FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR VASCULARE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL – ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE Accidentele vasculare cerebrale reprezintă o importantă cauză de morbiditate şi mortalitate în întreaga lume (în special în ţările civilizate). Mortalitatea prin accidente vasculare cerebrale este a III-a cauză de deces, fiind depăşită doar de infarctul miocardic şi de cancer. Ele reprezintă de asemenea, o importantă cauză de disabilitate pe termen lung, cu costuri sociale şi economice mari. 1. CLASIFICAREA AFECŢIUNILOR VASCULARE CEREBRALE 1. Accidente vasculare cerebrale ischemice; 2. Accidente vasculare cerebrale hemoragice; 3. Obstrucţii venoase cerebrale. 2. CIRCULAŢIA CEREBRALĂ – CARACTERE MORFO-FUNCŢIONALE Creierul este unul din cele mai perfuzate organe ale corpului uman, primind aproximativ 20 % din debitul cardiac în stare de repaus. Debitul sanguin cerebral mediu este de aproximativ 50 ml / 100g / min. Există o repartiţie preferenţială a debitului sanguin cerebral spre substanţa cenuşie (aproximativ 90 ml/100 g/min) faţă de substanţa albă (aproximativ 18 ml / 100g /min). Factori circulatorii care condiţionează perfuzia cerebrală 1. Factori structurali - poligonul lui Willis – asigură irigarea ţesutului cerebral în condiţiile obstrucţiei uneia din arterele carotide;
Transcript
FIZIOPATOLOGIA AFECŢIUNILOR VASCULARE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL – ACCIDENTELE VASCULARE CEREBRALE
Accidentele vasculare cerebrale reprezintă o importantă cauză de morbiditate şi mortalitate în întreaga lume (în special în ţările civilizate). Mortalitatea prin accidente vasculare cerebrale este a III-a cauză de deces, fiind depăşită doar de infarctul miocardic şi de cancer. Ele reprezintă de asemenea, o importantă cauză de disabilitate pe termen lung, cu costuri sociale şi economice mari.
Creierul este unul din cele mai perfuzate organe ale corpului uman, primind aproximativ 20 % din debitul cardiac în stare de repaus. Debitul sanguin cerebral mediu este de aproximativ 50 ml / 100g / min. Există o repartiţie preferenţială a debitului sanguin cerebral spre substanţa cenuşie (aproximativ 90 ml/100 g/min) faţă de substanţa albă (aproximativ 18 ml / 100g /min).
Factori circulatorii care condiţionează perfuzia cerebrală
1. Factori structurali
- poligonul lui Willis – asigură irigarea ţesutului cerebral în condiţiile obstrucţiei uneia din arterele carotide;
- densitatea capilarelor cerebrale – la nivelul ţesutului cerebral există o densitate mare de capilare cerebrale, ceea ce asigură o suprafaţă de schimb mare;
- bariera hemato-encefalică – protejează ţesutul cerebral (atunci când este integră) de acţiunea potenţial toxică a unor constituenţi sanguini.
2. Factori funcţionali
a) Debitul cardiac - perfuzia adecvată a ţesutului cerebral este asigurată de un debit cardiac normal;
b) Tensiunea arterială – presiunea de perfuzie cerebrală depinde de tensiunea arterială sistemică ; o perfuzie cerebrală adecvată este asigurată de o tensiune arterială medie situată în limite normale;
c) Rezistenţa vaselor cerebrale – debitul sanguin cerebral este invers proporţional cu rezistenţa vasculară cerebrală ; creşterea rezistenţei vaselor cerebrale, cum apare în ateroscleroza cerebrală, duce la scăderea debitului sanguin cerebral, chiar în condiţiile unei tensiuni arteriale sistemice situate în limite normale;
d) Centralizarea circulaţiei – în condiţii de necesitate, creierul are abilitatea de a-şi prezerva circulaţia proprie; creierul şi cordul sunt primele organe protejate, prezervarea circulaţiei lor făcându-se prin mecanisme controlate de sistemul nervos central;
e) Autoreglarea circulaţiei cerebrale – fenomenul de autoreglare a circulaţiei cerebrale duce la menţinerea unui debit sanguin cerebral adecvat, relativ constant, când tensiunea arterială medie este situată în anumite limite :- tensiunea arterială medie maximă – 160-170 mmHg (peste 170 mmHg
autoreglarea nu mai funcţionează);- tensiunea arterială medie minimă – 50 – 60 mmHg (sub 50 mmHg
autoreglarea nu mai funcţionează).Autoreglarea circulaţiei cerebrale se realizează prin următoarele mecanisme:
- mecanismul miogen – mecanismul miogen constă în relaxarea musculaturii netede vasculare, cu vasodilataţie, în condiţiile creşterii presiunii de perfuzie ; scăderea presiunii de perfuzie duce la vasoconstricţie prin contracţia musculaturii netede vasculare;
- mecanismul metabolic – autoreglarea circulaţiei cerebrale prin mecanism metabolic se realizează în principal prin intermediul adenozinei (eliberată de astrocite şi neuroni), care are efect vasodilatator ; sinteza adenozinei este intensificată în condiţii de scădere a tensiunii arteriale sau de hipoxie cerebrală ; suplimentar, creşterea concentraţiei extracelulare a ionului de hidrogen sau potasiu poate avea un efect vasodilatator local;
- mecanismul nervos – inervaţia vegetativă a vaselor de sânge cerebrale (în principal cea simpatică) asigură menţinerea adecvată a debitului sanguin cerebral ; creşterea debitului sanguin cerebral duce la stimularea simpatică cu apariţia vasoconstricţiei, pe când scăderea debitului sanguin cerebral duce la scăderea activităţii simpatice cu vasodilataţie ; inervaţia vegetativă parasimpatică a vaselor cerebrale are o importanţă minoră; există şi neurotransmiţători (cum sunt de exemplu serotonina, substanţa P sau CGRP) care pot influenţa tonusul vascular; mecanismul nervos de autoreglare a circulaţiei cerebrale asigură prompt un debit sanguin cerebral adecvat ;
- mecanisme endoteliale – la nivelul celulelor endoteliale sunt sintetizate substanţe cu efect vasodilatator sau vasoconstrictor ; menţinerea echilibrului sintezei acestor tipuri de molecule mediatoare asigură o vasomotricitate
normală; principala moleculă cu efect vasodilatator sintetizată de endotelii este molecula oxidului nitric (NO), sinteza ei la nivel endotelial fiind dependentă de sintetaza endotelială a oxidului nitric (eNOS); principalele molecule cu efect vasoconstrictor sunt endotelinele. (ET-1) are un puternic efect vasocontrictor, acţionând pe ambele tipuri de receptori pentru endoteline (ET-A şi ET-B); mecanismele care mediază sinteza acestora sunt reprezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Mecanisme care mediază sinteza şi acţiunea NO şi a endotelinelor la nivelul circulaţiei cerebrale.
TIPURI DE MOLECULE MECANISM
NO - reducerea moderată a debitului sanguin cerebral – intensificarea sintezei;
- reducerea severă a debitului sanguin cerebral – inhibiţia sintezei
- hipoxia cerebrală – intensificarea sintezei;- fenomenul de reperfuzie – intensificarea sintezei- creşterea concentraţiei ionului de K+ în mediul
- ischemia cerebrală- creşterea expresiei receptorilor ET-A şi ET-B , creşterea sintezei de ET-1
f. Sensibilitatea circulaţiei cerebrale la CO2
Creşterea concentraţiei plasmatice a CO2 exercită puternice efecte vasodilatatoare la nivelul circulaţiei cerebrale, prin creşterea reactivităţii arteriolelor la acţiunea acestuia.
Debitul sanguin cerebral poate fi modificat de concentraţia plasmatică a CO2
astfel :- scăderea debitului sanguin cerebral în condiţii de hiperventilaţie (scăderea
concentraţiei CO2 are efecte vasoconstrictoare);- creşterea debitului sanguin cerebral în condiţii de hipoventilaţie (creşterea
Accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic se defineşte ca fiind ischemia ţesutului cerebral, într-un teritoriu vascular, datorată scăderii dramatice a debitului sanguin cerebral, sub nivelul critic de 18 ± 2 ml /100g / min. Reducerea debitului sanguin cerebral la nivelul parenchimului cerebral, duce la aprovizionarea insuficientă a acestuia cu oxigen şi glucoză, fenomen cu importante consecinţe funcţionale şi structurale, care pot merge de la tulburări metabolice la nivelul neuronilor, până la moartea acestora.
Scăderea debitului sanguin regional determină şi acumularea de metaboliţi (CO2 şi acid lactic) care accentuează efectele lezionale asociate AVC ischemic.
2. CLASIFICARE
În funcţie de criteriile etiopatogenetice, AVC ischemice pot fi clasificate în:
a) AVC ischemic prin mecanism trombembolic- emboli aterosclerotici- cardioembolism- status de hipercoagulabilitate
b) AVC ischemic prin vasoconstricţie (spasm vascular)- după hemoragia subarahnoidiană- după migrenă- după traumatisme- în cadrul eclampsiei etc.
c) AVC ischemic de cauză nedeterminată – criptogen
În funcţie de criteriile anatomo-clinice, AVC ischemic se clasifică în:
A. Ischemie cerebrală focală, care poate fi:
În funcţie de teritoriul afectat :
– ischemie cerebrală focală axată pe un teritoriu cerebral aprovizionat de un vas arterial ; se poate realiza prin obstrucţie arterială trombotică sau embolică;
– ischemie cerebrală de tip ,,watershed” (în cumpănă de ape) – este o ischemie cerebrală realizată la limita dintre două teritorii arteriale : apare prin hipoperfuzie cerebrală datorată unei scăderi brutale a tensiunii arteriale (suficientă ca şi durată de timp).
În funcţie de manifestările clinice:
- accidentul ischemic tranzitoriu (AIT) – se caracterizează prin deficit neurologic focal, cu durată de timp bine delimitată (mai mică de 24 de ore) şi cu recuperare completă a funcţiilor după acest interval; apare prin scăderea debitului sanguin cerebral regional (cel mai frecvent este produs prin embolie arterială);
- ischemia cerebrală prelungită reversibilă – se caracterizează prin deficit neurologic focal, cu durată de timp delimitată (mai mică de 72 de ore) şi refacerea funcţiei interesate ; apare prin scăderea debitului sanguin cerebral regional;
- ischemia cerebrală cu simptomatologie parţial reversibilă – se caracterizează prin deficit neurologic focal cu remisie incompletă a simptomatologiei după 2-3 săptămâni de la debut;
- ischemia cerebrală cu simptomatologie progresivă (AVC progresiv) – se caracterizează prin instalarea progresivă a simptomatologiei focale (pe parcursul a câteva zile) cu evoluţie cel mai adesea spre infarct cerebral ; cauzele cele mai probabile sunt reprezentate de: stenoze carotido-vertebrale în curs de obstrucţie, instalarea progresivă a unui status pro-trombotic, edem cerebral progresiv etc.
- infarctul cerebral – se caracterizează prin deficit neurologic focal, brusc instalat, cu remisie minimă în timp ; din punct de vedere neuropatologic reprezintă o necroză bine circumscrisă a parenchimului cerebral) ; poate apare prin :- ocluzia trombotică sau embolică a unei artere cerebrale;- hipotensiune arterială sistemică;- hipotensiune arterială în extremitatea cefalică;- furt sanguin în teritoriul extremităţii cefalice;- stop cardio-respirator (reanimat după un interval de timp mai mare de 5
minute);- hipoglicemie (scăderea glicemiei sub 27 mg%).
B. Ischemia cerebrală silenţioasă
- lacuna cerebrală – este un infarct sferic cu dimensiuni mici (mai mic de 15 mm) produs prin obstrucţia arterelor penetrante (cu diametrul cuprins între 100-400 microni), care au originea în artera cerebrală anterioară, mijlocie sau posterioară); lacunele cerebrale pot avea o relaţie de cauzalitate directă cu stenoza de arteră carotidă ipsilaterală ; la pacienţii cu lacune cerebrale există modificări de permeabilitate ale barierei hemato-encefalice (la nivelul vaselor cerebrale cu dimensiuni mici) ; deoarece doar aproximativ o treime din cazuri prezintă simptomatologie clinică, lacunele cerebrale sunt cunoscute sub denumirea de ,,silent stroke”;
- leukoaraiozis – sunt leziuni cerebrale caracterizate prin apariţia unor modificări ale substanţei albe traduse prin modificări patologice evidenţiabile prin CT cranian (hipodensităţi) sau RMN cranian (imagini de hipersemnal în T2) ; aceste modificări sunt datorate unei rarefieri difuze sau continue a substanţei albe, în jurul ventriculilor laterali; sunt datorate hipoxiei zonelor paraventriculare; datorită poziţiei acestor teritorii, între vasele corticale şi sistemul arterial profund, paraventricular, ele sunt mai vulnerabile la hipoxie; în leuokoaraiozis există o creştere a permeabilităţii barierei hemato-encefalice; din punct de vedere clinic, leziunile sunt asimptomatice, însă se pot constitui în factor de predicţie al accidentului vascular cerebral, atât ischemic, cât şi hemoragic.
C. Accidente vasculare cerebrale cu leziuni mixte (ischemice şi hemoragice)
Reprezintă o categorie de afecţiuni vasculare în care coexistă leziuni ischemice şi hemoragice. Pot apare prin următoarele mecanisme:
prin transformarea hemoragică a unui infarct cerebral, fenomen condiţionat de reperfuzie ; poate apare o transformare hemoragică la periferia infarctului cerebral sau se poate produce ruptura unei artere cerebrale din teritoriul infarctat ; tratamentul trombolitic inadecvat, cu inhibitori tisulari ai plasminogenului, poate duce şi el la transformarea hemoragică a unui infarct cerebral;
în encefalopatia hipertensivă – caracterizată prin prezenţa de arii de ischemie cerebrală, hemoragii peteşiale şi edem cerebral;
consecutiv unei hemoragii subarahnoidiene – ischemia cerebrală poate apare în urma unei hemoragii subarahnoidiene prin următoarele mecanisme: - scăderea debitului sanguin cerebral;- vasospasm;- obstrucţia unei artere situată distal de un anevrism plin cu trombi (prin
migrarea unui tromb);- hipoperfuzie perihemoragică prin reducerea necesităţilor metabolice ale
parenchimului cerebral;
consecutiv obstrucţiilor venoase cerebrale (în tromboflebitele cerebrale) – prin lipsa drenării venoase, în teritoriul de distribuţie al venei implicate, se produc leziuni necrotice datorate edemului şi revărsatelor sanguine (,,infarctul roşu”);
post-traumatic – în cadrul contuziei cerebrale pot apare la nivelul parenchimului cerebral, atât leziuni ischemice, cât şi hemoragice, dispuse aleatoriu, fără a fi raportate la un anumit teritoriu vascular.
3. Etiologie, factori de risc
AVC ischemice apar datorită scăderii dramatice a fluxului sanguin într-un anumit teritoriu cerebral, fenomen care are la bază ateroscleroza sau embolia cu punct de plecare cardiac. Aproximativ 80 % din AVC ischemice prezintă ca şi proces etiopatogenetic de bază ateroscleroza, 20% fiind produse prin embolii cu punct de plecare cardiac.
ATEROSCLEROZA
Procesul aterosclerotic de la nivelul vaselor cerebrale este similar cu cel al altor artere din organism. La nivelul creierului, procesul de ateroscleroză afectează preponderent vasele mari, începând cu arterele carotide şi arterele bazilare. Nu sunt exceptate nici vasele cu diametru mai mic, cum sunt arterele lenticulo-striate sau arterele paramediane. Plăcile aterosclerotice sunt localizate preferenţial la nivelul bifurcaţiilor arteriale, la nivelul cudurilor sau la nivelul regiunilor unde arterele sunt fixe. Aceste preferinţe de localizare sunt datorate stresului hemodinamic crescut de la nivelul acestor regiuni. Deşi procesul aterogenetic începe încă din copilărie, momentul expresiei clinice a acestuia este strâns corelat cu prezenţa factorilor de risc pentru acest proces. Deoarece
ateroscleroza este mecanismul majoritar de producere a AVC ischemice, factorii de risc ai aterosclerozei se constituie în factori de risc pentru AVC ischemic.
Factori de risc pentru ATS
Factorii de risc de mai sus se pot grupa în factori de risc neinfluenţabili şi factori de risc influenţabili (tab.2.).
Tabelul. 2. Factori de risc pentru AVC ischemic.
FACTORI DE RISC NEINFLUENŢABILI
FACTORI DE RISC INFLUENŢABILI
factorii genetici; sexul; vârsta;
hipertensiunea arterială;
dietă inadecvată
sedentarismul; stresul; fumatul;
hiperhomocisteinemi; dislipidemii; obezitatea; creşterea rezistenţei la
insulină; diabetul zaharat afecţiuni inflamatorii
infectioase
4. FIZIOPATOLOGIA OBSTRUCŢIEI ARTERELOR CEREBRALE
Scăderea dramatică a debitului sanguin cerebral care determină apariţia accidentului vascular cerebral ischemic are la bază următoarele procese:
Patogeneza obstrucţiei arterelor cerebrale prin ateroscleroza arterelor cerebrale sau a arterelor extracraniene este un proces complex, cu multe etape, care are încă, multe fenomene în studiu şi altele necunoscute. În general, se consideră că fiziopatologia aterosclerozei la nivelul vaselor cerebrale este un proces similar cu cel de la nivelul altor artere ale organismului, la nivelul creierului fiind mai bine studiate leziunile aterosclerotice ale vaselor mari. Accidentul vascular cerebral ischemic, poate apare atât prin procese aterosclerotice la nivelul vaselor mari, cât şi prin procese arteriosclerotice de la nivelul vaselor cerebrale cu diametru mai mic.
Procesul aterosclerotic are la bază disfuncţia endotelială (care apare prin mecanisme complexe) ce antrenează ulterior o serie de evenimente care duc la apariţia şi progresiunea plăcii aterosclerotice. Progresiunea leziunilor aterosclerotice (care pot fi
iniţiate din copilărie) depinde de prezenţa factorilor de risc şi de durata acţiunii lor. În final, apare obstrucţia severă a lumenului sanguin, care determină reducerea debitului sanguin cerebral până la limita de apariţie a ischemiei cerebrale.
B. TROMBOGENEZA
Trombogeneza, apare de obicei la nivelul arterelor lezate (cel mai frecvent prin procesul de ateroscleroză). Formarea trombilor la nivelul leziunilor ateromatoase se realizează prin:
- aderarea plachetelor la nivelul endoteliului care prezintă disfuncţii sau la ţesutul subendotelial expus (fenomen datorat leziunilor celulelor endoteliale care se exfoliază); aderarea plachetelor poate fi promovată şi de produşii toxici eliberaţi de macrofagele acumulate la nivelul peretelui vascular; activarea plachetelor şi a cascadei coagulării;
- ruptura plăcii aterosclerotice, cu expunerea miezului lipidic al acesteia, care are proprietăţi procoagulante.
La primul mecanism rolul central este ocupat de plachete, iar la al doilea mecanism rolul esenţial este atribuit tromboplastinei.
Adiţional ocluziei trombotice la nivelul unei leziuni ateromatoase a vaselor cerebrale, AVC ischemic poate surveni şi în urma obstrucţiei cu un tromb provenit de la leziuni ateromatoase situate proximal.
Printre factorii care favorizează statusul pro-trombotic se numără:
- anomalii morfologice şi funcţionale ale plachetelor;- anomalii ale proteinei C;- anomalii ale proteinei S;- deficitul de antitrombină;- activarea factorilor de coagulare (după intervenţii chirurgicale, paraneoplazic,
în cadrul proceselor infecţioase etc);- deficite de fibrinoliză;- diabetul zaharat;- dislipidemii;- tulburări hormonale;- fumat;- afecţiuni hematologice (policitemia vera, siclemia, afecţiuni
mieloproliferative, hemoglobinuria paroxistică nocturnă);- hiperhomocisteinemia;- prezenţa anticorpilor antifosfolipidici.Există variate tipuri de accidente vasculare cerebrale ischemice, cu etiologie
diferită, dar care au ca şi element patogenetic comun fenomenul trombotic. Subtipurile de AVC ischemice care au ca şi mecanism comun tromboza sunt expuse în tabelul 3.
Tabelul 3. Subtipuri patogenetice de AVC ischemic care au ca şi mecanism comun tromboza .
antifosfolipidiciLa cauzele cuprinse în tabelul de mai sus pot fi adăugate şi alte cauze de tromboze
arteriale, care pot produce atât ocluzii trombotice arteriale ale vaselor mici, cât şi ale vaselor mari, cum sunt cele paraneoplazice, cele secundare unor afecţiuni hematologice (coagulopatii, siclemie etc).
C. EMBOLIA CEREBRALĂ
Embolia cerebrală determină un accident vascular cerebral ischemic consecutiv migrării în arborele arterial cerebral a unui fragment de tromb (sau a fragmente cu altă structură) (2). 50 % din emboliile cerebrale au ca şi punct de plecare cordul.
Potenţialele surse de emboli sunt următoarele:
- surse emboligene precardiace – venele pulmonare sau ale membrelor inferioare (în prezenţa unui defect de sept interatrial);
- surse emboligene cardiace: în prezenţa de: infarct miocardic, valvulopatii, malformaţii cardiace cianogene, cardiomiopatii, tulburări de ritm cardiac (în special fibrilaţia atrială), intervenţii chirurgicale pe cord sau sistemul arterial aorto-carotidian, mixom atrial;
- surse emboligene postcardiace - aorta (în cazul disecţiei de aortă), segmentul carotido-vertebral (placă aterosclerotică complicată).
La acestea se pot adăuga şi alte tipuri de embolii cerebrale, cu apariţie rară cum sunt emboliile cu microbule de azot (la revenirea la suprafaţă a scufundătorilor, fără paliere de decompresie).
5. Fiziopatologia ischemiei neuronale
Indiferent de mecanismul responsabil pentru obstrucţia vaselor cerebrale, ischemia consecutivă declanşează o serie de evenimente care duc la leziuni neuronale şi, în ultimă instanţă, la moartea neuronală.
Astfel, în accidentul vascular cerebral ischemic apare următoarea succesiune de evenimente:
- reducerea semnificativă regională a debitului sanguin cerebral duce la scăderea aportului nutritiv şi de glucoză spre teritoriul afectat;
- apare insuficienta producţie de energie la nivelul neuronilor afectaţi de procesul ischemic;
- consecutiv deficitului energetic se produce depolarizarea membranei neuronale şi o producţie excesivă de aminoacizi excitatori de tipul glutamatului, care activează excesiv receptorii NMDA (N-metil-D-aspartat) şi AMPA (acidul alfa-amino-metillisoxazol propionic), având drept consecinţă apariţia excitotoxicităţii.
Consecutiv ischemiei, creşte influxul intracelular al calciului. Pătrunderea ionului de calciu în neuroni apare ca şi urmare a următoarelor fenomene:
- creşterii excitotoxicităţii prin intermediul creşterii producţiei de aminoacizi excitatori (glutamat, ascorbat);
- perturbării homeostaziei ionice de o parte şi de alta a membranei neuronale;- activării canalelor membranale de calciu.
Calciul intracelular activează o serie de enzime proteolitice (lipaze, proteaze, kinaze, calmodulina, nNOS). Consecutiv, se produc radicali liberi cu potenţial lezional asupra structurilor intracelulare şi extracelulare (anioni superoxizi, radicali hidroxil etc). Consecutiv activării fosfolipazei A2, lipooxigenazei şi ciclooxigenazei, se sintetizează metaboliţi ai acidului arahidonic, care contribuie suplimentar la distrucţia componentelor intracelulare şi extracelulare. Activarea nNOS (enzimă de asemenea dependentă de ionul de calciu) duce la formare unei cantităţi excesive de NO, care prin combinaţie cu anionul superoxid, generează peroxinitritul, compus cu reactivitate şi potenţial toxic crescute. Activarea receptorilor NMDA prin excesul de glutamat duce la accentuarea influxului intracelular al calciului, amplificând activarea enzimelor intracelulare.
Radicalii liberi ai oxigenului, la nivelul ţesutului ischemiat, pot apare prin mai multe mecanisme :
- activarea receptorilor NMDA şi AMPA de către glutamat;- disfuncţii mitocondriale;- activarea nNOS;
- metabolismul produşilor rezultaţi din acidul arahidonic;- producţia de radicali liberi de către leucocitele migrate la locul ischemiei etc.
Creşterea stresului oxidativ secundar ischemiei cerebrale se datorează şi scăderii activităţii sistemelor antioxidante. Astfel, AVC ischemic se acompaniază de scăderea plasmatică a superoxid-dismutazei glutation-peroxidazei, vitaminei E, acidului ascorbic, vitaminei A. Activitatea antioxidantă scăzută a plasmei se corelează invers proporţional cu volumul ţesutului cerebral ischemiat.
Radicalii liberi ai oxigenului, metaboliţii acidului arahidonic şi NO (produşi în cantităţi crescute în timpul ischemiei cerebrale) provin din mai multe tipuri de celule: neuroni, celule endoteliale, celule inflamatorii. Celulele inflamatorii sunt sosite la locul ischemiei după expresia moleculelor de adeziune endoteliale şi leucocitare şi prin atracţia exercitată de factorii chemotactici. Celulele inflamatorii produc o serie de citokine proinflamatorii care, pe de o parte, contribuie la amplificarea procesului inflamator local, iar pe de altă parte, contribuie împreună cu radicalii liberi, metaboliţii acidului arahidonic şi excesul de NO la permeabilizarea barierei hemato-encefalice. Permeabilizarea barierei hemato-encefalice permite pătrunderea suplimentară de celule inflamatori la nivelul ţesutului cerebral ischemiat, fenomen care amplifică distrugerile neuronale. Leziunile neuronale sunt şi ele amplificatoare ale răspunsului inflamator local. Alterarea barierei hemato-encefalice contribuie şi la extinderea edemului cerebral.
Deşi în accidentul vascular cerebral ischemic există o reducere dramatică a fluxului sanguin cerebral şi implicit a aportului de oxigen şi glucoză spre parenchimul cerebral, nu există niciodată o reducere la 0 a acestora. Drept urmare, în ţesutul cerebral ischemiat există cantităţi suficiente de oxigen pentru producerea radicalilor liberi. Cantitatea de oxigen este mai mică în mijlocul ţesutului ischemiat şi mai mare în zona de penumbră ischemică. Prin reperfuzie, creşte aportul de oxigen şi, prin urmare, creşte generarea de radicali liberi şi implicit stresul oxidativ. Consecutiv fenomenului de reperfuzie (spontană sau prin administrarea de activatori tisulari ai plasminogenului), volumul infarctului cerebral poate creşte.
Mecanismele lezionale consecutive ischemiei cerebrale (AVC ischemic) sunt expuse în figura 2.
Fig. 2. Mecanisme lezionale în ischemia cerebrală consecutivă AVC ischemic.
Moartea neuronală în cursul ischemiei
cerebrale poate surveni prin două mecanisme, cu markeri biochimici şi histopatologici diferiţi:
- prin apoptoză;- prin necroză.
În cursul unei ischemii uşoare se produce o creştere moderată a calciului intracitoplasmatic şi moartea neuronală prin apoptoză, pe când o ischemie severă determină o creştere masivă şi rapidă a calciului intracitoplasmatic şi moartea neuronală prin necroză. Neuronii supuşi ischemiei pot avea markerii biochimici ai apoptozei şi caracterele histopatologice ale necrozei. Din acest motiv, nu este posibil adesea, de a se diferenţia cele două tipuri de moarte neuronală secundară accidentului vascular cerebral ischemic. Unii autori consideră că moartea neuronală prin necroză apare mai frecvent la neuronii din centrul focarului ischemic, iar cea prin apoptoză la periferia ţesutului ischemiat (zona de penumbră ischemică). Fenomenul de reperfuzie contribuie la moartea neuronală din cadrul AVC ischemic.
La leziunile neuronale secundare accidentului vascular cerebral ischemic contribuie şi instalarea edemului cerebral. Edemul cerebral apare prin mecanism mixt citotoxic şi vasogenic. Edemul cerebral consecutiv AVC ischemic apare ca urmare a creşterii permeabilităţii barierei hemato-encefalice. La creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice contribuie următoarele mecanisme asociate fenomenului ischemic:
- scăderea substratului energetic;- creşterea producţiei de radicali liberi;- creşterea producţiei de metaboliţi ai acidului arahidonic;- tulburări ale metabolismului gluationului;- eliberarea de citokine proinflamatoare;- creşterea producţiei de metaloproteinaze matriceale.
Ischemia cerebrală focală, consecutivă ocluziei unei artere cerebrale, poate avea consecinţe clinice variabile, în funcţie de durata ocluziei arterei cerebrale implicate. Mărimea maximă a intervalului de timp pe care se întinde ocluzia arterei cerebrale şi care este compatibilă cu o recuperare completă nu este cunoscută. În studiile experimentale aceasta a fost evaluată la maximum 60 de minute . Dacă ischemia se prelungeşte, leziunile devin ireversibile. Ocluzia permanentă determină leziuni cerebrale care apar prin parcurgerea următoarelor etape:
- un stadiul de ischemie neuronală, care începe în primele minute şi duce moartea neuronală prin apoptoză (care începe la 1 oră după ischemie şi se finalizează după o perioadă mai lungă – moarte neuronală ,,întârziată”) sau prin necroză (care se produce la 6 ore) ;
- un stadiu de anomalii ale microcirculaţiei, în care apare creşterea permeabilităţii barierei hemato-encefalice (demonstrabilă după câteva ore) şi edemul cerebral consecutiv ;
- un stadiu inflamator cu acumulare de leucocite (neutrofile, monocite, macrofage) prin creşterea expresiei moleculelor de adeziune leucocitare şi endoteliale;
- un stadiu de vindecare, în care pot fi implicate fenomene de plasticitate neuronală, iar în cazul unui infarct cerebral, stadiul final este reprezentat de formarea unei cavităţi (în teritoriul ischemiat) tapetată cu celule gliale.
Aria de ţesut cerebral ischemiat are o structură formată din ,,miezul ischemiei” în care se înregistrează mai frecvent moartea neuronilor prin necroză şi o arie de penumbră ischemică în care apare mai ales moartea neuronală prin apoptoză. Aria de penumbră este protejată metabolic în primele 6 ore, conferind ,,fereastra terapeutică”. Dacă fluxul sanguin nu este restabilit, la nivelul ariei de penumbră se produc leziuni ireversibile, care contribuie la lărgirea volumului infarctului.
Aria de penumbră ischemică se poate mări după reperfuzie, deoarece creşte stresul oxidativ cu formarea consecutivă de radicali liberi. Mecanismul este augumentat de
aportul suplimentar de oxigen, care este oferit ca şi substrat numeroaselor sisteme oxidative participante la producerea radicalilor liberi.
Hemoragia cerebrală intraparenchimatoasă, caracterizată prin prezenţa sângelui în parenchimul cerebral, se produce, în majoritatea cazurilor, în regiunile deservite de artere cu diametru mic, care irigă ganglionii bazali, talamusul sau trunchiul cerebral. Cauza cea mai frecventă este ruptura arterială determinată de hipertensiunea arterială. Alte cauze implicate sunt malformaţiile arterio-venose, tumorile cerebrale, coagulopatii, tratamentul cu anticoagulante sau cu activatori tisulari ai plasminogenului.
Hemoragia intraparenchimatoasă are următoarele efecte:
- distrugerea ţesutului cerebral la locul hemoragiei;- creşterea volumului intraparenchimatos, ceea ce duce la creşterea presiunii
intracraniene şi la ischemie regională;- pătrunderea sângelui în spaţiul subarahnoidian, ceea ce poate duce la
vasospasm arterial şi ischemie consecutivă;- deces, a cărui apariţie este influenţată de volumul hemoragiei, proximitatea cu
structurile liniei mediane, vârstă.Hemoragia subarahnoidiană, caracterizată prin prezenţa sângelui în spaţiul
suarahoidian, se produce în majoritatea cauzelor prin ruptura unui anevrism intracranian sau prin extensia în spaţiul subarahnoidian a unei hemoragii intraparechimatoase superficiale. Anevrismele intracraniene pot fi congenitale sau se pot asocia cu ateroscleroza vaselor cerebrale, hipertensiunea arterială, sindromul Ehlers-Danos, sindromul Marfan, gigantismul etc. Alte cauze de hemoragie subarahnoidiană: vasculite, siclemie, coagulopatii, sindrom paraneoplazic, bola moyamoya, traumatisme etc.
Hemoragia subarahnoidiană poate avea următoarele consecinţe:
- prezenţa chiar şi a unui volum mic de sânge în spaţiul subarahnoidian de la baza craniului, poate duce la tulburări severe de circulaţie cerebrală;
- prezenţa unui volum mare de sânge în spaţiul subarahnoidian poate duce la creşterea presiunii intracraniene sau chiar la hernieri ale creierului;
- contactul sângelui cu adventiţia arterelor cerebrale duce la apariţia vasospasmului, cu apariţia ischemiei cerebrale; la examenul histopatologic se constată frecvent o ischemie cerebrală difuză;
- comă cu tulburări severe ale funcţiilor vegetative, care pot duce la aritmii cardiace grave şi deces subit.
5. FIZIOPATOLOGIA OBSTRUCŢIILOR VENOASE CEREBRALE
Ocluzia venelor cerebrale sau a sinusurilor cerebrale poate apare consecutiv trombozelor venoase, tromboflebitei sau tumorilor. Tromboza venelor cerebrale se poate clasifica astfel:
tratamentul cu anticoncepţionale orale, intervenţii chirurgicale, traumatisme, tumori, infecţii (tromboflebita de sinus cavernos), tulburări de coagulare (deficit de proteină C, proteină S, defictul de antitrombină, anticorpi anticardiolipină, lupus eritematos sistemic, hiperhomocisteinemia, policitemia, leucemia, siclemia, coagularea intravasculară diseminată, sindromul Behçet, etc).
Tromboza venelor cerebrale are ca şi consecinţă apariţia stazei circulatorii, diapedeza hematiilor şi hemoragii situate proximal de ocluzia venoasă. Se finalizează cu instalarea unui infarct cerebral. Consecinţele clinice ale trombozelor venelor cerebrale pot fi variabile, mergând de la recuperarea completă, până la deces.
FIZIOPATOLOGIA HIPERTENSIUNII INTRACRANIENE SI A EDEMULUI CEREBRAL
În condiţii normale, presiunea exercitată de ţesuturile sistemului nervos central aflate în cavităţi inextensibile (cutia craniană şi canalul rahidian) este dependentă de presiunea componentelor acestora: parenchim (cerebral, măduva spinării), conţinutul vaselor de sânge (intracraniene şi intramedulare) şi LCR. Atât valorile presiunii intracraniene, cât şi ale presiunii intrarahidiene, sunt reflectate de presiunea măsurabilă a LCR. Măsurarea uzuală a presiunii intracraniene se face prin metoda manometrică. Metoda cea mai precisă de măsurare a presiunii intracraniene este prin introducerea unui cateter intraventricular.
Presiunea LCR, în condiţii normale are următoarele valori:
- la adult - < 180 mm col. H2O2 ;- la copil – < 60 mm col. H2O2 .Presiunea LCR este dependentă de următorii factori:
- poziţia corpului (ortostaţiune, clinostaţiune, decubit lateral, decubit dorsal); ridicarea capului şi a trunchiului peste un unghi de 30 de grade cu orizontala duce la scăderea presiunii intracraniene ;
- modificarea poziţiei capului în raport cu trunchiul;- tuse, strănut, vomă;- p CO2 (se modifică în caz de hipocapnie sau hipercapnie);- temperatura centrală (se modifică în caz de hipotermie sau hipertermie).
2. FORMAREA, CURGEREA ŞI ABSORBŢIA LCR
Deoarece valoarea presiunii intracraniene se reflectă în presiunea LCR (măsurabilă manometric prin puncţie rahidiană), formarea şi circuitul LCR devin importante pentru valorile presiunii intracraniene, atât în condiţii fiziologice, cât şi în condiţii patologice.
Formarea LCR
LCR este produs de epiteliul secretor al plexurilor coroide şi de parenchimul cerebral. Rata de producere este de aproximativ 500 ml /zi, la adult. Cantitatea de LCR produsă poate fi influenţată de următorii factori patologici :
- scăderea producţiei de LCR – poate apare în condiţiile creşterii presiunii intracraniene, în caz de hipotermie, prin stimulare adrenergică, în condiţiile scăderii presiunii coloid-osmotice a plasmei, după administrarea anumitor preparate medicamentoase (preparate cortizonice, diuretice - acetazolamidă, furosemid, tonice cardiace – digitală);
- creşterea producţiei de LCR – poate apare în caz de hipertermie, stimulare colinergică, creşterea presiunii coloid-osmotice a plasmei.
Curgerea LCR
Datorită gradientului presional, după formare, LCR este drenat la nivelul plexurilor coroide spre spaţiul subarahnoidian (prin apeductul lui Sylvius şi găurile Luscha şi Magendie). Obstrucţia căilor de scurgere a LCR poate duce la apariţia hipertensiunii intracraniene.
Absorbţia LCR
Absorbţia LCR în sângele circulant se face prin intermediul vilozităţilor arahnoidiene, prezente la nivelul peretelui ventriculilor cerebrali şi în jurul rădăcinilor nervilor rahidieni şi cranieni. Adiţional, în condiţii patologice care perturbă procesul normal de absorbţie al LCR, acesta poate ajunge de-a lungul tecilor nervilor optici şi olfactivi, fiind drenat ulterior de vasele limfatice tributare.
3. FACTORI CARE INFLUENŢEAZĂ PRESIUNEA INTRACRANIANĂ
Presiunea intracraniană este condiţionată de volumul celor trei componente majore ale cutiei craniene:
- volumul parenchimul cerebral;- volumul sângelui circulant (din vasele de sânge intracraniene);- volumul LCR.
Schimbarea volumului uneia dintre aceste componente determină (până la un anumit punct critic) schimbarea în sens invers a volumului celorlalte două componente. Acest fenomen se constituie într-un mecanism compensator, în încercarea de a menţine presiunea intracraniană în limitele unei valori normale. De exemplu, în cazul creşterii volumului parenchimului cerebral (prin edem cerebral), echilibrul dintre raporturile volumelor celor trei componente intracraniene se modifică, determinând scăderea volumului LCR (în principal prin scăderea producţiei acestuia) şi scăderea volumului intravascular cerebral (prin pasajul apei din spaţiul intravascular spre parenchimul cerebral) (fig. 1).
Unul din factorii care contribuie la menţinerea presiunii intracraniene este fenomenul de autoreglare a circulaţiei cerebrale. Autoreglarea se menţine în condiţiile unei presiunii arteriale medii cuprinsă între 70 şi 150 mmHg. Modificarea debitului sanguin cerebral depinde şi de presiunea parţială a CO2, pH şi concentraţia plasmatică a lactatului. Autoreglarea circulaţiei cerebrale şi presiunea intracraniană sunt în strânsă interdependenţă. În condiţiile disfuncţiei mecanismului autoreglării circulaţiei cerebrale, prin creşterea peste limitele menţionate a presiunii arteriale, aceasta determină apariţia edemului cerebral şi, consecutiv, creşterea presiunii intracraniene.
Fig.1. Mecanisme compensatorii în condiţiile creşterii volumului parenchimului cerebral, prin edem cerebral.
4. HIPERTENSIUNEA INTRACRANIANĂ - ETIOPATOGENIE
Hipertensiunea intracraniană poate apare prin următoarele mecanisme:
- în situaţia creşterii volumului parenchimului cerebral;- prin tulburări de secreţie, absorbţie sau drenaj al LCR;- prin creşterea volumului sanguin circulant în vasele intracraniene;
1- volumul parenchimului cerebral2- volumul LCR3- volumul sângelui circulant intracranian
1 2 3
12
3
- prin creşterea presiunii sângelui circulant în vasele intracraniene;- prin apariţia unui nou compartiment volumetric (procese înlocuitoare de spaţiu)
la nivel intracranian (abces cerebral, colecţii sanguine, tumori cerebrale);
Clasificarea etiopatogenetică a hipertensiunii intracraniene este redată în tabelul 1.
Tabelul 1. Clasificarea etiopatogenetică a hipertensiunii intracraniene.
ETIOLOGIE PATOGENIEHidrocefalia - obstrucţia căilor de scurgere ale LCR
- tulburări de secreţie şi absorbţie ale LCR.
Anomalii de dezvoltare ale craniului
- obstrucţia căilor de scurgere ale LCR
Malformaţii arterio-venoase - obstrucţia căilor de scurgere ale LCRTumori cerebrale - obstrucţia căilor de scurgere ale LCR
- prezenţa unui compartiment volumetric suplimentar care exercită efect de masă prin creşterea progresivă
- edem peritumoral- hemoragie intratumorală
Pseudotumori cerebrale - prin creşterea ratei de formare a LCR- scăderea ratei de absorbţie a LCR- prin creşterea presiunii venoase
intracraniene- prin creşterea volumului parenchimului
cerebral în urma producerii edemului cerebral
Abcese cerebrale - prezenţa unui compartiment volumetric suplimentar care exercită efect de masă
- obstrucţia căilor de scurgere a LCR- procese inflamatorii perilezionale care
determină apariţia edemului cerebral Hematoame intracraniene - tulburări de secreţie, circulaţie şi
absorbţie a LCR- prezenţa unui compartiment volumetric
suplimentar care exercită efect de masă Chiste intracraniene (de dimensiuni mari)
- tulburări de secreţie, circulaţie şi absorbţie a LCR
- prezenţa unui compartiment volumetric suplimentar care exercită efect de masă
- tulburări de curgere şi de absorbţie ale LCR datorită obstacolului tumoral
Poliradiculonevrite - tulburări de curgere şi absorbţie ale LCR prin fenomene inflamatorii
radiculare şi periradiculareEncefalite, meningoencefalite - creşterea volumului parenchimului
cerebral prin edemul cerebral asociat procesului infecţios
- obstrucţii ale căilor de scurgere ale LCR în urma formării de bride
- tulburări de curgere ale LCR prin creşterea vâscozităţii LCR în meningite bacteriene.
Traumatisme cranio-cerebrale - prin apariţia edemului cerebral consecutiv;
- prin hemoragii cerebrale;- prin hematoame intracraniene- prin tulburări de autoreglare ale
circulaţiei cerebraleHiperhidratări hipertone - prin creşterea volumului sângelui
circulant intracranian;- prin creşterea producţiei de LCR
Encefalopatia hipertensivă - depăşirea mecanismelor de autoreglare ale circulaţiei cerebrale
Hemoragia subarahnoidiană - tulburări de absorbţie ale LCR prin colmatarea cu hematii a tecilor subarahnoidiene ale nervilor rahidieni şi cranieni
Hipertensiunea intracraniană idiopatică
Adesea, nu este decelabilă o cauză evidentă (morfo-funcţională) pentru creşterea presiunii intracraniene, condiţie în care examenul LCR, examenul tomografic sau RMN cranian sunt negative. Afecţiunile care contribuie la creşterea presiunii intracraniene, fără a fi decelată o relaţie evidentă de cauzalitate cu un agent etiologic precis, se grupează sub denumirea de ,,pseudo-tumori” cerebrale. Semnele clinice ale hipertensiunii intracraniene (cefalee, greaţă, vărsături, edem papilar, tulburări de vedere) sunt prezente.
În apariţia sindromului de hipertensiune intracraniană idiopatică au fost incriminate mai multe cauze. Cauzele cele mai frecvente sunt reprezentate de:
- obstrucţia drenajului venos– tromboza de sinus venos, tromboza de vene jugulare;
- sarcina cu eclampsie sau cu tulburări endocrine; - postpartum;- sindromul premenstrual, perioada menstruală;- afecţiuni metabolice şi endocrine – obezitatea, hipoparatiroidismul, boala şi
cu hipertensiune pulmonară, afecţiuni pulmonare obstructive cronice;- cauze necunoscute.
Consecinţele clinice ale hipertensiunii intracraniene
Indiferent de etiopatogenia acestuia, sindromul de hipertensiune intracraniană se caracterizează prin apariţia următoarelor semne clinice:
- cefalee cu intensificare nocturnă şi matinală;- vărsături în jet;- edem papilar.
Suplimentar pot apare tulburări de vedere:
- scăderea acuităţii vizuale;- diplopie;- tulburări ale câmpului vizual.
În urma creşterii presiunii intracraniene pot apare tulburări ale irigaţiei parenchimului cerebral cu ischemie cerebrală severă consecutivă. Complicaţia cea mai redutabilă a creşterii rapide a presiunii intracraniene este sindromul de herniere a creierului.
FIZIOPATOLOGIA EDEMULUI CEREBRAL
Definiție - acumularea excesivă de lichid în ţesutul cerebral
Clasificare etiopatogenetică:
1. Edemul vasogenic - se produce prin creşterea permeabilităţii capilarelor. Cantitatea de lichid este mai mare la nivelul substanţei albe. Se asociază cu TCC, tumori, AVC ischemic în fazele avansate.
2. Edemul citotoxic - se produce prin disfuncţii ale pompei membranale Na+/K+ l nivelul celulelor gliale. Cantitatea de lichid este egal distribuită la nivelul substanţei albe şi cenuşii. Se asociază cu hipotermia severă şi stadiile precoce ale AVC ischemic.
3. Edemul osmotic - apare în condiţii de hipoosmolaritete a plasmei. Se asociază cu SIADH, intoxicatia cu apă, hemodializa.
4. Edemul hidrostatic - apare prin creşterea presiunii hidrostatice la nivelul circulaţiei cerebrale. Se asociază cu hipertensiune arterială malignă însoţită de encefalopatie hipertensivă.
FIZIOPATOLOGIA ALTERĂRII STĂRII DE CONȘTIENȚĂ
Alterarea stării de conştienţă se manifestă clinic prin alterarea răspunsului la stimuli externi.
Gradele alterării stării de conştienţă sunt:- coma- stuporul- obnubilarea- letargia
Fiziopatologie
Coma - cea mai severă alterare a stării de conştienţă se asociază cu alterarea profundă a responsivităţii la stimuli externi şi se evaluază clinic prin scorul Glasgow. Cauzele pot fi structurale (TCC, Tu, AVC) sau non-structurale (toxice, metabolice). Mecanismul fiziopatologic de bază este alterarea funcţionalităţii ambelor emisfere cerebrale prin alterarea funcţiei SRAA.
