Farmacologia Farmacologia hemostazeihemostazei

Hemostaza (1)Hemostaza (1)

Medicamentele pot interveni în Medicamentele pot interveni în hemostază şi tromboză în 3 moduri hemostază şi tromboză în 3 moduri diferite:diferite:

prin modificarea coagulării sângelui prin modificarea coagulării sângelui (formarea fibrinei)(formarea fibrinei)

prin modificarea funcţiei plachetareprin modificarea funcţiei plachetareprin afectarea fibrinolizeiprin afectarea fibrinolizeiTromboza este cea mai comuna Tromboza este cea mai comuna

anomalie a hemostazei.anomalie a hemostazei.

Cheagul de sânge aderent de pereţii Cheagul de sânge aderent de pereţii vasculari vasculari - - trombtromb

CCheagurile de sânge care se heagurile de sânge care se deplasează liber în torentul circulator deplasează liber în torentul circulator - - emboli. emboli.

Trombii şi embolii Trombii şi embolii -- periculoşi pentru periculoşi pentru că pot produce obstrucţia vaselor că pot produce obstrucţia vaselor sanguine cu infarctarea consecutivă sanguine cu infarctarea consecutivă a teritoriilor irigate.a teritoriilor irigate.

MMedicamente folosite în tratamentul edicamente folosite în tratamentul trombozelor arterialetrombozelor arteriale: : antiagregantele plachetare şi antiagregantele plachetare şi fibrinoliticele.fibrinoliticele.

Tratamentul trombozelor venoaseTratamentul trombozelor venoase:: medicamentele anticoagulante.medicamentele anticoagulante.

AAnticoagulantelenticoagulantele - 2 tipuri: - 2 tipuri: directe directe (injectabile) şi indirecte (orale).(injectabile) şi indirecte (orale).

Anticoagulantele directe (1)Anticoagulantele directe (1)HeparinaHeparina

Polizaharid anionic Polizaharid anionic cu cu efect anticoagulant efect anticoagulant rapid şi de durată rapid şi de durată relativ scurtărelativ scurtă

Heparina nefracţionată Heparina nefracţionată (standard) se obţine din (standard) se obţine din mucoasa intestinală de mucoasa intestinală de porcine sau din porcine sau din plămânul de bovine, plămânul de bovine, fiind dozată în U.I. (1 fiind dozată în U.I. (1 U.I. ~ 1mg heparină).U.I. ~ 1mg heparină).

Heparinele cu GM mică Heparinele cu GM mică au GM între au GM între 3000-10000 3000-10000 D. D.

Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune Heparina inhibă Heparina inhibă

coagularea atât in vivo coagularea atât in vivo cât şi în vitro prin cât şi în vitro prin activarea antitrombinei activarea antitrombinei III (ATIII). III (ATIII).

ATIII inhibă trombina şi ATIII inhibă trombina şi alte serin-proteaze alte serin-proteaze legându-se de site-ul legându-se de site-ul activ al serinei.activ al serinei.

Heparina modifică Heparina modifică aceste interacţiuni prin aceste interacţiuni prin legare de ATIII, legare de ATIII, schimbându-i acesteia schimbându-i acesteia conformaţia şi conformaţia şi accelerându-i viteza de accelerându-i viteza de acţiune. acţiune.

Efecte farmacologiceEfecte farmacologice

1. Efectul anticoagulant1. Efectul anticoagulant - - iin vivo şi in vitro. n vivo şi in vitro. - - foarte rapid, efectul foarte rapid, efectul maxim aparând la maxim aparând la câteva minute după câteva minute după injectarea i.v. şi la 1 injectarea i.v. şi la 1 oră după administrarea oră după administrarea s.c. s.c.

2. 2. Efectul de clarifiere a Efectul de clarifiere a plasmei lipemice prin plasmei lipemice prin eliberare din ţesuturi eliberare din ţesuturi de lipoprotein-lipază.de lipoprotein-lipază.

Heparina standard - Heparina standard - administrareadministrare

Heparina standardHeparina standard:: - - i.v. în bolus sau i.v. în bolus sau

perfuzie perfuzie - - s.c. s.c. Nu se Nu se

administrează i.m. administrează i.m. nniciodatăiciodată ! ! ((formează formează hematoame marihematoame mari))

Indicaţii clinice:Indicaţii clinice: CurativCurativ Tromboze venoase Tromboze venoase

profundeprofunde Trombembolie Trombembolie

pulmonară (scade pulmonară (scade incidenţa episoadelor incidenţa episoadelor tromboembolice tromboembolice repetitive)repetitive)

Profilactic:Profilactic: în chirurgia ortopedică, în chirurgia ortopedică,

ginecologică.ginecologică. cardiologie: IMA, cardiologie: IMA,

angina instabilă, după angina instabilă, după terapia trombolitică terapia trombolitică ((împiedica împiedica retrombozretrombozarea)area)

la pacienţii dializaţila pacienţii dializaţi prevenirea prevenirea

trombemboliilor la trombemboliilor la gravidele protezate gravidele protezate valvular sau cu varice valvular sau cu varice accentuateaccentuate

Reacţii adverse:Reacţii adverse:

- - HemoragiiHemoragii.. Apar mai ales după Apar mai ales după administrarea i.v. rar după cea s.c. administrarea i.v. rar după cea s.c.

- - mai frecvente la bătrâni şi copii, la mai frecvente la bătrâni şi copii, la asocierea heparinei cu aspirina. asocierea heparinei cu aspirina.

-- uşor de controlat, uşor de controlat, ((heparina heparina areare durată de acţiune scurtădurată de acţiune scurtă))..

Antidot: protamina sulfatAntidot: protamina sulfat

recţii de hipersensibilitate recţii de hipersensibilitate trombocitopenia:trombocitopenia: benignă în 25% din benignă în 25% din

cazuri, severă în 5% din cazuri. Apare cazuri, severă în 5% din cazuri. Apare după 8 zile de tratamentdupă 8 zile de tratament,, patogenie patogenie autoimunăautoimună.. TTrebuie determinate rebuie determinate repetat plăcuţele sanguinerepetat plăcuţele sanguine..

Trombembolism Trombembolism paradoxal datorat paradoxal datorat inducerii agregării inducerii agregării plachetare de către plachetare de către heparină (tromboze heparină (tromboze asociate cu asociate cu trombocitopenie). Aretrombocitopenie). Are natură imună şi natură imună şi impune stoparea impune stoparea tratamentului şi tratamentului şi administrarea de administrarea de anticoagulante orale.anticoagulante orale.

Osteoporoză Osteoporoză (după tratamente (după tratamente lungi)lungi)

HipoaldosteronisHipoaldosteronism cu m cu hiperpotasemiehiperpotasemie

AlopecieAlopecie

Contraindicaţii:Contraindicaţii:

alergicialergicidiscrazii sanguine, sindrom hemoragipardiscrazii sanguine, sindrom hemoragipartrombocitopenie, purpurătrombocitopenie, purpurăulcer gastro-duodenal activulcer gastro-duodenal activAVC hemoragicAVC hemoragicEndocardită bacterianăEndocardită bacterianăTBC activTBC activneurochirurgie, chirurgie oftalmologicăneurochirurgie, chirurgie oftalmologicăAlcooliciAlcooliciNu se amesteca in perfuzie cu alte Nu se amesteca in perfuzie cu alte

medicamente!medicamente!

Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea tratamentului

SSupravegheupravegherere clinic şi biologic, clinic şi biologic, testele de coagulare testele de coagulare -- zilnic la începutul zilnic la începutul

tratamentului.tratamentului. TTestarea eficacităţiiestarea eficacităţii - - timpul de timpul de

coagulare, coagulare, SSiguranţiguranţaa -- timpul de trombină şi TPTA timpul de trombină şi TPTA

(timpul parţial de tromboplastină activată) (timpul parţial de tromboplastină activată) care trebuie să aibă valori cuprinse între care trebuie să aibă valori cuprinse între 1.5-2.5 valoarea normală. 1.5-2.5 valoarea normală.

TPTA se TPTA se -- iniţial la fiecare 6 ore după iniţial la fiecare 6 ore după începerea tratamentului, apoi 1 dată pe zi; începerea tratamentului, apoi 1 dată pe zi;

trombocitele trombocitele -- zilnic. zilnic.

DozeDoze

tratamentul trombemebolismului venostratamentul trombemebolismului venos:: se începe de obicei cu 5000 UI i.v. în se începe de obicei cu 5000 UI i.v. în

bolus, bolus, apoiapoi -- perfuzie continuă 1200-1600 perfuzie continuă 1200-1600 UI/oră. Durata tratamentului UI/oră. Durata tratamentului -- 4-5 zile, 4-5 zile, maxim 10 zile în trombozele masive. maxim 10 zile în trombozele masive.

Administrarea s.c.Administrarea s.c. – pe – pe termen lung la termen lung la pacienţii care au contraindicaţii pentru pacienţii care au contraindicaţii pentru anticoagulantele orale, anticoagulantele orale, ((exex gravidelegravidele)).. S Se e administrează o injecţie s.c la 12 ore, 30-administrează o injecţie s.c la 12 ore, 30-40000 UI/zi.40000 UI/zi.

Heparinele cu greutate Heparinele cu greutate moleculara micamoleculara mica

Acestea tind la ora actuală să caştige Acestea tind la ora actuală să caştige teren în faţa heparinei nefracţionate. GM teren în faţa heparinei nefracţionate. GM este cuprinsă întreeste cuprinsă între 4000-15000 D.4000-15000 D.

Au efect lent şi de durată.Au efect lent şi de durată. Acţionează asupra factorului Xa ca şi Acţionează asupra factorului Xa ca şi

heparina heparina (nu actioneaza pe(nu actioneaza pe trombin trombina).a). Efectul anticoagulant Efectul anticoagulant -- identic cu al identic cu al

heparinei, având influenţă mult mai mică heparinei, având influenţă mult mai mică asupra funcţiei plachetareasupra funcţiei plachetare

Heparinele cu GM mică Heparinele cu GM mică - - diferă faţă de diferă faţă de heparina standard prinheparina standard prin-- mecanismul mecanismul lor de acţiune şi lor de acţiune şi - - proprietăţile proprietăţile farmacocinetice. farmacocinetice.

acestea diferă şi între ele prin acestea diferă şi între ele prin - - compoziţie şi compoziţie şi - - activitatea lor activitatea lor anticoagulantă,anticoagulantă,

nu există două preparate care să aibă nu există două preparate care să aibă activitate anticoagulantă echivalentă!activitate anticoagulantă echivalentă!

DALTEPARINA SODICA (Fragmin)DALTEPARINA SODICA (Fragmin)ENOXAPARINA (Clexane)ENOXAPARINA (Clexane)

NADROPARINA (Fraxiparine)NADROPARINA (Fraxiparine)REVIPARINAREVIPARINA (Clivarine) (Clivarine)

Indicatii:Indicatii: - - profilaxia bolilor tromboembolice, în chirurgia profilaxia bolilor tromboembolice, în chirurgia

ortopedică şi generalăortopedică şi generală - - IMA asociate cu aspirină şIMA asociate cu aspirină şii trombolitice trombolitice - - hemodializahemodializa R. adv: R. adv: Trombocitopenia Trombocitopenia ((mai rară decât în cazul mai rară decât în cazul

heparinei nefracţionateheparinei nefracţionate)) Administrare: s.c. in 1-2 doze/ziAdministrare: s.c. in 1-2 doze/zi

FarmacocineticăFarmacocinetică

Adm.Adm. numai s.c în 1-2 injecţii zilnice. numai s.c în 1-2 injecţii zilnice. Nu este necesară monitorizarea de Nu este necesară monitorizarea de

rutină ca şi în cazul heparinei rutină ca şi în cazul heparinei nefracţionate, având efecte minime nefracţionate, având efecte minime asupra testelor de coagulare in vitro. asupra testelor de coagulare in vitro.

Se urmăresc în mod special pacienţii Se urmăresc în mod special pacienţii cu cu IRIR terminală terminală ((anticorpii anti factor anticorpii anti factor XaXa)). .

Anticoagulantele orale Anticoagulantele orale (indirecte)(indirecte)

Include: derivatii cumarinici Include: derivatii cumarinici (acenocumarol, dicumarol) si (acenocumarol, dicumarol) si derivatii indandionici (warfarina)derivatii indandionici (warfarina)

Actioneaza ca antivitamine K, activi Actioneaza ca antivitamine K, activi oraloral

Efect anticoagulant lent si durabil (5-Efect anticoagulant lent si durabil (5-7 zile pana la instalarea efectului si 7 zile pana la instalarea efectului si 2-10 zile dupa intreruperea 2-10 zile dupa intreruperea tratamentului) tratamentului)

Mecanism de actiuneMecanism de actiune

Impiedica sinteza factorilor coagularii Impiedica sinteza factorilor coagularii dependenti de vitamina K (II,VII, IX, dependenti de vitamina K (II,VII, IX, X).X).

Inhiba refacerea formei reduse active Inhiba refacerea formei reduse active a vit K actionand asupra vitaminei K a vit K actionand asupra vitaminei K epoxi-reductazei. epoxi-reductazei. Anticoagulantele Anticoagulantele orale intră în competiţie cu vitamina orale intră în competiţie cu vitamina K pentru epoxireductazăK pentru epoxireductază

In plasma apar precursori inactivi ai In plasma apar precursori inactivi ai factorilor de coagulare: PIVKAfactorilor de coagulare: PIVKA

Farmacocinetica: absorbtie orala buna, se Farmacocinetica: absorbtie orala buna, se leaga 90-99% de albumine, se leaga 90-99% de albumine, se metabolizeaza hepatic (variabil), eliminare metabolizeaza hepatic (variabil), eliminare renala. Trec prin placenta si lapte.renala. Trec prin placenta si lapte.

Interacţiuni medicamentoaseInteracţiuni medicamentoase Efectul poate fi modificat de administrarea Efectul poate fi modificat de administrarea

simultană a altor medicamente, pacienţii simultană a altor medicamente, pacienţii aflaţi sub tratament cu anticoagulante aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale trebuie educaţi să menţioneze orale trebuie educaţi să menţioneze adăugarea unui nou medicament în adăugarea unui nou medicament în schema de tratamentschema de tratament!!

reducreducereaerea efectul efectuluiui scăderea absorbţiei prin legare de scăderea absorbţiei prin legare de

colestiramină, colestiramină, creşterea creşterea VdVd în hipoproteinemia din în hipoproteinemia din

sindromul nefrotic, sindromul nefrotic, accelerarea metabolizării hepatice prin accelerarea metabolizării hepatice prin

administrarea de inductoare enzimatice administrarea de inductoare enzimatice (barbituricele, rifampicina) (barbituricele, rifampicina)

ingestia de alimente cu un conţinut bogat ingestia de alimente cu un conţinut bogat în vitamina K.în vitamina K.

sarcinasarcina

cresc efectul anticoagulantcresc efectul anticoagulant a) Administrarea de inhibitoare enzimatice a) Administrarea de inhibitoare enzimatice

hepatice (cimetidină, co-trimoxazol, imipramină, hepatice (cimetidină, co-trimoxazol, imipramină, cloramfenicol, ciprofloxacină, metronidazol, cloramfenicol, ciprofloxacină, metronidazol, amiodaronă)amiodaronă)

b) dislocuib) dislocuirearea anticoagulantele de pe albumine anticoagulantele de pe albumine (fenilbutazona şi alte antiinflamatoare (fenilbutazona şi alte antiinflamatoare nesteroidiene)nesteroidiene)

c) Medicamente care inhibă funcţia plachetară: c) Medicamente care inhibă funcţia plachetară: aspirina şi alte AINS, carbenicilina, moxalactamul)aspirina şi alte AINS, carbenicilina, moxalactamul)

d) Scăderea vitamind) Scăderea vitamineiei K (cefalosporine, K (cefalosporine, sulfamide)sulfamide)

insuficienţă hepaticăinsuficienţă hepatică insuficienţă cardiacăinsuficienţă cardiacă

Indicatii terapeuticeIndicatii terapeutice

Limitate datorita toxicitatiiLimitate datorita toxicitatii Nu sunt medicamente de urgentaNu sunt medicamente de urgenta 1. Tromboze venoase extensive profunde 1. Tromboze venoase extensive profunde 2. 2. Trombembolie pulmonară (după Trombembolie pulmonară (după

tratamentul cu heparină)tratamentul cu heparină) 3. Profilaxia trombozelor dupa interventii 3. Profilaxia trombozelor dupa interventii

chirurgicale cu riscchirurgicale cu risc 4. Bolnavi protezati valvular4. Bolnavi protezati valvular 5. Fibrilatie atriala5. Fibrilatie atriala 6. IMA (asociate cu antiagregante 6. IMA (asociate cu antiagregante

plachetare)plachetare)

Reactii adverseReactii adverse

Hemoragii-severe Hemoragii-severe (durata lunga). (durata lunga). Tratament: vit. K, Tratament: vit. K, transfuziitransfuzii

Efect teratogenEfect teratogen Hemoragii letale la Hemoragii letale la

fatfat

ContraindicaţiiContraindicaţii

Sindrom hemoragiparSindrom hemoragipar Chirurgie oftalmologică sau neurochirurgieChirurgie oftalmologică sau neurochirurgie Ulcer gastro-duodenal activUlcer gastro-duodenal activ Accident vascular cerebral hemoragicAccident vascular cerebral hemoragic HTAHTA Pacienţi la care nu se pot determina Pacienţi la care nu se pot determina

testele de coagulare (noncomplianţi)testele de coagulare (noncomplianţi) În timpul tratamentului nu se fac injecţii În timpul tratamentului nu se fac injecţii

i.m. sau infiltraţiii.m. sau infiltraţii

Supravegherea şi monitorizarea Supravegherea şi monitorizarea tratamentuluitratamentului

Înaintea iniţierii terapiei Înaintea iniţierii terapiei -- evaluarea pacientului evaluarea pacientului - - clinic şi de laborator clinic şi de laborator ((depistarea tulburăridepistarea tulburărilorlor hemostazeihemostazei))..

În timpul terapiei În timpul terapiei - - se urmăreşte timpul de se urmăreşte timpul de protrombină sau timpul Quick (TQ) protrombină sau timpul Quick (TQ) - - evaluează evaluează activitatea complexului protrombinic.activitatea complexului protrombinic.

La ora actuală se La ora actuală se -- raportul INR (international raportul INR (international normalized ratio) care se obţine folosind un reactiv normalized ratio) care se obţine folosind un reactiv tromboplastinic de referinţă obţinut din creierul tromboplastinic de referinţă obţinut din creierul uman. Acest raport la o persoană normală este egal uman. Acest raport la o persoană normală este egal cu 1.cu 1.

EEficace şi sigur ficace şi sigur : mentinerea : mentinerea ININRR între 2-3 între 2-3 .. La bolnavii protezaţi valvular INR se va situa între La bolnavii protezaţi valvular INR se va situa între

3-4.3-4.

INR INR -- determinat zilnic la iniţierea terapie determinat zilnic la iniţierea terapieii, apoi , apoi după stabilirea dozei optime de 3 ori pe după stabilirea dozei optime de 3 ori pe săptămână timp de 2 săptămâni, pentru ca săptămână timp de 2 săptămâni, pentru ca ulterior să poată fi determinat 1 dată pe lună. ulterior să poată fi determinat 1 dată pe lună.

INRINR - - determinat determinat candcand se introduc medicamente se introduc medicamente noi care ar putea influenţa parametri hemostazei.noi care ar putea influenţa parametri hemostazei.

Tratamentul anticoagulant Tratamentul anticoagulant - - începe cu heparină începe cu heparină timp de aproximativ 1 săptămană; timp de aproximativ 1 săptămană;

din ziua 4-5 se introduc anticoagulantele orale, din ziua 4-5 se introduc anticoagulantele orale, ((debutdebut len lent)t)..

Heparina se menţine până când INR ajunge la Heparina se menţine până când INR ajunge la valori între 2-3 (2 zile dacă se foloseşte valori între 2-3 (2 zile dacă se foloseşte acenocumarolul sau 4-5 zile la warfarină).acenocumarolul sau 4-5 zile la warfarină).

Preparate şi dozePreparate şi doze

ACENOCUMAROL (Trombostop®, ACENOCUMAROL (Trombostop®, Syntrom®)Syntrom®) cpr. 2 şi 4 mg.cpr. 2 şi 4 mg.

Debut efectDebut efect anticoagulantanticoagulant-- 24-38 de ore 24-38 de ore, , se menţine 36-72 ore după ultima doză se menţine 36-72 ore după ultima doză (T1/2 ~ 10 ore). (T1/2 ~ 10 ore).

WARFARINA (Coumadin®)WARFARINA (Coumadin®) Efectul Efectul -- lent, (T1/2 ~40 de ore) după 36- lent, (T1/2 ~40 de ore) după 36-

70 70 h,h,i se menţine 5-7 zile de la ultima i se menţine 5-7 zile de la ultima doză. doză.

DozeleDozele:: 10-15 mg/zi doza de atac şi 2-15 10-15 mg/zi doza de atac şi 2-15 mg/zi doza de întreţinere.mg/zi doza de întreţinere.

MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALE MEDICAMENTELE INHIBITOARE ALE FUNCŢIILOR PLACHETARE FUNCŢIILOR PLACHETARE

ANTIAGREGANTELE PLACHETAREANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Def = medicamente care inhibă agregarea Def = medicamente care inhibă agregarea plachetelor, responsabile de formarea plachetelor, responsabile de formarea trombului alb. trombului alb.

Prelungesc viaţa trombocitelor (scurtată în Prelungesc viaţa trombocitelor (scurtată în bolile tromboembolice) şi bolile tromboembolice) şi

se prelungeşte timpul de sângerare. se prelungeşte timpul de sângerare. indicate îndeosebi pentru indicate îndeosebi pentru profilaxia profilaxia

trombozelor arterialetrombozelor arteriale, caracterizate prin , caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul formarea trombusului plachetar la nivelul endoteliului vascular lezat.endoteliului vascular lezat.

Mecanisme de acţiune:Mecanisme de acţiune:

acţionează asupra unor „ţinte” implicate în acţionează asupra unor „ţinte” implicate în reglarea funcţiei trombocitarereglarea funcţiei trombocitare,, prin mecanisme prin mecanisme diferite, diferite, ((efectele lor pot fi aditive sau sinergiceefectele lor pot fi aditive sau sinergice))..

1) Inhibiţia ciclooxigenazelor (COX) şi a sintezei 1) Inhibiţia ciclooxigenazelor (COX) şi a sintezei prostaglandinelor (aspirina, sulfinpirazona, prostaglandinelor (aspirina, sulfinpirazona, indobufenul, triflunisalul)indobufenul, triflunisalul)

2) Inhibarea receptorilor pentru ADP (ticlopidina, 2) Inhibarea receptorilor pentru ADP (ticlopidina, clopidogrel)clopidogrel)

3) Inhibiţia fosfodiesterazei trombocitare 3) Inhibiţia fosfodiesterazei trombocitare (dipiridamolul)(dipiridamolul)

4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari (Abciximab, Integrelina, Eptifibatida)(Abciximab, Integrelina, Eptifibatida)

1) Antiagregante care acţionează prin 1) Antiagregante care acţionează prin inhibiţia ciclooxigenazelor (COX)inhibiţia ciclooxigenazelor (COX)

Acidul acetilsalicilic (Aspirina®, Aspenter®)Acidul acetilsalicilic (Aspirina®, Aspenter®)

Acidul acetilsalicilic Acidul acetilsalicilic sau sau aspirinaaspirina, este un , este un derivat de acid salicilic cu proprietăţi analgezice derivat de acid salicilic cu proprietăţi analgezice antiinflamatorii şi antipiretice, care are şi antiinflamatorii şi antipiretice, care are şi acţiune acţiune

antiagregantă plachetară de lungă durată.antiagregantă plachetară de lungă durată. Acţionează prin modificarea echilibrului între Acţionează prin modificarea echilibrului între

producţia de TXA2, producţia de TXA2, ((procagulantprocagulant)) şi PGI2 şi PGI2 (anti(anticoagulacoagulant)nt)

EfEfectul:ectul: inactivării ireversibile prin acetilare a inactivării ireversibile prin acetilare a ciclooxigenazei (COX), enzimă care catalizează ciclooxigenazei (COX), enzimă care catalizează formarea prostaglandinelor şi a tromboxanului formarea prostaglandinelor şi a tromboxanului A2. A2.

Aspirina acţionează preponderent asupra Aspirina acţionează preponderent asupra COX1 constitutivă, inhibând atât formarea COX1 constitutivă, inhibând atât formarea TXA2 în trombocite cât şi a prostaciclinei TXA2 în trombocite cât şi a prostaciclinei în endoteliul vascular. în endoteliul vascular.

Celulele endoteliale pot sintetiza noi Celulele endoteliale pot sintetiza noi enzime în timp ce trombocitele nu. enzime în timp ce trombocitele nu.

Pentru inhibiţia COX în celulele endoteliale Pentru inhibiţia COX în celulele endoteliale doza de aspirină trebuie să fie mai mare doza de aspirină trebuie să fie mai mare decât în cazul plachetelor. Astfel, dozele decât în cazul plachetelor. Astfel, dozele mici de aspirină inhibă sinteza TXA2 fără mici de aspirină inhibă sinteza TXA2 fără să afecteze semnificativ sinteza PGI2.să afecteze semnificativ sinteza PGI2.

Efectul antiagregant Efectul antiagregant -- până la până la înlocuirea trombocitelor, 7-10 zile. înlocuirea trombocitelor, 7-10 zile.

Inhibiţia completă a COX în Inhibiţia completă a COX în trombocite trombocite - - la o doză de aspirină de la o doză de aspirină de 160 - 320 mg/zi, doză mai mică 160 - 320 mg/zi, doză mai mică decât cea necesară pentru validarea decât cea necesară pentru validarea celorlalte efecte ale aspirinei. Dozele celorlalte efecte ale aspirinei. Dozele mai mari nu conferă beneficii în plus, mai mari nu conferă beneficii în plus, determinând şi inhibiţia prostaciclinei determinând şi inhibiţia prostaciclinei din peretele endotelial.din peretele endotelial.

IndicatiiIndicatii

Profilaxia si tratamentulProfilaxia si tratamentul IMAIMA AVCAVC Angina instabila Angina instabila Ischemia tranzitorieIschemia tranzitorie

La pacienţii cu IMA administrarea de La pacienţii cu IMA administrarea de aspirină cât mai precoce scade aspirină cât mai precoce scade mortalitatea cu 23%, riscul unui nou mortalitatea cu 23%, riscul unui nou infarct cu 49% şi a AVC ischemic cu infarct cu 49% şi a AVC ischemic cu 46% (International Study of Infarct 46% (International Study of Infarct Survival –ISIS 2).Survival –ISIS 2).

În cazul pacienţilor cu AVC ischemic În cazul pacienţilor cu AVC ischemic două studii clinice extinse două studii clinice extinse (International Stroke Trial- IST şi (International Stroke Trial- IST şi Chinese Acute Stroke Trial- CAST) au Chinese Acute Stroke Trial- CAST) au arătat că în primele 48 de ore de la arătat că în primele 48 de ore de la debutul evenimentului administrarea debutul evenimentului administrarea de aspirină a scăzut frecvenţa de aspirină a scăzut frecvenţa evenimentelor ischemice fatale şi evenimentelor ischemice fatale şi non fatale cu 10%.non fatale cu 10%.

ghiduri de conduită terapeutică: ghiduri de conduită terapeutică: manifestări ale cardiopatiei ischemice manifestări ale cardiopatiei ischemice - - doze doze

mici de aspirină zilnic, 75-160 mgmici de aspirină zilnic, 75-160 mg La bolnavii cu boli cerebrovasculare există La bolnavii cu boli cerebrovasculare există

controverse privind doza optima: unele studii controverse privind doza optima: unele studii clinice arata beneficii cu doze mari (> 325 clinice arata beneficii cu doze mari (> 325 mg/zi) în timp ce alte studii arată reducerea mg/zi) în timp ce alte studii arată reducerea riscului de AVC si la doze mici (<325 mg/zi).riscului de AVC si la doze mici (<325 mg/zi).

Frecvent se recomandă doza de 1300 mg/zi Frecvent se recomandă doza de 1300 mg/zi

Reactii adverseReactii adverse

bine suportat la dozele mici folosite.bine suportat la dozele mici folosite. fenomene minore de iritaţie fenomene minore de iritaţie

gastrică, reacţii alergice, hemoragii gastrică, reacţii alergice, hemoragii (mai ales în condiţiile asocierii cu (mai ales în condiţiile asocierii cu anticoagulante).anticoagulante).

R.R. Adv Adv.. gastrointestinale gastrointestinale -- dependente de dozădependente de doză,, pot fi reduse pot fi reduse prin preparate enterosolubile prin preparate enterosolubile sisi prin prin adm adm lala mese mese..

2) Medicamente antiagregante care 2) Medicamente antiagregante care acţionează prin inhibarea receptorilor acţionează prin inhibarea receptorilor

pentru ADPpentru ADP

Ticlopidina (Ticlid®)Ticlopidina (Ticlid®) compus cu structură tienopiridinicăcompus cu structură tienopiridinică,, sinte sintetic.tic. Acţionează prin împiedicarea activării Acţionează prin împiedicarea activării

şi/sau blocarea receptorilor trombocitari GP şi/sau blocarea receptorilor trombocitari GP IIa/IIIb, ceea ce nu permite fibrinogenului să IIa/IIIb, ceea ce nu permite fibrinogenului să se fixeze de plachete şi să iniţieze se fixeze de plachete şi să iniţieze agregarea lor.agregarea lor.

Efectul Efectul -- lent după 3-4 zile lent după 3-4 zile,, maxim după 8- maxim după 8-11 zile11 zile,, persistă încă câteva zile după persistă încă câteva zile după încetarea administrării.încetarea administrării.

Doza uzuală este de 250 mg de 2 ori pe zi. Doza uzuală este de 250 mg de 2 ori pe zi.

Indicaţii terapeuticeIndicaţii terapeutice:: profilaxia AVCprofilaxia AVC AVC tranzitoriu ischemicAVC tranzitoriu ischemic angină instabilăangină instabilă post IMA (se poate asocia cu aspirina)post IMA (se poate asocia cu aspirina) angioplastie coronariană percutană, angioplastie coronariană percutană,

stenturi coronariene (Ticlopidină + stenturi coronariene (Ticlopidină + Aspirina)Aspirina)

Pacienti care nu suporta ASSPacienti care nu suporta ASS

Reacţii adverse:Reacţii adverse: - neutropenia – cea mai - neutropenia – cea mai

severă Apare la 1% severă Apare la 1% din pacienţi, din pacienţi, ((monitorizarea monitorizarea TS inTS in cursul tratamentului o cursul tratamentului o dată la 2 săptămâni. dată la 2 săptămâni. Este reversibilăEste reversibilă..

- diaree (20%)- diaree (20%) - greaţă, vomă- greaţă, vomă - hemoragii (5%)- hemoragii (5%) - trombocitopenie, de - trombocitopenie, de

asemenea reversibilăasemenea reversibilă

Contraindicaţii:Contraindicaţii: Diateze hemoragiceDiateze hemoragice Insuficienţă hepaticăInsuficienţă hepatică Ulcer gastro-duodenal Ulcer gastro-duodenal

activactiv

Clopidogrel (Plavix®)Clopidogrel (Plavix®) Are o structură asemănătoare cu ticlopidina, Are o structură asemănătoare cu ticlopidina,

efectele asemănătoare, eficacitatea superioară. efectele asemănătoare, eficacitatea superioară. Inhibă citocromul P450 şi interferează cu Inhibă citocromul P450 şi interferează cu

metabolizarea fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, metabolizarea fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, fluvastatineifluvastatinei

Studiile clinice au dovedit că în prevenirea AVC, Studiile clinice au dovedit că în prevenirea AVC, clopidogrelul este mai eficace ca aspirina.clopidogrelul este mai eficace ca aspirina.

Reacţii adverseReacţii adverse: : - rush- rush - diaree- diaree - neutropenie, mai - neutropenie, mai

rară decât la rară decât la ticlopidinăticlopidină

Preparate PlavixPreparate Plavix 75 mg/zi în doză 75 mg/zi în doză

unicăunică

Contraindicaţii:Contraindicaţii: -- sângerări active sângerări active - sarcină, alăptare- sarcină, alăptare - nu se - nu se

administrează în administrează în acut (IMA, angină acut (IMA, angină instabilă, instabilă, angioplastie angioplastie coronariană). Se coronariană). Se întrerupe cu 7 zile întrerupe cu 7 zile înaintea acestor înaintea acestor manopere.manopere.

3) Antiagregante care acţionează prin 3) Antiagregante care acţionează prin inhibiţia fosfodiesterazei trombocitareinhibiţia fosfodiesterazei trombocitare

Dipiridamolul (Persantin®)Dipiridamolul (Persantin®) eficacitate redusă ca antiagregant administrat eficacitate redusă ca antiagregant administrat

singur. singur. Se asociază cu aspirina (Thromboass®), Se asociază cu aspirina (Thromboass®), creşte concentraţcreşte concentraţiaia cAMP în trombocite cAMP în trombocite -- inhib inhibaa

fosfodiesterazfosfodiesterazaa şi receptori şi receptorii i pt adenozină. pt adenozină. Se foloseşte mai ales la pacienţii cu proteze Se foloseşte mai ales la pacienţii cu proteze

vasculare asociat cu anticoagulantele orale.vasculare asociat cu anticoagulantele orale. Reacţii adverse: Reacţii adverse: cefaleecefalee greaţă şi vomăgreaţă şi vomă Doza: 200 mg/zi asociat cu aspirina.Doza: 200 mg/zi asociat cu aspirina.

4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa 4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranarimembranari

Antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIaAntagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa Receptorii GP IIb/IIIa Receptorii GP IIb/IIIa -- glicoproteine glicoproteine

membranare din familia integrinelor care membranare din familia integrinelor care funcţionează ca şi receptor pentru funcţionează ca şi receptor pentru fibrinogen şi factorul VII, mediind fibrinogen şi factorul VII, mediind agregarea plachetară. agregarea plachetară.

Sunt activaţi de TXA2, trombină, colagen.Sunt activaţi de TXA2, trombină, colagen. Blocarea acestor receptori inhibă toate Blocarea acestor receptori inhibă toate

căile de activare a plachetelor.căile de activare a plachetelor.

ABCIXIMAB (Reopro®)ABCIXIMAB (Reopro®) Fab- anticorp monoclonal hibrid murin/uman Fab- anticorp monoclonal hibrid murin/uman

împotriva receptorilor GP IIb/IIIa împotriva receptorilor GP IIb/IIIa Se administrează iv ca adjuvant în angioplastia Se administrează iv ca adjuvant în angioplastia

coronară percutană, în asociaţie cu heparina şi coronară percutană, în asociaţie cu heparina şi aspirina.aspirina.

Reacţii adverse:Reacţii adverse: - sângerări mai ales dacă există diateze - sângerări mai ales dacă există diateze

hemoragice sau se foloseşte cu heparinahemoragice sau se foloseşte cu heparina Eptifibatida , Tirofibranul- asemanatoareEptifibatida , Tirofibranul- asemanatoare

FibrinoliticeleFibrinoliticele

Procesul fibrinolitic este opus celui trombogen. Procesul fibrinolitic este opus celui trombogen. Sistemul fibrinolitic dizolvă cheagurile Sistemul fibrinolitic dizolvă cheagurile intravasculare determinând transformarea intravasculare determinând transformarea plasminogenului în plasmină, enzima care digeră plasminogenului în plasmină, enzima care digeră fibrina.fibrina.

Aceasta este o enzimă proteolitică nespecifică Aceasta este o enzimă proteolitică nespecifică care dizolvă cheagul şi alte proteine plasmatice, care dizolvă cheagul şi alte proteine plasmatice, tratamentul cu fibrinolitice dizolvând atât trombul tratamentul cu fibrinolitice dizolvând atât trombul cât şi depozitele de fibrină de la locul injuriei cât şi depozitele de fibrină de la locul injuriei vasculare.vasculare.

se realizează liza fibrinei cu dizolvarea cheagului se realizează liza fibrinei cu dizolvarea cheagului şi recanalizarea vaselor obstruate, restabilind şi recanalizarea vaselor obstruate, restabilind circulaţia în zona afectată. circulaţia în zona afectată.

Indicaţii cliniceIndicaţii clinice

Cazuri selecţionate de infarct miocardic Cazuri selecţionate de infarct miocardic acutacut

Tromboze venoase profunde severe Tromboze venoase profunde severe (tromboza venei cave superioare sau (tromboza venei cave superioare sau tromboflebita ascendentă a venei tromboflebita ascendentă a venei ileofemuraleileofemurale

Embolie pulmonară gravăEmbolie pulmonară gravă Tromboze arteriale la nivelul membrelor Tromboze arteriale la nivelul membrelor

(când nu este posibilă intervenţia (când nu este posibilă intervenţia chirurgicalăchirurgicală

Pentru a fi eficiente Pentru a fi eficiente fibrinoliticele trebuie fibrinoliticele trebuie administrate cât mai administrate cât mai precoce, în primele precoce, în primele ore după producerea ore după producerea accidentului accidentului trombotic, pentru ca trombotic, pentru ca probabilitatea de probabilitatea de recanalizare a vasului recanalizare a vasului să crească. să crească.

Selecţia pacienţilor cu Selecţia pacienţilor cu IMA:IMA: IMA cu IMA cu supradenivelarea ST supradenivelarea ST sau cu bloc de ramură.sau cu bloc de ramură.

În cazurile cu În cazurile cu subdenivelare de ST subdenivelare de ST sau cu sau cu electrocardiograma electrocardiograma normală evoluţia este normală evoluţia este mai puţin bunămai puţin bună

IMA fără undă Q, evoluţia IMA fără undă Q, evoluţia poate fi agravată de poate fi agravată de administrarea administrarea fibrinoliticelor.. fibrinoliticelor..

Reacţii adverse Reacţii adverse Principala reacţie adversă Principala reacţie adversă - - hemoragia. hemoragia. Riscul hemoragic creşte prin asocierea Riscul hemoragic creşte prin asocierea

heparinei; heparinei; Riscul de hemoragie Riscul de hemoragie -- mai mare în mai mare în

tratamentul emboliilor pulmonare sau al tratamentul emboliilor pulmonare sau al trombozelor comparativ cu cel al folosirii trombozelor comparativ cu cel al folosirii fibrinoliticelor în IMA.fibrinoliticelor în IMA.

Hemoragiile se tratează prin administrare Hemoragiile se tratează prin administrare de sânge proaspăt, plasmă şi de sânge proaspăt, plasmă şi antifibrinolitice (acid aminocaproic).antifibrinolitice (acid aminocaproic).

Contraindicaţiile tratamentului cu Contraindicaţiile tratamentului cu fibrinoliticefibrinolitice

Sângerări gastrointestinale în ultimele 3 luniSângerări gastrointestinale în ultimele 3 luni HTA cu TA diastolică > 110 mm HgHTA cu TA diastolică > 110 mm Hg Diateze hemoragiceDiateze hemoragice Intervenţii chirurgicale în ultimele 10 zileIntervenţii chirurgicale în ultimele 10 zile AVC hemoragic în antecedente AVC hemoragic în antecedente Tumori cerebraleTumori cerebrale Disecţie de aortăDisecţie de aortă Pericardită acutăPericardită acută Tratament cu anticoagulante orale sau heparină Tratament cu anticoagulante orale sau heparină

în ultimele 48 de oreîn ultimele 48 de ore

ReprezentanţiReprezentanţi

STREPTOKINAZA (Streptase®)STREPTOKINAZA (Streptase®)Monitorizarea tratamentului se face Monitorizarea tratamentului se face

prin urmărirea timpului de trombină.prin urmărirea timpului de trombină.Pe lângă hemoragii, streptokinaza Pe lângă hemoragii, streptokinaza

poate produce şi hipotensiune şi reacţii poate produce şi hipotensiune şi reacţii alergice.alergice.

Rezistenţa la streptokinază apare Rezistenţa la streptokinază apare datorită prezenţei anticorpilor specifici datorită prezenţei anticorpilor specifici la bolnavii cu infecţii streptococice la bolnavii cu infecţii streptococice repatate în antecedente.repatate în antecedente.

ANISTREPLASA sau APSAC ANISTREPLASA sau APSAC „acylated plasminogen-„acylated plasminogen-streptokinase- activator streptokinase- activator complex”(Eminase®) complex”(Eminase®)

complex streptokinază-lis complex streptokinază-lis plasminogen uman acetilat, obţinut plasminogen uman acetilat, obţinut prin recombinare genetică. Proteoliza prin recombinare genetică. Proteoliza este iniţiată treptat este iniţiată treptat ,, efectul este mai efectul este mai durabil decât la streptokinază. durabil decât la streptokinază.

ACTIVATORUL TISULAR AL ACTIVATORUL TISULAR AL PLASMINOGENULUI (t-PTA) sau PLASMINOGENULUI (t-PTA) sau

ALTEPLAZAALTEPLAZA serin protează secretată de endoteliu care serin protează secretată de endoteliu care

în absenţa fibrinei acţionează slab asupra în absenţa fibrinei acţionează slab asupra plasminogenului. plasminogenului.

Prezintă selectivitate mare asupra fibrinei, Prezintă selectivitate mare asupra fibrinei, fiind mai activ asupra plasminogenului fiind mai activ asupra plasminogenului legat de fibrină decât asupra celui circulant.legat de fibrină decât asupra celui circulant.

Nu determină modificări hemodinamice şi Nu determină modificări hemodinamice şi nu este antigenică.nu este antigenică.

Costul tratamentului este foarte mare.Costul tratamentului este foarte mare. O variantă mutantă a rt-PTA O variantă mutantă a rt-PTA Reteplase® Reteplase®

este deeste de asemenea disponibilă fiind similară asemenea disponibilă fiind similară în eficacitate cu alteplasa.în eficacitate cu alteplasa.

Studiile clinice au arătat că eficacitatea rt-Studiile clinice au arătat că eficacitatea rt-PTA este similară cu a streptokinazei în IMA, PTA este similară cu a streptokinazei în IMA, însă toxicitatea şi costul sunt mai mari însă toxicitatea şi costul sunt mai mari pentru rt-PTA,pentru rt-PTA,

streptokinaza este considerată streptokinaza este considerată medicamentul de elecţie pentru medicamentul de elecţie pentru recanalizarea coronarelor. rt-PTA se indică recanalizarea coronarelor. rt-PTA se indică la pacienţii care au mai primit streptokinază la pacienţii care au mai primit streptokinază şi care au titru de anticorpi foarte ridicat.şi care au titru de anticorpi foarte ridicat.

În AVC ischemic se foloseşte numai rt-PTA, În AVC ischemic se foloseşte numai rt-PTA, streptokinaza fiind contraindicată.streptokinaza fiind contraindicată.

UROKINAZA UROKINAZA Este o serin protează izolată din Este o serin protează izolată din

celulele renale care activează direct celulele renale care activează direct plasminogenul. Se obţine prin plasminogenul. Se obţine prin recombinare genetică. Prezenţa recombinare genetică. Prezenţa fibrinei îi creşte activitatea. Costul fibrinei îi creşte activitatea. Costul tratamentului este foarte mare.tratamentului este foarte mare.

Nasaruplaza (Prourokinaza)Nasaruplaza (Prourokinaza) este este forma inactivă circulantă a forma inactivă circulantă a urokinazei. urokinazei.

Mesaje cheieMesaje cheie(1) Fibrinoliticele(1) Fibrinoliticele

cascada fibrinolitică este iniţiată simultan cascada fibrinolitică este iniţiată simultan cu cea a coagulării deteminând în cu cea a coagulării deteminând în interiorul trombului formarea plasminei interiorul trombului formarea plasminei care dizolvă fibrinacare dizolvă fibrina

Medicamentele fibrinolitice iniţiază Medicamentele fibrinolitice iniţiază formarea plasminei din plasminogen;formarea plasminei din plasminogen;

Principalele fibrinolitice: streptokinaza, Principalele fibrinolitice: streptokinaza, anistreplasa, alteplaza, reteplasaanistreplasa, alteplaza, reteplasa

Se administrează în : IMA, embolie Se administrează în : IMA, embolie pulmonară, AVC ischemic (rt-PTA)pulmonară, AVC ischemic (rt-PTA)

I.v. în perfuzie sau bolus (anistreplasa şi I.v. în perfuzie sau bolus (anistreplasa şi reteplasa)reteplasa)

Mesaje cheieMesaje cheie(2) Antiagregante plachetare (2) Antiagregante plachetare

Aspirina inhibă ireversibil COX, prelungind timpul Aspirina inhibă ireversibil COX, prelungind timpul de sângerarede sângerare

Se administrează în profilactic şi curativ în IMA şi Se administrează în profilactic şi curativ în IMA şi pentru prevenirea AVCpentru prevenirea AVC

Doze: 75-160 mg/zi în cardiopatia ischemică şi Doze: 75-160 mg/zi în cardiopatia ischemică şi 75-1300 mg/zi în bolile cerebrovasculare75-1300 mg/zi în bolile cerebrovasculare

Produce iritaţie gastrointestinalăProduce iritaţie gastrointestinală Ticlopidina acţionează prin inhibarea receptorilor Ticlopidina acţionează prin inhibarea receptorilor

pentru ADP, are aceleaşi indicaţii, poate produce pentru ADP, are aceleaşi indicaţii, poate produce neutropenieneutropenie

Clopidogrelul are eficacitate superioară aspirinei, Clopidogrelul are eficacitate superioară aspirinei, este mai bine suportat, scumpeste mai bine suportat, scump

Inhibitorii receptorilor GPIIb/IIIa se administrează Inhibitorii receptorilor GPIIb/IIIa se administrează i.v. în sindroamele coronariene acute.i.v. în sindroamele coronariene acute.

Mesaje cheieMesaje cheie(3) Anticoagulante directe(3) Anticoagulante directe

HeparineleHeparinele Se administrează numai parenteral i.v. sau s.c. Debutul Se administrează numai parenteral i.v. sau s.c. Debutul

efectului este rapid iar acţiunea de durată scurtă.efectului este rapid iar acţiunea de durată scurtă. Acţionează prin accelerarea efectului ATIII , un Acţionează prin accelerarea efectului ATIII , un

anticoagulant natural care inactivează factorul Xa şi anticoagulant natural care inactivează factorul Xa şi trombina.trombina.

Efectul se validează atât in vivo cât şi in vitroEfectul se validează atât in vivo cât şi in vitro Eficacitatea şi siguranţa se monitorizează cu TPTA iar Eficacitatea şi siguranţa se monitorizează cu TPTA iar

doza se individualizeazădoza se individualizează Heparinele cu GM mică au acelaşi efect anticoagulant Heparinele cu GM mică au acelaşi efect anticoagulant

ca şi heparina, influenţează mai puţin funcţia ca şi heparina, influenţează mai puţin funcţia plachetară; ele acţionează mai ales asupra factorului plachetară; ele acţionează mai ales asupra factorului Xa.Xa.

În caz de supradozare se administrează protamină În caz de supradozare se administrează protamină sulfat.sulfat.

Mesaje cheieMesaje cheie(4) Anticoagulante indirecte(4) Anticoagulante indirecte

Anticoagulantele oraleAnticoagulantele orale Acţionează ca antivitamine K împiedicând Acţionează ca antivitamine K împiedicând

reducerea vitaminei K, prin inhibiţia reducerea vitaminei K, prin inhibiţia γγ-carboxilării -carboxilării resturilor glutamice ale factorilor coagulării II, VII, resturilor glutamice ale factorilor coagulării II, VII, IX şi X.IX şi X.

Se administrează oralSe administrează oral Au efect anticoagulant numai in vivo, acesta apare Au efect anticoagulant numai in vivo, acesta apare

lent şi este de durată lungălent şi este de durată lungă Pot să dea naştere la numeroase interacţiuni Pot să dea naştere la numeroase interacţiuni

meedicamentoasemeedicamentoase Efectul lor prezintă variabilitate individuală mare; Efectul lor prezintă variabilitate individuală mare;

eficacitatea lor terapeutică se monitorizarea TQ şi eficacitatea lor terapeutică se monitorizarea TQ şi a INR, în funcţie de care se stabileşte dozaa INR, în funcţie de care se stabileşte doza