fiziopatologia fiziopatologia SISTEMULUI SISTEMULUI

RESPIRATORRESPIRATOR -2 -2

AsAsistist. Univ. Dr. Beatrice Mahler. Univ. Dr. Beatrice MahlerUMF CAROL DAVILAUMF CAROL DAVILAINP MARIUS NASTAINP MARIUS NASTA

BUCURESTIBUCURESTI

INDEXFiziopatologia astmului bronșic

Fiziopatologia bronhopneumopatiei cronice obstructive

Fiziopatologia fibrozei pulmonare

Astmul bronșic• Astmul bronșic este o boală inflamatorie

cronică a căilor aeriene, • se exprimă prin hiperresponsivitate bronșică la

stimuli variați,• manifestată prin obstrucție și limitarea

debitului aerian (prin bronhoconstricție, dopuri mucoase și infiltrat inflamator)

Astmul bronșic• Caracterul inflamator este elementul definitoriu al

astmului bronșic.

• Inflamația cronică alergică este secundară unui infiltrat inflamator polimorf (incluzând mastocite, eozinofile, limfocite T) care, pe un teren particular, determină obstrucția difuză și variabilă a căilor aeriene.

Forme clinice• Astm alergic sau extrinsec• Astm non-alergic – cu alergen neidentificat

• Studii recente arată ca și aceaste forme de astm pot fi legate de o producție excesivă de IgE (stigmatul biologic al astmului extrinsec).

• Astmul non-alergic debutează, în general mai tardiv decât astmul alergic, și reflectă se pare doar o lungă perioadă asimptomatică sau un răspuns imunitar diferit.

•Atenție! Termeni incorect folosiți– astm mixt,- astm infecțios

Forme clinice• Astmul de efort - Factorul esențial în declanșarea

crizelor de astm la efort este inhalarea de aer rece și uscat,

• Hiperreactivitatea bronșică• este răspunsul bronhoconstrictor exagerat al unor

indivizi la diverși stimuli fizici, chimici sau imunologici. • este obiectivată cu ajutorul testelor de provocare

bronșică nespecifică, la Histamina sau Metacolină. • nu este totdeauna prezentă în cursul evoluției bolii -

deci absența hiperreactivității bronșice la un moment dat nu infirmă diagnosticul de astm.

• Care sunt factorii agravanți ai astmului bronșic?

Alergeni

Acarieni Polen Animale de companie

Unele alimente

Umezeală, mucegai

Alți factori

FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ APARIȚIA ȘI EVOLUȚIA ASTMULUI BRONȘIC

Factori care influențează apariția și evoluția astmului bronșic

AlergeniMediu

(locuința, serviciul,poluarea generală)

Antecedente familiale(factori genetici) Infecții respiratorii

Infecții respiratorii Mediu Alți factori

Viroze,bronșite …

Climă Poluare

Fum de țigară

Stres, emoții puternice

Unele medicamente

Efort inadecvat

Factori care influențează apariția și evoluția astmului bronșic

Sistemele de aparare imună în astmul bronșic

• Imunitatea nespecifică

• Imunitatea specifică - "cu memorie"- este sub dependența sistemului limfoid și a liniei monocit-macrofag.

Imunitatea nespecifică constă în:

1. Neutrofile; 2. Eozinofile; 3. Bazofile; 4. Limfocite; 5. Monocite; 6. Plachete; 7. Plasmocite;

8. Mastocite; 9. Macrofage; 10. Celule Kupffer; 11. Macrofage alveolare. (adaptat dupa Atlas de Imuno-Alergologie J. Centner / A. de Weck)

barierele naturale (piele, mucoase),

fagocitoză

reacția inflamatorie

Imunitatea specifică- "cu memorie"- este sub dependența sistemului limfoid și a liniei monocit-macrofag.

- de tip umoral (anticorpii produși de limfocitele B și plasmocite) - de tip celular (limfocitele T capabile să secrete mediatorii inflamației și/sau să distrugă specific celulele țintă).

adaptat dupa Atlas de Imuno-Alergologie J. Centner / A. de Weck

Fiziopatologiaastmului bronșic

• De ce apar simptomele?

mușchi mușchi

În astm există inflamație cronică (permanentă) cu edem al peretelui bronșiccontracția mușchilor netezihipersecreție de mucus

BRONȘIE NORMALĂ ASTM BRONȘIC

edem

++

mucus

Criza de astm bronșic produce:

1. Obstrucție reversibilă a căilor aeriene,2. Inflamația căilor aeriene,3. Creșterea reversibității bronșice la stimuli,

Stimulii declanșatori

BRONHOSPASM INFLAMAȚIE

IM.nesp.

Im. Spec.IgE

DEGRANULARE MASTOCITARĂ

REACȚIA IMEDIATĂ ACUTĂ în astm• La primul contact cu

alergenul se produce sensibilizarea și activarea celulelor inflamatorii locale – mastocite, eozinofile, neutrofile și limfocite

1. Alergenul este prezentat celulelor dendritice (cel.prezentatoare de Ag), care va prezenta Ag limfocitelor T și B de la nivelul ganglionilor limfatici regionali.

2. Limfocitele T CD4 – ”Conduc cascada inflamatorie în astm”• - diferențiate în cel Th2 - secretă IL 4, IL 5 și IL 13•- activează mastocitele și eozinofilele,

3. Limfocitele B – secretă IgE, (stimulate tot de IL4 și IL13)•IgE – sunt captate de receptorii mastocitari din căile respiratorii

Efectele reacției acuteApar la 10-20 de minuteCedează spontan în 60-90 de minute

• Se eliberează mediatori : histamină, bradikinină, leucotriene C,D,E,PAF (factor de activare plachetară) și PG E2,F2,D2 (prostaglandine)

• Efecte1. bronhoconstricție

2.congestia mucoasei bronșice

3. hiperpermeabilizare vasc. Si edem de mucoasă bronșică

Răspunsul celular întârzâiat • La al 2-lea contact cu

alergenul,1. Alergenul este captat

de IgE fixate pe mastocite

2. Se produce activarea și degranularea mastocitară

3.Urmată de eliberarea de histamină, leucotriene , citokine

Perpetuează inflamația în astm

IL în astm

• Limfocitele Th2 – stimulează secreția de IL, producând boala alergică și fenotipul astmatic

• Cele mai imp. citokine sunt:• IL4 - cu rol în creșterea și

diferențierea LTh2 și secreția IgE de către LB

• IL 13 – stimulează secreția de IgE

• IL10 – rol reglator al sintezei de LTh1, LTh2 și celule dendritice

• IL12 și IL18 – sunt necesare pentru o producție maximă de ITFɣ

• IL18 – este responsabilă de răspunsul maximal al IgE

Epiteliul bronșic în astm• In mod normal epiteliul respirator are rol de barieră de protecție, secreție de mucus și clearence

mucociliar

• Inflamatia din astm produce în epiteliu alterări multiple:1. recrutare de leucocite2. creștrea tonusului căilor respiratorii3. creștrea secreției de mucus,4. favorizează activitatea antimicrobiană și antivirală

Epiteliul bronșic în astm – limfocitele T• LTh2 –

- stimulează secreția de proteine secretorii a celulelor Clara (caliciforme) – CCSP - cu rol antiinflamator-hipersecreția de mucus a celulelor caliciforme,-Eliberează factori de creștere (transformare) TGF-α și TGF β și factor de creștere a fibroblaștilor ( FGF) – inițiază procesul de remodelare prin fibroză a zonelor inflamate din regiunea submucoasă a căilor respiratorii

Obstrucția bronșică devine organică și parțial reversibilă

Limfocitele Th2 în astm

IL: interleukina, FoxA3: factor de transcriptie (forkhead) caseta de factor;

SPDEF: domeniu SAM care conține factor de transcriere Ets; STAT: traductor de semnal si activator de transcriere.

Eozinofilele în astmul bronșic EOZINOFILELE Secretă la nivelul epitelului bronșic o mulțime de mediatori: •1. proteine granulare – prot. bazică majoră (BMP) și prot. cationică eozinofilică (MCP) distrug epiteliul – cel.epit.moarte sunt eliminate sub formă de celule CREOLA•2. Enzime proteolitice•3. Mediatori lipidici•4. Radicali de oxigen•5. Citokine se produc leziunile epiteliale care

expun terminațiile nervoase și produc denudarea unor filete ale nervilor vegetativi

– activează hiperreactivitatea bronșică

Neutrofilele în astmul bronșicStimulează sinteza de IL8 care:- favorizează chemotactismul neutrofilelor in mucoasa bronșică unde eliberează :

Neutrofil elastazaCatepsina G mediatori Proteinaza 3 importanți

- stimulează producția de mucus a cel. caliciforme,- crește permeabilitatea bronhovasculară

Răspunsul rapid și tardiv în astmul bronșic

Efecte asupra funcției pulmonare• Datorită obstrucției în astm plamânii sunt hiperinflați, exprația

devină greoaie ( este în mod normal un proces pasiv)• Efecte asupra explorării funcționale respiratorii:

• Crește volumul rezidual• Crește capacitatea reziduală funcțională• Crește capacitatea pulmonară totală• Reculul elastic este normal la tineri , dar se reduce în

formele cronice de astm

Efecte asupra funcției pulmonare• Modificările căilor aeriene mici induc alături de creșterea

secreției de mucus la îngustarea căilor aeriene mici și rupturi de pereți alveolari,

• Astfel apare:• Inegalitatea raportului ventilație /perfuzie, - prezentă în

crizele ușoare și medii de astm• Hipoventilație alveolară – în formele severe de astm• Scaderea difuziunii gazoase prin membrana alveolo-capilara

- rar, in formele severe de astm,

Analiza cantitativa a aer-trapingului la pacientul cu astm

MANIFESTĂRILE CLINICE• Care sunt manifestările astmului?

Constricție toracică

Tuse persistentă Dispnee

Limitarea activităților Tulburări ale somnului

Wheezing(Respirație șuierătoare)

Evoluția astmului bronșic

BPOC• Este o boala heterogenă, progresivă, caracterizată

de obstucție progresivă și parțial reversibilă a căilor respiratorii, asociată cu un răspuns inflamator cronic local și sistemic.

BPOC – este o asociere de afecțiuni (bronșită cronică și emfizem pulmonar) caracterizate de persistența obstrucției expiratorii

Emfizem

Astm bronșic sever

Bronșită cronică

Fiziopatologia sindromul obstructiv din BPOC• Cauze – fumatul - poluarea casnică

- deficitul de alfa 1 antitripsinăMecanism – agresiunea agenților nocivi induc modificări

structurale ireversibile la care se asociază procese inflamatorii specifice

Distrugerea septurilor elastice –la fumători

Saetta et al. ARRD 1985

Normal Fumători

Inflamația în BPOC• Există un model caracteristic de inflamație, cu un număr mai

mare de macrofage, limfocite T-și B-limfocitelor - cu un număr crescut de neutrofile în lumenul

• Răspunsul inflamator în BPCO presupune mecanisme imune umorale si celulare, care sunt legate prin activarea de celule dendritice

• Mediatori inflamatorii multipli sunt derivați din celule inflamatorii si celule structurale ale căilor respiratorii

• Un model similar de inflamație și tipuri de mediatori este văzut și la fumatori, fără limitarea fluxului de aer, dar în BPOC inflamația pare a fi amplificată și mai mult

BPOC – mecanisme de obstrucție1. Ingustrarea intrinsecă a căilor aeriene2. Ocluzie prin secreții bronșice3. Bronhoconstricție4. Reducerea reculului elastic pulmonar

BPOC – mecanisme de obstucțieîngustrarea intrinsecă a căilor aeriene

• datorită edemului inflamator și remanierilor fibroase – modifică arhitectura căilor aeriene

• în BPOC îngustarea bronhiolelor, se produce prin infiltrarea mucoasei cu macrofagelor și limfocitelor T cu o creștere mai mare în CD8 + decât CD4 + T-helper (Th).

• Biopsia bronșică, lavaj bronhoalveolar (BAL) și sputa indusa – indică o creștere semnificativă a macrofagelor și a neutrofilelor

Macrofagele în BPOC• Au un rol cheie în BPOC, cresc de 5 -10 x în căile respiratorii și

parenchimul pulmonar, • Activarea macrofagelor este facută de substanțele active din fumul

de țigară,• In urma activării sunt eliberați în circulație mediatori inflamatori :

TNFα, CXCL1 (IL1), CXCL8 (IL8), CCL (monocyte chemoattractant protein -1), LTB4, și ROS ( specii reactive de oxigen)

• Macrofagele mai sintetizează: enzime elastolitice ( MMP – matrix metaloproteinaze) – MMP -2, -9,-12, catepsine,

• Toate aceste substanțe au rolul de a crește recrutarea de monocite

• Macrofagele și monocitele derivate din macrofage – au o capcitate de fagocitoză mult diminuată, explicând colonizarea căilor aeriene cu bacterii – crșete riscul de exacerbări infecțioase!

© GSK 2002

Rolul macrofagelor în BPOC

1.Peter J. Barnes

NEUTROFILELE în BPOC- Numărul de neutrofile crește în BPOC în strânsă corelație cu

gravitatea bolii,- Recrutarea lor în lumen este stimulată de fumat care crește

producția de GM-CSF și a factorului de creștere granulocitar.- Creșterea neutrofilelor în lumen e produsa de IL1, IL5 , IL 8,

LTB4, ( eliberate de macrofage, limfocitele T și celule epiteliale),

- Creșterea neutrofilor va induce creșterea secreției de mucus, a celulelor glandulare din mucoasă și submucoasa.

© GSK 2002

Aspectul neutrofilelor în BPOC sever

Celulele dendritice în BPOC• Celule dendritice joacă un rol central în inițierea răspunsului imun

înnăscut.• Căile respiratorii și plămâni conțin o rețea bogată de celule

dendritice, care sunt localizate în regiunea submucoasei bronșice, astfel încât sunt situate ideal pentru a semnala intrarea de substanțe străine, care sunt inhalate.

• Celulele dendritice pot activa o varietate de alte celule inflamatorii și imune: macrofagele, neutrofilele, și limfocite T și B,

• celulele dendritice, astfel pot juca un rol important în răspunsul plămânului la fumul de țigară și la alți agenți inhalatori nocive.

• Celulele dendritice par a fi active în plămâni la pacienți cu BPOC

Limfocitele T în BPOC• Cresc numărul total de limfocite T în plămân, cu

predominența limfocitelor de tip CD 8+, față de CD4+,

• Există o corelație între numărul de celule T și gradul de distrucție alveolară și severitatea obstrucției bronșice.

• Limfocitele TCD8+ produc citoliza și apoptoza celulelor epiteliale alveolare, prin eliberarea de perforine, granzime B și TNF alfa – induc apariția emfizemului alveolar,•

Scade raportul VA/Q Crește raportul VA/Q

Distrugerea septurilor alveolareObstrucția căilor aeriene mici

EMFIZEM

Hipertrofia peretelui br.

ANOMALII ALE CĂILOR ERIENE MICI

Barberà et al. ARRD 1990

distrugerea perețlor alveolariLărgire spațiilor aeriene

reducerea rețelei de capilare

Relația structură – funcție în BPOC

. . . .

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

© GSK 2002

BPOC – mecanisme de obstucție1. Ingustrarea intrinsecă a căilor aeriene2. Ocluzie prin secreții bronșice3. Bronhoconstricție4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Ocluzia prin secreții bronșice• Apare la nivelul căilor aeriene de calibru mic, • ”dopurile” de mucus obstruează complet

căile aeriene,• Mucusul în exces este produs de celulele

caliciforme (CLARA), secundar hiperplaziei și metaplaziei induse factorii declanșatori,

• Mucusul înlocuiește surfactantul de la nivelul bronhiolelor, favorizând colabarea bronhiolelor în expir – lipsa surfactantului face ca tensiunea superficiala bronhiolara sa nu mai fie contracarată – bronhiile se colabează în expir.

Hipersecreție de mucus

Hipertofia celulelor secretoare de mucus - caliciforme

Raportul normal – celule glandulare/ peretelui bronșic

BPOC raportul– celule glandulare/ peretelui bronșic

BPOC – mecanisme de obstucție1. Ingustrarea intrinsecă a căilor aeriene2. Ocluzie prin secreții bronșice3. Bronhoconstricție4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Bronhoconstricția în BPOC• Produce îngustarea căilor aerifere prin contracția

musculaturii bronșice• Crește gradul de obstrucție bronșică

BPOC – mecanisme de obstrucție1. Ingustrarea intrinsecă a căilor aeriene2. Ocluzie prin secreții bronșice3. Bronhoconstricție4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Scăderea reculului elastic în BPOC• Apare prin reducerea reculului elastic pulmonar,

consecință a distrugerii de pereți alveolari,• În emfizem – în inspir țesutul pulmonar se destinde

și se acumulează o foță elastică crescută care, în cursul expirației (proces pasiv!!!) ajută la evacuarea aerului din căile aeriene mici (recul elastic expirator) și astfel se opune colabării acestora,

Scăderea reculului elastic în BPOC• Obstrucția specifică în BPOC – crește colabarea unui nr.

mare de unități respiratorii și expirul este îngreunat, inspirul este oarecum normal deoarece creșterea rezistenței la flux (R) este contracarată de creșterea travaliului mușchilor respiratori,

• În alveolele obstruate sau colabate, presiunea crește f. mult, și determină ( în timp) ruperea pereților alveolari – emfizemul componentă a BPOC!

• Distrugerea pereților alveolari reduce reculul elastic pulmonar și îngreunează expirația, iar bronhiolele vor avea tendința de colabare – se accentuează obstrucția!

• Îngustarea unor bronhiole poate să apară și prin efectul compresiv al alveolelor hiperinflate

Emfizemul în BPOC1. Normal

2. Emfizem centroacinar- spații largi de emfizem înconjurate de tes.

normal

3.Emfizem panacinar - spații mari de emfizem în bronhiolele

terminale,

Efecte fiziopatologice asupra funcției pulmonare• Mecanisme implicate: alterarea V/Q, hipoventilație

alveolară, scăderea difuziunii gazelor prin membrana alveolo-capilară,

• Mecanisme compensatorii: • Crește travaliul mușchilor respiratori, crește contracția

mușchilor inspiratoricare sub influența hipoxiei determină o mai bună distensie a alveolelor,

• Crește reculul elastic – energia acumulată prin distensia alveolelor în inspir va fi eliberată în expir,

• Crește travaliul mușchilor expirator – contracția lor crește presiunea alveolară, și favorizează expirul ( produce în timp ruperea pereților alveolari și scăderea reculului elastic!)

Mecanismul inegalității V/Q în BPOCScădere V/Q Creșterea V/Q

Perturbarea circulației pulmonare• Mecanisme în HTP :

• Hipoxemia severă - vasoconstricție reflexă,• Distrucția capilarelor pulmonare – emfizem

pulmonar,• Hipoxemia – hipertrofia tunincii medii a arteriolelor

pulmonare,• Poliglobulie – crește vâscozitatea sângelui,

• induc apariția HTP, care suprasolicită cordul dr. și produce hipertrofie ventriculară dr. și CPC (cord pulmonar cronic),

HTP în BPOC

Efectele sistemice al BPOC

Sindroamele restrictive• Apar in:

• Boli interstițiale• Afecțiuni pleurale• Afecțiuni ale cutiei toracice• Afecțiuni ale scheletelui toracic

Afecțiunile parenchimului pulmonar• Grup heterogen de afecțiuni, non-neoplazice, care au

ca rezultat distrugerea parenchimului pulmonar prin inflamație și fibroză,

• Se mai numește și bolile interstițiului pulmonar, deși leziunile nu sunt exclusiv interstițiale ci cuprind și căile aeriene periferice, vasele de sânge.

• Spațiul interstițial reprezintă porțiunea dintre epiteliu și membrana bazală a endoteliului,

Cosecințe FPD• Consecința acestor afecțiuni este fibroza pulmonară

difuză, care determină creșterea reculului elastic și scăderea complianței pulmonare – fiind numite și boli pulmonare restictive

• Mai frecvente la bărbati , peste 75 de ani• Cauzele pot fi variate, dar la o mare parte

necunoscute

AspecteetiologiceAMYL –amiloidozăCELL IP – pneumonie interstițială nospecificăDAD –distrucție alveolară difuzăDAH –hemoragie alveolarăDIP-pn. Interst. descuama EOS PN -pn.eozinofilicăGRAN – pn.granulocitarăLIP – pn.interstițială limfocitarăORG PN – pn. organizatăPAP – proteinoza alveolarăSM MUSC – proliferarea musc. NetedeUIP – pn.interstitial uzual

Faza inițială- leziunea și răspunsul inițial

- Infiltrarea alveolelor de către leucocite,-Hiperplazia celulelor epiteliale alveolare de tip II-Distrucția epit. alveolar – scade sinteza de surfactant,-Crește tensiunea superficială la suprafața epit. Alveolar-Apere un inflitrat inflamator bogat în leucocite, proliferarea fibroblaștilor, creșterea depozitelor de colagen și elastină,-În interstițiu și alveole predomină limfocitele și mastocitele

Faza avansată

Distrucții alveolare mari, progresive,Fibroză progresivă,Spații aeriene reziduale delimitate de un epiteliu cuboidal,

Modificari funcționale:- Creșterea reculului elastic,-Scăderea complianței,-Alterarea schimburilor gazoase

- HTP + CPC

Set de mecanismeLez.tisulară inițialăLez. și activare vascularăLez. și activarea epit. alveolar,Crește aderarea leucocitară pe endoteliul activatDiapedeza leucocitelor activate cu acumulare în sp. InterstițialCrește producția de matrice extracelulară

Neutofilele și limfocitele în PID

• sunt recrutate și activate în urma lezării epiteliului

• Activarea se face sub acțiunea:• citokinelor,• moleculelor de adeziune,

Fibroblaștii• Sunt activați de citokinele proinflamatorii,• După activare, se produce proliferarea lor

în interstițiu, submucoasă și lumen alveolar,

• Prin sinteză de citokine fibroblaștii amplifică reacția inflamatorie locală, urmat de creșterea depozitelor de matrice extracelulară

• Practic perpetuarea acestui proces se face sub influența celulelor inflamatorii ( alaturi de neutrofile si limfocite, macrfage, eozinofile,)

PID- aspect histopatologicdistrucție completa de parechim pulmonar

Vă mulțumesc!