FARMACOLOGIA este stiinta din domeniul medical care se ocupa cu studiul interrelatiei medicament organism. Etimologic cuvantul farmacologie deriva de la cuvintele din greaca veche pharmakon = medicament, remediu si logos = stiinta. MEDICAMENTUL, dupa OMS, este o substanta sau un produs utilizate pentru studierea unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice, in interesul celui caruia i s-a administrat. Medicamentele sunt substante care actioneaza pe sistemele vii, la nivel molecular. Medicamentul reprezinta un produs natural sau sintetic folosit in tratamentul, atenuarea, vindecarea sau prevenirea unei maladii, a unei stari fizice anormale sau a simptomelor lor, la om sau animal. RAMURILE FARMACOLOGIEI Farmacologia moderna cuprinde 6 ramuri principale si anume, 3 ramuri cu caracter fundamental (farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia) carora le corespund 3 ramuri cu caracter aplicativ (farmacologia clinica, farmacografia, farmacotoxicologia). Farmacodinamia studiaza actiunile farmacodinamice ale medicamentelor, mecanismele prin care se realizeaza aceste actiuni. Farmacocinetica studiaza procesele de absorbtie, transport, distributie, metabolizare si eliminare ale medicamentelor. Farmacotoxicologia studiaza efectele adverse ale medicamentelor, intoxicatiile acute si cronice si modalitatile de tratament. Farmacografia studiaza regulile de prescriere a medicamentelor in functie de forma farmaceutica, calea si modul de administrare, posologie etc. Farmacologia clinica sudiaza folosirea practica a datelor de farmacologie la bolnav in functie de afectiune, forma clinica de boala, varsta bolnavului si de alte particularitati. Farmacoepidemilogia studiaza contraindicatiile si precautiile, cat si bolile iatrogene (boli cu etiologie medicamentoasa) cu mare raspandire. Ea studiaza tipurile si tendintele farmacotoxicologice pe grupe de medicamente, grupe de varsta, zone geografice, evolutia in timp a reactiilor adverse si a intoxicatiilor, elaboreaza masuri pentru impiedicarea aparitiei tulburarilor farmacotoxicologice. In cadrul farmacoepidemiologiei farmacovigilenta reprezinta activitatea de depistare, examinare, inregistrare, validare si evaluare sistematica a reactiilor adverse la medicamente.

In 1968 s-a infiintat centrul OMS de farmacovigilenta si retele nationale de farmacovigilenta. Centrul OMS de farmcovigilenta primeste de la centrele nationale informatii referitoare la reactiile adverse ale medicamentelor pe fise de raportare, prelucreaza informatiile si intocmeste rapoarte care sunt trimise periodic la centrele nationale, fara nici o recomandare. Hotararea finala asupra pastrarii sau indepartarii unui medicament din terapeutica este luata de comisiile nationale de specialitate. Sistemul de farmacovigilenta din Romania este format din: -Agentia nationala a medicamentului, -Centrele de referinta de la nivelul rectoratelor, -Nuclee de farmacovigilenta in clinicile universitare si spitalele judetene. La activitatea de farmacovigilenta participa medici, farmacisti, personalul tehnic ajutator. Farmacognozia studiaza originea medicamentelor. Materiile prime medicamentoase se mai numesc droguri si sunt de origine minerala, vegetala, animala si sintetica. In prezent se dezvolta noi ramuri ale farmacologiei: -Farmacodinamia fundamentalp biochimica studiaza locul si mecanismul ctiunii medicamentului la nivel celular si molecular biochimic. -Farmacogenetica studiaza influentele variabilitatii genetice asupra compotamenului farmacodinamic si farmacocinetic al medicamentului. -Psihofarmacologia studiaza influentele medicamenului asupra psihicului. -Imunofarmacologia studiaza influentele medicamentului asupra sistemului imunitar al organismului. -Farmacocibernetica studiaza nteractiunile medicamentelor cu mecanismele de reglare cibernetica de tip feed-back a organismului. -Cronofarmacologie studiaza influentele bioritmurilor (bioritm circadian sau nictemeral - nictemerul are 24 ore, biorit mensual lunar) asupra efectelor medicamentului. -Farmacologia clinica neonatologica si pediatrica studiaza particularitatile farmacologice la nou nascut si asupra organismului in crestere, sanatos sau bolnav.

-Gerontofarmacologia - studiaza particularitatile actiunii medicamentelor la varstnici. -Farmacoeconomia evalueaza costul tratamentului medicamentos avand drept scop analiza raportului cost/eficacitate si beneficiu/cost. Dupa etapele de obtinere a unui medicament nou farmacologia are urmatoarele ramuri: -Farmalogia experimentala pe animal, -Farmacologia experimentala clinica, -Farmacoterapia introducerea unui medicament nou se face numai dupa inregistrarea oficiala si autorizarea fabricarii. 919f56j Farmacologia se clasifica si in: -Farmacologie generala cuprinde generalitati privind mecanismul de actiune, farmacocinetica, factorii ce pot influenta actiunea medicamentelor. -Farmacologia speciala studiaza clasele de medicamente in functie de actiunea lor terapeutica. DENUMIREA MEDICAMENTELOR Denumirea chimica este legata de structura chimica a substantei medicamentoase. Deobicei este prea complicata pentru a fi folosita in practica .Medicamentele cu structurea chimica simpla sunt prescrise cu denumirea chimica: sulfat de magneziu, carbonat de calciu. Denumirea comuna internationala (D.C.I.) Denominatio communis internationalis) este propusa de OMS si se foloseste in literatura de specialitate. Denumirea oficinala este prevazuta in Farmacopeea unei tari unde reprezinta denumirea oficiala pentru acel preparat. Formula unui preparat oficinal este fixa si este inscrisa in Farmacopee, iar pe reteta medicala se scrie doar denumirea oficinala. SE prepara in farmacii. Preparatele magistrale au o formula terapeutica variabila da la bolnav la bolnav si se prepara de asemenea in farmacii. Denumirea comerciala sau depusa este stabilita de firma de medicamente producatoare a medicamentului. Numarul mare al denumirilor comerciale reprezinta o dificultate in recunoasterea medicamentelor. De exemplu, numai pentru acidul acetilsalicilic sunt peste 250 de denumiri. Sistemul ATC de clasificare a a medicamentelor

Sistemul ATC anatomic, terapeutic, chimic reprezinta o modalitate moderna de clasificare a medicamentelor. Clasificarea ATC cuprinde 5 niveluri: -anatomic se refera la locul de de actiune a medicamentelor si se noteaza cu litera mare (explu. A aparat respirator), -grupul terapeutic principal nivelul doi - antiastmatice, -subgrupa terapeutica nivelul trei antiastmatice bronhodilatatoare, -subgrupa chimica/terapeutica nivelul patru antiastmatice bronhodilatatoare beta-adrenomimetice, -substanta chimica sau medicamentul nivelul cinci salbutamol. Medicamente OTC (over the counter drugs) Sunt medicamente eliberate fara prescriptie medicala si destinate automedicatiei unor afectiuni minore, fara implicarea medicului. Automedicatia impune masuri menite sa evite abuzurile si accidentele. FARMACOLOGIE GENERALA INTERACTIUNE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA ORGANISM Actiunea farmacodinamica este rezultatul interactiunii substantei farmacodinamic active (SFA) cu organismul. SFA, in sens larg, substanta medicamentoasa, in sens restrans, interactioneaza cu structuri specifice ale organismelor vii determinand in final aparitia efectului farmacodinamic. Ea nu genereaza nimic nou in contextul functionalitatii organismului, dar stimuleaza sau deprima functii preexistente. Efectul farmacodinamic reprezinta consecintele interactiunii medicamentului cu o anumita structura vie. Efectul farmacodinamic poate fi: -direct ca urmare a interactiunii directe intre medicament si o veriga efectoare ( efectul adrenalinei pe receptorii adrenergici, al acetilcolinei pe receptorii colinergici, al histaminei pe receptorii histaminergici); -indirect urmare a interactiunii medicamentului printr-o veriga intermediara (neostigmina blocheaza reversibil colinesteraza, nu mai este hidrolizata

acetilcolina care, in exces, interactioneaza cu receptorii colinergici generand efectul farmacodinamic; -reversibil, limitat in timp; el dispare odata cu metabolizarea si eliminarea medicamentului; -ireversibil, cu o durata de ordinul zilelor sau lunilor; este indepartat numai prin neosinteza structurilor receptoare (efect ireversibil in intoxicatia cu substante organofosforice care blocheaza ireversibil acetilcolinesteraza); -local - la nivelul tegumentelor si mucoaselor; -general sau sistemic efect ce apare dupa absorbtia medicamentului si realizarea unei concentratii plasmatice eficiente; -principal efectul care devine manifest la doze care nu genereaza alte efecte si care este favorabil organismului; -secundar efectul care din punct de vedere terapeutic este nedorit, avand caracter de efect advers. El poate fi asociat efectului principal la doze medii eficiente, prin cresterea dozelor sau datorita unei reactivitati particulare a organismului. Acelasi efect poate fi principal sau secundar, in functie de intentia terapeutica. De exemplu, atropina este folosita ca antispastic (efect principal) in colica ureterala, dar produce midriaza, cu tulburari de acomodare a vederii (efect secundar). In alte situatii atropina este administrata local, in sacul conjunctival, sub forma de colir pentru a realiza midriaza necesara examenului FO (efect principal). Organotropism Proprietatea substantei medicamentoase de a se concentra preferential in anumite organe. Organotropismul poate fi corelat in oarecare masura cu specificitatea de actiune a medicamentului. Exista - un organotropism real sau de substanta ca acumularea iodului in tiroida, a calciului in oase; - un organotropism de actiune sau functional (actiunea hormonilor hipofizari pe organe tinta ACTH pe receptori specifici din corticosuprarenala, hormonul tireotrop pe glanda tiroida). Deobicei specificitatea de actiune nu este direct corelata cu organotropismul functional. Glicozizi cardiotonici sunt activi la nivelul inimii insuficiente in doze mici; ei se acumuleaza in cantitati mai mici in inima fata de ficat. In afara structurilor receptoare cu care interactioneaza o substanta medicamentoasa pentru a produce efectul farmacoterapeutic ea se fixeaza intr-o

maniera mai putin specifica pe alti receptori generand efecte secundare, se acumuleaza in diferite organe si tesuturi, se fixeaza in proportii varibile de proteinele plasmatice. Aceste alte locuri de interactiune ale substantei medicamentoase se numesc locuri de pierdere si prezinta importanta pentru viteza si durata de actiune, intensitatea actiunii etc. MECANISME GENERALE DE ACTIUNE ALE MEDICAMENTELOR. Mecanismele generale de actiune ale medicamentelor sunt clasificate in: -mecanisme fizice; -mecanisme chimice; -mecanisme biochimice. Mecanisme fizice si fizico-chimice -mecanism osmotic (purgative osmotice, diuretice osmotice); -adsorbtia (carbune medicinal, silicat de aluminiu adsorb toxine, gaze), -modificarea tensiunii superficiala (detergenti, polimixine), -chelare (tetraciclina cheleaza ionii de calciu, magneziu etc realizand complexe neabsorbabile), -emulsionare (acizii biliari favorizeaza emulsionarea grasimilor), -precipitarea proteica (saruri de mercur, argint). Mecanisme chimice -reactie chimica de tip acid+baza (antiacidele in reactie de neutralizare a HCl, -reactii de oxidare (apa oxigenata, permanganat de potasiu) -reactii de reducere (albastru de metilen). Mecanismele chimice si biochimice au o specificitate mai mare decat cele fizice si fizicochimice. Mecanisme biochimice -legatura covalenta este o legatura puternica, ireversibila, realizand complex medicament receptor stabil, de lunga durata (legarea moleculei de organofosforic de centru esterazic al acetilcolinesterazei);

-legatura covalent-coordinativa Mg2+, Ca2+, Cu2+, Zn2+ realizeaza legaturi coordinative complexe de tip chelati. EDTA realizeaza chelati cu metalele grele; -legatura de hidrogen capacitatea unui proton de a accepta o pereche de electroni de la atomi donori de electroni (oxigen si azot). Legatura este mult mai slaba decat cea covalenta; -legatura ionica se realizeaza prin atractii ale ionilor incarcati cu sarcini electrice contrare. Proteinele au multe grupari potentiale, anionice si cationice. Medicamentele pot contine grupari cationice sau anionice capabile sa realizeze legaturi ionice cu molecule receptoare; -legatura dipol-dipol, Van der Waals - interactiuni foarte slabe dintre atomi asemanatori. Actiunea medicamentelor la nivel molecular Activitatea biologica a substantelor medicamentoase presupune o interactiune initiala, de ordin chimic, biochimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materii vii. Aceasta actiune primara la nivel molecular declanseaza un complex de reactii, avand drept rezultat raspunsul organismului si realizeaza efectul farmacodinamic. Receptori farmacodinamici Medicamentele actioneaza specific asupra unor structuri macromoleculare denumite farmacoreceptori. Pe aceste structuri actioneaza si liganzii endogeni. Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt macromolecule, parti din macromolecule sau complexe macromoleculare de natura proteica. Ei sunt localizati in membrana celulara, organite celulare sau in citoplasma. Tipuri de receptori localizati la nivelul membranei celulare: -receptori muscarinici (M) si nicotinici (N) pentru acetilcolina: -receptori alfa- si beta-adrenergici pentru adrenalina; -receptori H1 si H2 pentru histamina etc. In unele cazuri enzimele, sisteme transportoare membranare joaca rol de receptori: acetilcolinesteraza pentru inhibitorii de colinesteraza, ATP-aza Na+ - K+ membranara a celulelor miocardice pentru glicozizii cardiotonici, dihidropteroatsintetaza bacteriana pentru sulfamide etc.

Receptorii farmacodinamici sunt localizati si intracelular. Asfel hormonii steroizi se combina cu un receptor citoplasmatic pe care il activeaza, complexul medicament receptor patrunde in nucleu, unde se fixeaza de ADN , modificand procesul de transcriptie al ARN-ului. Rezerpina blocheaza mecanismul transportor la nivelul veziculelor presinaptice din terminatiile adrenergice, impiedicand recaptarea catecolaminelor in vezicule. Unele antibiotice se leaga de anumite fractiuni ribozomale cu inhibarea sintezei proteice. Receptorii farmacodinamici sunt impartiti in 4 superfamilii: -receptori formati dintr-o proteina care include un canal ionic membranar (receptori colinergici nicotinici, receptori GABA-ergici). Proteina alosterica este formata din 4 5 subunitati. Fiecare subunitate consta dintr-un lant peptidic care traverseaza membrana celulara de 4 ori, portiunile terminale NH2 si COOH fiind extracelular.Fata hidrofila a fiecaruia dintre segmente delimiteaza canalul ionic. -receptori formati dintr-o proteina transmembranara care fixeaza agonistul la nivelul portiunii ce proemina extracelular si are activitate enzimatica in portiunea dinspre citoplasma (receptorul insulinic). Insulina activeaza o proteinkinaza cu functie de receptor, cu fosforilarea unor substraturi proteice din citoplasma in cascada si stimularea sau inhibarea expresiei genelor pentru anumite enzime. -receptori in serpentina Receptorul in serpentina este un complex care include o proteina receptoare, o proteina de cuplare cu functie reglatoare si un sistem efector (enzima, canal ionic). Proteina receptoare este cudata si traverseaza de 7 ori membrana celulara, formand 3 bucle extracelulare, 3 bucle intracelulare si 6 portiuni intramembranare (intre bucle). Capetele lantului proteic sunt situate extracelular pentru portiunea NH2 terminala si intracelular pentru portiune COOH terminala. Agonistul se fixeaza pe suprafata exterioara a proteinei receptoare. Cuplarea cu proteina reglatoare se face la nivelul celei de-a 3-a bucle intracelulare si al portiunii C terminale.Proteinele reglatoare, denumite proteine G, sunt formate din subunitati , si . Subunitatile cuprind locuri de legare pentru GTP si activitate ATP-azica. Formarea complexului agonist proteina receptoare comanda schimbul GDPGTP la nivelul subunitatii , cu disocierea consecutiva a subunitatii de subunitatile , . Ca urmare sunt activate anumite enzime efectoare (adenililciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A2 ), cu punerea in functiune a sistemelor mesager secunde (AMPC, IP3, DAG/Ca2+, prostanoizi) sau cu modificarea permeabilitatii unor canale ionice membranare (ale Ca2+ sau K+). Ca receptori in serpentina se cunosc receptorii muscarinici, alfa- si beta-adrenergici, dopaminergici, histaminergici, opioizi etc.

-receptori intracelulari denumiti receptori nucleari. Sunt receptorii pentru steroizi, vitamine D, hormoni tiroidieni. Hormonii steroizi se leaga de un receptor citoplasmatic si patrund in nucleu unde se leaga de receptori nucleari specifici. Complexul agonist receptor se fixeaza de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului si o rearanjare a cromatinei. Receptorii apartin grupei homodimerilor (heterodimeri pentru hormonii tiroidieni, vit. D). Legarea de ADN este urmata de activarea functiei transcriptionale, receptori nucleari actionand ca factori de transcriptie a unor gene specifice. Receptorii recunosc in mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule. Aceasta se datoreste existentei pe suprafata receptoare a unui sediu de legare, complementar chimic, electric si/sau spatial cu molecula medicamentoasa sau ligandul endogen. Fixarea moleculei de medicament de sediul activ de pe receptor se realizeaza deobicei prin legaturi biochimice labile. Reglarea receptorilor Receptorii initiaza reglarea functiei biochimice si fiziologice celulare si in acelasi timp sunt sub influenta multor controale reglatorii si fiziologice. Stimularea continua a unor receptori celulari cu agonisti duce la o stare de desensibilizare, cu diminuarea efectului in timp. Acesta desensibilizare este deobicei reversibila astfel incat dupa un timp de la scoaterea agonistului reintroducerea lui produce un raspuns de aceeasi intensitate ca cel initial. Mecanismul de producere este putin cunoscut. In cazul receptorilor beta-adrenergici agonistul care activeaza receptorul determina in final activarea unei kinaze specifice ( adrenoceptor kinaza - ARK). Aceasta enzima fosforileaza resturile serinice sau treoninei la nivelul lantului capatului C terminal. Prezenta fosfoserinei permite fixarea unei proteine reglatoare numita arestina de receptor cu impiedicarea interactiunii acestuia cu proteina GS diminuand raspunsul la agonist (de exemplu stimularea adenililciclazei). Defosforilarea reface sensibilitatea sistemului. In alte cazuri scaderea raspunsului la agonist se poate produce prin internalizarea receptorului, cresterea vitezei de metabolizare sau scaderea vitezei de sinteza a lui. In mod contrar, hipersensibilitatea receptorilor la agonisti apare ca urmare a reducerii cronice a nivelului de stimulare a lor. De exemplu, administrarea cronica a propranololului, care blocheaza receptorii beta-adrenergici, duce la cresterea secundara a sintezei de receptori. Lipsa cronica a agonistului creste reactivitatea tisulara la acesta, iar excesul de agonist diminua reactivitatea - fenomenul se numeste de up si down reglare. Proprietatile fundamentale ale substantei farmacodinamic active

SFA poate avea 2 proprietati fundamentale: -afinitatea capacitatea de a se lega de receptor; -activitate intrinseca sau eficacitate capacitatea de a se lega de receptor cu stimularea acestuia si declansarea secventei de reactii ce vor genera efectul farmacodinamic. Unele SFA poseda atat afinitate, cat si activitate intrinseca si se numesc substante agoniste. Alte substante poseda numai afinitate si se numesc substante antagoniste sau blocante. Antagonistii impiedica in mod specific fixarea agonistilor de receptori, deci le impiedica efectul. Conform teoriei activitatii intrinseci fixarea de receptori nu are consecinte egale in cazul tuturor agonistilor. Activarea acelorasi receptori poate declansa, in functie de substanta, efecte de intensitate diferita. Un agonist deplin sau total produce un raspuns maximal cand se leaga de un numar suficient de receptori. Agonistii partiali provoaca efecte submaximale chiar daca se leaga de acelasi numar de receptori. Uneori agonistii partiali pot antagoniza actiunea altor agonisti si deci apar ca agonistiantagonisti.Nalorfina antagonizeaza actiunea deprimanta respiratorie a morfinei in intoxicatia acuta sau declanseaza sindromul de abstinenta la morfinomani. In administrarea singulara are unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie, sedare, efecte psihotomimetice. Fixarea medicamentului de receptor declaseaza o secventa de reactii fizicochimice si biochimice cu repercursiuni functionale. Intra in functie mecanisme amplificatoare prin declansarea de reactii enzimatice in lant, prin transformari de energice sau prin alte mecanisme multiplificatoare. Sisteme mesager secunde Substantele endogene reglatoare sau medicamentele agoniste care actioneaza pe receptori specifici sunt considerate mesageri primi in transmiterea informatiei spre celula. Agonistul prin interactiunea cu receptorul declanseaza efectul prin interventia unor sisteme intermediare, mesageri secunzi apartinand economiei metabolice celulare. Receptorul are 2 functii: de legare a ligandului si domeniul efector. Efectorul intracelular este fie un canal ionic transmembranar, fie o proteinkinaza. Pana in prezent s-au conturat clar trei sisteme de mesageri secunzi: AMPC IP3/DAG si Ca2+. AMPC este sintetizat prin intermediul adenilil ciclazei din ATP ca raspuns la activarea multor receptori. Stimularea enzimei este mediata prin proteina GS , iar inhibarea prin una sau mai multe proteine G. Hidroliza AMPC este catalizata prin cateva fosfodiesteraze. AMPC activeaza o serie de proteinkinaze care fosforileaza diferite proteine, cu consecinte metabolice diferite la nivel celular:

-mobilizarea energiei stocate in ficat prin activarea glicogenfosforilazei cu cresterea glicogenolizei si tendinta la hiperglicemie si in tesutul adipos prin activarea trigliceridlipazei cu cresterea concentratiei de acizi grasi liberi in sange (stimularea receptorilor beta-adrenergice prin catecolamine); -conservarea apei prin rinichi mediata prin vasopresina; -fosforilarea kinazei miozinei cu lant usor cu relaxarea musculaturii netede prin beta-adrenomimetice etc; calciu si fosfoinozitidele reprezinta alt sistem mesager secund. Concentratia citoplasmatica a Ca2+, un alt mesager secund este controlata prin reglarea diferitelor canale specifice ale Ca2+ din membrana plasmatica sau prin eliberarea sa din locurile de stocaj. Canalele calciului pot fi deschise prin: -depolarizare electrica, -interactiune cu proteine GS, -fosforilarea unei proteinkinaze dependenta de AMPC, -ionii de calciu insisi. Canalele Ca2+ pot fi inchise de alte proteine G (Gi si G ). Activarea fosfolipazei C dupa stimularea unor receptori determina hidroliza inozitolfosfolipidelor membranare cu formarea inozitol-1,4,5- trifosfat (IP3) si diacilglicerol (DAG). Acestia transmit informatia catre 2 ramuri ale sistemului mesager. IP3 legat de membrana activeaza o proteinkinaza fosfolipid- si calciu senzitiva, numita proteinkinaza C. Alt IP3 ,solubil in apa difuzeaza prin citoplasma si declanseaza eliberarea de Ca2+ din depozitul celular. Cresterea Ca2+ intracelular determina activarea proteinkinazelor dependente de calmodulina. Aceste enzime catalizeaza fosforilarea unor proteine, fenomen reponsabil de reactia celulara. DAG si Ca2+ activeaza o proteinkinaza C membranara, cu fosforilarea consecutiva a altor proteine, responsabile de sustinerea raspunsului celular in timp. Functia proteinkinazei C active este controlata de circulatia Ca2+ prin membrana. Acest mecanism este implicat in interventia mesagerului calcic pentru reactiile celulare de lunga durata secretia de insulina indusa de glucoza, secretia de aldosteron sub influenta angiotensinei, contractia data de acetilcolina prin receptorii muscarinici ai musculaturii traheale, vasoconstrictia adrenalinica prin receptorii alfa-adrenergici. Cand receptorii membranari nu mai sunt stimulati de agonist fenomenele metabolice declansate prin activarea fosfatazelor specifice, dependente de calciucalmodulina sau calciu-fosfolipide, sunt oprite prin defosforilare.

GMPC constituie un mesager secund in putine celule. In celulele mucoasei intestinale si musculatura neteda vasculara, unde mecanismul de semnalizare prin GMPC merge paralel, dar foarte strans legat cu mecanismul de semnalizare prin AMPC. Ligandul se leaga de receptorul membranar si stimuleaza o guanilil ciclaza care determina formarea GMPC; acesta stimuleaza o GMPC-dependent proteinkinaza. Actiunea se termina prin degradare enzimatica si prin defosforilarea substratului kinazei. Mecanismul il intalnim in cazul relaxarii musculaturii netede vasculare. Factorul natriuretic atrial stimuleaza un receptor membranar cu activarea unei guanilil ciclaze si cresterea GMPC ce mediaza relaxarea musculaturii netede vasculare printr-un mecanism dependent de o kinaza care defosforileaza lanturile usoare ale miozinei. NO (FRDE) rezultat prin actiunea acetilcolinei asupra celulelor endoteliului vascular intra in celula musculara si activeaza o guanilil kinaza citoplasmatica. Unele medicamente vasodilatatoare actioneaza prin generarea sau mimarea actiunii NO. Interconexiunile mecanismelor semnalizatoare In unele celule caile de semnalizare reprezentate de calciu-fosfoinozitide si AMPC sunt opuse, iar in alte celule sunt complementare. Agentii vasopresori care contracta musculatura neteda actioneaza prin mobilizarea Ca2+ mediata prin IP3 , iar agentii care relaxeaza musculatura adesea actioneaza prin crestere cantitatii de AMPC. Din contra, la nivel hepatic AMPC si fosfoinozitidele actioneaza in acelasi sens, de stimulare a eliberarii glucozei. Conform teoriei ocupationale in cazul agonistilor efectul este proportional cu nuumarul de receptori ocupati. Substanta medicamentoasa, agonista sau antagonista, interactioneaza cu receptorul conform legii actiunii maselor. Cantitatea receptorilor ocupati este proportionala cu cantitatea de medicament si cantitatea de receptori disponibili. Cresterea concentratiei de medicament va duce la cresterea complexului medicament-receptor, in anumite limite, deoarece numarul de receptori este limitat. Intervin, de asemenea, 2 constante ale reactiei, constanta ritmului de asociere (k1) si cea a ritmului de disociere (k2). Raportul k1/k2 reprezinta constanta de echilibru a reactiei sau constanta de afinitate (ka); relatia corespunzatoare este: Cm.Cr.k1 Cmr = Cm.Cr.ka = K2 Deoarece concentratia complexului medicament receptor corespunde efectului: E = Cm.Cr.ka Efectul este deci proportional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili si afinitatea pentru receptori.

Actiunea medicamentelor la nivel celular Actiunea medicamentelor la nivelul membranei celulare -actiune pe receptori specifici ca substante agoniste sau antagoniste (adrenalina agonist, propranololul antagonist pe receptorii beta-adrenergici, pilocarpina agonist, atropina antagonist pe receptorii muscarinici; -interferenta cu pasajul selectiv al ionilor prin membrana (blocante ale canalelor lente ale calciului, anestezice locale care blocheaza canalele sodiului); -inhibitia unor enzime legate de membrana sau a unor pompe membranare(glicozizi blocheaza ATP-aza Na+/K+ membranara, omeprazolul blocheaza ATP-aza K+/H+ membranara, antidepresivele triciclice blocheaza pompa prin care aminele biogene sunt transportate din exterior in interiorul celulei nervoase; -interferente fizico-chimice (anestezicele generale par a actiona cu componentele membranare modificand fluiditatea acesteia); Actiunea medicamentelor asupra unor procese metabolice -inhibitia unor enzime (neostigmina inhiba acetilcolinesteraza, alopurinolul inhiba xantinoxidaza, unele antidepresive inhiba MAO, acidul acetilsalicilic blocheaza ciclooxigenaza, etc); -inhibitia unor enzime la nivelul unor bacterii (rifampicina inhiba ARNpolimeraza blocand sinteza ARN-ului microbian, chinolonele blocheaza AND-giraza microbiana, sulfamidele inhiba dihidropteroatsintetaza impiedicand trecerea acidului paraaminobenzoic in acid dihidropteroic); Interventii in caile metabolice ale unor substante endogene (L-Dopa trece in dopamina prin dopadecarboxilaza la nivelul formatiunii nigrostriatal, alfametildopa intra in lantul de sinteza al catecolaminelor, cu formarea unui fals mediator alfa-metilnoradrenalina); Activarea unor enzime (heparina activeaza antitrombina III, actionand ca anticoagulant, streptokinaza activeaza plasminogenul). Actiunea medicamentelor asupra organitelor celulare: -nucleul este tinta de actiune a substantelor citotoxice anticanceroase, hormonilor steroizi, analogilor metabolici ai acidului folic, purinelor si pirimidinelor ce inhiba sinteza acizilor nucleici, cu proprietati anticanceroase, antimicrobiene, antimicotice sau antivirotice;

-ribozomii bacterieni sunt influentati de diferite antibiotice (tetracicline, cloramfenicol, macrolide) cu inhibarea sintezei proteice si efect bacteriostatic; -mitocondriile sunt locul de actiune al cianurilor care blocheaza citocromoxidaza, cu alterarea respiratiei celulare; -lizozomii sunt stabilizati de catre glucocorticoizi impiedicand eliberarea enzimelor litice, -formatiunile veziculare si granulare din anumite celule ce contin neurotransmitatori (acetilcolina, catecolamine), substante autacoide (histamina) sunt influentate de diferite medicamente sau toxice. Prin actiunile medicamentelor la nivel celular, realizate prin interactiunile medicament - structura vie la nivel molecular, ele isi pot datora efectul asupra organelor si sistemelor organismului prin modificarea controlului nervos, umoral sau hormonal sau printr-o actiune directa asupra celulelor componente (musculare, glandulare etc). FACTORII CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA se clasifica in: -factori dependenti de SFA sau medicament; -factori dependenti de oganism; -factori dependenti de medicament si de organism. A.FACTORI DEPENDENTI DE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA -structura chimica, -cantitatea administrata (doza). Corelatia structura chimica actiune farmacodinamica Intre structura receptorului si a SFA exista o relatie de complementaritate. Pentru moleculele mari exista o structura suport, care confera afinitate pentru structura vie si radicali reponsabili de activitatea intrinseca a substantei si proprietatile farmacocinetice. Pentru moleculele mici exista in general un paralelism intre scaderea activitatii intrinseci produsa prin modificarea structurii si scaderea afinitatii. Orice modificare structurala influenteza toate caracteristicile moleculei (exemplu: NaCl si KCl). Exemple de corelatie structura chimica actiune farmacodinamica in grupa medicamentelor cu molecula mare:

-structura sterolica constituie nucleul de baza pentru cardiotonice, hormoni steroizi (glucorticosteroizi, hormoni sexuali), vitamine A si D, unele curarizante de tip steroizi compusi cuaternari de azot (pancuroniu, piperocuroniu); -nucleul fenotiazinic este structura suport pentru unele neuroleptice (clorpromazina), antiemetice (proclorpromazina), antihistaminice H1 (prometazina); -nucleu imidazolinic intalnit la nafazolina (vasocostrictor local), clonidina (antihipertensiv); -structura sulfonamidica se intalneste la sulfamidele antibacteriene, sulfamidele antidiabetice (tolbutamid), diuretice tiazidice (hidroclorotiazida). In domeniul colinergic sunt numeroase exemple care arata corelatia intre structura chimica si actiunea farmacodinamica. Exemplu O CH3

CH3 C O CH2 CH2 N CH3 acetilcolina CH3 Inlocuirea gruparilor metil (-CH3) cu grupari etil (-CH2 CH3) scade treptat activitatea intrinseca pana la disparitie, iar derivatul care are toti cei trei metili inlocuiti devine o substanta antagonista, care poseda numai afinitate pentru receptori. Structurile biscuaternare de azot poseda proprietati farmacodinamice diferite functie de lungimea lantului metilenic CH3 CH3 n = 5-6 C efect ganglioblocant

CH3 N+ (CH2)n N+ CH3 n = 8-12 C efect curarizant CH3 CH3 n 12 C actiune anticolinesterazica

Izomeria optica poate determina proprietati farmacodinamice diferite. Exemple: -L-noradrenalina si L-adrenalina sunt mai active decat izomerii dextrogiri, -forma levogira de warfarina , anticoagulant oral, este de 4 ori mai activa decat forma dextrogira,

-atropina, are izomerul levogir activ si izomerul dextrogir inactiv; in practica se foloseste amestecul racemic, -D-tubocurarina , D-amfetamina sunt mai active decat izomerii levogiri. Doza Doza este cantitatea de medicament care produce un efect farmacodinamic. Dozele se exprima in unitati ponderale de substanta. Doza eficienta minima cantitatea minima de SFA care produce un efect farmacodinamic. Doza eficienta maxima cantitatea maxima de SFA care produce efect farmacoterapeutic, fara a produce efecte adverse toxice prin supradozare. Doza eficienta 50 = DE50 cantitatea de medicament care produce efect terapeutic la 50% din numarul subiectilor din lotul de studiu. In cazul dozelor letale la animal se stabilesc DL50, doza letala minima (DL1)si doza letala maxima (DL99), respectiv care omoara 50%, 1% si 99% din animalele luate in studiu. Stabilirea relatiilor cantitative doza efect furnizeaza informatii asupra securitatii unui medicament. Raportul DL50/DE50 = I.T. (indice terapeutic). Cu cat acest raport este mai mare de 10 cu atat toxicitatea substantei este mai mica, iar marginea de siguranta este mai mare. Sunt importanti pentru definirea securitatii si factorul de securitate cert exprimat prin raportul DL1/DL99 si limita de securitate standard, exprimata prin relatia: DL1-DE99 100 DE99 In terapeutica se utilizeaza ca tipuri de doze doza pentru o data, doza pentru 24 ore, doza maxima pentru o data si 24 ore, doza/kg, doza pe unitatea de suprafata corporala (m2), doza pe cura de tratament, doza de atac si doza de intretinere. Corelatia doza efect In functie de tipul de SFA, de reactivitatea organismului se stabilesc anumite relatii intre cantitatea de substanta activa si efectul farmacodinamic inregistrat.

Corelatia de tip linear Este reprezentata grafic printr-o dreapta si corespunde algebric unei functii lineare de tip y= ax+b Acest tip de interactiune se intalneste in cadrul substantelor care actioneaza asupra celulei intregi ca substantele narcotice. Corelatia de tip hiperbola

Corespunde unei functii exponentiale y= ax. Apare in cazul interactiunii medicamentului cu receptorii specifici, care sunt in numar limitat. Pe graficul de corelatie se constata o doza sau o concentratie prag care declanseaza efectul farmacodinamic si o doza sau concentratie maxima care produce efectul maximal. Substanta se cupleaza cu toti receptorii disponibili.Peste doza maxima efectul nu mai creste in amplitudine. Aceasta arata capacitatea functionala maxima a organului respectiv. Corelatia de tip sigmoida sau curba Trevan Se obtine in cazul inscrierii grafice a curbei log dozei efect. Ea permite detalierea datelor corespunzatoare dozelor mici si cuprinderea unui domeniu de doze mai larg. Pe grafic se constata ca la cresteri initiale ale dozei sau concentratiei de medicament se produc cresteri foarte mici ale efectului, pentru ca la o anumita doza sa se produca o crestere neta a efectului desi variatiile dozelor sunt comparabil reduse. Centrul de simetrie al acestei curbe, din portiunea ei mijlocie, proectat pe abscisa defineste DE50 care produce efect 50% din efectul maximal. Cand doua medicamente actioneaza pe aceeasi receptori, producand acelasi efect, forma curbelor este identica, cand mecanismul de actiune este diferit, forma curbelor este diferite. Intensitatea efectului exprimata prin efectul maximal (inaltimea curbei dozaefect proectata pe ordonata) poate fi egala sau diferita de la un medicament la altul. Potenta unui medicament este capacitatea lui de a avea activitate biologica. Se exprima prin doze eficace (DE). Cu cat dozele eficace sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Potenta este data de proectia curbei pe abscisa. Cand moleculele de medicament ocupa 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal concentratia medicamentului corespunde reciprocei constantei de afinitate 1/ka, parametru folosit pentru definirea cifrica a potentei medicamentului. Cand doua sau mai multe substante actioneaza pe aceeasi receptori forma curbelor este asemanatoare si curbele sunt paralele, potentele lor sunt diferite. Aceasta

se poate explica in cadrul teoriei ocupationale prin afinitati diferite pentru receptori. Cunoasterea potentei este utila pentru stabilirea dozelor terapeutice. Glucocorticoizii, de exemplu au potente diferite, dar aceeasi intensitate a efectului antiinflamator, deci dozele terapeutice vor fi diferite pentru medicamente din acesta clasa. Eficacitatea maxima diferita a substantelor medicamentoase ce actioneaza pe aceeasi receptori se explica prin activitati intrinseci diferite, conform teoriei activitatii intrinseci. Conform acestei teorii medicamentele se clasifica in agonisti totali (deplini) si partiali si antagonisti totali si partiali. Agonistii totali au activitate intrinseca maxima si provoaca efect maximal. Agonistii partiali au activitate intrinseca submaximala si efecte submaximale. Antagonistii totali au activitate intrinseca zero. B.FACTORI DEPENDENTI DE ORGANISM CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA Sunt factori biologici care conditioneaza un anumit tip de reactivitate. Specia In functie de specie pot sa apara efecte calitativ si cantitativ diferite. Substantele care sunt hidrosolubile si deci nu se metabolizeaza produc efecte egale la diferite specii de animal exemplu D-tubocurarina. Diferentele mari sunt corelate cu liposolubilitatea substantei respective, proprietate ce implica un metabolism intens al acesteia in vederea eliminarii. De exemplu rozatoarele suporta fata de om doze mult mai mari de atropina datorita prezentei la aceste specii a unei atropinesteraze care inactiveaza rapid atropina ajunsa in sange. Pisica nu poate converti fenolii in glucuronizi, iar cainele nu poate acetila aminele primare. Sexul Sexul nu influentat in mod deosebit efectele medicamentelor in afara diferentelor legate de greutatea corporala, masa musculara. Exceptie face perioada sarcinii cand particularitatile hormonale si prezenta fatului pot determina modificari farmacocinetice si farmacodinamice. Medicamentele care actioneaza in sfera sexuala se comporta diferit. Varsta Varsta exercita influente de ordin cantitativ sau calitativ, mai ales in cazul varstelor extreme. Sistemele enzimatice si mecanismele active de excretie imature, bariera hematoencefalica slab dezvoltata fac nou nascutul vulnerabil la efectele toxice ale medicamentului.

La nou nascut, mai ales prematur si la sugar absorbtia prin piele si mucoase este crescuta si pot apare efecte toxice (unguente cu glucocorticoizi, toxicitatea acidului boric din lotiuni, creme, tradusa prin voma, diaree, convulsii si eventual moartea). Legarea de proteinele plasmatice este redusa la nou nascut datorita unei concentratii mai scazute a albuminelor plasmatice si a capacitatii de legare mai reduse. Sulfonamidele, acidul acetilsalicillic, vitamina K pot dislocui bilirubina de pe proteinele plasmatice cu risc de icter nuclear. La nou nascut, mai ales prematur, unele enzime metabolizante sunt incomplet maturate si metabolizarea medicamentelor devine deficitara, cu aparitia efectelor toxice. Metabolismul oxidativ hepatic si glucuronoconjugarea sunt deficitare. Cloramfenicolul poate produce sindromul cenusiu (Gray syndrom) datorita acumularii sale prin glucuronoconjugarea deficitara (voma, refuzul alimentatiei, respiratie rapida si insuficienta, cianoza, scaune apoase verzi, paloare cadaverica cenusie, musculatura flasca, hipotermie si exitus). Epurarea fenobarbitalului, diazepamului este diminuata datorita unei hidroxilari insuficiente. Filtrarea glomerulara si functia tubulara imature la n.n. se normalizeaza spre 6 luni. Aminoglicozidele care se elimina renal nemetabolizate trebuie riguros dozate la n.n. Sunt remarcate si modificari farmacodinamice la n.n., sugar sau copil. Nou nascutii sunt mai sensibili la curarizantele antidepolarizante (tubocurarina) si mai putin la curarizantele cu depolarizare prelungita (succinilcolina). Copii mici au o sensibilitate crescuta la morfina, cu deprimare marcata a respiratiei. La copil uneori apar efecte paradoxale la medicamente cu actiune pe SNC (fenomene de excitatie la fenobarbital). La batrani viteza de metabolizare scade cu varsta. Toxicitatea unui mare numar de medicamente creste. Functia de detoxifiere a ficatului si clearance-ul hepatic sunt diminuate, se reduce activitatea sistemului oxidativ la nivelul microzomilor hepatici. Scade clearance-ul hepatic al hipnoticelor barbiturice, benzodiazepinelor, antidepresivelor, neurolepticelor, teofilinei, paracetamolului etc. Din cauza scaderii functiei renale la batrani se scad dozele la aminoglicozide, digoxin, procainamida etc. Distributia apei si grasimii se modifica si medicamentele liposolubile tind sa se acumuleze mai mult decat la tineri datorita cresterii cantitatii de grasime. Farmacodinamic s-a constata ca batranii sunt mai sensibili la digoxin datorita cresterii sensibilitatii ATP-azei Na+-K+ din membrana celulelor cardiace. Creste riscul hipotensiunii ortostatice la antihipertensive, scade reactivitatea la stimulantele si blocantele beta-adrenergice. Factori nutritionali Privarea de hrana scade net oxidarea si glucuronoconjugarea medicamentelor. Starea fiziologica

Ciclul menstrual, sarcina, oboseala pot influenta reactivitatea individuala la medicamente. In sarcina apa totala creste si deci este crescut volumul de distributie al medicamentelor hidrosolubile. Cantitatea de lipide totale este de asemenea crescuta si constituie un rezervor pentru medicamente liposolubile. Metabolismul hepatic creste si consecutiv creste clearance-ul unor medicamente ca teofilina. Glucuronoconjugarea medicamentelor scade datorita cantitatii mari de hormoni sexuali metabolizati prin aceasta reactie. Fluxul plasmatic renal se dubleaza si se elimina mai rapid medicamentele prin rinichi (doza de amoxicilina se dubleaza din aceasta cauza in infectiile sistemice). Particularitatile hormonale in sarcina, ca si prezenta fatului pot determina modificari farmacodinamice si farmacocinetice importante. Starea fiziologca a unui organ poate modifica intensitatea raspunsului farmacodinamic. Cu cat un organ sau sistem functioneaza mai intens cu atat efectul medicamentului care il stimuleaza este mai slab, iar efectul medicamentului care il deprima este mai puternic. De exemplu, relaxantele musculaturii netede sunt mai evident eficace in starile spastice. Efectele medicamentelor sunt mai evidente cand se exercita in acelasi sens cu tendintele fiziologice (hipnoticele sunt mai active seara, antitermicele sunt mai active cand febra incepe sa scada spontan). Greutatea si dimensiunea corporala Sunt factori care influenteaza concentratia medicamentului la locul de actiune. Dozele terapeutice medii la un adult sunt calculate pentru o greutate medie de 70 kg (18 65 ani). Corectia dozei functie de greutate se poate face dupa relatia: Doza individuala= (doza medie/70)xgreutatea corporala (kg) La indivizi foarte slabi si foarte obezi apar deosebiri, uneori foarte mari, ale volumului lichidian. La indivizii slabi volumul lichidian reprezinta circa 70% din greutate, iar la obezi circa 50%, ceeace impune corectarea dozei deoarece concentratiile de medicament realizate sunt mici la primii si mari la ultimii. Deci la persoane slabe se administreaza doze mai mari, iar la obezi doze mai mici. Exceptie fac substantele care se acumuleaza in proportie mare in tesutul adipos pentru care la obezi sunt necesare doze mai mari (anestezice generale). Starea patologica conditioneaza uneori efectul farmacodinamic. Astfel, stimularea fortei de contractie a miocardului prin tonicardiace are consecinte favorabile hemodinamice numai in insuficienta cardiaca, diureticele sunt eficiente in edeme, antiaritmicile in aritmii. In plus, starile patologice pot modifica efectele medicamentelor, fie interferand dispozitia lor in organism, fie modificand reactivitatea tesuturilor tinta. Diferite boli pot modifica farmacocinetica unor medicamente.

Modificarea absorbtiei -rezectia gastrica reduce absorbtia fierului, acidului folic, -rezectia de ileon scade absorbtia vitaminei B12, -socul, cu vasoconstrictie periferica scade absorbtia de la injectarea s.c. sau i.m., -reducerea fluxului hepatic prelungeste prezenta in plasma a medicamentelor care sunt rapid epurate prin ficat (lidocaina); Modificarea distributiei hipoalbuminemia de orice cauza (n.n., malnutritie, septicemie) duce la cresterea fractiunii libere de medicament, cu cresterea riscului reactiilor toxice (fenitoina); Modificarea metabolizarii inflamatiile acute ale ficatului (hepatite virale, alcoolice), cirozele afecteaza atat functia hepatocitelor, cat si fluxul sanguin prin ficat. Medicamentele care se metabolizeaza in proportie mare la prima trecere prin ficat (propranolol) ajung in proportie mare in circulatia sistemica la cei cu afectare hepatica. T1/2 plasmatic este prelungit si clearance-ul scade in insuficienta hepatica cronica pentru medicamente ca diazepam, tolbutamid, rifampicina. Metabolismul medicamentelor este crescut in hipertiroidism si redus in hipotiroidism. Insuficienta renala are profunde efecte asupra farmacocineticii medicamentelor care se elimina nemodificate prin rinichi si prelungeste durata actiunii acestora. Sunt boli care pot modifica actiunea farmacodinamica a medicamentelor. Astfel beta-adrenoblocantele pot precipita o criza de astm la astmatici. La bolnavi cu insuficienta respiratorie cronica opioidele pot precipita insuficienta respiratorie acuta prin deprimarea centrului respirator. Bolnavii cu miastenia gravis sunt intoleranti la blocanti neuromusculari si antibiotice aminoglicozide. C.FACTORUL CE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA SI ESTE DEPENDENT DE MEDICAMENT SI ORGANISM ESTE CALEA DE ADMINISTRARE Intensitatea efectului farmacodinamic pentru acelasi medicament , in aceeasi doza creste in ordinea oral< s.c.< i.m.< i.v. In aceeasi ordine scade timpul de latenta, adica timpul scurs de la administrarea medicamentului pana la aparitia efectului. Alegerea caii de administrare tine cont de liposolubilitatea substantei. Astfel, digitoxina, tonicardiac cu liposolubilitate mare, se administreaza oral, pe cand, strofantina, substanta hidrosolubila, nu se poate administra decat i.v.

Dintre factorii care favorizeaza absorbtia amintim prezentarea medicamentului in solutie apoasa, concentratia mare de medicament, circulatia bogata la locul absorbtiei, suprafata mare de absorbtie.. Furosemidul administrat oral la bolnavi cu edeme in insuficienta cardiaca congestiva ramane fara raspuns probabil din cauza absorbtiei precare; are efect numai i.v. Unele medicamente sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G) sau de enzime digestive (insulina) si nu se administreaza oral. Calea de administrare poate influenta nu numai cantitativ efectul ci si calitativ. Astfel, sulfatul de magneziu administrat pe cale digestiva este purgativ , iar administrat i.v. are efecte sedative, antiaritmice, antispastice, vasodilatatoare. Lidocaina administrata prin infiltratie produce anestezie locala, iar i.v. are efect antiaritmic. ASPECTE PARTICULARE ALE MODIFICARILOR DE SENSIBILITATE FARMACODINAMICA INTOLERANTA Se caracterizeaza prin raspuns anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament. Apare la un numar restrans de indivizi. Se clasifica in intoleranta: -congenitala, -dobandita. Intoleranta congenitala (inascuta) sau idiosincrazie Se datoreste unor particularitati genetice, cu aparitia unor anomalii enzimatice determinate genetic (absenta unei enzime, prezenta unor forme enzimatice diferite de forma uzuala izoenzime). Exista doua tipuri mari de manifestari idiosincrazice: -manifestari farmacodinamice, -manifestari farmacocinetice. Idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice

Se produc tulburari clinice si biologice datorita unei reactivitati tisulare neobisnuite la anumite medicamente. -Deficitul eritrocitar in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza Se intalneste la 3% din populatia globului, afecteaza rasa neagra, populatia mediteraniana si din Asia de sud-est. Deficitul genetic este localizat pe cromozomul X de unde si frecventa mai mare la barbati. In acest deficit este scazut glutationul redus in eritrocite si este diminuata rezistenta hematiilor fata de substantele oxidante, care vor produce hemoliza la doze terapeutice. Medicamentele incriminate sunt: antimalarice (chinina, clorochina, mepacrina), sulfonamide antimicrobiene (sulfacetamida, sulfametoxazol etc), sulfoniluree hipoglicemianta (tolbutamid), nitroderivati (nitrofurantoin). -Deficitul eritrocitar in NADPH-methemoglobinreductaza Deficitul afecteaza reducerea methemoglobinei in hemoglobina. Medicamentele puternic oxidante produc methemoglobinemie severa la doze terapeutice cu dispnee si cianoza: -analgetoantipiretice derivati de p-aminofenol (fenacetina, paracetamol), -nitriti si nitrati antianginosi, -sulfonamide, -nitroderivati, cloramfenicol -antimalarice. -Inductie de ALA-sintetaza Excesul de ALA-sintetaza hepatica poate fi determinat de o deficienta a genei responsabile de sinteza hemului, ce are functie represoare in sinteza de ALA-sintetaza. Aceasta tulburare genetica este responsabila de porfiriile hepatice. Clinic apar crize de porfirie manifestate prin tulburari digestive (colici, voma, constipatie severa), nevrite periferice, tulburari psihice severe, fotodermatoze cutanate. Substantele care induc crize de porfirie sunt: alcool etilic, hipnotice barbiturice, analgezice antipiretice (aminofenazona), antimicotice (griseofulvina), anticonvulsivante (fenitoina) etc. -Idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice

-Deficit de pseudocolinesteraza Psedocolinesteraza (butirilcolinesteraza) se sintetizeaza in ficat si se gaseste in plasma. Ea metabolizeaza printre alte medicamente si succinilcolina. Datorita unei pseudocolinesteraze atipice cu afinitate redusa pentru succinilcolina capacitatea de metabolizare a enzimei este redusa si apar efecte toxice cu apnee prelungita, pana la 2 3 ore. Bolnavul este pus pe ventilatie mecanica. -Anomalii de acetilare N-acetiltransferaza hepatica prezinta un polimorfism ce determina viteze diferite de acetilare. Indivizii se diferentiaza in acetilatori lenti si rapizi. Acetilatorii lenti sunt homozigoti pentru o gena autosomal recesiva. Acetilatorii rapizi sunt fie homozigoti pentru o gena autosomal dominanta , fie heterozigoti. Exemple de medicamente polimorfic acetilate: -izoniazida (tuberculostatic) -hidralazina (antihipertensiv), -procainamida (antiaritmic), -fenelzina (antidepresiv), -dapsona (chimioterapic ). Curba de distributie a vitezei de acetilare polimodala poate fi bimodala ca in cazul izoniazidei sau trimodala ca in cazul dapsonei. La acetilatorii lenti apar reactii toxice la izoniazida de tip neuropatii periferice, sindrom lupoid. La acetilatorii rapizi se formeaza mai rapid si crescut acetilhidrazina metabolit toxic pentru ficat. -Anomalii de oxidare S-a constatat prezenta polimorfismului pentru unele sisteme oxidazice dependente de citocromul P450. Toxicitatea fenitoinei, fenacetinei, blocantelor betaadrenergice este mai mare la unele persoane care au capacitate redusa de metabolizare a acestor medicamente prin deficitul de oxidare. Alte exemple de idiosincrazie Hipertermie maligna

Sindrom grav produs rareori de unele anestezice generale (halotan) si de curarizante (succinilcolina) se caracterizeaza prin febra inalta 40 - 41C, rigiditate musculara, tahicardie, tahipnee, greata, cianoza. Sindromul se datoreaza probabil unui defect al canalelor Ca2+ la nivelul membranei RS al celulelor musculare striate. Tratamentul se poate face prin dantrolen, cu scaderea eliberarii calciului din RS. Hipertensiune intraoculara la cortizonice aplicate local. Se transmite autosomal recesiv. Mecanismul este necunoscut. Intoleranta dobandita Apare dupa administrari repetate si se identifica in mod obisnuit cu sensibilitatea alergica. S-a descris o predispozitie la alergie, care este probabil predominant de natura genetica. Alergia presupune o perioada de timp necesara instalarii starii de hipersensibilitate care deobicei este de 5 14 zile de la prima administrare. Riscul sensibilizarii este mai mic la administrarea orala a medicamentului si mai mare in cazul administrarii locale pe tegumente sau mucoase. Alergia este specifica pentru o anumita substanta chimica, dar poate fi si incrucisata. Mecanismul imunologic implica un contact prealabil al medicamentului alergizant (antigen) cu organismul, cu formarea de anticorpi (imunoglobuline) si/sau limfocite sensibilizate. Un contact ulterior al antigenului cu organismul sensibilizat declanseaza reactia alergica. Antigenii pot fi completi (macromoleculele proteice sau polizaharidice vaccinuri, insulina, dextran etc) sau incompleti (haptene). Moleculele mici de medicament sau metaboliti pot actiona ca haptene si se combina cu moleculele organismului pentru a produce antigene. Complexul antigenic format activeaza sistemul imun (macrofage, limfocite B, limfocite T). Iau nastere imunoglobuline care functioneaza ca anticorpi si limfocite sensibilizate. Odata constituita starea de alergie reactia alergica este declansata de cantitati foarte mici de medicament alergenic. Antigenul (haptena + molecule ale organismului) se fixeaza de anticorpi sau de receptorii de pe suprafata limfocitelor. Aceasta permite reactia cu complementul si eliberarea de peptide citoactive, modificarea permeabilitatii membranare cu eliberarea de substante tisulare active sau transformarea limfocitelor. Reactiile alergice pot fi de patru tipuri: -tip I, anafilaxie sau hipersensibilitate imediata In aceasta reactie medicamentul sau metabolitul reactioneaza cu IgE fixate pe celulele mastocite si bazofile. Consecutiv sunt eliberati mediatori umorali histamina,

kinine, leucotriene (LT), prostaglandine (PG), care actioneaza la nivelul unor organe sau sisteme, declansand raspunsul alergic. Manifestari clinice: urticarie, rinita seroasa, astm bronsic, edem angioneurotic, soc anafilactic care poate fi letal. Medicamente care pot sa produca soc anafilactic: peniciline, streptomicina, anestezice locale, compusi radioopaci cu iod. -tip II, reactii citotoxice In aceste reactii anticorpii circulanti (IgG, IgM, IgA) interactioneaza cu o haptena (medicamentul) cuplata cu un constituent membranar celular (proteina) formand un complex haptena-proteina (antigen) anticorp. Este activat complementul, cu liza celulei. Exemple: -trombocitopenie prin chinidina, chinina, sulfamide; -neutropenie prin fenilbutazona, tolbutamid, anticonvulsivante, metronidazol; -anemie hemolitica prin peniciline, cefalosporine, rifampicina, chinidina, metildopa, sulfamide. -tip III, reactii prin complexe imune Se datoresc formarii de complexe intre antigeni si anticorpii circulanti, deobicei IgG. Aceste complexe imune solubile se fixeaza pe vasele mici si membranele bazale, activand complementul si determinand fenomene inflamatorii. Manifestari clinice: boala serului (febra, adenopatie, artralgii, urticarie), edem Quincke, urticarie, vascularite, nefrita interstitiala, pneumonie cu cu precipitine. O forma particulara de manifestare a vascularitei prin complexe imune este reprezentata de reactii cutanate grave, dar rare ca eritem polimorf, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell, la peniciline, fenilbutazona, barbiturice etc. Medicamente incriminate in alergiile de tip III: peniciline, sulfamide, streptomicina, antitiroidiene, nitrofurantoina. Rareori se dezvolta sindroame asemanatoare unor boli de colagen, mai ales sindrom lupoid semnalate in timpul tratamentului indelungat cu doze mari de hidralazina, procainamida, izoniazida. -tip IV, alergia mediata celular Sunt reactii intarziate si se datoresc interventei limfocitelor T sensibilzate, care genereaza limfokine, determinand infiltrate monocelulare perivasculare.

Manifestarile clinice sunt deobicei cutanate: dermatita de contact produsa de unele antibiotice neomicina, gentamicina, creme cu antihistaminice, anestezice locale, antifungice etc. sau fotoalergia cutanata medicamentoasa Reactiile alergice medicamentoase se trateaza cu antihistaminice H1, adrenalina sau glucocorticoizi. In socul anafilactic se injecteaza imediat adrenalina i.v. de preferinta 0,1 0,5 mg in diluata in 10 ml ser fiziologic foarte lent; daca colapsul persista hemisuccinat de hidrocortizon 250 500 mg in caz de edem glotic se face traheostomie.

REACTII DE TIP TOXIC LA MEDICAMENTE Reactiile adverse - legate de doza supradozare absoluta - supradozare relativa - nelegate de doza reactii imunologice - reactii pseudoalergice - variatii farmacogenetice -legate de durata tratamentului si de doza - modificari adaptative - fenomenul rebound -reactii intarziate - carcinogenetice - efecte asupra reproducerii si sarcinii - medicamente eliminate prin lapte cu efecte asupra sugarului Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente pe de -o parte de doza. Ele pot apare si la doze obisnuite in functie de medicament sau de bolnav. Dintre factorii care tin de bolnav amintim in primul rand reactivitatea individuala. La un mic numar de indivizi, foarte sensibili, situati in extrema stanga a curbei normale de distributie a

variabilitatii in populatie, curba Gaus, dozele obisnuite pot produce reactii toxice. Aceste se pot datora unor particularitati de metabolism sau a unei sensibilitati excesive a tesutului tinta.

Stari patologice produse de medicamente -Aparat cardiovacular -insuficienta cardiaca declansata sau agravata prin medicamente cu efect inotrop negativ (antiaritmice chinidina, procainamida, beta-adrenoblocante propranolol, calciu blocante verapamil), -aritmii cardiace (digitalice, paradoxal antiaritmicile in anumite conditii, antidepresive triciclice, preparate de litiu, levodopa etc.), -lezarea miocardului (daunorubicina, doxorubicina), -ischemie miocardica (ergotamina, ganglioplegice, guanetidina), -tahicardie (amine simpatomimetice, hidralazinele), -bradicardie, bloc AV (blocante beta-adrenergice, calciu blocante de tip verapamil, diltiazem), -hipotensiune ortostatica (ganglioblocante, guanetidina), -hipertesiune arteriala (amine simpatomimetice, antidepresive triciclice si IMAO, hormonii corticosteroizi, estrogeni, contraceptive orale, androgeni etc.) -vasoconstrictie periferica (beta-adrenoblocante, ergotamina). -Sange Medicamentele pot produce relativ frecvent efecte adverse la nivelul sangelui prin mecanisme toxice, alergice, idiosincrazice. -aplazie medulara (cloramfenicol efect advers nelegat de doza, precoce sau tardiv,cu mortalitate ridicata, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona etc.) -agranulocitoza (cloramfenicol, agenti alchilanti, antimetaboliti citotoxici, aminofenazona, metamizol, clorpromazina, tioamide antitiroidiene etc.) -anemie aplastica (cloramfenicol, fenitoina, agenti alchilanti citotoxici, aminofenazona etc.),

-anemie megaloblastica (metotrexat, co-trimoxazol prin trimetoprimul pe care-l contine, barbiturice, fenitoina etc.) -anemii hemolitice (prin mecanisme imune peniciline, rifampicina, sulfamide, prin mecanisme autoimune metildopa, levodopa, prin deficit de G-6-fosfat dehidrogenaza antimalarice, sulfamide etc), -trombocitopenie (diuretice tiazidice, estrogeni, glucocorticoizi etc), -disfunctie plachetara cu risc de sangerare (acid acetilsalicilic, fenilbutazona, carbenicilina etc), -hipoprotrombinemie cu risc de hemoragii (supradozarea anticoagulantelor orale, unele cefalosporine din generatia 3-a). Rinichi -nefropatie tubulara, nefropatie tubulo-interstitiala acuta (antibiotice aminoglicozide, -nefropatie interstitiala acuta (meticilina, cefalotina,sulfamide, rifampicina), -nefropatie glomerulara cronica (saruri de aur, saruri de mercur,litiu etc), -nefrita interstitiala cronica si necroza papilara (fenacetina, fenazona, acid acetilsalicilic), -insuficienta renala acuta prin mioglobinurie (in cadrul sindromului de hipertermie maligna la succinilcolina, unele anestezice generale inhalatorii halotan), -tubulopatii cronice (amfotericina B, tetracicline perimate, litiu etc) -cristalurie (unele sulfamide, primidona etc) -nefrocalcinoza (compusi de calciu, acetazolamida), -nefropatie uratica (citotoxice, tiazide, probenecid), -retentie hidrosalina cu edeme (glucocorticoizi, carbenoxolona, steroizi androgeni, estrogeni, fenilbutazona), -hipokaliemie (corticosteroizi, diuretice tiazide, furosemid, carbenoxolona), -hiperkalemie (spironolactona, triamteren, amilorid, captopril).

Aparat digestiv -greata, voma (citotoxice anticancerose, opioide, aminofilina, eritromicina, digitalice supradozare, levodopa etc.) -ulcer gastro-duodenal (glucocorticoizi, aspirina si alte antiinflamatoare nesteroidiene ), -diaree (purgative iritante, antibiotice tetracicline, peniciline, cloramfenicol, clindamicina, rezerpina, metildopa), -malabsorbtie (colestiramina, metformin diminua absorbtia vit. B12). Ficat -hepatita acuta sau subacuta (paracetamol, fenacetina, acid valproic, sulfamide, izonizida, rifampicina, mercaptopurina), -hepatita cronica activa (halotan, clorpromazina, metildopa, azatioprina), -steatoza hepatica (tetracicline), -ciroza (metotrexat, supradozare cronica de vitamina A) -icter colestatic (steroizi anabolizanti, clorpromazina, eritromicina estolat) -tumori hepatice (contraceptive orale, estrogeni, steroizi androgeni etc). Aparat respirator -astm bronsic (acid acetilsalicilic si alte antiinflamatoare nesteroidiene, peniciline, cefalosporine, eritromicina, beta-blocante, parasimpatomimetice, IMAO), -pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara (bleomicina, busulfan, clorambucil si alte anticanceroase, amiodarona, nitrofurantoina, acebutolol, saruri de aur, penicilamina etc), -eozinofilie pulmonara (nitrofurantoin, foarte rar sulfamide, peniciline, metrotexat, acid acetilsalicilic, carbamazepina), -determinari pulmonare in cadrul sindroamelor de tip colagenoza: lupus eritematos diseminat (PAS, izoniazida, sulfonamide, peniciline, hidralazine, procainamida, fenitoina, carbamazepina), poliarterita sistemica (sulfamide, peniciline, tetracicline etc).

Glande endocrine -corticosteroizii pot da insuficienta corticosuprarenala, sindrom Cushingoid, -reactii hipoglicemice: insulina, antidiabetice orale, amfetamine, propranolol, -diabet indus de glucocorticoizi, contraceptive hormonale orale, diuretice tiazide, -hiperglicemie: diazoxid, teofilina, -hipotiroidism: saruri de litiu, iodul si iodurile, amiodarona, -disfunctii sexuale: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului. SNC si periferic -stare confuziva mai ales la batrani data de antiparkinsoniene anticolinergice, antidepresive triciclice -sindroame depresive: rezerpina, haloperidol, levodopa, metildopa, -convulsii: lidocaina in supradozare, doze foarte mari de penicilina i.v., izoniazida, fenotiazine etc, -sindroame extrapiramidale la doze mari de antipsihotice, -sindroame cerebeloase la antiepileptice, -polinevrite: nitrofurantoina, vincristina, izoniazida, etambutol, etionamida. Organe de simt Ochi -presiune intraoculara crescuta: antidepresive triciclice, glucocorticoizi topic la nivelul ochiului, anticolinergice, -depozite corneene: clorpromazina, fenotiazine, clorochina, -opacitati ale cristalinului: glucocorticoizi, clorpromazina, -cataracta: glucocorticoizi, miotice,

-retinopatie pigmentara: chlorochina, clorpromazina, fenotiazine, -nevrita optica: fenotiazine, digitalice, cloramfenicol. Ureche -tulburare a auzului (toxicitate cochleara), -tulburare a echilibrului (toxicitate vestibulara); -aceste tulburari sunt produse de antibiotice aminoglicozide, acid etacrinic, furosemid, cisplatina, -tinitus date de salicilati, chinina, clorochina. Nas -congestia mucoasei si obstructie nazala: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului, abuz cu decongestive nazale, contraceptive hormonale orale. Cavitatea bucala -stomatita si ulceratii ale mucoasei bucale: toxice mielodepresive, aminofenazona, tioamide antitiroidiene, -candidoza bucala: glucocorticoizi, citostatice, neuroleptice, -hiperplazie gingivala: fenitoina -discromii dentare: tetracicline administrate in a doua parte a sarcinii si la copii pana la 8 ani, -tumefierea glandelor parotide: guanetidina, clonidina. Musculatura striata -mialgii, crampe musculare, fenomene de miopatie acuta: glucocorticoizi, carbenoxolona, diuretice, clofibrat, -tremor al extremitatilor: beta2-adrenomimetice, -agravarea miasteniei gravis antibiotice aminoglicozide, polimixine, propranolol, lidocaina, chinidina, -hipertermie maligna cu rigiditate musculara: halotan, succinilcolina,

-osteoporoza: glucocorticoizi, -osteomalacie si rahitism la tratamentul prelungit cu fenobarbital, fenitoina, Piele -la aplicarea locala a medicamentelor pot sa survina numeroase efecte adverse de natura toxica sau alergica. -unele efecte tegumentare apar dupa administrarea sistemica a medicamentelor (acnee glucocorticoizi, litiu, bromuri, ioduri, alopecie citotoxice, heparina, carbimazol, eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell peniciline, sulfamide, barbiturice eruptii fixe barbiturice, fenacetina, fotosensibilizare sulfamide, tetracicline, tiazide, urticarie, prurit, edem angioneurotic). Tipuri de reactii adverse la intreruperea brusca a unei terapii prelungite Sunt trei tipuri: -efect de ricoseu (rebound effect) -sindrom de retragere (withdrawal syndrom) -insuficienta functionala. Efectul rebound este declansat de intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu antagonisti farmacologici (blocanti ai receptorilor). El se manifesta prin revenirea bolii tratate cu o simptomatologie exacerbata. Intreruperea brusca a administrarii antianginoaselor beta-adrenolitice (propranolol) poate declansa crize grave de angina pectorala pana la infarct de miocard, a antihistaminicelor H2 poate agrava ulcerul gastro-duodenal pana la perforare. Apare datorita up reglarii receptorilor blocati. Sindromul de retragere este declansat de intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor (morfina agonist opioid, barbituricele, benzodiazepinele agonisti pe situsurile amplificatoare de pe complexul receptor GABAergic). De exemplu declansarea crizelor de epilepsie la interuperea brusca a terapiei cu barbiturice. Insuficienta functionala a unor glande endocrine poate fi declansata la intreruperea brusca a unui tratament prelungit hormonal in doze farmacologice (insuficienta corticosuprarenalei la intreruperea brusca a unui tratament prelungit cu doze mari de glucocorticoizi). DESENSIBILIZAREA

Apare la administrari repetate de medicament si se manifesta prin: -tahifilaxie -toleranta. Tahifilaxia apare la administrari repetate a unei substante medicamentoase la intervale scurte de timp. Se obtine un efect farmacodinamic din ce in ce mai redus, dupa fiecare doza, pana la disparitia completa a efectului. Este necesara o intrerupere a administrarii pe un timp mai indelungat pentru ca efectul sa apara comparabil de aceeasi intensitate ca cel initial. Fenomenul se intalneste la medicamente ce actioneaza prin mecanism indirect ca tiramina, amfetamina si mixt (direct si indirect) ca efedrina, nafazolina. Prin administrari repetate la intervale scurte de timp se epuizeaza rezervele endogene de catecolamine, cu pierderea efectului. Fenomenul apare din cauza eliberarii de catecolamine din veziculele presinaptice intr-un ritm mai mare decat cel al sintezei si depozitarii catecolaminelor in vezicule. Acest fenomen poate apare si datorita desensibilizarii receptorului pe care actioneaza medicamentul prin stimulari repetate. De exemplu, substantele betaadrenergice stimuland repetat receptorii beta2 la nivel bronsic determina scaderea efectului bronhodilatator. Toleranta Este un fenomen biologic ce consta dintr-un raspuns farmacodinamic diminuat. Toleranta inascuta Se intalneste de exemplu la rozatoare care suporta doze foarte mari de atropina in comparatie cu omul datorita unei atropinesteraze care hidrolizeaza rapid atropina. Toleranta dobandita sau obisnuinta Consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor in urma administrarii repetate si obtinerea aceluiasi efect, cu doze sporite. Se instaleaza lent si niciodata nu este completa, are intensitati diferite pentru diferite efecte. Reprezinta un fenomen reversibil deoarece dispare dupa o perioada de timp de la interupere. Obisnuinta poate avea un mecanism farmacocinetic. Astfel, administrarea repetata a alcoolului etilic, hipnoticelor face ca aceeasi doza sa realizeze concentratii plasmatice mai mici datorita stimularii metabolizarii lor prin inductie enzimatica (toleranta metabolica). De regula insa toleranta este de natura farmacodinamica si

anume scade reactivitatea neuronilor interesati in actiune, ca urmare a interventiei unor fenomene adaptative, in sens contrar interventiei substantei medicamentoase. Se produce o desensibilizare a celulelor sau receptorilor (down regulation). Toleranta functionala, care este cel mai comun tip de toleranta, este data de modificari compensatorii ale receptorilor, enzimelor efectoare sau actiunilor membranare ale medicamentului. In consecinta aceeasi concentratie de medicament produce progresiv raspunsuri mai slabe. Farmacodependenta Definitia OMS Farmacodependenta este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin modificari de comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic pentru a resimti efecte psihice deosebite sau a evita suferintele privatiunii. Este o stare provocata de medicamente ce induc o senzatie agreabila sau deosebita (euforie) asociata cu impulsul de a se repeta administrarea. Aceasta se poate sau nu asocia cu toleranta. Farmacodependenta apare in cazul abuzului de droguri. Cele 4 componente care definesc dependenta sub forma ei completa sunt: -dependenta psihologica, -toleranta, -dependenta fizica, -psihotoxicitatea. Substante care produc farmacodependenta sunt: -deprimante SNC (alcool etilic, hipnotice barbiturice, tranchilizante minore ca benzodiazepine, meprobamat), -morfinomimetice (tip morfina, heroina etc), -stimulante SNC (tip amfetamina, tip cocaina), -halucinogene (dietilamida acidului lisergic LSD, mescalina), -canabinoide (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol), -solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen), -kava (arecolina),

-fenciclidina, -in mai mica masura nicotina (tutun), cafeina(cafea). Farmacodependenta psihologica Este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o stare mentala particulara, cu necesitatea psihica imperioasa si emotionala de administrare continua a substantei, procurata prin orice mijloc, pentru a obtine o senzatie de bine (euforie). Indivizii, desi cunosc ca le dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale se expun la riscuri pentru procurarea drogului. Administrarea repetata dezvolta toleranta si dependenta fizica, care deobicei evolueaza paralel. Toleranta Toleranta apare mai ales pentru efecte nervos centrale cu caracter subiectiv. In cazul morfinei ca si a altor opioide toleranta cuprinde efectul sedativ, euforizant si analgezic, ca si alte efecte deprimante centrale (deprimarea respiratiei). Se produce de asemenea o crestere marcata a dozei letale. Pentru dozele obisnuite de alcool si barbiturice se dezvolta toleranta la efectele sedative si hipnotice, dar nu si la deprimarea respiratorie. In consecinta aceleasi doze de medicament produc efecte mai slabe, ceeace necesita cresterea dozei. Toleranta incrucisata este foarte importanta pentru opioide. Farmacodependenta fizica Arata necesitatea fiziologica fundamentala de a lua substanta respectiva. Intreruperea administrarii declanseaza sindromul de intrerupere sau de abstinenta. Sindromul de interupere reflecta un rebound exagerat al efectelor farmacologice acute. El se manifesta prin fenomene subiective sete intensa, anxietate, iritabilitate, fenomene comportamentale, vegetative, somatice obiective convulsii, hipotensiune arteriala, colaps, moarte. Simptomele sindromului de intrerupere reprezinta o manifestare fiziopatologica a hiperfunctiei unui sistem activator, modulat de sistemul in care a activat substanta. Medicamentul agonist (morfina, diazepam etc) stimuleaza receptorii dintr-un sistem modulator sau inhibitor (opioid sau GABA-ergic) si deprima eliberarea neurotransmitatorului la nivelul heterosinapsei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic respectiv glutamat-ergic). Compensator sistemul activator se adapteaza prin cresterea numarului de receptori externalizati. La intreruperea brusca a agonistului modulator (morfina, diazepam) neurotransmitatorul sistemului activator (NA sau glutamat) va fi eliberat normal si va actiona brusc asupra receptorilor sensibilizati, declansand efecte exagerate.

Farmacodependenta fizica reclama necesitatea continuarii administrarii substantei, pentru a evita simptomele neplacute si uneori grave ale sindromului de intrerupere. Mecanismul farmacodependentei si abuzului de drog este partial cunoscut. Pentru fiecare clasa de medicamente sau substante care produc farmacodependenta s-a descris o biologie moleculara complexa care cuprinde substraturi neuroanatomice specifice legate de neurotransmitatori diferiti in timpul intoxicatiei acute sau al sindromului de interupere dupa instalarea dependentei. Efectele de reinforcing ale medicamentelor ce produc abuz sunt evident o functie a legarii de receptori specifici, dar si de viteza de modificare la nivelul sinapsei a dopaminei, neurotransmitatorul cheie implicat in reinforcement in nucleul accumbens. In timpul sindromului de interupere la opiacee se produce o activare a sistemului adrenergic in locus coeruleus. Prin studii de neuroimagistica s-a demonstrat ca abuzul cronic de o substanta care produce toleranta, dependenta si sensibilizare se asociaza cu modificari ale numarului de receptori (numarul receptorilor D2 scade la cei cu abuz la cocaina) si de transportori (numarul de transportori ai cocainei creste la cei cu abuz). Psihotoxicitatea se manifesta prin tulburari de comportament, uneori cu caracter psihotic, care apar in timpul folosirii indelungate a unor doze mari de substanta care produc dependenta. Barbituricele, alcoolul etilic, cocaina, amfetaminele, lisergida au in mod pregnant aceasta caracteristica. Eufomania sau toxicomania (drug addiction) este o stare de intoxicatie cronica ce cuprinde farmacodependenta psihologica si fizica asociate cu toleranta fata de un drog cu potental euforizant.

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE Asocierile medicamentoase pot determina interactiuni, cu modificari cantitative ale unui efect farmacoterapeutic, in sensul cresterii sau scaderii sale ca intensitate sau durata, al modificarii timpului de latenta. Uneori cresterile efectului pot merge pana la efecte adverse si chiar fatale. Interactiunile pot fi de ordin: -farmaceutic, -farmacodinamic, -farmacocinetic. Mecanismele de ordin farmaceutic tin de compozitia preparatelor medicamentoase, structura chimica a substantelor, proprietatile fizico-chimice.

In cazul asocierii unor medicamente pot exista incompatibilitati de ordin fizicochimic. De exemplu inactivarea meticilinei de catre kanamicina, reactia dintre heemisuccinat de hidrocortizon si heparina la amestecul in seringa. Penicilina G nu se amesteca cu teofilina, vit. C, B. Interactiuni farmacodinamice Sinergism farmacodinamic Este corelatia care se stabileste intre efectele a doua sau mai multe medicamente care actioneaza la nivelul aceleasi structuri reactive, consensual, fapt ce determina cresterea efectului farmacodinamic ca intensitate, rapiditatea instalarii sale, durata. Sinergism de sumatie sau aditie Apare cand, de exemplu, doua substante asociate actioneaza pe aceeasi receptori, in acelasi sens. Efectul final al asocierii celor doua substante asociate, notate cu A si B este egal sau mai mic decat suma efectelor fiecarei substante administrate separat. A efect a prin ocuparea a 70% din receptori de tip a , B efect b prin ocuparea a 60% din receptori de tip a , A+B efect c Efectul c a+b prin ocuparea a 100% receptori. Aceasta relatie este reala deoarece numarul de receptori este finit si cele doua substante nu pot ocupa mai mult de 100% din receptori. Exemplu: asocieri de tip analgeto-antipiretice din clase chimic diferite, cu aceleasi efecte terapeutice, dar efecte adverse oarecum diferite. La asociere se folosesc doze mai mici din fiecare pentru a pastra efectul terapeutic (analgetic), cu efecte adverse diferite (acid acetilsalicilic cu fenacetina in preparate antinevralgice). Sinergism de superaditie sau potentare Este rezultatul administrarii asociat a doua substante care actioneaza in acelasi sens, pe receptori diferiti. Efectul rezultat este mai mare sau cel putin egal cu suma efectelor fiecarei substante administrate separat. A efect a prin ocuparea 70% receptori de tip a B efect b prin ocuparea a 60% receptori de tip b A+B efect c

Efectul c a+b prin ocupare a 70% receptori a si 60% receptori b . Exemple: -potentarea somnului narcotic produs de pentothal sodic (substanta deprimanta a SNC din grupa anestezicelor generale) la asocierea cu clorpromazina (substanta deprimanta a SNC din grupa neurolepticelor) sau cu diazepam (substanta deprimanta a SNC din grupa anxioliticelor); -rezerpina prin golirea depozitelor de catecolamine si lipsa cronica de neurotransmitator in fanta sinaptica, cu down reglarea receptorilor adrenergici, potenteaza efectul catecolaminelor exogene, cu risc de aritmii, tahicardie, HTA. -antidepresivele triciclice ca imipramina, impiedicand recaptarea catecolaminelor, din sinapsa potenteaza actiunea catecolaminelor administrate ca medicamente, -uneori mecanismul nu se cunoaste : hiperpirexia maligna la asocierea inhibitorilor de MAO cu meperidina. Se presupune existenta unui exces de mediator excitator. Nu se asociaza. La asocierea acestor substante in unele cazuri se pot folosi doze mai mici pentru fiecare, alteori se evita asocierea. Antagonism farmacodinamic Consta in diminuarea sau anularea efectului unei substante (A) active, ca urmare a asocierii cu o alta substanta (B), concomitent sau intr-o succesiune data. Antagonism competitiv Se realizeaza cand doua substante asociate actioneaza in sens contrar pe aceeasi receptori. Substanta A este activatoare a receptorilor, poseda atat afinitate cat si activitate intrinseca si se numeste substanta agonista. Substanta B este blocanta sau antagonista deoarece poseda numai afinitate pentru receptori. Exemple de antagonism -acetilcolina atropina pe receptorii M, -acetilcolina D-tubocurarina pe receptorii N la nivelul placii motorii, - mecamilamina pe receptorii N din ganglionii vegetativ, -noradrenalina fentolamina pe receptorii alfa-adrenergici,

-adrenalina propranolol pe receptorii beta adrenergici, -histamina prometazina pe rec. H1, - cimetidina pe rec. H2. Antagonism necompetitiv sau de efect Substantele A si B actioneaza asupra unor receptori diferiti a caror activare se soldeaza cu efecte opuse. Substanta B actioneaza la nivelul organului efector, diminuand capacitatea de raspuns (prin scaderea permeabilitatii celulare, prin blocarea dinamicii calciului celular, prin blocarea sau activarea unor sisteme enzimatice). Exemple: -acetilcolina adrenalina la nivelul inimii, musculaturii bronsice, intestinale, -acetilcolina papaverina pe musculatura neteda. Interactiuni in faza farmacocinetica Interactiuni in faza de absorbtie Interactiunile medicamentoase in aceasta faza pot determina modificari ale cantitatii de substanta absorbita sau a vitezei de absorbtie. La nivel digestiv: -prin modificarea pH-ului sucurilor digestive. Antiacidele produc o intarziere a evacuarii stomacului si al doilea medicament administrat asociat ajunge mai tarziu in intestin, cu intarzierea absorbtiei, -prin inactivarea medicamentului sau formarea de compusi neabsorbabili in intestin, -prin modificarea motilitatii gastro-intestinale, -prin interferarea proceselor de epurare in tubul digestiv si la primul pasaj hepatic. Antiacidele formeaza cu tetraciclina, digitoxina, preparatele de fier compusi neabsorbabili.

Preparatele cu fier, calciu, magneziu formeaza cu tetraciclina compusi neabsorbabili de tip chelati. Colestiramina formeaza chelati cu digitoxina, diuretice tiazidice, scazand absorbtia. Medicamentele care accelereaza peristaltismul intestinal (purgative) sau il diminua (muscarincolinolitice) modifica in mod corespunzator absorbtia intestinala a unui medicament Metoclopramida, prokinetic gastric, creste viteza de absorbtie a tetraciclinei, paracetamolului, care ajung mai repede in intestin. Modificarea pH-ului gastric care favorizeaza ionizarea unui medicament scade absorbtia. Uneori insa rezultanta este inversa datorita influentei asupra dizolvarii medicamentului. De exemplu, aspirina se absoarbe mai bine la pH mai ridicat deoarece se dizolva mai bine in mediu alcalin. Clorpromazina inhiba transportul intestinal al levodopei cu micsorarea absorbtiei. Interactiunile medicamentoase influenteaza si absorbtia medicamentelor administrate pe alte cai. Substantele vasoconstrictoare micsoreaza absorbtia substantelor administrate s.c. sau i.m. (lidocaina se asociaza cu cantitati mici de adrenalina care micsoreaza viteza de absorbtie prin vasoconstrictie, cu cresterea duratei anesteziei locale). Penicilina G formeaza cu procaina o combinatie greu solubila procainpenicilina care se injecteaza i.m. sub forma de suspensie realizeaza o forma retard de penicilina. Asocierea medicamentelor inj. cu vasodilatatoare, hialuronidaza favorizeaza absorbtia. Interactiuni in procesul de distributie La nivelul proteinelor plasmatice exista posibilitatea competitiei pentru proteinele transportoare, in functie de gradul de afinitate pentru acestea. Medicamentul este activ numai in stare libera, deaceea cresterea cantitatii de medicament liber in plasma duce la intensificarea efectului pana la aparitia efectelor adverse. Competitia este semnificativa cand sediile de legare sunt aproape saturate, medicamentul se caracterizeaza printr-o proportie mare de legare (peste 90%) si cand volumul de distributie este mic. In aceste conditii concentratia plasmatica a formei libere a medicamentului deplasat creste evident si daca medicamentul are indice terapeutic mic apar efecte toxice. Anticoagulantele orale, salicilatii, fenilbutazona deplaseaza tolbutamida de pe locurile de legare ,cu hipoglicemie severa la doze terapeutice.

Fenilbutazona, acidul nalidixic, sulfamidele antibacteriene deplaseaza anticoagulantele orale de pe proteinele plasmatice, cu risc de hemoragii. Fenilbutazona deplaseaza fenitoina si metotrexatul de pe proteinele plasmatice, cu riscul efectelor toxice. Deplasarea unui medicament se poate face si de pe locurile de legare de la nivelul tesuturilor. Chinidina, verapamilul, nifedipina pot deplasa digoxina din tesuturi marind concentratia plasmatica. Interactiuni in faza de metabolizare a medicamentelor Interactiuni prin inhibitie enzimatica Unele medicamente inhiba enzimele metabolizante, in special enzimele microzomale hepatice si cu precadere cele oxidative. Consecutiv scade clearance-ul hepatic si creste concentratia plasmatica a medicamentelor ce se metabolizeaza prin aceste enzime. Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina, alcoolul pot micsora procesul de metabolizare oxidativa a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, cu cresterea efectelor farmacologice si a riscurilor toxice. Uneori efectul interactiunii poate merge pana la consecinte fatale. Astfel, 6mercaptopurina este metabolizata de xantinoxidaza, enzima care la randul ei poate fi inhibata de alopurinol. Asocierea celor doua substante sau a azotiperitei, care in organism se transforma in 6-mercaptopurina duce la efecte toxice letale. La asocierea cu alopurinolul dozele de 6-mercaptopurina si azotiperita se reduc la -1/3 din doza obisnuita. Inhibitia enzimatica se datoreste competitiei dintre diferitele medicamente pentru locurile de legare pe enzima. Sunt mai susceptibile enzimele de felul citocromului P450, care pot interactiona cu multe substante si au locuri de legare aproape saturabile la doze terapeutice. De exemplu, paroxetina si fluoxetina sunt inhibitoare puternice ale citoromului P450 2D6 cu inhibarea metabolismului nortriptilinei, desipraminei. La conc. inalte fluvoxamina inhiba citocrom P450 3A4 blocand metabolismul terfenadinei, astemizolului si cisapridei cu aparitia de aritmii fatale. Disulfiramul inhiba aldehiddehidrogenaza blocand metabolismul alcoolului etilic la acetaldehida, care prin acumulare determina greata, voma, cefalee, sudoratie.Este metoda folosita in dezintoxicarea alcoolica prin crearea unui reflex neplacut la vederea alcoolului. Interactiuni prin inducte enzimatica

Unele medicamente precum si unele substante (DDT, aditivi alimentari, benzpirenul din fumul de tigara) au proprietati inductoare asupra enzimelor metabolizante, mai ales asupra oxidazelor hepatice. Consecutiv creste metabolizarea medicamentelor biotransformate de enzimele respective. Principalele medicamente inductoare: barbiturice, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. Fenobarbitalul este un inductor activ, creste activitatea enzimelor oxidative, glucuronitransferazei ca si a enzimelor nemicrozomale (ALA-sintetaza, aldehiddehidrogenaza). Efectul inductor se instaleaza dupa 2 3 zile de la inceputul administrarii, este maxim dupa o saptamana de tratament si se mentine timp de cateva zile dupa oprirea tratamentului. Toleranta la barbiturice se datoreaza stimularii propriului lor metabolism (autoinductie). Fenobarbitalul stimuleaza metabolismul anticoagulantelor orale, chinidinei, corticosteroizilor, metrotexatului, colesterolului, vit. K si D. Ca interactiuni semnificative clinic: fenobarbitalul scade eficacitatea anticoagulantelor orale, fiind necesara cresterea dozei si creste riscul reactiilor toxice la ciclofosfamide (care este activata prin metabolizare). Datorita inductiei sintezei de glucuroniltransferaza si a unor proteine importante pentru transportul hepatic al bilirubinei, fenobarbitalul favorizeaza metabolizarea acesteia si se foloseste in icterul hemolitic al nou nascutului pentru a preveni icterul nuclear. Prin inductia enzimatica rifampicina scade eficacitatea anticoagulantelor orale, antibioticelor orale, glucocorticoizilor, estrogenilor, chinidinei. Interactiuni la nivelul excretiei urinare Diureticele, marind fluxul de urina, cresc eliminarea medicamentelor prin scaderea reabsorbtiei lor tubulare. Fortarea diurezei prin diuretice (furosemid, manitol) este larg utilizata in intoxicatiile medicamentoase acute, pentru a grabi eliminarea toxicului. Reabsorbtia tubulara a medicamentelor sau a metabolitilor, acizi slabi si baze slabe poate fi influentata prin modificarea pH-ului urinii, care schimba proportia intre forma ionizata si cea neionizata. Modificarea pH-ului urinar poate provoca pentru unele medicamente efecte toxice, in alte situatii este utila in grabirea eliminarii unor toxice din organism. Medicamentele acizi organici slabi se elimina mai putin prin acidifierea urinii datorita cresterii formei neionizate in urina, cu accentuarea reabsorbtiei tubulare. De

exemplu, adminitrarea unor doze mari de salicilati la reumatici poate da efecte toxice (salicilism) daca urina se acidifica prin acid citric, acid ascorbic, clorura de amoniu. Alcalinizarea urinii (doze mari de bicarbonat de sodiu) mareste eliminarea renala a medicamentelor acide (fenobarbital, salicilati) in intoxicatii acute. Medicamente baze organice slabe se reabsorb in cantitati mai mare tubular in cazul alcalinizarii urinii (creste proportia formei neionizate). In intoxicatia cu amfetamina, opiacee, imipramina se acidifica urina marind eliminarea urinara. La nivelul secretiei tubulare exista doua tipuri de transporturi active (pentru anioni si cationi organici) putin specifice, cu limita de saturare. Medicamentele slab acide, respectiv slab bazice pot intra in competitie pentru secretia tubulara. De exemplu, secretia tubulara a penicilinei G, fenilbutazonei, salicilatilor este inhibata de probenecid. Acest fenomen este folosit in cazul asocierii penicilina probenecid pentru a realiza concentratii mai mari de penicilina timp mai indelungat.

Modificarea curbei log. doza-efect produsa de un agonist la asocierea cu un antagonist competitiv sau necompetitiv.