+ All Categories
Home > Documents > FARMACOLOGIA SNC

FARMACOLOGIA SNC

Date post: 06-Mar-2016
Category:
Upload: sandu-elena
View: 83 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
Description:
FARMACOLOGIA SNC

of 75

Transcript

PDF2.tmp

76FarmacologieFarmacologia SNC77

I. FARMACOLOGIA SNCSeciunea?1. BAZE FIZIO-PATOLOGICE l FARMACODINAMICE1.1. BAZE FIZIO-PATOLOGICEDOMENIILE COLINERGIC, ADRENERG1C, DOPAMINERGIC, SEROTONINERGIC, GABA-ERGIC, GLUTAMATERGIC. OPIOIDERGIC(A se vedea la grupele farmacodinamice i la nota bibliografic A.N. Cristea, 1998, cap 6).1.2. BAZE FARMACODINAMICECLASIFICAREA MEDICAMENTELOR CU ACIUNE LA NIVELUL SNCa) n funcie de sensul aciunii: Inhibitoare SNC; Stimulatoare SNC; Modulatoare SNC.b) n funcie de specificitatea aciunii asupra unei anumite funcii fiziologice a SNC: nespecifice; specifice.c) n funcie de sens, specificitate i aciunea farmacoterapeutic:Nespecifice: n sens inhibitor: anestezice generale; hipnotice i sedative; n sens stimulator: excitante SNC (corticale, bulbare, medulare).Excitantele SNC corticale, numite i psihostimulante, se ncadreaz (n sens larg) n clasa psihoanaleptice, alturi de antidepresive. Specifice: asupra proceselor psihice, tonusului neuro-psihic i strii timice (=PSIHOTROPE): tranchilizante, neuroleptice, antidepresive; asupra proceselor psihice i memoriei: medicaia bolii Alzheimer; asupra funciei motorii: miorelaxante centrale, anticonvulsivante, antiparkinsoniene, medicaia n coreea Huntington, medicaia sclerozei laterale amiotrofice; asupra proceselor durerii i sensibilitii dureroase: analgezice morfmomimetice i analgezice- antipiretice; asupra metabolismului neuronal, n sens reglator (neurotonice). Clasificarea psihotropelor:Funcie de sens: psiholeptice (tranchilizante, neuroleptice); psihoanaleptice (antidepresive); psihodisleptice (psihotomimetice, ca de ex. LSD). Psihodislepticele nu sunt medicamente (ele produc experimental psihoze).Funcie de extinderea noiunii, medicamentele psihotrope se clasific n: Psihotrope propriu-zise (tranchilizante, neuroleptice, antidepresive); Psihotrope n sens larg (psihotropele propriu-zise, hipnotice i sedative, psihostimulante). d) n funcie de sistemul transmisional sinaptic la nivelul cruia acioneaz: DOMENIUL COLINERGIC: Colinergicele centrale (I: boala Alzheimer); Anticolinesterazice centrale (I: coreea Huntington, boala Alzheimer); Anticolinergicele centrale (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson); DOMENIUL ADRENERGIC: Stimulatoare ale eliberrii ADR i inhibitoare ale recptrii dopaminei (psihostimulante corticale i anorexigene, tip amfetamin); Inhibitoare ale recptrii ADR (antidepresive timoleptice energizante, I: depresie); IMAO i IMAO-A selective (antidepresive timeretice, clasice i selective moderne, I: depresie); DOMENIUL SEROTONINERGIC: Inhibitoare ale recptrii 5-HT (antidepresive selective moderne, I: depresie); Agoniti presinaptici 5-HT]A = stimulatoare ale recptrii 5-HT (anxiolitice, I: sindrom anxios); Antagoniti 5-HT2a / antagoniti D2 n raportul ideal > 10:1 (neuroleptice moderne, I: schizofrenie cu simptome negative); Agoniti i antagoniti 5-HT2C (anorexigene i respectiv orexigene, nestupefiante); Antagoniti 5-HT3, centrali i periferici (antivomitive potente moderne); DOMENIUL DOPAMINERGIC: Dopaminergice (antiparkinsoniene, I: boala Parkinson); IMAO-B selectivi (antiparkinsoniene selective moderne, I: boala Parkinson); Antagoniti D2 / antagoniti 5-HT2 n raportul >1:1 (neuroleptice clasice, I: schizofrenie cu simptome pozitive "floride", boala Huntington). DOMENIUL GABA-ERGIC: Agoniti postsinaptici GABA-A tranchilizante benzodiazepinice (I: nevroz); hipnotice: benzodiazepine, barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine (I: insomnie); anticonvulsivante: benzodiazepine i barbiturice (I: epilepsie); anestezice generale: barbiturice i benzodiazepine; Agoniti hetero-sinaptici GABA-B (miorelaxante, I: miotonie); Inhibitori GABA-T (anticonvulsivante, tip valproat); DOMENIUL GLUTAMAT-ERGIC: Glutamat-ergice (neurotonice); Antiglutamatergice (I: scleroza lateral amiotrofic). DOMENIUL GLICIN-ERGIC: Antagoniti ai receptorilor glicinei (excitante medulare, tip stricnin); DOMENIUL PURINERGIC: Antagoniti PI - Al (excitante corticale, tip cafeina); DOMENIUL OPIOID-ERGIC: Agoniti n i / sau k (analgezice morfinomimetice). Antagoniti u(antidoturi, I: intoxicaia acut cu morfinomimetice).2. ANESTEZICE GENERALE2.1. BAZE FARMACOLOGICE2.1.1. DefiniieAnestezie - etimologie: grec. an = fr, aisthesis = senzaie.Anestezicele generale sunt inhibitoare SNC nespecifice, care, la dozele terapeutice, produc: deprimarea descendent progresiv a segmentelor SNC, n ordinea invers apariiei filogenetice (scoara emisferelor cerebrale, centrii subcorticali, mduva spinrii), cu suprimarea progresiv a urmtoarelor funcii ale SNC (sensibilitate, cunotin, motilitate voluntar i reflex), temporar i reversibil n ordine invers.La doze toxice i letale, deprimarea avanseaz la bulb, cu inhibarea centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor) i moarte prin oprirea respiraiei. Proprietile unui anestezic general ideal sunt: maniabilitatea; sigurana utilizrii (referitor la proprietile fizico - chimice i la toxicitatea metaboliilor); inducia anesteziei i trezirea din anestezie, rapide; durata anesteziei, n funcie de intervenia chirurgical; relaxarea muscular; absena interaciunilor nefaste, cu medicamentele asociate n tehnica anesteziei; trezirea rapid i fr sechele; absena toxicitii pe termen lung.Deoarece nu exist un anestezic general ideal, se asociaz adjuvani ai anestezicelor, n cadrul tehnicilor de anestezie (punctul 2.1.4.).2.1.2. Clasificaren funcie de calea de administrare, proprieti fizico-chimice i structur chimic:a) Anestezice generale administrate prin inhalaie: Gazoase: protoxid de azot; ciclopropan (hidrocarbur ciclic); Lichide volatile: eteri (eter dietilic); hidrocarburi halogenate (halotan) eteri halogenai (enfluran, isofluran, desfluran, metoxifluran, sevofluran);b) Anestezice generale administrate i.v.: Barbiturice: tiopental, tiobutabarbital, tiamilal, hexobarbital, metohexital (utilizate ca sruri de sodiu); Benzodiazepine (derivai 1,2-inelai - 1,4-benzodiazepine: midazolam); Alte structuri: ketamina, propanidid, propofol, etomidat.Structurile chimice sunt foarte diferite, dar toate au o proprietate fizic comun: lipofilie nalt (coeficient de partiie lipide / ap, foarte mare). Medicaie adjuvant anestezicelor generale: Medicaie preanestezic: anticolinergice (previn hipersecreia salivar i bronic, anta- gonizeaz efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor), antiemetice (previn greaa i voma postchirurgical), barbiturice (inducia rapid a anesteziei), benzodiazepine (profilaxia anxietii), opioide (reduc sensibilitatea dureroas i poteneaz aciunea analgezic a anestezicului general); Miorelaxante sau curarizante (relaxarea muchilor striai pe parcursul actului chirurgical, n cazul n care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare suficient).2.1.3. Farmacodinamie2.1.3.1. Mecanism de aciuneSegmentele SNC importante pentru aciunea anestezic general sunt: cortexul cerebral i sistemul reticulat ascendent activator. S-a demonstrat c cele mai sensibile regiuni sunt: nucleii talamici de releu senzorial i regiunile corticale de proiecie a acestora (Angel A., 1993). Anestezicele generale acioneaz la nivelul membranei celulare, interacionnd cu lipidele i proteinele membranare (teoriile anesteziei generale).Mecanismul comun este mecanismul electrofiziologic: hiperpolarizare cu inhibiie neuronal. n acest mecanism, lipofilia nalt a anestezicelor generale joac un rol important.Mecanismele, la nivel celular - molecular, pot fi: creterea influxului membranar de ion CI", prin favorizarea deschiderii canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare GABA, prin stimularea unor situsuri specifice de pe complexul receptor activat de GABA; ex. barbituricele, benzodiazepinele i alte anestezice generale i.v. (ca etomidat i propofol), precum i anestezice inhalatorii (ca halotan i isofluran); scderea permeabilitii canalelor de Na+/K+/Ca2+, consecin a inhibrii transmisiei excitatoare glutamat-ergice, prin antagonism pe receptorii NMDA activai de acidul glutamic; ex. ketamina. creterea influxului membranar de ion CI", prin favorizarea deschiderii canalelor de clor, consecin a activrii transmisiei inhibitoare glicinergice, prin stimularea receptorilor inhibitori ai glicinei; ex. anestezicele inhalatorii (Mihic S. J.. i colab., 1997) i unele anestezice generale intravenoase (Pistis M. i colab. 1997, Mascia M.P. i colab. 1996); deschiderea canalelor de K+; ex. anestezicele generale inhalatorii, care activeaz canalele de K+ de tip 4TM/2P, subtipurile TASK-1 (halotan, isofluran), TASK-2 (halotan, isofluran, enfluran, desfluran, cloroform), TASK-3 (halotan), TREK-1 (cloroform, halotan, isofluran), TREK-2 (cloroform, halotan, isofluran) (Alexander S.P.H. i colab., 2001).Canalele de K* tip 4TM/2P subtip TASK,.} sunt: constitutiv active; neinactivabile; insensibile la voltaj; inhibate de H+ extracelular.Canalele de K* tip 4TM/2P subtip TREK,.2 sunt: activate prin H+ intracelular; activate prin acid arahidonic i ali acizi grai nesaturai extracelulari; inhibate de activatori ai PKA (Alexander S.P.H. i colab., 2001).Teoria lipidicTeoria lipidic evideniaz directa corelaie ntre potena anestezic i solubilitatea n lipide a compuilor organici anestezici, foarte diveri ca structur chimic (corelaia Overton - Meyer; cit. Rang H.P. i colab., 1999).Solubilitatea n lipide este msurat n coeficientul de partiie lipide - ap sau lipide - gaz, coeficient ce reflect repartiia n lipidele membranare, n relaie direct proporional.Teoria proteicTeoria proteic subliniaz faptul c anestezicele generale pot interaciona nu numai cu lipidele membranare ci i cu domeniile hidrofobe ale proteinele membranare funcionale, de la nivelul canalelor ionice membranare modulate de receptori (Franks N.P. i Lieb W. R., 1994). S-a demonstrat inhibiia receptorilor excitatori pentru glutamat, acetilcolin, serotonin, precum i stimularea receptorilor inhibitori pentru GABA i glicin ( Mihic S.J., Wick M.J. i colab., 1997).2.1.3.2. Fazele anesteziei generale (narcozei)I. Perioada de inducie1.1. Faza de analgezie inhibiia centrilor corticali de integrare ai durerii, din zona somestezic, lobul parietal; suprimarea perceperii durerii; dureaz din momentul administrrii, pn la dispariia cunotinei.1.2. Faza de excitaie consecin a inhibiiei centrilor corticali i eliberarea de sub control a centrilor motori subcorticali; se manifest cu: midriaz, micri automate i intense ale globilor oculari, miotonie; tahicardie, HTA, respiraie neregulat (ritm i amplitudine); dureaz din momentul pierderii cunotinei, pn la instalarea respiraiei regulate automate i abolirea reflexelor palpebrale; este o faz nedorit, neplcut pentru pacient i medic i n care se produc majoritatea accidentelor i deceselor prin anestezie general.ii. Perioada de anestezie general propriu-zis II. 1. Faza de somn superficial deprimarea cuprinde centrii subcorticali i se extinde spre mduva spinrii; dureaz de la abolirea reflexelor palpebrale, pn la ncetarea micrii automate de rotire a globilor oculari.II. 2. Faza de somn profund deprimarea cuprinde mduva spinrii, cu abolirea unor reflexe (corneean, cutanat) i diminuarea altora (reflexul peritoneal); globii oculari fici, midriaz uoar; TA i puls relativ normale; respiraia regulat, dar de amplitudine mai sczut; miorelaxare de intensitate variabil, funcie de substan. dureaz de la fixarea globilor oculari, pn la apariia pulsului accelerat. II. 3. Faza de alarm (pretoxic) diminuarea progresiv a respiraiei toracice, cu meninerea micrilor respiratorii abdominale; reflexe absente; pulsul accelerat; midriaz; miorelaxare intens.iii. Perioada toxicAre o singur faz (de supradozare): paralizie bulbar, cu inhibiia centrilor vitali bulbari (respirator i vasomotor); cu oprirea respiraiei, hTA i colaps; toate reflexele abolite; puls imperceptibil; midriaz intens; pielea palid, rece i umed; relaxarea sfincterelor, cu golirea vezicii urinare i rectului; automatismul inimii pstrat cteva minute dup oprirea respiraiei; dup oprirea respiraiei, la 1 - 5 minute, survine moartea.n cazul opririi respiraiei automate, trebuie intervenit de urgen cu respiraie artificial. Fazele narcozei difer ca durat i vitez de succesiune, funcie de urmtorii factori: anestezicul general (de exemplu, la eter, fazele sunt bine delimitate; la protoxidul de azot, faza de excitaie este marcat de acces de rs); calea de administrare; pacient, cu excitabilitatea particular; tehnica de anestezie (preanestezie, anestezie potenat).Revenirea din narcoz: se produce dup ntreruperea administrrii unei doze terapeutice; revenirea la starea funcional normal a segmentelor SNC (refluxul) se produce n ordinea invers avansrii narcozei; viteza de revenire depinde de durata narcozei i de anestezic, astfel: dup gaze, n cteva minute; dup lichide volatile, funcie de volatilitatea acestora (ex. dup eterul etilic, n cca l/2h).2.1.4. FarmacoterapieIndicaii: intervenii chirurgicale; endoscopie.Metode i tehnici de anestezie: Inducia anesteziei Se face cu anestezice generale cu inducie rapid: i.v.: barbiturice, benzodiazepine (midazolam, diazepam), ketamina; inhalator: eter, protoxid de azot. PreanestezieConst n administrarea nainte de anestezicul general a unor medicamente "preanestezice", n scopul: scderii excitabilitii SNC i SNV, cu diminuarea dozei de anestezic general i riscului; scurtrii perioadei de inducie i fazei de excitaie (de ex. la eter i protoxidul de azot); antagonizrii unor efecte nedorite ale anestezicelor generale (hipersecreia bronic de iritaie, la eter; spasmul laringian, la ciclopropan i barbiturice).Medicamentele utilizate n preanestezie: deprimante SNC (hipnotice, tranchilizante); analgezice (morfinomimetice); antivomitive (fenotiazine); parasimpatolitice (atropina, scopolamina).Parasimpatoliticele (atropina, scopolamina) atenueaz unele reacii adverse provocate de intubaie i/sau anumite anestezice generale, cum sunt: hipersecreia bronic i salivar (produs de intubaie, eter i ketamin), spasmul laringian i bronic (declanat de tiopental i ciclopropan), bradicardia i hipotensiunea intraoperatorie (favorizat de halotan, propofol). Anestezie potenatConst n administrarea unui amestec de litice SNV ("cocktail litic"), n scopul scderii metabolismului bazai i reducerii astfel a dozelor de anestezic general, pn la doza care singur produce numai pierderea sensibilitii dureroase i a cunotinei. Se asigur astfel o anestezie eficient i sigur.Medicamentele utilizate n "cocktail litic": curarizante; neuroleptice fenotiazine (clorpromazina), etc.Tehnicile de inducere, de preanestezie sau anestezie potenat permit ulterior intubarea traheal, pentru administrarea anestezicelor generale pe cale inhalatorie, n circuit nchis sau seminchis, n scopul meninerii anesteziei generale. NeuroleptcmalgezieEste o tehnic de anestezie pe cale i.v., care realizeaz o "anestezie vigil", n care: starea de cunotin este pstrat, dar cu pierderea sensibilitii dureroase i reaciei la durere, i cu o stare de indiferen ("mineralizare").Const n asocierea: analgezic morfinomimetic puternic (fentanil), cu un neuroleptic incisiv, cu structur de: butirofenone (droperidol); tioxantene (clorprotixen); azafenotiazine (protipendil).Indicaia neuroleptanalgeziei: n chirurgia modern, la toate vrstele.Precauie: la copii mici, astmatici, cezarian (impus de deprimarea respiratorie indus deanalgezicul morfinomimetic).2.1.5 Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologieRA sunt de tip efecte secundare, datorate: altor aciuni farmacodinamice ale anestezicelor generale; medicamentelor asociate n preanestezie sau anestezia potenat; farmacoterapiei anterioare anesteziei. Sindromul anticolinergic central:Apare n faza postanestezic (cu o frecven de maxim 1 %). Poate fi indus de medicamente cu aciune anticolinergic: anestezice generale (protoxid de azot, ketamina); medicamente din preanestezie sau anestezia potenat (atropina, neuroleptice fenotiazine i difenilbutilpiperidine, tranchilizante ca hidroxizina i antihistaminice Hj).Se manifest prin: efecte centrale (dezorientare, halucinaii, delir, incoordonare motorie, deprimarea respiraiei, hipertermie); efecte periferice (tahiaritmii, scderea peristaltismului digestiv, retenie de urin, midriaz).Tratament: anticolinesterazice cu difuziune n SNC (fizostigmina, 2 mg i.v. lent). Farmacoterapia ce trebuie ntrerupt nainte de anestezie:Anumite grupe farmacodinamice i medicamente interacioneaz cu anestezicele generale i pot provoca accidente. Ele trebuiesc cunoscute i ntrerupte, la un anumit interval de timp, diferit, nainte de anestezie. Astfel:a) la hipertensivi, reserpina se ntrerupe cu 2 - 3 sptmni nainte;b) la diabetici, se ntrerupe antidiabeticul oral; dac este strict necesar, se nlocuiete cu insulina;c) anticoagulantele orale se nlocuiesc cu heparina (mai maniabil i care are antidot deurgen: protamina);d) In profilaxia cu AB nainte de actul chirurgical, trebuie avut n vedere efectul blocant neuromuscular al unor AB (aminoglicozide, polimixina B, colistina), ce poteneaz efectul curarizantelor; dac este obligatorie asocierea, se reduc dozele de curarizant.2.1.6. InteraciuniiSinergism: anestezicele generale cu deprimantele SNC (potenarea deprimrii SNC); anestezicele generale cu salureticele (potenarea deprimrii SNC, datorit hiponatremiei); anestezicele generale cu antihipertensivele (tendina la hTA; se monitorizeaz TA); antibiotice blocante neuromusculare (aminozide) poteneaz efectul miorelaxant al curarizantelor i al unor anestezice generale (eter, halotan); unele anestezice generale (ciclopropan, halotan) cu S mim (ADR) (creterea excitabilitii miocardului, cu fibrilaie ventricular fatal); anestezice generale asociate cu AB profilactic i cu stresul chirurgical (potenarea aciunii imunodepresive).2.2. ANESTEZICE GENERALE INHALATORII 2.2.1. Baze farmacologicePropr. fiz.-chim.:Starea fizic: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etilic) i din acest considerent asociat i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeaz.Solubilitatea ridicat n lipide este o caracteristic comun pentru toate anestezicele inhalatorii, permind o difuziune ridicat prin bariera hematoencefalic, cu o distribuire rapid n creier. La extreme se situeaz: halotanul, cu lipofilia detaat cea mai nalt i respectiv protoxidul de azot, cu cea mai mic. Aceast situare extrem, pe scara valorilor coeficienilor de partaj lipide - ap (L/A) (tabelul I.I.), este n corelaie cu capacitatea i durata de stocare n esutul adipos i explic diferenele n privina revenirii din anestezie, justificnd starea psihic rezidual prelungit dup revenirea din anestezie, pentru halotan.2.2.1.1. FarmacocineticCalea de administrare este cea inhalatorie. Absorbia i eliminarea au loc la nivelul epiteliului alveolar, ce realizeaz o foarte mare suprafa schimb. Distribuirea este bifazic: distribuire n creier ntr-o prim faz i redistribuire n celelalte esuturi n a doua faz. Biotransformarea este o etap de importan mic pentru epurarea anestezicelor inhalatorii i respectiv pentru revenirea din anestezie, dar contribuie la toxicitatea anestezicelor generale, prin metaboliii toxici formai (punctul 2.2.1.3.).Biotransformarea conduce la dou tipuri de metabolii, toxici: Toxici hepatici: compui organici ce pot forma legturi covalente cu proteine membranare hepatice (de ex.: prin biotransformarea oxidativ a halotanului apar: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie); Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, aprute prin biotransformarea anestezicelor fluorurate cum sunt halotanul i metoxifluranul.Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbie, distribuire i eliminare) determin vitezele de inducie a anesteziei i de revenire din anestezie i depinde de urmtorii factori: presiunea parial sau concentraia relativ n aerul inspirat; proprietile anestezicului: solubilitatea n snge i solubilitatea n lipide; factori fiziologici: ventilaia pulmonar, fluxul sanguin pulmonar, debitul sanguin la nivelul esuturilor.Starea de echilibru se realizeaz cnd presiunea parial a anestezicului n fiecare compartiment al organismului atinge presiunea parial a anestezicului n amestecul inhalat.Coeficientul de partiie snge gaz este raportul ntre concentraia anestezicului n snge i concentraia n amestecul gazos, la starea de echilibru i depinde direct de solubilitatea anestezicului n snge. Acest coeficient este determinant att pentru inducia anesteziei ct i pentru revenirea din anestezie, ambele fiind cu att mai rapide cu ct coeficientul de partiie snge - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea n snge a anestezicului este mai mic.Solubilitatea sanguin crete n ordinea: protoxid de azot > izofluran > enfluran > halotan. Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolv n snge fiind mic, presiunea parial n snge crete repede i atinge repede (n circa 20 minute) valoarea de 90% din presiunea parial n amestecul de gaze inhalat. Astfel se explic inducia i revenirea din anestezie mai rapide pentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil n snge.Coeficientul de partiie ulei - gaz exprim solubilitatea anestezicului n lipide i influeneaz cinetica distribuiei n organism, inducia i revenirea din anestezie.Creierul are o perfuzie sanguin nalt iar, datorit lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin bariera hemato - encefalic este ridicat pentru anestezicele generale. De aceea, concentraia anestezicului n creier atinge rapid concentraia din sngele arterial.esutul adipos este slab perfuzat i din acest motiv, cu toat lipofilia nalt a anestezicelor, distribuirea n esutul adipos este trzie i nu permite realizarea echilibrului cu sngele arterial, pe parcursul duratei obinuite a anesteziei.O solubilitate ridicat n lipide, exprimat printr-un coeficient nalt de partiie ulei - gaz, este corelat cu o revenire total ntrziat din anestezie. Astfel, halotanul, care are o solubilitate ridicat n lipide, se acumuleaz treptat n esusutul adipos i poate produce o stare de mahmureal, dup utilizarea pentru o operaie de lung durat.Corelaia coeficienilor de partiie snge - gaz i ulei - gaz cu inducia i revenirea din anestezie este prezentat n tabelul 1.1.TABELUL 1.1.Proprietile fizice i farmacocinetice ale unor anestczice generale inhalatorii (dup Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)Anestezicul generalCoeficient de partiie(la 37" C)Presiunea de vapori (mmHg la 2(T C)Concentraiade vapori maxim (%). la 20"CMAC*%(la 1 atm)

snge/ gazcreier/ sngelipide/ snge

Halotan2,32,951243320,75

Izofluran1,42,645250331,2

Enfluran1,81,436175231,6

Sevofluran0,651,748160212,0

Desfluran0,451.327664876,0

Protoxid de azot0,471.12,3gazgaz105**

* MAC = concentraia alveolar minim** O valoare a MAC % peste 100% indic necesitatea unor condiii hiperbare pentru a atinge un MAC de 12.2.1.2. FarmacodinamiePotena anestezicelor generale inhalatorii este msurat n uniti MAC. MAC este concentraia alveolar minim de gaz, ce previne motilitatea ca reacie la o incizie chirurgical standard, pentru 50 % dintre pacieni. MAC este exprimat procentual (procentul de gaz dintr- un amestec).Potena variaz invers proporional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum este halotanul, au MAC mic, comparativ cu un anestezic mai puin potent, ca protoxidul de azot, care are MAC foarte mare (tabelul I.I.).Ali parametri ce pot exprima potena anestezic sunt: MAC awake (supresia rspunsului la comanda verbal) este concentraia alveolar minim, la care se pierde capacitatea de a rspunde la comanda verbal, la 50 % din pacieni. CE 50 (supresia memoriei) este concentraia alveolar la care este suprimat capacitatea de memorare, la 50 % din pacieni.MAC > MAC awake > CE 50 (memorie)Doza anestezic relativ este apreciat innd seama de produsul:MAC x coeficientul de partiie snge - gazPotena (n raport invers cu MAC) este: nalt, la metoxifluran, halotan; medie, la eter, enfluran, isofluran; mic, la sevofluran, desfluran; extrem de mic, la protoxidul de azot.Inducia i revenirea din anestezie sunt: rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran; medii, la halotan, enfluran, isofluran; lente, la eter.2.2.1.3. FarmacotoxicologieRA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip: efecte secundare: cardiovasculare i respiratorii; efecte toxice: toxicitate renal (provocat de fluorurile rezultate din biotransformare); efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocat de metabolii) i hipertermie malign.RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau n: deprimare cardiovascular, cu reducerea debitului cardiac i hipotensiune arterial, consecin a unei aciuni directe deprimant miocardic i a aciunii de tip anestezic general (marcat la halotan); disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalin (fenomen obinuit la halotan).In cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice, exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare (risc major la halotan).Excepie face protoxidul de azot, la care apare o tendin spre hipertensiune arterial, ca o consecin a stimulrii simpatice (de durat scurt, circa 10 minute).Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronunat, cu creterea Pco2 arterial, provoac toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneaz o stimulare iniial.Toxicitatea hepatic este raportat la halotan (risc crescut) i enfluran (risc redus). Incidena este rar (0,1 %o la halotan), dar apare la cteva zile de la anestezie, sub forma unui sindrom grav ce se manifest cu febr, grea, vom, icter, necroz hepatic i mortalitate (n 30 - 60% din cazuri). Riscul este crescut la administrri repetate. Responsabili de hepatotoxicitate sunt metaboliii rezultai din biotransformarea oxidativ a halotanului (trifluoroetanol, acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie). Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, deoarece s-a pus n eviden o particularitate genetic a membranelor hepatocitare, care le face sensibile la metaboliii halotanului, cu precdere n condiii de hipoxie.Hipertermia malign poate fi provocat de ctre anestezicele halogenate (halotan, enfluran), la un grup foarte restrns de indivizi (de ex. n 0,05 %c cazuri, la halotan), dar apare ca un sindrom grav ce se manifest prin creterea dramatic a temperaturii, acidoz i rigiditate muscular, cu evoluie posibil spre letalitate. Hipertermia malign poate fi provocat i de blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeaz fenomenul. Etiologia pare a fi de natur idiosincrazic, fiind transmis ereditar i datorat unei mutaii n gena (cunoscut ca receptorul ryanodin), care codific canalele de calciu ce controleaz eliberarea ionului calciu din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheaz aceste canale de calciu), pe msur ce halotanul este retras.Toxicitatea renal, la nivelul tubilor renali, este provocat de metaboliii fluorur, rezultai prin biotransformarea anestezicelor fluorurate, ca halotan i metoxifluran. Manifestarea clinic const n deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercrea- tininemie i creterea ureei n snge. Apare la doze mari sau utilizare prelungit. Factorii favo- rizani sunt: insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu medicamente nefrotoxice (antibiotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renal crescut a restrns utilizarea metoxifluranului la interveniile obstetricale.

2.2.1.4. Farmacoterapie, farmacografieAnestezicele inhalatorii utilizate n prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran, enfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeaz: ciclopropanul (explozibil, potenial mare aritmogen prin sensibilizarea catecolaminergic a miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant, complicaii respiratorii i grea postoperatorie) i metoxifluranul (toxicitate crescut renal).Protoxidul de azot are poten mic i de aceea este utilizat n combinaie cu alte anestezice de inhalaie. De elecie: n pediatrie: halotanul (deoarece nu prezint hepatotoxicitate la copil i are miros plcut); la astmatici: halotanul (deoarece relaxeaz muchii netezi bronici). Avantaje terapeutice (comparaie): inducie rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); revenire rapid (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); analgezie bun (protoxid de azot, eter); miorelaxare bun (eter, isofluran); absena sensibilizrii cordului la adrenalin (izofluran, desfluran, sevofluran); Dezavantaje terapeutice (comparaie): anestezie incomplet (protoxidul de azot se utilizeaz n combinaie cu alt anestezic); absena miorelaxrii (protoxid de azot); sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritmii (halotan); hipotensiune arterial, scderea fluxului sanguin hepatic i renal (halotan); hepatotoxicitate la utilizare repetat (halotan); risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran); hipertermie malign (halotan, enfluran);-^potenial convulsivant, n perioadele de inducie i de revenire din anestezie (enfluran); exacerbarea ischemiei miocardice, la pacienii cu boal coronarian (isofluran); iritaia tractului respirator, cu grea i vom sau tuse i bronhospasm (eter i respectiv desfluran).n2oProtoxid de azot hidrocarburi halogenate F CII IF-C-CHI IF BrHalotan eteri halogenai f r-Administrarea anestezicelor, n amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe masc deschis sau prin tehnici seminchise sau nchise.DenumireaR.R,R-

Desfluranf-f-ch0-

Enfluranch0fci-f-

Isofluranfci-ch0

Metoxifluranh3c-0-ci-ci-

Sevofluranf~f3c-f-ch2-0-

R.CCH1 I If r3Fig. 1.1. Structurile chimice ale principalelor anestezice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburihalogenate i eteri halogenai2.2.2. GazePROTOXID DE AZOTSin.: N20, Gaz ilariant. Fdin. i Fter.:Analgezic mai potent dect anestezic general.Inducie scurt (2 - 4 min), dar cu o faz de excitaie bine marcat (prin crize de rs i agitaie motorie). Revenire rapid (1-4 min.). Indicat: n inducia anesteziei generale.Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medular) i anemie, la utilizare prelungit sau repetat.2.2.3. Eteri nehalogenaiETERUL ETILICFdin. i Fter.:Perioada de inducie lung, (faz de excitaie lung), n lipsa preanesteziei (15-20 min.). Trezirea din narcoz, cca 30 min. (20 - 40 min).Efect analgezic, miorelaxant central i curarizant antidepolarizant (antagonizat de neostigmin).Indicaie: ca anestezic general, la cardiaci i hepatici (nu are efecte deprimante cardiace i toxice hepatice). Actualmente nu se mai utilizeaz dect in lipsa altor anestezice. Ftox i Fepid.:Efect iritant pe mucoase i provoac hipersecreie n cile respiratorii, grea i vom postoperatorie. Se combate prin atropin, n preanestezie. CI: astmatici i boli pulmonare; Risc de explozie.2.2.4. Derivai halogenaiHALOTANFcin.:Redistribuire masiv n esutul adipos, datorit lipoflliei nalte, dar lent, corespunztoare perfuziei slabe a acestui esut. Consecine: stocarea n esutul adipos, cu efecte reziduale prelungite dup revenirea din anestezie..Biotransformare semnificativ (cca. 30%), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare de bromur, clorur i metabolii organici hepatotoxici: trifluoroetanol, acid trifluoroacetic i radicalul liber clorotrifluoretil format n condiii de hipoxie.Fdin. i Fter.:Potena anestezic mare, comparativ cu eterul i cu celelalte anestezice inhalatorii halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.I.).Perioada de inducie scurt (3-5 min.). Trezirea din narcoz, relativ rapid (5-10 min.), dar cu efecte reziduale prelungite (stare de" mahmureal").Efect miorelaxant bun.Relaxeaz muchii netezi bronici, fiind util la astmatici.Utilizare curent. De elecie n pediatrie, deoarece, nu prezint hepatotoxicitate la copil i are miros plcut. Ftox. i Fepid.Deprim respiraia (reflexele respiratorii).Deprim inima cu bradicardie, scderea debitului cardiac, hTA i reducerea debitului sanguin hepatic i renal.Crete excitabilitatea cardiac, cu tendin la aritmii. Exist riscul de precipitare a fibrilaiei ventriculare, n cazul unei hipersecreii crescute de adrenalin sau la asociere cu simpatomimetice.Prezint risc crescut de hepatotoxicitate, la utilizare repetat (prin metaboliii organici); cazuri rare (0,1 %c), dar cu evoluie grav i mortalitate n 30-50 % din cazuri.Hipertermie malign, cu rigiditate muscular, n cazuri rare (0,05 % toxicitate hepatic i renal sczut; absente potenialul aritmogen i sensibilizarea miocardului la catecolamine; absena potenialului epileptogen caracteristic enfluranului. Dezavantaje: risc de precipitare a ischemiei miocardice, la pacieni cu boal coronarian.DESFLURANProfil farmacologic similar isofluranului. Util n chirurgia ambulatorie, datorit induciei i revenirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).Dezavantaj: iritarea tractului respirator, cu tuse i bronhospasm.

2.3. ANESTEZICE GENERALE I.V.Anestezicele generale intravenoase sunt utilizate pentru inducerea rapid a anesteziei, care este ulterior meninut cu un anestezic general inhalator. Injectarea trebuie fcut lent.Potena anestezic este msurat pentru anestezicele i.v., n concentraia plasmatic a formei libere, care produce pierderea reaciei la incizia chirurgical, pentru 50% dintre pacieni.2.3.1. Barbiturice

nucleul barbituricDenumireaR3R5aRjb

Tiopental *-H/CH3^CH2-CH2-CH3

Hexobarbital

Metohexital-CH3-CH2=CH-CH3/CH3 CH.C=C CH2CHg

Fig. 1.2. Structurile chimice ale unor anestezice generale intravenoase: barbiturice N.i-metilate (hexobarbital i metohexital) i tiobarbiturice (tiopental)TIOPENTALStr. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat ca tiopental sodic.Propr. fiz.-chim.: liposolubilitate mare, cu repercusiune semnificativ asupra latenei i duratei de aciune.Fcin.: distribuire bifazic (distribuire ultrarapid n SNC, urmat de redistribuire ultrarapid n esutul adipos).Fdin.:Mecanism de aciune: agonist GABA-A, cu creterea conductanei ionului CI" i hiperpolarizare neuronal.Inducie i durat ultrascurte (1/2 min. i respectiv 4 -7 min.).

Ftox.: deprim respiraia; provoac laringospasm. Fter. i Fgraf.:Indicaii: inducia anesteziei; intervenii scurte. Are utilizare larg.Pulberea se dizolv extemporaneu, 2,5% n ap distilat, ser fiziologic sau soluie glucozat izoton. Dozele sunt variabile n funcie de: indicaie, sex i vrst. Brbaii i tinerii necesit doze mai mari.2.3.2. BenzodiazepineMIDAZOLAMStr. chim,: derivat 1,2-imidazol - 1,4-benzodiazepin. Fdin.: Mecanism de aciune: agonist GABA-A. Efectele benzodiazepinelor: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant, hipnoinductor, inductor al narcozei; Anestezic general cu inducie scurt (aprox. 2 min) i durat relativ scurt (cca. 45 min). Fter. i Fgraf.:Indicaii: inducia anesteziei generale; preanestezie; procedee endoscopice; hipnotic. Posologie: Inducia anesteziei dup 2 min., la doza de 0,3 mg/kg, i.v. lent. Pentru procedee endoscopice, doze de 1-2 mg, i.v. lent. In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca 25 min. nainte. Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.

Ketamina

Propofolch3

MidazolamPropanididEtomidatFig. 1.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice: 1,2- imidazol-t,4-bcnzodiazepine (midazolam) i alte structuri

2.3.3. Alte structuri'ETAMINAStr. chim.: asemntoare cu drogul fenciclidina; ketamina induce euforie mai redus.Fdin. i Fter.:Mecanism de aciune: antagonist al receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat), cu antagonizarea efectului acidului glutamic, neuromediatorul aminoacid excitator cerebral ce stimuleaz receptorii NMDA (situsul glutamic).Induce anestezie disociativ, pacientul fiind contient, dar amnezic, imobil i insensibil Ia durere.Stimuleaz descrcrile simpatice centrale cu stimulare cardiac, creterea debitului cardiac i HTA;Inducie scurt (2-5 min.) i durat scurt (5-10 min.).Indicaie: limitat, n intervenii de scurt durat; asociat cu diazepam, induce o anestezie general satisfctoare pentru intervenii diverse.Util la pacieni cu deprimare cardiovascular.Ftox. i Fepid.: deprim respiraia; crete fluxul sanguin cerebral; produce halucinaii postoperator (comaruri), mai puin marcate la copil; de aceea nu are utilizare larg, dar este utilizat n pediatrie pentru intervenii minore.;CI: HTA, accident vascular cerebral.3. HIPNOTICE l SEDATIVE3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE 3.1.1. Baze fiziopatologice3.1.1.1. Somnul fiziologicSomnul reprezint o stare de repaus a organismului, care alterneaz periodic cu starea de veghe, constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral (circadian).Se manifest prin unele modificri de ordin cantitativ ale funciilor psihice, motorii i vegetative, comparativ cu starea de veghe.Nivelele strii de vigilitate i de somn sunt n corelaie cu activitatea sistemului reticulat ascendent activator (SAA), n special poriunea rostral (mezencefal i punte). Somnul este necesar la toate vrstele, pentru contribuia sa n: meninerea echilibrului psiho - fiziologic i sntii; procesul de cretere la copii; activitatea normal din starea de veghe.Modificrile funciilor fiziologice n timpul somnului fiziologic: toate funciile fiziologice se afl la nivel bazai; starea de contien este suprimat; subcontientul nate vise; motilitatea voluntar este abolit; motilitatea reflex este diminuat; pragul reflexelor este crescut; excitaiile externe nu pot fi recepionate sub o anumit intensitate; muchii striai sunt uor relaxai; scade tonusul centrului termoregulator, cu hipotermie uoar; scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 n snge i instalarea acidozei; creterea tonusului vegetativ PS (trofotrop), cu bradicardie i creterea timpului de repaus cardiac (diastol); metabolismul bazai este diminuat. Revenirea Ia starea de vigilitate se face: fie spontan, la comanda fiziologic; fie forat, la intervenia unor stimuli de intensitate relativ mare, interni (comaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, ceas detepttor).Tipurile de somn:Somnul este constituit din dou tipuri de somn, care n mod normal se succed periodic, avnd un caracter ciclic: somnul lent (NREM = non rapid eye movement)); somnul rapid, paradoxal (REM). Somnul lent (NREM)Reprezint un proces reparator celular i are urmtoarele caracteristici: are unde EEG lente i ample; ocup cca 75 % (70 - 80 %) din timpul total de somn (adic aprox. 6h, din totalul de 8 h, la adultul normal); este divizat n 4 - 6 cicluri, de cte aprox. 90 minute; durata i profunzimea sunt mai mari, n prima jumtate a nopii, cnd profunzimea somnului este de stadiile profunde III i IV; Somnul rapid paradoxal (REM)Este un proces nervos reechilibrator psihic i are urmtoarele caracteristici: are unde EEG rapide (8 - 12 / sec.) i de amplitudine mic; ocup restul de cca 25 % (20 - 30 %), din totalul de somn; apare n 3 - 5 episoade, de cte aprox. 10 - 30 min., intercalate ntre ciclurile de somn lent; predomin n a doua jumtate a nopii, cnd somnul este mai superficial (stadiile I i II); micri oculare rapide, frecvente; vise;Este somnul reechilibrator i stabilizator psihic, contribuind la: mrirea autocontrolului; scderea reaciilor impulsive i agresivitii; diminuarea sensibilitii la stres.3.1.1.2. HiposomniileTulburrile somnului pot fi n dou sensuri: hipersomnie; hiposomnie.Insomnia adevrat este extrem de rar.Hiposomnia poate antrena tulburri de insuficien recuperatorie: indispoziie, oboseal, ineficacitate n activitate (randament sczut i erori repetate). Hiposomnia poate s apar: rar i pentru scurt durat, la oameni sntoi, datorit unor factori externi, temporari; frecvent, n boli psihiatrice (schizofrenie, stri depresive) i medicale (nsoite de durere, etc).Clasificarea hiposomniilor:a) Funcie de momentul manifestrii: hiposomnie iniial, cu dificultate de adormire (n excitaii emoionale sau anxietate); hiposomnie intermitent, cu somn discontinuu (n stri depresive); hiposomnie terminala, cu trezire precoce (la vrstnici); hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn, zi - noapte.b) Funcie de etiologie: psihogen (n emoii mari prelungite sau anxietate nevrotic); psihotic (n psihoze); neurologic (n traumatisme sau tumori cerebrale); simptomatic (n boli nsoite de simptome ca durere, tuse, diaree, poliurie); toxic (n exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina).c) Funcie de durat: pasager, ocazional la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot, serviciu n schimburi); de durat scurt, de cteva sptmni (n suferine diverse, tensiune psihic temporar); cronic, extins pe luni sau ani (n durere cronic, nevroz cronic, stri depresive, toleran i dependen de hipnotice).3.1.1.3. Terapia hiposomniilorConst n: tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc); msuri igieno - dietetice de via; psihoterapie; sedative; hipnotice, numai n insuccesul celorlalte msuri terapeutice. Indicaiile sedativelor: diminuarea sau nlturarea hiperexcitabilitii, n stare de veghe (n nevroze, climacterium, distonii neuro - vegetative); inducerea somnului (n insomniile psihogene).3.1.2. Definiie9Hipnoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice hipnotice, foreaz sau favorizeaz instalarea unui somn asemntor celui fiziologic, n somnul produs de hipnotice, ca i n somnul fiziologic, se produce temporar: pierderea cunotinei; scderea funciilor fiziologice centrale i periferice, spre nivelul bazai.Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o stare de linite, prin diminuarea hiperexcitabilitii senzitive i psihomotorii.Efectele hipnotic, sedativ i tranchilizant nu se manifest tranant, ci se intric, la diferitele medicamente i funcie de doze.Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la anumite doze. Astfel: hipnoticele, la doze mici, au efect sedativ; sedativele au i efect anxiolitic; tranchilizantele au efect hipnoinductor, n nevroze.De aceea, n farmacologia modern, hipnoticele, sedativele i tranchilizantele sunt adesea tratate mpreun, n acelai capitol.3.1.3. Clasificarea) n funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, hipnoticele se mpart n dou mari grupe: hipnocoercitive (care foreaz somnul); hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeaz somnul); Hipnocoercitivele: sunt deprimante SNC neselective, care inhib difuz diferitele segmente ale SNC (scoara cerebral, formaia reticulat, talamus, hipotalamus, etc); efectele deprimante sunt de intensitate gradat, doz - dependente: sedare - somn hipnotic - somn narcotic - com - moarte (fig. 1.4);EfectSedareSomnComLetalitate

D terapeuticeD toxiceD letaleDoze (D)Fig. 1.4. Efectele deprimante SNC gradate, doz-dependente, ale hipnocoercitivelor (grafic semilogaritmic) au efecte deprimante asupra respiraiei, aparatului cardiovascular i temperaturii, de asemenea doz - dependente; foreaz somnul i la indivizii normali care nu sufer de insomnie; intrarea n somnul hipnotic forat de hipnocoercitive este precedat de somnolen, iar trezirea se face cu dificultate i este urmat de somnolen rezidual; modific EEG nocturn; reduc durata somnului paradoxal REM i o cresc pe cea a somnului lent NREM; produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetat, cu consecine negative asupra echilibrului psihic; produc obinuin, cu tendin la mrirea dozelor; produc dependen fizic, cu sindrom de abstinen, manifestat prin simptome de excitaie SNC, pn la convulsii; la oprirea brusc a tratamentului, se declaneaz efectul "rebound" cu vise neplcute; provoac inducie enzimatic ncruciat, consecina fiind instalarea obinuinei i obinuinei ncruciate; supradozarea poate fi folosit n scop de sinucidere.Intensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarc la hipnocoercitivele barbiturice. Hipnoinductoarele: deprimarea SNC nu este gradat doz - dependent; nu produc somn narcotic nici la doze mari; acioneaz selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul receptor GABA-ergic)\ efectul hipnogen este mai evident n hiposomnii; intrarea i ieirea din somn sunt nsoite de somnolen incipient i respectiv rezidual de intensitate redus; trezirea din somn este uoar; nu reduc durata de somn REM, cu vise, i nu produc rebound cu vise neplcute; efectele asupra SNV, circulaiei i respiraiei sunt reduse sau absente; inducia enzimatic este redus sau absent; dezvolt slab sau nu dezvolt obinuin i farmacodependen; supradozarea nu poate fi utilizat n scop suicid.b) n funcie de structura chimic, hipnocoercitivele se mpart n: barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, seco- barbital) (punctul 3.2); ureide aciclice (bromizoval, carbromal); piperidindione (glutetimida, metilprilona); aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos); alkinoli (etclorvinol, metilpentinol); chinazolone (metaqualona).c) n funcie de structura chimic, hipnoinductoarele sunt: benzodiazepine: 7-nitro-l,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) i alte grupe (flurazepam, triazolam, midazolam, cinolazepam); imidazopiridine (zolpidem); ciclopirolone (zopiclon).d) n funcie de mecanismul de aciune: nespecifice, cu aciune pe ntreaga membran neuronal, producnd hiperpolarizare (probabil prin influenarea unor canale ionice membranare); sunt hipnocoercitive; specifice, agoniti ai unor situsuri de pe complexul receptor GABA-A postsinaptic, crescnd frecvena sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare (benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone i barbituricele la dozele sedative).e) Sedativele sunt: barbiturice hipnotice, la doze mici sedative; bromuri (bromura de calciu i.v.); sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).3.2. HIPNOTICE BARBITURICE3.2.1. Relaii structur-actiunei *Barbituricele sunt: Derivai ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina): substituii la C5 (barbiturice hipnotice); N-alchilai (barbiturice narcotice); Derivai ai acidului tiobarbituric (barbiturice narcotice).Forme: cationic; enolic, cu caracter slab acid.Cu hidroxizii alcalini, formeaz sruri solubile.Liposolubilitatea este foarte ridicat la barbituricele narcotice, care difuzeaz rapid prin bariera hemato - encefalic, au distribuire bifazic, cu latena i durata de aciune narcotic ultrascurte.Barbituricele hipnotice au doi substitueni la C5: identici, la compuii simetrici; ex. barbital; diferii, la compuii asimetrici (majoritatea); Aciunea hipnotic este crescut n intensitate, de: substituenii asimetrici; grupri hipnofore (substitueni ramificai; dubl i tripl legtur; halogeni). Durata aciunii hipnotice este sczut prin biotransformarea nalt, la compuii cu: substitueni ramificai, duble i triple legturi.3.2.2. FarmacocineticAbsorbie bun, pe toate cile; absorbie prin mucoasa gastric, pentru acidul nedisociat; Transport n snge, n forma legat de albuminele plasmatice, prin legturi ionice; procente diferite, ntre 0-65%.Difuziune bun n esuturi, prin bariera hemato - encefalic i placent. Metabolizare: hidroxilare alifatic sau aromatic, la radicalii de la C5 (SOMH dependente de citocromul P 450); glucuronoconjugarea metaboliilor hidroxilai (enzimele microzomale hepatice); hidroliza inelului barbituric.Inducie enzimatic, consecina constnd n toleran proprie i ncruciat cu diminuarea eficacitii.Eliminare renal, ca metabolii i form netransformat.Forma netransformat este filtrat glomerular i se reabsoarbe tubular pasiv.Durata de aciune depinde de urmtoarele procese farmacocinetice: Difuziunea n SNC i redistribuirea, funcie de mrimea coeficientului de partaj lipide- apa; barbituricele narcotice (tiobarbiturice i N-derivaii) au liposolubilitate nalt i ca urmare, latena i durata ultrascurte; Biotransformarea, funcie de radicalii grefai la C5; compuii cu radicali ramificai i nesaturai (ex. amobarbital, pentobarbital, ciclobarbital) sunt biotransformai n procent ridicat i au durata aciunii hipnotice, medie i scurt; Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate n procent mare (ex. barbital i fenobarbital); eliminarea complet dureaz: cteva zile la fenobarbital i peste 10 zile la barbital, datorit reabsorbiei urinare; se poate produce cumulare.In intoxicaii cu barbital sau fenobarbital, se grbete eliminarea renal, diminund reabsorbia tubular, prin alcalinizarea urinii.3.2.3. FarmacodinamieMecanism de aciune: nespecific (la dozele hipnotice i la doze mari): deprimarea formaiei reticulate ascendente activatoare (SAA); deschiderea canalelor de clor; specific (la dozele hipnotice i sedative): potenarea neurotransmisiei inhibitoare mediat de GABA (prin: activarea unui situs specific de pe complexul receptor GABA-A postsi- naptic efector, cu creterea timpului de deschidere a canalelor de CI", hiperpolarizare i inhibiie neuronal; precum i favorizarea eliberrii de GABA).Aciuni n metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar i hipotalamic): deprimarea respiraiei celulare, prin blocarea enzimelor flavoproteice din lanul citocromilor; inhib oxidarea glucozei; blocheaz sinteza de ATP; scad consumul de oxigen i de glucoz, al creierului. Aciuni farmacodinamice:La dozele terapeutice: deprimare SNC, de intensitate gradat doz - dependent {sedare - somn hipnotic), funcie de substan i de doze; aciune hipnocoercitiv\ aciune anticonvulsivant, util n tratamentul epilepsiei, la barbiturice cu un radical fenil n C5 (ex. fenobarbital).La doze mari: deprimare SNC intens (com); deprimarea ganglionilor vegetativi, simpatici i parasimpatici; deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea ureterelor, vasodilataie (consecine ale efectelor deprimante la nivel SNC i ganglionar); deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermie; scderea metabolismului bazai; diminuarea formrii glicogenului n ficat, cu hiperglicemie tranzitorie; abolirea reflexului ocular la lumin, n starea de com; deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator i vasomotor, cu colaps i oprirea respiraiei (com i moarte); scderea sensibilitii centrului respirator la C02-3.2.4. Clasificarea barbituricelora) Funcie de utilitatea terapeutic, corelat cu intensitatea efectului deprimant SNC: barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-derivaii i tiobar- bituricele); barbiturice hipnotice i sedative (derivaii acidului barbituric substituii numai la C5).b) Funcie de durata aciunii terapeutice, n corelaie cu profilul farmacocinetic: cu durat ultrascurt (10 - 20 min.) i laten ultrascurt (< 1 min.), barbituricele narcotice (tiopental, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital);

cu durat scurt, cca 3 h (2 - 4 h) i laten scurt, cca 15 min. (15 - 20 min.), barbituricele hipnotice biotransformate n procent ridicat (ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital); cu durat medie, cca 6 h (5 - 7 h) i laten medie, pn n 30 min. (20 - 30 min.), barbiturice hipnotice biotransformate n procent mediu (amobarbital); cu durat lung, cca 9 h (8 - 10 h) i laten lung, cca lh (1 h), barbiturice hipnotice biotransformate puin i reabsorbite tubular n proporie ridicat (fenobarbital, barbital).Barbituricele cu durat lung nu se mai utilizeaz ca hipnotice, datorit duratei lungi de somn provocat i somnolenei reziduale (posthipnotice).

Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) i antiepileptic (a se vedea cap.: Anticonvulsivante).

z /o c forma ceto2 /HOC . forma enol+ - 2 /Na OC x barbiturat sodicDenumireaR5aK-Sb

Amobarbital-ch2-ch2-ch^ch3 ch3

Barbital

Ciclobarbital-o

Fenobarbital-o

Pentobarbital~~CH\ch2ch2 ch3

Secobarbitalch2 ch =ch2/ch3 ch^"ch2ch2 ch3

Fig. 1.5. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice3.2.5.1. 3.2.5. Farmacotoxicologie3.2.5.2. Reacii adversejRA de tip: efecte secundare; sensibilizare (erupii cutanate); toleran dobndit (obinuin) pentru aciunea hipnotic, la administrare regulat de peste o sptmn (10 -20 zile), cu tendina la creterea dozelor i apariia efectelor secundare; toleran ncruciat cu alte medicamente; dependena fizic, cu sindrom de abstinen, la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat.Mecanismele obinuinei: instalarea induciei enzimatice; desensibilizarea situsurilor receptoare ale barbituricelor (reglare "down").Mecanismele sindromului de abstinen (de sevraj): sensibilizarea (hetero-reglare "up") unor receptori din transmisii activatoare, modulate de transmisia inhibitoare GABA unde acioneaz barbituricele (ex. receptorii glutamatergici).Simptomatologia sindromului de abstinen (manifestat la 24 - 48 h): forma uoar i medie: stare de excitaie SNC (agitaie, tremor, insomnie, febr, halucinaii, delir); forma grav: crize convulsivante de mare ru epileptic.Profilaxia sindromului de abstinen: scderea treptat a dozelor.3.2.5.3. Intoxicatia acut>Supradozare voluntar, n scop de sinucidere.Dozele toxice sunt de cca 5x dozele hipnotice. Dozele letale de cca 10 x dozele hipnotice.Simptomele sunt de inhibiie SNC, ganglionar i metabolic: delir, deprimarea respiraiei, hipotermie; mioza, hTA pn la colaps, anurie; cianoza tegumentelor; stare de oc, apoi com i moarte (prin oprirea respiraiei).Tratamentul intoxicaiei acute: perfuzie cu NaHC03, pentru alcalinizarea urinii i reducerea reabsorbiei tubulare (scade de la 80 % la 65 %); diureza osmotic, cu soluie de manitol 5 %, pentru diminuarea reabsorbiei apei din urina primar; susinerea respiraiei i tensiunii arteriale cu analeptice respiratorii i cardiovasculare sau chiar ventilaie respiratorie cu administrare de oxigen.3.2.6. FarmacoterapieIndicaii: n insomnii de hiperexcitabilitate nervoas, pe termen scurt, barbiturice hipnotice de durat scurt (n insomnia incipient) sau medie (n insomnia intermitent); ca sedative, barbiturice hipnotice, la doze mici (aprox. 1/5 din doza hipnotic), asociate medicaiei fiziopatologice indicat n boala respectiv (HTA, tireotoxicoza, etc.); n epilepsie, forma de mare ru epileptic, fenobarbitalul; n preanestezie, barbiturice cu durata medie. n anestezia general, barbituricele narcotice, i.v. (tiopental, metohexital).3.2.7 Farmacoepidemiologieci: conductori auto; insuficiene grave hepatic i renal;Pruden: la btrni (accidente n faza de somnolen incipient sau terminal).3.2.8. InteraciuniSinergism: cu alte deprimante SNC, inclusiv alcool; prin mecanism farmacocinetic, datorat inhibiiei enzimatice produse de unele medicamente (ex. cloramfenicol, cimetidina, paracetamol, etc.), avnd consecin apariia efectelor de supradozare a barbituricelor.Antagonism: prin mecanism farmacocinetic, datorat altor medicamente sau chimicale inductoare enzimatice (ex. rifampicina, insecticide clorurate, etc.) i toleranei ncruciate, avnd consecin scderea efectului barbituricelor; prin mecanism farmacocinetic, datorat induciei enzimatice produs de barbiturice i toleranei ncruciate, avnd consecin scderea efectelor altor medicamente biotransformate de SOMH (ex. digitoxina, beta-adrenolitice, teofilina, anticoagulante cumarinice, hormoni steroizi, contraceptive orale, etc); Atenie! la administrarea de anticoagulante cumarinice, dup un tratament cu barbiturice, eficacitatea poate fi redus la dozele obinuite terapeutic; trebuie monitorizat atent posologia anticoagulantelor.3.2.9. Influenarea testelor de laborator crete PC02;CICLOBARBITALFdin., Fter. i. Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv, cu laten i durat scurte (15 minute i respectiv 3-5 ore), prin urmare indicat n insomnii incipiente datorate hiperexcitabilitii nervoase.Posologie p.o.: 100-200 mg, cu 15 minute nainte de culcare.Precauii: administrare pe termen scurt (pentru prevenirea apariiei obinuinei i dependenei fizice).AMOBARBITALFdin., Fter. i Fgraf.: barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat medii (30 minute i respectiv 5-7 ore); este indicat n insomnii intermitente.Posologie p.o.: 100-200 mgcu 30 minute nainte de culcare.Ftox. i Fepid.: produce somnolen dup trezire; pruden la vrstnici.Precauii: administrare pe termen scurt, pentru prevenirea apariiei obinuinei i dependenei fizice.FENOBARBITALFdin., Fter. i Fgraf.:Fenobarbitalul are urmtoarele acuni i indicaii:Barbituric hipnocoercitiv cu laten i durat lung (cca 45 minute i respectiv 8-12 ore); este indicat rar ca hipnotic, deoarece produce somnolen dup trezire i sedare rezidual marcat; Posologie p.o.: Barbituric hipnotic 100 mg , cu 45 minute nainte de culcare; Barbituric sedativ, la doze subhipnotice de 15 mg x 2-3 ori/zi, per os; este indicat n hiperexcitabilitate, nevroze, sindrom psihovegetativ; Barbituric anticonvulsivant, indicat n epilepsie (a se vedea cap. 9) Ca inductor enzimatic stimuleaz activitatea glucuronil transferazei hepatice, favoriznd metabolizarea bilirubinei, prin glucuronoconjugare. Astfel poate fi util: n tratamentul pe termen lung al icterului congenital cronic cu bilirubin neconjugat (n doz de 160-180 mg/zi), precum i n tratamentul icterului neonatal (n doz de 10 mg/kg/zi, pn la decolorare).Ftox. i Fepid.:Este puternic inductor enzimatic i poate genera interaciuni, la asocierea cu numeroase -n dicamente. CI: porfiria hepatic.3.3. HIPNOTICE BENZODIAZEPINEStr. chim.: derivaii de 7-nitro-l,4-benzodiazepin (nitrazepam, flunitrazepam). Fcin.: Biotransformare n ficat, prin reducerea gruprii nitro la amine aromatice, care sunt acetilate; metaboliii sunt inactivi.Fdin. i Fter.: Sunt hipnotice moderne, preferate hipnoticelor clasice hipnocoercitive. Avantaj! Nu modific structura somnului, nu reduc durata somnului de tip REM. Mecanism de aciune: potenarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice, cu creterea frecvenei de deschidere a canalelor de CI".NITRAZEPAMFcin.:Absorbie digestiv bun, peste 50%, dar cu variabilitate interindividual mare (53 - 94 %) > Atenie! doze individualizate. biotransformare practic complet n ficat; efectul primului pasaj ridicat; clearance-ul hepatic dependent de fluxul sanguin hepatic; eliminare renal (netransformat 5 %) i biliar, cu circuit entero - hepatic; procent ridicat de legare de proteinele plasmatice (~ 87 %); 77/2 relativ lung, peste 20 h (21 - 28 h).Fdin., Fter. i. Fgraf.: hipnotic modern; induce somn de 6-8 ore, cu laten de 30 - 60 minute, foarte apropiat de somnul fiziologic; anticonvulsivant. Indicaii: insomnii, preanestezie, epilepsie.Doze hipnotice, p.o. seara la culcare: adult, 5-10 mg; vrstnic, 2,5-5 mg; copil ntre 0-15 ani, 0,5-5mg.Ftox. i Fepid.: n administrri repetate induce o sedare posthipnotic. Atenie! Pruden n administrarea ambulatorie, la indivizi cu profesii care necesit vigilen crescut.

FLUNITRAZEPAMProprieti farmacologice: benzodiazepin cu profil asemntor nitrazepamului, dar cu potent mai mare. Fter. i Fgraf. Ca hipnotic, p.o., doze de 1-2 mg, seara la culcare; la vrstnici 0,5 mg; la copii, rar; n preanestezie (i.m.); Inducerea anesteziei sau narcoanalgeziei, i.v. (n asociere cu un analgezic opioid). In supradozare, se poate folosi antidotul pentru benzodiazepine: flumazenil.MIDAZOLAMFter. i Fgraf. Ca hipnotic, p.o., doze de 7,5-15 mg;

n preanestezie sau inducia anesteziei, injectabil (i.m. sau respectiv i.v.) (punctul 1.2.).7-nitro-1,4-benzodiazepine

Flunitrazepam

ciclopiroloneimidazopiridineZopiclonZolpidemFig. 1.6. Structurile chimice ale unor hipnotice benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam), ciclopirolone(zopiclon) i imidazopiridine (zolpidem)3.4. HIPNOTICE MODERNE CU PROFIL SIMILAR BENZODIAZEPINELORMecanim de aciune: similar benzodiazepinelor.Sunt agoniti specifici ai complexului receptor GABA- OMEGA (BZDr BZD2), legndu- se pe situsurile benzodiazepinelor (situsuri BZD) i facilitnd transmisia sinaptic inhibitoare GABA- ergic..Reprezentani: ciclopirolone: zopiclon; imidazopiridine: zolpidem.ZOPICLONFcin. :Absorbie rapid per os; biotransformare hepatic, rezultnd doi metabolii: un metabolit activ N- oxid i un metabolit inactiv N- metilat.Tl/2 este relativ scurt (5 ore pentru zoplicon i 4,5 ore pentru metabolitul activ N- oxid).Fdin.:Mecanism de aciune: se leag pe ambele situsuri ale benzodiazepinelor, BZDt i BZD2.Profil farmacodinamic asemntor benzodiazepinelor, cuprinznd toate aciunile farmacodinamice ale benzodizepinelor: hipnotic, sedativ, anxiolitic, miorelaxant i anticonvul- sivant. Ca i benzodiazepinele, este hipnoinductor i nu afecteaz somnul paradoxal REM. Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor.Ftox. i Fepid.RA minore. Rar, cu precdere la vrstnici, au fost nregistrate efecte adverse psihice: iritabilitate, agresivitate, depresie, confuzie, amnezie, comaruri, halucinaii.Atenie! Provoac somnolen diurn, mai ales la vrstnici.Induce obnuin i farmacodependen manifestat prin sindrom de sevraj sau fenomen rebound cu stare de insomnie agravat, la ntreruperea brusc a unui tratament ndelungat.Intoxicaia acut nu provoac o depresie respiratorie grav. Dac este cazul, se poate recurge la antidotul benzodiazepinelor: flumazenil.Fter. i Fgraf.:Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.Posologie p.o., : 7,5 mg la culcare; pentru vrstnici i n insuficien hepatic, 1/2 din doza adultului.ZOLPIDEMFcin.: Bd de circa 70%; biotransformare hepatic, la metabolii inactivi; timpul de njumtire este scurt (cca 2,2 ore), fiind uor crescut la vrstnici i n insuficiena hepatic.Fdin.:Mecanism de aciune: zolpidem posed o afinitate preferenial pentru subtipul receptor OMEGA-1 (BZD-1)\ n consecin prezint selectiv aciunea hipnotic- sedativ i nu mai manifest practic celelalte aciuni ale benzodiazepinelor i anume: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant.Ca i benzodiazepinele, este hipnoinductor i nu afecteaz somnul paradoxal cu vise REM. Traseele EEG sunt diferite de cele ale benzodiazepinelor.Ftox. i Fepid.:RA minore. Rar i la doze mari, poate provoca cu precdere la vrstnici: confuzie, ameeli, tulburri de echilibru. Somnolena diurn este prezent.Avantaj! Nu dezvolt obinuin i farmacodependen, n tratament cronic, cu dozele terapeutice.

Indicele terapeutic este ridicat (nu s-a atins DL, la doze pn la 400 mg). Dozele toxice de zolpidem deprim respiraia moderat, similar benzodiazepinelor. In intoxicaia acut este util antidotul pentru benzodiazepine, flumazenil. Atenie! alcoolul i alte deprimante ale SNC cresc periculos deprimarea respiratorie. Este contraindicat asocierea. Fter. i Fgraf.:Indicaii: n insomnii tranzitorii sau cronice.Posologie p.o., 10 mg, la culcare; la vrstnici i n insuficiena hepatic, 1/2 din dozaadultului.3.5. ALTE HIPNOTICE l SEDATIVEBROMIZOVALFdin.: ureid aciclic cu aciune sedativ i hipnotic redus, de laten i durat scurte (cca 30 minute i respectiv 3- 5 ore);Ftox.: la utilizare ndelungat pot s apar reacii adverse de sensibilizare, datorate bromurii eliberate din bromizoval, manifestate prin erupii cutanate. Fter, i Fgraf.: Indicaii: hipnotic, per os 600 mg, cu 30 minute nainte de culcare; sedativ, per os 150- 300 mg x 3 /zi; la copii ntre 3 luni - 15 ani, de la 75 mg pn la 300 mg x 1-3 /zi.TRICLOFOSSin.: tricloretanol fosfat.Tricloretanolul este metabolitul activ al cloralhidratului.

ureide aciclicealdehideOHCH,-CH-CH-CO-NH-CO-NH

'3'CH3 BrBromizovalCUC-CH

Cloralhidrat

alcoolipiperidindione

TriclofosGlutetimida

Fig. 1.7. Hipnotice cu diverse structuri chimice

CLORALHIDRATStr. chim.: hidrat de tricloracetaldehid. Ftox.: efect iritant pe mucoase; sindromul de sevraj este sever. Fgraf.: administrare per os i intrarectal, n asociere cu mucilag de gum arabic.BROMURIFcin.: eliminare lent (lg, pn la o lun de zile), cu posibil cumulare la administrare repetat; administrarea de NaCl (5 - 10 g / zi) grbete eliminarea bromurilor. Mecanism aciune: nlocuiete ionul CI" din lichidul extracelular. Ftox.: efect iritant tisular; impoten sexual (la tratament ndelungat); RA de sensibilizare (erupii cutanate); Fter. i Fgraf.: Indicaie: ca sedative, la doze de 1 - 3 g / zi p.o, n prescripii magistrale (avantaj: costul redus). Administrare exclusiv i.v. i per os dup mese (efect iritant).4. TRANCHILIZANTE (ANXIOLITICE)4.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE l FARMACOLOGICE 4.1.1. Baze fiziopatologice4.1.1.1. Anxietatea (lat. anxietas = nelinite)Anxietatea este o stare afectiv patologic, caracterizat prin: nelinite psiho - motorie, team nedesluit, fr obiect real, teama legat de o presupus posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent; reacii vegetative multiple, nsoitoare. Anxietatea se manifest: rar i pentru scurt timp, la oamenii sntoi; frecvent i de intensitate mare, n boli medicale i psihiatrice.Anxietatea este un simptom inevitabil n multe boli medicale, precum i postoperator i reprezint un simptom cardinal n multe tulburri psihiatrice.Mecanismul producerii este complex, fiind declanat de factori de mediu sau/i factori endogeni.Clasificarea anxietii care nsoete bolile psihice: anxietate nevrotic (integrare incontient), n nevroze; anxietate psihotic (proces endogen), n psihoze (schizofrenie, boli maniaco-depresive). Anxietatea este asociat n mod obinuit cu depresie, fobii (agorafobia i altele) i multetulburri de personalitate. Sindromul anxiosSimptomele sindromului anxios sunt complexe (Poldinger, 1983; cit. Dobrescu D., 1989): psihopatologice (tensiune nervoas, teama nedefinit, atacuri de panic, senzaie de neputin, sentiment torturant de opresiune); psihomotorii (expresia feei particular, agitaie psihomotorie pn la raptus sau inhibiie psihomotorie pn la stupoare); neurovegetative (insomnie, anorexie, transpiraii profuze, paloarea feei, hiposalivaie, tahicardie, HTA, hiperglicemie).Raptus = stare de agitaie psiho-motorie, pn la impulsuri agresive, contra propriei persoane (automutilare, sinucidere) sau celor din jur (crime altruiste).Stupoare = stare de inhibiie psiho-motorie, pn la ncremenire, cu adinamie total (poziie nemicat,cu ochii deschii) i indiferen fa de ce se ntmpl n jur (percepere limitat a situaiilor).Sindromul psiho - neurovegetativEste descris (Delins si Fahrenberg, 1966) ca un complex de tulburri psihice, nsoite de manifestri somatice i vegetative, asemntoare cu cele din sindromul anxios: tulburri psihice (anxietate, iritabilitate, hiperexcitabilitate, senzaie de surmenaj, de oboseal, diminuarea capacitii de concentrare); tulburri vegetative asociate, care pot afecta unul sau mai multe aparate: cardiovascular (tahicardie, palpitaii, etc); respirator (senzaie de presiune toracic, hiperventilaie); digestiv (senzaie de "nod n gt", colon iritabil, etc.); excretor (tulburri de miciune); alte tulburri asociate (migren, dureri cu diferite localizri la nivelul aparatului locomotor).4.1.1.2. Baze neurochimicen fiziopatogenia anxietii sunt incriminate hiperfuncia sistemului adrenergic i dereglarea sistemului serotoninergic (Stein M. B. i Uhde T. W., 1998). Neuromediatorii implicai n anxietate: catecolaminele (NA, ADR); serotonina (5-HT);Receptorii cu rol n fenomenul anxios: adrenergici pi; serotoninergici 5-HT IA.Rol fiziologic antianxios - anxiolitic important deine transmisia principal inhibitoare din SNC, GABA-ergic.Transmisia GABA-ergicTransmisie inhibitoare, larg rspndit n SNC.Transmisia GABA-ergic conine n majoritate neuroni intercalari scuri.Neuromediator: acidul y-aminobutiric (GABA).Enzime ce intervin direct n metabolismul neuromediatorului GABA:-acid glutamic decarboxilaza (GAD) catalizeaz biosinteza din acid glutamic;-GABA aminotransferaza (GABA-T) catalizeaz biodegradarea prin dezaminare.Tipurile de receptori i localizarea sinaptic: GABA-A (autoreceptori postsinaptici, efectori GABA); GABA-B1 (heteroreceptori postsinaptici la nivelul heterosinapselor activatoare, modulatori ai PPSI); GABA-B2 (auto- i heteroreceptori presinaptici la nivelul autosinapselor GABA-ergice sau heterosinapselor activatoare, modulatori ai eliberrii neuromediatorului GABA sau respectiv a neuromediatorului activator).Sistemele efectoare ale receptorilor GABA: GABA-A: canale ionice de CF (deschidere), cu hiperpolarizare postsinaptic; GABA-B1: canale ionice de K+/Go (deschidere) i canale ionice de Ca2+/Go (nchidere); GABA-B2: AC/Gi (inhibiie), rezultnd AMPc (scdere).Receptorul GABA-A postsinaptic este un receptor tipic "ionotropic", constituit dintr-o protein penta- sau tetrameric, ale crei subuniti (a, p, y) formeaz un por ionic central. Receptorul GABA-A are multiple subtipuri, n funcie de localizare. Situsurile de legare pe receptorul GABA-A: -situsul GABA, pe lanul P;-situsul BZ (benzodiazepinelor) pe lanul a;-situsuri adiacente i alosterice pentru barbiturice, ciclopirolone i imidazopiridine. Agoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor GABA: GABA-A: benzodiazepine (tranchilizante, hipnotice, miorelaxante, anticonvulsivante, inductoare ale anesteziei), barbiturice (hipnotice, anticonvulsivante, anestezice generale), ciclopirolone i imidazopiridine (hipnotice). GABA-B: baclofen (miorelaxant).Antagoniti medicamentoi selectivi ai receptorilor GABA-A (situsul BZ): flumazenil (antidot n intoxicaia cu benzodiazepine).4.1.2. DefiniieTranchilizantele influeneaz predominant unele procese psihice i fac parte din clasa mare a medicamentelor psihotrope, grupa psiholeptice.4.1.3. FarmacodinamieAciunile tranchilizantelor sunt: aciunea tranchilizant; alte aciuni;Aciunea tranchilizant: diminuarea anxietii (aciune anxiolitic); reducerea strii de tensiune psihic; calmarea excitaiei psiho- motorii; temperarea reaciilor emoionale; echilibrarea comportamentului afectiv; absena influenrii vigilitii, facultilor intelectuale, funciilor senzoriale; poteneaz alte deprimante SNC, neselective sau selective (anestezice generale, hipnotice, anticonvulsivante, analgezice).Alte aciuni ale tranchilizantelor: miorelaxant (ex. meprobamat, diazepam); anticonvidsivant (ex. diazepam, clonazepam); hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam, nitrazepam, flunitrazepam); inductoare a anesteziei generale (ex. midazolam);4.1.4. Clasificarea tranchilizantelora) Funcie de mecanismul de aciune: Stimulant al transmisiei inhibitoare GABA, prin mecanism agonist pe situsuri activatoare ale complexului receptor postsinaptic efector GABA-A (benzodiazepine); Inhibitor al transmisiei serotoninergice, prin mecanism agonist pe autoreceptorii serotoninergici 5-HT IA presinaptici (azaspirodecandione tip buspirona); Simpatolitic central: beta-adrenolitic (propranolol); agonist presinaptic alfa-2 (clonidina).b) Funcie de structura chimic: propandioli dicarbamai (meprobamat, carizoprodol); difenilmetani (hidroxizina, benactizina, azaciclonol); dibenzooctadiene (benzoctamina); benzodiazepine (diazepam, medazepam, bromazepam, flurazepam, clordiazepoxid, clorazepat, clobazam, triflubazam; oxazepam., lorazepam; alprazolam, triazolam; oxazolam; tofizopam) (punctul 4.2.). azaspirodecandione (buspirona);4.1.5. FarmacotoxicolgieRA: comune i particulare claselor chimice. Comune: somnolen; tulburri de coordonare motorie, datorate aciunii miorelaxante (prin diminuarea reflexelor polisinaptice), periculoase la vrstnici; obinuina i dependena fizic, cu sindrom de abstinen redus.Tratamentul sindromului de abstinen: se reia administrarea i apoi se reduc treptat dozele. Tratamentul intoxicaiei acute: spltur gastric, n primele 12 ore; diurez osmotic (manitol n perfuzie); vasoconstrictoare generale, n perfuzie; stimulante cardiace, n perfuzie; n com, ventilaie asistat.4.1.6. Farmacoterapie4.1.6.1. Indicaiij ca anxiolitice, n sindromul anxios, sindromul psiho-neurovegetativ, sindromul nevrotic, tulburri psihosomatice; ca anxiolitice, asociate cu antidepresive, n depresia anxioas; ca hipnoinductoare, n insomnii psihogene (nevrotice) (diazepam); ca miorelaxante, n stri spastice ale muchilor striai (meprobamat, diazepam); ca anticonvulsivante, n starea de ru epileptic (diazepam, clonazepam, i.v.); ca inductoare ale anesteziei generale (midazolam); adjuvante, n boli somatice (HTA, etc.).4.1.6.2. Farmacoterapia anxietii n tulburri anxioase generalizate, cele mai utilizate i de elecie sunt benzodiazepinele. n anxietatea sever asociat cu atacuri de panic, sunt eficace benzodiazepinele cu j)Oten nalt (alprazolam, lorazepam). In caz de insuficien hepatic, precum i la vrstnici, sunt indicate benzodiazepinele din grupul 2, de tip oxazepam (oxazepam, lorazepam), care, fiind structuri deja 3-hidroxilate, nu necesit o prim etap de biotransformare hepatic de ctre sistemele oxidazice microzomale i sunt biotransformate hepatic direct prin glucuronoconjugare. Azaspironele (tip buspirona) sunt eficace n anxietate generalizat de intensitate slab sau moderat, avnd avantajul de a nu induce toleran i sindrom de sevraj. Pentru reducerea simptomelor neurovegetative asociate sindromului anxios, pot fi utile simpatolitice din grupele: beta-adrenolitice (tip propranolol) i agoniti alfa-2 presinaptici (tip clonidin). Simpatoliticele nu sunt ns clinic active ca anxiolitice n anxietate generalizat i atacuri de panic.4.1.7. Farmacoepidemiologieci: conductori auto;miastenia gravis (tranchilizantele cu aciune miorelaxant marcant, ca meprobamat i diazepam).

4.2. TRANCHILIZANTE BENZODIAZEPINE

Fig. 1.8. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, derivai de 1,4-benzodiazepinStr. chim.: nucleu benzenic condensat cu un nucleu diazepinic (heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 de azot, n poziiile: 1,4; 1,5; 2,3).

R-7 7DenumireariRtr7R{

1,4 - benzodiazepine

Bromazepamh=0hBr h

Clorazepath=0-coo"ci h

Clordiazepoxict-nhch3hcih

Diazepam-ch3=0-hcih

Medazepam-ch3 h-hcih

3 - hidroxi -1,4 - benzodiazepine

Lorazepamh=0-ohcici

Oxazepam-h=0-ohcih

1,2 - triazol -1,4 - benzodiazepine

Alprazolani0inel triazolichci-h

Triazolaniinel triazolichcici

1,2 - imidazol - 1,4 - benzodiazepine

MidazolamQinel imidazolichcif

4,5 - oxazol -1,4 - benzodiazepine

Oxazolan1 h=0hcih

a Dubl legtur N'=CZ; N oxid N4 O4.2.1 Clasificarea benzodiazepinelora) Clasificarea chimic:A) 1,4-benzodiazepine: Grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, clorazepat, bromazepam, flurazepam); cu T1/2 lung; Grupul 2: derivai de 3-hidroxi-l,4-benzodiazepine, tip oxazepam (oxazepam, lorazepam); cu T1/2 scurt i intermediar; Grupul 4: derivai 1,2-triazol - 1,4-benzodiazepine, tip alprazolam (alprazolam, triazolam, estazolam); cu Tl/2 scurt i intermediar; Grupul 5: derivai 4,5-oxazol - 1,4-benzodiazepine, tip oxazolam (oxazolam, ketazolam).B) 1,5-benzodiazepine:Grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam); Tl/2 lung;C) 2,3-benzodiazepineGrupul 8: tip tofisopam (tofisopam); Tl/2 scurt. Precizare: Grupul 3, cu derivai de 7-nitro- 1,4-benzodiazepin, tip nitrazepam, reprezint grupul de benzodiazepine hipnotice (a se vedea la cap.: Hipnotice).Grupul 6, cu derivai 1,2-imidazol- 1,4-benzodiazepine, tip midazolam, reprezint benzodiazepine hipnotice i inductoare ale anesteziei (a se vedea Ia cap.: Anestezice generale).b) Clasificarea farmacocinetic, funcie de semiviaa eliminrii (incluznd medicamentul i metaboliii activi): lung (30 - 90 ore): grupul 1 n majoritate (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, flurazepam, clorazepat) i grupul 7 (clobazam); medie-intermediar (10 - 30 ore): grupul 2 (lorazepam), grupul 3 (nitrazepam, flunitrazepam) i grupul 4 (alprazolam, estazolam); scurt (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (triazolam) i grupul 8 (tofisopam). ultrascurt (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam).Fig. 1.9. Structurile chimice ale unor benzodiazepine tranchilizante, derivai de: 1,5-bcnzodiazepin (clobazam) i 2,3-benzodiazepin (tofisopam)Durata aciunii este corelat cu semiviaa eliminrii (inclusiv a metaboliilor activi).och

ClobazamTofisopam4.2.2. Farmacocinetic4.2.2.1. Profilul farmacocinetic al benzodiazepinelorToate benzodiazepinele n form neionizat au un coeficient nalt de partiie L/A; gradul de lipofilie variaz n corelaie cu polaritatea i electronegativitatea diferiilor radicali.Absorbia per os este bun, cu viteze diferite, funcie de gradul de lipofilie; i.m. rata absorbiei mai mic dect per os;Difuziunea prin bariera hemato-encefalic, prin placent i n laptele matern este bun; mai rapid pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex diazepam);Difuziunea rapid prin bariera hemato-encefalic n SNC este urmat de redistribuire n esutul adipos; viteza distribuirii bifazice este corelat direct cu gradul de lipofilie; viteza de redistribuire influeneaz invers durata efectelor la nivelul SNC, mai mult dect viteza biotransformrii;Legare de proteinele plasmatice este n procent mare (70-90%), corelat cu gradul de lipofilie (de ex. 90% la diazepam);Biotransformarea la nivelul sistemelor microzomale hepatice se desfoar n 1-2 faze, funcie de subgrupul chimic, i anume:a) o singur faz, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugai inactivi (grupul 2, cuprinznd 3-hidroxi-l,4-benzodiazepine, tip oxazepam);b) dou faze: Faza I, de hidroxilare: fie n poziia 3 a nucleului benzodiazepinic, rezultnd 3-hidroxiderivai activi (grupul 1, cu 1,4-benzodiazepine, tip diazepam, i grupul 7, cu 1,5-benzo- diazepine, tip clobazam), fie la gruparea metil de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic, rezultnd alfa- hidroxiderivai activi (grupurile 4 i 6, cuprinznd derivaii 1,2-triazolici tip alprazolam i respectiv 1,2-imidazolici, tip midazolam); Faza a Il-a, de glucuronoconjugare a derivailor hidroxilai, la glucuronoconjugai inactivi (toate grupurile cu benzodiazepine hidroxilate n faza I-a).Unele benzodiazepine din grupul 1 i grupul 7 se deosebesc de celelalte prin prezena unui radical alchil n poziia 1 sau 2 a nucleului benzodiazepinic, radical ce poate suferi o reacie de dezalchilare. n consecin, aceste benzodiazepine sunt biotransformate la faza 1-a, n dou etape i anume: prima etap de N-dezalchilare la derivai N-dezalchilai activi (de exemplu norda- zepam), la grupul 1; a 2-a etap de 3-hidroxilare lent a metabolitului N-dezalchilat, la derivai 3-hidroxilai activi (de exemplu oxazepam de la nordazepam).Reaciile hepatice de hidroxilare sunt catalizate de SOMH dependente de familia citocromului P450 i anume de CYP3A4 i CYP2C19. CYP3A4 reprezint izoforma care biotransform aprox. 50% dintre medicamente. n consecin, benzodiazepinele prezint interaciuni la asocierea cu numeroase medicamente.Medicamentele sau alimentele care sunt inhibitori enzimatici ai acestor tipuri de citocrom P450 pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor, rezultnd efecte de supradozare. De exemplu, inhibitorii de CYP3A4 (eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nefazodon, ca i sucul de grapefruit).Atenie! Contraceptivele orale i cimetidina inhib att 3-hidroxilarea ct i N-dezalchilarea benzodiazepinelor.Benzodiazepinele nu influeneaz semnificativ clinic biosinteza i activitatea enzimelor microzomale hepatice i, n consecin, tratamentul cronic cu benzodiazepine nu modific n timp viteza de biotransformare a benzodiazepinelor sau a altor medicamente biotransformate de acelai sistem enzimatic.Eliminarea glucuronoconjugailor se face pe cile biliar i renal. Eliminarea biliar este urmat de circuitul enterohepatic al metaboliilor activi hidroxilai, cu prelungirea semivieii de eliminare.Farmacocinetica benzodiazepinelor cu lipofilie nalt (cum estf diazepamul) se ncadreaz n modelele bi-compatimental i tri-compartimental. Primul compartiment n care distribuirea este rapid, este reprezentat de creier i celelalte organe cu perfuzie sanguin nalt. Cel de-al doilea compartiment, n care redistribuirea se face mai lent, n corelaie direct cu gradul de liposolubilitate, este reprezentat de esutul lipidic i muchi.Timpul de njumtire plasmatic (Tl/2) al metaboliilor activi N-dezalchilai este lung (peste 40-50 ore), n unele cazuri, Tl/2 al metabolitului activ N-dezalchilat este mult mai lung, comparativ cu cel al benzodiazepinei administrate, avnd impact propriu asupra duratei de aciune a benzodiazepinei respective (ex. flurazepam). n cazul flurazepamului, Tl/2 este scurt (2-3 ore), n timp ce Tl/2 al metabolitului activ N-dezalchil-flurazepam este lung (peste 50 ore).Tl/2 al metaboliilor activi hidroxilai poate fi intermediar n cazul derivailor 3-hidroxilai (Tl/2 = 6-12 ore) i foarte scurt n cazul derivailor alfa-hidroxilai (Tl/2 = 1 or).Grupul 1 (tip diazepam): Absorbie per os nalt (corelat direct cu lipofilia nalt) (ex. diazepam); variabilitate mare interindividual, privind viteza absorbiei. Biotransformare n procente mari, pe dou ci oxidative:- dealkilare oxidativ; metabolit activ comun: nordazepam (N- desmetildiazepam), cu durata mai lung; 3-hidroxilare, urmat de glucuronoconjugare; metabolit activ comun:oxazepam (3-hidroxidiazepam); Semiviaa eliminrii lung; unii metabolii activi au semiviaa eliminrii mai mare ca a benzodiazepinelor administrate; Acumulare, cu realizarea strii de echilibru ("steady state"), dup aprox. o sptmn.Medazepamul este biotransformat la diazepam.Clorazepatul, avnd un radical carboxil (-COO") n poziia 2 a nucleului diazepinic, sufer efectul primului pasaj gastro-intestinal, fiind rapid decarboxilat n stomac, la nordazepam, metabolit activ care se absoarbe complet.Grupul 2 (tip oxazepam): biotransformat: direct prin glucuronocojugare, n procent ridicat (80 %), la metabolii inactivi; semiviaa eliminrii scurt, fa de grupul 1;Grupul 7 (tip clobazam): asemnri cu grupul 1; semiviaa eliminrii lung; metabolitul principal activ, N-desmetilclobazam, se acumuleaz, n concentraii de cca 8 x conc. de clobazam.4.2.3. FarmacodinamieMecanism de aciune:a) - Potenarea neurotransmisiei inhibitoare mediat de GABA, prin activarea unui situs depe subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu creterea frecvenei de deschidere a canalelor de CI", cu hiperpolarizare i inhibiie neuronal;b) - Inhibarea recaptrii adenozinei (neuromediator al neurotransmisiei modulatoare puri-nergice) n neuroni.Situsurile benzodiazepinelor, pe complexul receptor GABA-A, sunt de dou tipuri: tipul 2, implicat n aciunea anxiolitic, miorelaxant; tipul 1, implicat n sedare, amnezie, anticonvulsie.Localizarea situsului de legare al benzodiazepinelor: pe subunitatea alfa a complexului glicoproteic receptor GABA-A.Localizarea situsului receptor al neuromediatorului GABA: pe subunitatea beta. Aciuni farmacodinamice (tabelul 1.2.): anxiolitic (selectiv la: clordiazepoxid, medazepam); sedativ - hipnoinductoare (intens la: diazepam); miorelaxant: diminu reflexele polisinaptice (intens la diazepam); anticonvulsivant (intens la diazepam, clonazepam);TABELUL I. 2.Profilul farmacoterapeutic al unor benzodiazepine (dup Ansseau M., Med. Hyg., 1986, 44,2090, cit. Stroescu V, 2001; modificat)BenzodiazepinaEfect*Indicaii terapeuticeDoza uzual (mg/o dat)

tranchilizant (T)sedativ, hipnotic(H)miorelaxant (M)antiepileptic (AE)

Alprazolam3212T0,25-0,5

Bromazepam5333T1,5-3

Clobazam3113T10-20

Clonazepam2425AE1-2

Clorazcpat3223T5-10

Diazepam5354T, M, AE5-10

Flunitrazepam3523H1-2

Lorazepam4322T1-2

Medazepam2111T10

Nitrazepam3423H2,5-5

Oxazepam4322T10-20

* Intensitatea efectelor prezentat n grade de la 1 (efect foarte slab) la 5 (efect foarte puternic) rezult dintr-un studiu clinic de tip ncruciat4.2.4. Farmacotoxicologie i farmacoepidemiologieAvantaj: IT mare.RA proprii benzodiazepinelor administrate n primul trimestru de sarcin: efecte teratogene (fisuri labio-palatine).RA comune tranchilizantelor: somnolen, ataxie, obinuin, farmacodependen cu sindrom de sevraj.Somnolena este cea mai frecvent reacie secundar a benzodiazepinelor, necesitnd precauii n tratamentul ambulatoriu cu benzodiazepine Este redus la medazepam i clobazam.Ataxia (datorat aciunii miorelaxante) apare la doze mari, mpiedicnd coordonarea motorie fin i contraindic benzodiazepinele la oferi. Este redus la medazepam, alprazolam i tofisopam.Afectarea funciei cognitive, cu scderea memoriei de lung durat, poate s se instaleze dup tratamente de lung durat, cu benzodiazepine.Obinuina se instaleaz dup administrarea cronic, cu tendin la mrirea dozei. Se dezvolt rapid la triazolam (benzodiazepina cu cea mai rapid epurare), antrennd insomnie terminal, iar n cursul zilei, anxietate, confuzie, amnezie.Farmacodependena este dezvoltat la administrarea de doze mari, timp ndelungat, ntreruperea brusc declaneaz sindromul de sevraj manifestat prin: insomnie, anxietate, agitaie, stare confuzional. Sindromul de sevraj apare numai dup cteva zile de la ntreruperea administrrii, n cazul benzodiazepinelor cu timpi de njumtire lungi (grupul 1 i 7), dar se declaneaz brusc i este sever, n cazul benzodiazepinelor cu timpi de njumtire scuri (triazolam, alprazolam, tofisopam, oxazepam).Indicele terapeutic (raportul DL/DE) al benzodiazepinelor este mare (IT ~ 1000), comparativ cu barbituricele, fenotiazinele neuroleptice i morfina, care au indici terapeutici mici (IT 10): neurolepticele moderne (atipice); ex. riperidona (antagonist 5-HT 2 / D 2, n raportul antipsihotic optim 25:1) clozapina (antagonist 5-HT2, D|, D2, D4).c) n funcie de profilul farmacodinamic i utilitatea farmacoterapeutic: Neuroleptice sedative: fenotiazinele aminoalchilice (ex. levomepromazina, clorpromazina) i piperidilalchilice (tioridazina), precum i tioxantenele aminoalchilice (clorpro- tixen): au efect sedativ i anxiolitic intens; produc somnolen; au aciune antipsihotic (antihalucinant i antimaniacal) mai slab; sunt indicate n stri de agitaie psihomotorie acut. Neuroleptice "incisive", dezinhibitorii: benzamide (ex. sulpirid); butirofenone (ex. haloperidol); difenilbutilpiperidine (pimozid); fenotiazine piperazinilalchilice (flufenazi- na); tioxantene piperazinilalchilice (tiotixen): au efect sedativ slab; au efect antipsihotic intens, asupra siptomelor pozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir) i n sindromul maniacal; au efect i asupra simptomelor negative ale schizofreniei (apatie, akinezie, indiferena afectiv, autism); se ncadreaz n grupa neurolepticelor polivalente farmacoterapeutic (au efect att asupra simptomelor pozitive, ct i asupra celor negative).5.1.3. DefiniieNeurolepticele fac parte din grupa psiholeptice, alturi de tranchilzante (sunt denumite i tranchilizante majore). Efectul neuroleptic se manifest prin trei tipuri de aciuni: aciuni psiho-fiziologice (= aciune tranchilizant major); aciuni clinice, antipsihotice; aciuni neurologice.Aceste trei tipuri de aciuni difer ca intensitate, funcie de structura chimic i mecanismul de aciune. Aciunile neurologice sunt practic absente la antipsihoticele moderne, cu mecanism antagonist predominant 5-HT2.5.1.4. FarmacocineticProfil farmacocinetic general: per os, absorbie variabil, cu o variabilitate mare a concentraiilor plasmatice; se leag de proteinele plasmatice; biotransformare la nivelul SOMH; volum de distribuie mare; difuziune uoar n creier; relaia dintre concentraia plasmatic i efectul clinic prezint variabilitate nalt.5.1.5. FarmacodinamieAciunile neurolepticelor sunt: aciunea neuroleptic; alte aciuni, proprii diferitelor structuri.5.1.5.1. Aciunea neurolepticEste caracterizat prin trei tipuri de aciuni:a) Aciuni psiho-fiziologice (utile n terapeutic): scad tonusul bazai al SNC; nu modific facultile intelectuale, dar ncetinesc cursul gndirii; au efect tranchilizant major (scad tensiunea nervoas, calmeaz hiperexcitabilitatea; suprim anxietatea; produc neutralitate afectiv i emoional); au efect hipnogen (hipnoinductor) i produc somnolen la dozele mari, dar uor reversibil; efectul hipnogen este intens la neuolepticele sedative; efectul hipnogen este de intensitate invers proporional cu efectul antipsihotic; au efecte de echilibrare psiho-motorie (scad iniiativa motorie, agitaia i agresivitatea); aciune antiamfetaminic (antagonizeaz efectul stimulator central al amfetaminei); eficacitatea neuroleptic antipsihotic pare a fi corelat cu aciunea antiamfetaminic.Amfetamina favorizeaz eliberarea dopaminei n creier i poate induce la om un sindrom comportamental similar unui episod acut de schizofrenie.b) Aciuni clinice antipsihotice (utile n terapeutic): aciune antipsihotic, n psihoze acute i cronice; aciunea antipsihotic a diferitelor grupe de neuroleptice este n general selectiv asupra unor anumite "simptome psihice-int".c) Aciuni neurologice (nedorite n terapeutic): sindrom neurologic extrapiramidal, cu manifestare clinic de tip sindrom Parkinson; iar experimental la animale de experien, cu stare cataleptic. akatizie\ diskinezie.Mecanismul aciunilor neurologice extrapiramidale: antagonism D2 extins, n ganglionii bazali, substana nigro-striatal.5.1.5.2. Mecanismele aciunii neurolepticeSunt: depletirea catecolaminelor (dopamin, noradrenalin, adrenalin); ex. reserpina; antagonism predominant dopaminergic, pe receptorii D2 i D,, ntr-un raport supraunitar sau cel puin unitar; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul D2, la nivelul cilor dopaminergice mezocorticale i mezolimbice. n cazul neurolepticelor clasice (tipice) (tabelul 1.3); antagonism predominant serotoninergic, pe receptorii 5-HT2; ex. Risperidon, clozapina; aciunea antipsihotic este corelat cu blocajul 5-HT2, n cazul neurolepticelor noi (atipice) (tabelul 1.3).Corelaia mecanism - "simptome int": Antagonitii predominant D2 acioneaz predominant pe simptomele pozitive "floride" ale schizofreniei (halucinaii, delir); ex. sulpirid (antagonist selectiv D2), butirofenone, fenotiazine piperazinilalchilice (neuroleptice antiproductive);- Antagonitii predominant 5-HTia acioneaz predominant pe simptomele negative ale schizofreniei (apatie, izolare, greutate n vorbire); ex. risperidon (5-HT 2 / D 2 = 25:1) (neuroleptice antideficitare).Majoritatea neurolepticelor att tipice (antagoniti predominant D2), ct i atipice (antagoniti predominant 5-HT2A) au afinitate i pentru ali receptori din cadrul familiei de receptori dopaminergici D2 i anume pentru receptorii D4 (tabelul 1.3).Ordinea descresctoare a afinitii i potenei majoritii neurolepticelor tipice i atipice, pentru receptorii dopaminergici, este urmtoarea: D2 > D4 > Dl. Excepie fac dibenzazepinele, care schimb ordinea, i anume: olanzapina i loxapina (D4 > D2 > Dl), iar clozapina (D4 > Dl > D2).TABELUL 1.3.Afinitatea i potena* antagonist a neurolepticelor tipice i atipice, la nivelul receptorilor implicai nefectul neuroleptic(datele dup Roth i colab., 1995, Seeger i colab., 1995, Schotte i colab.,1996, Richelson E., 1999,2000; cit.Baldessarini R.J. i Tarazi F.I., 2001; modificat).NeurolepticeD2D4Dl5-HT2ARaportul potentelor**

D2/D1D2/D4D2/5-HT2A

TIPICE

Clorpromazina19.012.3056.01.402.940.640.07

Tioridazina2.3012.02241.09.565.2117.82

Flufenazina0.809.301519.018.7511.6223.75

Haloperidol4.0010.345.036.011.252.579.0

Pimozid2.5030.0-13.0-12.05.20

Sulpirid7.4052.0> 1000> 1000135.137.02135.13

ATIPICE

Clozapina1809.60381.600.210.050.008

Risp


Recommended