FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Rolul glucidelor in organismStructural: membrane celulare, tesut conjunctiv, tesut nervos, hormoni, enzime, anticorpiEnergetic: carbohidratii reprezinta principala sursa energetica a organismului

Controlul hormonal al glicemieiHormoni hiperglicemianti: catecolamine, glucagon, ACTH, cortizol, STH, hormoni tiroidieniMecanisme hipoglicemiante: insulina, hormonii sexuali, somatostatinul

Patogenia sindroamelor hiperglicemiceHiperglicemiile apar:-in excesul factorilor hiperglicemianti (STH, ACTH), stress, interventii chirurgicale, infarct miocardic-in cazul carentei absolute/relative a factorilor hipoglicemianti (DZ)DIABETUL ZAHARATDefinitie: sindrom complex, care se caracterizeaza prin:Hiperglicemie cronica, precum si alte tulburari metaboliceDeficit genetic sau dobandit de insulina prin scaderea secretiei de insulina si/sau insulino-rezistentaCresterea riscului de complicatii cronice: macroangiopatia diabetica (ateroscleroza) si microangiopatia diabetica (retinopatie, nefropatie, neuropatie)

Clasificare DZ (criterii OMS, 1997)Dz tip I (insulino-dependent): distrugerea celulelor beta pancreatice, cu o carenta absoluta de insulina:-de origine imunologica-idiopaticDz tip II (non-insulino-dependent): insulino-rezistenta si defecte de secretie a insulineiAlte tipuri specifice:-defect genetic al celulelor beta-defect genetic al actiunii insulinei-bolile pancrasului exocrin-de origine medicamentoasa sau chimica (glucocorticoizi, h.tiroidieni, beta-blocante,acid nicotinic,..)-sdr genetice asociate (Down, Turner)Dz gestational

Prediabetul Termen care s-a impus n ultimii ani, cuprinde stri patologice caracterizate prin niveluri ale glicemiei ( jeun i/sau la 2 ore n cursul TTGO) peste cele considerate normale, dar sub cele necesare diagnosticului de DZ. Din cadrul prediabetului fac parte:a) modificarea glicemiei bazale (MGB) definit prin glicemie jeun de 110-125 mg%. Asociaia American de Diabet (ADA) i Federaia Inernaional de Diabet (IDF) au propus, n 2004, modificarea criteriilor de diagnostic a MGB la 100-125 mg%, propunere ce nu a fost adoptat, nc, de OMS;b) scderea toleranei la glucoz (STG) definit printr-o glicemie la 2 ore n timpul testului de toleran la glucoz oral (TTGO) de 140-199 mg%. Persoanele cu MGB i/sau STG au risc crescut de a dezvolta DZ, riscul lor cardiovascular fiind crescut, asemntor cu al celor cu DZ

Etiopatogenia DZ tip IFactori genetici: rudele de gr I ale pacientilor cu DZ (risc de 90x mai mare ca in populatia generala pt DZ)Factori de mediu: -infectii virale: rubeola, rujeola, oreionul, coxsackie, hepatita A-alimentari: invers corelat cu alimentatia naturala-toxici: ingestie accidentala/voluntara de otravuri pentru rozatoare

Mecanismele distrugerii celulelor beta pancreaticeTulburarea imunitatii umorale: anticorpii anti-celula beta, anti-insulinaTulburarea imunitatii celulare; experimental, limfocitele izolate din serul pacientilor cu DZ tip I au produs zona secretiei de insulina in pancreas la soarecii cu deficienta de limfocite TFactorii de mediu pot actiona ca triggeri pt reactia autoimunaEvolutia DZ IFaza intai; susceptibilitatea genetica (dureaza ani)-masa celulelor beta este intactaFaza a doua: interventia factorilor de mediu care modifica structura proteinelor din compozitia celulelor beta devin antigene anticelula betaFaza a treia: luni-ani (raspunsul inflamator de natura imuna al celulelor Langerhans=insulita), cu agresiunea asupra celulelor betaFaza a patra: alterarea functiei secretorii a celulelor betaFaza a cincea: hipoinsulinism absolut, apare DZ manifestEtiopatogenia DZ tip II

Factorii de mediu in DZ IIObezitatea (tesutul adipos in exces creste rezistenta la insulina)Sedentarismul (exercitiul fizic creste sensibilitatea la insulina)Mediul intrauterin (susceptibilitatea fostilor prematuri se poate explica prin aportul insuficient de nutrienti in viata intrauterina)Alti factori implicati: varsta peste 45 de ani, istoric de DZ gestational, HTA, dislipidemiiPatogenia DZ IIInsulino-rezistenta= scaderea efectului insulinei la nivelul celulelor insulino-dependente (de la nivel hepatic si muscular), ceea ce duce la reducerea utilizarii glucozei in muschi si o productie hepatica crescuta, rezultand hiperglicemiePartial, insulino-rezistenta se datoreaza obezitatii (tesutul adipos prezinta o activitate metabolica crescuta, cu lipoliza, eliberare de acizi grasi liberi in circulatia porta, favorizand insulino-rezistenta hepatica, scaderea glicogenolizei si stimularea gluconeogenezeiPatogenia DZ IIInsulino-deficienta=dereglarea secretiei de insulinaSe datoreaza lipotoxicitatii (excesul de trigliceride in plasma) si glucotoxicitatii (scaderea insulino-secretiei, in conditiile unei hiperglicemii cronice)Patogenia DZ IIDZ gestational: cresterea necesarului de insulina in ultimul trimestru de sarcina duce la alterarea tolerantei la glucoza cu hiperglicemieNou-nascutul cu greutate mare la nastere este predispus la malformatii cardiovasculare sau neurologiceAspecte clinice ale DZPolidipsia= nevoia de ingestie crescuta de lichide (hiperglicemia creste volumul extracelular, cu deshidratare intarcelulara)Poliuria=consecinta diurezei osmoticePolifagia=consecinta deficitului de glucoza (stimuleaza centrul foamei)Scaderea in greutate=datorata pierderii de grasimi si proteine care sunt catabolizate in locul glucozeiComplicatii acute ale DZComa cetoacidozicaComa hiperosmolara noncetoacidozicaComa hipoglicemica

Cetoacidoza diabeticaClinic: deshidratare, uscaciunea tegumentelor si mucoaselor, hipotonia globilor oculari, hipotonie muscularaBiologic: hiperglicemie, acidoza metabolica, tulburari hidroelectrolitice, acido-bazice

Coma hiperosmolara non-cetoacidozicaPrecipitata de infarct, pneumoniiMai frecventa la pacientul varstnic, cu insulino-deficienta si aport inadecvat de lichideClinic: alterarea statusului mental, letargie, coma, greata, varsaturi, dureri abdominaleBiologic; hiperglicemie severa (peste 600mg/100ml), hiperosmolaritate plasmatica, absenta cetoacidozei

Coma hipoglicemicaApare de obicei la pacientii diabetici dependenti de insulina, prin aport crescut de insulina si redus de carbohidratiClinic: foame imperioasa, tramuraturi, transpiratii reci, agitatie neuropsihica, convulsiiBiochimic; glicemie scazutaComplicatii cronice

Complicatii croniceAfectarea vaselor la pacienii cu DZ ocup un loc important n evoluia acestei maladii i este cea mai frecvent cauz a mortalitii Afectarea patului vascular n DZ angiopatia diabetic.Afectarea vaselor mari i medii macroangiopatia diabetic.Afectarea vaselor mici microangiopatia diabetic.

Clasificare Macroangiopatia diabetic: 1. Afectarea arterelor coronariene 2. Afectarea vaselor creierului cu dereglarea circulaiei acute sau cronice 3. Afectarea arterelor periferice, n primul rnd, membrelor inferioareMicroangiopatia diabetic: 1. Retinopatia diabetic 2. Nefropatia diabeticNeuropatia diabetic

Hiperglicemia cronicaIpoteza glucotoxicitii este susinut de mai multe argumente: - gravitatea leziunilor microangiopatice i neuropatice pare a fi direct proporional cu mrimea hiperglicemiei i cu durata ei. - transplantul unui rinichi, obinut de la o persoan nediabetic, la pacient diabetic, este relativ rapid urmat de apatiia leziunilor specifice nefropatice, dac hiperglicemia persist. - leziuni vasculare apar nu numai n DZ esential, dar i n D. indus prin pancreatectomieTeorii ale hiperglicemiei1.glicozilarea proteinelor2. calea poliol activata3.cresterea formarii de diacilglicerol4.stresul oxidativ si generarea de radicali liberi1.Glicozilarea proteinelorGlicozilare neenzimatic

Se face proporional cu concentria glucozei din snge i cu durata meninerii ei, fr o mediere enzimatic.

Glicozilarea proteinelor plasmatice modific legarea lor de membrana plasmatic a endoteliilor vasculare, participnd la trecerea lor excesiv n spaiul extracelular sau n urina finalGlicozilarea lipoproteinelor conduce la scderea catabolismului LDL-C i VLDL i accelerarea catabolismului HDL-C, toate aceste fenomene favoriznd ateroscleroza.

31Glicozilarea enzimaticaGlicoproteinele i proteoglicanii, componente importante ale proteinelor structurale vasculare, nervoase i colagenice, sunt sintetizate pe cale enzimatic cu participarea glucozei. Proteoglicanii din membrana bazal glomerular a capilarelor joac un rol important n creterea grosimii membranei bazale i n procesul de filtrare glomerular.n condiii de hiperglicemie sinteza colagenului este crescut, iar degradarea lui ncetinit. Acumularea lui n membrana bazal glomerular explic ngroarea acesteia de pn la 3-5 ori fa de grosimea normal.

Procesul de glicozilare al moleculelor de colagen sau din alte structuri proteice se regsete de asemenea n piele, n gingii, n muchi i tendoane.

2. Activarea caii polioln mod obinuit, aproape toat glucoza este metabolizat trecnd prin etapele glucozo 6-P i fructozo 6-P, dup care urmeaz etapele glicolizei anaerobe i a oxidrii n cilclul Krebs. Un mic procent din glucoz ia cea de a doua cale numit calea poliol, n care sunt produse cantiti importante de sorbitol i fructozAceast cale alternativ de metabolizare a glucozei este mediat enzimatic de aldozo-reductaza i sorbitol-dehidrogenaza, acionnd n prezena sistemelor NADPH/NADH. Aceste enzime sunt prezente n celulele Schwann, celulele endoteliale, unele epitelii vasculare, cristalin, glomerul renal, epiteliu retinian i insulele Langherhans. Producia excesiv a sorbitolului i fructozei, substane osmotic active va avea drept consecin o acumulare de ap n paralel n structura respectiv cu efecte negative: scderea concentraiei de mioinozitol (component structural important n multe esuturi) eliminarea defectuas a radicalilor oxizi datorit scderii de glutation, vitamina C i altele.

3. Cresterea formarii de diacilglicerolduce laActivarea protein-kinazeiCresterea sintezei factorilor de crestere

4. Stresul oxidativn cursul proceselor intermediare obinuite apar o serie de compui oxidani extrem de reactivi, numii radicali oxizi (oxigenul atomic, apa oxigenat, radicalul hidroxid). Ei sunt neutralizai de ctre substanele antioxidante naturale. Unele dintre ele limiteaz producia lor n timp ce altele refac moleculele atacate de radicalii oxizi.

MICROANGIOPATIA DIABETICARetinopatia diabetica:-ischemie cronica la nivelul retinei, ca urmare a alterarii fluxului sangvin local, anomaliilor de microvascularizatie retiniana, etcVasele de neoformatie sunt fragile, se pot rupe usor si cauzeaza hemoragii vitroase, fibroza, desprinderea retinei

MICROANGIOPATIA DIABETICANefropatia diabetica:-cresterea perfuziei glomerulare si hipertrofia renala-microalbuminuria-cresterea TA

MICROANGIOPATIA DIABETICANeuropatia diabetica:-polineuropatia (hiperestezie, parestezii, durere, pierderea sensibilitatii)-poliradiculopatia (dureri atroce in aria de distributie a unor radacini nervoase, cu/fara modificari motorii)-mononeuropatia (disfunctie izolata a nervilor, cu durere si tulburari motorii)-neuropatia autonoma (implica mai multe sisteme: cardio-vascular, genitourinar, metabolic)MACROANGIOPATIA DIABETICAAfectarea cardiovasculara:-ateroscleroza, cu afectare arteriala periferica (arteriopatia obliteranta a membrelor inferioare), boala ischemica coronariana (angina pectorala, moartea subita), insuficienta cardiacaDisfunctii imune (favorizarea infectiilor prin alterarea fagocitozei si a inflamatiei)Disfunctii dermatologice: ulceratii ale pielii, dermopatia diabetica (papule pretibiale pigmentate), acanthosis nigricans, lipoatrofie la locul injectarii insulinei, pruritPATOGENIA SDR. HIPOGLICEMICEHipoglicemia=scaderea concentratiei sangvine a glucozei sub 50 mg/dl (barbati) si 40 mg/dl (femei)Clasificarea hipoglicemiilor;-a jeun (la peste 5 ore de la ultima masa)-postprandiale (in primele 5 ore de la masa)-induse (insulina, alcool)Excesul mecanismelor hipoglicemianteHiperinsulinism endogen (tumori pancreatice)Hiperinsulinism exogen (doza mare de insulina)Deficiente hormonale (boala Addison, cu scaderea cortizolului)Hipoglicemii iatrogene (induse medicamentos)Afectiuni hepatice grave (in care e scazuta inactivarea insulinei)Induse de alcool (cresterea consumului periferic de glucoza, reducerea glicogenolizei prin lipsa glicogenului hepatic)Clinica hipoglicemieiNeuroglicopenia: transpiratii reci, tremuraturi, paloare, anxietate, iritabilitateEliberare crescuta de catecolamine: palpitatii, paresteziiDaca se instaleaza lent: cefalee, lipsa atentiei, somnolenta, confuzie, convulsii, comaComa hipoglicemica: profunda, cu abolirea totala a constientei, cu revenire completa dupa interventia terapeutica, sau cu exitus in caz de leziuni grave ale SNC