sunt scara picturald gi scara nurnericd.
Ele se inso,tesc de exprimarea subiectivd a intensit[fii durerii de cdhe fiecare individ in partefolosindu-se adjectivele caracteristice stirii de moment: durere absent6, ugoari, medie, putemicE,foarte putemicd, insuportabill. Scara pictural[ prezint[ pacientului diferite expresii faciale desenate
- ac€st& alegdndu-gi imaginea pe care o considerl a-I aprecia intensitatea durerii.
I
TItt
IJli
c5
III
ii
\/
l0l
C6td durere simte subiectul
0Fhrb
durere
Fig. 36 - Scara dL evaluare a intensjlAlii durerrii. A - scara numerigi; B -: scaro picturalf, a expresiei faciale
Wong-963.t: Faciesul O.'este zimbitor d.eoarecelu prezintii durere, cele de la 1 la 5 prezintd grade crescdnde
; , ' de durcre (de la ugoari la insuportabill).
Subiectul durere este unul de interes geieral.. lntereseazd at6t individul c6t gi
anturajul familial, medicul curant gi poate deveni o problemd guvernamentalf,. Un studiu
rcalizat de cercet6torii arneribani in 1985 pe un lot de 1254 de subiecli cu vdrstd de peste
18 ani a ardtat cd durearea costd guvernul peste 55 de miliarde de dolari qi genereaz[ un
absenteism de aproximativ 8 miliarde de zile muncd reprezentdnd o problemd majord de
sdndtate gi economicE.
A
456Durere
moderati
910Durere
in su portabilb
t02
.../ FIZIOPATOLOGIA REACTIEI IMUNEOrganismul uman dispune de cdteva linii de apdrare impotriva invaziei diferililor
factori ce pot surveni din mediul extern.Prima linie de apdrare este constituitd de cdtre barierele naturale, anatomice,
reprezentatd fiind de mucoasa tracturilor: respirator, gastro-intestinal, genito-urinar.Aceste suprafefe sunt nu numai bariere fizice dar qi chimice. Glandele sebacee ale
pielii secret6. acizi gaSi gi acid lactic cu efect antibacterian $i antifungic. perspirafia,lacrimile gi saliva conlin enzime (lizozim) care ataci peretele bacteriilor-gram-negative.Totodatf,, drept rezultat al acestor secrelii glandulare, suprafala pielii este-acidd(pH : 3 - 5) devenind neospitalierd pentru majoritatea bacteriiloi.
Daci o substan!f, chimicd nociv6, un corp strlin sau o bacterie, penetreaz6 aceastdlinie de apdrare, atunci intervin mecanismele mecanice de indepdrtare. De la nivelul pieliiindepdrtarea se face prin descuamare, din aparatul respirator priir tuse, din celgastrointestinal prin vomd sau eliminat prin urin6 din tractul urinar.
Toate mecanismele de apdrare enumdrate sunt nespecifice, gi realizeazd protecfiaorganismul gazddimpotriva oricdrui tip de agresiune.
Odatd compromis6 aceast6 primi linie, rdspunsul inflamator - inflamalia, apareimediat ca o a doua barierd de apdrare. Rispunsul inflamator incepe rapid, in cdtevasecunde din momentul invaziei gi este tot un rdspuns nespecific.
Cea de a treia gi ultima linie de apd.rare este reprezentatd de sistemul imun. Acestase instaleazd,lent, este specific gi confer[ organismului o proteclie permanentd sau de lungdduratd.
Imunologia, ca gtiin!6 biologicd, s-a constituittdrnu, abia ln secolul nostru, dar degieste consideratd o gtiinl6,nou[, datele acumulate in acest interval relativ scurt de timp, arrdus practic la o dezvoltare explozivS, ajungdndu-se astdzi la o implicare aproape in ioateramurile medicinii, de la alergologie gi reumatologie pind la neurologie, cardiologie qichirurgie.
Cu toate cd se qtia, incd din timpuri strdvechi, cd dupl unele imbolniviri cu caracterepidemic supraviefuitorii r[mdneau rezistenfi la boala respectivi, patologia infecfioasd giimunitatea antiinfeclioasi nu au putut fi infelbse decdt dup6 descoperireamicroorganismelor patogene. La sfdrgitul secolului al XVilI-lea, Jenner'(1749-1523)semnalase cd infeclia vaccinald poate sd ocroteascl organismul de o infeclie varioliciulterioard. Primele date qtiinlifice asupra imunoprofilaxiei aparfin insd lui Pasteur (1522-1895), care a realizat vaccinarea antiholeric[ la gdini qi, imediat dupd aceea vaccinarea
anticlrbunoasl qi antiiabici.
Louis Pasteur (1822-1 595)
Un moment istoric in imunologie il reprezintd anui1890 cdnd Emil von Behring (1854-1917) qi ShibasaburoKitasato (1S52-1931), lucrdnd la institutul Koch din Berlindemonstreazd cI imunitatea antitetdnicd poate htransferatd prin ser. Substanlele aflate in sdnge careconferl starea de imunitate au fost denumite anticorpi.
Inifiati ca o gtiinfd a mijloacelor specifice deap5.rare a organismului impotriva infecfiilpr, imunologia sedezvoltd ulterior, llrgindu.gi in ritm alert sfera de interes.
Inilial, in termenul de imunitate se includea doar ansamblul mecanismelor, mogtenite saudobdndite, care concurd.Ia apdrarea organismului contra infecfiilor. Astdzi in acest termen
103
a
a
au fost inglobate fegomene fiziologice,gi patologicg, in Qprgnta foarte disparate, dar careau in comun caracterul de "rdspuns fuhuil" la cohtactul'c'u airtigendl.
.
Datoritd. modalitifilor foarte variate de rdspuns pe care 1e manifestd organismele laprezenla unui antigen a apdrut o diversificare corespunzeto-e a criteriilor de clasificare a
fenomenelor imune. Existd in prezent doud criterii generiie de clasificare:A) - cel al originii reactivitdlii imune, sub acest aspect deosebindu-se:
imunitatea naturald (sau mogteniti)imunitatea do bdnditii:
Jf lguirillea naturalil - sau moqtenitii. Nu este prrytic produsl de qn rlspuns imun.Un tip de imunitate naturSld, care'este piezenfftrci de la naqtere, eite cel siiecio:dependent.Omul are o iniunithte natural.d!fuld de unii agenfi infecfiogi care produc ftbolndviri la altespecii. De exemplu omul nu se imbolndvegte de jigodie canina @oala Care), sau aga cumobservase Jerurcr, omul nu face vaccina bovinelbr' r{,Imunitq(ea dobflntliti - este consideratd ca fiind suma fenomenelbr care apar
dupd o stimulare aniigenic6 cunoscutI. i
+ Dynd moful de rea"lizare aimunita$i dobdndite se deosebesc doul tipwi:Ji. iiryiunitate''doliiilnditd nianiiat (postiirfgc,tioasi) - s-e instalbazi ca rezultat al
trecerii organismului prin boal6 (forml clinici iau infeclie inaparentd clinic - febrd tifoid6,difterie, scarlatind, rujeolE etc);' --l 2. 'imunitate
doibifrnditd artificial (postvaccinald) - se instaleaz6 dupd supunereaorganismului la vaccinarea selectivd, cu un anumit tip de antigen.+ Dupi meOinismul de ihstalare al imunitalii dobdndite se deosebesc trei tipuri:*i t. imunitaiia ilodnditd activ - rezuitatul unei stimuldri antigenice directercaliiatd:
- o in mod natural - infeelie sau. in mod artificial - vaccin, constituie baza profilaxiei bolilor infecfioase. Se
realizeazd, prin vaccinrri cu.virus viu atenuat (antipoliomielitic), prin vaccinuri cu virusomordt (antipertusis) sau prin vaccinuri cu toxine detoxifiate (antidifteric, antitetanic).
. -'!..2. imunitatea dobdnditd pasiv - se obline prin transferul de efeitori activi(anticorpi sau celule sensibilizate), de la,.un organism imunizat anterior in mod activ.Transferul de. anticorpi de la mamd la fdt (diaplacentar la om) sau de la marnd la nou-nEscut (prin.colostru la animale) este un exemplu de imunitate dobdnditd pasiv. Este un tipde imunitate
--de scurti duratl gi este strict legatd de timpul de supravieluire in organismulreceptor a riroleculelor de anticorpi introduse.
.f3. imunitate adoptivd - este imunitatea dobdndite aftificial, prin transfer de celuleimunocompetente (suspensii celulare din splina mlduvd osoasd" ganglioni limfatici)provenite de la un organism imunizat activ inprealabil. Acest tip.,de imunitate. reprezinti, inprezent, doar un fapt experimental, dar de o mare importanf6 teoretie6 gi practioi.B) - cel al tipului de efector iinunologic, deosebindu-se in acest sens:
imunitatea umoral[ gi.
imunitatea celulari ' :
Substatul morfologic al imunitafi este reprezentat de sistemul limfdid al cdruiprincipal component este limfocitul. Acesta igi are origin"a la nivelul ficatului gi al splineiin viata"intrauterin[ qi la nivelul mdduvei osoase la copil gi adult,din*--o.celtrlE preeursoare,
celuli stem. Limfocitele astfel formate nu sunt capabile de implementare4 r.Ispunsuluiimun gi pentru a deveni imunocompetente ele fiebuie si migreie;pria,inle,pediul vaselorsanguine sau a celor limfatice la diferite tesuturi limfoide alacorpulbi.''td.cffnCphn aceste
fesuturi se matureazd gi capit[ caractere imunocompetente. "'-" : :j'
La o anaLizl"mai riguroasi insi rezulti ci gi din acest punct de vedere nu este posibil[ odelimitare neti: aga cum imunitatea dobdnditd se dezvolti numai pebaza unui fond natural
a
a
104
I
I
(indscut) de elemente determinate, tot astfel imunitatea umorald are o origine net celular6(anticorpii).
Populafia celulard care compune sistemul imunitar este reprezentatd in principal dedoud mari categorii:
- sistemul limfocitar;- sistemul reticulo-endotelial, denumit mai corect sistemul fagocitar morlonuclear
sau macrofagic, care cuprinde macrofage fixe, de tipul celulelor reticulare gi macrofagemobile (monocite circulante)
Pe plan func1ional, activitatea sistemului imunitar se caracterizeazd in primul rdndprintr-o extraordinarf, specificitate. O alt6 particularitate funclionali ,este memoriaimunologicd prin care se conservd "amintirea" contactului cu antigenul, orice contactulterior generdnd un rispuns mult amplificat.
In cadrul celor doud mari clase de celule limfoide (B gi T) exist6 o mare diversitatede celule; in final se ajunge la constatarea cd unei anumite,celule imunitare. elementul d.ebazd fiind celular, ii corespunde un anume antigen gi practic numai acesta. Fiecare celuldeste deci extrem de specializatd,, dar de o competen{d foane limitatil. .
'l nnzvoLTAREA STSTEMULUI IMUNITAR . .
Plecdnd de la celulele primare, de'tip "stem" cele dou6 linii limfocitare, T qi B, sesepard ca urmare a instrucfiei suferite in organele lirnfoide primare, timusul gi respectivbursa Fabricius (Hieronymus Fabricius ab Aquapendente t537-1619). Bursa este un organbine definit la pdsiri, situat in regiunea cloacei, 'dar corespondentul acestui organ lamamifere este greu de identificat strict anatomic, cu toate cE funcfional rolul bursei pare afi definut de anumite formafiuni limfoide ale tubului digestiv.
Dupi o perioadd de instruire, in timus sau in bursE, limfocitele colanizeaztl o seriede organe gi in special mlduva oaselor, splina qi ganglionii limfatici pentr,u ca apoilimfocitele din aceste "organe secundare" si se delimiteze ireversibil in una din seriileliniei limfocitare B sau T.
Ambele linii limfocitare, B $i T, delin proprietdfi definitorii ale reactivitlliiimtrnitare gi in primul rdnd specificitatea reacliei cu un anumit antigen. Celulele stimulatede antigen se multiplicd formdnd o cloni de celule'identice, a cdror activitate tinde sdelimine antigenul respectiv din organism.
Sub aspect efector, stimularea antigenicd a limfocitelor T determinl,producereaunor substanfe numite limfokine, iar stimularea limfocitelor B duce, printr-un proces dediviziune, la formarea unei clone de celule, care in final, imbrac[ infiligarea plasmocitelorgi care secretd anticorpi (imunoglobuline).
Proliferarea limfocitelor T in timus este extrem de vie (una din cele mai rapide dinorganism), aceste celule divizdndu-se de trei ori in timpul unei zile. intr-un anumitmoment de dezvoltare, limfocitele T se strecoar[ printre celulele epiteliele gi pardsesctimusul pe calea capilarelor sanguine. Ele se vor acumula apoi in anumite zone aleganglionilor limfatici qi ale splinei, denumite zone timo-dependente, de unde reintrd.periodic in circulafia general[ pe calea vaselor limfatice gi a canalului toracic. O bundparte din masa limfocitelor T se'afld in stare circulantd, putdnd veni.cu uqurin!6 in contactcu antigene din diferite regiuni ale corpului.
Acelaqi precursor celular primitiv va da nagtere limfocitelor B, pentru formareacdrora este necesarI o instrucfie primard in bursd. Dup[ instrucfia bursald celulelesistemului limfocitar B dobdndesc proprietatea de a secreta imunoglobuline.
tntr.un stadiu ulterior, o celuld sau un grup de celule B va ,intAlni antigenulcorespunzdtor, va fi stimulatd de c6tre acesta gi va prolifera, generdnd in final o cloni deplasmocite identice cu o mare capacitate de a fabrica imunoglobuline. in cursul
105
transformdrii limfocitului B in plasmocit, celula ia inftligarea 4ga-numitului limfoblast.intraega cloni produce un singur tip de anticorp, fiecare piasmocit secretdnd chca2 000 demolecule anticorp pe secund6, durata vielii unui plasmocit fiind de cdtevanle.
O, parte din celulele B pdstreazi insd tr4sdturile limfocitare, devin a;a-numitelecelule cu memorie imunologicd, au o via!f, indelungatd qi asiguri reactiile,imune de mareamploare ca rdspuns la un nou contact cu antigenul. ., : :rJ,. ,.
Imediat dup6 instruc,tia bursal5" limfocitele, devenite acum limfocite B,'sittetizeaz6"imunoglobuline. Cronologic apar'mai intAi imunoglobulinele M (Iglvf) dupd care survinevirarea funclionalS spre celelate claser : : .
Degi proliferarea celulelor imunoformatoare indusd de contactul cu antigenul esteexplozivd" ea este la un moment dat reprimatd in primul r6nd grafie unui mecanism defeed-back prin care, la un anumit nivel, masa de anticorpi inhibd proliferarea cloneicelulare care o produce.
'i ANTTcORPOGENEZAInc6 de.la inceputul secolulu! trecut, cerectdri.le lui,von,Behring'au stabilit c5 la
vertebrate imunitatea fa!6 de arurmite infeclii se datoregte unor factori sericr,, eare. au fostdenumifi anticorpi. Cercetdri ulterioare au stabilit c[ aceqti anticorpi sunt nigte globuline cumigrare electroforeticd in zona garnrna. :
Varietatea anticorpilor, p"-.*. un organism este capabil sa-i sinteti zeze, esteprobabil de ordinul sutelor de mii, sau chiar a milioanelor.. Cu toate aceastii diversitate carecorespunde varietElii detenninaatplor antigenice fa1[ de care se declanqeazd rdspunsulimun, moleculele anticorpilor, nu difer6 structural foarte mult intre ele, fiind intotdeaunacompuse din doui molecule identice de lanfuri, denumite uqoare gi grele.
Lanfurile usoare (L - light) qi grele (H - heavy) sunt ansamblate in cadrulmoleculeideimunoglobulinlprinlegdturidisulfidice(=S-S-)qinecovalente.Toateimunoglobulinele au aceastd structurl tetrapeptidici qi intotdeauna langurile perechi H girespectiv L sunt identice.
Plasmocitul este celula specializati pentru sinteza gi secrelia de anticorpi circulanfi.Aceste celule sunt rdspdndite in tot fesutul limfoid: ganglioni limfatici,.,splina, pldcilePayer, mlduva osoasd gi alte-organe limfoide, precum qi la baza vilozitIlilor mucoasei *intestinale, in jurul capilarelor sanguine, in epiploon gi lesutul conjunotiv. Plasmocitulprezint[ toate caracterele morfologice ale unei celule specializatil pentru sinteza qi secre]iede proteine. Peste 90 % din proteinele sintetizate de plasmocit sunt anticorpi. Organitulcelular al acestei sinteze' este reticulul endoplabinatic, extrem, de bine reprezentat inplasmocit, frind un sistem labirintic de canale fine, ocupind o buni parte din celuli qiobligdnd nucleul s[ ia o pozilie excentricd. Acest reticul endoplasmatic rugos prezintd de-attrngul perefilor niqte granule dense, ribozomii, formafi.din ARN, care diriieazi directactivitatea de sintezi enzimaticd. Cu ajutorul ultraoentrifugirii s;a putut stabilii ca
:
poliribozomii care sintetizeazdlanfurile H gi L sunt diferifi.Plasmocitul igi are originea in limfocitul B, care in contact cu antigenul ce ii
corespunde, se activeaz6, suferind aqa.numita transfornare blasticl gi se divide de maimulte ori, realizdnd o clond de plasmoblaqti care se maturizeazdin plasmocite i{entice.Etapele blastice se caracterizeazd printr-o accentuatd sintezi de ADN $i ARN care. seacumuleazd in citoplasma celulelor angajate pe linia unor sinteze actiue de proteine.Evalu6nd sintezele de AND s-a constatat ci diviziunea plasmoblaqtilor ar-e loc la intervalde aproximativ 1.0 ore; ce€o ce inseamni o ratl de multiplicare extrern,de vie. Ajunsa infaza de plasmocit, celula nu se mai divide, intreaga energie disponibil{- fiiu{.gopsumatdpentru sinteza de imunoglobuline, care se acumuleaza in .cantltrlr rnap, in celuld,necunoscindu-se modul de iegire a anticorpilor din celul6, ;, ,,
':" .., . .; : .
' : t!., .
106
Se pare cd secrelia imunoglobulinelor plasmocitare are loc prin intermediulaparatului Golgi, unde moleculele de imunoglobuline ajung prin mici vezicule careburjoneazd la suprafafa sacilor ergastoplasmici. Din acegti saci, prin tasare qi fragmentare,se formeazd mici sferule, inconjurate de o find membrand: granule de secrelie.
Granulele de secre{ie, eliberate in citoplasmd, ajung la nivelul membraneiperiferice, unde membrana lor fuzioneazd cu cea celulard qi are loc o deschidere care
tgGI
permite virsarea confinutului imunoglobulinic algranulelor in mediul extracelular.
Imunoglobulinele (Ig) sunt globulineserice care migreazd electroforetic cu fracfiunileo, p sau, mai des, y.La om se cunosc cinci clasede imunoglobuline: IgG, IgA, IgM, IgD,IgE.Cele cinci clase de Ig se deosebesc in primulrdnd printr-o secvenfd diferitd a lanfului H,simbolizate cu litere grecegti echivalente celorcare desemneazd, clasa lan! y pentru IgG, lanl pr
pentru IgM, lan! u pentru IgA, lan! 6 pentru IgDgi lan! e pentru [gE.
Existd doud tipuri diferite de lanfuri L,tipul lambda (I) qi tipul kappa (il; intr-omoleculd de Ig nu existd niciodatd ambele tipuride lanEuri.
Structura lanfurilor H definegte clasa deimunoglobuline: G, A, M, D, E iar deosebirilede secven!6 qi de dimensiuni intre lanfurite Hdefinesc subclasele de imunoglobuline: de ex.au fost identificate patru elase de IgG, notateIgGl, lgG2,lgG3, IgG4 cu lanfurile grele yl,y2,y3 siy4.
1. Imunoglobulina G (IgG)reprezintd 70 -80% din Ig serice la om. Are o greutate molecular[,de 140000 - 150000daltoni. Lanfurile L qi H sunt unite printr-o singuri leg[tur6 disulfidicd, dar numdrul delegituri in cele doud lanfuri H vanazd, in funcfie de subclasa respectiv[. Anticorpii de tipIgG apar mai ales in timpul rdspunsului imun secundar. Ei pot exercita o ailiune deinhibate asupra sintezei anticorpilor de tip IgM dezvoltafi in cursul rdspunsului primar,printr-un mecanism de competi{ie pentru antigen.
',12. Imunoglobulina A (IgA) - se gdseqte in serul uman sub doui forme:monoinerd gi dimerd. Sunt bine caracteizate pdnd in prezent dou6 subclase de IgA: IgAl,reprezentdnd93% din intreaga cantitate de IgA sericd gi IgA2 in care lantu{le uqoare suntdimerizate prin legituri disulhdice qi unite de lanflnile grele prin punfi de hidrogen.
-t
sIs
t07
rca'z
lgAr
reArsecretor
Fig 38 - Stuctura schematici a subclaselor de IgA gi IgA secretor
in secreiii, la multe specii; a fost identificatd IgA de tip secretor care se gdseqte sub
form6 dimericd. Ea conline un component in plus fa!6 de IgA sericd,. numit component
secretor (component S). Componentul S se sintetizeazLin celulele epiteliale ale glandelor
care secretA IgA qi se atageazd de IgA dimer, probabil in timpul secreliei'.p 3. Imunoglobot-itr" M (IgM) - este imunoglobulina .cea mai r6spdndit6. Se
caracterizeaza priin-o greutate molesulad mare ;i un confinut ridicat de glucide'
Anticorpii de tii IgM api predominant in cursul rdspunsului primar, rata sintezei lor fiind
controlatii prin nivelul IgG.'{ 4.
-Imunoglobulina D (IgD) - prezintd o activitate de anticorp, o creqtere
semnificativ6 de IgD s-a inregistrit in serul gravidelor, dar numai in timpul travaliului'
valoarea sa ante- gi postparhrm frind normal6,
-1 5. Imunogiobotion E (IgE) corespunde anticorpilor denumili !'reagine"
(aritidorpi reaginici) gi, mai recent" anticorpi homocitotropi, adic[ anticorpi care au
propri.tut a de a se ataga ferm de unele celule (in special mastocite) provenite de la aceeaqi
,p.ii" [s-a observat c6 anticorpii de tip IgE uman sunt capabili sd se frxeze qi de mdstocite
a. la -alte
specii (maimuli" gobolan), de aceea utilizarea termenului de anticorpi
monocitotropi nu se mai recomand6].
Pacienlii cu boala fdnului, astm exogen, exem6 atopic6 au -cqtTnqatii
de IgE
semnificativ crescute dar au fost observate nivele foarte ridicate de.IgE qi in unele boli
pwazttarc provocate de Ascaris, Toxocara, Echinococus etc'
Structura imunoglobulinelor a constituit obiectul unor intense investigafii din
ultimile decenii. Sub acfiunea papainei, o enzimd vegetald, molecula'de Ig este secfionatl
in trei fragmente:
108
doud fragmente Fab - fragment antigen-binding (fragment care leag6 antigenul)S1
un fragment Fc - fragment cristalin, care in stare purd cristalizeazd.
Fig. 39 - Stnrctura schematicl a unei molecule de imunoglobulini
Funcfiile fragmentului Fc sunt multiple gi diferd de la un tip de imunoglobulind la altul.De fragmentele Fc se atageazi complementul, el se fixeaza pe macrofag"iuu pe mastocitein cazul IgE Si de acest fragment este condifionati trecerea prin unele membrane.
Specificitatea imunoglobulinelor rezidd,din aranjamentul particular al extremit6tii Fab.
Tab. 5 - caracteristici structurale ale imunoglobulinelor umane
lr.1ANTIGENELE
in general, orice substan![ care, introdusd in organism, declangeazd o reac{ie imundeste denumitl antigen
Substanfe cu caracter antigenic pot lua naqtere direct in organism prin aparilia unormutafii somatice, cum sunt cele de tip oncogen. Legat de termenul de antigen exista dou[noliuni direct corelate :
- specificitate - caracterizeazd. capacitatea substantei de a reacfiona cu un anumittip de anticorp a cirui elaborare a declanqat-o sau cu celule efectoare specifice.Specificitatea antigenicd este legatd de: structura chimici a moleculei de antigen, di naturasa chimici gi de orientarea spafiali a diferitelor grupdri active, de secvenfa elementelorcomponente de-a lungul polimerului respectiv gi de gradul gi modul de torsionare aacestuia.
Concentratia in ser 800 - 1680 140 -420 50 - 120 3-40 0,01 - 0,04
109
- antigenitate - defineqte capacitatea unei substanle de a induce un rdspuns prin
activarea de imunocite competente.
Este bine cunoscut in biologie cl una dintre cele mai importante caractere ale unei
substanfe'antigenice este aceea de a fi strdind organismului in care pdtrunde. Aceastd..origine diferita" a substanfei este o condilie necesard dar nu suficient[. Existd un numdr
impiesionant de exemple in care substanle "stdine" ca origine, dar inrudite ca structurd
chimic6 cu substanfele proprii organismului, au caliteti antigenice mult diminuate. Insulina
- chiar dac6 provine de la unele animale mult indepdrtate taxomonic (porc, cal etc.) are o
structur6 chimicl foarte apropiat6 de cea a insulinei umane. Deci condilia esenliald ca o
substan!6 s6 aibe calitdli-antigenice este aceea de a fi diferita din punct de vedere al
structurii chimice fala de substanlele similare ale organismului receptor.
Este suficient ca o substanli s6 sufere modificdri chimice structurale minime ca sd
devind antigen, fald de chiar organismul care a sintetizat-o.
Un alt caracter deosebit de important ce conferd calitate antigenicd unei substanle
este gradul de complexitate structurald qi talia moleculard. Din acest punct de vedere
proteinele, substanfe-cu talie mare gi complexitate structurald deosebit5" reprezinta cel mai
llocvent exemplu. Totugi este recunoscut faptul cd anumite substanfe chimice simple, cu
greutate moleculard mic4 introduse pe cale parenterali sau chiar aplicate direct pe
iegument, prezintd un caracter antigenic ridicat. Acgst9substan{e au o capacitate crescutd
de a se combina cu grupdri reactive ale proteinelor tisulare din organismul in care sunt
introduse q'i astfel devin substanle antiienice.in sfhrgit o ahA condilie de antigenitate o reprezint[ durata de remanenll a
substanlei respective in organismul in care a fost inocuiatd. Antigenitatea unei substanfe
este afectatiprin denaturare sau dac6 este rapid eliminat6 din organisrn'
Studiile in care s-au udlizat antigene sintetice formate dintr-o protein[ qi o grupare
chimic6 activ6 au ar6tat c6 nu se poate obline un ser imun decdt prin administrarea
"ondu" Ia ,formrrea de anJicorpi. Dacd insl serul im-un este pus in contact cu gruparea
chimic6 activ6, atunci adlugarea ulterioar[ a antigenului complet nu mai duce la formarea
precipitatului antigen-anticorp. Procesul este eunoscut sub numele de "reacfie de inhibifie"
li *" labazilgapicitatea fragmentufui activ de a se cupla specific cu anticorpul;bloc6ndu-
"se.potenfialul de reaclie cu antigenul c-omplet.
Asemenea ftagmente, chimic active qi specifice imunologice, care nu pot induce
singurei formarea de anticorpi, dar care cuplat cu proteina determind specificitatea
iminologic6' a acesteia., au fost denumlte haptene, antigene parYiale sau ontigene
incomplete. Numeroase substanle chimice simple, intre care $iunele medicamente, se comportd
ca haptene, rolul lor in producerea unor afecliuni alergice fiind bine stabilit-- O clasificare a haptenelor imparte aceste substanfe'tn doud categorii:
1. Haptene precipitante - sunt haptene eomplexe (se combind cu anticorpul omolog
precipitant, dq "in vivo" nu stimuleazl producerea de anticorpi).
2. Haptene inhibitorii, neprecipitante - sunt haptene simple ":.tt pot'stimula
producerea de anticorpi, dar pot reacliona cu anticorpii omologi, pe care. ii blocheazE |.afi a
ior-u precipitate. Rnticorpii Uto.uii de haptenele inhibitorii nu mai pot reacfiona cu
antigentrl complet ce l-a generat gi nici cu haptena precipitanti a acestuia:'
Din punct de vedere al stucturii lor chimice antigenele au fost clas-ificatg in doul
II. Haptene simplea. Dizaharideb. Compugi organici simpli
Prin termenul de "proces imunologic" in practicd se infelege instalarea unor stdrirefractare, in care organismul manifestd o cregtere a rezistenfei fa.t[ de anumili agenfilezionali externi indusd in urma contactului prealabil cu agentul patogen corespunzdtor.
Existd ins6 o altd serie de situalii in care in urma contactului cu un ustet de agentorganismul devine mai sensibil la factorul respectiv; in asemenea cazuri se vorbegte deipreo stare de hipersensibilitate (sinonim alergre).
Ptn reaclia de hipersensibiltta1e se intelege reaclia mediatd imun prin careorganismul in loc sd cdqtige proteclie fafi de antigen este iezat prin fenomenele imuneinduse.
Reactiiie de hipersensibilitate'-pot fi mediate fie umoral (imunoglobuline E, G, M,sau complexe imune), fie celular (limfocitele T).
Fenomenele de hipersensibilitate cuprind toate caracteristicile esenfiale ale oric6ruiproces imunologic: .
o pentru a apare 9i a se dezvolta este indispensabill stimularea prealabili aorganismului cu un anumit antige;
o intre momentul stimuldrii gi cel al manifestdrii sensibilitalii este necesar6existenfa unei perioade de laten!6;
t declaryarea fenomenelor de hipersensibilitate se poate face numai cu antigenulcomplet sau cu haptena antigenului care arealizatstimularea iniliald;
' organismul sensibiiizat sintetizeazd, anticorpi sau produse similare care suntstrict specifi ce pentru anti genyul sensibilizat.
Gell 9i Coombs au clasificat reacfiile de hipersensibilitate in patru tipuri:Tipul I - hipersensibilitatea imediatd sau anafilactica; implicd anticorpi de tipul
IgE apdrufi drept rdspuns la un antigen specific;+ Tipul II_- citotoxici, dependentd de anticorpi de tipul IgG sau IgM;
Tipul III - mediatd de complexe imune .o*pus. dintr-un *tig.n solubil qianticorpul specific;
+ Tipul IV - tardivd sau mediati celular de cdtre limfocitele Tv",1 HIPERSENSIBILITATEA TIP I\,' ALERGIA
Gell qi Coombs au definit hipersensibilitatea de tip I (anfilactica, reaginica) ca oreafie imund mediatd de reagine. tn organism, lnsd, mecanismeie declanqate de un alergenaclioneazd combinat, prin mai multe modalitafl. Cu scop didactic ai pentru simplificare,
. prin reacfiile de hipersensibilitate tiput I se inteleg modificarile produr. de
lll
Imunoglobulinele E (reagine). La persoane predispuse genetic (alopici) se produce o
secrelie crescuti a unei clase particulare de imunoglobuline: imunogiobulina E (IgE). IgE
este prezentd in serul persoanelor sdndtoase in cantitate foarte micd. Un individ se
considerd'atopic in cazul in care prezintd unul sau mai mults;teste,,c.lrtanate pozitive laalergenii comuni din mediu. Existenfa atopiei nu este egald cu prezenla,unei boli.
IgE se produce fafl de o varietate mare de antigeni numifi alergeni.,Alergenii nu
produc nici un fel de reacfie la o persoanl sdndtoasd. Oda,ta;sintetizate, IgE, datoritlcapacitelii citofilice mari, se frxeazA la suprafafa unor celule (ma$toejte, bazofile, dar gi
eozinofile, limfocite B). La un nou contaqt cu alergenul, se produce legarea sa, in refea, la
IgE fixate celular.'Are loc astfel degranularea rnastocitelot/bazofilelor;, cu elib,erarea de
mediatori. Aceqtia sunt fie preforma(i, confinufi in granule, fie strrrt sintetiza{i de novo de
membrana celularI. Ei aclioneazi asupra organelor finti gi duc la reacfii specifice, cu
conturaxea unor tablouri clinice patognomice, denumite boli alergice. '
Prin boli alergice se inleleg manifestarile mediate imurU ca unnare a Contactului cu
un antigen exogen (alergen) care duce la inflama{ia qi disfrrnclia unui organ/sistem. Ca
entitdfi-distincte sunt :rinita alergie*,-astmul brongic alergic,; dermati.ta atopic6;. alergia
Grupa de aleigeni ReorezentantiAlergeni iirhalanfi - Praful de casl
(acarieni, scuame, peri de animale, insecte)
- Polenwi- Mucegaiuri- Pene- Insecte
Alergeni oiali Alimente (ou, lapte, pegte, alune)
Aditivi alimentariMedicamente
Alergeni injectabili - Exhacte alergenice- Venin de insecte- Medicamente
Alergeni de contact - Substan{e chimice- Uleiuri de plante- Medicamente
.;
n2
Factorii geneticiStudii epidemiologice familiale efectuate ?n special la gemeni, au demonstrat
predispozifia geneticd a sintezei de IgE. Copii provenili din familii cu cel pulin un pdriteatopic au risc de dezvoltare a bolilor atopice de 47Yo, respectiv 70Yo dacd, ambii pdrinfi suntatopici. Riscul apariliei bolilor atopice este de numai l3Yo la copii proveniti din parinfineatopici.
Fig. 40 - Prevalenla atopiei provenili dinfamilii fdri incdrcare ereditard (0), cu unplrinte atopic (+l) sau cu ambii parintiatopici (+2)
Genele predispozante pentru atopie au fost identificate la nivelul cromozomilor 5 gi
1 l. $i alli cromozomi au fost asociafi cu aparilia atopiei dar studiile sunt doar la inceput gi
este destul de dificil si se trag6 o concluzie cert6.Y Factorii de mediu
Sunt reprezerfali de incdrcarea cu alergen a mediului, de prezenla unei afecfiuniconcomitente (acute sau cronice), de poluarea atmosfericd, etc.
inclrcarea alergenicS. naturald este relativ mic6: annual suntem expugi la sub lpg depoleian/persoand. in anumite condilii se creaz6 concentrafii crescute (vara cantitatea depolen este mult mai mare). Copii din locuinfele insalubre (umede, neaerisite, incd.rcate depraf, etc) au risc crescut de aparilia alergizdrii. Alimentafia memei in perioada sarcinii gi aaldptErii pare sd influenfeze dezvoltarea alergizhii la copil: consumul de alune in cursulsarcinii cregte riscul apariliei alergiei alimentare la copil. De asemenea, fumatul in mediulde viala al copilului favorizeazd.alergizarea sa.
\,iPATOGENEZA
ln patogeneza bolilor alergice sunt implicate IgE, componente celulare gi mediatoribiochimici.
Imunoglobulinele E sau reaginele sunt globuline prezente in ser in rnod normaldoar la om. Valorile normale ale IgE sunt sub 100 UVml; cu sxtreme intre 0,5 - 900 UI/ml.Existd persoane cu producfie scizutd (normali), medie gi'crescuti de IgE (dintre care se
recrutezd rnajoritatea viitorilor bolnavi alergici). Evolufia naturali a IgE trmeazd o curbdascendenti de la naqtere, cdnd valorile sunt sub 0,5 UI/ml pdnd la.pubertate, valori de 100
-200 UI/ml, dup6 care, valorile scad la nivelele intdlnite la adult (20 -,60 UI/ml).Fumdtorii au valori superioare ale IgE serice comparativ cu nefumdtorii. Cregterea
IgE se constatd in boli alergice (> 200 UI/ml) in infeclii puazitue, in mielomul multiplucu IgE, in sindromul Buckley (infecfie stafilococicd cu hiper-IgE), in sindromul Job (hiper-IgE). Valori ale IgE mult crescute (> 1000tl/ml) sunt foarte sugestive pentru atopie.
Existd doud categorii de receptori pentru IgE: unii cu mare afinitate (Fce RI),prezenfi pe suprafala mastocitelor gi bazofilelor qi receptori cu mici afinitate (Fce RII)identificafi pe suprafala altor celule (limfocite B, macrofage, monocite, eozinofile; etc).
Facultatea 4= o,ii.; *. -;r,aL.on.S:a; i;].
Ellill'-':i: r].\
entul Fc al IeE.Legarea IgE de receptori se face p
'', Celulele implicate in alergieMastocitele conlin pe suprafafa membranei numerogi receptori,Fce RI (30 - 700
000 receptori/celul6). Activarea mastocitelor se face fie imun, prin legarea in refea a maimultor IgE fixate la suprafala celulei, fie direct (neimun), di cdtre factori nespecifici:antibiotice, substanfe hiperosmolare, opiacee, ets. in urma activirii: se elibereazd mediatoripreformafi (histamin[, proteoglicani, enzime neutre) qi are loc sinteza mediatorilor lipidici:PGD2, LTC+, LTDa, LTEa, factorul activator plachetar (pAF).
Bazofilele contin pe suprafata lor atat receptori Fce RI pentru IgE cdt gi receptoripentru C3a gi C5a. Activarea bazofilelor este mai lenti dar mediatorii conlinuli suntsimilari cu cei ai mastocitelor. Degranularea masivd a bazofilelor se intahe$ie in $oculanafilactic iar testul de degranulare al bazofilelor, cu mesurarea histaminei eliberate, este ometodi de diagnostic in vivo a sensibilizirii.
Eozinofilele conlin granule citoplasmaticecaracteristice ce le conferd trds6turatinctoriald la coioprea cu solufii acide (eozind). Numlrul lor este crescut in bolile alergice,in infecfii parazltare, sindroame imunodeficitare, limfoame, etc.
^ Maturarea gi activarea eozinpfrlelor estq indus6 de IL5, dar efecte similare au gi IL1,IL3. In granulele eozinofileldr se gdsesc proteini: cationice:
o proteinabazicdmajord (MBP),o proteina.cationicd a eozinofilelor (ECP),o peroxidaza eozinofilelor (EPO),
' o nourotoxina derivati a eozinofilelor (EDN), toate cu putemic efect citotoxic.Ele produc leziuni epiteliale ale mucoasei bronqice observate in astm. Dup[
activare eozinofilele sintetizeazf, LTC+, LTDa, acidul lS-hidroxieicosatetraeonic(lS-HETE), PAF. Eozinofilele activate sintetizeazi numeroqi radicali liberi care au efectcitotoxic puternic.
Histamina este prezentA in granulele mastocitelor qi bazofilelor, legati deproteoglicani care o,menfin inactiv[. Nivelu] sanguin normal al histaminei este foarte mic(< i ngiml). Este rapid catabo\izatd fie de histaminazE, fie de histarnin-N-metiltransferazilgi monoaminooxidaz5-
Efectele histaminei se, exercitl prin receptorii Hr (prezenfi in piele,. musculaturaneted[) qi prin receptorii H2 (prezenfi la nivelul celulelor T, a celulelor gastriee). Exist6
n4
receptori H3 care se gEsesc la nivel cerebral qi par a fi implica{i in reglarea niveluluihistaminei.
Prin receptorii H1 histamina produce:o constricfia musculaturii netede (brongice, gastrointestinale),o vasodilatafie,o cre$erea permeabilitAfli vasculare (edem, eritem),o cre$terea producfiei de mucus.
Substanlele citotoxice MBP gi ECP sunt eliberate prin activarea eozinofilelor gisunt implicate in producerea leziunilor membranei epiteliale a bronhiilor bolnavilorasmatici.
Alfi mediatori, reprezentali de serotgnind, bradikinind, substanla P, polipeptidulintestinal vasoactiv, endotelind, etc. produc vasodilatatie, cregterea p"t*.uUititagivasculare, contractia musculaturii netede.
-.-,4\[ediatorii de novoEicosanoizii sunt reprezenta[i de produgii derivali din metabolizarea acidului
arahidonic din membrana celulard. Ei sunt implicafi in fenomenele de fazd, rardiva ce aparin urma contactului cu alergenul.
Prostaglandinele reprezintd o familie numeroasi de produgi derivafi dinmetabolizarea acidului arahidonic pe calea ciclooxigendrii. PGD2 eite principalul produsderivat din mastocit. Acliunea sa este de a produce contracfia musculaturii netede(brongice, intestinale) qi este vasopresoare.
Tromboxanii produgi de numeroase celule prin metabolizarea acidului arahidonictot pe calea ciclooxigendrii. TxA2 contracti musculatura neted6.
Leucotrienele denvd. din metabolizarea acidului arahidonic pe catea lipooxigendrii.LTCa,, LTD4 li LTE+ constituie substanfa lent reactivd a anafilaxiei. Sunf elibeiate demastocit gi eozinofile gi reprezintd mediatorii responsabili de fenomenele intdlnite inreacfiile tardive alergice. Efectele lor sunt similare cu ale histaminei dar apar la 4 - 8 oredup6 contactul alergenic. Produc: constricfia musculaturii netede, creqterei permeabilitdliivasculare, genercazd, PG, cresc produclia de mucus, deprimd performanla cardiac6. LTB+este unul dintre cei mai puternici factori chemotactici cunoscufi.
Factorul de activare a trombocitelor (PAF, sau 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glycerol-3-phosphocholine) este derivat din metabolizarca fosfolipidelor de la nivelul membraneicelulare. Este produs de o serie de celule: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile, etc.Acliunea sa este de vasodilatafie, chemotactism, creqterea permeabilit{ii vasctrlare, inducehiperreactivitate bronqicd. :
:{, Citokinele)i Interleukinele,
- Interleukina 4 (IL4) - este un polipeptid secretat de limfocitele Th2 gi demastocit. Reprezintd un factor activator at limfocitelor B gi are un rol in inilucerea sintezeide IgE. AlAturi a diferenfierea, maturarea qi activarea celulelor proinflamatorii implicate inpatogeneza bolilor alergice (mastocit, eozinofil, bazofi l).
- Interleukina 5 (IL5) - este produsd tot de limfocitul Th2 dar $ de mastocit.Reprezinti principalul factor de diferenfiere, maturizare qi activare a eozinofilelor.
Interferonul gama - sintetizat de limfocitul Th1, inhiba sinteza de IgE la nivelullimfocitelor B. Prin acliunea combinati a interferonului gama gi a ILa are loc reglarea
115
niveiului IgE. Predominenla rdspunsului Th2 (IL4) duce la cregterea nivelului de IgE iaractivarea Thr (IFN - T), la scdderea nivelului de IgE.
Chemokinele - sunt molecule cu masd moleculara mioi ce au ca.funclie principaldinducerpa chemotactismului celular. in func1ie de prezenfa sau nu a unui amino-acid intredoud molecule de cisteind, c\emokinele au fost impdrlite in dou6 clase:
I - chemokinele C'- C = inifiaz[ chemotactismul preponderent la nivelulmonocitelor;
2 - chemokinele C - X - C - actioneazd, asupra limfocitelor, eozinofrlelor sineutrofilelor.
Prin interacfiunea cu moleculele de adeziune, chemokinele niliazd procesul deinflamafie tisu{ard cu celule proinflamatorii.
Irdoleculele de adeziune (Celi ean.rion Molecule - CAM) - sunt proteineidentificate pe sgprafata leucociteior, celulelor epiteliale:gi endoteliale. Activarea lor ducela atagarea qi transvazarea''leucocitelor din circulafie cdtre fesuturi, favorizdndu-seinfiltrarea organelor fintii cu lelule proinflamatorii.
)Mecqnismgle imunologice de inducere a alergiei' Struitura mocoaselor joac6 un rol protector frztc, dar qi spec-ific, avAnd un rol
important in eliminarea antigenului. Amintim cd prin structurd gi funcfii, cdile respiratoriigi intestinu! zub1ire, reprezintd organe limfoidg importante. Totalitatea eiementelor imuneprezgnte la nivelul bronhiilor gi a inlestinului sublire poartd nirmel'e generic de eLAtr girespebtiv GIAT2'cu'rol major in apdrare gi iii reafizarea toleranlei fala de antigeni externiinofensivi. :
in'aceste condilii se permite penetrarea incircula{ie doar a rurei cantitili infime deal'ergen (10* - 10t). fu +"u rro.*ul, la primul contaci cu antigenul ate toc f ii"it^""acestuia fie cu ajutorul ciimplexului major de histocompatibilitate tip I (MHC I), custimularea limfocitelor T supres-or (Ts), fie cu ajutorul complexului major
'de
histocompatibilitate tip I (MHC II) cu stimularea limfocitelor CD4+. Prin mecanisme incinecunoscute se produce anergi4 delelia clonali sau supresia limfocitelor CD4+ qi seactisreazd, dciarlimfocitele B'cu secretig dg IgA2 sau IgM,rcu rol protector, de elirninare aantigenilor.Seproduceastrettoleran1a.fa1aaJatergeneI
LimfociiBLa perboanele cu
predispozilie geneticd pentru bolilealergice, are loc insd stimularealimfocitelor Th2 urmat6 de secreliade interleukine (IL 4, 5, 13,3, 10)implicate in sinteza de IgE, inmaturarea gi activarea mastocitelorgi eozinofilelor.
Fig.42 - Mecanismul hipers6nsibilitalii tipI - reaclie mediatd de IgE. intr-o primdfazd are loc sensibiliZarea la un anumitalergen car-e stimuleaztr limfocitul B siproduc[ I$E. Ace'sta.9e fixeaxi pereceptorii speiif-rci
-ai mastocitr,rlui prin
fragmentul Fc. Expuneiea ulterioard laacelagi alergen producd degranulareamastocitului.
Concomitent limfocitele Th1, cu secrefie predominanti de interferon T (implicat indiminuarea sintezei de Ig E) sunt inhibate. Odatd declanqatd sinteza de IgE siecifice,acestea se fixeazd prin fragmentele Fc pe mastocite qi bazofile qi in cantitdlimai mici pesuprafala limfocitelor gi eozinofi lelor.
Mastocitele fixeazi I 0s - 1 06 molecuLe de IgE iar bazofilul 5,3 x 103 - 2,7 x 10a,cifrele fiind mai mari la subiecfii alergici.
Spre ddosebire de situaliite obiqnuite prin care anticorpii se fixeazd pe celulu prinextremitatile lor Fab, in cazu IgE atagarea de mastocit gi bazofile se rializeaze p;1nextremitatea Fc. Un nou contact cu acelagi alergen face ca acesta si fie captat de IgE pringruparea Fab (Fc este fixati pe mastocit) gi consecutiv si aibe loc degranulareamastocitului cu descircarea consecutivd a mediatorilor biochimici.
in reaclia anafilacticd, celulele lintd sunt cele ale fesuturilor care au foarte multemastocite in structura lor. Acupra acestor celule vor acsona mediatorii biochimici. Inrdndul acestora se inscriu pldmdnul, tractul gastro-intestinal, endoteliul vascular. ln raportcu intensitatea sensibilizdrii, fenomenul anafilactic se poate produce local sau general.
Forma localI a anafilaxiei prezintl fenomene restrdnse. Ea se produce atunci c6ndalergenul ia contact cu organismul sensibilizat pe cale:
Forma sistemicl a anafilaxiei apare atunci cdnd pltrunderea in organism aalergenului se face parenteral. Apare posibilitatea cuplSrii cu trgE fixate pe mastocitelediverselor organq Tabloul clinic este complex:
- Respirator - obstruclie bronqicd qi edem laringian;- Cardio-vascular- hipotensiune gi fenomene de Eoc;- Digestiv - greati, virsituri, dureri abdominale, diaree (uneori hemoragic6).Tratamentul este complex gi consti in m6suri profilactice (evitarea expunerii la
alergeni), medicamentos (antihistaminice), imunoterapic. (ijecfii periodice ro solufiicrescdnde de alergen).
v HIPERSENSIBILITATEA DE TIp II (Reacfia citotoxica)Aceasti reacfie de hipersensibilitate este mediati de anticorpi din elasa IgG sau
IgM, care reacfioneazi cu antigeniide suprafafi-
Fig. 43 - Mecanismul hipersensibilitaliide tip xl;ff*,tflXiiirtrtulelor Sntd se cupleaza cu anticorpii si
Unirea antigenului ctr anticorpul poate determina fixaea complerrientului, situaliece duce laliza celulari. Reacliile de hipersensibilitate de tip II se produc fa{6 de elementelefigurate ale sdngelui sau sunt indreptate fafa de antigei tisulari.
l{eutrofilfilacrofag
t;:0
It7
--
Hipersensibilitatea de tip IIfayd de elementele figurate ale sdngeluiAutoanticorpii circulan{i de diferite izotipuri se pot fixa de eritrocite, granulocite
sau trombocite. DupI fixare, complexul anticorp-celuld, este recunoscut de celulelesisternului reticuloendotelial, urmdnd ingestia qi distrugerea lor, Cele mai precizate
mecanisme ale reacliilor de hipersensibilitate de tip II suntcele care alar fa!6 de eritrocite:1. Sensibilizarea primitorului la antigenii de suprafaEd ai eritrocitelor donatorului duce la
reaclia de incompatibilitate posttransfuzionalE;2. Sensibilizarea maternd la eritroeitele fetale este urrnatd de hemol:r::l Si icter la nou
n[scrit;3. Sensibilizarea eritrocitelor,la proprii antigeni de suprafafi este substratul anemiilor
hemolitice airtoimune*. Hiprrrensibtlitatea, de tip II fota de antigenii tisulari
In aceast[ sittralie cup'trarea unui anticorp specific, nefixator de complement de cele
mai multe ori, pe o celulS, poate produce fie deprimarea funcliei celulare, fie stimularea ei.
Aceast6 situialie este incl priviti de unii cercetdtori ca un tip,independent de reaclie inund
- d"'tip V;,dar majoritatea opiniilor o considerd. ca fiind o varietate a tipului H de reaclieimun[. Exemplul clasic este reprezentat de hipertiroidie. La 80% din acegti pacienli se
detecteazl anticorpi stimulatori tiroidieni.' Ei fac parte din clasa IgG qi reaclioneazdspecific cu suprafafa celulei tiroidiene,:foarte probabil cu hormonul tireotrop hipofizar(rsH)". Un alt exeplu este cel al,anticorpilor fala de receptorul pentru acetilcolind de lajonclir:nea neuro-musculard- Fixarea anticorpilor pe acegti receptori blocheazd transmitereastimulului nervos gi reprezintil mecanismul,patogenic principal din miastenia gravis.
y HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (Mediatd de complexe imune)rr Aceaste reaclii de hipersensibilizare apar datoritd formirii sau depunerii de
complexe imune'la nivelul gesuturilor., Complexul imun este produsul reacfiei dintre un anticorp specific qi antigenul care
I-a dat nagtere: Anticorpii pot fi din clasa IgG, IgM,.IgA, IgE sau IgD. Antigenele pot fi osubstanf6 exogen[ (bacterie, protozoar etc.) qau endogend (constituent tisular normal sau
alterat de un proces patologic).Arthus in 1903 arcalizat un model experimental care-i poarti numele - femomen
Arthus. El ainjectat intradermic un antigenla animalele imunizate anterior cu acesta. Dupdcdteva ore, la locul administrSrii, a apd,rut edem, hemoragie, chiar necrozd, fenomene care
au prezentat o dezvoltare maximd la l0 ore. Dupd doui zile de la injectarea antigenuluireaclia cutanati era aproape dispIrutd.
Combinarea antigenului cu anticorpii in peretele vascular induce o reaclieinflamatorie local6, o vasculitS, insolitd de constricfie arteriolarS, incetinirea fluxuluisanguin prin capilare gi venule, aderarea leucocitelor qi a trombocitelor la peretele vascular,exudare plasrnatici, leziunea gi distrucfia peretelui vaseular, hemoragie gi necroz6.
Reac,tia este in mod principal dependent[ de activitatea complementului gi depolimorfonucleare. Acestea din urm5 sunt atrase de mediatorii eliberali ca urmare aactivlrii complementului (C3a qi C5a) de cdtre complexele imune. Leucocitele distruseelibereazl enzime proteolitice (catepsina D gi E) care contribuie la necroza pereteluivascular.
Reaclia similari obfinut[ prin administrarea in lesut a anticorpului gi intravenos aantigenului este denumitd reacfie Arthus invers6. Reaclia Arthus are relativ pulinecorespondente in patologia umand. Exemplul reprezentativ este constituit de alveolitaalergic[ extrinsecd apirutd in urma inhalIrii de prafuri organice, Antigenele inhalate pot fifrrngi, proteine aviare etc. La 4 - 5 ore de la inhalarea antigenului,apar dispnee, tuse qi
l18
l\ilembrana bazala
frison. Tabloulcdteva zile.
clinic se stinge in 12 - 18 ore deqi modificdrile pulmonare pot persita
Activarea carcadeiromplementrrlui
Fig- 44 - Mecanismul hipersensibilita$i de tip III. Complexele imune sunt depozitate la nivelul vaselor saual altor {esuturi unde ele activeazd cascada complementului cu generarea de subcomponente active (C5a) care
este un puternic factor chemotactic pentru neutofile. Neutrofilele migreazd,spre locul ariei afectate gi seata$eaza de IgG gi C3b formdnd complexele imune. in urma degranulirii neutrofilelor are loc eliberarea
masivd de enzime proteolitice gi distmgerea consecutivi a lesutului invecinat.
in 1905 von Pirquet gi Schick semnalezvd cE injectarea subcutanatd a serului de'calimunizat cu toxinl diftericl dezvolti dopd 8 - 12 zile, la copii difterici, un sindromcaracterizat prin: febr6, artralgii, urticarie, adenopatii, albuminurie qi leucopdnie. Ei audenumit acest tip de reacfie "boala serului" ("Die Serum kronkheit"). Este situalia in careconflictul imun are loc in ser iar complexele imune se depun tisular ddnd naqtere unuiproces inflamator cu localizdri variate in funcfie de sediul depunerii vasculare. Cu cdtconcentrafia complexelor imune este mai mare, cu atdt proeesul vasculitic este mai intins.Dirnensiunile complexelor imune determinS, totodatd gi locul depunerilor. O situalieparticulari este cea a glomerulilor renali. Ei sunt prima linti a depunerilor de complexeimune. In glomerul complexele mici filtreazd, subepitelial, iar cele mari se localizeazd,subendotelial sau intramembranos.
Localizarea complexelor antigen-anticorp in peretele vascular este urmatd defixarea ulterioard de complement, cu eliberarea de factori chemotactici pentru leucocite.Infiltrarea cu neutrofile este urmatd de fagocitoza complexelor imune iar apoi prineliberarea de enzime lizozomale leucocitare se produce leziune celulard.
Boala serului - forma acutd -- se obline prin injectarea unei doze mari de protein4heterologd (serum albumind bovind). in timpul fazei irnune, 8 - 15 zile dupd adminirttu..,apar in ser complexe imune. Leziunile evidente apar lanivelul arterelor, glomerulilor renali$i al articulafiilor. Vasculita este cel mai bine evidenfiatd la nivelul aortei, al arterelorcoronare, pulmonare gi la nivelul vaselor tegumentare. Depozitele imune sunt agezate injurul laminei elastice interne. Ele sunt constituite din antigen,
'anticorp (IgG) gicomplement (C3). Inilial are loc o tumefiere a celulelor endoteliale, apoi apar infiltrateleucocitare urmatd de necroza fibrinoidl a peretelui vascular. Semnele clinice sunttegumentare, pulmonare gi articulare. Glomerulonefrita apare concomitent cu vasculita infiecare glomerul int6lnindu-se complexe imune. Spre deosebire de vasculiti, unde apare unbogat infiltrat leucocitar, in cazul glomerulonefritei, caracterul histologic dominant esteproliferarea qi hipertrofia celulelor endoteliale glomerulare qi a celulelor mezangiale.
l19
Glomerulonefrita din boala serului, forma acutd, este tranzitorie qi se exprimd clinic prinproteinurie qi hematurie.
Situajiile clinice in patologia umand echivalente formei acute a bolii seruluiexperimentale au fost frecvente in primele decade ale secolului nostru datorit[ folosiriiseroterapiei in unele boli infeclioase (difterie, tetanos etc;). Aceste seruri se preparau peanimale qi aveau o concentrafie mare de anticorpi specifici. Imunizarea activl a fbcut ins6sI dispari necesitatea unor astfel de tratamente "seroprofilaetice. in prezent, fenomenesimilare formei acute a bolii serului experimentale se mai hlflnesc doar ca reacfii la unelemedicamente (ex. penicilind)
Boala serului -forma cronicd - se obline experimental prin administrarea zilnicdde antigen. R.[spunsul in anticorpi al animalelor este foarte variat funcfie de considerentegenetice. Cele mai frecvente structuri anatomice afectate sunt glomerulul gi vasul sanguin.Apar variate forme de glomeruloneftitd qi'vasculit6. Vasculita.are o incidenfn relativ mairedus6 aoarilia ei depinzAird de doza de antigen qi de concentrafia complexelor imune.DimeTsiunile gi concentraf;a complexelor imune determind gi felul afectdrii renale.
$ HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV (Tardivi sau mediatl celular)Reaclia de hipersensibilitate tardivd sau intdrziat6 este un fenomen imunologic
folosit in scopul sublinierii unei st5ri de imunizare accentuati care s-a dezvoltat fate deantigenul care antreneaz6 mecairismb imune celulare-'
Hipersensibilitbtea de tip fV este o formS de reaclie imuni mediatd celular in carecelula efectoare este fagocitul mononuclear - macrofagul. Acest tip de imunitate este defapt o componenti a mecanismului de apirare fald de microorganisme intracelulare de tipulmicobacteriilor sau a Listeriei monocytogenes. Aceste rnicroorganisme nu pot fi distrusede citre macrofagele neactivate, motiv pentru care ele supraviefuiesc in fagolizozomi.Eradicarea lor necesit6 a:nplifrcarea frrncfiilor bactericide ale fagocitelor pri4 citokinele deorigine limfocitard: Activitatea limfocitelor T gi a macrofagelor poate fi declangatd deantigeni prgteici solubili sau haptene:reactive chimic. Daci antigenul nu este un microb seproduce o laaiune tisulari gi rnr un efect protector, de unde gi termenul de hipesensibilitate.
Modelul clasic de hipersensibilitate de tip IV pe animal este rdspunsul cobaiului laun antigen injectat intradermic sau aplicat pe piele, dupd ce cobaiul fusese anterior incontact cu antigenul respectiv. Aparifia dnpd24 - 72 de ore de la injectarea intradennicd atrnei culturi de bacili tuberculoqi la cobaiul cu tuberculozd in antecedente, a unei ariiindurate, poartd numele de fenomen Koch.
Cazul similar la om este reaclia la tuberculina injectatd intradermic la un subiectcare a avut in antecedente primoinfec{ia tuberculoasd sau a fost vaccinat cu BCG.Rlspunsul caracteristic se dezvolta deplin dupL 24 - 48 de ore, de unde gi denumirea dehipersensibilitate tardivi sau intdrziatd.
Reaclia de hipersensibilitate tardivi se desftqoar[ in trei faze: :
1. Faza de recunoa.qtere antigenici gi activare. Limfocitele care mediazd. reac{ia dehipersensibilitate tardiv[ sunt limfocitele T care uzual apar,tin fenotipului CD4, Antigeniistrdini sunt prezentafi lirnfocitelor T de c[tre celulele prezentatoare de antigen (pot fi celuleLangerhans din epiderm sau celulele endoteliului venular,postcapilar). in urma prezentiriirezulti limfocite T CD4+ activate care se inmullesc Ai se diferen[iaz6. Concomitent cuinmullirea lor limfocitele T secreti citokine (lL21,GM-CSF2, IFN'T3, TNF o gi,Ba;
I mN 1- interferon gama" TNF o qi p - factor de necrozl tisulari alfa gi beta
120
II
:
t
I
Ii
i
2. Faza de inflamafie - este dirijata de TNF gi VECI. Sub influenfa lor gi a celorlaltecitokine se exercitd. urmdtoarele funcfii:
o prin eliminare de prostaciclind (PGI2) gi oxid nitric (substanle puternicvasodilatatoare) se produce migrarea leucocitelor la sediul inflamaliei;
o TNF y induce aderenfa leucocitelor de celulele endoteliului venul;ar postcapilarprin amplificarea rdspunsului moleculelor de adeziune qi ataEeazd peretelui vascularneutrofilele, apoi limfocitele gi monocitele.
o TNF p stimuleazS. VEC, limfocitele T gi macrofagele pentru sinteza dechemokine (ILs qi o proteind chemotacticd a monocitelor) dispersdnd leucocitele de-alungul endoteliului qi stimulAnd locomofia lor. Toate aceste procese faciliteazdextravazarea leucocitelor. in timpul extravazlrii monocitele vin in contict cu IFN y care lediferenliazd in macrofage.
3. Faza de rezolulie - diferenlierea monocitelor in celule efectoare de citre IFN estenumitd activarea macrofagelor. in fapt aceastd activare constd in cregterea expresiei lorenzimatice care catalizeazd generzuea de radicali liberi ai oxigenului in urma cdreia suntcapabile sd distrugd bacteriile fagocitate.
Limfoqit Tc
Fig.45 - Mecanismul reacliei de hipersensibilitate de tip IV.Limfocitele T sensibilizate anterior la un antigen, lareexpunere se activeazf, gi se diferenliazl in timfocit Tc(citotoxic, care are o activitate distructivit directd asupracelulei fintA) 9i in limfocit Td (implicat tn hipersensibilitateaintdrziati datoritl proprietifii de a produce citokine gi de aatrage gi activa macrofagele care elibereazi mediatoriiinflamaliei)
in faza acutE TNF, ILr gi chemokinelemacrofagice amplificd procesul inflamator iniliatde limfocitul T, recruteazi Si activeazdneutrofilelegi monocitele producdnd distnrclii tisulare localeprin enzimele hidrolitice qi radicalii liberi aioxigenului, concomitent cu distrugerea antigenului
Antigen
l
strdin,in faza cronicd aceleagi citokine stimuleazl proliferarea fibiobl.agtilor gi producerea
de colagen. Se dezvoltd treptat procesul de fibroz6.. Macrofagele insdsi se transformd gi iauaspectul celulelor epiteliale cutanate, iar alteori fiizioneazd. pentru a forma celule grgantemultinucleate. Se constituie treptat inflamafia granulomatoasd caracteris.ticl rispunsuluiorganismului la unii microbi persistenfi cum este mycobacterium tuberculosis.
ln concluzie, degi reaclia de hipersensibilizare tardivd, dirijati initial de limfocitulT gi finalizatd, de macrofag este indreptatd selectiv fafd de microorganisme (antigenspecific) ea este capabilE in acelagi timp de distrugerea lesuturilor normale.
v Imunodeficien(ele' ' Sunt considerate a fi drept o incapacitate a organismului de a se 4pdra impotriva
agenfilor patogeni externi recunoscdnd diferite defecte imune (celule T sau B) sau alterareaapdrdrii nespecifice (complement, fagocitoz[). Dupd felul imunitdlii interesate se clasificdin specifice qi nespecifice, iar dup6 etiologie, in primare (deterrninate genetic) gi secundare(datorate unor afecliuni care intereseaz6 sistemul imun). La rdndul lor imunodeficienfeleprimare se pot clasifica in specifice qi nespecifice.
l
i
IIII
:
I
iiriI*tiII
' VEC - celule ale endoteliului venulart2r
I. ''.i Imunodeficienfele primare"; A) Imunodeftcienle primare speciftce
I. Imunodeficienle primare prin alterarea limfocitelor B:- se coractenzeazd pirnscdderea nivelului umoral al uneia sau mai multor clase de imunoglobuline.Simptgmatologia clinicd este strdns corelat6 cu gradul defisitului de- anticorpi.
a. Agamaglobulinemia congenitald .: (sindromul Burton). Se caractenzeazdprintr-o deple{ie sever[ a celulelor B din sistemul limfoid qi absenla lor din sdngeleperiferic. Este o boali congenitald cu transmiJere recesiv autozornal6 care se int6lnegten-umai la sexlr! masculin. Secrefia de imunoglobuline este absent6, ceea ce determind osusceptililitate crescutii la infeolii cu germeni banali, iar r6spunsul .in anticorpi la oimunizare, speeificd este nul. Primele semne clinice apar abia drrp6 vdrsta de 5 - 6 luni(cAnd ap6rarea oonferit5. de IgG transferatd transplacentar este epuizata) gi se. manifestdprin prezen{a deverselor stiri infeefioase. Celulele T au flrnc{ie norrrali.
b. Hipogamaglobulinemia pasagerd a copiilor - apare la copii, dupd nagtere gi secaracterizeazd printr.o'intArziere in maturarea morfo-funcfional[ a aparatului imun- Sintezade imunoglobuline, in special IgG este intArziatd". Deficitul devine manifest dupd varsta de5 - 6 luni gi se caractenzeazd,prin aparilia de infeclii recurente respiratorii.
c. Defrcitul selectiv de' imunoglobuline - este cea mai frecventi stare deimunodeficienfl intdlnitd. in majoritatea cazurilor este asimptomaticd qi se caractenzeazdprin scdderea nivelului seric al uneia qau meii multor clase de imunoglobuline celelalteavdnd un nivel normal sau chiar crescut.
- deficitul selectiv de IgA -: pare. a se datora insuficienlei secreliei deimunoglobulind in condiliile existenlei unui numlr suficient de oelule B circulante,formatoare de IgA. Nivelul seric al IgA este scizut (< 5 mg/dl) gi este absenta dinsecrefii. lncidenfa deficienfei selective de IgA este mai mare la bolnavii atopici la care s-asemnalat prezenfa de anticorpi anti-IgA. De relinut este faptul ca acegti bolnavi nutrebuielc tratali cu gamaglobulind deoarece pot dezvolta anticorpi arlti IgG iar la o nou6administrare pot declanga reaclii anafilactice. Acelagi principiu trebuie avut in vedere gi incazul tansftrziilor de sdnge'ibr daci administrarea esre stric necesard se recomanda sdngeprovenit de la donatori tot cu imunodeficienfi IgA.
prezintd un.nivel seric normal. Bolnavii au o susceptibilitate crescuti la boli autoimune., - ' Deficitul de IgG - sunt descri3e deficite in producfia unor anumite subclase,
unice sau combinate. Nivelul'seric total al IgG este normal sau chiar ugor crescut. Boala semanifestE. deobicei dupd a'doua decad6 de viala qi administrarea de gamaglobulind curativsau profilactic are efecte benefice.
2. Iryunodeficien{e primaie prin alterarea limfocitelor T - sunt boli rare qi seinsolesc intotdeauna gi de deficit al celulelor B.' a;.' Apalzia sau hipoplazia timicd congenital6 (sindromul Di George) - estedatorat unei tulbur5xi din timpul'embriogenezei ce duce la lipsa sau aplaziatimusului gi aglandelor paratiroide. Cauza este complet necunoscut[ dar studii epidemiologice relev[ ocorelafie cu alcoolismul matern. Se manifestl prin limfopenie, absenfa celulelor T insdngele periferic iar imunitatea celulari este total compromisd. Clinic se manifesta prininfeclii recurente virale, fungice, cu protozoare gi anumite bacterii. Hipoparatiroidismulasociat duce'la tetanii hipocalcemice. Transplantul de timus fetal. permite restbbilireaimunitelii celulare.
b. Candidoza cronic[ mucocutanatd - este o suferinla calitativd de rdspuns aliniei celulare T. Ele sunt normal reprezentate cantitativ-iar explbfarea "in vitro" estenormald, cu excepfia rispunsului la candida albicans. Se pare cd defectul este determinatde insuficien{a limfocitelor T de a produce factorul de inhibare a mtgrdrii macrofagelor
1))
(MIF) in infecliile cu candida albicans. Boala se insoleqte uneori de autoanticorpi ce duc laasocierea cu unele endocrinopatii de tipul hipop*utitoiaismului, r"p"ilr"iaism, boalaAddison, diabet zahuat.
. 3' Imunodeficienle primare prin alterarea combinatd a limfocitelor B si T -prezinte etiologie variatd gi severitate diferite in funcfie de gravitatea defectului imun.a. Disgenezia reticulard - :tt" consecinta absenlei celule $use hematopoeticemultipotente. Lipsa totalS a fesutului limfatic insoliia de hpsa celorlalte tipuri de leucociteduce la moartea fatului in uter sau imediat dupd naqtere.
b. Imunodeficienfa sever[ combinatA (SCID) - este o boald X - lincat6 (aparenumai la sexul masculin) ce implicd un defect combinat al imuniti{ii specifice umorale gicelulare datoritd insuficien{ei in maturarea limfocitelor B gi 1'. absenla complet6 aimunitdfii celulare qi umorale apare atAt la nivelul organelor limfoide, care sunt atrofiate,cdt 9i in sdnge, une limfocitele sunt absente sau in numdr foarte redus, iipru ap6rdrii imunelace posibild grefarea frecventd a oricirui tip de infecfie. Transplantul medular, timic gi delesut hepatic poate prelungi supraviefuirea pdna la cel mult zece ani dar nu poate refacecomplet apdrarea imun6.
c. Sindromul Nezelof - este o imunodeficienfd primard de tip celular cu sintezdanormala de imunoglobuline. Num[ru] total de limfocite este redus prin scddereanumdrului de celule T, iar cel de celule B este normal dar cu funclie aeRcitara. Nivelulimunoglobulinelor specifice poate fi normal sau chiar crescut (disgamaglobulinemie) Jarrdspunsul prin anticorpi la antigene specifice este scizut ruu a6s.nr Clinic apare osusceptibilitate crescutr la infeclii intercurente cu genneni banali.
- : .tl ImunodeJicienle primare nespectice - dintre cele mai frecveni intalnite sunt
cele datorate defectelor celulelor fagocitare qi ale complementului.1,, Defecte cantitative - neutropenia- este caracteizatri prin scdderea numlrului de
neutrofile circulante' Pot recunoagte drept cauzd fie scaderea producerii (droguri,autoanticorpi, disgenezie reticulard), fie cregterea distrugerii (hipersplenism, fenomeneautoimune etc).
.4s\ryT i I i:' *-@*gb i
*""'
A\@i *\T:
I irw*ffi+
r)
Trombocic \_}Y-,.tFribsciEc;;;" l 4 EchinlentulMonocire hfsal
L
L
L
L
t23
2. Defecte calitative - surt in cea mai mare parte determinate de diferite defecteenzimatice:
a. Boala granulomatoasd cronicl - se manifestd incd din primii doi ani de viafd gi
esle delerminatd de un defect primar X lincat recesiv (apare la sexul masculin). Este undefect enzimatic de citocrom c care determind la nivelul neutrofilelor reducerea generdrii.de metabolifi toxici ai oxigenului in guntul hexozo-monofosfatic scdz6nd capacitateabactericid[ a celulei.
b. Sindromul Chddiak - Higashi - anomalia consti in prezenfa unor lizozomigiganti.in neutrofile, cate dupi fuzionarea cu fagozomii nu-gi mai pot elibera conlinutul,distrugerea macroorganismelor fagocitate se face cu intdrziere. Clinic boala se
carscterizedzl. pnn infeclii grave recurente, hepatosplenomegalie, albinism parfial,anomalii ale sistemului nervos central. Prognosticul este sever, majoritatea bolnavilordeceddnd in prima copildrie.
c. Sindromul Job - se cwactenzeazi printr-un deficit de cemotactism alneutrofilelor, ingestia gi digestia macroorganismel-or fiind normale. Se asociazd cu unexces de IgE, eozinofilie, gi sciderea numdrului de celule T supresoare. Clinic secaracterizeazd prin ap4nlia abceselor reci recurente, stafilococie, exemi cronicd gi otitemedii.
d. Deficitul de tufstin - tufstinul este un tetrapeptid seric scindat dintr-oglobulini (leukokinind), care are rol de stimulare a fagocitozei. Clinic se caracterizeazd.prin predispozifie la infecfii sistemice severe cu streptococus aureus, streptococuspneumoniae gi candida albicans.
3. Deficitele de complement- se asociazl, cu o cregere a susceptibilitllii la infecfiisau boli autoimune, deoarece scade apdrarea umorald nespecifici gi persistii complexeleimune. Bolile asociate deficitelor congenitale ale complementului sunt prezentate in tabelul1t.
Tabel 7 -Boli asociate deficitului congenital al complementului
Boala Deficitul de complementLupus eritematos sistemicHipogamaglobulinemieGlomerulonefriti
t' C) Imunodeftcienye secundare - sunt unnarea unor agresiuni exteme asuprasistemului imun.
1- Sindromul imunodeficienlei dobdndite se datoreazd unui virus cunoscutfrecvent sub numele de virusul imunodef,rcienlei umane (HIV - human immunodeficiencyvirus). A fost izolat pentru prima datd in 1983 atAt in SUA la Institutul Nalional deSdndtate sub numele de HTLV III - Human T - limphotropic virus type III c6t gi la paris incadrul Institutului' Pasteur sub denumirea de LAV/AIDS --llmphadenopathy/AlDS virus.
ln anul 1987 a fots identificat un alt tii de virus Hrv-z;;e p;;;irr;" structur6 9i oinfectivitate asemdnitoare primrrlui, dar care rue o ruta'de multiplicare mai lent6 gi oagresivitate mai redusd-:
Virionul matur HIV este aproape sferic gi prezintd o membrand externi, inveligviral' alcdtuita dintr-un strat bilipidic care conline foarte multe excrescenfe proteici(glicoproteine de tip gp120 qi gp4l).
Fig.47 - structuravirionului *"* "t};i:"jffn+f *o*.ugpl20 de receptorul cD4 + al
Pe fala internd amembranei virale se gisegte un strat proteic denumit pl7. Miezul("cote") este inconjurat de o capsidl proteici p24.in interiorul capsidei se gEsegte ARN-ulviral, HIV fiind un retrovirus astfel ci materialul genetic se afla mai degrabd sub formaARN-ului decdt a AND-ului. Tot in interiorul miezutui viral se gdsegte o-"*i*a - revers
lraycriptaza, c4re are rolul de a transcrie ARN-ul viral in AND odat6 oe virusul pdtruJ;in interioru[ celulei.
Cele mai sensibile infecliei cu HIV sunt limfocitele care prezintdreceptorul CD4 pemembrana extern6 (limfocitele Th). Legarea de receptorul CD4 se face prin intermediulgrupdrii glicoproteice gp120. $i alte celule sunt susceptibile de infectare cu HIV(monocite, macrofage), dar infectarea acestora reprezinti mai degrab[ un rezervor, elenefiind distruse de virus care rimdne intr-o stare dormand[. in lgg4 J. Levy afface f,rmafiacd HIV este un virut politropic Ai poate infecta o serie intreagi de celule umane: CD8,celule NK (natural killer), limfocite B, celule endoteliale, celule epiteliale, celuleLangerhans etc.
Dupd legarea de antigenul de suprafaf Fr CD4+ al limfocitelor Th pdtrunde in celuldqi cu ajutorul revers transcriptazei ARN-ul viral este convertit in AND gi inserat inmaterialul genetic al celulei gazdl. in urma proliferarii virale se ajunge la distrugereacelulei infectate. Totugi, uneori, virusul poate rdmdne in celula gazdd, intr-o staredormandd, latenti dup[ integrarea materialului genetic viral in AND-i celulei infectate,pentru tot restul viefii.
Mciabar coluluq
sE&'di.
125
DesfacereI.rlectareoe nuez,
LIMTOCIT lh
ConversreinADN
Tranrlalie
Fig. 48 - Prezentarea schematici a repHcArii HIV
nJE pgrturbarea funclionalitdlii. sistemului imun. Se instaleazl o limfopenie selectivd, sunt interesate h, special limfociteleT, dar'gi interrela{ia acestuia cu macrofagele. Macrofagul. nu este afectrlf clar intreaga gamA
de mediatori biochimici care' este implicatd in procesril de activare mdEr_g.fagica gi care se
afl6 sub'coordonarea limfocitard este afectatii. Macrofagele au o capaoitate bactericiddredusd; in special fa!6 de germenii cu localizare intracelulard. Afectarea limfocitelor Bduce la o secrefie excesivd, anarhici qi variatd de imunoglobuline: Toate aceste anomaliiimune explicd predispozifia bolnavilor cu SIDA la infectii grave cu germeni oportunigti.Cele mai severe infecfii sunt cu Pneumocistis carinii, Criptococus neoformans,Toxoplasma gondi, virusuri citomegalice, herpetice, Legionela pneumophila, candida, ceduc in frnal la moartea bolnavului.
Evolufia bolii este stadiald gi recunoagte in general patru stadii intinderea lor fiinddiferita de la un pacient la altul:
L Faza inifialE - este faza'imediat urm6toare infecliei gi dureazd in medie 2 - 4luni. Pacienlii pot prezenta semnele unei infeclii virale de etiologie necunoscutd. Anticorpiianti-HW-t nu'Sirnt incd'dbcblabili, dar produgii virali'(antigenul p24) poi't fi detectafi insAnge in primele slptilmdni dupi infecfie.
2. In timpul celei de a doua faze a infecliei pacienlii sunt asimptomatici putAndprezentadoar o ugoard limfadenopatie cronicd. Virusul se multiplicd la nivelul ganglionilorlimfatici. Pacienlii sunt seropozitivi qi anticorpii anti HIV-1 pot fi prezenli in sdirge iarnivelul celulelor T CD4 incepe s[ scadd.
' 3. in faza a treia pacienfii prezintl simptomatologia infecliilor oportuniste, titrulanticorpilor anti HIV-I cregte iar nivelul limfocitelor T CD4 continu[ sd scadd.
4, In cea de a patra fazi'bolnavul este'diagnosticat cu SIDA, nivelul limfocitelor TCD4 este prdbugi, infecliile oportuniste se insolesc de manifestdri maligne, imunitatea este
compromisd, iar evolulia se sfdrgegte cu moartea pacientului
"A fmunologia transplanfu luiDeqi istoriografra tn.di.uld prezintd date despre transplantul de lesuturi gi organe
inci din cele mai veihi'timpuri, primul transplant reugit de organ s-a efectuat in 1954 cdnd
doctorul Joseph Murray' a transplantat un rinichi de la fratele siu geamdn lui'Peter BentBrigham, care asupraviefuit opt ani. In1962 a fost transplantat primul rinichi recoltat de la
Pilrunderein nucleu Modiffcln
ptoteice
I Laureat al premiului Nobel pentru Medicina in 1990
126
un cadavru, iar primitorul a supraviefuit 2l de luni. [n 1963 s-a practicat primul transplantde ficat de c6tre doctorul Thomas Starzl, in Denver, iar in acelagi an in localitatea Jackson,Mississippi, doctorul James D Hardy practicd primul transplant de pl[m6n.
Data de 7 decembrie 1967 rdmdne de referinld in istoria transplantologiei datoritdfaptului c6 la Cape Town, Africa de Sud, Cristiaan Barnard a rcalizat cu succes primultransplant cardiac la om care a supraviefuit 18 zile. A urmat o perioadd relativ scurta deentuziasm dalproblemele au apdrut curdnd datoritd respingerii imune, a orga:relortransplantate.
Reluarea pe scard larg[ a transplantului de organe a inceput dupi anul 19801 cdndau fost descoperite ciclosporinele in terapeutici qi dupd ce problemele imune de reject gihistocompatibilitate au inceput a fi cunoscute.
in prezent tehnicile chirurgicale dezvoltate in vederea transplantului de organe aufost perfectate qi puse la punct astfel incdt e$uarea transplantului nu se mai datoreazddeficitului de tehnicd sau infec{iilor ci mai degrabd incompatibiulitdgii imune. Astdzifolosirea transplantului de organe este larg folositi tn toati lumea qi de mai bine de 10 aniqi in lara noastr6. Peste 2500 de transplane cqrdiace gi aproximativ 3700 de'transplantehepatice se practici anual in Stdtele Unite, iar listele de agteptare in vederea afldrii unuidonator sunt impresionante (peste 6000 de pacienli aqteaptd in Statele Unite pentrutransplant hepatic). in ianuarie 2000 pe lista de agteptare in vederea realizdrii unuitransplant de organ erau inscrigi 29609 bolnavi din care 2029 de tineri sub 18 ani.
In prezent tehnicile chirurgicale de recoltare gi transplans, tehnicile de conservare aorganelor in adevdrate bdnci "bdnci de organe", tehnicile de supresie imunologicd arejectului, au fost perfec{ionate, Se pare cd singura problemd este cea a donatorului. incetincet, prin educafie in masd gi prin popularizarea rezultatelor oblinute se va ajunge incurdn, poate gi la rezolvarea acestei probleme. Elocvent este in acest sens rezultatul obfinutde citre medicina americanE. ln 1997,193 de familii consernnaseri benevol donatia deorgane, in 1998, 197,in1999,209.
Din punct de vedere al raporturilor imunogenetice intre dsnator gi receptor grefelese clasificd in:
- ^Autogrefa - reprezinti grefa de lesut (ex. piele) recoltatl gi reimplantati aceluiagi
individ. Intre vasele mici ale receptorului gi grefei se stabilesc anastomoze gi circulaliasanguind este reluatd. Este intotdeauna acceptati fiind perfect compatibild gi'neincit6nd unrdspuns imun'specif,rc.
- Grefele sinergice - sunt reprezentate de transplantul de fesuturi sau organe intregemenii monozigo{i qi sunt aproape intotdeauna acceptate. Apar cazvn de egec, dup6 uninterval ma"re de timp, dac[ s-a transplantat grefE de la frate la- sor6 datoritiincompatibilitafli cauzate de antigene minore de histocompatibilitate determinate decromozomul Y.
- Xenogrefele - sunt reprezentate de fesuturile transplantate de la specii diferite qisuntaproapeintotdeaunarespinseimunologicdereceptor
- Allogrefa - reprezint[ transplantul de lesut sau organ rcalizat intre indiviziiaceleiaqi specii dar neinrudifi genetic. Este cel mai frecvent tip de gref[ practicat inprezent. Factorul major care limiteazd acest tip de transplant este rispunsul imunologic alreceptorului care duce Ia equarea grefei. Rejetul poate fi mediat umoral sau celular.Rejectul mediat celular implicE limfocitele T qi apare drept rlspuns la antigenele organuluidonat ce nu sunt recunoscute drept proprii ("self'). Aceste limfocite invadeazi organul
' ciclosporina a fost descoperittr incd din I 969 din Beauveria niveo, dar abia in 1972 Jean Borel descoperiproprietdlile sale imunosupresive, iar in 1980 s-a realizat pentru prima dati molecula sintetici de
ciclosporind.t27
transplantat gi participd la distrugerea sa. Rejectul umoral implic6 producerea de anticorpi
impotriva antigenelor organului transplantat pe care nu-l recunosc drept 1'self'.
Testele de histocompatibilitate facposibilb o rati:a egecului mult mai mic[. Doud
grupe antigenice majore sunt cercetate in cadrul testelor de histocompatibilitate: sistemul
grupului ABO qi cel al antigenelor leucocitare umane (HLA. human leukocyte antigens).
eriffocitelor determindnd grupul sanguin al individului.
Tipul
A
Tab. I - Tipul anligenelor gi distribufia lor populafionall
Antigenul Distribufia yo Potenfialul
A i},!:Hh'"'' yT; flffi'"'r.. , Indieni 16 %
Orieqtali ,. 28YoB , . Cauc,uieni. lL% B li 0
BH#; #;AqiB
' H:'#, "Y;
Nu are antigeni iH:ffii- llY;:r , ': Indi€ni 79%
Orientali 40 %
B
Ca reguld generald transplantul de organe pdstreaz6 aceleagi condifii cu transfuzia
de sdnge. Factorul Rh nu este luat in considerare in cazul transplantului datorita absengei
sale de pe endoteliul vascular:Sistemul eomplexului major de histocompatibilitate este prezent la toate speciile de
mamifere gi contine un numdr de gene care determin6 sinteza de proteine membranare
strict carapteristice , frecdrui individ; in parte gi sunt , denumite antigene de
histocdmpatibilitate. Orice individ prezint[ doud seturi de gene (una provenit6 de la mamd
gi alta de la tati), Acest grup de gene este responsabil de producerea alloantigenelor de pe
suprafafa tuturor celulelor nucleate'pe care le identific{drept celule proprii (!'selfl).Proteinele codificate de'c[tre sistemul major de histocompatibilitate sunt in general
impdrfite in trei clase.- - Antigenele din clasa I ale sistemului major de histocompatibilitate sunt sintetizate
sub,controlul,locilor HLA A C qi B qi se g[sesc exprimate in mod permanent pe suprafala
tuturor celulelor nucleate gi reprezintl tinta anticorpilor qi ce-lulelor T care efectueaz[
expulzia grefei fapt pentru care mai sunt cunoscute sub denumirea de antigene'majore de
histocompatibilitate.,Antigenele din clasa II sunt sintetizate sub controlul locilor D gi DR ai complexului
major de hiitocompatibilitate qi sunt responsabile de rdspunsul imun specific la antigene
timodependente prin controlarea interacliunilor intre celulele sistemului imun. .-Antigenele
din clasa III sunt practic componente ale ambelor oii ale cascadei
complementului (alternativ[ gi clasicd). Doi alli mediatori (TNF 9i limfotoxina) precum qi
alte iubstanle cu origine necunoscuti incd sunt catalogate ca flcdn{ p!4e-din- clasa III a
antigenelor sistemului major de histocompatibilitate. . . : :
r28
4J
X
trrE
65
ao.s
Il!=IH;t.95l{)
d€a
so.s
Fig. 49 - Complexul major de histocompatibilitate saucomplexul antigenelor umane leucocitare (HLA) localizat pebraful scurt al cromozomului 6 care este locul unde suntcodificate antigenele HLA.
II de antigene participd lahistocompatibilitate, fenomen
Clasele Irestriclia majori
$lde
prin care se conditioneazA ca celulele ceinteraclioneazd. sd. aibe o identitate a antigenelor desuprafali 'codificate de complexul major dehistocompatibilitate.
In transplantul de organe sistemul ABO gi celHLA joac* rolul major in respingerea sau acceptareagrefelor.
superacut, acut sau cronic in firnct e ."Yffrir"*0."'iHi ffi:tJT:x""*T:'",jtransplantdrii organultri gi pdirEla reiectuf s6u, " .
' ' :' . ,. :'
Rejectul hiperacut este rar gi apare deobicei- la pacienfii primitori care prezinta inprealabil anticorpi impotriva antigenelor grefei. in momentul in care se restabileqtecirculafia in organul grefat anticorpi se cupleazd cu antigenele specifice gi genereaza unrdspuns inflamator acut care include declangaxea cascadei coagul[rii gi care duce in final laobstrucfia vaselor respective.
Rejecful acut reprezintd in fapt un rdspuns umoral mediat celular qi apare dupiaproximativ doud sflptiimdni de la transplant. Acest tip de rejeet se instituie atunci cdmndprimitorul dezvoltd un rdspuns impotriva antigenelor HLA. Terapia imunosupresoareintdrzie sau chiar sd scadd din intensitatea rejectului acut. Biopsia organului rejectat aratdinfiltrate leucocitare qi macrofagice caracteristice tipului tV al reactiilor dehipersensibilitate.
Rejectul cronic apare dupi o perioadd de cdteva luni sau chiar ani de:firnclionalitatenormald a organului transplantat. Se caracteizeazdprrn instalarea unei"insuficienfe lente,progresive a organului respectiv. Este probabil rezultatul unor alterdri ale endoteliuluivascular drept rezultat al reac{iilor imunologice declangate de antigenele minore dehistocompatib ilitate.
Faptul cd grefele sinergice sunt acceptate in timp ce cele alogenice gi mai alesxenogenice sunt respinse dovedegte importanfa factorilor genetici, respectiv a genelor dehistocompatibilitate.
r29
: FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC
Lipidele reprezinta un grup heterogen de substant. .T: :onjin in structur alot acizi
grugi ,;iare pot forma esteri"cu acegtialsunt substanle solubile in solvenli organici, dar
insolubile in aPd."'""^.-N;;*iria irr.a o blasificare unanim admisd a lipidelor, majoritatea clasificiriior
insd converg c[tre separarea lipidelor in dou[ mari grupe:: - Hpid^e neutreiau simple [gliceride, ceride, steroide etc']
lipopeptide] la cate se mar adauga qn'grup apatte, arume lipidele redox [quinone'
cromone]oi" punct de vedere func1ional,'se deosebesc dou6 categorii de lipide:
'tipide de rezervi -localuate efectiv in Jesutul udi!ot,-. ^ .
- lipide de constitufie celular*- intra in constif.rtia diferitelor membrane
biologice. iil::: 1t '; ''|' r:1 :.I'i"' -i
. Cele mai irnportante:hprde insd, care prezintl un interes clinic deosebit' sunt:
Eipide'circulante:-'Concentrafia
olasmaticd (mgelo)
Lipide totale 500 "
8oo
Acizi prasi liberi 10 -30
Fosfolipide 1s0 - 250
Trisliceride 60 - 1s0
Colesterol t60 -260
.: ; . ,,. ... . Acizii gra$i - intra in . compozifia tuturor tipurilor de lipide umane'
*irout" sau,vegetal", U-n-qie de prezenJa dublei l"qeP i' acizii graqi pot fil1- satuiagi tCH3-(CH;)n-CdOgl; sunt formali din 12-20 atomi de carbon
- ac. Palmitic- ac. stearic- ac- arahidic
' 2- nesaturati [Cn]I2n+I-COOHI reprezenta]i de:
- ac- oleicac. linoleic :
- ac. linolenic: ac' arahidonic '
demrmili qi t'esenfiali" deoareceultimii, care prezintEuna sau'mai multe legaturi, mai sunt
organismul riu-i poate sintetiza qi pentru c[ sunt indispensabili vielii normate'
Ambele forme de acizi graqi indeplinesc in organism firnclii importante:
- .oi pf"r,i. - prin partiiiparea la structuru *.*bt*ei celulare gi mitocondriale
- rol patogel- prin posibilitatea inducerii sau prevenirii hipercolesterolemiilor qi a
aterosclerozei.- Trigliceridele - sau grasimile neutre, sunt constituite prin legarea a trei
molecule de acizi graqi la o moleculd de glicerol
Trigliceridele compuse din acizl graqi saturafi. sult so.li$1, ].Tr^t.t"t:
compuse din
acizi graqi nesaturali formeaza uleiurile care sunt mai ales de origme vegetala'----- Q
Lipazeiehidrolizeaz[ trigliceridele in acizi graqi 9i glicerol'
130
- Fosfolipidele - se definesc, din punct de vedere biochimic, ca moleculeformate din: alcool, bazd, azotatd, gi acizi gtuqi ,uprriori. in fu";1il; tipul fiec6reicomponente, se deosebesc doud clase majore de fosfolipide:- glicerofosfolipidele - formate din glicerol, doua molecule de acizi gragi superiori,o molecula de acid fosforic, o bazd azotatd, care poate fi colina (lecitina), etanolamina(cefalina).
- sfingofosfolipidele - rispdndite in special in lesutul nervos unde participd laformarea tecilor de mielind. Dintre acestea, sfrngomielina este cea mai cunoscutd, hindformatd din acid lignoceric gi fosforilcolind.
O caracteristici deosebit de importantd a fosfolipidelor, in general gi areprezentanlilor cei.mai rdspdndili, lecitina qi sfingomielina, esie prezenga in molecula loratdt a grupdrilor hidrofilice (fosfali qi gruparile bazice), cdt qi a grup6rilor hidrofobe(reprezentate de acizii ga$i). Aceste particularitifi structurale confer6. moleculelor defosfolipide proprietdli deosebit de importante, in sistemele membranare.Deqi fosfolipidele nu constitue o sursd. energogend, ele indeplinesc in organism
func1ii extrem de importante:- sunt componente de baz[ ale membranelor celulare;- intr[ in structura tipoproteinelor, in cadrul cdrora au rol "solubilizant',.- acelEi rol "solubilizant" il indeplinesc in intestin asupra gliceridelor qi in bil6
asupra colesterolului; -- constitue o sursd de acizi gragi pentru esterificarea colesterolului;- un tip de lecitind face parte din surfactantul pulmonaf,, etc.
- Sterolii - au o structurd chimicd foarte diferitd. Reprezentant caracteristical acesfui grup este colesterolul, un sterol necesar penku pastrarea integritd{ii membraneiplasmatice a tuturor celulelor organismului, precum gi pentru sinteza altor steroli: hormonisteroizi, acizi biliari, vitamina D, etc.
- -Lipoproteinele- sunt macromolecule complexe formate din lipide legatenecovalent cu proteine gi glucide. Reprezintd, aleturi de acizii graqi liberi, forma circulant6a grdsimilor. Se cunosc urm6toarele clase de lipoproteine, in trnclie de separarea prinultracentrifu gare s au prin metode electroforetic e :
I chilomicronii reprezintd forma principald de absorblie gi transport a glicerolilorqi acizilor graqi alimentari. Au o densitate (in g/ml) de 1,006 qi'in c6mpul electroforeticrilnn la origine. Raportul lipide/proteine este de 99ll sau 98/2. Continutul in lipide alchilomicronilor este reprezentat de:
- Conlinutul proteic este reprazentat de apoproteine. Apoproteinele sunt proteine cese leagd prin legdturi predominant noncovalente cu lipidele neutre gi fosfolipidele pentru aforma fami li i po I idispersate de I ipoproteine.
S-au izolat pdnd in prezent, in func1ie de aminoacidul carboxi-terminal, qase tipuride apolipoproteine: apo-LP-sER, apo-Lp-GLU, apo-Lp-ALA, apo-Lp-LAL, apo-Lp-THR, apo-LP-GLN.
Primele trei tipuri fac parte din grupul mare al apolipoproteinelor C dinnomenclatura clasic5., tipul patru, apo-LP-LAL, se identific[ cu npoilpoproteinelor B, iarultimele doud tipuri fac parte din grupul mare al apolipoproteinelor A din nomenclaturaclasic6.
Fiecare familie de lipoproteine este formatd din mai multe tipuri apolipoproteice,dintre care unul este predominant.
131
Doui dintre apoproteine prezint6 un interes apatte: apoproteino Btoo, ce este in
corelalie pozitivd cu iolesterolul aterogen din particulele de LDL gi apoproteina Ar care
este in coielalie pozitivd cu colesterolul antiaterogen dinparticulele de *fri: 2 lipoproteinele cu densitate foarte joasn ffLDL)- sunt principalii,vehicoli ai
triglicerideior'endogene. Au o densitate (in, g1rnl) mai micd de 1,006 qi nomenclatura
electroforetici este de prebeta-lipoproteine. Raportul lipide/proteine este de 90/10'
conJinutul in lipide al chilomicronilor estereprezentat de:
4 lipoproteinele cu densitate crescirtl (HDL)- indeplinesc_, alEturi de LDL,
funcfia princpAa de hanspo" gtor. sanguinral colesterolului liber qi esterifieat. Au o densitate
tin iilmU de- 1,063:1,210 gi nomi.nclatura electroforelic5. este de ulfu-lipoproteine'
nupJoroffipide/proteine este de50148-49,LrZP/o fiind reprezentate de glucideproblema major6 a entitagii chimice a acestei clase lipoproteice este cauzati de
controtersa asupra existenf ei subclaselor sale" HD L 1,. HDL2, HDL3.
efecte antiaterogene.'
x TTJLBURARILE METABOLISMULU LIPIDICModif,rcdiiie cantitative ale lipidelor plasmatice sunt in'sens pozitiv, cregteri sau
nggativ, scaderJi.-="-'--'A) Stirile hipolipidemiante au o frecvenld gi o importl{a foarte redusd in
comparafie cu hiperiipidemiile. in general .1? se refer[ la hipocolesterolemii 9i
hipotrigliceridemii in relalie cu stdrile hipolipoproteinemiante.
1. Hipocolesterolemiile se clasifici in:
- primare - upur in cadrul anomaliilor congenitale ale LDL 9i HDL.
- secundar€ --.se intilnesc in stdri de denutrilie, hip-ertiroidism, boli.consumptive, infecJii
intestinald; Colestipot; roi.rtiturninl - stimuleaz6 excrefia biliard de colesterol)''
2. Hipotrigliceridemiile se clasifici in:
- primare - legate de anomaliile congenitale ale lipoproteinelor
t32
i
i
- secundare - int6lnite in aceleaqi condilii ca qi hipocolesterolemiile, insofind afecfiunileconsumtive (infecfii cronice, neoplasme) qi se datoreazd, dezechilibrului dintre intensitateasc6-zutd a sintezei gi consumul crescut de trigliceride.
B) Stirile hiperlipidemice reflect[ doar creqterea nivelului seric al colesterolului gitrigliceridelor, sub forma hipercolesterolemiilor, hipertrigliceridemiilor sau ahiperlipidemiilor mixte (hipercolesterolemie + hipertrigliceridemie).
1. Hipercolesterolemii - se grupeazdin doui categorii principale:- primare - afecfiuni genetice ce evolueaz6. cu modificiri ale lipoproteinelor plasmatice- secundare - mult mai frecvente in patologie insofesc avecfiuni variate gi au mecanismepatogenice diferite. Se pot datora sintezei exagerate, epurdrii plasmatice diminuate sauambelor mecanisme
2. Ilipertrigliceridemiile se grupeazE in:- primare - afecliuni rare, inniscute se clasificd in exogene (induse de lipide) gi endogene(induse sau accentuate de glucide sau de un aport caloric exagerat).- secundare - insofesc o serie de afecliuni cu etiologie variat6. Ateroscleroza gi bolilecoronariene se insofesc constant de o dislipidemie complexi ce se caracterize azd. pnn:hiperlipemie, hipercolesterolemie gi hipertrigliceridemie. Diabetul.zaharatse asociazdiu ostare diSlipedemicd ce se caracterizeazl, prin hiperlipemie, hipertrigliceridemie,hipercolesterolemie. .:.
Mult mai l.arg[ este, noJiunea de hiperlipoproteinemie, care. reprezintb modificdrilecalitative gi mai ales cantitative ale lipoproteinelor serice, insofite: aproape intotdeauna qide hiperlipemie.
Hiperlipidemiile sau mai degrabd hiperlipoproteinemiile se clasificd, in mare indoud grupe: HLP primare (familiale) qi HLPsecundare.Iliperlipoproteinemii primare sau familiale
Sunt. clasifi cate dupi Fredrickson in funcfl e- de:- aspectul serului - clar
- lactescent- concentralia colesterolului gi a trigliceridelor- aspectul electroforetic al formelor de transport lipidic in plasm6.
Hiperlipoproteinemio familiald Tip I - este definitd drept o hiperchilomicronemiemasivl in prezenla unei diete calorie qi calitativ normali.
Boala poate debuta. in primele siptimdni sau luni dupE nagterg .apantiamanifestdrilor clinice fiind favorizatd ds laptele gras din alimentalia copilului bolnav. Pdn6la virsta de 20 de ani, boala se depisteazi gi se caracterizeazdprin:
- episoade dureroase abdominale, cu caracter recurent, Iocaltzate in hipocondrulstdng, flancul stAng, sau avdnd un caracter generalizat, de mare intensitate, nu cedeaz[ laantispasticele clasice sau la pozifii antalgice, dar cedeazd spontan, duratd de cdteva ore sauuneori chiar zile, iar aparilia lor poate fi uneori legatd de consumul de,alimente giNe:
- stigmate dermatologice, de tip xantoame er.uptive cu distribulie fesierd, genunchi,fala dorsald a antebrafului. Aparilia xantoamelor este determinatd, de cregterea bruscd atrigliceridelor serice peste 2 000 mg%.
- examenul clinic evidenliazd o hepatosplenomegalie- tabloul biochimic este caracterizat prin: ser lactescent, hiperchilomicronemie
masiv[, LDL scdzute, HDL scdzute, trigliceride mult crescute, colesterol nomral.Dieta "zero lipidic6!' reduce spectacular nivelul lipidelor gi lipoproteinelor serice,
fiind consideratd chiar o etapi de diagnostic.Hiperchilomicronemia este rezultanta dezechilibrului cinetic de tip excedentar in
care secvenla "input" este mai rRare decdt secvenfa "output". Aceast[ finalitate
I-}
t
t
r33
patometabolicd este consecinla tulburdrii metabolismului chilomicronic la cel pulin trei
nivele, din punct de vedere teoretic:- supraproducfie chilomicronic[;
deficit de eliminare datoriti insuficienf ei sistemului lipoproteinlipazei;
-deficitdeeliminaredatorit6unorchilomicronipatologici.prima gi ultirna eventualitate sunt excluse p6nd in momentul de fa![, deoarece s-a
demonstrat cI digestia Ei absorblia chilomicronilor sunt normale in hiperlipoproteinemiile
familiale de trp I, iar chilomicronii din aceastd afecfiune sunt normali din punct de vedere
al structurii. gi.al compozipei. Se pare c[ mecanismu'l primordial ar consta in sciderea
activitafi lipoproteinlipazeior. Acestea rcprezintdun sistem enzimatic sintetizat la nivelul
hepatocitudi, enzime localizate obignuit in endoteliile capilare qi in lesutul adipos, care au
rolul hidrolizei trigliceridelor din constitulia chilomicronilor.
s+E 44s$@' CLIqEROT,. f''AGL,,',
*l: '
: in lipsa activitdlii lipoproteinlipazelor celulele endoteliale. sau ahe celule'fagocitare
(histiocitelej fagociteaza ctritomlcronii. Activitatea de fagocitare a chilomicronilor a fost
demonstratd,in,ielulele. endoteliale demrice urmat6 de, acumulare masivd de colesterol qi
t*t-%mffi*"tTil:11;:i; de c6tre histiocite, la nivelul ficatului ei sptinei, a unui
num6r rnare d9: chilomicroni" apar oeluie spumose, care sunt de fapt histiocite post
fagooitozb" fenomen care in hiperlipoproteinemia familiald de. tip I este de mare intensitate
qi care produce in cele din umld hepatosplenomegalie. "- :' ^Unul din aspectete fiziopatologice ale hiperproteinemiei. familiale de tip I incd
neelucidat pdn[ in prezent, este explicarea mecaniselor durerii abdominale. Se presupune
c6 la originia acestor dureri ar sta destinderea bruscd a capsulei hepatice qi a celei splenice.
Hiperlipoproteinemia familiald de tip I este o boal6 rarE" cu transmitere, probabil
autozomal recesivd.
Eipertipoproteinemid fomiliald Tip II - este o boal[ inniscutE, ctactetuati prin
creqterea concentrafiei plasmatice a LDi (beta-lipoproteine). in cadrul acestui tip se
."nrLog dou6.subtipuri: subtipul II a, in care creqterea I DL este singulari 9i subtipul II b,
in care; paralel cu-creqterea. LDL, creEte qi VLDL. in ambele subtipuri se deosebesc
fenotipui homo- gi heterozigote.'.
in fenotipul homozigot cregterea LDL este prezentd inci de la naqtere, putAnd fidiagnosticat6 chiar Si din singele ombilical. La heterozigofi, diagnosticul de certitudine
poo:t. fi pus abia la un aq de- la naqtere. in ambele cazuri insd debutul clinic al bolii se
contueazl mult mai tdrziv,luni sau chiar ani, dar oricum in prima copildrie'
HLP fanilial[ tip II este o boal6 inndscutS, autozomal4 dominantd.
Tabloul clinic este dominat de stigmatele dermatologice: arcul cornean, patologia
cardiovasculard precoce qi mai rar poliartrita. Obezitatea este qi ea prezenta dar cu o
frecvpnli variabild.
-*- kantomatoza - istoria hiperlipoproteinemiilor tip II se confi.rnd[ de fapt cu istoria
xantoamelor, ele fiind considerate de foarte mulli autori drept definitorii pentru acest tip II
de hiperlipOproteinemie. ln HLP tip II apar urmdtoarele tipuri de xantoame:' tendinoase
(tendonul'lui Ahile, extensorii mfliniD, tuberoase (la coate), planare (f,ese" mdini),
palpebrale(xantelasme),subperiostale(genunchi9iolecran).' :: ,: .-'.'- i' l
S-au descris insa. 9i cazv11 de xantoame tendinoase, familiale-:ehiaq fe15
hiperlipoproteinemie.
t34
Arcul corneean (gerontoxonul) apare la homozigofi inaintea vArstei de 10 ani, iar laheterozigoli pdna la 40 de ani. Conform indicafiilor OMS, dupdvarsta de 40 de ani, arculcornean nu este un indicator al HLp.
De menfionat.este gi faptul c6, atdtxantelasmele cAt gi arcul cornean pot fi int6lniteqi la indivizi cu valori normale ale lipidelor gi lipoproteineloi serice.-f Afectarea cardiovascularii este precoce, severd,qi variata ca manifestare clinicd.Substratul ei' este ateroscleroza vasel,or mari qi mijlooii, consecutivd infiltrafiilorxantomatoase la acest nivel
Formele clinice prin care se manifestE aceastd patologie sunt:- cardiopatia ischemici (angina pectorald, infarctul miocardic)- sindromul de ischemie perifericd- sindromul de ischemie mezentericd- hipertensiunea arteriali- boala cerebrovasculard.(mai rar),T,a homozigofi patologia cardiovasculari apare clinic rnanif,esta in jurul varstei de
20deani,iarlaheterozigo|i,injurulvdrsteide40deani.tL Potiartrita este comuniiati cu o frecvenlE mult mai redusd dec6t xantomatoza sau
compficaliile cardiovasculare. Este caracteizatL prin atacuri tranzitorii de artritd careafecteazd articulafiilor genunchilor qi ale mdinilor iu o duratd. de c6tev a ziIe. Este inso{itdconstant de febr*,,leucocitoz*, creqterea VSH-ului. :_,:.
.-:.--| Tabloul biochimic in:' - HLP tip II- a este: LDL creseute, VLDL normale, colesterot crescut, trigliceride
normale, serul rlmdne transparent. -
- HLP tip II b: LDL crescute, VLDL crescute, colesterol crescut, trigliceridecrescute, ser fulbure.
'' PatogenezaHLP familiale,tip II a gi b este inca incoplet conoscutd. Dintretoateteoriile de pdn6 acum singwa ce este aproape unanim acceptata este teoria lui Gotdstdin:giBrown. Aplic6nd teoria "receptorilor specifici" la studiul patogeniei HLp familiale,tip II a,Goldstein qi Brown explici mecanismul de producere'al hiper-LDt gi hipercolesterolemieipe baza ei.
in HLP familiali tip II a, receptorii membranari specifici pentru LDL sunt reduginumeric in formele heterozigote qi chiar aabsenfi in formele homozigote. Consecinlaacestei anomalii este deficitul de legare a LDt ce aie drept rezuilat o degradaieinsuficient6 a LDL cu acumulare crescutd. a acestuia gi a colesteroiului in s6nge.
Recent, s-a incercat qi explicarea patogenicd a HLp familiale tip'fi blse pare cd inaceast5. afecliune apre o creqtere a secrefiei hepatice de VLDL ca unnare a hipemrob llizdtrliacizilor gragi liberi din lesutul adipos.
Oricare ar fi cd.ile patogenice ale HLP tip II a gi b finalitatea este creqtereaconcentrafiei plasmatice a LDL + cregterea VLDL. Aceastd cregtere este mare laheterozigofi gi exageratd,Iahomozigofi fiind cauzadirectd a histogenezei xantoamelor gi aaterogenezei precoce qi accelerate.
Hiperlipoproteinemia familiatd tip ItrI - este o boal6 cu o frecvenfd mai rari,cwacterizatd prin prezenira in plasmd, intr-o cantitate decelabild, a unor VLDL anomialenumite beta-VLDL, care datontd compoziliei sale chimice gi a dinamicii sale in corp semai numeqte LP cu densitate intermediari (IDL = intemrediate density lipoprotein).
HLP tip III este o boal6 inniscutd cu un mod de transmitere inci neilucidat.Depistarea bolii se face de reguld in jurul vdrstei de 40 de ani sau mai precoce dar,
nici o statistic6 nu relevd pdnd acum depistarea bolii inaintea vdrstei de 20 de ani.
135
Tabloul clinic este dominat de xantomatozd, qi de patologia cardiovasculard. Cu o
frecvenla redus6 se asociazd la acestea hepatosplenomegalia, arcul cornean 9i durerile
abdominale., Xanfom atozaare o localtzare aparte fiind intilnitd in special la nivel palmo-plantar
("boala palmelor galbene")
, patologia cardiovascularl este frecvent prezentd, manifest6rile clinice imbr[cand
forme de, angina pectorali, infarct miocardic, insuficienli cardiacl, claudicalie intermitentd
qi hipertensiune arteriald.
Tabloul biochimic este dorrinat de prezen{a betaVLDL, de hipercolesterolemie qi
hipertrigliceridernie constante.':' iatogenia bolii este lnc6 incomplet cunosculi. Se presupune'ci apanf,a in plasmd a
beta-VLDL este un fenomen normal, dar iposibil inci de depistat datoritd tumoverului
estrem de accelerat. incetinirea tocmai a acestui turnover ar sta Iabaztproducerii HLP tip
III, dar cauzaacestui hipocatabolism (sau patocatabolism?) nu estecunoscuti'. Eiperlipgprot"i*r*io fomiliald tip IV : este una dinfie lipoproteinemiile cu o mare
hepatosplenomegalie, dureri abdominale, precum 9i aclJze 'in oadml hipo- sau
hiBerglioemiei.Xantomatozr aparc
plasmaticc, a .. irigliceride-lortrigliceridenriej.. :.' ' ;'
patologia cardiovascularii este evidenfiatil cu o frecventd ctescutil, manifestindu-
se sub formi infarctutui miocardic acu! anginei ,pectorale, insuficienlei cardiace'
arteriopatiei PerifericeEurerile abdominale debuteazd mai tirziu decdt episoadele similare din HLP
.falniliahtip I, avfuid insd aceleaqi caracter' i'
,Obezitatea,este notatii in acest ttp de HLP cu o frecvenla mult mai maie decit in
celelaltetipuri. ' . ,,HePatosPlenomegalia aPare cu o frecvenli oarecum mai micd decit in celelalte
de regula in condiliile cregterii exagerate a soncenhafiei
(>r5d0 mg%). Ele dispar, rapid ih mornentul sclderii
tipuri de HLP.Tabloul biochimic este dominat de cregterea VLDL gi a trigliceridelor serice. LDL
qi HDL sunt noqnale iar colesterolul seric poate fi uqor crescut. .
patognomonic este ins6 faptul ci varialia lipidic[ gi lipoproteinigi, in acest tip de
HLp apare la 7,2\le dup[ introducerea unei diete predominant carbohidrate, iar restricfia
alimentar[carbohidrat[amelioreaz[spectaculartabloulbiochimic.------'-pr,ogenia HLp familiale tip IV n r este decit parfial cunoscutd. Se pare cd este
vorba de un dezechilibru excedentar in eate, secvenla "input'l a metabolismului VLDL este
mai mare decdt secvenla "output". Acest mecanism ar viza tulburarea metabolismului
t igti..riOelor qi, a netafo[smului apoproteinelor componente ale'VLDL' Cu'toate'cE se
bdnuieqte existenla unor anomalii de compozilie 9i de structura ale macromoleculelor
VLDL, pdn6 in prezent rlu:ou fost decelate diferenle intre compozilia qi structura VLDL de
la bolnavii cu Htp tip IV fapde cele ale subieclilor normali. :
r36
tl ip+:,'!irnnr DteiTremiil iamilialfi tip I.- .-titr.'r-', li'-'aiii. t'arfi i--aractciizata irrirt ct'cstct-ca coltcentleatici plasntatice a 1;'LDl-,
concomitent cr.r prezettlir c1tiiotlli,.rrontior "a Ietinc"Lj,.ral,.r,-jcbLneazir in cr,ipiiarre szru in;itrui varstci de i0 c1e ani qi se manit-estir in
tiiminuarca cireltuieitior energetice si de eiceezl. cle cele mai multe ori, ea apare miti
fl'ecf-ent, in perioada tle rr-iaturitate. atutrci cand incliv'izii devin i-niti sedeniari iar
posibilititile tnalet'iale att e rcscLit.
? factorii genetici - sullt luatr in consttlet'afie clatoritii f'aptulur ci existii o
iiecvepgt ltare it asocierilor ciiabet zaharat. obezitate, rlislipoproteiuenrie. hipertensiune
arteriall cse.ngialir, tapt ce ilr iluteo sugera existen{a e'"'oluliei ttntti getrou'i care se dezvoltii,litlrcntiat sub influcnta thctoriior cle mediu'
iiis'triinct - joacA deiisemettea un rcll important in etiopattlgenia r)be1-rteitri pnntr-unl-recanisin ce ULI Lrste irici oe ,--lei;itn c:lrrcidat.
in ultinrd instanti:. rezulti Lri etiopatogenia obeziralii esir- nruitrnrctoliriia.producandu-se pe un anumit ibnd genetrc in concliliile in care aportul aiinrentar depirgegterrevoiie crganisurului.
Limitand. in dif'erite gi'acie, functiilc organismuiui^ obezilarea. irrin corriplicatiilemetalrolice pe care Ie gc-nereazd si prin ere$terea greutitii co{ror'&ie. reprezinta unininortant factor de risc.
COh,{PLICA II
Mecanice- tttodific'cit'i ult' uprtrultrlui !itcitnt()t()t': ostc:otlil il llttr. tluscii ial'- trt t x.l i.f i t' u t' i u i e u pt u'tt t ti I u i t rt t'cl i t, t' t t.s t u I cr i'- modifii tiri ule upcrruttiltti t'c'.tpit'uiot'
Metaboiic.c - clu'actcrilate pi-in cr,olrriia spre: tliilbc:t ziirat. hipelipcprtitcrincilie,ril ei'osc I errr,/-a. gu tar
ircr-t'tilur ,it'tctiali. iciittrci.:;r !tr',rgrr':ii', ii ir iilitrcnitiLii. Ilr-tist'irsii-i 1,,:,:ittitiicrl condurr lan-ririlillt'ari i:t'hcrrticrc illn n(.'cl"fi.r.a-r irt rtrl-.ort i'Lr sr'i,iiLil ;i re'' ciiiliica a{tciarii llrrrulrri. air qlritt.
Jll
t
I
I
t
L
L
i- els lllai i'rccvetttc ntanii.:stitli alc ate r-ol;cierozei sL1'lt .riu'diopaira ischer'icii.i,rtitenlia si irrtirrctLrl cerebttl. sinrlruiatnelc cle ischcnrie perif'erica slu viscerajd. clilaitatiile:,ilCt'LiSlnitle.
1:i.iopatogctliit iitct'tlsclciozci rrintrinc incii insullcierrt clariflcatir si clc u. r.eal i.icrcseste introtlucere.r conceptLrlrri tie ''L-rctor cle risc".-l'cnlenul a trpriiplll irr perioacla anilor.6{)'1rcpt rezLrltat ai stucliilor cpirlemiologicc carr'c indicaLr asociagiaintre rrnele caracteristici ale;it'"tptttilor populationale sttrtliate;;i aparitia mai fi'ecventd a carcliopatiei ischcmice qi a.ltorL:ntttati clirricc induse cle irteroscIerozi.
Pt'in ternlcnttl cle "titciori tle risc" srrnt.lctrnite accle caracteristici c.re sc gasesc laircl'st)ilnc siiniitoasc Ai cilre sttnt asociate statistic cu posibilitatca aparitiei it bolilor'ticrosclet'otice. intr-trll seltsj trtai larg iirctorii de lise,include caracteristi"i aie mo,.1ului Je';tatd. biochinrici. fiziologici. prccLltlr ;i unclc clenrente personnle. neprodiflcabile.
A. .!lil cle viu(t-t
1. ,{limetttatie hrogata in: grri.sirni sztturate. colesterol. calciu. f ipul cle alimentatieinfluenteazii stiltustrl ponderal al incliviclului gi prin interme6iul obezitdtii. roteranta lagluctlzd qi nivelele plasrnatice ale insulinei. O alinrentafie clezechilibratd. chiar gi lanorurc''ponderali- bogatir in lipicle Ei hidrali de carbon. cluce la cresterea nivelelor olasmaticeale colesterolului gi triglicericlelor.
:. ljumat (actlv 5i in parte. ceI pasiv) are rrn elcct negativ clirect proportional cu duratast numf,rul de ligarete tumate zilnic. El-ectelc nc-gatir.'e ale inhaldrii cie nicotili Ei mo'oxici,-ie carbtln se cxercitit la trivelul encioteliLrlLri vascular si al fr,rnctiilor plac:hetare. proclicdistLrnctie endoteliald. crcsc adezivitatca plachetara 'yi proc.luceree cie pDCF (plarelet.icrivcrl erowth thctor ).
I
L
l
l
l. Cltlttsum tle alcool - in cantitati mari creste riscul cle cardiopatiesubita qi boali celebrovasculiiri. in catiteti nroclerate sau mici (10 - j{)r-lll c'tict pt'olgg1,,'' in aicrosclero;li prin crc5terea nir elului i-lDLantragregant plachetar.
+. Secientarisrn - cxet'citiLrl flzrc .joacti tin roi irnportant in meptinerel unei greutirticorporiile apropiata de cea nontralir. in rncntinerea in lirlite nonnale ale r,,aloriiorpt'csitlnltlc sangttinc 5i in ntodiflcareii prolilului lipi<iic scrizinc'l colestcrolLrl total.trigliccridelc si crcscincl ct'rncentratizr fl-actiunii I iDI_.
B . (. r-tr rt t't e r i.s t r c i h i r u. h i m i t. i .r u it fi : i o l nqic.i ( mocli trcabi l c )l. t-'t'cSicrca colcstct'oittltii totai qr Li)i coiesterol Datoriti fhptLrlui cii aprprirrratir, 70
')o i-lilt ctllcslct'olLri lllasnratic cstc tfiur..iil()r'liit rie liactiunea LI)1,. urisurarea colestcrrtlLririiitltal a lirst acccptlttii ca sLrhstitut pctttt"u LI)i. colcsterol plasnratic. Stlclii epidcrli.l.siccatt at'lttlit o c()l'L)lill ir: stllitlsli iittt'c rtir'ciclc crcscutc alc colcsterttlrrlui plasnratic sr inciilcntaht-. I i I t-,r carul i ovascr.r I arc.
li-ri.rrtlrticirrir'rt'ici-.rJt':ferclUiill.!el.iilll:i,.)Cii'.ta..,.u].i''''.','Llegciicrali'. L: Lit ,lt(:l|\ti1{ili)f ii
r -i:
{elir-r
Fig. -s() - Inrponanta oxidAri i I_Dl. irr incluccreaieeiurrrlrtl atcfosclefotice. (lridaret LDL irre loc lirtfecelcil ircestuia pr.in errclotelirr. LDL oriiltt irrerurrlirtoalcle proprietati: i'l) itctirnte clirecta citotoxicdasupra endote liului; b) -- ;rctiune clrenrotactici pet.ltfunronocltc. Atrage nronocitele in spatiul sLrbenclotelial 5iprornoveazii transfbrnrarea lor ?n nracro{age: c) ., esterecunr)sci.lt ile cdtre receptori specifici clc. pcrnacrotirgele strbendOteliale (.r't'rr|crrger re(,eptot..\,\ $ieste preluat cle citre acestc-a; d) - prin cii nretabolicepfopflt se produce acuurular.ea tie colesterol esteri ilcirtin ntaclofag 9i trarrstbrrrrarea itccstr.ria intr-o celulal"spunr oa.sit.
ilIcnoritr r:]tO tr:rl'3ll
lllnnooiteactivate ,..
I ' Ilccrutarea dc ll.lolloLrite. aderarea la encloteliu. diiipedeza sr.rbenclotelialir.trilnslortlilfca ill lnacrofag ;;i apoi irr celtrle spurnoase. Ccltilele spurroase prochlc o scric desubstatlte biologice responsabile de progresiunea lcziLrrrilor aterosclerotice. cle la striurilipidice plinii la placa tibroasd sau placa ateromatoasi cornplicatd. lvlacroiagele activlteeliiborcazl sttbstatrle ntitogenc ca PDGIr (platelet-deriveil gr.o,uvth factor). 1GI;(trairsfbrmittg gt'or,i'th lactor) Ei F(iF (tlbroblast sror,vth lactoi) cafe stin-iLlleazr.r lbr.nrar.ea. clefihroblii$ti qi tesut coniunctiv.
ln irlus ilistrtrctia macroiagelt'rt'. sccutrdarir acuntulirrii in exces cie L.DI. oxiciat. dLrccla eliberarea de ratlicali liberi cu accerrtuarea ic;:iunilor endoteliale.
'1. N{israrea Ei proliterarea cie ce'iule nrusculare netede sgbirrtipral gi tbrntlrea11'eilratl'ici tle testit cttnjttnctir,'. Factorii care deternrini migrarea celglelor-musculare netededin nrctlie in t'egittnett subintinrali. prin intreruperea lamlnei c-lastice interne. sunt probabilPD(;ir 5i I-DL 0riclat. Date reccttte aratii cii celulele rnusculure netecie ct-rnstituicaproritttativ Q0 - 95 0'o Jin col-ltponenta celuiara a lcziunilor aterosclerotice la aclultul riipirr.1i aPl'Osirrtativ 50 t)1o in placa cle ateronr. Ia nirclul intinrei celulele rnusculare nete{lcsulcr'fr o tl'iutslonnilre fenotipica. de la'-tip-.,111 contractii" la.'tipul secretor.-. r\ccastlltttotlillcare sc tt'aclttce printr-o secretie crcscutir tlc colilgen. elastinf, qi proteoglicarri. care seacutrtilctt.zi la ili',clLrl lcziirnii ltterosclcroasc. lirrnrantl matricea extracclulani a ie;ui'nii.('cltrlclc r.l.tt-tscLtlnt'c netcde inccp sri plrrlifcrc;rc prin incdrcarca lc.r cu LDI- ,xidat :;iiirrttriri'cri llc,.,'c Ir i J r s jriin-ti)riic
5' r\cttttitilal'cri dc lipidc cxtt'it- 5i intracclLriar'. l:r'oltrtia lcziunilor prccocc cstc iplclrc'rcl p|etlictihrlir. llirtcl legirtii in prinr:ipal dc acunlullrel cle lipitle. car-e
5i cle irrferaciiLrits.it Ir]l Ci,.r l i]l- tr.ritiai. pfccLti]l yi .ic'ulecteic ltulittltllnaitlict-'sitLt i-ri,'-i.tlt,:ieu
iric fitctoriiu,, tic iisc.
BA
C
5i plogresia ate rosclcrozct. ,A
irru:;cuiere tletcde ( itrlpl tciirea
cr.lrttplicltreit 1;lic ii crr
i)
- irr.jLn'ia enr,loteirtilLri. B - dcltittrerc.i d.'liprde. 1i
l-Di, oxiclat). ( - lbrrrrare u placii dc ilbnrasc: l)! onnaree cle t totitbir:r
Fig. 5 i Forritateaprtl I i l'erirlca dc celu le
fibrinei se realizeazd un trombus fibrinoplachetar, aderent gi stabil. Tromboza accelereazl.aterogeneza, dar ritrmrl ei de prograsie este determinat in primul rand de procesele celularegi de interacliunea lor cu LDL oxidat, precum gi de efectele hemodinamice sau biochirniceale factorilor de risc.
c
Fig. 51 - Formarea gi progresia aterosclerozei. A - injuria endoteliului; B - depunerea de lipide, giproliferarea de celule musculare netede (implicarea LDL oxidat); C- formarea plicii de fibroase; D -
complicarea pldcii cu formarea de trombus
A
t44
FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDICGlucidele, r.ezerva energeticd principald a plantelor, sunt sintetizate, in cadrulprocesului de fotosintezd,, cu ajutorul clorofilii qi a energiei solare, utiliz6ndu-se ca materiiprime apa 9i coz' Alimentalii umand^ cuprinde in ,pecial amidon qi zahdr, provenite dinplante gi lactoz6, provenitd din lapte. in tuuut digestiv amiaonut se transform6 integral ?ngltrcoza, zaharcza se transformb in glucoza gi fructoz[, iar lactoza se transformi in glucoz'gi galactozd' Deoarece in organism fructoza gi galactoza se convertesc parfial in glucozd,sau unneazd aproximativ aceeagi cale de degradare ca gi glucoza, studi'ul metabolismelorglucidelor se poate limita la transformarile mertabori." fe "i. l";f$;l;;;r".Glucidele constituie principala sursd. energaticd pentru organism, reprezentind maimult de jumltate din conlinutul caioric al raliei aliinentarePrin oxidarea lor se obline 65Yo din energia necesara organismului, iar produqii dedegradare (co2 9i H2o) sunt netoxici, spre deo-sebire de p-tirsii-i"^it"ti din oxidareaacizilor_graqi qi a proteinelor (corpi cetonici gi respectiv amoniac).Pe lAng6 rolul energetic, glucidele mai ind.plirr"r.,- functii plastice - intr6 in structura *.r.opoliraharidelor,- intervin in metabolismul intermediar - in special cel lipidic,; au.propietnfi antitoxice - prin acidul glucuronic, derivat al glucozei.In linii mari, glucoza se metabolize*ainsens anabolic saricatabolic, in raport cufaza funcliei generale energogene.In sens catabolic, glucoza se oxicleazd pdnr la Coz gi ap6, eliberindu-se in acelagitimp energia chimicr ce va fi stocatd sub formaunor valenfe macroergice (ATp).Metabolizarea glucozei in sens anabolic constr in condenslea'ei reversibild inglicogen - rezerva,d..:.n:tgt. glucidicf,, sau trarisformarea ei ireversibila in trigliceride -rezerve de energie lipidicd.Forma activi a glucozei, "*:. iruliaze- secvenlele metabolice, este glucozo-6-fosfatul (G-6-P) ale c6rui resturi glucozil provin din trei mari surse:1. glucoza sanguind;2- sinteza de precursori neglucidici cum ar fi : - aciziiaminafi,
- glicerolul din grasimi,
3. disocierea glicoganurui tisular ( gricogenofi;;:to"t lactic din glicolizd;
ln timp ce glucone ogeneza gi glicigeniriru niri zeazd, glucoza ca G-6-p, glucozasanguina, dupd ce traverseazi membrana..l.il*a este fosforilata conform reacfiei :
r^ii specinchepatic[.Degradarea intraeelulard a glucozei are loc in trei moduri :1' transformarea in acid lactic, printr-un proces anaerob (glicoliza sau caleaEmbden - Meyerhof );2. oxidarea sau arderea completd p6n6la CO2 qi ap6;3.transformarea in co2 qi pentoze (guntul pentbzo-rosforic).Cea de a treia modalitate de degradar. u giuror"i are loc pe calea pentozofos fatic1,
cale care fumizeazd, organismului atdt utorni de hidrogen cu potenlial,chimic riAicat,cai gitiboza gi dezoxiriboza' componente glucidice ale nucGotidelsr gi aie acizilor nucleici.Forma de depozitare a rezervelor glucidice este glicogenul care se formeaza cuprecddere in ficat gi mugchi.
- Glicogenogeneza este initiatd odatd cu transforrnarea glucozo-6-fosfatului inglucozo-l-fosfat sub acliunea fosioglucomutazei. ct.r.o^-l-i*r":*ir.*t"ion.-, cu unt4s
nucleotid (uridintrifosfat) formdnd uridinfosfat-glucoza. Sub aceastd formd activatd,molecula de glucoz[ se condenseaz6 printr-un proces enzimatic catalizat de
glicogensintetaza. Cand acest lan{ ajunge la 6 - 11 molecule, incepe ramificarea pini laforma finald a glicogenului, compus cu greutate moleculara mare.
Glicogenoliza - desfacerea glicogenului, este iniliat[ enzimatic formAndu-se
molecule de glucozo-l-fosfat, produs care sub acfiunea fosfoglucomutazei este transformatin glucozo-6-fosfat, iar trecerea glucozei in sdnge este condifionatl de enzima glucozo-6-
- pe de oparte unul in.lesuturi, in primul rAnd cel muscular, mare consumator de energie gi
deci de glucide,-pe de alta parte altul in ficat - rezervot gi distribuitor de glucoz6.
intre acegti doi poli, in sdngele circulant, se menline constantl concentraliaglucozei de aproximativ I grarn Yoo, fiind una din cele mai importante constante
homeostatice. Aceast[ constanld dinamicl este menfinutl prin mecanisme multiple.Reglarea nivelului glicemic se realizeaz[ la doua etape:
1. reglarea celulard strict metabolicE;2. rcglneaneuroendocrind, la r6ndul ei cu trei niveluri :
- re glarea endocrina enteropancreaticI, neinte gratd in hipotalamus ;
- reglarea neurovegetativd, integrati in hipotalamusul posterior;- reglarea neuroendocrind,'integratd in hipotalamusul anterior, prin hormonii de tip
releasing.Considerind glucoza drept combustibilul energogen principal pentru toate celulele
din organism gi mai ales pentru hematii gi pentru SNC, care, practic consum6 exclusivglucoz6" necesitatea evit[rii hipoglicemiei este evidenti. Nocivitatea crizelor repetate de
hipoglicemie la bolnavii cu insulinom sau cu alte sindroame hipoglicemice severe, constdin primul rAnd in leziunile grave, uneori ireversibile, care se instaleazd insidios- in creier,
urmate de repercusiuni negative gi progresive asupra funcliilor intelectuale. in schimbnecesitatea evit6rii hiperglicemiilor excesive merit5 un comentariu mai amplu, datoritdfaptului cd patogenia diabetului zaharat qi a altor boli "zaharotice", sebazeazd in primulrind pe hiperglicemii excesive postalimentare necontrolate.
SINDROAMELE HIPOGLICEMICESindroamele hipoglicemice inglobeazd o mare diversitate de stdri morbide, av6nd
drept factor patogeni" .o-oo sc6derea glicemiei sub 60 mg yo. in clinicd principalaproblemd de rezolvat in fafa unui sindrom hipoglicemic este de a stabili diagnosticuletiopatogenic gi de aceea, s-a incercat clasificarea acestor sindroame axdndu-se pe schema
mecanismelor fiziopatologice.Exist5 trei posibilitafi patogenice de a se ajunge la un sindrom hipoglicemic:
1. hipoproductie hepatici de glucoz6.,prin insuficienla de aport alimentar, de glicogenolizlsau de gluconeogenezl;2. disparilia acceleratd a glucozei din sAnge, prin hiperutilizare (eforturi fizice, tumori,etc.) sau eliminare crescutd (prin urinl);3. solicitare simultan[ a ambelor mecanisme, de obicei prin exces de insulini, cum ar fi inhiperinsulinismul organic sau funcfional.l.Sindroame hipogHcemice predominant prin hipoproducfie hepatici de glucozi
Producfia hepaticd de glucozl se bazeazd pe aportul alimentar de glucoz[ care
traverseazd ficatul, pe glicogenolizd qi pe gluconeogenezi, iar insuficienfa acestor proceseprovoac[ aparilia hipoglicemiei.
146
_-
A. Sindroame hipoglicemice prin aport alimentar redus - se instaleazain specialla copiii. care cu c6t sunt mai mici, au mecanisme de adaptare mai pulin eficiente.
Adullii normali, mai ales dac6 sunt obezi, pot rezista la inanilie un timp mult maiindelungat (uneori s[ptdmdni 9i chiar luni) fbrd sd prezinte manifestEri clinicehipoglicemice deosebite.
Sindroamele hipoglicemice prin aport alimentar redus au mai multe varianteetiologice :
- prin inanifie totald,- prin malnutrilie (cu deficit glucidic in dietd),- prin malabsorblie glucidicd,- prjn administrarea de biguanide (blocheazd pa4ial absorbfia glucidelor).B. Sindroame hipoglicemice predominant prin glicogenoliza hepaticd scazutd
Rezervele de glicogen ale ficatului sunt mobilizate de alfaglucagon gi de catecolamine, iarinsuficienla acestora, precum qi lipsa enzimelor glicogenolitice pbt duce la hipoglicemie.
- ShG prin sclderea depozitelor de glicogen se intdlnesc in hepatitele cronice,ciroze, steatoze hepatice, hepatoame, intoxicalii cu fosfor, gi ClaC etc.;
- ShG prin lipsa enzimelor care mobilizeazd, glicogenul hepatic sunt prezente inglicogenozele de tip I, III gi VI, precum gi in intoleranla ereditard la galactozd;
- ShG prin hiposecrefie'de catecolamine se observd in special la copii;- ShG prin hipoeficienla de catecolamine (blocarea farmacologicd cu'propranolol
sau alli agenli farmacologici ai receptorilor beta-adrenergici);C. Sindro ame hipoglicemice predominant prin diminuarea gluconeo gmezei- ShG prin lipsa cortizonului;- ShG prin insuficienla hipotalamo-hipofizari realizate prin scdderea secreliei de
ACTH, TSH, I{GH;- ShG prin alcool qi inanilie. Oxidarea alcoolului in ficat creeaza o pletord de
NADH2 in citosol, care blocheazd ' gluconeogerrcza la nivelul conversiuniiextramitocondriale.2. Sindroame hipoglicemice prin disparifie rapida de glucoza din singe
Hipoglicemiile din aceastd grup6 sunt mai pufin frecvente qi'de o dmploare multmai mic6.
A. ShG predominant prin hiperutilizare glucidicd:- ShG prin eforturi fizlie intense;- ShG prin febra;- ShG prin tireotoxicnzL;- ShG prin tumori care secretd substanfe insulin-like.B. ShG predominant prin hipereliminme glucidicd:- ShG prin glicozurie renali (diabet renal);- ShG prin glicozurie in sindromul de:Toni-Fanconi;- ShG prin glicozurie renal[ s6cundard nefropatiilor dobdndite.
3. Sindroame hipoglicemice mixte: hipoproductie hepatica qi hiperutilizare perifericaAceste sindroame se realizeazd prin exces absolut sau relativ de insulinl gi/sau prin
insuficienfd absolutl, sau relativd de glucagon.
GLICOGENOZELESunt boli congenitale rare, prezente numai la copii, caracteizate prin depunerea in
diverse lesuturi qi organe a unor cantitAfl neobignuit de mari de glicogen, cu structulachimica normald sau anormald.
t47
Glicogenoza de tip I - boala von Gierke - una din cele mai frecvente glicogenoze2se datoreazd scIderii masive a activitilii enzimei glucozo-6-fosfataza din ficat, intestin gi
rinichi.Ficatul'se incarcd cu cantitili mari de glicogen (12 - 16 oh din greutate). Glicogenul
este transformat parlial in glucozo-6-fosfat, dar acest ester nu poate fi desfbcut din cauza
lipsei de glucozo-6-fosfatazi. Hipoglicemia este intens[.Debutul bolii apare uneori dupi naqtere manifestdndu-se prin convulsii qi dificultili
respiratorii, copiii mor in primul an de viaf[ dar, dac[ se depdqegte perioada de creqtere, se
observd o ameliorare net6. Hepatomegalia diminud, menlindndu-se hipoglicemia, cu toate
manifestirile ei funcfionale.Boala are un baracter autozomal recesiv.
Glicogenoza de tip II - boala Pompe sau glicogenoza generalizatd - se datoreazd
absenlei enzimei intralisosomale, maltaza acidd (alfa-1-4-glucozidaza). Acest defect
enzimatic duce la acumuliri excesive de glicogen, in special in inima, musculaturascheletic[ gi viscerald gi in SNC.
Copii se nasc normali, dar dup[ cdteva luni, pe mdsurd ce cresc depozitele organicede glicogen, nu se mai hr6nesc suficient, nu se mai dezvoltd normal, iau aspect de imbecili,prezintd accese cianotice interrritente. Inima este globuloasi, de 2 - 5 ori mai mare decitcea normala de aceeasi vArsta, iar insuficien{a cardio:respiratorie sau bronhopneumonia nupermit supravieluirea peste vdrsta de2 aru.
Boala este transmisi de o gend rar5" recesiv[ gi a fost observati frecvent la frali.Glicogenozt de tip III - boala Cori - survine prin insuficienla enzimei de
deramificalie (amilo-1-6-glicozidaza). Se depture glicogen la nivelul ficatului, musculaturiistriate qi la nivelul eritrocitelor. Apare o dezvoltare somaticd int6rziat6, hepatomegalie,hipotonie musculard gi o hipoglicemie foarte intens6.
Glicogenoza de tip IV - boala Andersen - apare prin deficienfi enzimaticdmultiplE avdnd drept unnare sinteza de glicogen anormal. Acest glicogen se depune incelulele reticulohistiocitare din ficat, splin6, ganglioni limfatici gi intestin subtire,determindnd procese iritative tisulare gi ulterior leziuni de sclerozL mai ales cirozdhepaticE. Nu se cunoaste tipul transmiterii genetice al acestei boli.
Glicogenozt de tip V - boala McArdle - este rezultatul absenlei miofosforiLazei Agi B, ceea ce face ca in musculatura scheleticd a acestor bolnavi s[ se acumuleze maricantite$ de glicogen cu structurd normald. Datoriti acestui fapt incapacitatea utiliziriiglicogenului muscular nu permite efectuarea unei activita{i musculare prelungite, gi apar
rapid oboseala qi crampele musculare, chiar dup6 o perioadi. scurt6 de efort, iar dupdeforturi ftzice intense apare mioglobinuria.
Boala este transmis6 autozomal recesiv pi a fost descrisd la fraJi.Glicogenoza de tip VI - boala Hers - apare datoritl diminulrii activitefii
fosforilazei hepatice. Rezultatul este o depozitare excesiv6 de glicogen la nivelul ficatului.Copiii cu aceast6 maladie decedeazl, de obicei, in primii 2 attr de viaJi.
, Glicogenoza de tip VII - apare datoritl unui deficit de fosfofroctokinazdmusculard gi eritrocitari consecinfa fiind o tezaurizare de glicogen in musculaturd gi
caracteruiui puisator ai insuiinei, intdrzierea secreliei de insuhnd cu un oarecare decalalfa{d de cteqterea glicemicd, iar in final scdderea absoiutE a ;ecrefiei de insulind.Fuct''trii de mediu - suni reprezenta{i.de stres gi procesul de urbanizare, de iactoriinutrilionali, chimici, activitate fizic^d. ' --- '-Stresul gi procesul de urbanizare sunt factori de mediu ce pot induce apanliadiabetului zaharat tip II la persoanele ,u ,ur..p,i;iiia;r geneticd. Influenfa diabetogenr astresi'ilui poate fi atribuit6 hipersecrefiei hormoniior de conlrareglare, care pot decompensa,pe fondui unei predispozilii geneti".,.nt metabolism glucidic fragil.Factorul nutrilional este un element importait r"
"li-""t"ti;';i ffi;,datoritd produselor rafinate cu densitate .urori"a- .lr.-;;;.;;"'h0." vegetale.Dislipidemiile, hipertensiunea arterial4 hiperuricemiile sunt factori adjuvanfi diabetogeni.o serie de substanfe chimice utilizate in agricultura irt"*#; uth industria de
LTf,}:r,T" qi conservare a alimentelor pot ur; ;-;;r p-.r"ut*tn*il^ p.uubil de tip
Activitatea fizicd, creqte sensibilitatea la insulina" ameliorand toleranfa la glucozdsedentarismul avdnd efecte inverse. Efortul nzic a.e un;f*;;;;;;;i", r.o",.iva aparifieidiabetului zaharut.tip II la persoanelg cu predisp;"tft" geneticr pe de o parte datoritdameliordrii sensibilitdfii la insuline" y p"..9" ir* ir*. datoritd prevenirii obezitdqii.obezitatea androida este strdns coreiati cu diabetul zaharattrp II. creqterea in greutate laaceqti bolnavi se asociazd cu cregterea intoleran{ei la jiu"ora gi tercerda diabetului chimicin diabet clinic manifect ru.r ugruu*ea diabetutuiaelairezent.Evolufia bolii este cronicd iar atunci cdnd indicagiile terapeutice sunt respectaterdspunsul la tratament este bun. un pacient bine ..hilii; il;;;;;"*u o evolutieindelungatr a boiii frrd simptomatologie qi compliculii. N.rrrp""t*"u til#;;;Til:a regimului alimentar qi de viald (evitarea stresului, a .;il;;-p;;;r"l) face posibildaparilia complicaliilor acute gi cronice.Speranfa de viald a pacienfilor diabetici, in general, reprezint6 cel mai importantindicator al calitigii ingrijirii u"..io, bolnavi. i" .io7-prC;;i;*;gir-*r" in ultimeledecenii, atat in ce privegte conduita terapeuticS, cdt gi eiiopatogenia bolii, durata medie desupraviefuire a bolnavilor cu diabet zaharat,continuisr fie cu aproximativ 10 ani mai mic6decdt a persoanelor nediabetice.
. Principalele cauze de mortalitate sunt reprezentate de complicafiile acute sau maiales cronice' Ambele tipT au aceiaqi cauzd.- insuficien{a absoluta sau relativE de insulindsi mai ales evolufia..cronicd a hipergricemiei .*. ina".";;ii;;;;;;", hnfurilormetabolice, ale echilibrelor hidro-electrolitice qi acido-bazice.
Efectele negative ale hiperglicemiei- cronice au incercat a fi explicate prinmodific[rile pe metabolice pe care le induce valorile indelung crescute ale glicemiei.Pentru susfinerea acestei ase4iuni existd mai multe argumente:- gravitatea leziunilor microangiopatice gi neuropatice pare a fi intr-o strdnsdcorelafie cu valorile crescute ale glicemiii qi durata lor:- leziunile degenerative cronice specifice retiniene, renale, nervoase, apar qi indiabeful experimental la animale;- transplantarea unui rinichi normal unui pacient diabetic este urmatd de aparilialeziunilor specifice de nefropatie;
vvlv sr'rq
- leziunile specifice diabetului zahantnu sunt intdlnite in absenfa hiperglicemiei.Dintre modificdrile metabolice cele mai importante pe care le induce prlr"otu *"ihiperglicemii cronice sunt: glicozilarea proteinelor ii rt..r.rt oxidativ.Glicozilarea proteinelor - este o alterare a metabolismului proteic ce se
desfrqoar6 pe dou6 cdi: Y
r5l
I - glicozilare neeniimaticd - se realizeazd dkect proporlional cu concentrafia
glucozei in iange gi cu durata menlinerii ei. Nu are nevoie de o mediere enzimaticd,
glu"oru fixdndu-se pe o extremitate terminald a langului peptidic gi formAnd o cetoamind
.tubila, numitb fructozamind. Catabolismul proteinelor glicozilate dd naqtere unor produqi
finali de gticozilare avansata carc realizeaz|legdtttt'r peptidice anormale, prezente mai ales
in moleculele de colagen.' GlicozTlarcaproteinelor circulante (albumina) modific6 legarea lor de membranele
bazale ale endoteliilor vasculare gi faciliteazdtrecerea lor excesivd in spafiul extreacelular
sau in urina finald.Glicozilarea neenzimaticd afecteazl gi proteinele structurale modificdnd funcfiile
indeplinite de acestea la nivelul vaselor, nervilor, ficatului, qi a altor organe. Produqii
avansali de glicozilare stimuleaz[ sinteza interleukinelor (IL-l), care la rdndul lor, au
efecte'de p-lif"t*. a fibroblaqtilor, a celulelor musculare, endotelialeqi mezangiale
constituindu-5e in felul acesta, leziunile ini$ale degenerative.
2 - glicozilarea eruimaticd a proteinelor -- intereseazd mai ales colagenul qi
proteoglicaruI (componentii important6 a proteinelor structurale vascululre, nervoase qi
colagenice).in condilii de hiperglicemie cronicd creqte rata de sintezd a colagenului 9i scade
degradarealui. Apare o acumulare,in'exces de colagen ln mernbranabazald glomerulari cu
infoqarea ei. Piocesul se petrece identic. gi la nivelul pielii - explicl ingroqarea 9i
t iU*'*it" trofrce cutanate, in gingii - explici aparilia parodontopatiei, in muqchi qi
Stersul oxidativ - constd in apari$a in exces a radicalilor liberi extrem de reactivi.
in condiliilb unei hieprglicemii cronice are loc activarea procesului de autooxidare a
glucozei cu eliberare de radicali liberi dertipul OH-, capabili sd altereze acizi nucleici 9i
mrmeroase molecule lipidice qi proteice. Peroxidarea lipoproteinelor cu densitate joasa
pare a juca un rol important in inducerea leziunilor macrovasculare intdlnite la diabetici.
irrocesul de oxidare lipidicl intereseazd atat fipidele circulante, cdt qi pe cele prezente in
membranele celulare sau in teaca de mielin5.Dintre eomplicafiile cronice ale diabetului zaharat cele mai fracvente sunt:
- Nefropatia diabetica - face parte din microangiopatia diabetica" inrudindu-se ca
mecanism patogenic cu retinopatia gi se caracterizeazd.prin ingroqarea membraneibazale a
capilarelor- glomerulare, aparifia leziunilor nodulare gi fibrozi glomerulard difuza.proteinuria este principala manifestare clinicd gi evolueazl de la microalbuminurie pAnE la
proteinurie clinicd ce depdgeqte 500 mg/zi.Retinopatia diabeticd - leziunile microvasculare ce o caracterizeazd sunt extrem
de heterogene, at|t ca aspect, moment al apari{iei, cit qi ca potenfial evolutiv.
truncale sau vegetative.- Macroangiopatia diabeticl - este reprezentatl de interesarea vaselor mari cu
diametnrl de pestel mm. Degi orice vas mare poate prezenta leziunile car4cteristice.acestei
complicafii, iele mai frecvente localizdri sunt: coronarian, vasele -mem-brelor
inferioare qi
c.r.i.al.. Modificarile structurale se datoresc proceselor de glicolizpe enzimatici qi
neenzimaticd a proteinelor structurale, in special a colagenului, care reprezinti componenta
importanti a lesutului de iuslinere din jurul vaselor.
- Coma cetoacidozici - se caracterizeazd printr-o scddere a pH-ului sanguin sub
7,20 qi/sau a HCO3- sub 10 mEq/L. Severitatea cetoacidozei nu este intotdeauna corelatd cu
t52
nivelele crescute ale glicemiei. Declan$area ei este in 60 % din cazui de cdtre infecfii,intarct miocardic acut, accident vascular cerebral; langrent;i".-il'zo y, din cazurideclanqarea comei cetoacidozice se datareazd,intreruperii -tratamentului, iar in restul de 20Yo din cazur declanqarea comei este datoratd. diverselor alte cauze (sarcin5, stres, abaterialimentare).
in cetoacidozi.diabeticd se ajunge la o concenhafie plasmaticd a corpilor cetonicide.p.este 5 mEq/t' si -chiar
mai mare-(l5-- 20 mEqD. se datoregte mobilizdrii in exces aacizilor graqi liberi.din lesutul adipos -datoritr {noinsulinismului gi sc[derii hepatice demalonil-CoA datoriti excesului de glucagot. i* consecing metabolismul oxidativ altrigliceridelor este deviat spre produclia de .o*r cetonici ce nu;;; fi;rd;g m intregimela periferie' catabolismul-lipidic crescut se insofeqte qi de o cregtere a catabolismuluiproteic fapt ce accentueazi qi mai mult deficienfa insulinica. Tulburdrjle ,,,;"b"-l.i..-";;complexe gi antreneazi la rdndul lor tmlburdri hidro-electrolitice compi.*.. un factoragravant il constituie dezechilibrul hidroelectrolitic rezultat prin spolierea hidricd gi salinda organismului (vdrsdturi, diaree). Deshidratarea produs6, de'glico'zgril Filirrt"?;^i;cregterea corpilor cetonici in
Tnsei la sporirea radicaliltrr acrz,r $ragravarea iiindromul"i i"instalarea comei diabetice se desiriu mai murte ,tuJiilt--I 'stadiul de acid,Qzd modeiatd.- in care gliib-iu ajunge la 3 - 4 gr lamie gi apareglicozuria, cetonuria, t.ed"t.u..rili alcaline;-manifestairile clinice in acest stadiu fiind :setea,deshidratarea,dispneea. _ . _ ,,: j,
2'Stadiul de precomd -'in care fenomenele clinice sunt accenfuate d.e un tablouumoral mult mai complex: deshidratrri, hiperglicemie, rrip"trtp"ti"l tiflr."torremie gicetonurie' osmolaritatea plasmaticd peste 325-3i0mosm/1, pH,*g.+i"'i"ila.3'Stadiul de comd - al[turi de simptomatologia complexd gi;'polimor.fil prezinti untablou biologic
{ominant de dezechilibru- hidroelectrihtic gi acidoz6.In cazurile in care coma diabetici nu dureazd de prea mult timp, iar hipotensiuneaarteriald este ?n limite relativ normale, gansele de supraviefuire - in urma unui tratamentcorect sunt foarte
-mari. Prognosticul devine grav cind coma este mai veche,hipotensiunea mai profunda gi mai rezistentd la trltament, hipokaliemia prezentd cuhemoconcenlratie qi mai ales dacd'existi complicalii de tipul edem cerebral, neqoz1,renala tubulari acutd, infarct miocardic, pancreatite, edem pulmonar sau alte urgenfemedicale majore.
- Coma hiperosmolard fbrd cetoacidozd,- apare la un b6lnav diabetic tip II cuosmolaritate plasmaticd de peste 350 mosm/L gi'caract eizeazdin general pacienfii care auneglijat tratamentul $i-prezintd un proces evident de ateroscl erozlsistemicd. pe acest fonddeclanqant (tulburarile secundarl aterosclerozei cerebrale cuue altereazd, sistemulosmoreglator) apare gi se accentueazd. deshidratarea hipertond. Absenfa cetoacidozei esteexplicati prin prezenla capacitatea insulinemiei plasmatice (prezenta in aceast6 formd dediabet) de a inhiba cetogeneza, dar prea mica peniru u pr.u.oi-hiperglicemia.
153
154
V F'IZIOPATOLOGIA MBTABOLISMULUI PROTBIC
Proteinele sunt constifuienli esenliali ai materiei vii. Fiecare specie animal6, fiecare1esut, sunt caractetrzate printr-un anumit tip de proteina structurald care la conferd direct,sau indirect, specificitatea.
Proteinelb sumt substanfe organice cu moleculi mare, in constifulia c5rora intr6 C,H, O, N qi uneori S, p, Fe.
- Cuvdntul protein6 deriv6 din "proteios" care in limba greacd inseamn6 primul saude primi importan{i- Acest cuvdnt i fost utilizat pentru prima dat[ de c6he Mulder, in1839, pentru a defini o substanfi pecare el o desemna derept ,,Jdrd indotald cea,maiimportantd dintre toote substan{ele cunoscute ale regnului orgini",i- ,
incercdri insd, de a elucida structura chimica a proteinelor s-au fbcut inc6 inaintede Mulder
in 1810 Wollaston izoleazd cistina dintr-un calcul urinar iar'in lglg proustdescoperd leucina. Cea mai importantd contribufie in descoperiiea stfuct"rti ilffi;br;adus-o Braconnot care in 1820 introduce:metoda hidrottz)i acide gi reugegie,al"oi"""leucina din hidrolizate de muqchi qi l6nd qi,glicocoluldin hidrolzitee; glilJi"6.
hidrolizat acid de fibroinE din mdtade.Prin utilizaiea hidrolizei acide; p6ne la sfhrgitul'secolului XIX, s-au mai izolat inc6.
11 aminoacizi din diverse proteine. Pe mdsurd ce progresa izolarea gi identificared noiloraminoacizi, a devenit tot mai evideny faptul ra .i reprezinta unitdli stn
"toruf" ui"
proteinelor. Orice proteind este constituite dintr-un anumit numdr de aminoacizi.Aminoacizii pot fi reprezenta{i prin formula generalE:
R=-
in care gruparea t- CH-COOH este comund iar
individualitatea aminoacizilor este determinatd de natura grupdrii R.O caracteristicd chimic6 importantd, a aminoacizilor este capacitatea grupului
amino al unei molecule de a reacliona cu grupul carboxil (COOH) al alieia, cu eliminareaunei molecule de apd (reaclie de condensare). Leg6tura ce se formeazd inire amin oacizipoartd denumirea de legituri peptidicii iar produsul reacfiei este un dipeptid. Numdrulaminoacizilor din molecule vanazd,foarte larg: :
- de la 3-4, in protamine (sturina qi salmina din pegte) la cdteva sute in moleculelevirusurilor. Acesta este 9i motivul pentru care greutatea lor molecglar6 vainzdintre 2000.pentru protamine gi 40 rnilioane, pentru virusul mozaicului.tutunului, ,
155
Deoarece .moleculelel constituite din le-qarea. mai multor aminoacizi se numesc
polipeptide, proteinele pot fi consider ate ca poh;peptide extrem de complexe' adesea ele
'nlr,a
"o"rtltoit. AiIr*ui^multe lanfuti polipeptidice legate intre ele'
Secventa specificd a aminoaciriioi in tanEut polipeptidic constituie structura
primari aunei Proteine. ,.Rlsucirile lanfurilor polipeptidice (cea mai obiqnuitd fiind cea aunei spirale de tip
cr-helix), inh-o structur[ eomplexi, "r.tt1l,ta prin legdturi disulfidice sau de hidrogen'
constituie structura secundarii a proteinei
, ,,Aranjarea lanEurilor. r6sucit., i*-iou*ti, cristale sau fibre specifice' constituie
structura terfiarii a'proteinei', struehrrl menfinuti de forle interatomice slabe' cum sunt
legiturile de hidrogen sau fo4ele van.der Waals'
Structurile secundare ql ter.f;; sunt determinate de secvenla aminoacizilor din
langul polipeptidic d."*.". g-,tparil. shimice ale arninoacizilor din lanl dirijeazd risucirea
specificd (structura'r."rrrrAuiaj qi apoi stratificarea, inmlnunchierea sau plierea lanlurilor
rdsucite (structuraig4iad)" :i.-., - :.,
$-trgctura euflternart Lonsta,in agregaxaa q doue sau mai multe molecule identice'
lnlr-un iompGxheteroproteic (9x..htmogl9trna)', ..1. .''-Nulqarul de, aqrinoacbf:+r d;if1ffiie nrultiple de combinare a aeestora (cca-l
milion),.e.xplicd marea variabilitat. o protJioelor'naturale: Mai mu! $e96t atAt' in afara
protelngl*op cgnsti{rite. numai dil aofr;u"i, 3*" pJc{tuiesc grgpul'proteinelor simple
(prota6ine, t istooJ, attumine, globuline) exista 9i un.,gr-up qAIe.4l prqteinelor coniugate'
rezultate din. combinarea proteinelo, .., o grupary tt'i*i"a de alt' natur6: nucleopioteine'
cromopro!eine,glicoprot9ine,fosfoproteine,is1etalopro!ein9.in gelule, proteinele sunt repillentutg utat de'proteinele structurale' cit qi de
enzime. proteinele structurale. participe ta consti,tuirea membranelor gelulare' nucleare qi
ale orgunit.ro. *t u..i;1"*, controlnnd firnclia acestpr structuri 9i asigu$nd rezistenla la
tracfiuneastructurilorcelulare - ,1Suferind un pennancnt proces de uzuri (degradarea 9i reconstruclia continul a
proteinelor cetulare in organismul uman vaiaz| intre, +oo gi 800-.9 proteine pe zl)'
refacerea proteinelor se tializeazri in principul Pti" aport proteic alimentar dar qi prin
transfer proteic intertisular. Pentru asigqrarep ungi bal.1nte echilibrate este necesar un aport
alimentar de aproximativ 1glkg""tpdi?; itottl". alimentare cu un conlinut adecvat de
Neputand fi sintetizagi in organism, acegti amonoacizi esenliali lrebuiesc aduqi prin
alimentafie, in cantit6li corespunzitoafe. La aceqtia, in perioada de creqtere' trebuiesc
adeugali :histidina qi' arginina
Plasma sanguinl confine un amestec extrem de complex de proteine cu origine'
structura, metabolism qi funclii diferite. Variaflile proteinimiei totale Ei maiales ale
diverselor ei fracliuni, reflectd, intr-o anumita mlsur6, desfbgurarea metabolismului proteic
156
:.-f BTzToPATOLoGIA METABoLISMULUI PRoTEIC
Proteinele sunt constituienli esenliali ai materiei vii. Fiecare specie animal6, fiecarelesut, sunt caracterizate printr-un anumit tip de proteini structurall care la conferl direct,sau indirect, specificitatea.
Proteinelb sunt substanfe organice cu moleculi mare, in constifufia crrora intri C,H, O, N gi uneori S, p, Fe. , i ,
- Cuvdnful proteini derivl din "proteios" care in limba greacd inseamnd primul saude primi importanfi- Acest cuvdnt i fo.t utilizat pentru prima dat6 de .atr" ful"fa.r, i"1839, pentru a defini o substanfi pecare el o desemna derept ',/drd indoiold cea.maiimportantd dintre toate substanlere cunoscute ale regnului orgo)i",;. ;
incercflri insd, de a elucida structura chimica a proteinelor s-au ficut inc[ inaintede Mulder.
fn 1810 Wollaston izoleazd. cistina dintr-un calcul urinar iar'in 1g19 proustdescoperd leucina. Cea mai importantd contribujie in descoperitea srnrc*ii prilir;br;adus-o Braconnot care in 1820 introduce metoda hidrolizii acide $i ."$;[ sal""ia".leucinadinhidrolizatedemu9chi9il6ndgigIicoco|utdinhidrolizate;;;lil"fo
Deqi Liebig descoperd in i a+o tiroiina folosind aceasti metod6, valoarea tehniciilui Braconnot nu'este recunoscutd pin6.in 1865, efrid Cram"* i^tfiii serina dintdunhidrolizat acid de fibroinE din mltade
Prin utilizarba hidrolizei acide; pnire la sfhrqitul'secolului XIX, s-au mai izolat inc611 aminoacizi din diverse proteine. Pe mdsuri ce progresa izolarea gi identificared noiloraminoacizi, a devenit tot mai evideny faptul .a .i reprezinta unitdfi rt*.torut" ui"proteinelor. Orice proteind este constituita dintr-un anumit numir de aminoacizi..
Aminoacizii pot fi reprezentali prin formula generali:
R=-
NFI;t'I
'r:: " i;:;4 !
C-S'=
CHJCnOHI
individualitatea aminoacizilor este determinatd de natura grupdrii R.O caracteristicd chimicd importantd, a aminoacizilor este capacitatea grupului
amino al unei molecule de a reacfiona cu grupul carboxil (COOH) al alieia, cu eliminareaunei molecule de apd (reacfie de condensare). LegItura ce se formeazd intre amin oacizipoarta denumirea de legituri peptidicii iar produsul reacfiei este un dipeptid. Num6rulaminoac izilor din molecule v aiazd, foarte larg:
- de la 3-4,in protamine (sturina qi salmina din pegte) la cdteva sute in moleculelevirusurilor' Acesta este gi motivul pentru care greutatea lor molecular[ vaiazdintre 2000.pentru protamine qi 40 milioane, pentru virusulmozaicului tutunului, ,
ln care gruparea este comund iar
155
Deoarece.moleculelel constituite din leg-area. mai muttol aminglizi se numesc
polipeptide, proteinele pot fi considerut. .u pofipeptide extrem de complexe' adesea ele
'friri *"*rltoit. a**uimult" lan1 ti polipeptidice legate intre ele'
Secvenfa specificl u u*irrouiiziioi in lanEul polipeptidic constituie structura
primar[ a unei Proteine. _.
Rlsucirilelanftrrilorpolipeptidice(ceamaiobignuitdfiindceaauneispiraledetipcr-helix), intr-o structur[ eomplex{ *.'ntlarta prin legituri disulfidice sau de hidrogen'
, in celule, proteinele ,rrrrt ,gpi.rt"tut utat de 'pioteinele
structurale' cit qi de
enzime. proteinele structurale, participa la consti:tuirea membt*tl": ::!lIe' nucleare 9i
ale organitelor intracelulare, controtana func1ia acestpr structuri 9i asigurand rezistenla la
tracfiune a structurilor celulare v , 1 --- r^-^^ ^r -o^nnor.r,Suferind un pernanent proces de uzurl (degfadarea qi reconstruclia continul a
proteinelor "etutare'in
organirrnul ,r*un vaiazd intrb 400 qi 800-.9 proteine pe zi)'
refacerea proteinelor se riahzeazri in principal Pln- aport proteic alimentar dar qi prin
transfer proteic intertisular. Pentru asigurarea un?iP"lTtt echilibrate este necesar un aport
arimentar de aproximativ lglkgr"rp;?; ptot"i"e alimentare cu un conlinut adecvat de
aminoacizi esenlilali qi neesenliali'cei opt aminoacizi esenliali 9i necesarul zilnic sunt prezenta{i in tabelul 9:
Lizina 96 mg
TriPtofanul .- 30mgMetionina ':-,,; 86 mg
Valina r:':- 161 mg
Treonina '' 87 mg
Leucina ' 425 mg
Izoleucina 90 mg
Fehilalanina 169 mg
Neputand fi sintetizali in organism, acegti amonoacizi esenfiali trebuiesc aduqi prin
alimentalie, in cantitdli' corespunzatoare. La aceqtia, in perioada de creqtere' trebuiesc
adaugali'histidina 9i arginina.
Plasma sangUini conline un amestec extrem de complex de proteine cu origine'
structurl, metabolism qi funclii diferite. Varialiile proteinemiei totale 9i maiales ale
diverselor ei fracfiuni, reflectd, intr-o anumitd m[sur6, desfbqurarea metabolismului proteic
156
din celule qi lesuturi motiv pentru care ocupd un loc important in cadrul investigdrii curentea acestui metabolism in diverse afecgiuni.
S-au incercat pind acum numeroase metode de separare a proteinelor plasmatice(salificarea freclionat5, tratarea plasmei cu alcool de diverse concentrafii,ultracentrifugarea) dar metoda cea mai facil6, rapid[ qi cea mai utilizati in prezent esteelectroforeza, cu diversele ei variante (pe hdrtie, in gel, imunelectroforeza). :
Bazat6, pe proprietatea pe care o au proteinele plasmatice de u -igtu intr-un cdmpelectric cu viteze diferite, in func1ie de incdrcitura elect"rici qi dimensiunile moleculare,prin electroforez6 se separi albuminele gi cele patru frecfiuni,gl'obulinice (alfa-I, alfa2,beta gi, gama).
PAnI in momentul de fald se cunosc peste 100 de fracliuni proteice serice, din care15 reprezintd,96% din valoarea proteinemiei" iar restul totahzeazl 4%. Degi componenteleacestui din urmd grup se gdsesc in ser in concentrafii extrem de reduse, incdt este aproapeimposibil a fi decelate prin metodele uzuale, .ele au totugi o importanfd funcfionalldeosebitd fiind constituite din:- enzime (fosfataze, dehidrogenaze, amilaze, transaminaze;peptidaze, colinesteraze etc);- hormoni (eritropoetind, TSH, gonadotrofine etc); ': i ,
- factori ai coagul5rii;- proteine transportoare ai unor hormoni (corticosteroizi, tiroxin6)'sau, ai unor substanlemetabolic active (transferina ceruloplasmind, haptoglobind). -
,
Proteinemia reprezint[ una dinhe constantele umorale ale organismului, menfinutilprin mecanisme complexe, inc6 incomplet cunoscute. Coneentrafia plasmaticd a
_ proteinelor variazd,,la adultul normal, intre 6.7 qi 8r4 91100 ml plasmii sau 615 - 8 9/100mI ser.
Din punct de vedere calitativ se pot,diferenfia urmdtoarele fracgiuni principale aleproteinelor plesmatice:l' PREALfrBculvrlN?-
.r,. o glicoproteini - leagr tuozina gi calciul;- fraciiune a2 - esteo lipoproteind -
2. ALBUMI{\E - reprezintd aproximativ 50-60% din totalul proteinelor serice qi au ogreutate moleculari de aproximativ 69000. Sunt sintetizate la nivelu'l ficatului intr-un ritmde 10-12 glzi, aceeaqi cantitate fiind catabolizatd' Aproximativ 60Ya din totalut albuminelorse afld in spaliul extravascular. ' . -' ' :
3. GLOBULINELE - prezintd, patru fracliuni (alfa-l , alfa-2, beta gi gama). in grupul alfaqi beta':
;;::ffi:ilT:'* :#ff trffi::iil,ffi ilil; u'- lipooroteinele - proteine legate de rnolecule-lipidice qi care conferi grlsimilor
posibilitatea de a fi solubile in apd qi de a pitrunde in fesuturi.a) - atfa-lglobulina - cuprinde patru fracfii, din care doud glicoproteine:
- alfa-1-glicoproteina lui Schultze ce are posibilitatea de a lega bilirubina gi
- alfa-l-glicoproteina cu greutate moleculard micd, ce trece ugor prin rnembranaglomerulard, gdsindu-se in proteinuria din sindromul nefrotic.
Mai exist5. gi o inter-alfa-globulind (ur-oz-globulina) care fixeazd electiv hormoniitiroidieni numindu-se Tyroxin binding globulin (TBG).
b) - alfa-2-globulina - grup in care existi zeci de fraclii dintre care unele- sunt glicoproteine iar altele lipoproteine. Din grupul glicoproteinelor se desprind:- haptoglobina - leagd hemoglobina liberi; scade in anemii hemolitice qi in bolile
hepatice gi cregte in rnflamalii,
. -- ceruloplasmina - leag[ cuprul iar absenla ei st6 labaza maladiei Wilson; creqte in
sarcma qi in infeclii,
157
- transcortina - Ieagd hormonii corticosteroizi; cregte in sarcind qi in tratamentul cu
estrogeni.Angiotensinogenul, bradikininogenul, sunt deasemenea fracliuni ale grupului alfa-
2-globulinelor.'c) . beta-globulinele - este un grup de globuline alc[tuit din patru fracfii,
dintre care cea mai important[ este Transferina sau Siderofilina care transporti fierul gi
care creqte in anemii feriprive gi hepatitd gi scade in anemii hemolitice qi hemocromatozd..
O altl beta-globulin[ este beta-2-M-globulina sau globulina l9-S, care este crescutd inmacro globulinemia Waldenstrorn
d).gama-globulinele - cuprind fracliile G, A, M, D gi E, intervenind inprocesele imunologice. ,
IgG - reprezintS, 70-80o/o din imunoglobulinele serice gi au rolul de a neutralizatbxinele'bacteriene qi de a facilita fagocitoza rnicroorganismelor. Ele contin :anticorpianticorpi fa!* delantigenele polizaharidice. Se gisesc in sdnge, limfe qi hchidul interstilialqi trec prin placentil de la mam6 la fbt.
. IgM: $rrt importaofr ageilti aglutinarrfi pi citolitici qu rol de apdrare antibacteriandIgD - au proprietiti de anticorpi antimoleculari;sau antialbumind. :
IgE - sau reaginele, se gdsesc la nivelul mucoasei respiratorii,(in"plasrnocitQ gi
IgA - este principala inrunoglobulind secretoarie, desi IgM qi IgG strnt qi ele
prezente- in secrelii. Rolul.,principal al IgA este de a preveni invazia agen{ilor patogeni pe
calea mucoaselor traeturilor. gastrointestinal, pulmonaq genitouriinr.: Tmportanfa proteinelor: rezultil din func,tiile multiple pe care acestea le indeplinesc
in organism.r .Funcfia, coloid-osmotic* - este; realtzatt,datorite proprietiifilor coloidale ale
proteinelor: Albuminele fumizeazd peste 80% din presiunea onootic5. Un gram' de
albumini poate reline pini la 18 mililitride apd. Prin hidrofilia lor, proteinele intervin gi inmenlinerea presiunii arteriale, Mentinerea,presiunii, arteriale .se face pe de o parte prinintervenfia proteinelor plasmatice, cu proprietdlile lor hidrofile, iar pe de alt6,parte, se faceprin participarea hipertensinogenului, o alfa-2-glob'ulin6, precwsor al hipertensinei,
F'uncfia in menfinerea echilibrului acido-bazic - Proteinele putAndu-se disocia inacizi slabi, pot da slruri alcaline (proteinat de sodiu), iar raporttrl proteinat acid/proteinatde sodiu este un adev6rat sistem ce concurila ajustarea echilibrului acido-bazic ai a pH-ului sanguin.
Funcfia de apiirare - este asigurati'de fracliunea gama a globulinelor, anticorpiinifiind altceva decdt gama-globuline modificate dupl o anumitS. matrifd.
Funcfia de transport - prin care moleculele proteice vehiculeazd o anumitlsubstanll chimic6:
- ioni - transferina pentru fier, ceruloplasmina pentru cupru;
- medicamente - sulfamidd, penicilind, glucozizi etc.
Funcfia de transport a proteinelor plasmatice este at6t de importanti inc6tBernnhold a vorbit de uq adevdrat sistem de transport ahturi de cel reprezentat de sistemulcardiovascular.
. Dupd Bernnhold, boala Wilson (degenerescenla hepatolenticulard) este o
tezaurismozd tisulard datoratd insuficienlei transportorului plasmatic. Boala este o
158
eredoDatie rara, mo$tenita, cu caracter autozomal recesiv. Se caracterizeazl prin depuneritoxice de cupru la nivelul ficatului, creerului, rinichiului qi corneei. Gena t.iporrrubila d"acest defect a fost identificati ca fiind localizati pe cromozomul 13. |n aceastil boaldficatul nu mai poate sintetiza ceruloplasmina, datoriti rinei leziuni genetice gi ca urmarecuprul circuld legat "slabi' de albumind, ceea ce duce la aparilia depozitelor de cupru inioate lesuturile dar in special in ficat. Acesta reaclioneaza piintr-o degenerescenfd hepatic6ce merge pdnd la cirozd, fapt ce scade qi mai mult sinteza proteicd. gi drept unnare va cre$regi mai mult cantitatea de cupru uliber'i in circulalie.
o Un mecanism oarecum asemdndtor, care apare prin diminuarea sintezei detransferinl ca unnare a unui deficit genetic, se observd Si i" hemocromatoz[ (boalaVannoti qi Blanc).
o Icterul nuclear al nou-ndscutului este un alt exemplu de tulburaxe a frrncfiei detransport proteic. Bilirubina, a cirei concentrafie creqte prin distrucfia eritrocitelor gieliberarea hemoglobinei fetale, ar trebui transportatd de o albumind. La prematur ins[,unde se constat[ o hipoalbuminemie, bilirubina in exces nu mai are pe ce s6 se fixeze.Apare o cregtere marcat6. a bilirubinei libere care difuzeazdii SNC, in special in anumilinuclei, care sunt leza[i iremediabil.
Tratamentul acestor prematuri cu sulfamide, aspirinE sau alte medicamente ce sunttransportate de albumini, agraveazi situalia deoarece medicamentele, captate preferenfialde albumini, deplaseaza bilirubina legat5, iar nivelul bilirubinei libere rt"gi. 9i mai mult.
In felul acesta se descrie in patologia medicalt"un gup distinc de maladii care aparprin insuficienla de transport plasmatic a unor substanfe, ittr,rfi"i.tr1d ce este provocatd fiede. o absenld geneticd sau c6gtigat[ a fracliei plasmatice specifice d.e hansport, fie de otulburare sau o alterare particulard a mecanismului de legdtrud intre substu"ta li suportulproteic specific.
Modificirile patologice ale triroteinelor plasmatice
tn patologia uman[ repartilia fracliunilor proteinelor pleumatice poate fi'modificatd.Aceste modificdri pot fi: l
A - de naturii cantitativii globali (hipoproteinemii gi hiperproteinemii)B - de naturii cantitativii intre diferitele fracfiuniC - de naturii calitativi - Disproteinemii .
A - Modificiiri cantitative globale - au o importanfd diagnosticd mai redusa fiind rare gideobicei nespecifice.
1. Hiperproteinemiile peste 8 go/o - apar in cazuri de hiperproduclie proteic[:o inflamatii cronice. colagenozeo sarcoidoze, dar mai ales in:
o mielomo plasmocitomo boala Waldenstromo boala Kala-Lzar
O pseudohiperproteinemie apare in caz de hemoconcentratie.2. Hipoproteinemiile - apar in:
r sindroame de malnutrilie gi malabsorblieo tulbur[ri de sintezl
r hepatite cronice agresiveo ciroze hepaticee amiloidozl
159
o pierderi excesiveo sindrom nefrotico arsurie enteropatieexudativ6
O pseudohipoproteinemie se poate intilni in hiperhidratdrile extraceluiare'
DISPROTEINEMIILESunt modificlri de ordin czmtitativ qi/sau catitativ ale proteinelor plasmatice inso{ite
de modifrcarea raportului dintre fr acliuni'. Pot f,i ereditare'Sau oStigate'Hipoalbumineiniile,'i sllrvin in toate disproteinemiile' Ele sunt mai accentuate in
cantl;o deficitului de aPort -'subnutrili;o malabsorbfiei - pancreatite,
':::.'.: .: : -entefite;,o "tefrcifului de sintezi r hepatite cronice,. :.,, ,;. , : ,cirozei
o oierderi masive - sindrom nefrotic,- diaree,
' I "-fibtuleiliestihale;:' - ;ft;Iii si i"to*i9u1ii cronice;
. analburninrmie --pin$ogr go,ugenital, - --,-, _^:. ;^: ile sale fiindHiileralbumi:iemiUf - inierese,azd tt,1a sau mai mtttte din subfracli
Hipetglobulinemia gtobatd - cuprinde -cre;terea tuturor subfracliilor (cr1'02' B' |)
cu sc'dereu ururr-io.ioi,,r"p, ". do". ia modifrc-urea raportului alb*miqe/globuiine' se
#;;G;i Jivil. i"ri influmatotii cronice, in tumori maligne etb'
1. Hiperalfuglobulinemia . se instaleazl cu precadere in cursul proceselorinflarrratorii sau
distruitive ale ,.*:l*1* ;;;i;tt*-Se'inso{eqte de o creqlere a fibiinogenului'
glicoproteinelor gi a VSH-ului. :
Sindroniul este intilnit in:
o inflamafii acute ,
o boli infeclioase acute,
o reumatismul poliarticular acut'
o febra tifoid6,. pneumonii etc.
o infarct miocardic acut
o neoplasmo sindrom nefrotic - in care cresc masiv u2 globulinele concomitent cu sclderea moderatd
a l globulinelor qi sc[derea accentuatd a albuminelor'
2. Hipirbetaglobulinemiile' se intdlnesc constant in:
o hepatite toxice,o ciroze,o sindroame nefrotice )
. neoplazii.Hiperbetaglobulinemi a izolatdeste prezenta nlmai in beta-plasmocitom'
3. Hlpergamaglobulinemia - este sindromui cel mai frecvent intalnit. Gamaglobulinemia
creqte in:o majoritateainfecfiilor:
160
o bacteriene.o virale,o parazitarc.
. bolile de colagen:r poliartritereumatoide,r sclerodermii.. LED.
o hepatite cronice qi ciroze hepatice; i
o leucemii, mielom multiplu etc.De cele mai multe ori insd se constati o cregtere asociatl a unora dinhe
subfracfiunile globulinelor. Astfel:t majoritatea bolilor inflamatorii cronice gi a tumorilor maligne se insofesc de hiperalfa-gi hipergamaglobulinemii;o in cirozele hepatice apar hiper beta- qi hipergamaglobulinemii.
HIPOGLOBULINEMIILEIntereseazd de oele mai multe ori fracliunea gama.gi apar:
r dupd radioterapie, l
o secundar unor infeclii cronice prelungite,o la denutrili,o in arsuri grave, sau ca o boalS geneticd transmisd recesiv, numit[ agamglobulinemie.
Hipoglobulinemia congenitalii - este legatd de sex. Se transmite prin mame lacopiii de sex masculin. Boala este caracteizatd, prin lipsa plasmociteloi in timp celimfocitele circulante sunt in numdr normal. Toate imunoglobulinele prezint6 un nivel sericfoarte scdzut iar bolnavii fac frecvente infecfii bacteriene piogene ?n forme deosebit degrave.
Ilipoglobulinemia de tip alimfocitar - este tot o boal6 congenital\ areun caracterautozomal recesiv gi afecteaz5. ambele sexe.
IIIPERFIBRINOGENEMILE - insof esc :
o bolile cardiace (coronaropatii, IMA),o bolile renale, :
. bolile de colagen,
. bolile hepatice,o neoplaziile.
HIPOFIBRINOGENEIVIIILE - apar ca unnare a unei sinteze "insufrciente afibrinogenului de cdtre ficat gi se intdlnesc in:. hepatite cronice gi ciroze hepatice,r intoxicalii,r scorbut etc. sau defecte genetice de sintezS, boal6 cunoscuti sub numele deafibrino genemia congenitald.
ME CAI{ISME ETIPATOGENICEAbaterile de la homeostazia euproteinemiei se pot realiza prin urmdtoarele
mecanisme:l. Deficit de aport - un post total prelungit, in condilii de fo4d major6, consum6nd inilialrezervele glucidice gi lipidice, duce in cele din urmd la un hipercatabolism proteic, oadev[ratd "autofagie" a tuturor fesuturilor. Cel mai frecvent insd deficitul de aport aparcdatoritd, unei ralii alimentare prost echilibr{e. Regimwile care nu asigura cantitatea deproteine corespunz[toare vdrstei, regimurile alimentare sdrace in priteine de origineanirnald, cele care confin cantitdli insuficiente de aminoacizi esen{iali, aminoacizi pe care
161
organisrnul nu-i poate sintetiza, cdt gi toate procesele care impiedicd digestia sau absorbliala nivelul tubului digestiv duc la o disproteinemie prin acest mecanism de deficit de aport.
Carenla prelungit6 de proteine duce la deteriorarea tuturor funcfiilor organismuluicu citeva exprimdri pregnante:r "edem de foame" datorat hipoproteinemiei (cu hipoalbuminernie) gi scdderiiconsecutive a presiunii coloidosmotice;r sclderii troficitA$i pielii qi fanerelor, cu incetinirea vindecdrii pldgilor datoritdedemelor gi incetinirii form6rii fesutului de granulafie;. leziuni hepatice;o scdderea rezistenfei fatA de infecfii; :
o anemie prin deficit de proteine qi fier;o osteoporozi gi incetinirea formdrii calusului datoritii deficitului in sinteza matriceiproteice oaselor;r perturblri gashointestinale. :
Hipoproteinemia prin deficit de aport este rareori pura, cel mai ftecvent ea este
asociati gi cu alte carenfe (vitarrrrinice, minerale), rcallzilnd astfel un sindrom pluricarenlialcare poate imbrdca multiple forme.2. Deficit de sintezi - mecanism care deqi este de foarte multe ori neglijat, prezinti o
importanfa deosebitE. pentru. eliniol.
, Sediul,principat.al proceselol de sinleza a proteinelor seafld la nivelul ficatului,care dispune de intregul arsenal energetic Ai enzimatic necesar. Afectarea parenchimuluihepatic, prinhepratrte ironice,,qiio2e hepatice, ictere mecanice prelungite etc., este constant
insoli6 de tulbwfui.iir sinteza.diferitelor fracliuni proteice fare loc diminuarea confinutuluide albuminn gi fibrinogen.plasmaticn scade,proeesul de fomrare a unor importanli factori ai
coagulErii (protrorn-bin6, proaccelerini, proconvertind, convertind) qi apar deregl5ri ale
nivelului.unor gnzime]. Sinteza proteicl poate fi tulburatA la toate nivelele sale (te4iar,secundar, primar) gi poate afeota organele care au un turnover proteic foarte activ (creer,
miocard, rinichi, ficat).Aceastl grup6 de disproteinemii poate fi urmarea a unui deficit a aparatului genetic,
responsabil de sinteza unei anumite proteine plasmatice:o analbuminemia. boald rar6o apare mai ales la subieclii monozigofi ndscu{i din cisitoriiintre rudq apropiate; examenele de laborator evidenliazd un VSH mult accelerat, iar testele
de disprotginemie sunt pozitive, in timp ce alte probe fi.rncfionale hepatice sunt normals;. deficitu! de al,f.a-1-antitripsind se insoleqte adeseori de afec!ilrni respiratorii gi mai ales
de emfizem pulmonar;o deficitul de ceruloplasmind se intAlnegte in boala 'Willson (degenerescenllhepatolenticulari), cu depunere de cupru in fesuturi, nivel scdzut al acestuia in ser qi oeliminare crescutl in urin[;o defiqitul de siderofilind, cu repercursiuni asupra hansportului plasmatic al fierului gi
implicit asupra eritropoezei, se int6lneqte in sindromul nefrotic qi in infecfii grave.
Alteori sinteza defectoasd poate duce la fornnarea unor proteine anormale - cum
este proteina Bence-Jones din mielomul multiplu. Daloritd greut[fii sale moleculare mici(pdnd la 37 000) aceasta poate fi eliminatd prin urind gi identificatd cu riqurinfd. Amiloidul,alt[ paraprotgind (proteind anormal[) apare in cursul supura{iilor prelungite, in tumori, lues
etc, circul[ in sdnge sub formd dizolvatd gi dupd extravazare se depune la nivelul unororgane - ficat, rinichi, splin6 - cere suferd apoi un proces de degenerescenfi.
3, Pierderi excgsiye - de protejne duc la ruBqrea echilibrului euproteic.
Dispepsiile cronice, toxicozele recidivante, enterite gi enterocolite repetate sau
cronice, dezinteriile prelungite, rcalizeazd,ugor acest sindrom la sugar qi la copilul mic.
r62
Hemoragiile cronice gi repetate, plasmoragiile depleuraie sau peritoneale, supuraliile, arsurile etc. suntdisproteinemii.
Pierderi proteice se mai intdlnesc qi in bolile cu catabolism crescut, in bolile croniceconsumptive (TBC, lues), in bolile febrile prelungite, in unele boli endocrine(hipertiroidisrn, boala Cushing) etc.
Dezechilibrele proteice au consecin{e dintre cele mai grave asupra organismului.Aceste dezechilibre sunt capabiie sd antreneze modific5ri la nivel plasmatic ai la nivelulstructurilor celulare qi chiar subcelulare.
T T]L B U RARILE }IE TAB O LIS MUL UI ACIZILOR AMINATITulburdrile metabolismului proteic pot interesa unul'sau mai'milti aminoacizi.
Nivelul plasmatic al aminoacidemiei, in condilii'ia jeune" este de 35 - 65 mg1l00 ml, uniiacizi fiind prezenli in concentralii minime (triptofan, mationinl), iar allii ating concentrajiide 2 - 4 mgi 100 ml (a;anina, valina leucina, izoleucina). Patologia aminoalizilor are invedere atdt nivelul lor sanguin cdt mai ales cel urinar (aminoacidwia).
Hiperarminoacidemiile se caracteri zerrzd, prin cregterea nivelului acizilor aminatidin sdnge ce poate apare in diverse circumstanfe: iregtereaaportului alimentar; pert11O*.!procesului de sintezl proteicS" in boli hepatice; distrucfii celulare postiraumatice,postoperator, dupd procese inflamatorii, in colagenoze, in sindroamele mieioproliferative;mobilizare excesivd de aminoacizi in formele de hipercorticism central (boala Cushing) giperiferic (sindrorn Cushing).
Elimindrile urinare ale aminoacizilor se cifreazd Ia valori de 100-150 mg/zi. Suntstdri patologice variate ciue se caracterizeazdprin cregterea eliminErilor de ami-rioacizipecale urinar6. Ele pot fi selective sau globale. Ar4inoacidwiile pot aved la bazd fie *mecanism primar genetic, fie pot apare ca o reaclie secundard.
A. Aminoaciduriile genetice - apar datoritd unor peiturbAri in excrelia selectiv6 aunui aminoacid sau a produgilor de catabolisml- Fenilcetonuria - oligofrenia fenilpiruvicd - descrisi de F<illing in 1934, arc labazdun blocaj al catabolizdrii fenilalaninei in tirozini, datoritd lipsei fenilalanin hidroxilazei.
Bolnavii elimind cantitafi mari de acid fenilpiruvic prin urind, eliminare care creqteodat[ cu administrarea sporiti de proteine alimentare (majoritatea proteinelor alimentareconfin aproximativ | 5Yo fenilalanind).
In urind se mai gdsesc acizi indolacetici, acidul hidroxifenilacetic gi indican, toliprodugi rezultali din metabolismul fenilalaninei, care determind. leziuni ale sistemuluinervos central (defecte de mielinizare, degenerescenfd chisticd a substanlei cenugii qi albe)cu urmdtoarele consecinfe clinice: imbecilitate, tulburdri de
'creqtere, convulsii,
"t..Datoritd nivelelor sc[zute de tirozind gi a implicdrii acesteia in biosinteza melaninei, copiicu acest defect au o infifigare caracteristicl (blonzi cu ochi albagtrii gi tegumente palide).
? - Alcaptonuria - Tirozina se transformd in acid homogentizinic-sau alcapton subinfluenfa unei enzime numitd homogentizaoxidazd,. Carenfa oxidazei determinaalcaptonuria. Boala are la bazd, blocarea transform5rii acidului homogentizinic in acidfurnarilacetoacetic. Acidul homogentizinic, substanfd puternic reduc6toare, eliminat incantitd|i crescute pe cale renal[, frxeazl" cu ugurinfl Oz din aer gi capdta o culoare brund-castanie. Aceastd culoare apare mult mai repede gi mai intensi dac6. urina este alcalinizatd.[alcaptonurie = eliminarea de urind care capteazd alcalfneJ
Acidul homogentizinic are un caracter pronunfat artrotrop depundndu-se la nivelulcartilajelor articulare ce capdtd o colorafie brun6. Fenomenul a fost denumit "ocronozd". in
diverse etiologii, revd.rsateleinsofite frecvent de hipo- gi
t63
afara fixdrii articulare, acidului homogentizinic se mai fixeazd qi la nivelul cartilajelor
nazale, glandelor sebacee a:rilare, scleroticei etc.
3. Albinismul -este consecinga tulburdrii catabolismului tirozinei. In aceastd situalie
nu se mai formtazdmelanina'pigmentul pielii.PArul gi pielea sunt de culoare albicioasd-
Defrcitgl in sinteza pigmentului este atribuit unei insuficienfe atkozinazei necesare
formdrii 3,4dihidroxialaninei (preculsor al melaninei).
Albinismul Poate fi:A. Circumscris - afecteazd numai anumite zone sau
' B. Generaluat.Bolnavii prezint6: fotofobie, nistagmus, astigmatism, uneori chiar orbire.
4. Boala urinilor gu miros de ar{ar : apare ca umure a unor defecte de decarboxilare a
leucinei, izoleucinei gi vaiinei. Acegti aminoacizi s9 acumuJeaz1,in sdnge 9i se eliminiurinar. Frecvent u".ri d.fr"it de metab oltzare al aminoacizilor respectivi se insofeqte de
leziuni nervoase.;.-tB";ilU"tt""p'- se caracte rueazdprin eliminarba urinard de senn-p, alaninl qi valinl.
Se datoreazd unor trilburari de.absorbfie intestinald a aminoacizilor respectivi ca!. |i a unor
deficite genetice dc reabsorbjie renal[. Apare un deficit de hiptofan, esenlial pentru
formarea acidrrtui r-ricqlinig qi nicotinamidei (Vit. PP) iar manlfestirile clinice vor fisimiiare lelor din pelagra: teziuni cutanate, ataxie cerebeloasd, confuzie mintda.
B. Aminiacidurii dobf,ndite se datoresc filtrdrii exagerate, tulburdrii
transportului activ transtubular renal, leziunilor tutulare ce perturbd pragul renal
(intoxicalii cu plumb, mercur).Fiziopatolggia metabolismului nucleoproteinelorNucleoproteinele sunt constituienli celulari prezenli in nucleu (reprezintd
principalul constituent al genelor) gi citoplasmd (exercitd funcfii enzimatice frndamentale
n r.rar. sintezei proteice)-. in structura nucleoproteinelor intr4 alatul de acidul fo.sloric,
nbozd, dezoxiribozd,,baze purinice gi piiimidinice. Nuclgul pwinic form911e doul baze
purinice (in funcfie de radiialii amino sau hidroxi grefafi in anumite pozilii): adenina 9i
guanina.Purinele la om au trei provenienfe: catabolismul nucleoproteinelor celulare, sursa
goee11. ({imgnte ilg:i*"1 gi biosinteza "db'novo"- din elementeld: 'constitutive.
Defradarea bazetor punruc.e se rbce''printr-un proces de dezaminare 9i oxidare p6nd la
stadiul de acid uric. Acesta poate fi eliminat prin rinichi dar exist6 gi posibilitatea uricolizei
intestinale sub influenla bacteriilor florei intestinale. Excrelia renald de acid uric este de
aproximativ I50 - 400 mg 124 ore. Creqterea elimindrilor de acid uric poarti- denumirea de
hiperuricemie. Hiperuricemia, in funclie de etiopatogenie, poate fi primar[ (in Gutd 9i
Boala Lesch-Nyham) qi secundard (inso{eqte alte stdri patologice).
Guanozi Xantinoxidazd
Guanind >Xantind rd urrc
tI
Xantinoxidaza
iloxantind
Eliminareurinar[
UricolizdintestinaldAdenozd
Adenintr -------- > H
-
Dezaminare
Fig. 53 - Degradarea bazelor purinice pdnd la stadiul de acid uric
t64
L
Hiperuricemii primareGUTAEste o boald metabolicd ce are la bazd hiperuricemia consecutivd. fiehiperproducliei de acid uric, fie elimindrii cleficitare a acestuia.Boala este cunoscutd incd din antichitate qi a fost descrisd de Hipocrat ca fiind oafecliune in care suferinfa se scurge "pic6turi cu picdturd." in artictilalii. Caracteruldominant al bolii
^este artropatia gutoasi localizatn cu predilectie la nivelul articulafiiiormici qi insolitd de fenomenelocale-inflamatorii, .rrotuli.i"nign[.u p*." de acutizare.Inifal s-a crezut cd boala este apanajul claselor paturitor bogate de oameni careconsumau in exces proteine de origine animalr. in timp multe d;;- patogenice s-audezvoltat in legdturd cu aparilia gi ev-olifia P"lii. o" apiprin termenut J"'got*,re infelegeastdzi un grup de cel pulin noud boli rnetabolice ,*u.i.rirute prin cregterea concentratieiserice a acidului uric (hiperuricemie). Guta poate n primara ,uu ,".*d;. fiilffiil;este rezultatul direct al producliei crescut" ru.t exciEiei.scizute ae aciJuric pe c6nd gutasecudard apare ca o consecinfd a unor boii primare i"Ju1i"i. a" hfi;il;.
. Fiziopatologia gutei este strdns corelatr cu metabolismul p*i""tor.1a nivel celularpurinele sunt folosite in sintezaacizilor nucleici, adenozih trifosfatului (ATp), a adenozinmonofosfatului ciclic (cAMP) qi a guanozin monofosfarului ciclic t"dvrpl. Acidul uriceste un produs rezultat in urma degraddrii_bazelor purinice (fig. X). La bolnavii cu gutd seremarcd o accelerare a ratei de sintezd_ gi degradare- a purineioi." o *prup*duclie de aciduric' La aceqti indivizi dieta restrictivE. nu irifluenleazi nivelele serice crescute ale aciduluiuric' Acidul uric se-elimind din organism in cea'mai mare parte pe cale renali. Uralii sefiltreazi la nivel glomerular iar rEabsorb ale acidului uric. Acidul uric se elimina dinorganism in cea lai mare parte pe cale renal[. Uratii se filtreazr la nivel glomerular iarreabsorlia 9i excrefia.se realizeazila nivelul tubilor renali. inilil;;;;;xcrefia renal' auralilor este redusi fie datoritd scEderii filtrarii glomerulere, fie .datoritr. cregterii ratei dereabsorblie' tn consecinfd apar cristale de urat monosodic ce se depune chiar la nivelulinterstiliului renal dar qi la alte nivele. Cele mai predilecte localizari ale cristaf,l;; ;';;;;monosodic sunt fesuturile conjunctiv. 4" articutaliitor (haluce, fJd;, metattmsian,metacarpian, dar gi c9t, um[r, genunchi etc.). piocesul prin .*" "Iri"l"b ;; u,utmonosodic sunt depozitate in articula{ii este incd incomplet cunoscut. s*t i,,.rir"i".[cdteva mecanisme: - urafii monosodici precipitii la periferie acolo unde temperatura local6este mai scdzut6. 9i solubilitatea lor mai iedusd; - nivetele sc6zute de albumind sauglicosaminoglicani care duc Ia sciderea, solubilitalii urafilor; - modificdri aleconcenkafiilor ionice 9i ale pH-ului care cresc depozitarea *atitoi - traumatisme careiniliazd precipitarea uralilor qi for-*"u d.e cristale.Cristalele de urafi monosodic se formeazd. la nivelul lichidului sinovial, almembranelor sinoviale, al cartilajelor, sau la alte nivele in {esutul conjunctiv (cord, rinichi,lobul urechii). Aparifia cristalelor de urat monosodic induce procese inflamatorii acutelocale in care sunt antrenate toate componentele celulare gi sunt eliberate o serie demediatori specifici procesului inflamator (factori clemotacti;i,
-- interleuchine,
prostaglandine radicali liberi de oxigen etc (fig: X):Ficsarea imunoglobulinelor G prin fragmentele Fc, de cristale de urat monosodicreprezintd elementul determinant datoritd
facititTi inglobdrii cristaleior-in fagocite 9iformarea de fagolizozomi- Procesul s1;1sofe$" q. 9 eiplozie .*i-uii"a cu distrugereamembranei fagolizozomale gi a fagocitului insugi gi puner.u m fiU.*rJ a mediatorilorbiochimici specifici cu afectarea.lesuturilor din jur. O parte di";;ti;;i"#;6fi;j|afluxul de neutrofile, monocite qi limfocite gi fur acest liel perpefircazd.pro""r.rl-tirnirriritai-...
Date recente demonstre'azi cd apolipoproteini E fixeaz&'"ristiitiamonosodic ai inhibd procesul inflamalor. ; 1 '.::i: '"t
r65
Evolulia vbolii este agravatd de afectarea parenchimului renal qi a reducerii 9i mai
mult a excrefiei de acid uric. bristale de acid uric se formeazd la nivel medular, in papile 9i
piramide duc6nd la proteinurie gi chiar forme moderate de hipertensiune arteriald.
Hipen'icemieffi
+Cristale in nuidul sinovial
Fig. 54 - Reprezentarea schematici a proceselor fiziopatologice in gutf,
Evolulia bolii este de lung6 dw'ata, iar manifest[rile cronice prezintl trei localiz5ri
topografice:- osteoarticulare - imbraci aspectul clinic al artropatiilor urice cu localizare
predilectd la glezne, genunchi, cot,'articulaliile mdinilor gi picioarelor. Depunerile de urafi
ia nivelul articulaliii6r devin tot mai mari cu fiecare puseu acut, provoc6nd artroze
deformante;- afectre renal[ - in pareniihim avAnd drept expresie clinicd nefritele interstifiale,
dar si in sistemul pielocaliceal sub forma litiazei urice;
ufdtarea fesutului conjunctiv - prin'depunerea de urali sub forma "tofilor gutoqi"
la nivelul tegumentelor qi tendoanelor'
Boala Lesch-Nyhan - este o hiperuricemie primar[ datoratd unui deficit de enzimd
specificl: hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferaza. Apare la copii de sex masculin la un
an de la naEere ({emeite sunt purt[toare) gi se traduce prin blocarea metabolicd a sintezei
bazelor purinice. in consecinla au loc acumul6ri mari de hipoxantind 9i guanin6, care se
transformi in acid uric producdnd hiperuricemie qi hiperuricurie.
fliperuricemii s ecundareRpar datoritd hiperproducfiei de acid uric, elimindrii renale scdzute, sau asocierii
acestor"dou6 mecaniime qi insofesc o serie de boli. Pot apare, secundar, c_a o consecinfd a
unui defect in metabolismul glucidic, aqa cum se intimpld in glicogeneza Gjerke (deficit de
glucozo-6-fosfataz6) in care are loc producerea unor cantitlfi mari de ribofosfali ce pot
trece spre fosforibozil pirofosfat implicat in purinosintezd.
Tulburarea excrefiei de acid uric apare in insuficienfa renald cronic[ 9i are drept
exprimare o hiperuricemie secundard.
166
FIZIOPATOLOGIA E CHILIBRULUI ACIDO-B AZIC
Echilibrul acido-bazic este definit ca ansmblul proceselor care permit menfinerearelativ constantd a concentraliei ionilor de hidrogen 1H*1.
Varialii minime ale concentraliei ionilor a! ftiOrogen pot modifica semnificativprocesele biologice celulare gi tisulare. De exemplu, modificarea concentraliei intracelularea protonului [H"] dela79 x l0-e mol'l-r, la 63 x 10-e mol.l-r, deci o modificare de pH de la7.1 la 7'2, creqte'aproape de doudzeci de ori activitatea fosfofructokinazei, elo,im6, cheiecare regleaza rata procesulu^i de glicolizd. Modificdri ale acididit[fii au efecte importanteasupra sistemului neryos. In cazuri
-extreme, dac6 pH-ul scade prea mult activitateasistemului nervos central este at6t de deprimata inc6t se instaleazd coma qi implicitmoartea. Alcaloza este qi ea o problemd deosemitd ce poate antrena modivicdri vitaleorganismului. DacE
-pH-ul devine prea alcalin pot apare pbtenliale de acliune spontane la
nivelul nervilor periferici gi moartea se instaleaze prin rpur* al mugchilor'respiratori.
Concentrafia ionilor de hidrogen este in mod convenfional exprimat6 ca pH{potentia hydrogeni). ce reprezintd logaritmul negativ al concentrafiei ioniior de hidrogendintr-o solu{ie. Relafia este in mod comun exprimatd astfel:
IPH = log
[ff*] sau pH = - log[H*]
Prin exprimarea logaritmici deducem ci modificarea cu o unitate a pH-ului (ex. dela 7 la 6) reprezintd o modificare de zece ori a valorii concentraliei tffl (respectiv de la0,0000001 ia 0,000001). Relalia pH concentrafie [Hl este invers p.opt4itnald. pe mdsurdce_ [Hl scade pH cregte qi inveri. Astfel cu cdt iott-o solutie tH-l "rt"
*ui mic6 cu atdtsolu{ia este mai bazicd 9i pH este mai mare.
in lichidele biologice un pH mai mic de 7,4 este considerat ca fiind acid iar un pHmai mare de 7,4 este considerat ca fiind bazic. Diferite lichide biologice au valori variateale pH-ului.
Tab. 10 - Valorile pH-ului in diversele licide biologice
Valenlele acide sunt produgi finali ai metabolismului celular. in general un adultgenereazd valenle acide intr.o cantitate de aproximativ 50 - 100 m$qlzi in urmametaboliz[rii proteinelor, carbo-hidrafilorb gi a grdsimilor precum qi ca urmare apierderilor de valenfe bazice prin scaun. Pentru a menfine un pH normal o cantitate egalade valenle acide ar trebui neutralizat[ sau excretatd. Pl[mAnul, rinichiul gi osul suntprincipalele organe implicate in reglarea balanlei acido-bazice.
Valenlele acide se prezintd sub doud forme:- volatile - pot fi eliminate sub formi de bioxid de carbon si
t6'l
- nevolatileAcidul carbonic (HzCOl) este un acid volatil ce se formeazd din hidratarea
bioxidului de carbon:
CO2+11rg : HzCOz: HCC'i+H+
Acidul carbonic este un acid slab gi in prezenla anhidrazei carbonice disociazd
rapid in bioxid de carbon. Aproximativ 12.000 pdnn,fa 15
000 de milimoli de bioxid de
carbon sunt produgi zilnic. Bioxidul de carbon este apoi eliminat prin ventilafie pulmonarS.
Aci{ul sulfuric, fosforic qi alli 4cizi organici sgnt acizi puternici nevolatili rezultaliin urma metabolismuliri proteic,. al hidra{ilor de carbon sau al lipidelor. (acizii puternici
sunt aceia care cedeaz[ ugor ionul de bidrogeq cei slabi nu). Acizi nevolatili sunt eliminalila nivelul fubilor reiiali prin intennediul HCO3. Astfel ptamdni gi rinichii, cu ajutorul
sistemelor tampon, sunt primele mecanisme implicate in reglarea balantei acido-bazice.
Sistemele tamponSitemele tarnpon care contribuie la menJinerea constanlei pH-ului in organism sunt
orientate impotriva efectului acizilor, inirucdt produqii de metabolism modificd pH-ul
sanguin spre latura acida. Organismul nu dispune de sisteme tampon care s6. acfioneze
impotriva bazefor, deoarece in cwsul evoluliei nu a existat pericolul unei alcalinizlriexcesive a singelui.
Sistemele tampon sunt localizate atAt la nivelul compartimentului intracelular cdt qi
la nivelui compartimentului extracelular. Sistemele tampon care reacfioneazd fa16 de acizi
sunt amestecuri intre un acid slab gi sarea acestuia cu o bazd puternic[. Cele mai
importante sisteme tampon din organism sunt:Tabel l l - Sistemele tampon ale organismului
Perechi de sisteme tampon Sistemul tampon pK Reac{iaHCO3-lH2CO3 Bicarbonat 6.1 H'+ HCOr ++FizO + COz
Orsane MecanismPldmdn Reeleazd retentia sau eliminarea de COz $i astfel concentralia HzCO:
Schimb ionic Schimbul potasiului li sodiului inJracelular cu hidrogenul
tunichi Reabsorbtia si regenerarea bicarbonatului. formare de amoniu, sistem fosfat
Os Schimburi de calciu si fosfor si eliberare de carbonat
Un factor deosebit de impprtant pentru activitatea de tamponare il are valoarea pK
- ului, care reprezinta pH la care perechea tampon este pe jumltate disociatS. Un sistem
tampon are o activitate mai mare atunci cdnd pK are o valoare apropiatd de pH fluidului incare sistemul tampon acfioneaz6. Pentru sistemul bicarbonaVacid carbonic valoarea pKeste de 6.1, eanu este atdt de mare ca a altor sisteme tampon dar acest sistem este deosebit
de eficient deoarece COz este rapid inllturat din sdnge pe cale respiratorie.
Valoarea pK este un termen utilizat in ecuafia de determina{e a pH-ului. Relafia
dintre pH, pK qi raport-ul bicarbonat/acid carbonic pot fi exprimate, conform ecua{iei
Henderson-Hasselbalch astfel :
[n"=pK+,"*"!9-]lt ' [H,co3l J
De unde pH poate fi determin* u,un.t,lld valorile ecualiei sunt cunoscute:
lrPH =o.t+togffQ!" LH,Cq]
= 6.1+ rcn!- t.2
=6.1+ton4-l= 6.1+1.3
=7.40
Cand in organism apare un acid oarecare (acid lactic din activitatea musculard)acesta ataci sdrurile aciziior sistemului tampon cu acizt mai slabi (ex. CO3HNa) gi dinaqtere unei slri neutre, cum este de exemplu lactatul de sodiu. in acest fel, acidul lactic setransformd intr-o substanfd neutrd (lactat de Na) gi apare - in cazul c6nd acidul lactic areacfionat cu bicarbonatul de sodiu - acidul carbonic, un acid mai slab decAt acidul lacticcare disoci azd, mu pufin.
Sistemele tampon cele mai importante sunt sistemele hemoglobindacidd./hemoglobinat de potasiu gi sistemul acid carbonic/bicarbonat de sodiu. Acestesisteme participa esenlial la menlinerea constanfei pH-ului sanguin. in zona capilarelor,oxihemoglobina cedeazi oxigenul. Fiind o substantd acidi ea se gdsegte combinati inhematii cu potasiul. Oxigenul cedat se dizolvd in plasma sanguind,
"aaUut" prin difuziune
peretele capilar, ajunge in lichidul interstilial gi apoi in interiorul celulel,or, unde esteactivat de sistemul enzimatic respirator. Bioxidul de carbon, rezultat din arderile celularepdtrunde gi el in lichidul interstilial gi apoi in sdnge. Ajuns in s6nge bioxidul de carbondifuzeazd' in interiorul eritrocitelor unde sub acliunea anhidrazei carbonice d6 nagtere, cuapa,la acid carbonic, care disociaz[ in COIH' $i H*. Clorura de sodiu din umori se gdseqte9i ea disociatd in Cl- gi Na*. Cind oxigenul pirdseqte oxihemoglobina, aceasta devine unacid de 40 de ori mai slab qi va respinge potasiul cu care .ru .o-binatd. Potasiul respins, secombinl cu clorul, pentru acegti ioni membrana hematillor fiind permeabil6. Astfel ininteriorul hematiilor ia naqtere clorura de potasiu. Sodiul, pentru care membrana hematiiloreste impermeabild, va reface
'cu anionul carbonic in plasmd, bicarbonatul de sodiu.
Hidrogenul din acidul carbonic va substitui potasiul in hemoglobind. in felul acesta, in celedin urmd apare hemoglobina acidd in hematii, un acid foarte slab, deoarece practic nudisociazd 9i bicarbonatul de sodiu, substanld alcalind in plasm6. Prin urmare, la nivelullesuturilor, prin participarea sistemului tampon hemoglobinat de potasiulhemoglobindacidd a luat na$tere din acidul carbonic, rezultat din procesele respiraiorii, bicarbooitul d.sodiu. Este fenomenul de membrand a lui Hamburger. El are loc in toate lesuturile incursul schimburilor respiratorii gi datoritd lui tamponul de hemoglobind din interiorulhematiilor contribuie la transformarea acidului carbonic, rezultat din procesele metabolice,in bicarbonat de sodiu. Substanfa acidi care ia nagtere din acest proces este hemoglobinaacidd, acid foarte slab, care practic nu disociazd. Prin aceste reacfii se asigurd in finatmenJinerea constanfei pH-ului sdngelui venos.
Tamponul de acid carbonic/bicarbonat este atdt de important in menfinerea reaclieiconstante a sdngelui, incdt in funclie de cantitatea de bicarbonat gi de acid larbonic, dup6formula lui Henderson gi Hiisselbach se poate calcula valoarea pH-ului sangpin. De fapt,raportul Henderson dintre bicarbonatul de Na gi acidul carbonic este foarte constant.Bicarbonatul de sodiu, exprimat in bioxidul de carbon confinut in molecula s4 in volume,este egal cu 60 volume la 100 ml plasmd, iar acidui carbonic cu 2,75 volume la 100 ml
169
plasm6. Lu6nd cifre rotunde, raportul bicarbonatJ acid carbonic poate fi apreciat egal cu
7,35.Dacdproporlia de bicarbonat creqte, valoarea depdgeqte 20 qi se produce devierea
alcalin6 a pH=ului. Dimpotrivi, scddereaacestui raport sub 20, determini sclderea pH-ului.-- _-- i;'.*iritii normale cregterea sau scaderea nu au insd loc, fiindcf, sistemul acid
carbonic/bicarbonat intervine in prezenla substanfelor acide gi chiar alcaline, contribuind la
menlinerea pH-ului sanguin.
Fig. 55 - Reprezentarea schematic[ a mecanismelor de reglare a pH-ului
Aleturi de sistemele tampon, care sunt mecanisme fizico-chimice qi sistemele
biologice intervin in menfinerea- consaanlei pH-ului sanguin. Centrii respiratori sunt
sensibili Ia creqterea acidului carbonic in sdnge. Prin aceasta, cel mai fin reglator al reacliei
sdngelui este sistemul respiiator, prin ventilafia pulmonara (fig. 55).
Un alt sistem funclional, iu rol in reglarea pH-ului sanguin il reprezintl rinichiul.
El elimin6 din s6nge, fie'excesul de acizi, fie excesul de substanf e bazi.ce. Interven{ia
rinichiului in menlilnerea pH-ului sanguin se fage prin amoniacul rezultat din procesele
catabolice. El se combind cu aciziinevolatiti ddnd saruri de amoniu neutre, care se elimind
pJ" *f"a. in stirile de acidozE, in diabet de exemplu, amoniacul de la concentralia lui de
0,7 gl24 ore poate sd ajungi la7 - 12.gl24 ore in urind'-)' c'- in cazuri d. ai"alird, secrelia de amoniac in rinichi se sisteazd gi amoniacul se
etminJ sub formd de uree, care se sintetizeazd in ficat. Deci neutralizarea acizilor
nevolatili are loc la nivelul parenchimului renal, in combinalie cu arironiacul, crufdndu-se
astfel cationii necesari sistemelor tampon'
Rinichiul intervine in menfinerea echilibrului acido-bazic mai lent, insd rolul sdu
este esenlial. Sub aspect patolog'ic, in insuficienfa renall se acumuleazd in organism
Un al treilea organ important in menfinerea echilibrului acido -bazic gi deci a pH-ului sanguin, este ficatul care transformd acirlll lactic in glicogen qi neutr alizeazd,, plrnconjugare, unii acizi rezultafi din metabolism. in i"ton"i""1a hepatic6 se produce acidozdprin deficitul acestei funcfii.Pielea intervine in menfinerea echilibrului acido-bazic prin glandele sudorale.Reaclia sudoarei este in funcfie de pH-ul sanguin. Caoa pH-ul sdngelui este alcalin gireaclia secrefiei sudorale va devia spre latura= alcalind, elirninandu]se pe aceast6 cale
:ff:::f *;:.#liDimpotrivd, acumurarea de acizi in s6nge face ca ieaclia secrefiei
Glandele digestive intervin gi ele in menlinerea echilibrului acido -bazic. in cursulunei acidoze, aciditatea sucului gastric este mai exprimata qi invers in stirile de alcalozd.Acidoza gi alcalozaScdderea pH-ului este denumiti acidozi, creqterea lui, alcalozd,. Aceste expresiisunt utilizate insd 9i pentru devieri in si.stemgr" ,u-p"" ale sangelui, in special in raportuldlio: bicar-bonat gi acidul carbonic, inlinte de u ru a;*ge la modificdri net mdsurabile alepH-ului' cand pH-ul
.lmorilgl. organismului "rt"
'fioiificat, deoarece nu s-a ajuns larestabilirea in timp util a echilibnrlui acido-bazi" p.i., -""*i.r*t;;" reglare qi prinmdsuri terapeutice, survine eoma gi moartea. S-au mdsurat, in cazul acidozelor, valori alepH-uluip6ndla6,8,iarincazu1alcalozelor,pan5,|a7,8.
Atdt acidozele cdt qi alcalozele pot i de natura metabolicl qi respiratorie, de celemai multe ori ins6 apdrdnd forme mixte.I Acidoza metaboliciMecanismele
. fiziopatologice
- principale prin care se ajunge la tolburareaechilibrului acido-bazic in sensul instal5rii unei aciiioze metabotice suni'multiple:- prin producere de valente acide care depdqegte capacitatea organismului deexcrelie a ionilor de hidrogen; ' \ '
- prin ttd*t"l. capacitdlii rinichiului de excrefie de ioni de hidrogeni, chiar incondiliile unei produclii normale de acizi; - -'
- prin pierderi excesive de baze cdnd este depdgitd capacitatea mecanismelor caretind sd corecteze reten{ia de ioni de hidrogen.
o. o.o.lli|fr:iltt este mult ^uiotitiiuta
clasificarea acidozelor metabolice in tuncfie
in func1ie de deficitul anionic acidozele metabolice se clasifica in:- acidoze metabolice cu deficit anionic.crescut si- acidoze metabolice cu deficit anionic normal. in prezenla unui deficit anionicnormal se presupune cr rata filtradi glomerulare este suficienta puni* excrefia sulfalilor qifosfalilor, nu'exista-hiperproducfie endog"na a. u"1ri o.guni.i gi nu au fost ingerateylslante care sE producd acumulare de acizi organici.Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut
Acidoza metabolicd din insuficienla renald acutd sau cronicd - apare datoritdretenliei de sulfafi 9i fosfafi. Acidoza hipercloremica a insuficienlei renale moderate estede obicei convertitd in acidoza cu deficit anionic crescut a insuficienfei renale avansate. inpatogenie contribuie filtrarea gi reabsorblia sdracd a anionilor organici. pe parcursulevolufiei bolii renale, numdrul de nefroni funcfionali devine insuficient pentru a fine pasulcu producerea netd. de^acid. De aceea, acidoza uremicd. este caract enzatdprin rata scazutdde producere a NHa* in principal cauzatd.de reducerea .ur"i renale. Rar, [HCo3-] scade
I Diferenla dintre concentralia serica a sodiului $i suma concentraliilor plasmatice ale clorului $ibicarbonatului. Deficit anionic = Na* - Ct- + 1169r-). v.N = t0 _ tz r*ii. a"ffii;;c include:fosfalii qi sulfalii provenifi din metabolismul tisular, iactatul gi cetoacizii rezultali din arderea incomplet6 aacizilor graqi 9i a glucidelor gi molecule proteice incdrcate negativ, in special albumina.t7r
sub 15 mmol/I, iar deficitul anionic creqte peste 20 mmol/I. La bolnavii cu acidozd
metabolic[ uremic6, un ror important in tamponarea varenleror acide revine sdrurilor
osoase, menlinind coneentralia bicarbonaturui in ciuda retenfiei nete de ioni de hidrogen.
t;;r;;pohare "ontriurri.
ra producerea osteoporozei din insuficienla renald cronic6'----*-];;;ru *Uuf*d acut6, acidoza se instaleazd ca urmare a disfurictiei tubulare
Acidocetoza diabeticd- este rezultatul cregterii producliei d9 lcizi organici'
in absenga in.uii*i, grucoza se acumure az6, in lichidul extracelular mobilizdnd apa .dT
ceiule. Cregterea concintraliei glucozei in filtratul glomerular produce o diurezd osmotici'
.*. a.t ..in[ pier,der"u piin urina. a sarurilor hipotone gi a potasiului. ca unnare apu]re
setea drept .oor""fta--J contracfiei volumulirt- ti.nia;lor extracelulare qi a creqterii
osmoralit6lii ror. s.afr.u patrunderii grucozei in celule va determina hiperglicemie qi
hipokaliemie.Deficitul de insulin[ gi sclderea pdtrunderii glucozei in celule va mai determina 9i
mobilizarea u0or cantitali crescute i. acizi graqi liberi din lesutul adipos' La
nivelurficatului acizii grugi rib"ri sunt convertili in cetoacizi, acidul B-hidroxibutiric ai
;;;;;;;;;J tr,-u.iaoJ.toza diabeticd cetoacizii se produc cu o rati de aproximativ 7
mmol/min , ratd ce depAeEe capacitatea organismului de tamponare producdndu-se o
CORECT]TREREIA&A
+ H+ -+ H2P0aTiNHt + tt**NHl
172
acidozd severd' Acidemia va determina o cregtere a concentraJiei serice a potasiului, chiardacd per total organismul este deficitar in potasiu.Acidoza lacticd - apare in condiliide hipoxie tisulard, boli hepatice qi repre zintd. ocomplicafie frecventd a ingestiei de. toxine (metanoi, etanol, etilen, glivol, salicilafi).Acidul lactic este produs din acid piruvi., i"'uiii-a etapa a glicolizei anaerobe. odatdformat, lactatulnu mai poate fi mobilizat oecat pri" r.*ioare la ;t;i;G;atului in piruvat.Acidoze metabolice cu deficit anionic normal --r..*oate drept cauze pierderile debicarbonat, insuficienfa regenerErii bicarbonatutui li air..ite siruri acidifiante.Acidoza renalI tubulard proximatd - es6 d;to*trufijil;fi. reabsorblie abicarbonatului la nivelul tubului proximal. o."p .on.r.infi cresc pierderile de bicarbonatde sodiu prin urind producdnd acidemie.Hiperparatir.oidilqul pri4q
.- se.j1s9!eqte frgcvgnnt cu acidoza hipercloremicddatoritd scdderii reabsorbfiei proiiniale a uiaaruonatutui i '
Pierderile gastrointestinale de bicarbonat -,din aiareeile profuze se asociazi cuacidozd hiperclorem-ic1 Explicafia const6 in faptul cd anionii organici, cum este citratul, seelimind prin fecale in loc s[ se metabolizezeli, CO, $'upa "onr.r_arrO
ioni de hidrogen.Pentru a produce un efect acidificant,,anionul o"g;. t "buie
s[ se:elim'ine cu sodiul dinbicarbonatul de sodiu. Drept urmare rezultd.r.r.Jnr* excesiv al bicarbonatului de sodiugi retenfia ionilor de hidrogin.II Alcaloza metabolici -Poate fi analiizatddin doud puncte de vedere: cel al factorilor care o iniliazd,,pe de oparti qi cel al factorilor care o ,,,ren1in, pe de altd parte.in condilii normale este greu de produs o alcaloz[ metabolici doar prin simplaingestie de alcaline, datoritE interienliei rinichiuiui *rJ *" o mare capacitate de a excretabicarbonat' cantitaflle de substanfe alcaline care trebuiesc ingerate pentru a putea produceo alcalozd metabolicd nu mai sunt utilizate astizi. idu;l, in anumite situalii, incdrcarea cubicarbonat poate duce la un oarecare grad de "r.lL;?"*ii#;:"ti" bolnavii cuhipercapnie cionicd aPTe o .gregtere compensatorie a concentrafiei bicarbonatuiuiplasmatic. in medie hipoventilaliu .to"i.a';;;;;
" cregtere de 0,3 mmol/L aconcentrafiei plasmatice de bicarbonat penku fiecare l,34,mmHi pr.r* uutJ*ru paco2 de40 mmHg' Ameliorarea stafusului respirator scade rapid duce la remisia fenomenelor.Cele mai frecvente situalii care pot genera insa o alcalozd,metabolica sunt acelea incare se pierd mari valenje acide.Pierderile gastrice de acid clorhidric in cursul vlisaturilor determind creqtereaconcentrafiei serice a bicarbonatului- concentrafia serici crescutE de bicarbonat depdgeqtecapacitatea de excrelie renald astfel
.incdt "uniitag mari ajung in tuuuf oistal gi urind.Pierderea bicarbonatului de sodiu prin urina, pe de- o'parte gi a clorurii de sodiu prinvdrsdfuri' pe de alti parte, produc o scadere a volumului lichidelor extracelulare gistimularea in consecinld a sistemului renind angiotensind-aldosteron. creqterea aportuluide bicaxbonat de sodiu in tubul distal se face- in condiliile alcaliemiei care determindintrarea t<* in celulele tubulare distale gi de hiperaldosteronism, care stirnuleaz6 reabsorbliadistald a Na* 9i excrefia de K* $i H*. Rezuliatul final este aparilia alcalozeimetabolicehipokaliemice - hipocloremice, care pelsi-std atdttimp cdt vor persista gi vdrsiturile.
Pierderile renale de acid clorhidric - ,.pr.)intd poate cea mai frecventa cauzd aalcalozelor metabolice' Se intdlnesc frecvent in timpul tratamentelor cu diuretice in specialcu cele care interferd cu reabsorblia clorurii de sodiu in fo4iunea ascendent[ a ansei Henleqi prima porfiune a tubului distal' De obicei aceste diuretice sunt administrate bolnavilorcu stiri edematoasg, calactgrizate pnn hiperaldosteronism secundar. prin acfirinea acestordiuretice in tubul distal, stimulat de alclosteron, ajung cantitali mari de ciorura de sodiu,astfel incdt creqte reabsorblia sodiului qi eliminar.u ioiito. de potasiu, t iarog*n gi amoniu.
t'73
Excrelia ionilor de hidrogen genereazd concentrafii crescute ale bicarbonatului seric'
Alcaloza metabolic[ indusi de diuretice poate fi uqor corectat[ prin administrarea de
clorurI de potasiuAtunci cdnd diureticele sunt utilizate in stdri needematoase, ele produc o sc[dere a
volumului lichidului extracbliilar qi stimularea :secreJiei de aldoSteron Secvenfa
UI - Acidoza respiratorie - este consecinfa retentie de COz care determind
cregterea ooncentraliei acidului carbonic. pi scade pH-ul sAngelui arterial. Cele mai
frecvente cauze de retenfie a bioxidului de carbon sunt: bolile pulmonare, deprimarea
sistemului nervos, central, edemul pulmonar acut, bolile neuro-musculare ale cutiei
toracice.- Cornperuiarea acutl,a acidozei respiratorii nu este eficientd datoritd faptului ci
mecanismele renale de compensare au nevoie. de timp pentru a se instala, iar sistemul
proteinolgr plasmatice realizeazd o compensare ineficientd datoritii bicarbonatului care nu
este u1* sistem tampon adecvat pentru COz, Acidoza respiratorie acuti decompensatd se
caracterizeazA prin scdderea pH-ului, cre$terea PCOz gi valor normale sau u$or crescute ale
bicarbonatului,
t74
Acidoza respiratorie cronicd se asociasd cu bolile pulmonare obstructive cronice gideforma{iile cutiei toracice. Compensarea mecanisrnelor renale este eficientd in acest caz qise instaleazd' in cdteva zile. Acidoza produsd de retenfia de CO2 stimuleaz[ rinichiul ineliminarea crescutd a ionilor de hidrogen gi regenerarea bicarbonatului. Bicarbonatul sericeste crescut, ca gi Pacoz iar pH-ur se va restabili la valori normale.
Cauze deacidozi
respiratone
Tamponarerenali
)ompensareIAwrcgenrln "l ilc aciri
L.t --,Fig. 58 - Acidoza respiratorie gi mecanismele compensatorii
IV Alcaloza respiratorie - poate fi acut6 gi cronic6.Alcaloza respiratorie acuti este rezultatul hiperventilaliei qi poate apare ?n
urmdtoarele situafii: anxietate, hipoxemie, stiri hipercatabolice, teziuni SNC etc.compensarea este realizatl, aproape exclusiv de mecanismele celulare. Ionii de hidrogensunt eliberali de tamponii celulari iar cei de clor ies din eritrocite prin schimb cubicarbonatul. Rdspunsul bicarbonatului la hipocapnie este curblinear gi se ajunge rapid(minute) la o nuod stare de echilibru.
Alcaloza respiratorie cronicd - rispunsul laScdderea iniliald rapidd a bicarbonatului se asociazdnormale. Concentrafia finald scdzutd a bicarbonatuluirenale a bicarbonatului ci al reducerii excretiei nete atitrabile.
Dupd indepdrtarea cauzelor hipocapniei croniceacizi sub formd de NH4+ qi a aciditltii titrabile.
hipocapnie cronicd este bifazic.cu stabilirea pH-ului la valori
seric nu este rezultatul excretieiionilor de hidrogen qi a aciditdlii
FIZTOPAT OL O GIA E CHILIBRUL UIIIIDROELECTROLITIC
celulele organismului trdiesc intr-un mediu lichid care necesitd o concentrafieelectroliticd qi o valoare a pH-ului ce sunt menlinuteinli-it. r"*"rt a"s"
Modificdri in compozifia electroligilor afecteazdpotenfialele electrice ale celulelorexcitatorii gi produc schimlburi- fl uidice ointr-un .o*puni-ent in altul.Modificdri ale pH-uru i artereazdfuncfile ."fi ;;;,tl-.,i"r enzimatic.Fluctuafiile fluidice afecteazd volumul s*gui" $ifuncfia cerurard.Modificdri ale acestor funclii sunt comu*li p"i-n tratate.Infelegerea mecanismelor de
- apari,tie $i ; mecanismelor compensatorii aleorganismului in fafa acestor modificdri este t-p"n*a pentru infelegerea multor condifiifiziopatologice.
Lichidereo.**t*Hffi,l,TJ*il"-S?fi.",t',T,3*:*:iltff o,""aresauspariieireprezinti un'mediu de transport pentru func;iile celulaie gi tisulare.I Lichidul intracelular (ICF) cuprinde tout. tict iaele conlinute in celule2 Lichidul extracelular (ECF) este totalitut"a u"rria"l;;?il';f-;-celulelor gi estedivizat in compartimente mai mici. Doud compartimente ale lichidului extracelular suntmai importante:
- Lichidul interstifial sau lichidul din spaliul dintre celule in afara vaselorsanguine;
a r.^- ^ ,-- Lichidul intravascular care este reprezentat de plasma.Arte compartimente are lichidului extracerurar incrud:
Suma lichidelor dinintregul organismul constituie apa totala a organismului.volumul apei .totale a organismului este deobicei exprimatd ." pr"*rt dingreutatea corpului exprimatd in kilograme. Valoarea standard a apei totale la un adult de 70kg este de 60Yo ceea ce ar echivala Ju aZ de litrii.
vaya3d in func1ie de cantitatea grdsimilor gi cucelulele adipoase este relinutd o cantitate mai
177
Tab. 12 - Distribulia apei in organism
intracelularaApa extraceiulara
- Iichidul interstitial- lichidul intravascular
mic6 de apa. Indivizii cu cantitdli mai mari de qasile au proporlional mai pulind apd qi
tendinda di a fi mai susceptibili la deze-chilibrele fluidice care produc deshidratare'
Virsta 9i distribu{ia fluidelorDistribulia qi cantiiatea de ap6 totall in organism se modifici cu vdrsta'
La un nou-nAscut apa totala este de aproximativ 75 - 80% din greutatea corporald'
in p.rioll" por*u,"li precoce se produce o pierdere_ frziologicd de ap6 9:^9"u 5oh dato'itit
uaupt#i .opit.rt,ri la noul rnedju. ?rocentajul scade la aptoximativ 670/o din greutatea
corporall in ti{Ipul primului'an de viata'
,:- Copilul mi" este ,in rnod particular susceptibil la modilclri semnificative'
Tournoverul fluidri'iof'la copii este mult mai rapid datoritd. sunlaf"etei corporale mari, in
comparalie .l, gr."iui.a qi datorita ratei metabolic-e mult mai rnari- in timput copildriei apa
totali scade ienl la 604ti'h din greutatea corporald'
La adolescenfd procentajul apei totale se apropie de cel al adultului 9i incep sd
apard diferenfete i;g;';".sex."Barb-a1ii au gn proq?nLma] marg 9: upl datoriti creqterii
il;-r"*."rrr", i;tti-p'ce femeile avand stratul lipidic mai bine dezvoltat 9i masa
mUscular[ mai pulin de2vbhata" au un proCent mai mic de apd.
La persoanele in vdrstd apare o oqoru scddere u up"itotule, datorat in parte creqterii
lipidice qi sc6derii masei *,rr.ril*", dar li reducerii posibilitaFi de reglare a balanfei de
"pa ii *iiu Cu v6rsta, rinichii devin mai pulin eficienJi in producerea urinii concentrate'
'-r- :-tD.qi upo*i-"itnic oe'[i"hid. pout" varia in limit;'foa1te.largi, o1ganis1ul._ili
regleaza uotrr*,rt J" upa in limite relativ foarte strinsgt Prima sys[ qi cea mai importanta o
,.[r."inta apa bAuti; urmeaz[ apoi apa din alimente qi apa rcniltat1' in urrna
metabolismului oxidativ.Tab. 13 -Bilanqul hidric
in mod normal cele mai mari cantitAJi d.e ]Pa 1e3-ierd prin excrelie renald' Cantitdli
mai mlci sunt eliminate prin fecale, prin piele qi pldmdni.
Deplasirile apei dintre compartimentele intracelulare 9i extracelulare ^
Deplasirile apei intre aceste doud compartimente se datoreqte in primul rdnd
f"'n'"';:Xi:::; osmotici este forla care se opune fluxului apei dintr-o sorufie cu
concentrafie mai redusd spre cea cu concentralie mai ridicata' atunci cdnd intre cele doud
solulii se interpune o membrana semipermeabili care permite trecerea doar a solventului
dar nu qi a substantelor dizolvate'Presiunea osmoticd este direct proporlional[ cu numdrul de particule dizolvate in
unitatea de volum de solulie deoarece indiferent dacl aceste particule sunt molecule mari
sau mici sau chiar ioni, eie dezvoltd intr-un anumit volum de solulie o presiue osmotiia
identicd.Determinarea osmolarit[1ii soluliilor biologice se face cel mai simplu prin stabilirea
p.rn"totrri-.rior"opi. - punctul de inghelare al soluliei - deoarece.s-a stabilit cl cu cdt este
mai mare presiunea osmoticd, deci, iu c6t este mai mare numflrul de particule prezente in
- Urin[ i400 -1800 ml
- Fecale 100 ml- Piele 300 -500 ml
- Pldmdn 600 - 800 ml
- Apa bautl- Apa din alimente- Apa rezultatl din
metabolismul oxidativ
1400 -1800 ml700 -i000 ml
300 - 400 ml
178
solutia respectivd, indiferent de dimensiunile, forma sau compo zi[ia lor chimicd, cu at6teste mai scdzut punctul ei de inghefare.
Presiunea osmoticd a sdngelui vaiaza intre 280 - 2g0 mOsm/l sau exprimatd prinpunctul crioscopic - 0,56oq pdna la - 0,58oC, valori care corespund presiunii osmotice aunei solufii de NaCl de 9g%o sau a unei solu{ii de glucoza de +lg"tri denumite de aceeasolufii izotonice.
Rolul fiziologic frrndamental al presiunii osmotice plasmatice este in menlinereahomeostaziei hidroelectrolitice a diverselor medii lichidiene, aceasta fiind foda caredeterminl sensul gi intensitatea transferurilor de lichide electrolitice prin membranelecelulare, atunci c6nd se modificd gradientele osmotice dintre lichidele exiracelulare gi celeintracelulare.
Reglarea circulaliei apei in organism se face prin intervenfia mai multor factori cepot fi clasificali in: factori intrinseci gi factori ce aclioneazi de la distantd.
Factorii intrinseci sunt reprezentafi de:- Membranele capilare qi celulare;
Presiunea hidrostaticd:Presiunea oncoticd;
- Factorul limfatic;- Factorul tisular.
Membrana capilard - situatd intre compartimentul vascular gi cel, interstilial estepermeabild pentru ap5, cristaloizi, uree, glucozd, acid uric ai impermeabila pentru proteine.
Prezenfa proteinelor numai de o parte a sa qeazd, o distribulie inegda acristaloizilor gi diferenfe de nivel electrolitic qi de presiune osmoticd.
Permeabilitatea membranei capilare este influenfata de: hipoxie, acidoza,avitaminoze, hormoni, mediatori chimici gi o serie de substanfe biologic u"iiur.
Membrana celulard - este permeabild pcntru apd" metaboiili 1*"r, glucozd) gisemipermeabili pentru electrolili: K*, Mg2*, Caz*, CO3H-, pOoH2 il traverseazd ugormembrana celulari, in timp ce Na* si Cl- trec mult mai greu.
Schimburile de apd qi electrolili la acest nivel sunt determinate de nivelulmetabolismului celular gi de activitatea protoplasmei. Astfel, Na+ pdtrunde in celuli odat6cu K-, dar este imediat expulzat; migcarea ionului de sodiu se face gralie "pompei sodice,,a
^cdrei funclionalitate este asiguratd de prezenga vitaminelor, grari-iloi, acidului
trifosforic, oxigenului, echilibrului acido-bazic etc.Presiunea hidrostaficd - are diferite gradiente: predomini la capdtul arterial al
capilarului (32 - 35 mmHg) gi diminui spre cel venos (16 mmHg;. ln fetut acesta, la celedoua extremitdli ale capilarului existi un plus de presiune: hidrostaticd la capdtui arterial sioncotici la capdtul venos.
Intre aceste doud por,tiuni se gdsegte o zond, instabild, izosfigmica unde presiunile seegaleazd.. Diferenla dintre cele doud presiuni guvemeaza schimbuiile: dinspre capilar sprelesuturi la capatul arterial qi invers la cel venos. Cregterile presiunii la una sau alta dinextremitdfi identificd fie extravazarea fie reabsorbgia lichidelor.
Presiunea oncoticd (coloid osmoticd) - este acea parte din presiunea osmoticdtotald a plasmei dezvoltati de citre proteine, datoritA sarcinilor electrice de la suprafafa lor.
Deqi concentrafia proteinelor plasmatice este cuprinsi intre 7 - g gll10ml (deci decirca 10 ori superioara concentrafiei slrurilor dizolvate) presiunea oncot[d dezvoltatd de
1l_e in plasmi reprezintd doar aproximativ 0,5% din presiunea osmoticd a plasmei gi anume
25 -30 mmHg- Aceasta se explicd. prin faptul ca" avand molecule foarJe mari, num[rul lorpe unitatea de. volum este foarte redus comparativ cu cel al electrolifilor.
t79
presiunea coloidosmoticd este direct proportionali cu concentralia proteinelor
plasmatice qi invers propor$ionald cu mdrimea moleculelor lor. De aici se infelege c[
purti"ip*.a diverselot-ftu"tlooi proteice la realizarea presiunii oncotice este inegal6'r r Albumihele au .contribulia cea mai importantl (20 mmHg) avand greutatea
molecularl cea mai mic6 (68000) qi concentralia cea mai mare (5 g%).
Globulinele contribuie doar cu 5 mmHg avdnd greutatea molecularl mai mare
(200000) gi eoncentratia plasmaticd mai redus[ (1,5 g%)'
Fibrinogemrl contribuie doar cu I mrnHg la presiunea coloidosmotici avdnd
molecula cea.mai mare, greutate moleculara de aproximativ 500000 9i concentra{ia
plasmaticd cea mai re{usi (0'5 g%)' ^.-
r ---- -:.Deqi valoar.u-ru .i" "lgfijabila
presiunea oncotici, iy*9.y nivel unifomr in
toate capilarele, define un rol i*pott*t in controlul schimburilor hidrice care are loc la
nivel caiilar intre lichidele,plasmatice qi ce interstifial9.
Deoarece dincauza dimensiuniior mari ale,rnoleculelor lor proteinele plasmatice nu
pot p6r6si sistemul vascular, presiunea exercita@ de ele tinde s'6 relini apa in capilare'
opunAndu-se presiunii hidrostatice care tinde s[ stimuleze extravazarea de lichide
electrolitice Plasmatic e -
Reglarea fresiunii coloidosmotice se rcalizeazd de c6lre mecanismele care
controreaza echilibrur proteic al organismului, in speciar prin menf;nerea echilibrului dintre
sintezele'hepatice qi, cele reticulohistiocitare', De o ,foarte mare ,irnporhnf[ este in sqgci{ menlinerea unui raport norma]
albumine/globuline, deoarece albuminele au contribufia cea mai importand' la realizarea
presiunii oncotice..Factorul tisular participl la reglarea hidroelectrolitici prin hidrofrlia diferenfiatd a
celulelor g.rr"ruta J" O"U"f metaUotisirutui, hipoxig acumularea de catabolili, procese de
osmozi etc. VmialiilJpresionale hidrostatir., .Lloidosmotice, tisulare - forie de filtrare qi
reabsorbgie - determin* cantitatea de apd care iese la niverul capatului arterial al
capilarului) sau care intr6 (la nivelul capatului venos al capilarului). Fig' 60'
Fig. 60 - Factorii care influenleazd schimburile hidrice la nivelul capilarului.
Factorul limfatic intervine in echilibrul schimburilor dintre vase 9i interstiliu prin
reabsorbfia abelei po4i*i de lichid care nu poate sE se intoarcd-in vase:
Factorii d, to'iiitoTfd sunt endocrini, nervoqi, cardiovasculari gi renali (fig' 61)'
Hipofiza posterioari prin ADH (hormonul antidiuretic hipofizar) influenfeaz[
dinamica hidricl a organismuiui atatprin ac]iunea sa la niverur tubului renal, cit qi prin
repartilia aPei in organism. i , ..La nivelul tubiui renal ADH favonzeazl reabsorbfia facultativi de apd in segmentul
distal. deficitul sdu producdnd cantitili mari de urind' puternic hipotonS' a$a cum se
Cap[tarteriolar
---44
Capdtvenular/,t_\#
CAFILAR
:35nrmtig l
,- Pf,: 25 mm Hg
lff Pc: 15 mm
180
l:-rI'
l:'tj'
:.
I
ll*-rI
L
F.v''I
:e
*[,t.
fI-lIrI
t-lI
i
_i
intdlneqte in diabetul insipid. Acfiunea renale a ADH se datoreqte proprietAfii acestuia de apermeabiliza tubul distal prin intermediul unor proteaze li al Atrapi.
-
Lobul anterior hipofizar ac{ioneazd indirect asupra metabolismului hidroelectroliticprin hormonul somatotrop, ACTH, hormonul tireotrop, respectiv organele efectoare.
Corticosuprarenala participi la reglarea circulafiei hidroelectrolitice prin hormoniiglucocorticoizi gi in special prin cei mineralocorticoizi. Aldosteronul, hormonulmineralocorticoid secretat sub acliunea angiotensinei, aclioneazdla nivelul tubului distalrelindnd Na* gi elimin6nd concomitent K* fi H*. Sediul acliunii aldosteronului, degipredorninent distal, a putut fi demonstrat qi la nivelul tubului proximal (asupra pompei desodiu).
Glandele sexuale prin hormonii estrogeni (foliculina) qi androgeni (testosteron) cdtqi progesteronul produc cregterea retenfiei de apd gi u*..
Tiroida (hormonii tiroidieni) intervine in metabolismul apei prin activarea arderilortisulare, stimularea secrefiei sudorale, sporirea diurezei etc.
F'ltoerore ADH i{scaderca ponrzitatii Itrrhului distal si colector) !
IIII
L - +REI.IINA- - --TANGIOTENSINA - J
Inh$itia eliberarii de insuliila InsuleStimulma eifoerarii de gh:cugon Langerhans
Fig. 6l - Mecanisme de reglare in homeostazia hidro-electrolitci
Paratiroidele, datorit[ ionului de calciu ce modifici permeabilitatea membranelor,au rol in reglarea apei qi electrolililor, in timp ce pancreasul are acliune antidiureticd, prininsulina ce favorizeazd glicogenogeneza gi lipopexia hepaticd gi tisulard cu depunereaconcomitentl de apd.
Sistemul nervos central are acfiune pe de o pa.rte, prin intermediul axuluihipotalamo-hipofizar iar pe de altd parte chiar prin centrii nervogi superiori: intepareascoarlei la anumite nivele sau a ventricului IV produce poliurie.
Reglarea volemiei joacd un rol imortant in menlinerea echilibrului hidrib. Deoarecevolemia include volumul globular qi volumul plasmatic este eviilent cd in 'bursul
tulburlrilor hidrice variafia principald se referd la volumul plasmatic.
t8l
Mecanismele reglatorii sunt declangate de variafia stdrii osmotice din
compartimentul hidric, i-n principal exprimate de concentrafia ionului de sodiu qi de
varialia volumului hidric.Organrll principal efector al mecanismelor reglatorii prin care se corecteazd
volemia este rinichiut, iar parametrii implicafi h control sunt reprezenta\i de apd 9i
electrcildi.,Intumeroase situa{ii se produc alterdri ale echilibrului hidroelectrolitic qi de cele
mai multe ori ele sunt consecinla dezechilibrului dintre aport gi pierderi. Dezechilibrele
grave pot genera modificlri caniitative ale,volumului sectorului extracelular caractenzate
prin:pibrderi hidrosaline'- deshidratlri ;
- acumul6ri hidrosaline - hiperhidratiri'I Destul de .fiecvent pierderil€ sau acuihulSrile extracelulare de' apd nu sunt
proporlionale cu cele de ,*.. Cr"ut a acestui decalaj modificl osmolaritatea sectorului
extracelular care este direct proporlionald qi depend"rria d" variafiile concentra{iei de Na*.
La rdndul lor, modificarile de oimolaritate ale sectorului extracelular influenleazd volumul
sectorului celular. Acesta poate fi asemuit cu un imens rezervor capabil de a elibera 9i
respectiv recepliona tichide din secto5ul extracelular, in funclie de gradientele osmotice de
pe iele doud versante ale membranei celulare'- cre$tprile osmotaritdfii in sectorul extracel-q.lar (deshidratdrile
hiperosmolare) favoizeaz| transferuri de apa din sectorul celular spre interstiliu
hipoosmolare) favortzeazd deplasarea apei din interstiliu spre sectorul celular
(hiperhidratnri:ttt#:hrile sau scideril€ db volum ale sectorului extracelular, nednsofite
de modificdri ale or*oi*itagii (deshidratiriizotone) nu afecteazd sectorul celular.
i' urma acestor considerente se vorbe$te despre deshidrat[ri gi hiperhidrat[ri hipertone,
izotone qi hipotone..
DESHIDRATARILETermenul de deshidratare se refer[ la dificitul de apd 9i sare, asociat constant cu
alte tulburlri elecirolitice gi ale echilibrului acido-bazic.
Raportul dintre aph gi sodiu din lichidul pierdut constituie criteriul pe
deshidrat[rile sunt imPdr{ite in:1. HipertoQe sau hiPerosmoiare
2. Hipotone sau hiPoosmolare
3. Izotone sau izoosmolare
l. Deshidratlrile hipertone (hiperosmolare) .
proporlional se pierde mai multf api decdt Na* - pierderi hipotone. Pierderile de
ap6 ,,rp"rio*u celor ^de
sodiu, adicl pierderea de lichide hiperosmolare, produc
deshidrateri caracterizate prin hiperosmolaritatea lichidelor extracelulare. Drept urmare
este stimulati secrelia de ADH 9i aldosteron, urmatd de scaderea comensatorie a
elimin6rilor lridrosaline qi sudorale, fapt ce tinde sI corecteze deshidratareahipertoni.
Concomitent, deshidratarea stimuleazi senzalia de sete, creqte aportul de apl care
contribuie gi el la corectarea deshidratirii.Oaca insa aportul de apl nu eqre posibil sau d19i inlocuirea lichidelor pierdute se
face prin administrare (oral6 sau parenteida) de solufii hipertone sau_prin perfuzii rapide
cu solulii glucozate czue provoaci o diurez[ osmotici qi agraveaz[ deshidratarea' atunci
baza ciruia
182
corectarea hierosmolaritd{ii extracelulare se face prin atragerea apei din celuie. Apare infelul acesta o deshidratare celularl realizdndu-se o deshidratare globald.
Deshidratlrile hipertone sunt produse prin:Aport hidric insuficient:. a- prin alterdri ale senzafiei de sete: la comatogi, bolnavi psihici, bolnavi cu stare deconqtienf[ alterati etc;
b- prin suprimarea aporfului hidric: bolnavi traumatizagi, rinigi neasistafi etc.Uneori ingestia gi/sau absorbgia apei devine imposibild nu prin suspendarea
senzaliei de sete ci prin alte cauze, ea apdrdnd in subsidiar:- trismus - tetanos;
lurbare - fobia de ap6;
: 5[tr#T*n":*"*,,- stenoze esofagiene strAnse;- stenoze cardiale sau pilorice etc.
Pierderi de
{":r]',i:,#\Z'{;##::ii:#{;{1o ,,do*" (richid hipoton inraport cuplasma) pot apare:- in unna unor activitn{i fizice intense'intr-o arybianld supraincdlzitI (incdrcatd cu vaporide apd) - la furnaliqti, topitori, turndtori, soldali in'mari fo4at cu echipament greu gimoderat imbrdcafi;- stdri febrile cu,hiposudorafie etc.
Deficitele hidro-electrolitice care se instaleazd in aceste circumstan{e depind nunumai de intensitatea transpirafiei ci qi de cantitatea de lichide ingerate inainte gi in timpulsudorafiei, precum gi de calitatea lor. Ingestia de apd ca atare nu numai cd nu corecteazddar chiar accentueazd deshidratarea.Pierderile de apd Si elecnoli;i prin sucurile digestive
, Cu exceplia bilei gi a sucului p*"r.uti., care sunt practic izotone, celelalte sucuridigestive sunt hipotone falE de. plasmd. Pierderea de lichide pe cale d^igestiva prod.ucedeshidratdri mai mult sau mai putin hipertone, in firncfie de lichidul digestiv pierdut.
Astfel de deshidratari pot fi deterrninate db: ' .
- vdrsdturi in cadrul stenozelor qi spasmelor pilorice, ocluziilor intestinale, graviditdgii,intoxicafiilor etc.- diurezei profuze infecfioase, toxice etc.- fistule digestive;- splldturi sau aspiralii gastrice repetate etc.Pierderile hidroelectrolitice hipertone de origine renald
Se produc datorit[ urmdtoarelor cauze;a. diurezd osmoticd ce realizeazd. deshidratlri hipertone numai dac5. se insofegte de
diminuarea sau suspendarea aportului hidric (exemplu - acidozadiabeiica" azotemii, diabetinsipid etc). La diabeticii decompensafi glicozuria intensdprovoaci o poliurie caracteizatdprin elimindri crescute de api gi Na*. Acestea sunt comensate de bolnav in modcorespunzitor dar dacd din cauza acidozei diabetice grave, bolnavul pieide starea deconqtienld (devine obnubila!), senzafia de set6 .ge ateiueazd 9i scade ;dr."l. ;; l;aceasta se adaugd, pierderile hidro;electrolitice suplimentare prin hiperventilalie ,;ivdrs[turi, se va infelege cum toate vor concura la instalarea unei deshidratari hipertoriesevere.
': '{,t..
" ;.*-=. =......-:i;i; ".i
183
b. Secrefia insuficienta de ADH (diabet ,ins.ipid) produce o poliurie cu urini foarte
diluate (greutate secific[ 1001 - 1005) qi osmolaritate r;duse (50 - 200 mOsm/l)' in mod
"""""f p"ierderile hidro-electrolitice suni corectate printr-un i.p9tt
u9:91at, fiind conservatd
senzalia de sete. Dacd intervine. o stare comatoas6 sau daca diabetul insipid se instaleazd in
,"a-ic"itor*";;;) se poatg ajunge qi pe acgasta cale la deshidrat[ri hipertone severe.
Manifestariie .iirt.. ut. aesniaiatariior hiperosmolare sunt pufin'evidentb deoarece
oi".a.riie niar"rirri*-rir", ripartizate, deqi inegai, in toate sectoareld qi compartimentgl-e,
de Na*' mite Pierderi- - ^ina"n.ienfi'cohicosuprarenald
care prin lipsa mineralocorticoizilor, per
excesive de Na".:"-p;;;, ,"pu,ut. pentru evacuarea transsudatelor acumulate in pleuri'sau peritoneu' Pe
aceastd *te *g*ismul este spoliat de apd 9i electrolili.dar 9i de proteine'
b.t Serh"rtrarjea de Na* tn fesuturi sau lichide transcelulare
- Acumularea de lichide digestive in intestin datorit[ ocluziilor sau acumularea de
lichide in stomac datorita unei dilatalii gastrice acute. in aceste condilii deshidratarile sunt
traumatisme, accidente vasculare cerebrale,
184
a.
b.
d.
agravate de aspiralia lichidului din stomac (act terapeutic) sau de virsdturile care inso,tescocluziile intestinale- Arsuri - in primele 3 zile de la accident Na* este sechestrat in zonele arse.
Manifestdrile clinice ale deshidratdrilor hipoosmolare (hipotone) sunt cele ale uneideshidratdri extracelulare grave dar nednsolite de sete gi cu tulburdri datorate hipovolemiei.
Cend pierderile hidrosaline se produc rapid predomind simptomatologia colapsuluihipovolemic. Cdnd deficitul sodic este intens apar manifestdri nervoase ale hiperhidratAriicelulare sub formd. de: greald de apd, crampe musculare, confuzie, delir, comd. .,
3. Deshidratiiri izotone (normoosmolare)in acest caz pierderile de apd sunt propodionale cu cele de Na*. pierderi izotone.
hemoragii acute de intensitate medie sau grave;pierderi plasmatice marcate:
administrarea unor mari cantitAU de diweticetranspiralii abundente la bolnavii cu mucoviscidozd
In deshidratirile izotone, 'raportul dintre ap[ gi sarea pierdutd fiind echilibrat,osmolaritatea lichidelor extracelulare se menline in limite normale gi deci nu se modific6semnificativ volumul lichidelor celulare, Scade ins6 votumul interstilial, sc6dere ce explicdtulburirile hemodinarnice care domin6 tabloul clinic.
Pierderile izotone rapide qi masive imbrac5. aspectul caracteristic al goculuihipovolemic:
- tahicardie gi sc[dereadebituluicardiac;- hipotensiune ar,teriald sistemicd gi tendinli la colaps ;- senzafie constantil de sete;- sciderea fluxului sanguin renal (redistribufia sdngelui cu centralizarea
circulafiei) insolit de scdderea filtrerii glomerulare gi a diurezei, :
HIPERHIDRATARILEHiperhidratdrile sunt sindroame caracterizate printr-un bilan! hidric pozitiv care se
insofegte uneori de retenfie salind.Sunt grupate in:
1. Hiperhidratini celulare -sunt destul de rare gi se impart in:a. Hiperhidratdri celulare primare - entitdti clinice foarte rar intdlnite numai atunci c6ndfactorii etiologici infecfioqi, toxici sau hipoxici altereazl metabolismul celular. Are uncatabolism intens in cadrul ciruia se elibereazd cantitafl mari de apd.b. Hiperhidratdri celulare secundare apar in condiliile unei hipotonii extracelulare caurnare a pierderilor de lichide hiperosmolare.
2. Iliperhidratiri interstiliate sunt clasificate in hiper, izo gi hipoosmolare inraport cu osmolaritatea lichidelor retinute in spafiul extracelutara. Hiperhidratdri hiperosmolare - se caracteizeaz1. prin acumularea unui surplus delichide hiperosmolare in spaliul extracelular. Ele sunt produse de: i
- perfuzia unor cantitIli mari de solulii hiperosmolare glucozate sau saline;- aport de sare de cltre bolnavii cu eliminiri saline limitate: nefropatii, sindrom
ingestie prelungitd de lichide hiperosmolare (naufragiafi care beau api de
mare).in toate aceste circumstanle se ajunge la acurnularea de lichide hipertone in safiul
extracelular ceea ce in mod secundar va atrage apa din celule pdnd se stabilegte un nouechilibru osmotic intre cele'doud Sectoare lichidiene. Acest nou echilibru se caractenzeazdprin cregterea volumului.lichidian din sectorul extracelular gi scdderea celui celular. Se
rcalizeazl, astfel o deshidratare celulard (exicozd celulafi) $i o hiperhidratareextracelulard,.
Simptomatologia este mixt[, datd. de hiperhidratarea extracelularl hiperosmolard(edeme, tahicardie, [ITA)- la care se asociazl simptomatologia deshidrat[rii celulare (sete
Edemele - reprezintd consecinla acumulirilor anormale de liehide izotone incompartimentul interstifial, fhrl modificarea volumului sectorului celular.- In condilii normale, la capdtul arteri'olar al capilarului, presiunea hidrostatisd (40-45mmllg) superioard celei coloidosmotice (25 - 30 mnHg) permite trecerea apei din vas ininterstiliu. La capdtul venular presiunea coloidosmoticd (25 - 30 mmtlg) superioard celeihidrostatice (10 - 15 mmHg) permite reintroarcerea apei din interstifiu in vas.
in condifii patologice insi echilibrul dintre forlele care asigurl circulafia apei
capilar-interstiliu'capilar esfe rupt fie datorit6 cregterii presiunii hidrostatice qi/sau scdderiipresiunii coloidosmotice, fie datoritd modificdrii permeabilitdlii membranei capilare,modificirii hidrofiliei lesuturilor sau uneori gi datoriti scdderii'drenajului limfatic.
Deci, in condif;i patologice apar: fie creqterea eficiehlei factorilor care asiguriextravazarea apei in interstiliu (presiunea hidrostatic[ permeabilitatea capilari), fiesc6derea eficienfei factorilor care asigurE'intoarcerea lichidelor extravazate (presiune
coloidosmoticd, drenajul limfatic, hidrofi lia tisulari)-Creqterea permeabilitdlii capilare este un factor frecvent intilnit in etiologia
edemelor qi are consecinle care favoi'izeaz6. instalarea rapidA a acestora qi anume: scddereapresiunii,coloidosmotice,in vas, eregterea presiunii coloidosmotice in interstifiu; drepturmare va diminua capacitatea de refinere a apei in capilar qi va creqte puterea de refinere aapei in interstiliu (hidrofilia)
Dupi mecanismul de producere gi in funcfie de repercursiunile pe care le exercitlasupra echilibrului hidroelectrolitic edemele se clasifici in: locale, regionale qi sistemice.
. Edemele locale - se datoreazd alterdrii localizatea membranei capilare.Factori etiologici: hipoxia, acidoza, acliunea unor amine vasoactive (histamina).Tipuri caracteiistice: edemul inflarnator gi edemul alergic.
. Edeme regionale - sunt consecinla unor factori etiologici cu efecte maimari qi mai complexe:- edeme care apar dupl ligatura trunchiului venos al unui membru;- edeme ce insofesc varicele membrelor inferioare:
in aceste situalii edemul se datoreazd creqterii presiunii hidrostatice la capdtul
venular al capilarului. Se produce totodatd qi o stazi capilarl, care alterdnd permeabilitateacapilard, prin hipoxie'permite ieqirea proteinelor in lichidul interstifial.
Tot in aceasti categorie a edemelor regionale intrl qi cele datorate obstrucliilorcolectoarelor limfatice principale. Etiologia este polimorfb: de la filarioza, la obstrucliimecanice datorate compresiunilor, de cele mai multe ori neoplazice, la rezecfiile intinse de
stalii ganglionare, pdnd la anomalii congenitale (aplazii sau varice limfatice).
186
in toate aceste cazuri dimunuarea drenajului limfatic reprezintl, mecanismulprincipal in producerea edemelor, dar, la acesta se mai adaugd destui de rapid qi 6lterareapermeabilitlfii membranei capilare.
Dacd edemul regional se instaleazd rapid,, scade volemia cu repercursiuni asuprafluxului plasmatic renal care in consecinld duce la activarea mecanismelor comensatoriirenale (ADH-aldosteron). Drept urmaxe apare o retenfie temporar[ de ap[ gi Na* pdnd cdndse normali zeazd, volemia.
' Edemele sistemice rcrezintd, consecinfa unor factori cu acfiune generalacare determind alterdri hidroelectro litice severe.
Evolufia edemelor sistemice este fazicd. Ele debuteazd cu faza de preedem cdnd.apare modificarea repartiliei intercompartimentale de ap6, iar apoi, prin intrarea in acfiunea mecanismelor compensatorii endocrine gi datoriti cregterii hidrofiliei lesutului conjunctivgi a capacitdlii sale de stocare, se trece infaza de edem iltnt" manifest.
Modificarea iniliald a repartiliei intercompartimentale de apa se poate datora:l. Cregterii presiunii hidrostatice la capdtul venos al capilarului. grt. modalitateaprincipal[ prin care apar edemele cardiace dar intervine qi in patologia edemelor ce apar insindromul Conn sau Cushing, in cadrul tratamentelor cu corticoizi, in graviditate etc.2.Diminuareaproteinemiei_inspecial.hipoalbuminemiaprin:
- tulburdri de aport proteic: inanilie, subnutrilie;- tulburdri de absorbfe intesti,nal6: diareg vlrsdturi, stare de malabsorblie;- tulburdri de sintezd: hepatitb cronice agresive, ciroze, intoxicafii,' stazd,
hepaticd;pierderi pe cale renal6.
In toate aceste circumstanfe diminud in principal reabsorblia apei in viis la cap[tulvenos al capilarului. De exemplu, edemele cagectice, nefrotice etc.3' Creqterea difuzd a permeabilitafi capilare ce permite trecerea proteinelor din vas ininterstifiu. Acest mecanism este important in patologia edemelor din-intoxica{iile hipoxice,glomerulonefrite acute, alergie etc.
De remarcat insd cd in patologia edemelor diversele mecanisme interfer6 sau, decele mai mllte ori se asociazi, in fiecare tip de edem insd predomindnd unul sau altmecanism etiopatogenic.
Creqterea lichidului intersti,tial (faza de preedem) se face intotdeauna prin extravazareaapei plasmatice 'fapt ce duce la instalarea unei hipovolemii absolute. Excepfia o faceedemul din insuficienfa cardiacd congestivd in care existi o hipervolemie
-a spaliului
vascular dar volumul sanguin circulant efectiv este diminuat datoritd stazei gi deci, gi aicise instaleazd o hipovolemie dar relativd.
Absolutd sau relativd, hipovolemia scade fluxul sanguin renal. Consecint6 - suntstimulate celulele aparatului juxtaglomerular. Este activat sistemul renind-angiotensind-aldosteron. Creqte secrefia de aldosteron care pe de o parte stimuleazl retenlia renald deNa* iar pe de altd parte diminud eliminarea ionului prin intestin, salivd, sudora{ie.Consecinla retenliei de Na* este creqterea osmolaritAfii [chidului extraqelular; sunt excitatiosmoreceptorii hipotalamici gi este stimulatd eliberarea de ADH. Stimtiiarea secrefiei deADH se face gi pe calea: hipovolemie - scdderea debitului cardiac - scaderea presiuniiarteriale - stimularea baroreceptorilor - creqterea secreliei ADH.
Creqterea continud a volumului compartimentului interstifial prin acumuldrihidrosaline izoosmotice se face special inspre tesutul conjunctiv interstilial care fiind foartelax se destinde cu uqurinla. Prin deplasarea lichidelor plasmatice spre interstiliu se men{inehipovolemia intrdndu-se intr-un cerc vicios
187
Acumuldrile interstiJiale de ap6, rim6.n multd vreme latente (starea de preedem)pentru a deveni manifeste clinic (edem patent) atunci c6.nd volumul retenfiilor hidrosalinedep[gepte 1-2 litri.c. Hiperhidratdri globale - reprezinti formele cele mai grave de acumuldri hidrosaline,determindnd adevdrate intoxicafii cu ap[. Ele se caracteizeazi printr-un bilanf hidricpozitiv instaldndu-se datoritd unui decalaj important intre aportul crescut de lichide (deobicei hipotone) gi eliminarea scizutd.
Asemenea situalii sunt roduse de:
- 'ingestia masiv[ de solu]ii hipoosmolare (ceai, apd etc.);perfuzii mari cu solulii glucozate izo sau hipotone;
- lezfuni renhle cd tulburarea rnecanismelor de'reglare a diurezei: stdripostagres ive, ne froangiosc leroze, nefiopatii cronic e.
- lnsuficienla renald acuti cu surplus de apd endogend prin hipercatabolism.in toate aceste circumstanfe administrarea orald sau parenterald a unui exces de
tiehide hipotone provoacd inifal hemodilu{ie pentru ca apoi apa in exces sd teacd incompartimentul'' interstilial care 'ptezirtl o pr.gsiune- osmoticd superioard plasnei,produc6hd aici Sclderea presiunii osmotice gi apa' trece in celule instaldndu-sehiperhidratarea globald :
Ftg.62 - Schema fiziopatologictr a formirii edemelor
r Sintezei de pruteiru* phsmatice
(cirozr malrrutritie)
t PRESTNrI HTDROSTATICE CAPIIARE(obstnutie vtnoasq retentie de srut si
188
Simptomatologia hiperhidratdrii globale este dominatd de tulburdri circulatorii:HTA, tahicardia care scad forla de contracfie a miocardului. Se poate ajunge dreptconsecinld la EPA prin decompensarea bruscd a ventriculului stdng qi la manifestlrinervoase datorate edernului cerebral: cefalee, hiperpnee, tulburdri psihice, tonvulsii, comd.
La toate aceste manifestdri, cardio-vasculare qi nervoase- se adaugd manifestlriledigestive: lipsa setei, desgust fafd de lichide, vdrsdiuri (pierdere salina ce exagereazdhiperhidratarea celulard).
In hiperhidratdrile globale lichidele acumulate in spafiul interstifial diferd de celeacumulate in edeme (primele sunt hipotone, cele din edeme izotone) iar elasticitatealesutului conjunctiv in hiperhidratarile globale rdmdne nemodificat6 fapt ce explic6 de cein aceasti formd de hiperhidrltare presiunea nu lasi godeu.
Fiziopatqlogia capitalului de sodiuSodiul priniipalui cation al sectorului extracelular contribuie la menlinerea
osmolaritdfii acestui sector. Un adult normal de 70 kg are 4200m8il Na*, adica 60-P.q/kg:. 9870 este in sectorul extracelular din care 4l%inoase qi 2Yoincelule. in plasm6- 143 mEq/I, in intersti{iu - I 37 mBqll'iar in celule - intre 10 gi a0 mEq/I.
Aportul zilnic normal este de 94 - 261mEqll :2,6 glzi se face sub formd de NaCl(6 - 15 glzl),pinapd 9i alimente.
Elimindri: prin win[ (95yo), sudoare (0,5Yo), fecale (4,5y;). Rezult6 c6 rinichiul esteorganul care contribuie aproape in exclusivitate la menfiner.u
"upitrlului de Na*. Variatiile
cantitative ale natremiei - care nu reflecti capitalul de Na* al organisrnului - se p.od.r""prin creqtere (hipernatremii) sau scdderi (hiponatremii) ale Na* din sange.
{ipn":l:!ii - cdnd concentrafia plasmaticd a sodiului este peste 150 mEq/I.In condiliile unei funcfii renale normale, aportul excesiv de sare produce foarte rar
hipernatremie pentru cd rinichiul normal poate elimina, dac6 aportul hidric este ad.ecvat,cantitdfi considerabile de sare (380 - 420 mEq/l). Excepfie fac naufragiafii care beau ap6de mare, bolnavii enteral sau parenteral cu un aport excesiv de electrolili.
De cele mai multe ori hipernatremia reprezintd pierderi de ap6 cu acumuldri desodiu, deci sunt hipernatremii prin concentrare. Ele se instaleaza cdnd se pierd, in cantitdlimari, lichide biologice pe cale extrarenali: cutanate sau digestive.
Pierderi pe cale cutanatd gi pulmonar[: goc caloric, transpirafii excesive, arsuri,polipnee.
Pierderi pe cale digestivd: diaree, vdrsdturi, aspirafie gastricd sau intestinald, fistuledigestive.
in unele situafii se instaleaz6 hipernatremia prin pierdere renald datorate unorpoliurii osmotice, apoase: diabet insipid, insuficienfi renald.
Hipernatremiile sunt intotdeauna insolite de hiperosmolaritate extracelulara careatrage apa din celule; explicd de ce manifestdrile clinice sunt de fapt cele ale deshidratariicelulare: sete intensl gi chinuitoare, limbd gi mucoase uscate, facies cu globi infundafi etc.
Hiponatremiile - concentralia serici a sodiului este sub 132 m&qll.Se instaleaz[ prin:
- aport salin insuficient;- pierderi hidrosaline (dizenterie, nefrite cu pierderi de sare, IRA faza
poliurici, administrarea de diuretice);- retenlie masiv[ de apd.
Hiponatremia de dilu{ie se intdlneqte cel mai frecvent in insuficienla cardiacd cuedeme masive. Aici hiponatremia apare in prezenla unui capital total de sodiu crescut, darcu retenfie mare de apd secundar activitElii hormonului antidiuretic.
Manifestdrile clinice ale hiponatremiilor sunt de fapt cele ale intoxicafiei cu apd.
189
Fiziopatologia capitalului de clorClorul este anionul principal al lichidului extracelular cu rol in menfinerea izotoniei
extracelulare gi reglarea eehiiibrului acido-bazic.' La adultul de 70 kg - Cl- :2200m8q (30 - 35 mEq/kg c). in plasmd - 103 mEq/I,in interstitiu - 114 mEq/I, in celule existi o repartilie inegald (25 -64 roEq/l in eritrocite, 3
mEq/l in mugchii scheletici).Aportul de clor prin alimentalie - 120-160 mEqlzi,2l3 dinaceastd cantitate fiind
adus5. de NaCl.Eliminarea de clor se face aproape integral prin rinichi, numai I -2% prin fecale.Datoriti faptului c[ circulafia clorului se intersecleazd gi 'se coreleazd cel mai
adesea cu cele ale sodiului s-a considerat cd modificdrile bilangului clorurat sunt identicecele ale bilanfului sodat. Existi insd qi varialii ale cloremiei independente de cele alesodiului.
,' Hipercloremii - concentratia plasmaticd a clorului este peste 110 mEq/I. insolescfrecvent' tulburdrile echilibrului acido-bazic gi . in special acidozele metabolice gihipernatremiile.
Sunt cauzate de: :
- aport crescut de cloruri in prezenla unui rinichi deficient;
interstiliale, intoxicalii cu acetazolamidi.Cel mai'frecyent insd sunt datorate deshidratdrilor qi hiperhidratirilor hipertone gi
se irnsolesc de hiperiratremie.In unele situa{ii intensificarea elimindrilor urinare ale anionului bicarbonic (CO:H-)
impreun[ cu sodiul gi retenlia secundard de H* are ca urmare instalarea unei acidozemetabolice eu hipercloremie.
I Facultatea de ,.:,',-:;irra
190
Bibliogralie selectivii. Baba A.I., Giurgea Rodica - Stersul, adaptare gi patologie, Ed. Academiei,
Bucuregti, 19932' Badiu G., Ceamitru N.D., Petru A. - Fiziotogie Si fiziopatologie hiperbard, Ed,.
Fundafiei A. $aguna, Constanla, Ig973 Badiu G., PapariA. - Adaptologie umand, Ed. Fundafiei A. $aguna, constanfa, 19994' Badiu G., Papari A. - Controlul nelryos al funcliilor organisiului, Ed.. Fundafiei A.
$aguna, Constanfa, 19955. Barbu R. - Fiziopatologie, Ed. Medicald, Bucuregti, 19g36- cirstea M. - Reacrii alergice, Ed. Academiei, Bucuregti, l9g37. Dejica D. - Tratat de imunologie clinicd,Ed. Dacia, Cluj,19978. Dinu Marcela, Colev Veronica, Bidescu Magda - Ftiiopatologie generald, Lit.IMF
Iaqi, 19889' Ganong W.F' - Review of medical physiology, Ed. Appleton & Lange, Conecticut,
t99310. Gavrilescu N., Mureqan D., popa y. - Atergia,Ed. Medical6, Bucuregti, 196611. Gherasim L. (sub red.) - Medicind Internd, Ed. Medicald, Bucureqti, t'99612. Guyton A.c. - Textboock of physiology, Ed.w.B. saunders clmp., phyladelphya,
199113. Harrison's Principles of internol medicine,Ed.. McGraw-Hill, New york, l99g14. Iriulicn I. - Fiziologie umand, Ed. fuIedicali, Bucuregti, 199615. Lipton S. - Perslstent pain, Ed. Academic press, Londra, 197716. Mccance K-L., Huether s. - Pathophysiology, Ed. Mosby, Boston, 199g17. Negru T., $erban M.G. - Fiziopatologie, Ed. Didactica qi Pedagogicd, Bucuregti,
I 99518. Panaitescu G., Olteanu D. - Apa Si electrolilii tn practica medicald, Ed. Medicald,
Bucureqti, 196919. Piun R. (sub red.) - Tratat de medicind internd, Ed. Medicald, Bucureqti 198620. Plegca Manea Luminifa - Manual de fiziopatologie generald, Tipografia UMF Cluj,
