Page 1
309
FARMACIE SOCIALĂ
EVALUAREA GRADULUI DE SATISFACŢIE A STUDENŢILOR PRIVIND
STAGIILE DE PRACTICĂ LA FACULTATEA DE FARMACIE A
USMF „NICOLAE TESTEMIŢANU”
Nicolae Ciobanu1, Zinaida Bezverhni
2, Tatiana Sitaru
1,2
1Catedra Tehnologia medicamentelor,
2Catedra Farmacia Socială „Vasile Procopişin”, USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Evaluation of students’ satisfaction degree regarding internships at Pharmacy
Faculty of State University of Medicine and Pharmacy „Nicolae Testemitanu” Amid the ongoing dynamics of demand and offer of educational institutions, the role of
students’ satisfaction in higher education is constantly increasing. The results of students’
satisfaction evaluation permit to identify the strengths and weaknesses of the university and the
elaboration of strategies to increase the quality of provided services. This study represents a complex
analysis of satisfaction of 2-5 year Pharmacy Faculty students regarding summer internships.
Rezumat Pe fondul dinamicii continue a cererii şi ofertei de instituţii educaţionale, rolul satisfacţiei
studenţilor în instituţiile de învăţământ superior este în continuă creştere. Rezultatele evaluării
satisfacţiei studenţilor permit identificarea punctelor forte şi slabe ale universităţii şi elaborarea pe
baza acestora a strategiilor privind creşterea calităţii serviciilor oferite. Studiul dat reprezintă o
analiză complexă a satisfacţiei studenţilor Facultăţii Farmacie anilor 2-5 privind stagiile practice de
vară.
Actualitatea
La nivel global, practica şi instruirea farmaceutică suferă modificări majore, din cauză că
rolul farmacistului în societate ca prestator de servicii de sănătate este în continuu recunoscut,
valorificat şi extins [1,2]. Multe ţări, la momentul actual, sunt în criză de cadre farmaceutice,
precum şi cadre medicale. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a recunoscut că în multe ţări
scopurile sistemului de sănătate nu pot fi atinse decât prin crearea capacităţilor în interiorul
sistemului [4]. Obiectivul primar este pregătirea cadrelor medicale adecvate şi bine pregătite, de
rînd cu infrastructura academică şi instituţională necesară în educaţia şi instruirea
corespunzătoare [3].
Organizaţia Mondială a Sănătăţii, dar în special Federaţia Farmaceutică Internaţională
(FIP) în numărate rânduri promovează conceptul calităţii în domeniul instruirii farmaceutice.
Astfel FIP a adoptat două declaraţii privind acest concept:
- Declaraţia FIP privind politica în domeniul Bunei Practici de Educaţie
Farmaceutică (Viena, 2000);
- Declaraţia FIP privind politica în asigurarea calităţii educaţiei farmaceutice
(Istanbul, 2009).
Aceste documente importante pun un accent deosebit asupra necesităţii pregătirii practice
a studenţilor-farmacişti şi implicarea lor mai intensă în prestarea serviciilor farmaceutice de
calitate.
Organizarea şi desfăşurarea practicii studenţilor Facultăţii de Farmacie a USMF “Nicolae
Testemiţanu” are loc cu respectarea legislaţiei privind organizarea învăţământului farmaceutic în
Republica Moldova, aliniată prevederilor europene privind recunoaşterea calificărilor
profesionale, în vederea obţinerii diplomei de farmacist, în concordanţă cu dezvoltarea
Page 2
310
profesiunii şi cu standardele societăţii europene. Abordarea acestei activităţi ţine seama de
provocările impuse pe piaţa muncii, de alinierea Republica Moldova către Uniunea Europeană şi
de schimbările privind conceptul de farmacie modernă.
Având în vedere cele expuse anterior, au fost stabilit scopul studiului şi anume
“Evaluarea complexă a stagiilor practice în cadrul Facultăţii de Farmacie a USMF “Nicolae
Testemiţanu” în vederea îmbunătăţirii managementului universitar”. Pentru atingerea scopului
propus, au fost trasate următoarele sarcini de studiu:
1. Reviul experienţei internaţionale privind managementul stagiilor practice în
cadrul Facultăţilor de Farmacie;
2. Analiza reuşitei şi calităţii în cadrul stagiilor practice incluse în programul de
studiu;
3. Evaluarea gradului de satisfacţie a studenţilor privind efectuarea stagiilor practice;
4. Elaborarea propunerilor privind îmbunătăţirea procesului de instruire practică.
Material şi metode
Cercetarea dată reprezintă un studiu descriptiv de tip transversal. Materialul primar a fost
colectat prin metoda chestionării prin intermediul formelor pentru autocompletare. În studiu au
fost incluşi studenţii anilor 2-5 ai Facultăţii de Farmacie, care au trecut instruirea practică în anul
universitar 2011-2012.
Răspunsurile au fost codificate şi introduse în programul SPSS pentru Windows,
versiunea 20 (SPSS, Inc, Chicago, IL). Datele fiind distribuite anormal şi de natură nominală
sau ordinală, au fost folosite teste non-parametrice pentru a testa asocierea dintre răspunsuri.
Subanalizele au fost efectuate la nivel de an de studiu şi stagiu practic. Nivelul de p<0,05 a fost
considerat statistic veridic şi au fost raportate diferenţele ce îndeplinesc acest criteriu. Datele
lipsă nu au fost estimate sau utilizate în analize. Întrebările cu răspuns liber au fost analizate
independent folosind analize tematice.
Pentru a atinge obiectivele propuse privitor la desfăşurarea stagiilor practice în cadrul
facultăţii de Farmacie a USMF „Nicolae Testemiţanu” a fost elaborat un “chestionar de evaluare
a stagiului de practică” ca instrument de cercetare. Chestionarul constă din 3 compartimente:
A. Organizarea stagiului de practică;
B. Efectuarea propriu-zisă a stagiului de practică;
C. Evaluarea stagiului practic.
Prezentul chestionar a cuprins 13 întrebări pe cele 3 compartimente menţionate mai sus,
dintre care 12 întrebări - de tip închis şi doar o singură întrebare de tip deschis. Majoritatea
întrebărilor conţin răspunsuri date pe o scară Likert de 5 puncte. În plus într-o întrebare a fost
folosit sistemul de notare de la 1 la 10. În cadrul întrebărilor închise au fost folosite şi tipuri
dihotomice de răspunsuri. Au fost utilizate următoarele variabile explicative: anul de studii,
stagiul practic, perioada de desfăşurare a stagiului.
Rezultate
În total ponderea studenţilor intervievaţi în numărul total de studenţi din anii respectivi
constituie 74,5%, cei mai reprezentativi fiind cei din anii mai mici.
Răspunsurile pentru fiecare întrebare din chestionar au fost apreciate cu un anumit număr
de puncte de la 0 la 5, unde „0” reprezintă nivelul minim de satisfacţie şi „5” – nivelul maxim de
satisfacţie. Astfel, numărul maximal de puncte care poate fi obţinut constituie 65 şi care, de fapt,
reprezintă nivelul maximal de satisfacţie. În ceea ce priveşte gradul de satisfacţie total, se
observă un grad de dispersie minimal privind valorile obţinute de respondenţi: percentilele 25 şi
75 fiind foarte apropiate de mediana (fig.1).
Astfel, mediana satisfacţiei totale este egală cu 51,00, valorile minime şi maxime fiind
18,00 şi 65,00 respectiv. Percentila 25% fiind situata la nivel de 47,00, şi cea de 75% - la 56,00.
Prin analiza răspunsurilor primite de la studenţi, se observă o coerenţă bună şi în ceea ce
priveşte gradul de satisfacţie pe fiecare dimensiune (tab.1).
Page 3
311
Tabelul 1
Gradul de satisfacţie obţinut pe fiecare dimensiune
Criteriu Anul de studii
Total 1 2 3 4
1 Cum apreciaţi perioada rezervată desfăşurării stagiului 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
2 Cum apreciaţi durata stagiului 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
3 Aţi avut posibilitate să alegeţi locul de practică 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
4 Apreciaţi instruirea preventivă 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
5 Apreciaţi calitatea ghidului 4.00 3.00 3.00 3.00 3.00
6 Cum apreciaţi dotarea locului 4.00 4.00 3.00 4.00 4.00
7 Sunteţi mulţumit de atitudinea personalului 4.00 5.00 4.00 4.00 4.00
8 Corespunderea cerinţelor ghidului cu activităţile 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
9 Apreciaţi utilitatea cunoştinţelor 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
10 Apreciaţi cu notă de la 1 la 10 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00
11 Desfăşurarea stagiului de practică 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
12 Aţi fost motivat să efectuaţi stagiul 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
La nivel maxim studenţii sunt satisfăcuţi de către perioada rezervată desfăşurării stagiilor
practice, durata lor şi posibilitatea de alegere a locului de practică (m=5). Respondenţii par a fi
mai puţin satisfăcuţi în ceea ce priveşte dotarea locului de efectuare a practicii, de atitudinea
personalului, de corespundere a ghidului de practică şi de utilitatea cunoştinţelor teoretice
obţinute apriori (m=4). De asemenea nici corespunderea aşteptărilor, precum şi motivaţia de a
efectua stagiul practic nu sunt la cele mai înalte niveluri (m=4). Însă cel mai jos nivel de
satisfacţie îl demonstrează studenţii la capitolul instruirii preventive şi calităţii ghidului de
practică (m=3).
Respondenţii au fost rugaţi să aprecieze cu nota de la 1 la 10 calitatea organizării
colocviilor la finele stagiului practic. Astfel nivelul de organizare a colocviului a obţinut
calificativul maxim de 9 (35,7%) şi 10 (35,3%), şi doar 0,7% din respondenţi au apreciat acest
indicator cu nota negativă (fig.2). Acest lucru ne vorbeşte despre faptul că studenţii sunt
mulţumiţi de organizarea colocviului la finele stagiului de practică.
Fig.1. Analiza gradului de satisfacţie total între studenții anului 1-4
(mediana, 25 şi 75% percentile)
Page 4
312
Figura 2. Răspunsurile respondenţilor privind organizarea colocviului la finele stagiului de practică
Analiza reuşitei şi calităţii din borderourile completate a demonstrat un nivel înalt obţinut
la toate stagiile practice (fig.3). Prin compararea reuşitei cu gradul de satisfacţie pe ani de studii,
se observă că reuşita creşte, iar gradul de satisfacţie scade la anii mici, ca apoi la anii mai mari să
crească. Putem înainta ipoteza că gradul de satisfacţie pe stagiile practice este influenţat în mare
măsură de gradul de satisfacţie general obţinut de către studenţi.
Figura 3. Analiza comparativă a reuşitei şi satisfacţiei pe anii de studii 1-4
Dar, dacă privim în contextul celor 6 stagii practice incluse în cercetarea dată, atunci cele
mai mici valori ai satisfacţiei sunt obţinute la Farmacognozia şi Botanica farmaceutică, urmate
de tehnologia extemporală de la anul 4 şi propedeutica de la anul 2 (fig.4). Trebuie de accentuat
că se observă o diferenţă semnificativă între cele 2 stagii similare: Tehnologia anul 3 şi anul 4,
care sunt diferite doar prin perioada de efectuare: la anul 3 - în perioada verii, iar la anul 4- în
timpul anului de studii. Se poate de presupus că anume această diferenţă condiţionează scăderea
satisfacţiei cu circa 5 puncte la studenţii anului 4.
Page 5
313
Figura 4. Gradul de satisfacţie pe stagii practice, anii 1-4
Prin analiza propunerilor obţinute de la studenţii, se observă ca majoritatea din ele sunt
din domeniul logisticii: condiţii de cazare, transport şi perioada practicii, care are loc de obicei în
iulie-august.
Din propunerile studenţilor putem menţiona următoarele:
• schimbarea perioadei desfăşurării stagiului practic
• îmbunătăţirea condiţiilor la Bardar (cazare, vestiar, duş, cantină)
• efectuarea stagiului practic în mai multe instituţii/locuri (posibil peste hotare)
• Îmbunătăţirea ghidului de practică etc.
Concluzii
Evaluarea satisfacţiei studenţilor, de rând cu alte măsuri, reprezintă un instrument valoros
în asigurarea calităţii învăţământului farmaceutic şi permite recepţionarea feedback-ului necesar
în crearea unui sistem de management al calităţii universitar. Datele din literatură demonstrează
utilizarea periodică şi de succes a acestui instrument în Şcolile de Farmacie la nivel mondial.
Studiul celor 10 stagii practice din anul universitar 2011-2012 a demonstrat un nivel
ridicat (media de 78,5%) şi omogen de satisfacţie a studenţilor privind organizarea şi efectuarea
instruirii practice în cadrul Facultăţii de Farmacie a USMF „Nicolae Testemiţanu”. În rezultatul
cercetării a fost elaborat un instrument util pentru evaluarea satisfacţiei studenţilor, necesar în
managementul calităţii.
Analiza rezultatelor evaluării stagiilor practice la anii 1-4 a relevat un nivel înalt de
reuşită printre studenţi, dar în acelaşi timp a negat corelarea între gradul de satisfacţie a
studenţilor şi reuşita obţinută în urma examinării.
În urma studiului efectuat, se recomandă de a implementa instrumentul de evaluare a
calităţii elaborat în procesul studiului şi de a-l utiliza regulat în procesul managementului
calităţii universitar.
Bibliografie
1. Ferguson P. Student perceptions of quality feedback in teacher education. Assess Eval High
Educ. 2011; 36(1):51–62.
2. Laaksonen R, Gunasekaran I, Holland R, Leung J, Patel A, Shah J. Influence of student
characteristics on satisfaction with pharmacy course. Pharm Educ. 2010;10(2):50–57.
Page 6
314
3. Maurice Hall, Lezley-Anne Hanna, Siobhan Quinn, Pharmacy Students’ Views of Faculty
Feedback on Academic Performance. American Journal of Pharmaceutical Education 2012
February 10; 76 (1): 5.
4. Wiedenmayer K, Summers RS, Mackie CA, Gous AG, Everard M. In: Developing pharmacy
practice A focus on patient care. Geneva, Switzerland: WHO Department of Medicine Policy
and Standards; 2006. New paradigm for pharmacy practice; p. 4.
DIMENSIUNILE POLIPRAGMAZIEI ŞI POLITERAPIEI
ÎN CONDIŢII DE AMBULATOR ŞI STAŢIONAR
Mihail Brumărel, Stela Adauji, Anastasia Nicolenco
Catedra Farmacie Socială ”Vasile Procopişin”, USMF ”Nicolae Testemiţanu”
Summary
The level of polypharmacy and polytherapy in outpatient and inpatient
Pharmacotherapeutic indications were analyzed for 60 patients hospitalized in three
departments of the Municipal Hospital "Sfinta Treime" of Chisinau in order to determine the
cases of polypharmacy and polytherapy. Roughly 80% of pharmacotherapeutic indications cases
can be classified to polypharmacy. The incidence of polypharmacy is about 1% of medical
prescriptions in ambulatory conditions. Pharmacists solve problems related to polypharmacy by
contacting physicians and those having over 20 years work experience and higher
professionalism sometimes undertake to correct the mistake independently, based on their
experience.
Rezumat
Au fost analizate indicaţiile farmacoterapeutice a 60 de pacienţi internaţi în trei secţii ale
Spitalului clinic municipal ”Sfânta Treime” din Chişinău în scopul de a evidenţia cazurile de
polipragmazie ţi politerapie. Aproximativ în 80% de cazuri indicaţiile farmacoterapeutice pot fi
clasate la polipragmazie. În condiţii de ambulatoriu cazurile de polipragmazie se întâlnesc
aproximativ la 1% din indicaţiile medicale de administrare a medicamentelor. Farmaciţtii
soluţionează problemele ce ţin de polipragmazie contactând medicul curant, iar cei cu stagiu de
munca peste 20 ani ţi cu un profesionalism mai înalt, uneori, îţi asumă responsabilitatea să
corecteze de sinestătător greţeala, bazându-se pe propria experienţă.
Actualitatea
Parte componentă a sistemului de sănătate este asistenţa farmaceutica. Asistenţa cu
medicamente a bolnavilor spitalizaţi în cadrul sistemului asigurărilor obligatorii de sănătate, se
efectuează în volumul prevăzut de standardele de tratament. În cazurile în care tratamentul
pacientului este necorespunzător standardelor are de suferit atât sistemul de sănătate, prin prisma
faptului că fondurile alocate nu sunt utilizate corespunzător, cât ţi pacientul care poate avea de
suferit atunci când tratamentul nu a fost adaptat stării sale de sănătate. În acest context reprezintă
un pericol pentru societate polipragmazia ţi politerapia. Aceasta reprezintă o problemă majoră
care poate avea ca urmări atât micţorarea eficienţei tratamentelor, provocarea unor noi probleme
de sănătate la pacienţi cât ţi creţterea artificială a costului tratamentelor care într-un final duc la
micţorarea încrederii pacienţilor către medici.
O revizuire sistematică a nivelului polipragmaziei si politerapiei în Republica Moldova ar
putea îmbunătăţi calitatea tratamentelor pacienţilor, evitarea unor probleme de sănătate în cazul
tratamentelor prescrise incorect, micţorarea preţului pentru tratamentul integral, evitarea utilizării
necontrolate a medicamentelor. “…Consumul neraţional de medicamente este deseori asociat cu
polipragmazia…”[1]. “…Prevalenţa prescrierilor iraţionale (ţi prin urmare a polipragmaziei) este
mare. De aceea, este important ca lacunele în dovezile actuale să fie lichidate, astfel, încât
Page 7
315
metodele care pot duce la o bună gestionare a bolii să fie identificate ţi aplicate în practică...”[1].
Aţa dar actualitatea problemei este determinată de faptul că efectele adverse care apar la
administrarea concomitentă a mai multor medicamente pun în pericol sănătatea pacienţilor,
indicarea inoportună a tratamentului poate mări considerabil costul lui ţi apariţia nedorită a
efectelor adverse duce la scăderea calităţii vieţii pacienţilor. Deci, aste important de identificat care
sunt cauzele prescrierii tratamentelor incorecte, care sunt cele mai frecvente erori de prescriere a
medicamentelor, de cunoscut urmările la care acestea pot duce ţi metode de înlăturare a acestor
fenomene.
Scopul
Determinarea cotei polipragmaziei ce persistă în procesul farmacoterapeutic în condiţii de
ambulator ţi staţionar în Republica Moldova.
Pentru realizarea scopului propus au fost fixate următoarele sarcini: analiza fiţelor de
observaţie din staţionar ţi a prescripţiilor medicale a bolnavilor de ambulator privind indicaţiile
medicamentoase ţi depistarea cazurilor de polipragmazie ţi recomandarea unor măsuri de
prevenire a cazurilor de polipragmazie.
Materiale şi metode
Selectarea eţantionului de cercetare. Pentru efectuarea acestui studiu au fost selectaţi în
mod randomizat 60 pacienţi, cu vârste cuprinse între 18 ţi 85 ani, internaţi în Spitalul Clinic
Municipal ”Sfânta Treime” din oraţul Chiţinău. Au fost luate sub observaţie 3 secţii ale
spitalului: Secţia Cardiologie, Secţia Gastrologie ţi Secţia Terapie 2.
Elaborarea algoritmului cercetării. . Au fost selectaţi câte 20 pacienţi din fiecare secţie
în scopul analizei tratamentelor prescrise pacienţilor, din punct de vedere farmacologic, al
posibilelor interacţiuni, modul indicat de administrare, pentru a fi capabili să măsurăm rata
polipragmaziei. Un interes sporit au prezentat pacienţii diagnosticul căror conţinea o patologie de
profil (de bază) cât ţi alte patologii însoţitoare, în scopul analizei politerapiei.
Tipuri de pacienţi: Pacienţii selectaţi în mod randomizat din secţia de Cardiologie
reprezintă 60% femei ţi 40% bărbaţi, vârsta medie fiind: 61,9 ani. Dintre care, pacienţi internaţi
doar cu boli de profil cardiologic 35%, iar pacienţi care au patologii însoţitoare: 65%. Patologiile
însoţitoare la pacienţii internaţi în secţia Cardiologie au fost: Hepatită Virala de tip B, Diabet
zaharat, pielonefrite, cistite, colecistite, obezitate de diferite graduri, gastrite cronice, bronţite,
ulcere, radiculopatii.
Polipragmazia are o serie de definiţii care se referă la utilizarea mai multor regimuri de
medicaţie, însă nu există o definiţie univoc acceptată. La baza acestui studiu luând definiţia:
Pâpolipragmazie - ingestia concomitentă a ţapte sau mai multe preparate, reprezentând un
consum inoportun de medicamente.
Dacă combinaţia medicamentoasă este ţtiinţific fondată, ne permite să acţionăm în
direcţia dorită, iar pacienţii urmează regimul tratamentului, atunci acest principiu de tratament se
numeţte politerapie.
Polipragmazia este des întâlnită la persoanele în vârstă, deoarece acest grup de multe ori
suferă de mai multe comorbidităţi cum ar fi: boli cardiace si diabet zaharat, care necesită mai
multe medicamente pentru tratamentul ţi profilaxia lor.
Șansele ca probleme legate de medicamente o sa apară sunt mărite la persoanele în vârstă,
deoarece procesul de îmbătrânire reduce din eficienţa organelor de a elimina medicamentele.
La persoanele a căror funcţie renală a scăzut, doza unui medicament care este eliminat în
primul rând prin rinichi ar putea fi scăzută ceea ce duce la cumulare si poate provoca reacţii
adverse.
Conform afirmaţiilor unor autori [1], probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse la
administrarea a 2 medicamente este de 13%, ea creste până la 58% odată ce numărul
medicamentelor administrate ajunge la 5, iar administrând mai mult de 7 riscul apariţiei efectelor
adverse este de 82%.
Page 8
316
Rezultate şi discuţii
Pacienţii internaţi în secţia Gastrologie au fost 50% femei ţi 50% bărbaţi, vârsta medie a
acestora constituind – 54,15 ani. Pacienţi internaţi doar cu boli de profil din ei 30%, iar 70%
având patologii însoţitoare. Patologiile însoţitoare identificate în grupul pacienţilor internaţi în
secţia de Gastrologie au fost: Hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă,diabet zaharat,
hepatite virale B, hemoroizi, ciroză hepatică, pielonefrită, cancer renal, polineuropatie.
Pacienţii internaţi în secţia Terapie 2 reprezintă 40% femei ţi 60% bărbaţi. Media lor de
vârstă fiind – 63,6 ani. Pacienţi internaţi doar cu boli de profil 55%, iar în cazul celorlalte 45% -
cu patologii însoţitoare. Printre acestea se pot enumera: Hipertensiune arterială, diabet zaharat,
encefalopatii, obezitate de diferit grad, insuficienţe vertebro-bazilare, cardiopatii, radiculopatii
lombare, etc.
Tratamentele pacienţilor au fost studiate minuţios în scopul identificării fenomenului de
Polipragmazie (administrarea concomitentă a 7 ţi mai multe preparate medicamentoase), din
punct de vedere a mecanismului acţiunii preparatelor indicate ţi posibilele interacţiuni între ele.
Pacienţilor din secţia de Cardiologie le-a fost indicat în medie 8,8 medicamente, variind de la 4
până la 17, pacienţilor din secţia Gastrologie le-a fost indicat în medie 6,25 medicamente, variind
de la 3 până la 12 iar pacienţilor din secţia de Terapie 2 tratamentul medicamentos include în
medie 9,8 preparate, de la 4 până la 16.
Între medicamente sunt posibile diverse tipuri de interacţiuni de tip: aditivă, sinergism ţi
antagonism [2].
Cel mai frecvent se întâlnesc combinaţiile de medicamente cu următoarele efecte:
Medicamente, care administrate concomitent pot potenţa reciproc efectul:
• Ramipril+indapamid = cresc reciproc efectul hipotensiv;
• Ramipril+Hidroclortiazida = creste efectul antihipertensif (reciproc);
• Heparina+Varfarina = creste potenta lor, creste riscul hemoragiilor.
Medicamente, care au acelaţi efect farmacologic:
• Pentoxifilin+Amlodipin+Indapamid+Ramipril, au toate efect hipotensiv, pot să scadă
semnificativ TA, este nevoie de monitorizare;
• Carvedilol+Furosemid+Ramipril = toate scad tensiunea arterială,posibil scăderea
puternica a TA;
• Claritromicina+Amoxicilina+Ciprofloxacina, risc mărit de disbacterioza.
Medicamente, care administrate concomitent pot provoca urmări grave:
• Tofizopam+Diazepam, cresc inhibarea SNC sau a respiraţiei.
• Diazepam+Lidocaina, creţte inhibarea SNC.
• Hidroclortiazida+Triamteren+Lizinopril, cresc riscul hipercaliemiei (mai ales la persoane
cu afecţiuni renale). În diagnostic este clar specificat prezenţa afecţiunilor renale.
Administrarea concomitentă a două medicamente, ce modifică acţiunea unuia dintre ele:
• Digoxin+Metformin, are loc încetinirea eliminării metforminei putând creste concentraţia
metforminei cu mai mult de jumătate.
• Hidroclortiazida+Insulina, poate să crească glicemia, scăzând efectul insulinei, poate fi
nevoie de majorat doza insulinei.
Cota polipragmaziei în condiţii de staţionar constituie aproximativ 80% din numărul
prescripţiilor analizate.
Pentru analiza prescripţiilor medicamentoase bolnavilor de ambulator ţi evidenţierea
celor care conţin erori în modul de prescripţie sau ce conţin posibile interacţiuni între
medicamente au fost selectate în mod randomizat 10 farmacii din or. Chiţinău. Monitorizarea a
fost efectuată zilnic, pe o perioadă de timp în care numărul adresărilor pacienţilor a constituit
aproximativ 200, dintre care nu mai puţin de 100 cu prescripţii medicale (reţete).
Au fost identificate următoarele prescripţii cu o probabilitate mare de a interacţiune sau
manifestări nedorite:
• Medicamentele Thiogamma ţi Milgamma au fost indicate pentru administrarea orală ţi
Page 9
317
intravenoasă. Deoarece doza prescrisă este mare, riscul apariţiei crampelor musculare,
tulburărilor de vedere, tromboplastiilor sau purpurei cutanate este mare;
• Pantoprazole ţi Metronidazole în aceeaţi prescripţie fac posibilă apariţia glositei, stomatitei
ţi/sau apariţia unei limbi de culoare întunecată;
• Altui bolnav i-au fost prescrise pentru administrare concomitentă Eufilina, Fenspirid,
Fenoterol ţi Ipratropium. Produsele efect bronhodilatator ţi administrarea lor concomitentă
nu este necesară.
Pentru a aprecia în ce măsură farmaciţtii cunosc actualitatea problemelor ce ţin de
interacţiunea medicamentelor la administrarea lor concomitentă, dacă întreprind măsurile
impuse sau respectă măsurile obligatorii, stabilite de legislaţia în vigoare, am efectuat
chestionarea lor pe aceste probleme. În studiu au participat 100 farmaciţti voluntari care
activează în farmacii din raza municipiului Chiţinău. Farmaciţtii au fost rugaţi să completeze
anonim un chestionar prezentat în scris sub forma unor întrebări de tip închis. Acest studiu a
fost realizat în scopul de a determina nivelul de cunoţtinţe ţi dependenţă dintre vechimea în
muncă a specialiţtilor din domeniu farmaceutic ţi cunoţtinţele problemei în cauză ţi a
acţiunilor lor.
La întrebarea ”Dacă cunosc definiţia de polipragmazie?„ farmaciţtii au răspuns diferit ţi
cât nu ar părea de straniu, dar o parte din specialiţti nu cunosc definiţia noţiunii de
polipragmazie.
Referitor la informarea pacienţilor privind viitoarele posibile interacţiuni, majoritatea
farmaciţtilor au spus că informează mereu pacienţii despre posibilele interacţiuni dintre
medicamente ţi alimente, alţii alegând să informeze uneori, iar cei mai tineri specialiţti uneori se
abţin de a informa pacienţii, cauza fiind neîncrederea în cunoţtinţele proprii.
Referitor la sursele de informare proprie despre problemele ce ţin de interacţiunea
medicamentelor specialiţtii au menţionat că cel mai frecvent utilizează în aceste scopuri
prospectele medicamentelor, ghidurile de specialitate despre interacţiunile dintre medicamente ţi
alimente, internetul nereprezentând pentru majoritatea o sursă valida de informaţie.
Conform rezultatelor chestionării farmaciţtilor cazurile de polipragmazie se întâlnesc
aproximativ o dată la fiecare 100 indicaţii terapeutice.
Cel mai des întâlnite erori în prescripţie sunt indicarea medicamentelor din aceeaţi grupă
farmacologica, medicamente antagoniste ţi erori de dozare.
La întrebarea ”Cum procedaţi în cazurile depistării neconformităţilor la indicaţia
medicamentelor?” părerile s-au împărţit ţi respondenţii au ales diferite răspunsuri în dependenţă
de grupa cărei aparţin. Specialiţtii tineri au declarat ca întreprind mai multe masuri din lipsa de
experienţa, cei cu stagiu de munca între 15 – 20 ani ţi cei cu stagiu de munca peste 20 ani au
arătat că se rezumă la câteva soluţii: majoritatea alegând să contacteze medicul ţi să corecteze
greţeala. Cei cu stagiu de munca peste 20 ani ţi evident cu un profesionalism mai înalt, uneori, îţi
asumă responsabilitatea să corecteze de sinestătător greţeala, bazându-se pe propria experienţă.
Studiul a scos la iveală ţi faptul că doar 10% din farmacii deţin ţi completează ”Registrul
de evidenţă a reţetelor prescrise cu erori”, celelalte preferând să se eschiveze invocând diferite
motive.
Concluzii
1. Au fost studiate modul de prescriere a tratamentelor pentru pacienţii din staţionar ţi
ambulator ţi evidenţiate unele erori de medicaţie.
2. Este necesară o monitorizare mai strictă referitor la respectarea normelor stabilite de
legislaţia în vigoare în scopul diminuării cotei de polipragmazie ţi elaborarea unor
recomandări privind reducerea polipragmaziei ţi politerapiei în Republica Moldova.
3. Deoarece cota polipragmaziei este mult mai înaltă în condiţii de staţionar, tratamentele
prescrise de medici trebuiesc revizuite mai întâi de farmacistul clinician al spitalului, în
acest caz nivelul polipragmaziei poate fi uţor de micţorat până la un nivel raţional.
Bibliografie
Page 10
318
1. Patterson SM, Hughes C, Kerse N, Cardwell CR, Bradley MC, Cochrane database
SystRev.2012 // Interventions to improve the appropriate use of polypharmacy for older
people. Accesat la 10.10.2012.
2. http://anasteziya.net/2716/page918.htm Aнестезиология // Tеория наркоза Accesat
24.11.2012.
ASPECTELE ETICE ALE FARMACISTULUI
ÎN ASISTENŢA CU MEDICAMENTE A POPULAŢIEI
Mihail Brumărel, Stela Adauji, Elena Talmaci
Catedra Farmacie Socială ”Vasile Procopişin”, USMF ”Nicolae Testemiţanu”
Summary
The ethical aspects of pharmacist’s action in assisting the population with medicines
The study demonstrated that the pharmacist’s role in the modern society has developed
considerably, his functions moved significantly forward, and he is recognized as a genuine
specialist in the field of medicines. The use of the ethical rules in pharmacy practice is a reliable
way to satisfy and to obtain the patient’s confidence. Thus, it has been found the need to
implement a distinct Code of Ethics for Pharmacists that would reflect the ethical and moral
foundation of a pharmacist which is able to satisfy the patient’s expectations.
Rezumat
Studiul a demonstrat că rolul farmacistului în societatea de astăzi s-a dezvoltat
considerabil, funcţiile sale au progresat semnificativ, acesta fiind recunoscut ca un adevărat
specialist în domeniul medicamentului. Aplicarea în practica farmaceutică a normelor
deontologice reprezintă un mod sigur de a satisface pacientul şi de a-i obţine încrederea. S-a
constatat necesitatea implementării unui Cod deontologic al farmacistului distinct, care să
reflecte baza etico-morală a farmacistului capabil de a satisface aşteptările pacientului.
Actualitatea
Actualmente permanent sporeşte ritmul progresului tehnico-ştiinţific, care scoate în
evidenţă problema eticii şi deontologiei medicale, inclusiv a celei farmaceutice, ca o ştiinţă care
vine să ne arate ce este datoria profesională, chipul etic, moral şi intelectual al persoanei, care s-a
consacrat unei profesiuni nobile – îngrijirea de sănătatea omului, formarea relaţiilor corecte între
farmacişti, bolnavi, medici [3]. În condiţiile dezvoltării continue a personalităţii umane, a
societăţii, se impune studierea şi aprofundarea problemelor teoretice şi practice ale eticii
profesiunii medicale [1].
În activitatea zilnică a farmacistului, competenţa profesională este indispensabilă; ce ar
însemna, de exemplu, în prepararea medicamentelor să neglijăm proprietăţile fizico-chimice şi
biologice ale unor substanţe? am elibera medicamente ineficiente, iritante şi chiar toxice. De
asemenea, problemele biofarmaceutice şi farmacodinamice trebuie stăpânite de farmacist, ele
trebuind să constituie serioase baze de discuţii şi consultaţii reciproce între farmacist şi medic.
Dar numai competenţa profesională nu este suficientă. Atitudinea etică în raporturile cu pacienţii
şi cu colegii, respectul profund al deontologiei medicale şi farmaceutice contribuie la fortificarea
imaginii de prestigiu a farmacistului [2].
Relaţia farmacist-pacient, farmacist-farmacist, farmacist-medic precum şi relaţia
farmacist-societate este eficientă numai în cazul când este bazată pe respect şi încredere
reciprocă. Farmacistul poate obţine respectul şi încrederea pacientului doar prin respectarea
anumitor reguli morale. Prestigiul se cucereşte prin muncă cinstită şi devotament faţă de omul
bolnav şi se păstrează prin setea nestinsă de cunoştinţe şi respectul distinct faţă de pacient şi faţă
de tradiţiile lăsate de personalităţi de înalt prestigiu, cu ştiinţă şi conştiinţă superioară. După cum
Page 11
319
afirma profesorul O. Fodor, “trăsăturile morale care trebuie să caracterizeze profesiunea
medicală (şi cea farmaceutică), ca şi pe fiecare medic şi farmacist în parte, se vor impune însă
numai prin fapte, prin activitatea de fiecare zi, prin conduita adoptată în orice împrejurare, în
practica curentă, ca şi faţă de problemele majore, principale ale unei instituţii sau ale profesiunii”
[2]. Rezultatul muncii farmacistului depinde în mare măsură de natura contactului farmacist –
pacient, de competenţa cu care ele se desfăşoară. Dacă profesiunea de farmacist se bazează pe
anumite aptitudini personale, o pregătire profesională deosebită, dobîndită în anii de studii şi
urmată de o perfecţionare continuă, considerăm că acea căldură umană care trebuie să
completeze activitatea noastră îşi are începutul în înţelegerea superioară a rolului nostru social,
permanenta preocupare pentru autoeducare ca om şi ca profesionist.
Afluxul considerabil de medicamente de sinteză, utilizate în terapeutica modernă,
interacţiunile medicamentoase şi problema efectelor lor secundare, impun o colaborare constantă
între farmacist şi medic. În acest context al activităţii profesionale a farmacistului, izvorăsc puternice
implicaţii deontologice şi din relaţia medic-farmacist. În condiţiile societăţii de azi, cele două
profesiuni înrudite, se întâlnesc în preocuparea comună de a-şi satisface interesele materiale,
neprincipale, a căror victimă este obiectul activităţii lor – pacientul. Relaţia farmacist – medic este
necesară pentru a răspunde în mod eficient cerinţei de asigurare cu medicamente inofensive,
suficiente şi la timp [2]. Doar o legătură permanentă şi complexă cu medicul va permite cunoaşterea
operativă a întregului arsenal terapeutic existent, prescrierea acelor medicamente care există în
realitate pentru evitarea descurajării bolnavului, combaterea tendinţei de prescriere a unor
medicamente străine, care nu se găsesc în ţară, şi care, eventual pot fi cauza unor escrocherii.
O problemă deosebit de importantă şi care are profunde implicaţii deontologice o prezintă
abuzul de medicamente. Se ştie că astăzi numărul de medicamente cerute se află în cantităţi ce
pot fi urmărite cu greu, în condiţiile în care se folosesc 20 – 30 de denumiri în ambalaje diferite
pentru aceeaşi substanţă medicamentoasă sau amestec. Creşterea enormă, progresivă, a
numărului de medicamente, cunoaşterea acţiunii lor, a reacţiilor care le pot produce, consecinţele
la care pot da naştere, impun farmacistului o deosebită atenţie în utilizarea lor, pentru a nu risca
viaţa pacientului [2]. Eliberarea abuzivă de medicamente, fără a cunoaşte starea bolnavului, face
ca farmacistul să fie un simplu furnizor. De aici rezultă poziţia etică pe care fiecare farmacist
trebuie să o aibă şi tot de aici rezultă şi colaborarea celor doi profesionişti, medic şi farmacist, în
scopul ridicării eficienţei economice a unităţilor sanitare în cadrul cărora activează.
Scopul
Scopul lucrării constă în evaluarea situaţiei eticii farmaceutice în Republica Moldova în
condiţiile lipsei unui Cod distinct de etică al farmacistului, argumentarea şi elaborarea direcţiilor
de optimizare a eticii farmacistului şi crearea unor directive pentru implementarea unui Cod de
etică al Farmacistului în Republica Moldova pentru îmbunătăţirea relaţiei farmacist-pacient,
farmacist-medic, farmacist-farmacist.
Pentru realizarea scopului propus au fost fixate următoarele obiective:
evaluarea eticii farmaceutice la nivel internaţional şi influenţei eticii farmaceutice asupra
imaginii farmacistului în societate şi în sistemul de sănătate în ţările ce dispun de un Cod de
etică distinct al farmacistului;
analiza situaţiei eticii farmaceutice în Republica Moldova;
analiza factorilor ce influenţează etica farmaceutică în practica zilnică a farmacistului din
Republica Moldova;
elaborarea recomandărilor privind ridicarea nivelului eticii farmaceutice în Republica Moldova.
Noutatea ştiinţifică a rezultatelor obţinute
În procesul realizării studiului sociologic privind etica farmacistului în Republica
Moldova, pentru prima dată: a fost analizată situaţia eticii farmaceutice şi atitudinea
farmacistului şi a studentului ca viitor farmacist faţă de existenţa şi implementarea unui cod de
etică al farmacistului în Republica Moldova, a fost apreciată imaginea farmacistului în societate
şi eficienţa relaţiei farmacist-pacient prin analiza opiniei populaţiei privind activitatea etică a
Page 12
320
farmacistului în Republica Moldova. Rezultatele obţinute au fost utilizate pentru argumentarea
necesităţii implementării unui Cod de etică al farmacistului în Republica Moldova şi studierii
acestuia de rând cu legislaţia farmaceutică.
Semnificaţia teoretică a studiului constă în aprecierea calităţii activităţii etice a
farmacistului în Republica Moldova şi ridicarea nivelului eticii farmaceutice în Republica
Moldova. Din punct de vedere aplicativ, în rezultatul cercetărilor realizate, a fost argumentată
necesitatea existenţei unui Cod de etică al farmacistului în Republica Moldova şi cunoaşterii
acestuia de către farmacişti. La fel a fost pusă baza teoretică a unui Cod deontologic al
farmacistului.
Materiale şi metode
Pentru atingerea scopului şi obiectivelor propuse s-a realizat un studiu de cercetare
selectivă de tip transversal în câteva etape.
La prima etapă s-a stabilit conceptul şi s-au determinat grupele de persoane care necesită să
fie chestionate. S-a elaborat planul de lucru al cercetării şi s-au stabilit termenii de lucru pentru
fiecare etapă. La această etapă a fost precizat volumul de lucru şi în dependenţă de obiectivele
propuse, s-a hotărât efectuarea sondajului de opinie a farmaciştilor, studenţilor de la Facultatea de
Farmacie şi a populaţiei Republicii Moldova. La etapa dată a fost realizat reviul literaturii în procesul
căruia s-a utilizat analiza istorică ca metodă de studiu, pentru a înţelege apariţia şi dezvoltarea de-a
lungul timpului a eticii şi deontologiei farmaceutice. La fel au fost folosite date din Codul
Deontologic al Farmacistului din România, din Marea Britanie, din Statele Unite ale Americii şi din
Republica Moldova. Astfel, au fost analizate principiile stipulate în aceste Coduri şi a fost analizată
interdependenţa dintre aceste principii, Jurământul farmacistului şi conţinutul Regulilor GPP.
La etapa a doua au fost acumulate datele necesare cu ajutorul chestionarelor structurate şi
informaţiei obţinute prin studierea codurilor de etică ale farmaciştilor din diverse ţări stipulate
anterior. Au fost formulate 3 chestionare, câte un chestionar pentru fiecare categorie în parte. Primul
chestionar, destinat farmaciştilor, cuprindea 12 întrebări şi a servit pentru studierea şi aprecierea
situaţiei eticii farmacistului în Republica Moldova. Al doilea chestionar, destinat populaţiei care
beneficiază de serviciile farmaceutice, includea 11 întrebări şi a servit pentru aprecierea imaginii
farmacistului şi a importanţei profesiunii de farmacist în societate. Al treilea chestionar, destinat
studenţilor, viitori farmacişti, cuprindea 12 întrebări şi a servit la determinarea interesului studentului
faţă de etica farmacistului, atitudinea acestora faţă de existenţa unui Cod Deontologic al
Farmacistului în Republica Moldova şi studierea acestuia în programul universitar.
La etapa a treia au fost verificate şi prelucrate datele obţinute în urma sondajului de
opinii. Pentru a valorifica mai uşor datele au fost construite tabele, scheme şi diagrame.
La etapa a patra, pe baza tabelelor şi diagramelor realizate anterior, s-au formulat
concluzii referitor la situaţia eticii farmacistului în Republica Moldova şi s-au elaborat
recomandări pentru optimizarea eticii farmacistului în Republica Moldova.
În procesul de cercetare a fost efectuat un sondaj de opinie între farmacişti, studenţi ai
Facultăţii farmacie şi populaţie-pacienţi ai farmaciilor.
Sondajul de opinie al farmaciştilor include 100 farmacişti ce activează în farmaciile
comunitare şi de tip închis. Au refuzat categoric să participe la sondajul de opinie 16 farmacişti.
Ca variabile explicative s-au luat tipul farmaciei, studiile, stagiul de muncă şi categoria de
calificare.
Farmaciştii chestionaţi au răspuns la 12 întrebări privind procesul de comunicare
farmacist-pacient, farmacist-medic, farmacist-farmacist; privind atitudinea farmacistului faţă de
profesiunea exercitată şi rolul său în societate şi faţă de principiile unui Cod Deontologic.
În rezultatul sondajului de opinie al farmaciştilor, au fost obţinute următoarele rezultate:
95% din farmaciştii chestionaţi consideră că exercită o cauză nobilă;
93% găsesc necesar faptul de a se conduce în activitatea profesională zilnică de valorile
general-umane;
Circa 96% ştiu ce este un Cod de Etică al Farmacistului, şi 92% intuiesc ce ar cuprinde un
Page 13
321
astfel de cod;
87% au bifat că în urma serviciilor prestate urmăresc bunăstarea pacientului, deşi 35% din
aceştia au afirmat că sunt impuşi să urmărească şi scopul financiar.
Au fost chestionate 150 de persoane, care locuiesc pe teritoriul Republicii Moldova,
preponderent în regiunea centrală. Ca variabile explicative au fost luate vârsta, genul şi studiile.
Persoanele chestionate au răspuns la 11 întrebări privind caracterul relaţiei farmacist-
pacient, atitudinea populaţiei faţă de profesiunea de farmacist, şi întrebări ce ţin de imaginea
etică a farmacistului în viziunea pacientului.
În rezultatul sondajului de opinii al populaţiei, au fost obţinute următoarele rezultate:
75% din respondenţi consideră profesiunea de farmacist una nobilă, 87% recunosc că
farmacistul este un specialist în domeniul medicamentului şi 95% din respondenţi găsesc
profesiunea de farmacist într-o strânsă interdependenţă cu morala;
81% primesc o consultaţie când merg în farmacie, iar ca barieră pentru care nu beneficiază
uneori de o consultaţie, doar 26% afirmă că este din propria lipsă de timp, în timp ce ceilalţi
motivează aceasta prin lipsa de timp sau necompetenţa profesională a farmacistului;
77% din categoria de vârstă 18-30 ani aşteaptă o consultaţie, o recomandare cu privire la remediul
eficient în problema lor atunci când merg în farmacie, în timp ce 78% din categoria peste 45 ani
speră la un sfat şi un cuvânt bun, ceea ce este determinat de calitatea vieţii populaţiei;
Peste 80% din populaţie afirmă că o conversaţie privată farmacist-pacient ar fi mai benefică
pentru sănătatea lor, o consultaţie primită şi atitudinea binevoitoare a farmacistului ar contribui la
însănătoşirea lor şi totodată sunt motivul pentru care preferă o anumită farmacie (100%);
98% din pacienţi ar prefera ca datele personale dezvăluite farmacistului să fie confidenţiale.
Chestionarea studenţilor a inclus 80 de studenţi-farmacişti aleşi aleator din diferiţi ani de
studii. Ca variabile explicative s-au luat: tangenţa la activitatea practică şi anul de studii.
Studenţii au răspuns la 12 întrebări ce ţin de importanţa personală a profesiunii alese, de
aspectul etic al farmacistului în Republica Moldova şi întrebări ce ţin de optimizarea activităţii
etice a farmacistului.
În rezultatul chestionării studenţilor de la Facultatea de Farmacie au fost obţinute
următoarele rezultate:
89% din studenţi au ales profesiunea dată pentru că le place şi o vad ca o profesie nobilă în
care trebuie să se ţină cont de normele general-umane;
96% sunt de părerea că farmacistul trebuie să activeze în interesele pacientului, chiar dacă
83% susţin că farmacia azi are şi un aspect financiar;
47% din cei chestionaţi consideră că etica este legată cu legislaţia, dar 66% sunt dispuşi s-o
studieze de rând cu legislaţia;
67% sunt dispuşi să urmeze în viitoarea lor activitate Codul Deontologic al Farmacistului.
În rezultatul cercetărilor realizate putem conchide că:
Rolul farmacistului în societatea de astăzi s-a dezvoltat considerabil, funcţiile sale au progresat
semnificativ, acesta fiind recunoscut ca un adevărat specialist în domeniul medicamentului;
Aplicarea în practica farmaceutică a normelor deontologice reprezintă un mod sigur de a
satisface pacientul şi de a-i obţine încrederea;
Astfel, s-a constatat necesitatea implementării unui Cod Deontologic al farmacistului în
Republica Moldova, unul distinct care să reflecte şi să analizeze totalitatea de probleme cu
care se confruntă farmacistul în activitatea sa zilnică. În condiţiile în care pacientul azi vine în
farmacie pentru a fi ajutat şi ascultat, nu este suficient doar cunoştinţe desăvârşite în domeniu
dar şi o bază etico-morală pentru a fi în stare de a satisface aşteptările pacientului.
Generalizând cele specificate mai sus se propune:
Instituirea şi fortificarea simţului dreptăţii în activitatea farmacistului prin instruirea
studentului în luarea unei decizii etice, ceea ce i-ar fi de mare folos în activitatea sa;
Implementarea unui Cod Deontologic al Farmacistului în Republica Moldova, prezenţa căruia
să fie obligatorie în fiecare farmacie şi care l-ar ajuta pe farmacist să facă faţă dilemelor cu
care se confruntă în activitatea de zi cu zi, fiind un ghid de conduită profesională şi
Page 14
322
contribuind la înglobarea farmaciştilor într-o comunitate morală unică şi puternică;
În scopul constituirii unei baze de cunoştinţe etico-morale pantru studenţi şi farmacişti, se
propune introducerea în programul universitar şi în programul de instruire continuă
postuniversitară studierea principiilor acestui cod;
În scopul asigurării respectării şi promovării la nivel maxim posibil a principiilor din Codul
Deontologic al Farmacistului, se va propune farmaciilor comunitare să asigure condiţiile
necesare, în ceea ce priveşte încăperile farmaciei şi personalul;
Reintroducerea depunerii Jurământului Farmacistului pentru farmaciştii absolvenţi.
Bibliografie 1) Duţescu B. Etica Profesiunii Medicale. Bucureşti, Ed. Didactică şi Pedagogică, 1980, 250 p.
2) Fazacaş I. Mazilu A. Dumitraşcu D. Vlad V. Probleme ale Eticii şi Deontologiei Medicale.
Cluj-Napoca, 1978, 152 p.
3) Tintiuc D. Raevschi M. Spinei L. Etica şi Deontologia Medicală (Materiale didactice).
Chişinau: CEP Medicina, 2007, 223 p.
REPERE CONCEPTUALE PRIVIND
ACTIVITATEA DE MARKETING A FARMACIEI DE ACCES PUBLIC
Mihail Brumărel, Tatiana Iuresco
Catedra Farmacie Socială „Vasile Procopişin”
Summary
The conceptual reference points concerning marketing
activity of a public access pharmacy
Pharmaceutical company's marketing objective is the development and implementation of
a competitive consumer satisfaction system, so the tendency of association between the supply of
goods and services appears; it appears because producers use real property related diversification
as a strategy to overcome the competition, to conquer or to keep them on the pharmaceutical
market. Profession of pharmacy is one of service provision, though pharmacies are often
associated only with drugs. In this connection, it highlights the opportunity to optimize access to
pharmaceutical services and to develop principles for the implementation of socio-ethical
oriented marketing in public access pharmacy to streamline pharmaceutical assistance.
Rezumat
Obiectivul de marketing al firmei farmaceutice este elaborarea şi implementarea unui sistem
competitiv de satisfacere a consumatorului, astfel apare tendinţa de asociere între oferta de bunuri şi
cea de servicii; aceasta apare pentru că producătorii bunurilor folosesc diversificarea serviciilor
asociate bunurilor ca o strategie de a depăşi concurenţa, pentru a cuceri sau a se menţine pe piaţa
farmaceutică. Profesia de farmacist este una de prestare a serviciilor, deşi deseori farmaciile sunt
asociate doar cu medicamentele. În această ordine de idei, se evidenţiază oportunitatea de a optimiza
accesul la serviciile farmaceutice şi a elabora principii de aplicare a marketingului etico-social
orientat în farmacia de acces public pentru eficientizarea asistenţei farmaceutice.
Scopul lucrării este sinteza analitică a literaturii privind conceptul de aplicare în farmacia
de acces public a marketingului farmaceutic cu o orientare etico-social.
Pornind de la definiţia clasică a marketingului ca o modalitate de satisfacere a nevoilor
consumatorului prin produse de calitate, la preţuri convenabile, printr-o distribuire eficientă şi o
promovare corespunzătoare, în contextul noii concepţii de marketing etico-social orientat tot mai
frecvent se abordează definiţia dată de PETER DRUCKER: “Marketingul reprezintă întreaga
afacere privită din punctul de vedere al rezultatului final, adică prin prisma clientului. Succesul
Page 15
323
afacerii este determinat de satisfacerea consumatorului” [1].
Bunurile şi serviciile (produsele – în termeni de marketing) care fac obiectul
marketingului farmaceutic aduc beneficii (sănătate însoţită de satisfacţie) oamenilor şi implicit
societăţii [2].
În condiţiile unei economii dezvoltate, consumatorii au posibilitatea să aleagă dintr-o
gamă largă de bunuri şi servicii. Consumatorul modern având un nivel mai înalt de educaţie se
caracterizează şi prin aşteptări din ce în ce mai mari. Farmaciile trebuie să ofere produse şi
servicii de calitate, altfel riscă să-şi piardă rapid consumatorii [4]. După ce au fost mult timp
ignorate, considerate „neproductive”, rolul serviciilor farmaceutice începe să fie tot mai mult
recunoscut, reprezentând rolul de motor al creşterii economiei farmaceutice. Evoluţia ofertei de
servicii farmaceutice este accentul din ce în ce mai puternic pus pe calitatea acestor servicii.
Această tendinţă este impusă atât de:
a) creşterea concurenţei între farmaciile comunitare care nu doar desfăşoară relaţii de cooperare
cu furnizorii de medicamente (pentru ca oferta să fie permanent prezentă în farmacii), ci tind
şi să presteze servicii farmaceutice de înaltă calitate;
b) cât şi de sporirea exigenţelor consumatorilor privind calitatea serviciilor prestate.
O caracteristică a ofertei de servicii farmaceutice se referă la capacitatea organizatorică a
prestatorilor de servicii de a satisface în anumite condiţii de calitate, structură şi termene
cerinţele beneficiarilor (pacienţilor). O altă caracteristică a ofertei de servicii este aceea că ea
reprezintă un element potenţial aflat într-o stare de aşteptare activă în raport cu cerinţele
consumatorilor. Caracterul activ al ofertei de servicii se manifestă prin faptul că aceasta nu poate
fi indiferentă faţă de cerere, ci trebuie să se adapteze permanent la aceasta, să o stimuleze şi chiar
să o creeze (prin cercetări de marketing, promovare etc.) [7].
Noţiunea de servicii poate fi privită ca „ocupaţii”(îndatoriri) ale unor persoane, ca
„funcţii”, „acţiuni” sau ,,munci prestate în folosul cuiva”, ca organisme sau subdiviziuni făcând
parte dintr-un ansamblu administrativ sau economic. Astfel, apare tendinţa de asociere între
oferta de bunuri şi cea de servicii. Aceasta apare pentru că ofertanţii bunurilor (în cazul nostru
farmaciile comunitare) folosesc diversificarea serviciilor asociate bunurilor ca o strategie de a
depăşi concurenţa, pentru a cuceri sau a se menţine pe piaţa farmaceutică.
Anumite studii au arătat că creşterea fidelităţii consumatorilor cu 2%, are acelaşi impact
asupra profiturilor ca şi în cazul reducerii costurilor cu 10%. Prin urmare, întreprinderile
farmaceutice au tot interesul ca prin nivelul calitativ al serviciilor să asigure satisfacerea şi deci
fidelizarea consumatorilor [10] .
Spre deosebire de alte produse, având un impact major asupra organismului uman,
produsul farmaceutic trebuie să îndeplinească, înainte de toate, condiţii mai presus de interesul
pur comercial. Ca rezultat se cheltuiesc resurse importante pentru dezvoltarea unor medicamente
inovatoare şi o atenţie deosebită se acordă siguranţei pacienţilor.
Piaţa produselor farmaceutice, în comparaţie cu pieţele pentru alte bunuri şi servicii,
prezintă anumite elemente specifice, care limitează aplicarea deplină a mecanismelor
economiei de piaţă bazate pe interacţiunea liberă dintre cerere şi ofertă. Această realitate
impune supravegherea atentă din partea autorităţilor statului a modului de funcţionare a
pieţei farmaceutice şi asigurarea unor intervenţii prompte în situaţia în care sunt identificate
cazuri de concurenţă neloială care favorizează unul sau mai mulţi actori de pe piaţă în
detrimentul celorlalţi participanţi [8].
Farmaciile, care vor să aibă succes au nevoie de un nou mod de gândire; succesul va aparţine
celor care pun în centrul activităţii pacientul, oferindu-i o valoare superioară. Acestea se vor
specializa în atragerea consumatorilor, nu numai prin oferta de produse, şi îşi vor dovedi capacitatea
de creatori de cerere şi nu doar de creatori de produse. Consumatorii sunt persoane care
maximizează, în raport cu costurile implicate în căutarea unui produs, mobilitatea, cunoştinţele şi
veniturile de care dispun. Satisfacţia sau insatisfacţia lor după procurare depind de raportul în care
performanţele ofertei corespund aşteptărilor sale. Satisfacţia reprezintă sentimentul unei persoane,
rezultat din comparaţia performanţelor (rezultatelor) percepute ale unui produs cu aşteptările
Page 16
324
respectivei persoane. Ceea ce cumpără pacientul este dreptul de a fi în continuare sănătos.
Studiile în domeniu demonstrează că volumul informaţiei ce se oferă pacienţilor este
limitat din cauza insuficienţei instruirii farmaciştilor, rezistenţei pacienţilor, lipsei de
confidenţialitate, insuficienţei timpului pentru conversaţie. Ar fi de dorit ca, într-un viitor mai
apropiat sau mai depărtat, să se modifice percepţia falsă asupra acestei profesii liberale,
considerată din toate timpurile profesia "Artei de a vindeca", si decidenţii din Sănătate sa fie
nevoiţi să revină la "Farmacia Etica", în care farmacistul este singurul specialist care poate să
decidă cum îşi desfăşoară activitatea [4].
Conform unui sondaj de etică şi onestitate realizat de către Roy Morgan intitulat
„Pharmacy Still Scores Highly” în 2010 farmaciştii se bucură de o remarcabilă încredere între
toate profesiile (85% din respondenţi ) fiind situaţi pe locul II, precedat de asistentele medicale
(locul I – 89%) şi urmaţi de medici (locul III – 79%) [11].
Însă în ultimii 2 ani, se observă o scădere considerabilă, în 2011 – locul 6 [13], iar în
2012 – locul 7 [12], conform unui studiu efectuat de revista Rider’s Digest privind cele mai de
încredere profesii, ceea ce îndeamnă la revizuirea standardelor de activitate profesională a
farmaciştilor.
Analizând situaţia şi problemele actuale din Republica Moldova, se evidenţiază
necesitatea abordării lor prin prisma marketingului farmaceutic, în care accentul se pune pe
servicii farmaceutice şi nu doar pe medicamente.
Ca suport în implementarea marketingului etico-social orientat poate servi aplicarea în
practică a serviciilor farmaceutice. În documentul strategic cu titlul „Farmacia în era noua” au
fost determinate cerinţele faţă de asistenţa profesională farmaceutică pentru îmbunătăţirea şi
lărgirea volumului de servicii farmaceutice prestate pacienţilor, printre care:
determinarea necesităţilor terapeutice individuale;
cooperarea în utilizarea medicamentelor şi prescrierea repetată;
evaluarea tratamentului [4].
Organizaţia Mondială a Sănătăţii şi Federaţia Internaţională Farmaceutică consideră că
această abordare poate deveni un model al farmaciei viitorului şi în alte ţări. Serviciile
farmaceutice, în acest sens, sunt clasate în: esenţiale, consolidate şi avansate, accentul fiind
plasat pe calitate şi rezultat. Clasificarea este prezentată în tabel. [3] .
Tabel
Clasificarea serviciilor farmaceutice
Denumire
serviciu conţinut
Servicii
esenţiale
eliberarea produselor farmaceutice, însoţite de recomandările necesare pentru a
asigura utilizarea lor sigură şi eficientă şi înregistrările datelor respective*.
promovarea modului sănătos de viaţă*.
recomandările privind aspectele sănătăţii şi participarea activă în programe
naţionale/locale.
recomandarea automedicaţiei controlate şi responsabile pentru pacienţii cu
îmbolnăviri minore*.
oferirea sfaturilor şi suportului pacienţilor cu îmbolnăviri minore, pentru a
asigura beneficiul maxim în procesul automedicaţiei.
îndreptarea pacienţilor spre specialiştii de profil din domeniul sănătăţii.
recepţionarea medicamentelor pentru ulterioara distrugere a acestora.
Servicii
consolidate
aplicarea schemelor de administrare supravegheată;
revederea clinică a medicaţiei;
prescrierea suplimentară;
servicii de contracepţie hormonală de urgenţă;
schimb de seringi;
combaterea fumatului;
aplicarea schemelor de tratament în cazul îmbolnăvirilor minore;
Page 17
325
Denumire
serviciu conţinut
servicii la domiciliu;
îngrijiri paliative;
alte servicii consolidate.
Servicii
avansate
1. Managementul medicaţiei:
revederea utilizării medicamentelor şi intervenţia în prescripţie - farmacistul
periodic va comunica cu pacienţii privind tratamentele lor şi ii va ajuta să-şi
soluţioneze problemele legate de întrebuinţarea medicamentelor;
prescrierea independentă inclusiv repetată a medicamentelor;
monitorizarea medicaţiei diferitor boli (diabet, onco, cardiovasculare, psihice
etc.);
crearea BDA pentru bolnavii cronici, permanenţi, din cartier, din localitate.
2. Screening-ul medical:
măsurarea tensiunii arteriale;
managementul greutăţii corporale;
măsurarea nivelului de colesterină şi glucoză în sânge;
3. Combaterea deprinderilor dăunătoare sănătăţii:
suport în combaterea fumatului;
combaterea narcomaniei şi toxicomaniei;
lupta cu supraponderabilitatea, hipodinamia, alimentaţia neraţională etc.;
4. Servicii de consultanţă:
organizarea “şcolilor de instruire” pentru pacienţii cronici;
consultanţa gravidelor, lăuzelor, femeilor şi bărbaţilor în condiţii de
confidenţialitate etc.;
5. Alte servicii avansate.
Notă: *Servicii esenţiale legalizate în Republica Moldova.
Serviciile esenţiale sunt cele care trebuie sa fie acordate permanent de toate farmaciile
comunitare. În Republica Moldova acestea sunt reglementate prin Ordinul Ministerului Sănătăţii
nr. 489 din 15.07.2010 „Cu privire la nomenclatorul serviciilor farmaceutice esenţiale şi
indicatorii de calitate”, care include 2 anexe:
1. Nomenclatorul serviciilor farmaceutice esenţiale (SFE).
2. Indicatorii de asigurare a calităţii SFE [6].
Serviciile consolidate sunt cele aprobate la nivel local în dependenţă de necesităţile
populaţiei din teritoriul respectiv. Autorităţile locale din domeniul sănătăţii stabilesc lista
serviciilor şi le achită. Unele din aceste servicii necesită instruirea suplimentară a farmacistului,
altele necesită cerinţe adiţionale faţă de încăperile şi dotarea farmaciilor [3].
Serviciile farmaceutice avansate (SFA) sunt serviciile prestate în cadrul farmaciei
comunitare cu respectarea următoarelor condiţii obligatorii:
Instruirea specială şi acreditarea farmacistului;
Disponibilitatea spaţiului necesar ce ar asigura confidenţialitate pacientului;
Dotarea cu utilaj şi materiale necesare;
Oficializarea (autorizarea) serviciului (după caz);
Colaborarea medic-framacist-pacient.
Alte condiţii [3, 6].
Conform datelor obţinute de unii cercetători, anual se pot economisi pentru sistemul de
sănătate circa 100 milioane dolari SUA în rezultatul prestării serviciilor farmaceutice avansate.
De asemenea, indispensabilă devine evaluarea şi autoevaluarea competenţelor farmaciştilor.
Fiecare 1 USD investit de farmacist în servicii clinice aduce beneficii economice = 4,81 USD, iar
90% din rezultatele cercetătorilor realizate peste hotare demonstrează beneficiile economice ale
Page 18
326
serviciilor farmaceutice avansate [5, 6].
Concluzie
În baza rezultatelor analizei literaturii de specialitate, se consideră oportun de a studia în detalii
situaţia din Republica Moldova şi a elabora recomandări, susţinute legislativ-normativ, privind:
schimbarea atitudinii fiecărui farmacist faţă de profesia sa şi faţă de activitatea farmaciei
comunitare;
responsabilitatea faţă de exercitarea profesiei şi întreţinerea în permanenţă a prestigiului
profesiei;
determinarea aspectelor conceptuale şi aplicative ale marketingului farmaceutic etico-social
orientat;
argumentarea funcţiilor de marketing privind serviciile farmaceutice prestate în farmacia
comunitară;
analiza factorilor determinanţi în implementarea masivă a serviciilor farmaceutice şi
stimularea calităţii acestora;
asigurarea informaţională a serviciilor farmaceutice;
reglementarea şi implementarea marketingului farmaceutic etico-social orientat.
Bibliografie
1. Liliana Dogotari, Mihail Lupu, Anatolie Peschin. Marketingul farmaceutic. Ed. Tipografia
Centrală, Chişinău, 2013, 216 p.
2. Ana Carata , Marketing-Management şi politicide marketing în domeniul farmaceutic,
Editura Tehnoplast, Bucureşti, 2008, 311 p.;
3. V. Safta, Farmacie socială, Ed. Tipografia Centrală, Chişinău, 2011, 375 p.
4. Mihaela-Mariana Stancu, farm. drd. , „Conceptul "Pharmaceutical care" abordare
europeană”, http://www.pharma-business.ro/tendinte/conceptul-pharmaceutical-care-
abordare-europeana.html
5. “Economic Evaluation of Services”, Perez A, Hoffman JM, Meek PD, Touchetter DR,
Vermeulen LC, et al. Economic evaluations of clinical pharmacy service 2001-2005.
Pharmacother 2008&59#;28(11):285-323.” http://www.fip.org/www/index.php
6. Проценко Марина Валерьевна, научный сотрудник лаборатории
фармаоэкономических исследований, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова „Какие
аптечные услуги отживают свой век и что приходит им на смену” ,
http://www.fru.ru/sochi/sochi_pr_2011/28/apteki/Protsenko.pdf
7. http://ru.scribd.com/doc/75366968/Economia-Serviciilor
8. http://soros.md/files/publications/documents/Analiza_reglementarea%20pietei%20farmaceu
tice.pdf
9. http://amed.md/?go=page&p=25
10. http://ru.scribd.com/doc/78964507/Economia-Serviciilor-Suport-Curs
11. http://www.i2p.com.au/article/survey-ethics-and-honesty-pharmacy-still-scores-highly
12. http://www.readersdigest.com.au/australias-most-trusted-professions-2012
13. http://www.readersdigest.com.au/australias-most-trusted-professions-2011
Page 19
327
ANALIZA PROCESELOR DE JUDECATĂ ÎN DOMENIUL MEDICAMENTULUI ŞI
ACTIVITĂŢII FARMACEUTICE
Vladimir Safta¹, Svetlana Panceva¹, Mihail Lupu², Nadejda Postolachi¹
1 – Catedra Farmacie Socială „Vasile Procopişin”, USMF ”Nicolae Testemițanu”
2 – Agenţia Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale
Summary
Analysis lawsuits in medicines’ and pharmaceutical activity’s domain Lawsuits in medicines’ and pharmaceutical activity’s domain reflect, in some degree, the
quality of pharmaceutical act realized in the health system. Different characteristics of
infringements committed in pharmaceutical activity’s process and the finality of these
contraventions in trials have been highlighted. The frequency and dynamic of pharmaceutical
contraventions both in the national average as well as the municipalities and districts have been
determined. Implementation of the developed recommendations will contribute to the prevention
of the infringements in medicines’ and pharmaceutical activity’s domain.
Rezumat
Procesele de judecată în domeniul medicamentului şi activităţii farmaceutice reflectă,
într-o anumită măsură, calitatea actului farmaceutic realizat în cadrul sistemului de sănătate. În
acest studiu au fost evidenţiate diverse caracteristici ale încălcărilor comise în procesul de
activitate farmaceutică şi finalitatea contravenţiilor respective în procesele de judecată. S-a
determinat frecvenţa şi dinamica contravenţiilor farmaceutice atât în medie pe ţară cât şi pe
municipii şi raioane. Implementarea recomandărilor elaborate va contribui la profilaxia
încălcărilor în domeniul medicamentului şi activităţii farmaceutice.
Actualitatea
Încălcările prevederilor legale în domeniul medicamentului şi activităţii farmaceutice
continuă să fie o problemă a întregului sistem farmaceutic, fapt ce lasă o amprentă negativă
asupra întregului sistem de sănătate.
În acest context este extrem de actuală necesitatea evidenţierii situaţiei reale privind
conţinutul, amploarea şi dinamica încălcărilor precum şi a proceselor de judecată respective.
Scopul prezentului studiu este analiza situaţiei privind procesele de judecată în domeniul
medicamentului, a activităţii farmaceutice şi, în temeiul rezultatelor obţinute – argumentarea
unor recomandări pentru profilaxia încălcărilor în acest domeniu.
Material şi metode
Analizei complexe au fost supuse dările de seamă, registrele şi dosarele aflate în
gestiunea Inspectoratului Farmaceutic precum şi rezultatele proceselor de judecată desfăşurate în
temeiul prevederilor art.77 al Codului Contravenţional [1]. Materialele menţionate au fost
studiate cu aplicarea metodelor de analiză a normei juridice, a dinamicii fenomenelor, statistice,
de clasificare a datelor etc.
Rezultate şi discuţii
Analiza multiplelor surse electronice la subiectul studiului a permis elaborarea clasificării
proceselor de judecată în domeniul medicamentului şi activităţii farmaceutice cu ecou
internaţional. Au fost evidenţiate 6 grupe clasificaţionale şi anume:
- încălcarea brevetelor pentru medicamente originale;
- litigii privind stabilirea preţurilor pentru medicamente;
- încălcări în domeniul licitaţiilor pentru achiziţiile de medicamente;
- promovarea neconformă a medicamentelor;
- pricinuirea vătămării sănătăţii;
Page 20
328
- alte procese [3-12].
În tab.1 sunt prezentate datele privind contravenţiile farmaceutice acţionate în judecată pe
parcursul anilor 2010-2012.
Datele din tab.1 demonstrează că cele mai multe contravenţii acţionate în judecată au fost
evidenţiate la aliniatul 5 al articolului 77 al Codului Contravenţional – încălcarea modului de
prescriere a reţetelor şi eliberare a medicamentelor, aproximativ 59% din numărul total de
acţiuni în judecată. Locul al 2-lea îl ocupă alineatul 4, adică păstrarea neconformă a
medicamentelor, cu 30,16%. Celelalte tipuri de încălcări ocupă o cotă sub 5%, iar la aliniatul 6
nu s-a evidențiat nici o încălcare (modificarea formulei de producţie sau/şi a fluxului tehnologic)
Tabelul 1
Dinamica contravenţiilor farmaceutice acţionate în judecată pe tipuri de încălcări
«Practicarea ilicită a
activității farmaceutice»
Art. 77 CC
Anul / temp de excedență / diminuare Total
2010-2012 2010 2011 2012
abs.
±,%
abs.
±,%
abs.
±,%
abs. conț.
±,%
temp mediu de
excedență (scă-
dere) ±,% conț.
dina-
mică conț.
dina-
mică conț.
dina-
mică
Alin.1 Practicarea ca
profesie a activității
farmaceutice de către o
persoană, care nu are
studiile farmaceutice
corespunzătoare
14 4,6 100 10 3,8 -28,6 11 4,3 +9,1 35 4,22 -9.75
Alin.2 Practicarea de
către persoana autorizată
să desfășoare activități
farmaceutice a unor
genuri de activitate
neindicată în licență
12 3,9 100 9 3,4 -25,0 17 6,6 +47,1 38 4,58 +11.05
Alin.3 Activitate
farmaceutică în loc
neautorizat
1 0,3 100 2 0,8 +50,0 0 0 -100 3 0,36 +25.0
Alin.4 Păstrarea necon-
formă a medicamentelor 100 32,5 100 74 27,9 -26,0 76 29,6 +2,6 250 30,16 -11.7
Alin.5 Încălcări la
modul de prescriere a
rețetelor și de eliberare a
medicamentelor
166 54,1 100 169 63,7 +1,8 153 59,5 -9,5 488 58,87 -3.85
Alin.6 Modificarea
formulei de producție,
fluxului tehnologic
0 0 100 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Alin.7 Practicarea
activității farmaceutice
fără utilizarea sistemului
informational de
evidență a circulației
medicamentelor
14 4,6 100 1 0,4 -92,9 0 0 0 15 1,81 -46.45
Total 307 100 100 265 100 -13,7 257 100 -3,0 829 100 -5.35
Pe parcursul anilor de analiză au fost atacate în judecată 35 cazuri de practicare ilicită a
activităţii farmaceutice de către persoane ce nu au studii farmaceutice: în 2010 – 14 cazuri, în
2011 – 10, cu 28,6% mai puţin, iar 2012 – 11 cazuri sau cu 9% mai mult decât în 2011.
Practicarea unor activităţi neindicate în licenţă a fost atacată în judecată de 38 de ori. În anul
2011 această încălcare a diminuat cu 25%, iar în 2012 s-a majorat cu 47%.
Încălcarea regulilor de păstrare a medicamentelor are o tendinţă generală de scădere în
medie cu 11,7%: în 2011 – scădere cu 26% iar în 2012 majorare cu 2, Şi procesele de judecată
Page 21
329
pe motivul încălcării regulilor de eliberare a medicamentelor din farmacii tot sunt în micşorare,
în medie cu 3,85%.
Dinamica proceselor de judecată la subiectul practicării activităţii farmaceutice fără
utilizarea sistemului informaţional automatizat de evidenţă a circulaţiei medicamentelor, la fel
are tendinţă pozitivă în sensul micşorării acestor încălcări pînă la zero în anul 2012. Trebuie
menţionat faptul că amenda pentru această contravenţie este cea mai mare: de la 100 pînă la 150
unităţi convenţionale.
Rezultatele proceselor de judecată pot fi în folosul persoanei atacante sau în folosul
pîrîtului. Datele, în dinamică, a rezultatelor proceselor de judecată sunt prezentate în tab.2
Tabelul 2
Rezultatele proceselor de judecată pe motivele contravenţiilor administrative (art. 77 CC)
Rezultat
Anul / temp de excedență / diminuare Total
2010-2012 2010 2011 2012
abs.
(%)
abs.
(%)
abs.
(%)
abs.
%
conț. conț. dina-
mica conț.
dina-
mica conț.
dina-
mica
În folosul Inspecției
Farmaceutice 142 86,6 100 88 84,6 -38,0 195 92,0 +55,0 425 88,54
În folosul pîrîtului
(farmacistului) 15 9,1 100 13 12,5 -13,3 17 8,0 +23,5 45 9,38
Alte rezultate/
nedeterminat 7 4,3 100 3 2,9 -57,1 0 0 -100 10 2,08
Datele din tabelul nr.2 demonstrează faptul că majoritatea proceselor de judecată
desfăşurate în temeiul proceselor-verbale întocmite de către farmaciştii-inspectori pe parcursul
anilor 2010-2012 au fost judecate în folosul Inspectoratului Farmaceutic (≈ 88,5%). Doar în
≈9,4 % din cauzele de judecată au cîştigat farmaciştii, care au fost reclamaţi în numele
întreprinderilor farmaceutice respective, iar cca. 2% constituie alte rezultate.
Analiza contravenţiilor farmaceutice pe localităţi (m. Chişinău, m. Bălţi și raioanele RM), denotă
faptul că cele mai numeroase încălcări s-au evidenţiat în mun. Chişinău şi mun. Bălţi.
Pentru a compara frecvența contravenţiilor administrative pe localităţi, a fost calculat
indicatorul relativ – numărul de încălcări ce revine în medie la o întreprindere farmaceutică.
Acest indicator (fig.1) evidenţiază faptul că cel mai des, contravenții farmaceutice au fost
depistate în r. Donduşeni, r. Drochia, r. Făleşti, r. Ungheni; iar mai rar - în raioanele Floreşti,
Hînceşti, Străşeni şi Glodeni.
Trebuie menţionat faptul, că nu există nici o localitate în care să nu fie evidenţiată cel
puţin o contravenţie farmaceutică.
Conform prevederilor legale participanţi la procesele de judecată pot fi: persoana fizică
(farmacistul ce a comis încălcarea) sau persoana responsabilă pentru sectorul respectiv de lucru
(şeful de secție sau farmacistul-diriginte) sau persoana juridică reprezentată de conducător
(farmacist-diriginte) sau persoana împuternicită de conducător.
Datele privind participanţii la procesele de judecată sunt prezentate în fig.2.
Page 22
330
Figura 1. Analiza contravenţiilor farmaceutice pe localităţi
Figura 2. Specialişti ai întreprinderilor farmaceutice participanţi la procese de judecată.
Datele din fig. 2 demonstrează faptul că majoritatea proceselor de judecată pe motivul
contravenţiilor administrative (art. 77 CC) au fost întocmite în privinţa specialiştilor care activau
în calitate de farmacist (45,3%). Pe locul al doilea s-au plasat farmaciştii-diriginţi (31,1%). Mai
puţine procese-verbale au fost întocmite în privinţa laboranţilor-farmacişti şi şefilor de filiale
(12,3% și 8,0% respectiv). Nespecialişti în farmacie au participat la procesele de judecată numai
în 2,4% din cazuri. Şi pe ultimul loc sunt conducătorii în calitate de şefi de secție.
Valoarea amenzilor aplicate contravenienţilor pentru practicarea ilicită a activităţii
farmaceutice, este prezentată în tab.3
Conform datelor din tabelul 3 pe perioada 2010-2012 cea mai mare parte de amenzi s-a
atribuit încălcărilor conform alineatului 4 «Păstrarea neconformă a medicamentelor» (34,34%), o
parte mai mică i-a revenit alineatului 5 «Încălcarea regulilor de prescriere a reţetelor şi de
Page 23
331
eliberare a medicamentelor» (32,30%). Alineatul 7 «Practicarea activităţii fără utilizarea SIA
"NSM" » conform datelor din tabelul dat a acumulat doar 0,73% din amenzi.
Suma totală a amenzilor aplicate în perioada celor 3 ani supuși analizei a constituit 275,2
mii lei. Media la un contravenient pentru a.2010- 2012 constituie 586,3 lei – sumă care nu
asigură în mod ferm profilactica contravențiilor farmaceutică.
Recomandări
În baza rezultatelor analizei situaţiei privind procesele de judecată în domeniul
medicamentului şi activităţii farmaceutice au fost elaborate următoarele recomandări, orientate
spre sporirea profilaxiei încălcărilor în sistemul farmaceutic.
Perfecţionarea legislaţiei farmaceutice
Marea majoritate a încălcărilor normelor juridice din domeniul medicamentului și activității
farmaceutice se înscrie în prevederile art. 77, Cod Contravenţional. Încălcările în cauză vizează direct
sau indirect sănătatea omului, iar amenzile care pot fi aplicate pentru aceste încălcări variază, în cea
mai mare parte a cazurilor, de la 20 la 50 unităţi convenţionale (UC); doar în 3 cazuri – pînă la 100
UC şi în cîte un caz – pînă la 70 UC şi pînă la 150 UC. Aşa dar, amenda maximă poate varia de la
400 la 3000 LMD. Rezutatele analizei demonstrează că valoarea medie a unei amenzi aplicate
constituie 586,3 LMD. O astfel de sancţiune nu prezintă un factor eficient pentru prevenirea
contravenţiilor. Rezultă necesitatea lărgirii şi înăspririi sancţiunilor privind comiterea contravenţiilor
administrative pentru practicarea ilicită a activităţii farmaceutice.
Tabelul3 Rezultatele proceselor de judecată pe motivele contravențiilor administrative (art. 77 CC)
Alt “punct slab” în legislaţia farmaceutică este reglementarea controalelor activităţii
farmaceutice, frecvenţa şi dimensiunea lor, intensitatea activităţii de inspecţie, salarizarea
inspectorilor şi alte dimensiuni privind organizarea activităţii de control a întreprinderilor
farmaceutice. Cel puţin este necesar de a reaproba prin hotărîre de Guvern Regulamentul
Inspectoratului Farmaceutic.
Ca tip de schimbare, această propunere reprezintă o transformare, care trebuie să schimbe
Nr
d/r
«Practicarea ilicită a
activității farmaceutice»
Art. 77 CC
Anul / valoarea amenzii: abs. și % față de total Total 2010-
2012 2010 2011 2012
abs.
(lei)
%/
total
abs
(lei)
%/
total
abs.
(lei)
%/
total
abs.
(lei)
%
/total
1 Alin.1 Practicarea activității
farmaceutice de nespecialist 3 800 4,02 2 000 3,54 2 400 1,93 8 200 2,98
2 Alin.2 Practicarea activității
farmaceutice a unor genuri
de activitate neindicate în
licență
3 200 3,39 2 200 3,89 3 200 2,57 8 600 3,12
3 Alin.3 Activitatea
farmaceutică în loc
neautorizat de MS
400 0,42 1 000 1,77 0 0 1 400 0,51
4 Alin.4 Păstrarea neconformă
a medicamentelor 39 200 41,53 18 300 32,39 37 000 29,77 94 500 34,34
5 Alin.5 Încălcarea regulilor
de prescriere a reţetelor şi de
eliberare a medicamentelor
25 300 26,80 18 600 32,92 45 000 36,20 88 900 32,30
6 Alin.7 Practicarea activității
fără utilizarea SIA "NSM" 2 000 2,12 0 0 0 0 2 000 0,73
7 Pedeapsa definitivă (conform
art. 44 CC ) 20 500 21,72 14 400 25,49 36 700 29,53 71 600 26,02
Total 94 400 100 56 500 100 124 300 100 275 200 100
Page 24
332
esenţial atitudinea contravenienţilor faţă de lege precum şi a farmaciştilor-inspectori faţă de
drepturile şi obligaţiile sale.
Ca strategie a procesului de schimbare propunerea în cauză reprezintă una ierarhică, adică
necesită o implicare puternică, directă şi constantă a puterii de stat la nivel superior . Aici trebuie
menţionat faptul că tehnologia acestei schimbări este bine reglementată.
Asigurarea transparenţei rezultatelor proceselor de judecată din domeniul activităţii
farmaceutice
Un studiu realizat în Republica Moldova în anul 2008, a demonstrat faptul că domeniul
controlului activităţii farmaceutice posedă un grad moderat de vulnerabilitate către corupţie
(4,55) [2].
Transparenţa rezultatelor proceselor de judecată, reprezintă “în sine” un factor important
de fortificare a caracterului profilactic al încălcărilor în domeniul activităţii farmaceutice.
Asigurarea transparenţei reprezintă o schimbare de rutină, care poate fi realizată într-o
perioadă utilă de timp de către Inspectoratul Farmaceutic şi instanţele de judecată în cadrul căror
se desfăşoară procesele judiciare.
Din punct de vedere strategic, propunerea aceasta este una din grupa “focarelor
contaminate”, care lasă spaţiu suficient pentru iniţiativa şi dorinţa instanţelor respective de a
realiza schimbarea.
Perfecţionarea procesului de acreditare a întreprinderilor farmaceutice
Este necesar ca standardele de acreditare a întreprinderilor farmaceutice să ţină cont cu o
pondere mai mare de încălcările ce au avut loc în întreprinderea supusă acreditării.
De exemplu, dacă în perioada de cinci ani întreprinderea farmaceutică a fost ca pîrît în
instanţa de judecată de trei ori şi mai mult şi cel puţin de trei ori a pierdut procesul, ea nu se
acreditează şi trebuie să-şi suspendeze activitatea.
Aceasta ar fi o schimbare revoluţionară şi inovatoare.
Strategia acestei schimbări este una “în cleşte”, care se bazează pe efortul organelor
manageriale superioare.
Strategia “în cleşte” poate fi combinată cu altele, în acest caz – cu propunerea privind
“perfecţionarea legislaţiei farmaceutice”.
Fortificarea rolului AFRM şi a altor organizaţii profesionale în profilaxia încălcărilor
legislaţiei farmaceutice
AFRM este necesar să fie transformată într-o organizaţie, în care să existe “Comisia
disciplinară”. La şedinţa acestei Comisii se invită farmaciştii, care au comis contravenţii în
domeniul activităţii profesionale. Noul proiect al Statutului AFRM conţine această normă, astfel,
organizaţia profesională a farmaciştilor ar putea deveni şi un mijloc eficient de prevenire a
încălcărilor profesionale. Ca şi tip de schimbare, această propunere este una “de rutină”, iar
implementarea ei depinde în cea mai mare măsură de “voinţa” Congresului AFRM, care trebuie
să adopte noul statut.
Ridicarea nivelului de instruire universitară şi postuniversitară a farmaciştilor în
domeniul legislaţiei
Instruirea farmaciştilor în domeniul dreptului este un factor determinant în profilaxia
contravenţiilor şi infracţiunilor profesionale. Facultatea de Farmacie a USMF “Nicolae
Testemiţanu”, ţinînd cont de acest fapt, începînd cu anul universitar 2012-2013 a inclus în Planul
de Studii disciplina opţională Legislaţia conexă activităţii farmaceutice, care contribuie la
fortificarea instruirii juridice a viitorilor farmacişti. Această propunere se referă la raţionamentul
elaborării unui curs specializat de instruire postuniversitară în domeniul dreptului, care să
includă ca scop cunoaşterea consecinţelor încălcării legislației, a mecanismelor de atac în
judecată , a procedurilor civile, de contencios administrativ şi penale etc.
Această recomandare, la fel este una “de rutină”, realizarea cărei depinde de factorii de
decizie interni ai Facultăţii de Farmacie şi a celei de perfecţionare continua a cadrelor medico-
farmaceutice. Ca şi strategie, această recomandare este una “în cleşte”, care necesită atît
implicarea factorilor de decizie cît şi a executorilor ce trebuie să elaboreze cursul respectiv şi să-l
Page 25
333
implementeze în procesul de instruire postuniversitară.
Concluzii
1. În baza analizei literaturii privind diversele procese de judecată cu ecou internaţional
din domeniul medicamentului şi activităţii farmaceutice, au fost evidenţiate şase grupe
clasificaţioanale în dependenţă de esenţa litigiilor: 1) încălcarea termenelor de brevetate a
medicamentelor originale; 2) stabilirea preţurilor pentru medicamente şi încălcarea principiilor
concurenţei libere; 3) încălcarea principiilor de organizare şi desfăşurare a tenderelor pentru
achiziţiile publice de medicamente; 4) promovarea neconformă a medicamentelor; 5) încasarea
despăgubirilor pentru pricinuirea vătămării sănătăţii şi 6) alte procese judiciare.
2. Dintre normele juridice ale Republicii Moldova cu caracter general cel mai des aplicabile
în domeniul farmaceutic (exceptînd normele speciale cuprinse în legislaţia farmaceutică) sunt cele
cuprinse în Codul Contravenţional, art.77. Alte norme se întîlnesc rar şi foarte rar.
3. Analiza complexă a proceselor de judecată cu implicarea farmaciştilor sau
întreprinderilor farmaceutice respective a demonstrat că:
cele mai multe contravenţii se comit în domeniul modului de prescriere a reţetelor şi
eliberare a medicamentelor din farmaciile comunitare – 58,87% din numărul total de
încălcări; le fel un număr impunător de contravenţii se comit la capitolul păstrării
medicamentelor – 30,16%; alte contravenţii au o pondere mai mică: practicarea activităţilor
neindicate în licenţă (4,58%); practicarea profesiei de farmacist sau laborant-farmacist de
către nespecialişti (4,22%); practicarea activităţii farmaceutice fără aplicarea SIA «NSM»
(1,81%); desfășurarea activităţii farmaceutice în loc neautorizat (0,36%);
în 88,54% de cazuri hotărîrea instanţei de judecată a fost în folosul Inspectorului
Farmaceutic, iar în folosul farmacistului sau farmaciei doar în 9,36% cazuri;
având în vedere numărul de contravenţii acţionate în judecată ce revin în medie la o
farmacie (c/f), cel mai frecvent se încalcă normele legale în r. Donduşeni ( 1,444c/f), r.
Drochia (1,162c/f), r. Făleşti ( 1,148c/f), r. Ungheni (1,118c/f); iar cel mai rar se încalcă în
raioanele: Floreşti (0,103c/f), Hînceşti ( 0,111c/f), Străşeni (0,185c/f) şi Glodeni (0,233c/f);
cel mai frecvent în calitate de participanţi la procesele de judecată sunt antrenaţi farmaciştii
(45,3% cazuri), urmaţi de farmaciştii-diriginţi (31,1%), laboranţi-farmacişti (12,3%), şefi de
filială (8%), nespecialişti în farmacie (2,4%) şi şefi de secţie (0,9%);
cea mai ponderată cotă a amenzilor aplicate de către instanţele judecătoreşti revine încălcărilor
privind păstrarea medicamentelor (34,34%), urmată de încălcarea regulilor de prescriere a
reţetelor şi eliberare a medicamentelor (32,30%). În total, pe parcursul anilor 2010-2012
instanţele de judecată au aplicat amenzi farmaciştilor sau întreprinderilor farmaceutice în valoare
de 275,2 mii lei, în medie la un contravenient revenind suma de 586,3 lei.
4. Pe parcursul anilor 2010-2012 s-a evidenţiat o dinamică pozitivă de scădere a
contravenţiilor farmaceutice în domeniile: activităţii farmaciei fără SIA «NSM» (-46,45%);
păstrării medicamentelor (-11,7%); practicării profesiei de farmacist de către nespecialist
(-9,75%); prescrierii reţetelor şi eliberării medicamentelor (-3,87%). Totodată au tendinţă de
creştere contravenţiile privind desfăşurarea activităţii farmaceutice în loc neautorizat (+25,0%)
precum şi practicarea unor genuri de activitate neindicate în licenţă (+11,05%).
5. În vederea fortificării managementului farmaceutic orientat spre profilaxia încălcărilor
legislației farmaceutice au fost elaborate cinci recomandări care prevăd: perfecţionarea legislaţiei
farmaceutice, asigurarea transparenţei rezultatelor proceselor de judecată în domeniul activităţii
farmaceutice, perfecţionarea procesului de acreditare a întreprinderilor farmaceutice, fortificarea
rolului AFRM şi altor organizaţii profesionale în profilaxia încălcărilor legislaţiei farmaceutice,
ridicarea nivelului de instruire universitară şi postuniversitară a farmaciştilor în domeniul legislaţiei.
Page 26
334
Bibliografie
1. Codul contravenţional al Republicii Moldova nr.218-XVI din 24.10.2008.
2. Safta V., Revenco A., Lupu M., et al. Buna guvernare în sistemul farmaceutic. Chişinău:
„Sirius”, 2008, 125p.
3. http://inland.me/?p=7845
4. http://inland.me/?p=7848
5. http://lenta.ru/articles/2012/08/28/patents/
6. http://news.meta.ua/archive/12.04.12/cluster:25142996-JohnsonJohnson-oshtrafovali-na-
$11-mlrd.-za-nedobrosovestnuiu-reklamu-preparata/
7. http://pharmvestnik.ru/publs/lenta/v-mire/evrokomissija-primet-reshenie-v-otnoshenii-
lundbeck-i-servier-v-2013-g.html
8. http://prokia.livejournal.com/9451.html
9. http://qwem.ru/farmkompanii/23874-amylin-pharma-dobilas-sudebnogo-resheniya-o-
vremennyh-ogranicheniyah-v-otnoshenii-eli-lilly.html
10. http://rbc.ua/rus/top/show/sud-v-ssha-oshtrafoval-farmatsevticheskuyu-glaxosmithkline-
na-3-mlrd-02072012222300
11. http://sividal.ru/news/2012/10/amerikanka-podala-isk-protiv-farmatsevtov-necc-po-delu-
o-zarazhennykh-steroidakh-tv.aspx
12. http://sostav.ru/news/2012/04/16/farma_krizis_doveriya/
CONSUMUL MEDICAMENTELOR COMPENSATE ÎN TRATAMENTUL
MALADIILOR CARDIOVASCULARE ŞI DIABETULUI ZAHARAT
Mihail Brumărel, Elena Chiţan, Liliana Dogotari, Reghina Tudosan
Catedra Farmacie Socială „Vasile Procopişin”, USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Use of reimbursable medicines in the treatment of cardiovascular
diseases and diabetes mellitus
This study presents the results of a complex analysis of consumption and expenditure of
medicines used for prevention and treatment of cardiovascular diseases and diabetes mellitus. It
covers a 4-year time period. Six ATC groups of cardiovascular medicines and an anti-diabetic
group have been included in the positive reimbursement list of mandatory health insurance
funds. Beyond their descriptive value, the results give a possibility for the retrospective
examination of the effect of different socio-economic factors on the increasing of
pharmaceuticals expenditure covered by the patients and National Health Insurance Company.
Rezumat
Studiul dat prezintă o analiză complexă a consumului şi cheltuielilor pentru o serie de
medicamente orientate spre prevenirea şi tratamentul maladiilor cardio vasculare şi a diabetului
zaharat, pentru o perioadă de patru ani. Au fost incluse şase grupe ATC de medicamente
cardiovasculare şi o grupă antidiabetică prezente în lista pozitivă de compensare din fondurile
asigurării obligatorii de asistenţă medicală. Pe lângă valoarea sa descriptivă, rezultatele acestui
studiu, permit vizualizarea retrospectivă influenţei diferitor factori socio-economici asupra
tendinţei de creştere a cheltuielilor pentru medicamente suportate de pacient şi Compania
Naţională de Asigurări Medicale.
Actualitatea În cadrul Companiei Naţionale de Asigurări în Medicină, deciziile cu privire la includerea
medicamentelor în lista de compensare se bazează, îndeosebi, pe povara maladiilor, conform
Page 27
335
datelor estimate prin intermediul prevalenţei şi incidenţei. În Republica Moldova bolile
cardiovasculare reprezintă principala cauză a mortalităţii care constituie 66,3 decese la 10000
populaţie, iar rata incidenţei prin aceste maladii la 10000 locuitori constituie 169,2. La un nivel
înalt se plasează şi incidenţa bolilor endocrine, de nutriţie şi metabolism, care este de 74
persoane/10000 locuitori, dintre care diabetului zaharat în revine - 25,7 persoane la 10000
locuitori [4]. În acest context, s-a preconizat de a analiza consumul medicamentelor indicate în
tratamentul sistemului cardiovascular şi a diabetului zaharat din lista de medicamente
compensate pentru anii 2009-2012.
Obiectivele
Determinarea consumului de medicamente compensate pentru unele categorii de maladii
pe teritoriul Republicii Moldova. Identificarea grupelor de medicamente cu consum sporit şi
evidenţierea factorilor ce au indus acest fenomen.
Material şi metode
În calitate de obiect de cercetare au servit listele de medicamente rambursabile, eliberate
populaţiei de către instituţiile farmaceutice contractate de Compania Naţională de Asigurări în
Medicină pentru anii 2008-2012. Analiza datelor prezentate, s-a efectuat în baza metodologiei
standard de calcul ATC/DDD recomandată de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii.
Rezultate obţinute
Datele cu privire la utilizarea şi cheltuielile pentru medicamente în cadrul asistenţei
medicale primare pot fi obţinute din diferite surse a canalelor de distribuţie [1,3]:
Date despre vânzări de la companii farmaceutice, depozite angrosiste;
Date despre realizare din cadrul farmaciilor;
Date privitor la procesul de rambursare din cadrul companiilor de asigurări medicale,
asiguri sociale şi alte părţi terţe;
Date cu privire la prescriere direct de la medici sau alte persoane ce au dreptul să prescrie
medicamente.
În cadrul studiului au fost utilizate date, recepţionate de la Compania Naţională de
Asigurări Medicale a Republicii Moldova. Datele prezentate conţin informaţie referitor la
numărul de comprimate eliberate, suma compensată de către CNAM şi suma achitată de către
pacient, care au permis de a analiza consumul de medicamente compensate.
Pentru calculul cantităţii eliberate de medicamente compensate din cadrul CNAM, s-a utilizat
sistema ATC/DDD, recomandată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii [2,5]. Ca unităţi de
măsurare a cantităţii de medicament utilizat s-a utilizat DDD – doza zilnică definită. DDD este o
unitate de măsura și ea nu întotdeauna este egală cu doza recomandată sau cu doza zilnică
prescrisă (PDD – doza zilnică prescrisă). Această doză a fost colectată de pe pagina web a OMS
[6]. Ca unitate de prezentare a rezultatelor consumului, s-a utilizat Doza Zilnică Definită la 1000
de populaţie asigurată pentru o zi. Utilizarea în DDD/1000 populaţie/zi a făcut posibilă studierea
gradului de utilizare a medicamentelor în zona Republicii Moldova în funcţie de modificările în
timp a numărului de populaţie asigurată medical şi a numărului de medicamente prescrise.
Formula de calcul a DDD/1000populaţie/zi:
Consumul total DDDs
DDD/1000populaţie/zi= x 1000 Nr. de populaţie asigurată x 365 zile
S-a calculat consumul total în DDD pentru medicamentele date. Unitatea de măsură
10DDD/populaţie/zi corespunde la 1% din populaţie. Apoi, rezultatele obţinute pentru fiecare
denumire comercială au fost grupate conform codului ATC. În rezultat au fost obţinute
Page 28
336
următoarele grupe ATC:
Medicamente utilizate în tratamentul sistemului cardio-vascular cu următoarele grupe
C01 (3 DCI); C03 (4 DCI); C04 (1 DCI); C07 (4 DCI); C08 (4 DCI); C09 (3 DCI).
Medicamente utilizate în tratamentul diabetului zaharat: A10 (3 DCI)
Pentru tratamentul maladiilor cardio-vasculare în lista de compensare sunt incluse 6 coduri ATC
ce au corespuns la 328 denumiri comerciale - C01 terapia cardiacă, C03 Diuretice, C04
Vasodilatatoare periferice, C07 Beta blocante, C08 Blocante ale canalelor de Calciu, C09
substanţe care acţionează asupra sistemului renin-angiotensină.
Figura1. Consumul în DDD/1000 populaţie/zi şi cheltuielile suportate de către CNAM şi
pacienţi pentru grupul ATC C01; C03
Figura 2. Consumul în DDD/1000 populaţie/zi şi cheltuielile suportate de către CNAM şi
pacienţi pentru grupul ATC C07; C08
Conform datelor din fig.1; 2 şi 3 se observă că cel mai mult sunt consumate preparatele
din grupa C09 (enalapril, ramipril, lisinopril), DDD/1000 populaţie/zi = 50, adică 5% din
populaţia Republicii Moldova consumă o doză de preparat în decurs de o zi. Preparatele din
grupa C08 (nifedipin, verapamil) şi C03 (indapamid, furosemid, spironolacton şi hidroclortiazid)
sunt consumate de 1% de populaţie pe parcursul unei zile. Medicamentele din grupa C07
(atenolol, metoprolol, propranolol şi bisoprolol) şi C01 (digoxin, isosorbit dinitrat şi amiodaron)
se consumă în mediu de 0,6% din populaţie pe zi. Cel mai mic consum revine grupei C04
(pentoxifilin) 0,018% din populaţie îl consumă pe zi.
Page 29
337
Figura 3. Consumul în DDD/1000 populaţie/zi şi cheltuielile suportate de către CNAM şi
pacienţi pentru grupul ATC C09; C04
Pe parcursul a patru ani de zile se atestă o creştere a consumului de medicamente
compensate din grupele C01, C03,C07, C08 şi C09, cu excepţia grupei C04 care este în scădere.
A fost observată creşterea concomitentă atât a consumului cât şi a numărului de reţete
compensate eliberate pentru aceste grupe de medicamente, fapt ce ne vorbeşte despre o majorare
a prevalenţei persoanelor cu maladii cardio-vasculare. Analiza cheltuielile financiare suportate
atât de către CNAM cât şi de populaţie, prezentate în fig. 1, 2 şi 3, au indicat:
Majorarea sumei achitate de către CNAM se atestă pentru grupele C01, C03, C07, C08,
C09, cu excepţia grupei C04;
Majorarea sumei achitate din buzunar de către pacienţi pentru grupele C01, C03, C07, C08;
Micşorarea sumei achitate de către pacienţi pentru grupele C04 şi C09, aceasta din urmă
fiind neînsemnată.
Creşterea cheltuielilor pentru medicamente este în corelaţie cu creşterea consumului de
medicamente, prima fiind condiţionată de oscilaţia preţurilor la medicamente pe parcursul anilor
2009-2012. Pentru sistemul de rambursare a Republicii Moldova nu este caracteristică
reglementarea preţurilor la medicamentele compensate, fapt ce nu permite o negociere a
preţurilor cu importatorii, distribuitorii angrosişti, ca în rezultat să se micşoreze cheltuielile atât
suportate de pacienţi cât şi de CNAM.
Figura 4. Consumul grupelor ATC C01; C03; C04; C07; C08; C09 în DDD/1000
populaţie/zi şi mortalitatea populaţiei prin bolile aparatului circulator la 100 mii locuitori
pentru anii 2009-2012
Page 30
338
Creşterea consumului de medicamente cardiovasculare însă nu influenţează micşorarea
mortalităţii pacienţilor prin maladii cardiovasculare fig.4. Prin urmare, nu este suficientă doar
administrarea preparatelor pentru micşorarea incidenţei şi prevalenţei maladiilor cardiovasculare,
dar şi o modificare a stilului de viaţa a pacienţilor: prescrierea unei diete, regim alimentar,
exerciţii fizice, igiena somnului etc.
Astfel o creştere a cheltuielilor pentru medicamente este în corelaţie cu o creştere şi a
consumului de medicamente şi concomitent indică o majorare a preţurilor la aceste
medicamente, deoarece în Republica Moldova preţurile la medicamentele compensate nu sunt
reglementate separat.
Consumul de medicamente antidiabetice a fost calculat pentru anii 2010-2012 (fig. 5),
până în anul 2011 aceste preparate nu erau incluse în lista de compensare. În rezultat am obţinut
un consum total de 0,47 – a. 2010; 0,52 – a. 2011; 8,01 – a. 2012 de DDD/1000 populaţie/zi.
Consumul de antidiabetice creşte, cu o majorare de 1,1 ori pentru anul 2011 şi de 15 ori pentru
anul 2012, astfel obţinem că 0,8% din populaţia administrează un antidiabetic pe zi. Conform
datelor statistice se atestă o creştere a prevalenţei populaţiei prin diabet zaharat a.2010 - 171,1 la
10000 populaţie, pentru a.2011-189,2 la 10000 populaţie.
Figura 5. Consumul în DDD/1000 populaţie/zi ATC - A10
Concomitent cu creşterea consumului de antidiabetice se atestă şi creşterea stabilă a mortalităţii
populaţiei prin diabet zaharat la 100 mii locuitori pentru anii 2010-2012: 10,1; 8,7; şi 9,3.
Cheltuielile suportate de către pacienţi pentru medicamentele antidiabetice nu au fost calculate
din motiv că aceste medicamente sunt compensate integral 100% de către Compania Naţională
de Asigurări Medicale.
Concluzii
Din punct de vedere al ameliorării sănătăţii populaţiei, creşterea esenţială a consumului
de medicamente cardiovasculare şi antidiabetice indică o evoluţie potenţial pozitivă a creşterii
numărului de pacienţi care urmează tratamentul medicamentos şi o creştere a complianţei medic
pacient. Creşterea consumului de diuretice şi beta-blocante este neînsemnată. Aceste tendinţe nu
sunt în corespundere c ghidurile clinice internaţionale de tratament, luând în considerare că
diureticele sunt medicamentele de prima linie indicate în tratamentul hipertensiunii arteriale.
Un factor esenţial care influenţează consumul şi cheltuielile pentru medicamente este preţul
medicamentului. Astfel medicamentele cu un preţ mai jos sunt mai solicitate de către pacienţi,
deoarece se micşorează şi coplată achitată de către el. De obicei, medicamentele ieftine, sunt
preparate generice, din care majoritatea nu dispun de echivalenţă terapeutică şi bioechivalenţă
cu preparatul original. Acest fapt induce o necorespundere a dozelor terapeutice de
administrare,ceia ce determină o creştere o dozelor şi asocierea altor preparate. Se recomandă de
a efectua companii de informare cu privire la utilizarea raţională a medicamentelor în cadrul
grupelor de pacienţi cu maladii cronice. Se recomandă de a se realoca sursele financiare pentru
medicamentele compensate din grupele celor cardiovasculare cu un consum mai mare să se
Page 31
339
introducă şi o cotă de compensare mai mare.
Bibliografie
1. Dickson M., Jacobzone S., Pharmaceutical Use and Expenditure for Cardiovascular
Disease and Stroke: A Study of 12 OECD Countries, Head of Publications Service
OECD 2, rue André-Pascal 75775 Paris, CEDEX 16, France, Copyright OECD 2003, p.
15-20.
2. Expenditure and Utilisation Indicators, the Library of European Union Pharmaceutical
Indicators, EURO-MED-STAT Group, March 2004, p. 18-23
3. Furtado C., Teixeria I. Cardiovascular Drug Utilization in Continental Portugal 2000-
2004, 22nd International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk
Management August 24- 27, 2006.
4. Indicatorii preliminari în format prescurtat privind sănătatea populaţiei şi activitatea
instituţiilor medico-sanitare pentru anii 2011-2012, Chişinău 2013, p. 34-36.
5. Introduction to Drug Utilization Research, WHO International Working Group for Drug
Statistics Methodology, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology,
WHO Collaborating Centre for Drug Utilization Research and Clinical Pharmacological
Services, © World Health Organization 2003, p. 36-39
6. http://www.whocc.no/atc_ddd_index/
ANALIZA DE MARKETING A MEDICAMENTELOR UTILIZATE ÎN
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT
Liliana Dogotari, Elena Chiţan
Catedra Farmacie Socială „Vasile Procopişin”, USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Marketing analysis of medicines used in the treatment of diabetes mellitus
Pharmaceutical market of Moldova it is saturated with antidiabetic pharmaceuticals and
most of them are imported. Availability of products used to treat diabetes is 54.28 % and
affordability of medicines which stimulate insulin secretion is - 923.75 MDL for minimum cost
and - 1003.89 MDL for maximum cost; for the medicines which increase insulin sensitivity, the
minimum cost is 920.67 MDL and maximum cost - 1063.57 MDL. The demand of antidiabetic
pharmaceuticals is partially satisfied.
Rezumat
Piaţa de medicamente din republica noastră este saturată cu preparate medicamentoase
antidiabetice şi în majoritate o alcătuiesc produsele medicamentoase de import. Accesibilitatea
fizică a produselor utilizate în tratamentul diabetului zaharat reprezintă 54,28 %, iar
accesibilitatea economică a medicamentelor stimulatoare de secreţie de insulină - costul minim
923,75 lei şi maxim – 1003,89 lei, preparatele ce cresc sensibilitatea la insulină - costul minim
alcătuieşte 920,67 lei şi maxim – 1063,57 lei. Cererea de medicamente antidiabetice utilizate
este parţial satisfăcută.
Actualitatea
Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, actualmente, în lume, numărul de
bolnavi cu diabet zaharat alcătuieşte 240 mln. Potrivit datelor statistice, în următorii 20 de ani
acest număr va creşte până la 380 de mln.
O problemă majoră reprezintă creşterea răspândirii diabetului zaharat în rândul copiilor şi
adolescenţilor - cu 3% în fiecare an, iar între preşcolari - cu 5% pe an.
Page 32
340
În Moldova, diabetul zaharat reprezintă aproape 50% din toate bolile legate de sistemul
endocrin şi metabolism. Pe parcursul ultimului deceniu, de două ori a crescut incidenţa
îmbolnăvirii de diabet, ceea ce a dus la invaliditate sau deces.
Piaţa de medicamente a Republicii Moldova dispune de un sortiment larg de preparate
utilizate în diabetul zaharat ce este bazat pe import. Elaborarea şi implementarea lor în practica
medicală reprezintă o problemă stringentă.
În aceste condiţii rolul informaţiei despre medicamente se amplifică datorită situaţiei de
autotratament şi utilizarea lor necontrolată, condiţionată de un şir de factori social - economici ce
influenţează negativ eliberarea preparatelor din farmacii.
În condiţiile de piaţă, concurenţei libere, precum şi a situaţiei dificile în sistemul de
sănătate, deosebit de actuală este şi problema utilizării raţionale a medicamentelor utilizate în
tratamentul diabetului zaharat.
Obiectivele
Pornind de la aceste raţionamente, scopul studiul dat constă în evidenţierea
particularităţilor pieţii preparatelor utilizate în diabetul zaharat, utilizarea lor şi determinarea
accesibilităţii fizice şi economice.
În conformitate cu scopul investigaţiei s-au formulat următoarele sarcini de lucru:
1. Evidenţierea celor mai des utilizate medicamente în tratamentul diabetului zaharat conform
protocoalelor clinice.
2. Determinarea accesibilităţii fizice conform datelor obţinute în baza unui studiu efectuat în
farmaciile municipiului Chişinău.
3. Determinarea accesibilităţii economice, prin calculul min. şi max. a medicaţiei utilizate.
Rezultate şi discuţii
Prin frecvenţa răspândirii, diabetul zaharat intră în categoria aşa-numitelor maladii
cronice ale actualei civilizaţii. Pe cât de simplă pare astăzi determinarea nivelului glicemiei, pe
atât de dificilă este totuşi determinarea prevalenţei diabetului zaharat la o anumită categorie de
populaţie. Acest lucru se datorează în mare măsură faptului, că standardele de diagnosticare a
bolii nu sunt încă uniform aranjate.
Se estimează că 2-6% din populaţia Europei Occidentale şi a Americii de Nord suferă de
diabet zaharat. şi mai alarmant este că aproape o treime dintre aceşti bolnavi nu sunt conştienţi
de existenta bolii. Diabetul zaharat este mai frecvent întâlnit la locuitorii urban decât la cei rurali.
Cauzele apariţiei şi dezvoltării maladiei sunt: factori ereditari, genetici şi factorii de
mediu. Organizaţia Mondială a Sănătăţii recunoaşte trei forme principale de diabet zaharat: tipul
I, tipul II şi gestaţional (de sarcină). Cele mai frecvente forme de diabet zaharat sunt de tip I şi în
R. Moldova alcătuieşte 10-15% bolnavi şi cel de tipul II - 85-90%.
Factorii ce contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat de tip 2 sunt:
greutatea corporală excesiva şi lipsa de exerciţiu fizic, adică sedentarismul.
stresul psihic excesiv, mai ales stresul de aglomeraţie.
abuzul alimentar, respectiv excesul de produse zaharoase.
Toţi aceşti factori ar putea explica de ce diabetul zaharat este mai frecvent în mediul
urban. În funcţie de cauză, diabetul se împarte în diabet zaharat primar şi diabet zaharat
secundar. Atunci când nu există nici o altă boală asociată, vorbim de diabet zaharat primar.
Principalele dificultăţi cu care se confruntă persoanele cu această maladie în ţara noastră
sunt lipsa posibilităţii de testare la domiciliu. Pacienţii nu sunt asiguraţi cu testele gratuite pentru
controlul individual al nivelului de zahăr din sânge şi insulină cu efect rapid.
În Moldova, de la începutul anului 2008 sunt la evidenţă 49 080 bolnavi cu diabet
zaharat, inclusiv 395 mii de copii cu diabet zaharat tip I şi 72 mii adolescenţi cu tip II.
Conform datelor statistice, dacă în anul 2009 au fost înregistrate puţin peste 7000 de
cazuri noi de diabet zaharat, în 2010 cifra s-a apropiat de 8000, iar în 2011 şi 2012 acest indice a
Page 33
341
depăşit cifra de 9000 şi respectiv 10 000 de oameni. În anul 2012 s-a stabilit o creştere a
numărului de bolnavi cu diabet zaharat cu peste 60 000 cazuri (fig.1).
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
2009 2010 2011 2012
Figura 1. Datele statistice privind cazurile de îmbolnăvire cu diabet zaharat
În tratamentul diabetului zaharat se utilizează următoarele preparate medicamentoase
(tab.1).
În Republica Moldova, în perioada anilor 2008 - 2012 au fost înregistrate 18 denumiri de
produse medicamentoase utilizate în tratamentul afecţiunii cercetate (fig.2).
Tabelul 1
Principalele medicamente utilizate în tratamentul diabetului zaharat tip II
Grupa Mecanism de acţiune Subgrupa Preparate
Durata de
acţiune,
în ore
Doza
zilnică,
mg
Stimulatoare
ale secreţiei
de insulină
(secretagoge)
Stimulează secreţia insulinei
Sulfonilureice
Gliclazidă
Glipizidă
Gliquidonă
Glibenclamidă
Glimepirid
6 - 12
16 - 24
5 - 7
12 - 24
12 - 2
80 -
320
2,5 - 20
15 -
120
2,5 - 20
2 - 8
Derivaţi de
metiglinide
Repaglinidă
Nateglinidă
3 - 4
3 - 4
1,0 - 16
240-36
Preparate
ce cresc
sensibilitatea
la insulina
cresc sensibilitatea
ţesuturilor la insulină;
scad producţia
hepatică de glucoză
Biguanide Metformina 4 - 12
1500 -
2550
Tiazolidindione Rosiglitazonă
Pioglitazona
8 - 12
16 - 2
4 - 8
15-4
IAG
inhibă hidroliza
carbohidraţilor complecşi
la nivelul intestinului
Acarboză 2 - 4 75 -
300
Incretinomime-
tice
stimulează secreţia
insulinei prin
intermediul creşterii
activităţii incretinelor
Agoniştii GLP-
1
Exenatida
Liraglutida
10
18
20
1,2
Inhibitorii DPP
Sitagliptina
Vildagliptina
Saxagliptina
18 - 20
12
18 - 20
100
100
5
Page 34
342
0
1
2
3
4
5
6
7
2008 2009 2010 2011 2012
Figura 2. Statutul înregistrărilor de medicamente utilizate în tratamentul diabetului
zaharat la data 01-01-2013.
Se evidenţiază o creştere evidentă a înregistrărilor produselor cercetate în perioada
an.2008-2009 şi perioada an.2010-2011, pe când în 2011-2012, se evidenţiază o micşorare a
acestora.
Unul din factorii ce au condus la micşorarea numărului de înregistrări a fost înregistrarea
preţului de la producător. La fel, sunt multe denumiri de produse studiate, ce le-au expirat
certificatele de înregistrare şi sunt în aşteptarea reînregistrărilor şi obţinerii noilor certificate de
înregistrare.
Utilizarea medicamentelor este dependentă de maladia în cauză, adică pentru fiecare este
caracteristic un set de preparate medicamentoase selective. Conform protocoalelor clinice, s-a
întocmit o listă cu toate preparatele utilizate în tratamentul diabetului zaharat, care satisfac pe
deplin tratamentul acestuia.
Printre producătorii străini, ce aprovizionează piaţa farmaceutică cu medicamente
utilizate în diabetul zaharat se numără:
LaborMed Pharma – România;
Zdorovie SRL – Ucraina;
Berlin-Chemie AG (Menarini Group) – Germania;
Worwag Pharma GmbH&Co – Germania;
Leş Laboratoires Servier – Franţa;
Merck Sânte – Franţa;
Laboratori Guidotti SpA – Menarini Group, Italia etc.
Conform datelor protocoalelor clinice ale Ministerului Sănătăţii al Republica Moldova
accent am pus pe studiul diabetului zaharat la adulţi, preparatele utilizate de către pacienţi cu
scopul administrării unui tratament hipoglicemiant adecvat, cât şi reducerea complicaţiilor acute
şi cronice ale diabetului zaharat.
În urma analizei pieţei farmaceutice, s-a stabilit, că majoritatea produselor antidiabetice
au forma de prezentare tabletată.
Indicatorul accesibilităţii fizice a medicamentelor reprezintă cota farmaciilor în care, la
momentul colectării datelor, au fost prezente medicamente incluse în listă.
Accesibilitatea fizică constituie 54,28 %, ceea ce denotă că pacienţii trebuie să intre în
mai multe farmacii pentru a primi întreg setul de preparate indicate de medicaţia diabetului
zaharat.
Accesibilitatea economică a fost determinată prin calculul costului în mediu a medicaţiei
cercetate, conform protocoalelor clinice naţionale.
Page 35
343
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Preț minim Preț maxim
lei
Figura 3. Accesibilitatea economică a medicamentelor studiate în farmaciile mun.Chişinău
La preparatele stimulatoare de secreţie de insulină (secretagoge) costul maxim (fig. 3)
este de 1003,89 lei, iar cel minim de 923,75 lei; preparatele ce cresc sensibilitatea la insulină,
posedă costul maxim 1063,57 lei şi cel minim 920,67 lei.
Conform rezultatelor obţinute, cererea de medicamente utilizate în diabetul zaharat este
parţial satisfăcută.
Concluzii
1. Pe parcursul perioadei an. 2008 – 2012 au fost înregistrate 18 produse medicamentoase
utilizate în tratamentul diabetului zaharat.
2. Accesibilitatea fizică a medicamentelor utilizate în tratamentul diabetului zaharat reprezintă
54,28%, ceea ce denotă că piaţa farmaceutică este parţial saturată cu aceste medicamente.
3. Accesibilitatea economică a preparatelor utilizate în tratamentul diabetului zaharat, conform
protocoalelor clinice naţional reprezintă: preparate stimulatoare ale secreţiei de insulină -
costul maxim este de 1003,89 lei iar cel minim de 923,75 lei; preparatele ce cresc
sensibilitatea la insulină, vor avea costul maxim 1063,57 lei şi cel minim 920,67 lei.
Bibliografie
1. Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor
2. Reglementarea activităţii farmaceutice în Republica Moldova // Chişinău, 2007, 1038 pag.
3. Raportul naţional de dezvoltare umană // Chişinău, 2011, 185 pag.
4. www.amed.md
5. www.cnam.md
6. www.ms.gov.md
7. www.statistica.md
8. www.who.int/ medicines/publications/essentialmedicines/ed/index.html
Page 36
344
ASPECTE ALE ASISTENŢEI FARMACEUTICE ÎN ZONELE RURALE
Anatolie Peschin, Zinaida Bezverhni
Catedra Farmacia Socială ”Vasile Procopişin”, USMF ”Nicolae Testemiţanu”
Summary
Aspects for pharmaceutical assistance in rural areas
This study represents a complex analysis of pharmaceutical assistance in rural areas of
Republic of Moldova, based on the example of Edinets district. The following aspects of
pharmaceutical assistance have been studied: use of medicines, pharmaceuticals at home, sources
of medicines supply, and the frequency of medicines’ procuring, % of family budget spent for
medicines, availability of medicines, information sources. The indicators “population-pharmacy”
and “population-pharmacist” have been determined for 4 North districts.
Rezumat
Studiul dat reprezintă o analiză complexă a asistenţei farmaceutice în zonele rurale ale
Republicii Moldova, pe exemplul raionului Edineţ. Au fost studiate aspecte ale asistenţei
farmaceutice cum sunt: utilizarea medicamentelor, prezenţa medicamentelor la domiciliu, sursele
de aprovizionare cu medicamente, frecvenţa procurării medicamentelor, % bugetului familiar
pentru medicamente, accesibilitatea fizică a medicamentelor, sursele de informare despre
medicamente. De asemenea au fost determinaţi indicatorii „populaţie-farmacie” şi „populaţie-
farmacist” pentru 4 raioane de nord.
Actualitatea
Nici un sistem de ocrotire a sănătăţii nu este capabil de a compensa cheltuielile legate de
preparate medicamentoase aflate pe piaţa farmaceutica naţională. Au apărut factori noi, care
influenţează accesul la medicamente, cum sunt: sporirea rolului întreprinzătorilor privaţi în
sectorul farmaceutic, reformele în sistemul ocrotirii sănătăţii, urmările globalizării.
În scopul optimizării surselor bugetare limitate alocate asigurării medicamentoase sunt
utilizate metode şi abordări diferite.
În procesul asigurării cu medicamente se formează şi se perfecţionează politica
farmaceutică regională locală, care se bazează pe o analiză profundă a pieţii farmaceutice a
Republicii Moldova, cu evaluarea particularităţilor socio-economice, medico-demografice,
sanitar-epidemiologice şi altele, şi cu utilizarea recomandărilor OMS.
Activitatea farmaceutică în Republica Moldova este reglementată de LEGE Nr. 1456 din
25.05.1993 cu privire la activitatea farmaceutică, şi anume articolul 19-lea, în care sunt stabilite
normative demografice privind fondarea farmaciilor noi.
Reieşind din cele menţionate mai sus, scopul studiului dat este: elaborarea abordărilor
teoretice şi metodice de formare ale asistenţei farmaceutice drept o direcţie prioritară de
ameliorare a accesibilităţii medicamentelor populaţiei rurale (în baza raionului Edineţ).
Pentru atingerea scopului au fost propuse următoarele obiective:
• Studierea şi generalizarea tendinţelor cercetărilor actuale în domeniul elaborării şi
implementării politicii farmaceutice naţionale şi regionale în Republica Moldova şi peste
hotare;
• Caracterizarea sistemului asistenţei farmaceutice şi reglementarea lui de către stat;
• Analiza mediului extern şi intern al sistemului asistenţei farmaceutice la nivel raional şi
determinarea factorilor, ce influenţează formarea pieţii farmaceutice cu prognozarea
tendinţelor;
• Elaborarea modelului conceptual al politicii farmaceutice regionale (în baza raionului
Edineţ)
Page 37
345
Material şi metode
Baza metodologică a cercetării constituie conceptele a managementului autohton şi străin
privind asistenţa cu medicamente a populaţiei, principiile abordării sistemice. Drept obiect de
studiu au servit întreprinderile farmaceutice din raionul Edineţ; materiale statistice şi
informaţionale a Ministerului Sănătăţii Republicii Moldova; datele Serviciului de Statistică;
chestionarele colectate în rezultatul sondajului populaţiei raionului Edineţ. În calitate de metode
de studiu au fost utilizate metodele de comparaţie, retrospectivă, logică, documentară, modelarea
de structură, gruparea analitică a datelor, matematico-statistică şi grafică.
Rezultate
Pentru analiza asistenţei farmaceutice în Republica Moldova, în studiu au fost incluse 4
raioane învecinate: Briceni, Donduşeni, Edineţ şi Râşcani. Analizând indicatorul „farmacie-
populaţie” putem constata că în 2 dintre 4 raioane incluse în studiu (Briceni şi Edineţ) sunt
obţinute rezultate mai joase decât normele stabilite cu privire la numărul de locuitori la 1
farmacie+filială, ce poate avea efecte pozitive asupra populaţiei, dar nu este economic rentabile
pentru farmacii.
O situaţie contrară se observă în raioanele Donduşeni şi Râşcani, unde indicatorul
menţionat depăşeşte considerabil normativele, în deosebi, în raionul Râşcani în anul 2009
numărul de locuitori la 1 farmacie + filială a constituit 7 090, iar în anul 2011– 5000. Aceşti
indicatori ne demonstrează că situaţia existentă în raioanele incluse în studiu este departe de
normele recomandate, fapt ce influenţează negativ asigurarea cu medicamente a populaţiei lor.
(fig. 1.)
Analizând indicatorul statistic „farmacist-populaţie” datele expuse în tabelul prezentat ne
demonstrează că timp de 5 ani în trei dintre cele 4 raioane incluse în studiu (Briceni, Dondiuşeni,
Edineţ) nivelul maxim al specialiştilor a fost înregistrat în anul 2010, cu indicatorul 8,9; 8,6; 7,5;
respectiv. (fig. 2.)
Menţionăm că în raionul Râşcani această situaţie se observa începând cu anul 2007, când
indicatorul era 5,3, iar spre anul 2011 a scăzut considerabil, fenomen observat în celelalte
raioane doar după anul 2010.
Studierea surselor bibliografice, indicatorilor principali de asigurare a populaţiei din 4
raioane, materialelor statistice, indicatorilor demografici Republicii Moldova, a demonstrat că cu
toate că numărul farmaciilor în Republica Moldova creşte, iar în ultimele decenii este susţinută o
politică de stat cu privire la îmbunătăţirea asigurării cu medicamente, totuşi se menţin probleme
Fig. 2. Indicatorul statistic «farmacist-populaţie»
pentru raioanele Briceni, Donduşeni, Edineţ, Râşcani,
a. 2007-2011
Fig. 1. Indicatorul statistic «farmacie-populaţie»
pentru raioanele Briceni, Donduşeni, Edineţ, Râşcani,
a. 2007-2011
Page 38
346
ale asigurării farmaceutice a populaţiei, în deosebi în unele raioane cu populaţie preponderent
rurală ale Republicii Moldova.
O altă sarcină a studiului prezintă studiul sociologic privind următoarele aspecte ale
asistenţei farmaceutice a locuitorilor raionului Edineţ: utilizarea medicamentelor, prezenţa
medicamentelor la domiciliu, sursele de aprovizionare cu medicamente, frecvenţa procurării
medicamentelor, % bugetului familiar pentru medicamente, accesibilitatea fizică a
medicamentelor, sursele de informare despre medicamente.
În baza datelor obţinute a fost determinat portretul socio-demografic al consumatorului de
produse farmaceutice. Este o femeie cu vârsta cuprinsă între 21 şi 60 ani, cu studii medii de
specialitate, locuind în zona rurală, fiind angajată în câmpul muncii. Această femei este
căsătorită şi are 2 copii.
Consumatoarea de produse farmaceutice duce un mod de viaţă activ, practică sportul în
30% cazuri. Maladiile cronice înregistrate la persoanele incluse în studiu din raionul Edineţ sunt:
artrita reumatoidă (23%), gastrita (19%), diabetul zaharat, ulcer stomacal şi duodenal, pancreatita
respectiv a câte 10% fiecare maladie.
Aproximativ jumătate din consumatori (42%) păstrează acasă de la 10 la 30 remedii
medicamentoase, dintre care majoritatea sunt procurate în farmaciile raionale, iar 4% sunt
obţinute din spitale, 1% fiind procurate din alte ţări.
Toţi respondenţii, circa 60%, inclusiv şi rudele lor utilizează preparate medicamentoase
de sine stătător în scopul tratamentului maladiilor acute şi acordarea asistenţei medicale urgente
până la sosirea medicului.
38% din respondenţi apreciază cheltuielile lor pentru medicamente ca fiind de 10-20%,
iar 30% din respondenţi - până la 10%.
În acelaşi timp 40% din persoane incluse în studiu, susţin că au o farmacie amplasată la
o distanţă mai mică de 500 metri de la domiciliu. (fig. 4.)
40
46
13
1 00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
< 0,5 km 0,5-1,0 km 1,0-3,0 km 3,0-10,0 km
> 10 km
Cel mai des (astfel susţin 40% din respondenţi), medicamentele sunt procurate în baza
indicaţiilor medicului şi recomandărilor farmacistului (41%), după care urmează experienţa
personală (16%) şi sfaturile prietenilor (3%). Este îmbucurător faptul că nici unul din
respondenţi nu se ghidează după publicitatea medicamentelor (fig. 4.)
Fig.3.Ponderea cheltuielilor pentru medicamente în
bugetul familiei
Fig.4. Distanţa până la cea mai apropiată farmacie
Page 39
347
După alegerea medicamentului necesar, sursa de principală de informare cu privire la
medicament pentru consumatorii raionului Edineţ rămâne sfatul farmacistului (34%) şi a
medicului (32%), doar după care instrucţiunea anexată la preparat. Internetul a fost plasat de
către 10% respondenţi pe locul 4. (fig. 5.)
Concluzii
În rezultatul studiului efectuat, putem concluziona că management-auditul al situaţiei
existente de aprovizionare cu medicamente care a fost efectuat, a stabilit că la nivelul subiecţilor
Republicii Moldova problemele de organizare ale asistenţei farmaceutice sunt reglementate de
Legea cu privire la activitatea farmaceutică, însă lipseşte coordonarea activităţii (reglementarea
şi controlul) asupra fondării farmaciilor noi în concordanţă cu planul Naţional de amplasare a
farmaciilor, conform prevederilor Legii, în deosebi în sectorul rural.
Rezultatele cercetării efectuate confirmă, că organizarea asigurării cu medicamente în
zonele rurale nu este satisfăcătoare, ce confirmă necesitatea elaborării, reglementării şi
implementării în practica activităţii MS RM a unor abordări complexe în optimizarea asistenţei
farmaceutice în raioanele republicii.
A fost stabilit că preparatele farmaceutice sunt procurate de către populaţie legal
preponderent prin farmacii şi parţial din spitale, dar există aspectul negativ de creare a unor
surplusuri de medicamente la domiciliu şi povara grea pentru bugetul familiei. Acest fapt ne
demonstrează necesitatea elaborării, reglementării şi efectuării anumitor măsuri, care ar favoriza
aducerea acestor indicatori înconformitate cu standardele internaţionale.
Bibliografie
1. Legea cu privire la activitatea farmaceutică nr. 1456-XII din 25.05.93 Republicată: Monitorul
Oficial nr.59-61/200 din 15.04.2005 Monitor nr.7/210 din 1993
Fig.4. Prioritatea recomandărilor la procurarea
medicamentelor de către locuitorii raionului Edineţ.
Prioritatea recomandărilor la procurarea
medicamentelor de către locuitorii raionului Edineţ.
Fig.5. Sursele de informaţie despre medicamente
pentru locuitorii raionului Edineţ
Page 40
348
CARACTERISTICA SISTEMULUI AUTOHTON DE PRODUCERE A
MEDICAMENTELOR
Stela Adauji, Mihail Brumărel, Nadejda Ciobanu, Elena Purice
Catedra Farmacie Socială ”Vasile Procopişin”, USMF ”Nicolae Testemiţanu”
Summary
Characteristic of the local system of medicine manufacturing
The pharmaceutical industry has found its development resources at the beginning of 20-30
years of twentieth century, today being the first among industries that invest in research and
development. Moldova is currently at the stage of medicine’s market globalization. Since 2006, it has
being represented a dynamic evolution by increasing number of pharmaceutical companies. There
has been an increasing in the share of indigenous medicines in the pharmaceutical market, which is
18.1% of the total number of authorized medicinal products in the Republic of Moldova. The share
of indigenous medicines from those with major social importance is 65,15% of all those found in the
list, and in the OTC list the domestic products are 26.25%.
Rezumat
Industria farmaceutică şi-a găsit resursele în dezvoltare la începutul anilor 20-30 ai
secolului XX, astăzi fiind prima în topul industriilor care investesc în cercetare şi dezvoltare.
Actualmente Republica Moldova se află în etapa globalizării pieţei medicamentului. Începând cu
anul 2006, aceasta prezintă o evoluţie dinamică, numărul întreprinderilor farmaceutice
majorându-se. Se atestă o majorare a ponderii medicamentelor indigene pe piaţa farmaceutică,
ceea ce constituie 18,1% din numărul total al medicamentelor autorizate în Republicii Moldova.
Cota parte a medicamentelor indigene din cele de importanţă socială majoră constituie 65,15%
din totalitatea celor regăsite în listă, iar în lista OTC cele autohtone constituie 26,25%.
Actualitatea O sănătate bună şi o viaţă fericită sunt încă vise îndepărtate pentru o mare parte din
populaţia lumii. Extinderea acestei necesităţi nesatisfăcute alimentează creşterea multor industrii
globale, printre care se evidenţiază sfera medicinii şi farmaciei, care şi-a găsit resursele în
dezvoltarea industriei la începutul anilor 20-30 ai secolului XX. Dezvoltarea acestei sfere în
ultimii ani decurge destul de rapid, datorită investiţiilor masive în cercetările ştiinţifice. Industria
farmaceutică este prima în topul industriilor care investesc în cercetare şi dezvoltare. Astfel, în
ultimii ani, investiţiile în cercetarea şi dezvoltarea ramurii farmaceutice au alcătuit circa 16% din
volumul circuitului şi s-au plasat pe locul întâi, întrecând chiar şi domeniul tehnologiilor
informaţionale [1].
Una dintre particularităţile producerii industriale a medicamentelor este profilizarea ei în
cadrul ramurii sau, altfel zis, crearea întreprinderilor specializate pentru producerea unei
nomenclaturi limitate de produse. O astfel de specializare permite orientarea spre elaborarea şi
implementarea tehnologiilor avansate pentru producerea unui anumit tip de produse. Cooperarea
în domeniul cercetării a fost înscrisă în Actul Unic European din 1986, ca obiectiv comunitar al
finalizării economice a Tratatului de la Roma, din anul 1957. Prima directivă de armonizare
europeană privind fabricarea specialităţilor farmaceutice este cea stabilită prin Tratatul de la
Roma din 26 ianuarie 1965, prin care CEE a reglementat legislaţia în acest domeniu [1].
Pieţei farmaceutice, fiind o varietate a pieţelor de consum şi un component al pieţei
serviciilor de sănătate şi a produselor farmaceutice, i se atribuie, pe de o parte, funcţiile şi
caracteristicile pieţei în general, iar pe de alta, în virtutea produselor specifice – medicamentele –
unele particularităţi:
creşterea continuă a numărului de medicamente;
imposibilitatea producătorilor autohtoni să asigure necesităţile consumatorilor de
medicamente cu tot sortimentul necesar;
medicamentele (destinate tratamentului sau în scop profilactic) reprezintă produse specifice
Page 41
349
cu un ciclu de viaţă îndelungat (elaborare-autorizare-fabricare-distribuţie-consum);
consumatorul nu întotdeauna este independent în procesul decizional asupra procurării
medicamentului, cu excepţia celor din lista OTC;
cererea pentru medicamentele ce se eliberează conform reţetei (Rx) nu este formată de
consumator;
cererea pentru medicamente se formează şi este influenţată preponderent de structura
nozologiilor;
reglementarea întregului segment de circulaţie a medicamentului: de la elaborare până la
consum, etc.
Piaţa farmaceutică se caracterizează prin dinamica pozitivă a vânzărilor globale,
diversificarea produselor, înăsprirea luptei de concurenţă pe pieţele de consum etc. [2].
Scopul lucrării a fost studiul evoluţiei producerii industriale autohtone şi aprecierea
asigurării pieţei farmaceutice cu medicamente autohtone.
În vederea atingerii scopului trasat au fost stabilite următoarele sarcini de lucru:
analiza evoluţiei producerii autohtone de medicamente;
stabilirea ponderii medicamentele autohtone din numărul celor autorizate în Republica
Moldova la data de 01.05.2013;
clasificarea medicamentelor autohtone după forme farmaceutice şi prezenţa lor pe piaţa faţă
de cele înregistrate de către producătorii autohtoni;
studierea gamei sortimentale a medicamentelor autohtone conform clasificării ATC;
aprecierea nivelului de asigurare cu medicamente de importanţă socială şi OTC de către
producătorii autohtoni;
analiza preţului mediu per ambalaj pentru medicamentele indigene.
Materiale şi metode
Pentru realizarea obiectivului drept suport au servit datele din Nomenclatorul de Stat al
medicamentelor; Clasificatorul medicamentelor; Catalogul naţional de preţuri de producător la
medicamente; acte legislative de normare a activităţii farmaceutice şi a producerii
medicamentelor; date statistice oferite de producătorii autohtoni. Pentru prelucrarea datelor au
fost utilizate metode matematice, statistice cu aplicarea programei Microsoft Excell.
Rezultate
Actualmente circa 80% din producţia mondială de medicamente este concentrată în SUA,
Germania, Anglia, Elveţia, Franţa, Japonia, Italia, Canada, Olanda, Belgia şi Danemarca [4]. În
Republica Moldova, condiţiile producerii şi punerii pe piaţă a produselor medicamentoase,
precum condiţiile şi măsurile pentru asigurarea calităţii sunt reglementate prin următoarele acte
legislative şi normative:
Legea cu privire la activitatea farmaceutică Nr. 1456-XII din 25.05.1994;
Legea cu privire la medicamente Nr. 1409-XIII din 17.12.1997;
Politica de Stat în domeniul medicamentului, aprobată prin Hotărârea Parlamentului RM Nr.
1352-XV din 03.10.2002;
Ordinul MSPS RM Nr. 24 din 12.01.2006 „Cu privire la autorizarea fabricaţiei
medicamentelor, produselor farmaceutice şi parafarmaceutice în Republica Moldova”;
Ordinul MSRM Nr. 521 din 01.06.2012 „Privind controlul de stat al calităţii medicamentelor”;
Ordinul MSRM Nr. 309 din 26.03.2013 „Cu privire la aprobarea Regulilor de Bună Practică
şi Fabricaţie a Medicamentelor (GMP) de uz uman.
GMP a fost pentru prima dată acordat de OMS în 1964 şi prezintă acea parte a asigurării
calităţii, care garantează că producţia se controlează în permanenţă la corespunderea standardelor
de calitate, corelate cu destinaţia ei. Regulile se aplică atât producţiei cât şi controlului calităţii [3].
Producerea de medicamente şi calitatea lor sunt organic dependente, deoarece calitatea
producţiei farmaceutice se formează pe parcursul executării procesului tehnologic luând în
Page 42
350
18,10%
81,90%
Medicamente autohtone
Medicamente din import
consideraţie toţi factorii cum ar fi starea încăperilor, utilajul, calitatea materiei prime, potenţialul
de cadre ş.a. [3].
Medicamentele fabricate în Republica Moldova şi materiile prime utilizate la fabricarea
şi/sau prepararea medicamentelor, sânt supuse în mod obligatoriu controlului de stat al calităţii,
ceea ce este stabilit prin Ordinul MSRM Nr. 521 din 01.06.2012 ”Privind controlul de stat al
calităţii medicamentelor”.
Astăzi Republica Moldova se află în etapa globalizării pieţei medicamentului,
internaţionalizării medicamentului industrial, unde revoluţia în comunicarea electronică îşi pune
vizibil amprenta, iar dezvoltarea companiilor producătoare de medicamente este puternic
influenţată de gradul de cooperare cu alte companii farmaceutice şi de politica lor în domeniul
mediului. Industria farmaceutică a Republicii Moldova, începând cu anul 2006, a pornit să se
dezvolte. Se atestă şi creşterea volumului producţiei medicamentelor autohtone, a vânzărilor pe
piaţa internă şi a exportului [3].
Industria farmaceutică naţională a moştenit din epoca sovietică o singură întreprindere de
producere a medicamentelor – Farmaco S.A. Pe parcursul anilor de independenţă, lista
producătorilor naţionali de medicamente s-a completat sistematic cu noi nume, ajungând în
prezent 28 la număr (figura 1). Pe parcursul a 10 ani, numărul întreprinderilor farmaceutice a
crescut, astfel încât în 2001, deja activau 33 de întreprinderi pe piaţa farmaceutică autohtonă.
Cela mai multe întreprinderi au fost înregistrate în perioada 2003-2006, iar din 2007, numărul
acestora a scăzut, astfel încât în 2013 activează 28 întreprinderi farmaceutice.
Figura 1. Dinamica fondării întreprinderilor producătoare de medicamente
La 01.05.2013, din cele 28 întreprinderi înregistrate şi implicate în procesul de producere
a medicamentelor, se atestă câteva întreprinderi farmaceutice care s-au realizat pe piaţa
farmaceutică printr-un număr considerabil de medicamente înregistrate, fapt care se regăseşte în
Nomenclatorul de Stat al medicamentelor. Conform acestui clasament, primul loc, după numărul
de medicamente înregistrate – 232, îi revine companiei S.C. Balkan Pharmaceuticals S.R.L. Pe
locul secund se plasează Î.M. Farmaco S.A., cu 161 denumiri înregistrate, iar locul trei îl deţine
Î.M. RNP Pharmaceuticals S.R.L. – 125 denumiri de medicamente, după care urmează
Farmaprim S.R.L. – 123 denumiri, Depofarm
S.R.L. – 117 denumiri, Universal-Farm S.R.L.
– 86 denumiri şi Î.C.S. Eurofarmaco S.A. – cu
64 denumiri de medicamente înregistrate.
Nomenclatorul de Stat al
medicamentelor la data de 01.05.2013 număra
6374 denumiri, dintre care 1154 produse
autohtone, ceea ce constituie 18,1% din cifra
totală de produse înregistrate. De aici rezultă că
asigurarea cererii de medicamente din import
are o pondere de 81,9% (5220 denumiri). Figura 2. Asigurarea cererii de medicamente
Farmaprim SRL este o companie farmaceutică care îşi dedică întreaga activitate
îmbunătăţirii sănătăţii şi calităţii vieţii, oferind produse farmaceutice de înaltă calitate.
Aceasta oferă un portofoliu larg de produse, la moment fiind înregistrate 123 de poziţii,
Page 43
351
ceea ce reprezintă 10,65% din medicamentele autohtone şi aproximativ 2% din totalul de
medicamente înregistrate în Republica Moldova.
Medicamentele Farmaprim S.R.L. le găsim în diverse forme farmaceutice moi ca
supozitoare, ovule, creme, geluri, unguente, soluţii, suspensii, siropuri.
După grupele farmacoterapeutice, conform clasificării ATC, majoritatea medicamentelor
înregistrate aparţin grupei D – preparate dermatologice – 35%, urmate de medicamentele din
grupa G – aparatul genito-urinar şi hormoni sexuali – 20%. Cea mai mică pondere o au
medicamentele din grupa J – antiinfecţioase de uz sistemic – 1%.
În prezent, produsele Farmaprim sunt prezente în toate ţările CSI, cu cele mai multe
medicamente înregistrate în Republica Belarusă – 53, Kîrghizstan – 48 şi Uzbekistan – 47. Mai
mult, compania a reuşit şi înregistrarea a 4 produse în Vietnam.
Î.M. RNP Pharmaceuticals SRL este o întreprindere mixtă moldo-bulgară, fondată în
anul 2003. La momentul actual, pe piaţa farmaceutică din Moldova sunt înregistrate 125 produse
medicamentoase în diverse forme farmaceutice (capsule, comprimate, siropuri, suspensii, emulsii
şi soluţii cutanate, pulbere pentru suspensie orală şi comprimate cu înveliş, tincturi). Conform
acestor date, compania deţine aproximativ 11% medicamente din cele autohtone, pe piaţa
farmaceutică a Republicii Moldova şi aproximativ 2% din totalul de medicamente înregistrate.
Compania oferă pieţei de medicamente preparate din 10 grupe terapeutice. Conform
codului ATC, grupele terapeutice de medicamente cu cea mai mare pondere sunt următoarele: J
– antiinfecţioase de uz sistemic – 46% şi D – preparate dermatologice – 15%. Datorită evoluţiei
dinamice, astăzi produsele “RNP Pharmaceuticals” au o prezenţă de succes pe piaţa Republicii
Moldova şi a ţărilor CSI.
Întreprinderea farmaceutică S.C. Balkan Pharmaceuticals SRL a fost fondată în anul
2006, fiind una dintre cele mai tinere de pe piaţa farmaceutică. Aceasta s-a dezvoltat şi a evoluat
foarte repede, realizându-şi scopul de a produce cât mai multe produse farmaceutice eficiente şi
calitative, astfel încât în prezent, potrivit Nomenclatorului de Stat al medicamentelor, deţine cele
mai multe denumiri de medicamente înregistrate – 230. Printre acestea enumerăm o gamă variată
de forme farmaceutice, printre care o pondere mai mare o au formele farmaceutice solide – 76%,
dintre care aproximativ 60% le revin comprimatelor.
S.C. Balkan Pharmaceuticals S.R.L. asigură cererea de medicamente cu produse din 13
grupe terapeutice, dintre care cea mai mare pondere o au medicamentele din grupele A – tract
digestiv şi metabolism – 19%, N – sistemul nervos central – 18% şi L – antineoplazice şi
imunomodulatoare – 14%. Această gamă de produse constituie o cotă parte de aproximativ 20%
din medicamentele autohtone şi circa 4% din totalul medicamentelor înregistrate în RM.
Universal-Farm SRL este o companie farmaceutică care din 1995 asigură populaţia cu
medicamente înalt eficiente, inofensive şi accesibile după preţ. Cu toate că întreprinderea şi-a
început activitatea, producând exclusiv unguente şi creme, în scurt timp aceasta a oferit pe pieţa
farmaceutică autohtonă şi o gamă largă de medicamente încapsulate şi sub formă de comprimate.
Actualmente, întreprinderea produce medicamente din 10 grupe farmacoterapeutice,
printre care enumerăm 22 % – medicamente din grupa D – preparate dermatologice, 21% – J –
antiinfecţioase de uz sistemic, 19% – C – sistemul cardiovascular. Cu întreaga gamă de produse
medicamentoase, compania deţine cota parte de 7,45% din piaţa farmaceutică autohtonă şi
1,35% din totalul de medicamente înregistrate în ţară.
Compania Î.C.S. Eurofarmaco S.A., a fost fondată în anul 1997, în Chişinău, cu
participarea capitalului străin. Compania a demonstrat o creştere puternică şi o evoluţie
dinamică, astăzi fiind printre cei mai mari producători de medicamente din Republica Moldova,
având înregistrate 64 produse farmaceutice. Aceasta înseamnă că, la moment, compania
contribuie la producţia autohtonă cu cota parte de 5,54%, iar din totalul de medicamente
înregistrate – cu 1%. Compania dispune de condiţii de fabricaţie moderne, cu capacităţi de
producţie specializate în condiţionarea medicamentelor în capsule, comprimate, siropuri,
suspensii şi pulberi. Totuşi, întreprinderea se orientează, în special, spre producerea formelor
solide, ceea ce constituie circa 78% din totalul gamei oferite.
Page 44
352
0 20 40 60 80
Sociale
OTC
65,15
26,25
34,85
73,75
De import Autohtone
Întreaga gamă sortimentală a produselor Eurofarmaco face parte din 9 clase terapeutice,
dintre care cele mai multe medicamente înregistrate sunt din grupa J – antiinfecţioase de uz
sistemic – 30%, urmate de medicamentele din grupa N – sistemul nervos central – 18%, din
grupa A – tract digestiv şi metabolism – 16% şi R – aparatul respirator – 15%.
Conform datelor din 2011, Eurofarmaco S.A. are autorizate în România şi în Republica
Belarusă 17 şi, respectiv, 9 produse.
La 22.06.2010, prin Hotărârea Guvernului Nr. 525, a fost aprobat Regulamentul cu
privire la modul de aprobare şi înregistrare a preţurilor de producător la medicamente. Ministerul
Sănătăţii asigură aprobarea şi înregistrarea preţurilor de producător la medicamente şi formarea
Catalogului naţional de preţuri [5]. În rezultatul analizei Catalogului naţional de preţuri de
producător la medicamente, s-a stabilit că, în prezent, cel mai mic preţ mediu per ambalaj
aparţine companiei MGV-Farm S.R.L. – 5,17 lei, iar cel mai mare preţ mediu per ambalaj
aparţine întreprinderii S.C. Balkan Pharmaceuticals S.R.L. – 205,6 lei.
Prin ordinul 959 din 01.10.2012 „Cu privire la asigurarea accesului populaţiei la
medicamente şi dispozitive medicale de importanţă socială”, Ministerul Sănătăţii a aprobat lista
medicamentelor şi dispozitivelor medicale de importanţă socială, prezenţa cărora este obligatorie
în farmaciile comunitare [5].
În baza denumirilor înregistrate în Clasificatorul medicamentelor s-a constatat că
întreprinderile autohtone asigură populaţia cu medicamente de importanţă socială majoră în
proporţie de 65,15% din totalitatea
celor regăsite în listă, dintre care o
gamă mai largă de medicamente de
importanţă socială este oferită de
către Farmaco S.R.L., ponderea
căreia constituie 30,3% din cele 66
denumiri regăsite în lista aprobată de
Ministerul Sănătăţii (fig. 3). Din
numărul total al medicamente din
lista OTC, care constituie 2038, de
origine autohtonă sunt 535, ceea ce
constituie circa 26% din întreaga listă. Figura 3. Ponderea medicamentelor indigene
în listele OTS şi de importanţă socială (%)
Concluzii
1. Analiza producerii autohtone de medicamente, a datelor statistice permite să concluzionăm o
evoluţie dinamică a producătorilor autohtoni. Totodată analiza comparativă evidenţiază o
majorare a ponderii medicamentelor autohtone pe piaţa farmaceutică a Republicii Moldova.
2. Pe piaţa farmaceutică din Republica Moldova sunt prezente medicamente indigene sub
diverse forme farmaceutice din toate clasele farmacoterapeutice conform clasificării ATC.
3. În rezultatul analizei listei Medicamentelor sociale aprobate prin ordinului MS RM nr. 959
din 01.10.2012 şi a nomenclaturii medicamentelor producătorilor autohtoni s-a constatat că
ele asigură populaţia cu medicamente de importanţă socială majoră în proporţie de
aproximativ 65% din totalitatea celor aprobate prin ordin.
4. Analizând Catalogul de preţuri de producător la medicamente a fost calculat şi stabilit preţul
mediu per ambalaj oferit de producătorii autohtoni la data 08.04.2013, cel mai mic fiind la
MGV-Farm SRL, iar cel mai mare la Balkan Pharmaceuticals S.R.L.
Bibliografie
1. Ciulu Ruxandra. Abordări strategice în industria farmaceutică mondială, Universitatea „Al.
I. Cuza” Iaşi, 13 pag.
2. Dogotari L., Lupu M., Peschin A. Marketing farmaceutic, Chişinău, 2013, 216 pag.
3. Safta V., Brumărel M., Ciobanu N., Adauji S. Management şi legislaţie farmaceutică,
Page 45
353
Chişinău, 2012, 800 pag.
4. Septimiu Tudor Bucurescu, Barbu Cuparencu, Ponoran Victor „Marketing pentru industria
farmaceutică”, Ed. Dacia, Colecţia Universitaria, Cluj, 2000.
Surse Internet
5. http://ms.md/public/legal/
PREPARATE ANTIBACTERIENE ŞI REGENERANTE COMBINATE PE PIAŢA
FARMACEUTICĂ A REPUBLICII MOLDOVA 1Elena Bobrov,
2Livia Uncu,
2Vladimir Valica,
1Olga Staver,
1Andrei Uncu
1Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică, USMF „Nicolae Testemiţanu”
2Laboratorul Analiză, standardizare şi controlul medicamentelor al CŞDM
Summary
Antibacterial and regenerating combined medicines on the
pharmaceutical market of the Republic of Moldova
It was researched the antibacterial and regenerating combined medicines on the
pharmaceutical market of the Republic of Moldova, in terms of belonging to the
pharmacotherapeutic group of active principles, the company producing in order to argue the
opportunity to develop new combinations that would increase efficiency and rentability of
treatment.
Rezumat
S-a studiat prezenţa preparatelor antibacteriene şi regenerante pe piaţa farmaceutică a
Republicii Moldova, sub aspectul apartenenţei către grupa farmacoterapeutică a principiilor
activi, a firmei producătoare şi ţării de origine în vederea argumentării oportunităţii elaborării
unor noi combinaţii, care ar mări eficacitatea şi rentabilitatea tratamentului.
Actualitatea
Medicamentele combinate contemporane constituie o componentă esenţială în arsenalul
de remedii medicamentoase, care facilitează farmacoterapia şi extinde posibilităţile de tratament.
Scheme şi metode de tratament cu medicamente combinate sunt utilizate în diverse
ramuri, inclusiv şi în dermatologie, în special în tratamentul plăgilor purulente. Metodele
contemporane de tratament în plăgi infectate includ diverse combinaţii medicamentoase, care ar
asigura tratarea rănii în toate fazele sale. În prima fază – exudativă este necesar administrarea
preparatelor antiinflamatoare, antimicrobiene şi analgezice care ar reduce inflamaţia, durerea şi
ar asigura distrugerea microbilor. În a doua şi a treia fază – de proliferare şi de epitelizare sunt
necesare preparate cu acţiune regenerantă, în care este necesar stimularea formării ţesutului nou.
Astfel, administrarea unor medicamente combinate facilitează cu mult tratamentul
plăgilor infectate.
Scopul
Scopul studiului constă în analiza particularităţilor utilizării preparatelor antibacteriene şi
regenerante combinate utilizate în terapia plăgilor infectate sub aspectul apartenenţei către grupa
farmacoterapeutică a principiilor activi, a firmei producătoare şi ţării de origine în vederea
argumentării oportunităţii elaborării unor noi combinaţii, care ar mări eficacitatea şi
rentabilitatea tratamentului.
Materiale şi metode
În calitate de obiecte de cercetare au servit Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor din
Republica Moldova (03.08.2012); Nomenclatorul de medicamente al României (01.08.2011);
Page 46
354
Registrul de Stat de medicamente (Rusia, 01.08.2011); instrucţiunile de utilizare ale
medicamentelor; documentele analitice de normare a calităţii.
Rezultate şi discuţii
În dependenţă de etiologia, patogeneza şi localizarea maladiei, una dintre cele mai des
utilizate forme farmaceutice pentru tratamentul plăgilor infectate sunt unguentele.
În ultimii ani pe piaţa farmaceutică mondială au apărut un număr impunător de
medicamente, inclusiv şi sub formă de unguente. Multe dintre acestea sunt analogi a unor
medicamente cunoscute, cu aceiaşi componenţă, dar cu o altă denumire comercială şi diverşi
producători. Însă, numărul medicamentelor combinate utilizate în tratamentul plăgilor purulente
este destul de redus.
Pe piaţa farmaceutică din Republica Moldova majoritatea unguentelor destinate pentru uz
extern sunt de import. Asfel, cea mai mare cantitate de medicamente combinate este importată
din Ucraina şi Rusia aceasta constituind mai mult de jumătate din producţia existentă pe piaţă. În
Republica Moldova arsenalul de remedii combinate utilizate în tratamentul plăgilor purulente
este redus şi există un producător Farmaprim SRL cu 3 medicamente combinate şi doi
producători Î.M. Farmaco S.A. şi Universal farm care produc cîte un medicament combinat cu
conţinut de cloramfenicol şi metiluracil (tabelul 1). Tabelul 1
Unguente combinate utilizate frecvent pe piaţa farmaceuticăa Republicii Moldova
Nr.
d/o Ţara Firma producătoare
Denumiri
comerciale de
medicamente
Compoziţia medicamentului
1. Austria
Pharmazeutische
Fabrik Montavit
Ges.m.b.H.
Acerbine acid malic+acid benzoic+acid salicilic
Sandoz GmbH Baneocin zinc bacitracina + neomicina sulfat
2. Belarus UPM din Borisov
SAD Mecoli-Borimed cloramfenicol + metiluracil
3. Belgia S.A. Alcon-Couvreur
N.V. Maxitrol
neomicină sulfat + polimixina B sulfat +
dexametazon
4. Bosnia şi
Herţegovina
Bosnalijek,
Pharmaceutical and
Chemical Industry
JSC
Bethasal betametazon + acid salicilic
5. Bulgaria Balkanpharma-
Razgrad AD
Hydrocortison cum
Chloramphenicol hidrocortizon + cloramfenicol
6. Olanda Astellas Pharma
Europe B.V Pimafucort hidrocortizon + natamicină + neomicină
7. Polonia Pharmaceutical
Company Jelfa SA
Lorinden A
Lorinden C
flumetazon + acid salicilic
flumetazon + clioquinolul
8. Republica
Moldova
Farmaprim SRL Cloromicol cloramfenicol + metiluracil
Farmaprim SRL Dermaflucin sulfat de neomicină + fluocinolon acetonid
Farmaprim SRL Exocort clorhidrat de oxitetraciclină + acetat de
hidrocortizon
Î.M. Farmaco S.A. Levomecol cloramfenicol + metiluracil
Universal farm Levomecol-UNF Cloramfenicol + metiluracil
9. Rusia
Nijfarm SAD Hioxizon oxitetraciclină + hidrocortizon
Nijfarm SAD Levomecol cloramfenicol + metiluracil
Nijfarm SAD Levosin cloramfenicol + metiluracil +
sulfadimetoxin + trimecain
Page 47
355
10. Ungaria
Gedeon Richter Plc
Aurobin
prednizolon capronat + clorhidrat de
lidocain + d-pantenol + triclozan
11. Ucraina
Centrul Ştiinţific de
Producere "Uzina
Chimico-
Farmaceutică
Borsceagov" SAÎ
Livamicol-BHFZ
cloramfenicol + metiluracil
Farmak SAD Levomecol cloramfenicol + metiluracil
Darniţa SAÎ Trimistin-Darniţa miramistin + triamcinolon acetonid
Kievmedpreparat
SAD Betasalic-KMP betametazon + acid salicilic
Kievmedpreparat
SAD Clotrisal-KMP acid salicilic + clotrimazol
Lubnypharm SAD Fastin furacilină + sintomicină + anestezină
Sperco-Ucraina ÎM Kremgen gentamicină sulfat + fluocinolon acetonid
Uzina chimico-
farmaceutică
"Krasnaya zvezda"
S.A.P.
Hioxison oxitetraciclină + hidrocortizon
Uzina chimico-
farmaceutică
"Krasnaya zvezda"
S.A.P.
Levosin cloramfenicol + metiluracil +
sulfadimetoxin + trimecain
11 ţări 20 firme
producătoare 26 denumiri
Astfel pe baza celor menţionate anterior putem evidenţia faptul că este necesară
dezvoltarea producţiei de medicamente combinate destinate plăgilor infectate din punct de
vedere cantitativ cît şi din punct de vedere al diversităţii produselor.
Producerea unui preparat autohton ar fi mai puţin costisitoare şi ar putea concura pe piaţă
cu produsele de import.
S-a făcut şi o analiză a celor mai des utilizate unguente combinate, sub aspectul
componenţei şi al acţiunii farmacoterapeutice ale principiilor activi (tabelul 2).
Tabelul 2
Repartizarea preparatelor după grupe farmacoterapeutice
Denumirea comercială Componenţa
Unguente combinate cu conţinut de antibiotice şi substanţe regenerante
Mecoli-Borimed,
Cloromicol, Levomecol,
Levomecol-UNF,
Livamicol-BHFZ
cloramfenicol + metiluracil
Unguente combinate cu conţinut de antibiotice, substanţe regenerante şi analgezice
Levosin cloramfenicol + metiluracil + sulfadimetoxin + trimecain
Unguente combinate cu conţinut de substanţe antimicrobiene, regenerante, antiinflamatoare şi
analgezice
Aurobin Triclozan + d-pantenol + prednizolon capronat + clorhidrat de lidocaină
Unguente combinate cu conţinut de antibiotice şi antiinflamatoare
Hioxison oxitetraciclină + hidrocortizon
Kremgen gentamicină sulfat + fluocinolon acetonid
Exocort clorhidrat de oxitetraciclină + acetat de hidrocortizon
Dermaflucin sulfat de neomicină + fluocinolon acetonid
Pimafucort natamicină + neomicină + hidrocortizon
Hydrocortison cum
Chloramphenicol hidrocortizon + cloramfenicol
Maxitrol neomicină sulfat + polimixina B sulfat + dexametazon
Page 48
356
Unguente combinate cu conţinut de antimicrobiene, antibiotice şi analgezice
Fastin furacilină + sintomicină + anestezină
Unguente combinate cu conţinut de antiseptice, antiinflamatoare
Acerbine acid malic+acid benzoic+acid salicilic
Bethasal, Betasalic-KMP acid salicilic + betametazon
Lorinden A
Lorinden C
flumetazon + acid salicilic
flumetazon + clioquinolul
Trimistin-Darniţa miramistin + triamcinolon acetonid
Unguente combinate cu conţinut de antiseptice şi antifungice
Clotrisal-KMP acid salicilic + clotrimazol
Medicamentele prezente pe piaţa farmaceutică a Republicii Moldova sunt preparate
combinate din diferite grupe farmacoterapeutice: antibiotice, glucocorticosteroizi, antiseptice,
anestezice locale.
Pe scară largă ca agenţi antiinflamatori se utilizează unguentele cu glucocorticosteroizi.
Cu toate acestea, o dată cu exercitarea efectului terapeutic, aceste unguente prezintă şi o serie de
efecte adverse. Acest lucru face ca utilizarea lor să fie redusă, în special practica pediatrică şi la
vîrstnici.
Majoritatea medicamentelor combinate conţin antibiotice cu spectrul larg de acţiune.
Însă, potenţialul înalt al microorganismelor de a dezvolta rezistenţă la orice antibiotic, diminuă
efectul terapeutic.
Aceste cauze ne-au motivat să selectăm pentru formularea unguentului combinat un
preparat cu acţiune antibacteriană: Izohidrafuralul precum şi unul cu acţiune regenerantă:
Metiluracilul.
Izohidrafuralul este un preparat antibacterian destinat pentru utilizare externă. Prezintă un
compus organic nou din rîndul nitrofuranilor – izonicotinoilhidrazona aldehidei 5-nitro-2-
furanice. Compusul manifestă o activitate înaltă atît bacteriostatică, cît şi bactericidă în
concentraţii (1,25-5,0 μg/ml) faţă de toate tulpinile cercetate din genul Staphylococcus. Datele
experimentale obţinute demonstrează că activitatea bactericidă este de 2-7 ori mai înaltă faţă de
analogul structural – furacilina. Totodată, toxicitatea acestui compus este de 6 ori mai mică
(LD50 = 990 mg/kg) în comparaţie cu toxicitatea furacilinei (LD50 = 166,7 mg/kg).
Din întregul arsenal de unguente combinate înregistrate în Republica Moldova
majoritatea conţin ca substanţă regenerantă metiluracilul: Mecoli-Borimed, Cloromicol,
Levomecol, Levomecol-UNF, Livamicol-BHFZ (cloramfenicol + metiluracil); Levosin
(cloramfenicol + metiluracil + sulfadimetoxin + trimecain). Doar un singur preparat conţine
substanţa cu acţiune regenerantă dexpantenol: Aurobin (Triclozan + d-pantenol + prednizolon
capronat + clorhidrat de lidocaină). Metiluracilul este un stimulent de regenerarea celulelor, are o
activitate anabolică şi anti-catabolică, reduce timpul de tratament.
Studiul efectuat argumentează încă o dată că este foarte actuală elaborarea unei noi forme
farmaceutice pentru uz extern - unguent combinat cu conţinut de izohidrafural şi metiluracil, care
ar asocia acţiunea antibacteriană a izohidrafuralului şi acţiunile regenerante şi antiinflamatoare
ale metiluracilului.
Concluzii
1. S-au studiat particularităţile utilizării preparatelor antibacteriene şi regenerante combinate
utilizate în terapia plăgilor infectate din punct de vedere al apartenenţei către grupa
farmacoterapeutică ale principiilor activi, a firmei producătoare şi a ţării de origine.
2. Este considerat oportun efectuarea unor cercetări ample în vederea elaborării de noi
medicamente combinate, pentru uz extern, utilizate în terapia plăgilor infectate.
Page 49
357
Bibliografie 1. Prisacari V., Buraciov S., Dizdari A., Stoleicov S., Ţapcov V. Izonicotinoilhidrazona
aldehidei 5-nitro-2-furanice – compus organic nou cu activitate antibacteriană. Comunicare I.
Cercetări asupra acţiunii antibacteriene. Anale ştiinţifice ale USMF „N.Testemiţanu”,
Chişinău, 2002. p. 255-259.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, Новая волна, 2008 -187с.
STUDIUL MONITORIZĂRII INTERACŢIUNILOR MEDICAMENT-ALIMENT LA
NIVEL DE FARMACII COMUNITARE 1Livia Uncu,
1Diana Jardan,
2Vladimir Valica,
1Tatiana Treapiţâna,
1Andrei Uncu
1Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică, USMF „Nicolae Testemiţanu”
2Laboratorul Analiză, standardizare şi controlul medicamentelor al CŞDM
Summary
Study of monitoring of the food - drugs interactions in the community pharmacies
Was studied the degree of monitoring the drug-food interactions at community
pharmacies to assess the level of knowledge of the subject by pharmacists, estimating the
severity of such interactions according to the respondents and the search for solutions to improve
the situation. The survey shows a very low level of monitoring of the drug-food interactions in
the community pharmacies.
Rezumat
S-a studiat gradul de monitorizare a interactiunilor medicament-aliment la nivel de
farmacii comunitare în vederea evaluării nivelului de cunoaştere a subiectului de către farmacişti,
estimarea gravităţii unor astfel de interacţiuni în opinia respondenţilor şi precăutarea unor soluţii
pentru ameliorarea situaţiei existente. Rezultatele chestionării farmaciştilor denotă un nivel
foarte scăzut de monitorizare a interacţiunilor medicament-aliment la nivel de farmacii
comunitare.
Actualitatea
Interacţiunile medicament-aliment reprezintă astăzi cauza multiplelor eşecuri terapeutice,
în special în cazurile de polimedicaţie. Deoarece, de cele mai dese ori, mecanismul de
interacţiune este neclar, devine destul de greu de anticipat o posibilă interacţiune între alimentele
consumate şi formele medicamentoase administrate peroral [2]. Este nevoie ca specialistul din
domeniul medicinei, fie el medic sau farmacist să fie informat cu privire la acest subiect, iar
acele interacţiuni, care apar şi sunt semnalate de către consumătorii de medicamente să fie
monitorizate, pentru a le putea preveni ulterior.
Clasificarea interacţiunilor medicament –aliment poate fi realizată după mai multe
criterii, şi anume:
frecvenţa lor;
semnificaţia chimică;
mecanismul prin care se produc;
consecinţa asupra organismului;
nivelul farmacocinetic la care se produc;
nivelul la care se distribuie.
Un criteriu general acceptat este cel, care clasifică interacţiunile după substanţa care îşi
modifică comportamentul, datorită administrării concomitente a medicamentelor cu alimentele
[1]. Astfel apar doua grupe de interacţiuni, in care:
Page 50
358
0
50
100
5 ani 10 ani 15 ani peste 20de ani
18,2% 11,1% 16,6%29,1%
9,1% 5,5%0
11,1%
72,7%83,4% 83,4%
59,8%
Stagiul de muncă
4)Cum considerați, cine trebuie să informeze pacientul asupra
acestui subiect?
medicul farmacistul ambii
0
50
100
5 ani 10 ani 15 ani peste 20 deani
100% 100% 100% 100%
…
1)Cunoașteți despre existența interacțiunilor dintre medicamente si alimente?
da
nu
0
100
5 ani 10 ani 15 ani peste 20de ani
29,6%46,2%
51,7%48,5%
70,4%
47,5%48,3%
51,5%
0 6,3% 0 0
Stagiul de muncă
3)La eliberarea unui medicament, informați pacientul despre eventualele interacțiuni cu unele
alimente? da,
întotdeaunada,
uneori
nu
a) substanţa activă din medicament modifică digestia sau absorbţia nutrienţilor. Aceasta
se asociază mai des cu utilizarea cronică a medicamentelor, care pot duce la dezechilibre
nutriţionale.
b) componentele nutritive ale alimentelor modifică farmacocinetica sau farmacodinamia
remediului medicamentos. În cazul consumului frecvent al unui anumit aliment, poate avea loc
perturbarea răspunsului organismului la tratament [2, 3].
Scopul. Studiul gradului de monitorizare a interacţiunilor medicament-aliment la nivel de
farmacii comunitare în vederea evaluării nivelului de cunoaştere a subiectului de către farmacişti,
estimarea gravităţii unor astfel de interacţiuni în opinia respondenţilor şi precăutarea unor soluţii
pentru ameliorarea situaţiei existente.
Materiale şi metode. Au fost alcătuit un chestionar pentru intervievarea farmaciştilor; în
studiu a participat un eşantion din 120 farmacişti cu vîrsta cuprinsă între 25 şi 65 ani şi stagiu de
muncă de la 5 până la 25 ani cu studii superioare. Chestionarele au fost evaluate statistic.
Rezultate şi discuţii
La întrebarea dacă cunosc despre
existenţa interacţiunilor dintre
medicamente şi alimente, toţi 100%
din respondenţi, indiferent de
stagiul de muncă au răspuns
afirmativ.
Cei mai mulţi dintre respondenţi obţin
informaţia despre interacţiunile
medicamentelor cu alimentele din Internet
(28,9%); din prospecte se informează
27,6%; 22,1% dintre cei chestionaţi
consultă ghidurile de specialitate, iar restul
de 21,4% obţin informaţia de la cursurile de
perfecţionare.
Majoritatea farmaciştilor chestionaţi
au raspuns, că la eliberarea unui medicament
informează pacientul despre eventualele
interacţiuni cu unele alimente. Dintre cei cu
stagiu de muncă de cinci ani, 29,6%
au răspuns că o fac întotdeauna, iar
70,4% doar uneori. Dintre cei cu
stagiul de zece ani, 46,2%
informează întotdeauna; 47,5% o
fac uneori, iar 6,3% nu informează
pacientul cu privire la acest
subiect. 51,7% dintre cei cu stagiul
de cincisprezece ani informează
întotdeauna pacientul, iar 48,3%
doar uneori; pe când dintre cei cu
stagiu de peste douăzeci de ani,
Page 51
359
0%
20%
40%
60%
80%
100%
5 ani 10 ani 15 ani peste 20 deani
15,6%35,4% 40% 47,8%
84,4%64,6% 60% 52,2%
Stagiu de muncă
5)Interacțiunile medicament-aliment sunt monitorizate
în farmacia în care lucrați?
nu
da
0
50
100
5 ani 10 ani 15 ani peste 20 de ani
4,5 2,3% 0 3%4,5% 0
10% 5,6%13,7% 16,3% 15 13,6%
77,3% 81,4%75% 77,8%
Stagiu de muncă
6)Dacă da, atunci cât de des parvin astfel de informații?
în fiecare zi 1-2 or i pe săpămână
1-2 or i pe lună foarte rar
0 50 100
5 ani
10 ani
15 ani
peste 20 de ani
Sta
giu
de
mu
ncă
7) Cât de grave vi se par interacțiunile medicament -aliment?
neesențiale
putin grave
grave
foartegrave
14,3%
16,4%
40%
29,3%
8) Care interacțiuni le considerați cele mai periculoase pentru sănătatea pacientului?
anticoncepționale
diuretice
anticoagulante
antihipertensive
020
4060
80100
5 ani
10 ani
15 ani
peste 20 de ani
18,5%
6,2%
20%
16,7%
75,9%
87,5%
58,3%
83,3%
5,6%
6,3%
21,7%
0
Sta
giu
l d
e m
un
că
9) Care este, după părerea dumneavostră, importanța supravegherii
eventualelor interacțiuni dintre medicamente și alimente?
nu are importanțăpuțin importantăimportantăfoarte importantă
48,5% au răspuns că informează mereu, iar 51,5% o fac doar uneori.
Farmaciştii în mare parte
consideră că este atât de datoria lor, cât
şi a medicilor să informeze pacienţii cu
privire la posibilele interacţiuni ale
medicamentelor cu alimentele. De
această părere sunt 72,7% dintre cei cu
stagiul de muncă de cinci ani, 83,4%
dintre cei cu stagiul de zece şi
cincisprezece ani şi 59,8% dintre cei
care activează mai mult de douăzeci de ani.
Farmaciştii susţin că, în marea
majoritate a farmaciilor, interacţiunile
medicamentelor cu alimentele nu sunt
monitorizate. Acest răspuns a fost dat de
către 84,4% dintre farmaciştii cu stagiu de
cinci ani; de 64,6% dintre cei cu
stagiu de zece ani; de 60% dintre cei cu
stagiu de cincisprezece ani şi de 52,2%
dintre cei cu stagiu de peste douăzeci de ani.
Cei care au răspuns afirmativ la
întrebarea precedentă, în mare parte susţin
că astfel de informaţii parvin foarte rar. În
acest mod au răspuns
77,3% dintre cei cu stagiu de cinci ani;
81,4% dintre cei cu stagiu de zece ani;
75% dintre cei cu stagiu de peste
cincisprezece ani şi 77,8% dintre cei cu
stagiu de peste douăzeci de ani.
Majoritatea participanţilor la
intervievare consideră aceste interacţiuni
grave pentru sănătatea pacientului.
Această părere este împărtăşită de către 58,6% dintre farmaciştii ce activează de cinci
ani, de către 81,3% dintre cei care activează de zece ani, de către 50% dintre cei cu stagiu
de cincisprezece ani şi de către
47,8% dintre cei cu stagiu de
peste douăzeci de ani.
Farmaciştii consideră, că
cele mai periculoase interacţiuni
sunt cele legate de remediile
anticoagulante (40%). După
gravitate posibilelor interacţiuni
cu alimentele, conform părerii
farmaciştilor, urmează
antihipertensivele (29,3%),
diureticele (16,4%) şi în final anticoncepţionalele cu o pondere de 14,3%.
Page 52
360
Majoritatea respondenţilor consideră importantă supravegherea eventualelor interacţiuni
dintre
medicamente şi
alimente. De
această părere
sunt 75,9%
dintre cei cu
stagiu de cinci
ani; 87,5%
dintre cei cu
stagiu de zece
ani; 58,3%
dintre cei cu
stagiu de cincisprezece ani şi 83,3% dintre farmaciştii cu un stagiu mai mare de douăzeci de ani.
Farmaciştii intervievaţi văd introducerea în prospectul medicamentului a informaţiei
despre eventualele interacţiuni cu alimentele ca fiind importantă sau chiar foarte importantă.
Dintre cei cu stagiu de muncă de până la cinci ani 33,9% sunt de părere că acest lucru este foarte
important, iar 66,1% îl consideră important. Cei cu un stagiu de zece ani consideră foarte
importantă introducerea acestei informaţii în prospecte, în proporţie de 65%, iar 35% o consideră
importantă. Cei cu un stagiu de cincisprezece ani consideră această chestiune foarte importantă
în proporţie de 25% şi importantă în proporţie de 58,3%. Farmaciştii care lucrează în domeniu de
mai bine de douăzeci de ani sunt de părerea că această informaţie este foarte importantă în raport
de 27,8%, iar restul de 72,2% o consideră importantă.
Răspunsurile oferite de către farmacişti denotă, că subiectul interacţiunilor le este
cunoscut, iar pentru a obţine o informaţie nouă la acest subiect consultă fie internetul, fie
ghidurile de specialitate. Chiar dacă aceste interacţiuni sunt considerate grave, farmaciştii doar
uneori atrag atenţia pacienţilor cu privire la aceste probleme şi cred că este şi de datoria
medicului să-i informeze. Deşi, în mare parte, supravegherea interacţiunilor medicament-aliment
este văzută ca fiind importantă, în majoritatea farmaciilor nu există un sistem de monitorizare a
acestora, iar dacă există se constată că astfel de plângeri parvin foarte rar. Farmaciştii găsesc
importantă, şi chiar foarte importantă introducerea informaţiei despre interacţiunile
medicamentelor cu alimentele în instrucţiunea de utilizare, iar clasa anticoagulantelor este
considerată şi de către farmacişti cea mai periculoasă din punct de vedere a eventualelor
interacţiuni.
Concluzii
1. Chestionarea farmaciştilor denotă, că problema interacţiunii medicamentelor cu alimentele
este cunoscută de ei şi considerată destul de gravă.
2. Farmaciştii nu întotdeauna atenţionează pacienţii asupra posibilelor interacţiuni şi cred că
este şi de datoria medicului să ofere această informaţie. Supravegherea interacţiunilor
medicament-aliment este considerată importantă, însă, în farmacii nu există un sistem de
monitorizare a acestora.
3. Una din modalităţile de soluţionare a problemei interacţiunilor medicament-aliment propuse
de farmacişti, este introducerea informaţiei respective în prospectul medicamentului.
Bibliografie 1. Frankel EH Basic Concepts. In: Hand book of food-drug Interactions, McCabe BJ, Frankel
EH., Wolfe JJ (Eds.) 2003; pp. 2
2. Lentz KA. Current methods for predicting human food effect. AAPS J 2008, Jun;10(2):282-
288.
3. Копаева Л.Е Время приема лекарств в зависимости от приема пищи. Москва, 2004 год
C.45-55.
0
50
100
5 ani 10 ani 15 ani peste 20 deani
33,9%
65%
25% 27,8%
66,1%
35%
58,3%72,2%
0 0
16,7%
0
Stagiul de muncă
10) Credeți că este importantă introducerea în prospectele medicamentelor a informației despre interacțiunile acestora cu alimentele?
foarte
importantă
importantă
puțin
importantă
nu are
importanță
Page 53
361
STUDIUL INTERACŢIUNILOR MEDICAMENT-ALIMENT ÎN GRUPUL
ANTICOAGULANTELOR CUMARINICE 1Livia Uncu,
1Diana Jardan,
2Oxana Vîslouh,
2Olga Suvorchina,
1Ana Moiseev,
1Andrei Uncu
1Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică, USMF ”Nicolae Testemiţanu”
2Laboratorul Analiza, Standardizare şi Controlul Medicamentelor al CŞDM
Summary
Food-drug interactions among the anticoagulant medicines
The food-drug interactions on the example of warfarin and two foods - garlic and ginger -
were studied. It is shown, that concomitant administration of warfarin with increased
consumption of garlic and ginger, leads to enhanced anticoagulant effect of warfarin with
increased risk of bleeding. Is recommended to reduce consumption of these foods during the
treatment with cumarinic anticoagulants.
Rezumat
Au fost studiate interacţiunile medicament-aliment pe exemplul Warfarinei şi a două
alimente - usturoiul şi ghimbirul. S-a demonstrat, că administrarea Warfarinei concomitent cu
consumul sporit de usturoi şi ghimbir, duce la potenţarea efectului anticoagulant cu risc sporit de
hemoragii. Se recomandă diminuarea consumului acestor alimente în timpul tratamentului cu
anticoagulante cumarinice.
Actualitatea
O importanţă deosebită se acordă astăzi unui regim de viaţă sănătos şi un interes sporit
prezintă medicina alternativă, bazată pe administrarea plantelor medicinale, a suplimentelor
nutritive sau chiar a unui aport substanţial de alimente considerate panacee [2]. Pe de altă parte,
tratamentul medicamentos are drept scop obţinerea unui efect farmacologic scontat, şi, în acelaşi
timp minimizarea reacţiilor adverse [1]. Administrarea concomitentă a medicamentelor, plantelor
medicinale şi a anumitor alimente poate provoca interacţiuni reciproce cu consecinţe nefaste
asupra actului terapeutic. Aceste interacţiuni poate avea loc în mod accidental, din cauza lipsei
cunoştinţelor în domeniu sau a neglijării importanţei acestora [5].
Warfarina este astăzi unul dintre cele mai cunoscute anticoagulante pentru prevenirea
accidentelor tromboembolice, însă de cele mai dese ori, folosirea acesteia este asociată cu
multiple interacţiuni atât cu medicamente, cât şi cu un şir de alimente, printre care şi usturoiul şi
ghimbir, utilizate destul de des în alimentaţia zilnică. Aceste interacţiuni în final determină
apariţia unor efecte grave pentru sănătatea pacienţilor. [3].
Este cunoscut faptul, că usturoiul şi ghimbirul posedă efect anticoagulant: ajoena din
compoziţia usturoiului ajută la prevenirea formării trombilor de sânge, iar compuşii ghimbirului,
gingerolii sunt consideraţi a fi o clasă nouă de inhibitori ai agregării plachetare [4,6].
Scopul
Studiul interacţiunilor medicament-aliment, pe exemplul Warfarinei şi a două alimente-
usturoiul şi ghimbirul, prin evaluarea efectului anticoagulant.
Materiale şi metode În studiu au fost luaţi 6 iepuri (4 masculi şi 2 femele) de rasa “Olandez cenuşiu”, cu
greutatea medie de 1,8 – 2,3 kg. Fiecărui animal, i s-a administrat warfarină (câte 0,07 mg/kg).
Probele au fost recoltate din vena femurală, câte 0,5 ml. Pentru înregistrarea timpului de
protrombină a fost utilizat Coagulometrul portabil C-1 Helena Biosciences Europe. S-a calculat
INR (raportul dintre indicele de protrombină înregistrat şi timpul de protrombină normal, ridicat
la puterea ISI, indice standardizat internaţional).
Page 54
362
Rezultate şi discuţii Cercetările au derulat în câteva etape.
Etapa I. S-a efectat măsurarea timpului de protrombină iniţial. La iepurii studiaţi se observă un
timp de coagulare încadrat în limitele normale (2-8 min), fără careva abateri, legate de
coagularea sângelui. Datele obţinute au fost utilizate pentru evaluarea comparativă a timpului de
coagulare.
Etapa II. S-a măsurat timpul de coagulare după administrarea produselor de usturoi şi ghimbir.
Iepurii au fost împărţiţi în două loturi: lotul A (iepurii 1,2 şi 3) şi lotul B (iepurii 4,5 şi 6).
Lotului A i-au fost administrate capsule cu usturoi (supliment alimentar), cu ajutorul unuei sonde
stomacale. S-au administat câte 2 capule de 3 ori pe zi, timp de 3 zile. Lotul B a primit rizomi
proaspeţi de ghimbir, pe care animalele le consumau singure, câte 150 g de 3 ori pe zi, timp de 3
zile. La măsurarea timpului de protrombină s-a constatat creşterea acestuia după administrarea
usturoiului şi a ghimbirului, dar care nu depăşeşte limitele normei pentru aceste animale (2-8
min). La fel se constată şi o creştere a INR-ului, în medie ajungând până la 2,05, valoare care
denotă existenţa potenţialului anticoagulant al componentelor usturoiului şi ghimbirului.
Etapa III. S-a măsurat timpul de coagulare după administrarea doar a Warfarinei. Doza de
medicament administrat a fost calculată luând în consideraţie greutatea coporală a fiecarui
iepure. Administrarea s-a repetat la un interval de 4 ore, de 3 ori pe zi. Mărirea valorii timpului
de protrombină denotă faptul, că sistemului sangvin al animalelor răspunde la acţiunea
farmacologică a anticoagulantului, iar INR-ul calculat prezintă o valoare mai ridicată decât la
administrarea produselor de ustroi şi ghimbir (în medie 2,91).
Etapa IV. S-a măsurat timpul de protrombină după administrarea concomitentă a Warfarinei cu
usturoi şi a Warfarinei cu ghimbir. Dozele calculate de Warfarină, usturoi şi ghimbir au fost
administrate timp de 5 zile, de 2 ori pe zi. Iepurii au fost împărţiţi în două loturi, lotul A a primit
Warfarină şi usturoi, iar lotul B Warfarină şi ghimbir. În fig. 1 se observă o creştere
semnificativă a timpului de protrombină în urma administrării concomitente a Warfarinei cu
usturoi şi a Warfarinei cu ghimbir. Cea mai mare valoare a timpului de protrombină se determină
în cea de a cincea zi de coadministrare a medicamentului cu aceste alimente.
Fig. 1. Valorile timpului Quick după administrarea concomitentă a Warfarinei, usturoiului
şi ghimbirului
Rezultatele obţinute denotă o majorare a valorilor timpului de protrombină la
administrarea concomitentă a Warfarinei şi usturoiului cu 55,86%, iar a Warfarinei şi
ghimbirului cu 48,33%. La această etapă INR atinge valoarea medie de 4,43, ceea ce înseamnă
un risc mărit de hemoragii (fig. 2).
Page 55
363
Fig. 2. Compararea valorilor timpului de protrombină până şi după administrarea
concomitentă a Warfarinei, usturoiului şi ghimbirului
Etapa V. La această etapă iepurii nu au mai primit usturoi şi ghimbir, administrandu-se în
continuare doar Warfarină. Doza calculată de medicament era dată fiecărui iepure de 2 ori pe zi,
timp de 3 zile. Din fig. 3 se observă, că excluderea usturoiului şi a ghimbirului determină
micşorarea timpului Quick, după trei zile ajungându-se la valori aproximativ egale cu cele
înregistrate la etapa a III-a (administrarea doar a Warfarinei).
Fig.3. Valorile timpului Quick după sistarea administrării usturoiului şi ghimbirului
Raportarea rezultatelor obţinute pe iepuri la sângele uman: Valoarea normală a timpului de
protrombină pentru sângele uman atinge în mediu 14 secunde. La pacienţii trataţi cu Warfarină
acesta ajunge la 23 de secunde. În urma etapei nr. IV s-a determinat, că administrarea
concomitentă a Warfarinei cu usturoi şi cu ghimbir duce la o creştere a timpului de protrombină
în medie cu 52% faţă de valoarea acestuia în timpul administrării doar a Warfarinei. Pentru a
determina, cu cât s-ar putea mări timpul de protrombină la pacienţii, care administrează
Warfarină concomitent cu utilizarea frecventă în raţionul alimentar a ghimbirului sau a
usturoiului, s-a efectuat un recalcul, şi s-au obţinut următoarele rezultate: PT se măreşte cu 12
secunde, ajungand pînă la 35 secunde, iar INR atinge o valoare de 4,25, ceea ce denotă un risc
extrem de crescut de hemoragii.
Page 56
364
Concluzii
1. Cercetările efectuate pe iepuri şi rezultatele obţinute demonstrează majorarea efectului
anticoagulant la administrarea concomitentă a Warfarinei cu usturoi şi ghimbir. Acest
efect cumulativ implică şi creşterea valorilor INR, cu creşterea probabilităţii sângerărilor.
2. Se recomandată evitarea consumului acestor alimente în timpul tratamentului cu
anticoagulante cumarinice.
Bibliografie
1. BOVILL EG, FUNG M, CUSHMAN M: Vitamin K and oral anticoagulation: thought for
food. Am. J. Med. (2004) 116:711-713
2. ВИКТОРОВ А. П. Пища и лекарства, лекарства и пища. Лiкування та диагностика.—
2000.— № 3.— С. 41-47.
3. FRANKEL EH BASIC CONCEPTS. In: Hand book of food-drug Interactions, McCabe BJ,
Frankel EH., Wolfe JJ (Eds.) 2003; pp. 2
4. GERMAN K, KUMAR U, BLACKFORD HN: Garlic and the risk of TURP bleeding. Br. J.
Urol. (1995) 76:518.
5. GHICAVÎI V. Medicamentele şi utilizarea lor raţională, Chişinău-2004, 226-230 pag.
6. VAES LPJ, CHYKA PA. Interactions of warfarin with garlic, ginger, ginkgo, or ginseng:
nature of the evidence. Ann Pharmacother 2000;34:1478-82.
STUDII ACCELERATE DE STABILITATE ALE SOLUŢIILOR INJECTABILE ŞI
PERFUZABILE ÎN AMBALAJ DE STICLĂ ŞI DE PLASTIC 1Livia Uncu,
2Rodica Păduraru,
1Oxana Vîslouh,
2Elena Bobrov,
³Ecaterina Mazur, 4Natalia Sîrbu
1Laboratorul „Analiza, Standardizare şi Controlul Medicamentelor” al CŞDM
2Catedra Chimie Farmaceutică şi toxicologică
³Laboratorul „Tehnologie pharmaceutică şi transfer tehnologic” al CŞDM 4Colegiul Național de medicină şi famacie “Raisa Pocalo”
Summary
The Accelerated stability study for injectable and infusion
Solutions packed in glass and plastic
The studies of influence of the primary packaging on the solutions stability were realized.
Stability of injectable and infusion solutions was investigated according the required AND, by
storage in stress condition at elevated temperatures of 40 and 600C, monitoring the quality
parameters over the time. The accelerated stability studies revealed the increase of the pH of the
solution in the packaging of glass; also it was observed the reduce of the concentration of the
active ingredients.
Rezumat
S-a efectuat studiul impactului ambalajului primar asupra stabilității soluțiilor.
Stabilitatea soluţiilor injectabile şi perfuzabile a fost cercetată conform cerințelor DAN, prin
depozitare în condiţii de stres, la temperaturi ridicate de 40 şi 600C, urmărindu-se parametri de
calitate în timp. Studiile accelerate de stabilitate dezvăluie creşterea pH-ului soluţiilor în ambalaj
de sticlă și diminuarea concentrației principiilor active.
Actualitatea
In decurs de decenii, o problemă primordială in domeniul controlului medicamentului
ramane a fi stabilitatea medicamentelor. Stabilitatea unui medicament reprezintă, alaturi de
Page 57
365
eficacitate, puritate si inocuitate, un factor important în asigurarea calităţii acestuia. Practic, un
medicament este considerat stabil dacă, fiind păstrat in condiţii corespunzătoare, îşi menţine
caracteristicile de calitate conferite la preparare în limitele prevazute de normele oficiale, pentru
o perioadă de timp determinată, denumită perioadă de valabilitate [3].
Substanţele medicamentoase utilizate în practică nu pot fi absolut stabile, de aceea se
efectuează studii complexe în acest domeniu pentru evaluarea multiplilor factori ce influenţează
stabilitatea și pentru a crea noi standarde şi metode de calitate înaintate unui medicament in
procesul de pastrare.
În prezent, cele mai utilizate materiale pentru condiţionarea medicamentelor sunt: sticla
şi porţelanul, metalele, hârtia şi materialele plastice. Selectarea corectă a ambalajului este
deosebit de importantă, în special pentru soluţiile injectabile şi perfuzabile, care sunt supuse
procesului de sterilizare termică, iar viteza reacţiilor de degradare este mult mai mare în soluţii,
fiind intensificată de temperatură. Actualmente există o gamă destul de variată de soluţii
injectabile, abalate în containere din plastic. Ne-am propus să studiem gradul de influenţă a
tipului ambalajului asupra stabilităţii soluţiilor. Realizarea acestui obiectiv va contribui
substantial la îmbogăţirea arsenalului de cunoştinţe în domeniul stabilităţii medicamentelor şi va
servi ca un argument în plus la dezvăluirea rolului ambalajului primar în asigurarea calităţii
produselor farmaceutice [1].
Scopul
Studiul impactului ambalajului primar asupra stabilității soluţiilor injectabile şi
perfuzabile.
Materiale şi metode Cercetările au fost efectuate în cadrul Laboratorului Analiza,Standardizare şi Controlul
Medicamentelor al CSDM din cadrul USMF “Nicolae Testemitanu”. În calitate de obiecte de
cercetare au fost utilizate solutiile perfuzabile de ciprofloxacină, metronidazol, glucoză si clorură
de sodiu, condiţionate in ambalaje din plastic, produse de firmele Polyamp Duofit, Purrel PE
3020 D, Euro-Med Laboratories Phill, Inc., Marck Biosciences LTD; și în ambalaj din sticlă
marca MTO, astupate cu dopuri de cauciuc marca 52-369-1, producător „Kievguma” şi marca
V9263, FM 140, producător „Helvet Farma”, Belgia. Pentru studiul stabilității soluţiilor
injectabile şi perfuzabile au fost utilizate metode fizice, fizico-chimice [2,3].
Aparatj utilizat: Spectrofotometru UV-VIS Agilent 8453, SUA; pH-ul Consort C861,
Belgium; refractometrul ATAGO WE-T3, Japan; reagenţi chimici preparaţi în conformitate cu
cerinţele Ph. Eur.
Rezultate și discuții
Soluţiile injectabile şi perfuzabile luate în studiu au fost depozitate în condiţii de stres, în
termostate la temperaturi de 40 şi 600C, urmărindu-se parametri de calitate în timp. În procesul
testării s-a exclus acţiunea luminii asupra probelor analizate. Parametrii de calitate s-au determinat în conformitate cu DAN după indicii: aspect,
identificarea principiilor activi, pH-ul soluțiilor; pentru dozarea principiilor activi în soluţiile
cercetate s-au utilizat metodele refractometrică (clorura de sodiu şi glucoza) şi
spectrofotometrică (metronidazol şi ciprofloxacină). Metodele utilizate permit determinarea
exactă a conţinutului cantitativ de substanţă activă, sunt reproductive și sensibile, ne oferă
posibilitatea detectării schimbărilor minore pe parcursul depozitării [4].
Inițial s-a efectuat analiza primară a soluțiilor cercetate în ambalaj de sticlă și plastic
înaintea depozităriii conform DAN. Tehnicile de dozare spectofotometrică ale metronidazolului
și ciprofloxacinei au fost ajustate condiițiilor de cercetare.
Pentru dozarea metronidazolului în soluția injectabilă se prepară standardul de referință –
soluție de acid benzoic: se cîntăresc 0,2 g acid benzoic, se plasează într-un balon cotat cu
Page 58
366
capacitatea de 50 ml, se dizolvă în 20 ml alcool etilic, se aduce pînă la cotă cu același solvent. 1
ml soluție se plasează într-un balon cotat cu volum de 200 ml şi se aduce pînă la cotă cu soluție
de acid clorhidric 0,1 M, se amestecă.
Soluţia analizată de metronidazol, diluată până la concentrașia de 5 mg/ml, se analizează la
spectrofotometru, măsurând absorbanța la o lungime de undă de 276 nm într-o celulă cu o
grosime de 10 mm. Ca soluție de referință s-a utilizat sol. 0,1 M acid clorhidric. În paralel s-a
măsurat absorbanța soluției standard la aceiași lungime de undă, soluție de referință – sol. 0,1 M
acid clorhidric (fig.1).
Fig. 1. Spectrele de absorbţie în UV ale metronidzolului (1) şi ciprofloxacinei (2).
Tabelul 1
Rezultatele anelizei primare ale soluțiilor în ambalaj de sticlă și plastic
Pentru dozarea ciprofloxacinei în soluția injectabilă se prepară soluția standard: 0,01g
ciprofloxacina se dizolvă în solutie 0,1M de acid clorhidric în balon cotat de 50 ml. Se aduce la
cotă cu acelaşi solvent. Apoi 1ml se trece in alt balon cotat de 50 ml si se aduce la cotă cu
acelaşi solvent. Solutia contine 4 mg/ml substantă. Se măsoară absorbanţa soluției standard de
ciprofloxacina la spectrofotometru în celulă cu grosimea 10 mm. În calitate de soluţie de
referinţă a servit solutia 0,1M de acid clorhidric.
Produsul,
ambalajul
Data
testării
Descrie
re
Confor
m
DAN
Identific
are
Conform
DAN
Transpa
renţă
soluţiei
Culoar
ea
soluţiei
pH
Potențiometric
Volum
nomi-
nal
Particul
e în
suspens
ie
Doza
re
Spect
rofot
ometr
ic,
Refra
ctom
etri%
Sol.Clorură de
sodiu 0,9% 200 ml,
sticlă/ plastic
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,5/4,5 Coresp. Coresp. 0,9
Sol. Metronidazol
0,5% 100 ml,
sticlă/ plastic
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,5/4,5 Coresp. Coresp. 0,5
Sol.Glucoză 10%
100 ml, sticlă/
plastic
25.12.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 3,5/4,0 Coresp. Coresp. 10,0
Sol. Ciprofloxacină
0,2% 100 ml,
sticlă/plastic
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,2/4,2 Coresp. Coresp. 0,2
1 2
Page 59
367
Pregătirea soluției de analizat din sol. injectabila de ciprofloxacina 200 mg/100 ml: 1 ml
solutie se dilueaza in balon cotat de 100 ml cu solutie 0,1M de acid clorhidric, se aduce la cota
(sol.A). 5 ml din sol. A se plaseaza in balon cotat de 25 ml si se aduce la cota cu acelasi solvent.
Se măsoară absorbanţa soluției analizate de ciprofloxacina la spectrofotometru în celula cu
grosimea 10 mm. În calitate de soluţie de referinţă a servit solutia 0,1M de acid clorhidric (fig.
1). Rezultatele dozărilor sunt redate în tab. 1.
La depozitarea în condiții de stres s-a respectat periodicitatea testărilor de 12 zile pentru
600C şi 46 zile pentru 40
0C. Rezultatele sunt redate în tab. 2 și 3.
Tabelul 2
Parametri de calitate determinaţi pentru soluţiile condiţionate
în ambalaje de sticlă și plastic la 600C
Tabelul 3
Parametri de calitate determinaţi pentru soluţiile condiţionate
în ambalaje de sticlă și plastic la 400C
Produs-
ul,
ambalaj
ul
Sticlă/pl
astic
Data
testării
Descrier
e
Confor
m DAN
Identific
are
Spectrofo
tometric/
Refracto
metric
Transpa
renţă
soluţiei
Confor
m DAN
Culoar
e
soluţiei
pH
Potenţio
metric
Volum
nomi-
nal
Partic
ule în
suspe
nsie
Dozare
Spectrofoto
metric,%
refracto
metric, %
Sol.Cipr
ofloxaci
nă
0.2%100
ml
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,20/4,20 Coresp. Coresp. 0,21/0,21
09.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,21/4,21 Coresp. Coresp. 0,21/0,21
21.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,21/4,21 Coresp. Coresp. 0,21/0,21
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,23/4,21 Coresp. Coresp. 0,20/0,20
15.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,24/4,21 Coresp. Coresp. 0,19/0,19
Sol.
Glucoză
10%200
ml
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,45/4,45 Coresp. Coresp. 10,01/10,01
09.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,55/4,55 Coresp. Coresp. 10,01/10,01
21.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,56/4,55 Coresp. Coresp. 10,01/10,01
02.04.03 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,60/4,56 Coresp. Coresp. 10,00/10,0
15.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,61/4,56 Coresp. Coresp. 9,98/9,98
Sol.
Clorură
de sodiu
09%100
ml
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,50/5,50 Coresp. Coresp. 0,91/0,91
09.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,51/5,51 Coresp. Coresp. 0,91/0,91
21.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,52/5,51 Coresp. Coresp. 0,90/0,90
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,52/5,51 Coresp. Coresp. 0,90/0,90
15.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,54/5,52 Coresp. Coresp. 0,90/0,90
Sol.
Metroni
dazol
0.5%
100 ml
25.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,55/4,55 Coresp. Coresp. 0,51/0,51
09.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,56/4,56 Coresp. Coresp. 0,51/0,51
21.03.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,58/4,56 Coresp. Coresp. 0,50/0,50
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,66/4,56 Coresp. Coresp. 0,50/0,50
15.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,67/4,57 Coresp. Coresp. 0,49/0,49
Produsul,
ambalajul
Sticlă/plast
ic
Data
testării
Descrie
re
Confor
mDAN
Identific
are
Spectrof
otometric
/Refracto
metric
Transpa
renţă
soluţiei
Confor
m DAN
Culoare
soluţiei
Ph
Potenţ
iometr
ic
Volum
nominal
Particul
e în
suspensi
e
Dozare
Spectrofot
o
metric,%
refracto
metric, %
Sol.Ciprofl
oxacină
0.2%100
ml
10.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,22/ Coresp. Coresp. 2,10/
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,23/ Coresp. Coresp. 2,00/
Page 60
368
După cum se observă din tabele, în rezultatul depozitării la temperatura de 600C, putem
observa devieri de pH la produsele condiționate în ambalaj de sticlă. Deși acest parametru se
încadrează în limetele admisibile de DAN, creșterea valorii pH-ului denotă un procese de
degradare, fapt observat în deosebi la depozitarea la 600C (fig. 2).
Fig.2. Valorile pH-ului soluţiilor în
proces de depozitare la 600C
Rezultatele cercetărilor
denotă, că soluţiile ambalate în
containere din plastic sunt mai
stabile, atât după valoarea pH-ului,
cât şi a conţinutului cantitativ de
substanţe active. Totodată s-a
stabilit, că materialul din plastic nu
elimină diverse substanţe de
degradare în soluţiile analizate.
Concluzii 1. In urma analizei primare a solutiilor in ambalaj de sticla şi de plastic, distribuite de la
producător, s-a constatat corespunderea formelor farmaceutice studiate cerinţelor DAN de
referinţă.
2. Studiile accelerate de stabilitate dezvăluie creşterea pH-ului soluţiilor în ambalaj de sticlă, în
special depozitarea la 600C.
3. Soluţiile ambalate în containere din plastic sunt mai stabile, atât după valoarea pH-ului, cât şi
după conţinutul cantitativ de substanţe active.
Bibliografie
1. Agenţia Naţională a Medicamentului, Ghid privind testarea stabilităţii substanţelor
medicamentoase existente şi produselor finite care le conţin, Buletin informativ an 2, nr.
2(6), trim.II, 2000.
2. BODEA, M., MIHUT, I., TURIC, L., TIPUNOV, V. Aparate electronice pentru
masurare si control, Bucuresti, Editura Didactica si pedagogica, 1985.
3. BOJIŢĂ M., ROMAN L., SĂNDULESCU R., OPREAN R. Analiza şi Controlul
medicamentelor.Vol. I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. – 495 p.
4. British National Formulary 59, March 2010
5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
Sol.
Glucoză
10%200 ml
10.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,55/ Coresp. Coresp. 10,02/
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,65/ Coresp. Coresp. 10,00/
Sol.
Clorură de
sodiu
09%100 ml
10.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,55/ Coresp. Coresp. 0,91/
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 5,65/ Coresp. Coresp. 0,90/
Sol.
Metronidaz
ol 0.5%
100 ml
10.02.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,51/ Coresp. Coresp. 0,50/
02.04.13 Coresp. Coresp. Coresp. Coresp. 4,55/ Coresp. Coresp. 0,49/
Page 61
369
DOZAREA CLORAMFENICOLULUI ŞI A ACIDULUI BORIC ÎN SUSPENSIA
ANTIACNEICĂ CU SULF 1Elena Bobrov,
1Doiniţa Cojocaru-Lesnic,
2Diana Guranda,
1Livia Uncu,
3Oxana Vîslouh,
3Olga Suvorchina
1Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică, USMF „Nicolae Testemiţanu”
2Catedra Tehnologia medicamentelor, USMF „Nicolae Testemiţanu”
3Laboratorul Analiză, standardizare şi controlul medicamentelor al CŞDM
Summary
The quantitative determination of Chloramphenicol and
Boric acid from the antiakneic with sulfur suspension
It was researched a extemporal, complex formulation - anti acne suspension which
combines the parasiticides, fungicides and moisturizer properties of sulphur, the antimicrobial
effect of chloramphenicol, antiprotozoy of metronidazole, keratoplastic of resorcinol, antiseptic
and keratolytic effects of boric acid. It was developed the method of quantitative determination
of chloramphenicol and boric acid in the suspension.
Rezumat
S-a studiat o formă farmaceutică extemporală, complexă – suspensie antiacneică în care
se combină proprietăţile paraziticide, fungicide şi antiseboreice ale sulfului, antimicrobiene ale
cloramfenicolului, antiprotozoice ale metronidazolului, cheratoplastice ale rezorcinei, antiseptice
şi keratolitice ale acidului boric. A fost elaborată metoda de dozare a cloramfenicolului şi a
acidului boric în această suspensie.
Actualitatea
Acneea rămîne motivul principal de consult la medicul dermatolog, 1 din 4 pacienţi de la
uşile cabinetelor de dermatologie suferă de această afecţiune. Aceasta nu este o maladie ce
afectează sănătatea, nu reduce capacitatea de muncă, ci doar prin defect cosmetic reprezintă
cauza unui disconfort psihic.
Acneea este o afecţiune a epidermei apărută ca urmare a unei hipersecreţii a glandelor
sebacee şi caracterizată prin puncte negre, puncte albe care apar la suprafaţa pielii. În unele
cazuri apar şi leziuni mai profunde, denumite chisturi. Este o boală extrem de complexă, care
afectează peste 50% din adolescenţi şi 5% dintre adulţi.
Dacă diagnosticarea acneei nu este o problemă, din nefericire tratamentul este mai
complicat. Actualmente, deşi există o gamă destul de variată de preparate farmaceutice
industriale şi cosmetice, majoritatea medicilor dermatologi şi cosmetologi prescriu forme
farmaceutice magistrale conform reţetei individuale pentru fiecare pacient, preparate în secţiile
de producere a farmaciilor.
Scopul
Elaborarea metodei de dozare a cloramfenicolului şi a acidului boric în suspensia
antiaceneică cu sulf.
Materiale şi metode
Pentru elaborarea metodei de dozare a fost utilizat spectrofotometru UV-VIS Agilent 8450.
Rezultate şi discuţii
Un dezavantaj al formei farmaceutice suspensie este stabilitatea mică. În scopul de a mări
stabilitatea, am divizat forma farmaceutică în două flacoane. În primul flacon se găsesc
substanţele active sub formă de pulbere: sulf precipitat, metronidazol şi rezorcină sub formă de
Page 62
370
pulbere, iar în al doilea – solventul, care constă din soluţia alcoolică de cloramfenicol 2% cu
soluţia de acid boric 3%.
La analiza substanţelor medicamentoase din amestecuri pot apărea unele dificultăţi,
legate de diversitatea proprietăţilor fizico-chimice şi influenţa reciprocă a componentelor. Pentru
evitarea unor rezultate nesatisfăcătoare, este necesar de ales metode adecvate. Soluţia alcoolică
de cloramfenicol 2% se determină cantitativ prin metoda spectrofotometrică, iar soluţia de acid
boric 3% prin metoda de neutralizare.
Determinarea cantitativă a soluţiei alcoolice de cloramfenicol 2% prin metoda
spectrofotometrică
Tehnica de lucru pentru pregătirea probei de analizat de cloramfenicol: 1 ml soluţie din al
doilea flacon se încălzeşte pe baia de apă purificată pînă la evaporarea alcoolului etilic. 0,5 ml soluţie se
trec într-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml şi se completează cu apă purificată pînă la cotă. 5 ml
soluţie obţinută se aduc în alt balon cotat cu capacitatea de 100 ml şi se completează cu apă pînă la cotă,
se amestecă.
Tehnica de lucru pentru pregătirea soluţiei alcoolice standard de cloramfenicol 2%: 1 ml
soluţie standard de cloramfenicol se încălzeşte pe baia de apă pînă la evaporarea alcoolului etilic. 0,5 ml
soluţie se trec într-un balon cotat cu capacitatea de 100 ml şi se completează cu apă purificată pînă la
cotă. 5 ml soluţie obţinută se aduc în alt balon cotat cu capacitatea de 100 ml şi se completează cu apă
purificată pînă la cotă, se amestecă.
S-a înregistrat spectrele de absorbţie la spectrofotometru UV-VIS Agilent - 8453. Ca
soluţie de referinţă a servit apa purificată. Comparînd spectrul probei de analizat de
cloramfenicol cu cel al standardului se atestă un maxim de absorbţie la 278 nm.
Fig. 1. Spectrele de absorbţie ale soluţiei de analizat de cloramfenicol şi al soluţiei standard
de cloramfenicol 2%
Conţinutul cloramfenicolului în forma farmaceutică s-a calculat conform formulei 1:
A1 * b * D * 100
X = -------------------------, unde ( 1 )
A2 * a
X – cantitatea de substanţă în proba de analizat (%);
A1 – absorbanţa soluţiei cercetate;
A2 – absorbanţa soluţiei standard;
D – diluţia (ml)
b – masa probei standard, g;
a – masa probei cercetate, g.
Evaluarea statistică a rezultatelor dozării sunt prezentate în tabelul 1.
Soluţie de analizat
Cloramfenicol
Soluţie standard
Cloramfenicol
Page 63
371
Tabelul 1
Evaluarea statistică a rezultatelor dozării cloramfenicolului
După cum se observă din tabel, eroarea relativă a metodei nu depăşeşte 0,15%, ceea ce
denotă o exactitate apreciabilă a metodei.
Astfel, metoda de dozare spectrofotometrică poate fi utilizată la determinarea cantitativă a
cloramfenicolului în această formă farmaceutică.
Determinarea cantitativă a soluţiei de acid boric prin metoda de neutralizare
Tehnica de lucru: 5,0 ml soluţie din al doilea flacon se trec într-un balon cotat cu capacitatea
de 50 ml şi se completează cu apă purificată pînă la cotă. La 2,0 ml soluţie obţinută se adaugă 5 ml
glicerină neutralizată după fenolftaleină, 3-5 picături soluţie fenolftaleină. Apoi se titrează cu soluţie
hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pînă la coloraţie roză. Apoi la soluţia titrată se adaugă încă 10 ml glicerină
neutralizată, şi dacă coloraţia roză va dispărea, se titrează din nou pînă la apariţia culorii roze a
soluţiei. Adăugarea glicerinei şi titrarea cu hidroxid de sodiu se petrece pînă cînd la ultimele 10 picături
de glicerină neutralizată coloraţia roză a soluţiei nu va dispărea. Cu glicerina acidul boric formează un
acid complex monobazic glicerinoboric, care are mediul reacţiei acid.
Conţinutul acidului boric în forma farmaceutică s-a calculat conform formulei 2.
X% = , în care (2)
X% – cantitatea de substanţă în proba de analizat, %;
V – volumul soluţiei de hidroxid de sodium 0,1 mol/l, ml; TB/A – titrul, g/ml;
K – coeficient de corecţie;
a – masa probei luată la analiză, g.
Evaluarea statistică a rezultatelor dozării sunt prezentate în tabelul 2.
Tabelul 2
Evaluarea statistică a rezultatelor dozării acidului boric
După cum se observă din tabel, eroarea relativă a metodei nu depăşeşte 0,15%, ceea ce
denotă o exactitate apreciabilă a metodei.
Astfel, metoda de dozare propusă poate fi utilizată la determinarea cantitativă a acidului
boric în această formă farmaceutică.
Concluzii
1. S-au stabilit condiţiile optime de dozare şi elaborată metoda de analiză cantitativă a
cloramfenicolului şi a acidului boric în suspensia antiacneică cu sulf.
Numărul analizei Masa
probei, ml
Rezultatele obţinute Indici metrologici
%
1.
2.
3.
4.
5.
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5
2,0
2,2
1,8
2,0
2,0
X = 99
Sx = 0,06
Eλ= 0,15
Δ= 0,15
A= 99%± 0,15%
Numărul analizei Masa
probei, ml
Rezultatele obţinute Indici metrologici
%
1.
2.
3.
4.
5.
5,0
5,0
5,0
5,0
5,0
99,8
99,7
99,8
99,5
99,5
X = 99
Sx = 0,06
Eλ= 0,15
Δ= 0,15
A= 99%± 0,15%
V·TB/A·K·100%
a
Page 64
372
Bibliografie 1. Balaescu C., Metode spectrofotometrice aplicate în controlul medicamentelor, Editura
medicală, Bucureşti, 1996;
2. Farmacopeea Română, Ed. a X-a, Editura medicală, Bucureşti, 2000;
EVOLUŢIA CERCETĂRILOR PRIVIND DESCOPERIREA
DE NOI AGENŢI ANTITUBERCULOŞI 1Andrei Uncu,
2Vladimir Valica,
1Elena Bobrov,
2Oxana Vîslouh,
1Ana Moiseev
1,2
1Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică, USMF „Nicolae Testemiţanu”
2Laboratorul Analiză, standardizare şi controlul medicamentelor al CŞDM
Summary
The evolution of researches in finding of the new antituberculosis agents
Was performed a comprehensive analysis of the state of development of new
antimycobacterial agents. The premises for the development and research of new drug
substances with anti-mycobacterial activity were evaluated.
Rezumat
S-a efectuat o analiză amplă a stadiului de dezvoltare a unor noi agenţi
antimicobacterieni. S-au evaluat premizele de elaborare şi cercetare de noi substanţe
medicamentoase cu acţiune antimicobacteriană.
Actualitatea
Actualmente o treime din populatia lumii este infectata cu Mycobacterium tuberculosis
(MTB) şi, prin urmare, sunt supuşi riscului de a dezvolta tuberculoză activă (TB). În fiecare an
8,8 milioane de pacienti noi sunt diagnosticati cu tuberculoză (TB) activă şi 1,6 milioane de
pacienti mor de TBC. Răspândirea rapidă a virusului imunodeficientei umane (HIV) a alimentat
epidemia de TBC, in special in Africa sub-Sahariana, unde 28% dintre pacienţii cu TB sunt HIV
pozitivi [49]. La momentul actual prima linie de tratament pentru TBC este un regim multidrug,
format din rifampicină, izoniazida, pirazinamida şi etambutol (RHZE). Aceste medicamente
trebuie să fie administrate cel puţin 6 luni pentru a atinge rate ridicate de vindecare. Există mai
multe probleme majore asociate, cu tratamentul TB disponibil în prezent. În primul rând, durata
şi complexitatea tratamentului, rezultate din noncooperarea la medicaţie. Acest lucru duce la un
răspuns suboptimal, apariţia rezistenţei şi răspândirea continuă a bolii [46]. În al doilea rând,
reacţiile adverse in medicaţia anti-TB sunt comune şi ele la fel contribuie la problema de
noncooperare [10]. În al treilea rând, cresterea incidentei multidrog-rezistenţei (MDR, rezistenta
la rifampicina si izoniazida) si extensiv a consumului de remedii rezistente (XDR; rezistenţa
MDR plus rezistenta la fluorochinolone şi aminoglicozide) în TB este un motiv serios de
îngrijorare. TB persistă la utilizarea concentraţiilor parţial supresive de medicamente, care permit
replicarea bacteriilor, formarea de mutanţi, şi creşterea exagerată a tulpinilor de mutanţi de tip
„sălbatic” (presiunea selectivă) [48]. Prevalenta TB MDR la cazurile noi de TBC au variat de la
0% în unele ţări din Europa de vest pînă la mai mult de 22% în Azerbaidjan (2002-2007 sondaj);
14 din 72 de ţări participante au raportat o prevalenta TB MDR mai mult de 5% [50] .
Medicamentele de linia a doua pentru TBR nu sunt disponibile peste tot şi sunt mai puţin
eficiente, mai toxice, plus mai există necesitatea de a utiliza şi medicamente de prima linie [24].
În al patrulea rând, coinfecţia de TBC şi HIV este o problemă în sine. Tratamentul combinat de
TBC şi HIV implică un număr mare de medicamente, asociate cu probleme de interacţiuni, de
suprapunere a profilurilor de toxicitate ale medicamentelor antiretrovirale şi anti-TB, de
interactiuni medicamentoase între rifampicina şi inhibitorii de protează, precum şi riscul de
Page 65
373
sindrom de reconstituire imună [35]. În al cincilea rând tratamentul şi profilaxia de TB latentă
(TB fara simptome) cu izoniazida este, de asemenea, asociat cu probleme de noncooperare [51].
Scopul
Analiza stadiului de dezvoltare a unor noi agenţi antimicobacterieni. Evaluarea
premizelor de elaborare şi cercetare de noi substanţe medicamentoase cu acţiune
antimicobacteriană.
Materiale şi metode
Studiu bibliografic avansat; analiza Nomenclatoarelor şi Registrelor de medicamente din
RM, Româna; UE, Rusia, Ucraina, SUA, Canada.
Rezultate şi discuţii
Dezvoltarea rapidă de noi medicamente anti-TB a întâlnit mai multe obstacle. În primul
rând, piaţa medicamentelor anti-TB este asociată cu un profit insuficient, necesită investiţii mari
pentru a instiga industria farmaceutica în a dezvolta noi medicamente din acestă clasă. Ca
răspuns la atitudinea rezervată a industriei farmaceutice, guverne şi organizaţii nonguvernamentale au început să investească în cercetare şi dezvoltarea de noi medicamente
anti-TB. Spre exemplu, în anii 1990, în SUA Centrul pentru Controlul si Prevenirea Bolilor
(CDC) a stabilit un Consortium de supraveghere a Tuberculozei (Tuberculosis Trials Consortium
(TBTC). În anul 2000, parteneriatele între sectorul privat şi public au format Alianta Globala
pentru Dezvoltarea medicamentelor anti-TB (GATB), o societate non-profit care sprijină
descoperirea şi dezvoltarea de noi medicamente eficiente [22]. Diverse alte consortii de cercetare
sunt create pentru testarea de noi medicamente în studiile preclinice şi clinice.
O a doua provocare in dezvoltarea de medicamente anti-TB este dificultatea de a
identifica noi compusi cu activitate impotriva M. tuberculosis. Aceşti compuţi trebuie să posede
activitate bactericidă împotriva micobacteriilor, iar mecanismele moleculare, responsabile de
micobacteriile în stare de hibernare, precum şi problema rezistenţei microbiene la medicamente
nu sunt încă pe deplin înţelese [51]. Descifrarea genomului micobacterian în 1998 a fost extrem
de util în elucidarea mecanismelor de parcurgere a căilor metabolice, dezvăluind astfel noi
obiective în descoperirea de noi compuşi antimicobacterieni [4, 12].
O altă provocare ar fi faptul, că in prezent nu exista modele disponibile pe animale, care
ar prezice cu acurateţe durata tratamentul necesar cu compusii noi identificaţi.
Faza testărilor clinice de noi medicamente anti-TB este consumatoare de timp, deoarece actualul
"standard de aur" în evaluarea eficacităţii regimurilor anti-TB în studii clinice de faza III, este
rata de recidive după 2 ani de la terminarea tratamentului, ceia ce contribuie la lungirea
procesului de dezvoltare a medicamentelor [32, 20, 39].
Evaluând starea actuală a terapiei antituberculoase, putem afirma, că rifampicina este
considerată a fi piatra unghiulară în tratamentul TB. Rifampicină inhibă β-subunităţile ARN-
polimerazei, o enzimă care transcrie multe subunităţi ale ARN-ului bacterian [9]. Rezistenţa
micobacteriilor la rifamicine rezultă din mutaţii genomice ale polimerazei ARN [16]. Creşterea
rezistenţei micobacteriilor la rifampicină şi izoniazidă (TB MDR) este un motiv serios de
îngrijorare [50]. Datele disponibile sugerează, că doze zilnice mari de rifampicina pot scurta
tratamentul tuberculozei, însă majorarea dozei în monoterapie necesită studii clinice
suplimentare. Dezavantajele administrării rifampicinei este efectul ei inductor asupra sistemului
enzimatic CYP450, care este implicat în metabolismul multor alte medicamente, şi rata de
creştere a rezistenţei micobacteriene la rifampicina.
Din grupul rifampicinei face parte şi rifapentina, care a fost aprobată pentru tratamentul
tuberculozei pulmonare de catre US Food and Drug Administration (FDA) in 1998 (Hoechst
Marion Roussel, Kansas City, MO). Rifapentină este o rifamicină ciclopentilică care, ca şi toate
rifamicinele, inhibă sinteza ARN-ului micobacterian [25,33]. Însă regimuri de administrare cu
rifapentina şi izoniazida o dată pe săptămână în faza de continuare a tratamentului sunt uşor
Page 66
374
inferioare regimurilor de administrare cu rifampicina si izoniazida de două ori pe săptămână
[41]. Creşterea dozei de rifapentină poate determina scurtarea tratamentului TBC, în special în
asociere cu moxifloxacina, şi pot fi utile împotriva TB latente. Rifapentina cauzează mai puţine
probleme de interacţiuni medicamentoase decât rifampicina. Începutul unor noi studii de
înregistrare a rifapentinei cu doze mai mari a fost anunţat de către Sanofi-Aventis (prezentare de
D. Leboulleux la reuniunea TBTC, 16-17 mai 2008, Toronto, Canada).
Rifabutină este încă o rifamicină, folosită în principal pentru prevenirea şi tratamentul TB
la pacienţii cu infecţie HIV avansată [8].
Medicamente noi în tratamentul TBC.
Fluorochinolone. Sunt o clasă de medicamente promiţătoare pentru tratamentul TBC
[18]. În special, acestea sunt distribuite în organism la toate nivelele, inclusiv in interiorul
celulelor, ceea ce explică eficacitatea lor împotriva micobacteriilor intracelulare [6,21, 38, 44].
Fluorochinolonele sunt înregistrate ca a doua linie de medicamente anti-TB [7, 34, 47].
Moxifloxacina şi gatifloxacina sunt candidaţi pentru scurtarea tratamentului tuberculozei,
deoarece acestea au cele mai mici concentraţii minime de inhibiţie (CMI) [1, 15,17,19, 36] şi
cele mai mari valori de activitate bactericida, exprimată în rata de scădere a numărului de colonii
(UFC) [19, 23, 26, 43]. La etapa studiilor clinice este investigată o nouă generaţie de chinolone,
inclusiv TBK 613, care a trecut cercetarea preclinică (M. Spigelman, Toronto, Canada, 2008).
Cu toate acestea, au fost exprimate preocupări cu privire la dezvoltarea rezistenţei
micobacteriene împotriva fluorochinolonelor şi asocieri între rezistenţă şi utilizarea pe scară
largă a fluorochinolonelor pentru tratamentul altor infectii [14].
Diarilchinoline. Diarilchinolinele au fost identificate într-un proces de screening al
diferiţilor compuşi cu potenţială activitate anti-TB [2]. Cel mai activ reprezentant din acest grup
(TMC207, de asemenea numit şi R 207910, sau J compus) este in curs de evaluare in studii
clinice de faza II [29]. TMC207 inhibă enzima micobacteriană ATP- sintetaza [2, 13] şi are
activitate bactericida mai mare decât standardul în terapia de primă linie la soareci, însă
variabilitatea concentraţiilor plasmatice a TMC207 în funcţie de aportul alimentar este un
dezavantaj.
Nitroimidazopirane. Nitroimidazopiranele au fost derivate din nitroimidazofuranele
biciclice, care au fost iniţial dezvoltate pentru chimioterapia cancerului, dar, care posedă şi
activitate de inhibare în mod activ şi inactiv a creşterii de M. tuberculosis [37, 45]. Compuşii
sunt înrudiţi structural cu metronidazolul [5, 45]. PA-824 (o nitroimidazo-oxazină) şi OPC-
67683 (un dihidroimidazo-oxazol) sunt în prezent investigaţi în studii clinice. PA-824 este un
pro-medicament care are nevoie de micobacterii glucozo-6-fosfat (FDG1) sau cofactorul său,
pentru a fi transformat într-o formă activă. Activat, PA-824 inhibă sinteza de proteine si lipide
ale peretelui celular [30, 45]. La soareci, PA-824 pare mai promiţător în regimuri fără izoniazidă.
OPC-67683 este un inhibitor al biosintezei acidului micolic [42]. În timp ce izoniazida inhibă
sinteza tuturor subclaselor de acid micolic, OPC-67683 inhibă numai sinteza acidului metoxi şi
cetomicolic [31].
Diamine. Biblioteci combinatorii din mai mult de 60.000 de compuşi au fost generate
prin sinteza analogilor de etambutol cu 1,2-diamino-pharmacofori [11, 27, 28]. Până în prezent,
cel mai promiţător candidat diaminic pentru tratamentul TBC din această bibliotecă este SQ109
[28]. SQ109 inhibă sinteza peretelui celulei micobacteriene; ţinta exactă nu este cunoscută încă
[13]. SQ109 este un potenţial medicament anti-TB, care a intrat în faza I / II a studiilor clinice.
Are CMI scăzut faţă ambele tulpini MTB sensibile şi rezistente, are proprietăţi diferite şi mai
favorabile decât etambutolul, sugerând că acesta ar trebui să fie privit ca o diamină cu adevărat
nouă şi nu doar ca un analog al etambutolului. SQ109 ar putea fi inclus în regimuri, care contin
rifampicină si izoniazidă, deoarece a fost demonstrat un sinergism cu ambele medicamente.
Piroli. In căutare de compusi cu activitate impotriva micobacteriilor şi a ciupercilor, au
fost dezvoltate mai mulţi compuşi, derivaţi de pirol. Compusul LL3858 este investigat în studiile
de fază I [3, 29]. O combinatie cu doza fixă numit LL3848, care conţine LL3858 şi medicamente
anti-TB standard, de prima linie, este, de asemenea, în curs de dezvoltare [40]. LL3858 este activ
Page 67
375
împotriva tulpinilor de M. tuberculosis, care sunt rezistente la medicamentele anti-TB
disponibile, dar mecanismul concret de acţiune nu este încă cunoscut.
Diazoli. În cadrul Laboratorului de sinteză organică a Institutului de chimie a AȘ din RM,
sub conducerea prof. Fliur Macaev au fost sintetizate în jur de 80 de compuşi, derivaţi substituiţi
de 5-aril-1,3,4-oxadiazoli şi tiouree. Compuşii sintetizaţi au fost testaţi la activitate
antimicobacteriană împotriva M. tuberculosis H37Rv în cadrul Southern Research Institute,
Birmingham, USA. În seria cercetată, o activitate majoră (CMI 98%) a fost înregistrată pentru
compusul monosubstituit al tioureei cu fragment alilic, precum şi pentru derivatul monosubstituit
în baza la 2,4-diclorfenacil şi monoetanolamină [52].
Concluzii
Actualmente în studii clinice sunt evaluate mai multe medicamente noi pentru tratarea
TB. Datele disponibile arată diferite proprietăţi ale agenţilor (tabelul 1), şi provoacă speculaţii cu
privire la viitoarele directii de cercetare.
Tabelul 1
Conduita clinică a medicamentelor antituberculoase Medicamentul Faza
de
studiu
Potenţialul
de a scurta
tratamentul
Profilul acceptabil
de toxicitate
Activ
împotriva TB
MDR
Util la pacienţii
TB infectaţi cu
HIV
Activ
împotriva TB
latente
Interacţiunea
cu
rifampicina
Rifampicină (doze mari)
II Da Se stabileşte Limitat Da, dar nu împreună cu
inhibitori de
protează
Da, dar nu de preferinţă
-
Rifapentină
(doze mari)
II Da* Se stabileşte Limitat Se stabileşte Da -
Moxifloxacin III Da Da Da Da Da* Da
Gatifloxacin III Da Da (provoacă
disglicemie la
vârstnici)
Da Da Necunoscut Posibil
TMC207 II Da* Se stabileşte Da Necunoscut Necunoscut Da
PA-824 II Îndoielnic Da (creşte
creatinina)
Da Necunoscut Da* Nu
OPC-67683 I/II Da* Se stabileşte Da Necunoscut Necunoscut Nu
SQ109 I/II Da* Se stabileşte Da Necunoscut Necunoscut Sinergism in vitro
LL3858 I Da* Necunoscut Da Necunoscut Necunoscut Sinergism in
vitro
* date preclinice
Doze mai mari ale rifamicinelor sunt promiţătoare şi acesta poate fi primul pas, care
urmează să fie implementat. Moxifloxacina şi gatifloxacina ar putea scurta tratamentul
tuberculozei, eventual în combinaţie cu rifapentină. Administrarea concomitentă de
moxifloxacină şi PA-824 ar avea efect benefic impotriva TBC latente. PA-824 şi TMC207 sunt
candidati pentru un regim fără rifampicină pentru tratamentul TB MDR şi XDR. SQ109 ar putea
îmbunătăţi activitatea regimurilor cu rifampicină.
Din păcate, scheme de tratament mai scurte, bazate pe agenţii noi, necesită a fi studiate şi
dezvoltate, pentru a putea fi implementate în practica clinică. Deoarece nu toţi compuşii noi
sintetizaţi vor manifesta efecte clinice dorite, mai mult ca atât, in prezent doar câteva
medicamente sunt in dezvoltare preclinică, este evidentă necesitatea unor studii ample pentru
elaborarea a mai multor medicamente noi, cu implicarea producătorilor de medicamente.
Dezvoltarea de noi medicamente ar trebui sa aibă o abordare programată, coordonată,
deoarece un singur medicament nou nu ar putea fi foarte promiţător într-un regim cu
medicamente standarde anti-TB, dar ar putea fi foarte activ în asociere cu alte medicamente noi.
Este promiţător explorarea potenţialului de molecule bifuncţionale cu mai mult de o ţintă în
MTB (M. Spigelman, prezentat la Workshop 1 International pe farmacologie clinica de droguri
tuberculoza, Toronto, Canada, 2008). Ar trebui să fie explorate modalitati de a scurta studiile
clinice cu medicamente anti-TB noi. Evaluarea biomarkerilor surogat, care prezic riscul de
recidiva, ar trebui să fie incluşi cât mai mult posibil în studiile clinice. Pentru a facilita studiile
Page 68
376
clinice, capacitatea de cercetare ar trebui să fie consolidată în ţările în curs de dezvoltare, în care
povara TB este cea mai mare.
În cele din urmă, controlul epidemiei TB implică mai mult decât dezvoltarea de noi
medicamente. Ar trebui să fie îmbunătăţite facilităţile diagnostice şi terapeutice ale centrelor de
îngrijire a sănătăţii, precum şi statutul socio-economic, bunăstarea generală a pacienţilor cu TB.
Bibliografie 1. ALVIREZ-FREITES, E. J., J. L. CARTER, AND M. H. CYNAMON. 2002. In vitro and in
vivo activities of gatifloxacin against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents
Chemother. 46:1022-1025.
2. ANDRIES, K., P. VERHASSELT, J. GUILLEMONT, H. W. GOHLMANN, J. M. NEEFS,
H. WINKLER, G. J. VAN, P. TIMMERMAN, M. ZHU, E. LEE, P. WILLIAMS, D. DE
CHAFFOY, E. HUITRIC, S. HOFFNER, E. CAMBAU, C. TRUFFOT-PERNOT, N.
LOUNIS, AND V. JARLIER. 2005. A diarylquinoline drug active on the ATP synthase of
Mycobacterium tuberculosis. Science307:223-227.
3. ARRORA, S. K., N. SINHA, R. SINHA, R. BATEJA, S. SHARMA, AND R. S.
UPADHAYAYA. 2004. Design, synthesis, modelling and activity of novel anti tubercular
compounds, abstr. 63. Abstr. Am. Chem. Soc. Meet.
4. BARRY, C. E., III, R. A. SLAYDEN, A. E. SAMPSON, AND R. E. LEE. 2000. Use of
genomics and combinatorial chemistry in the development of new antimycobacterial
drugs. Biochem. Pharmacol. 59:221-231.
5. BARRY, P. J., AND T. M. O'CONNOR. 2007. Novel agents in the management of
Mycobacterium tuberculosis disease. Curr. Med. Chem.14:2000-2008.
6. BERNING, S. E. 2001. THE ROLE OF FLUOROQUINOLONES IN TUBERCULOSIS
TODAY.Drugs 61:9-18.
7. BLUMBERG, H. M., W. J. BURMAN, R. E. CHAISSON, C. L. DALEY, S. C. ETKIND, L.
N. FRIEDMAN, P. FUJIWARA, M. GRZEMSKA, P. C. HOPEWELL, M. D. ISEMAN, R.
M. JASMER, V. KOPPAKA, R. I. MENZIES, R. J. O'BRIEN, R. R. REVES, L. B.
REICHMAN, P. M. SIMONE, J. R. STARKE, AND A. A. VERNON for the American
Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of
America.2003. Treatment of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 167:603-662.
8. BROGDEN, R. N., AND A. FITTON. 1994. Rifabutin. A review of its antimicrobial
activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.Drugs 47:983-1009.
9. BURMAN, W. J., K. GALLICANO, AND C. PELOQUIN. 2001. Comparative
pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials.Clin.
Pharmacokinet. 40:327-341.
10. CHAN, E. D., AND M. D. ISEMAN. 2002. Current medical treatment for
tuberculosis. BMJ 325:1282-1286.
11. CHEN, P., J. GEARHART, M. PROTOPOPOVA, L. EINCK, AND C. A. NACY.2006.
Synergistic interactions of SQ109, a new ethylene diamine, with front-line antitubercular
drugs in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 58:332-337.
12. COLE, S. T., R. BROSCH, J. PARKHILL, T. GARNIER, C. CHURCHER, D. HARRIS, S.
V. GORDON, K. EIGLMEIER, S. GAS, C. E. BARRY III, F. TEKAIA, K. BADCOCK, D.
BASHAM, D. BROWN, T. CHILLINGWORTH, R. CONNOR, R. DAVIES, K. DEVLIN, T.
FELTWELL, S. GENTLES, N. HAMLIN, S. HOLROYD, T. HORNSBY, K. JAGELS, A.
KROGH, J. MCLEAN, S. MOULE, L. MURPHY, K. OLIVER, J. OSBORNE, M. A.
QUAIL, M. A. RAJANDREAM, J. ROGERS, S. RUTTER, K. SEEGER, J. SKELTON, R.
SQUARES, S. SQUARES, J. E. SULSTON, K. TAYLOR, S. WHITEHEAD, AND B. G.
BARRELL. 1998. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete
genome sequence. Nature 393:537-544.
Page 69
377
13. DE JONGE, M. R., L. H. KOYMANS, J. E. GUILLEMONT, A. KOUL, AND K.
ANDRIES. 2007. A computational model of the inhibition of Mycobacterium tuberculosis
ATPase by a new drug candidate R207910. Proteins 67:971-980.
14. DRLICA, K., X. ZHAO, AND B. KREISWIRTH. 2008. Minimising moxifloxacin resistance
with tuberculosis. Lancet Infect. Dis. 8:273-275.
15. FUNG-TOMC, J., B. MINASSIAN, B. KOLEK, T. WASHO, E. HUCZKO, AND D.
BONNER. 2000. In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-methoxy
fluoroquinolone, gatifloxacin. J. Antimicrob. Chemother.45:437-446.
16. GILLESPIE, S. H. 2002. Evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis:
clinical and molecular perspective. Antimicrob. Agents Chemother. 46:267-274.
17. GILLESPIE, S. H., AND O. BILLINGTON. 1999. Activity of moxifloxacin against
mycobacteria. J. Antimicrob. Chemother. 44:393-395.
18. GILLESPIE, S. H., AND N. KENNEDY. 1998. Fluoroquinolones: a new treatment for
tuberculosis? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2:265-271.
19. GILLESPIE, S. H., I. MORRISSEY, AND D. EVERETT. 2001. A comparison of the
bactericidal activity of quinolone antibiotics in a Mycobacterium fortuitum model. J. Med.
Microbiol. 50:565-570.
20. GINSBERG, A. M., AND M. SPIGELMAN. 2007. Challenges in tuberculosis drug research
and development. Nat. Med. 13:290-294.
21. GINSBURG, A. S., J. H. GROSSET, AND W. R. BISHAI. 2003. Fluoroquinolones,
tuberculosis, and resistance. Lancet Infect. Dis. 3:432-442.
22. d. 349:1977-1978.
23. HORWITH, G., M. PROTOPOPOVA, L. LYER, J. MIRSALIS, Y. LI, AND R.
SWEZEY. 2008. Drug-drug interaction studies of SQ109 with first-line anti-TB drugs, abstr.
16. Abstr. 1st Int. Workshop Clin. Pharmacol. Tuberculosis Drugs. Toronto, Canada.
24. IBRAHIM, M., K. ANDRIES, N. LOUNIS, A. CHAUFFOUR, C. TRUFFOT-PERNOT, V.
JARLIER, AND N. VEZIRIS. 2007. Synergistic activity of R207910 combined with
pyrazinamide against murine tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 51:1011-1015.
25. ISEMAN, M. D. 2002. Tuberculosis therapy: past, present and future. Eur. Respir. J.
Suppl. 36:87s-94s.
26. JAYARAM, R., S. GAONKAR, P. KAUR, B. L. SURESH, B. N. MAHESH, R.
JAYASHREE, V. NANDI, S. BHARAT, R. K. SHANDIL, E. KANTHARAJ, AND V.
BALASUBRAMANIAN. 2003. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of rifampin in an
aerosol infection model of tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 47:2118-2124.
27. JI, B., N. LOUNIS, C. MASLO, C. TRUFFOT-PERNOT, P. BONNAFOUS, AND J.
GROSSET. 1998. In vitro and in vivo activities of moxifloxacin and clinafloxacin
against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 42:2066-2069.
28. JIA, L., J. E. TOMASZEWSKI, C. HANRAHAN, L. COWARD, P. NOKER, G. GORMAN,
B. NIKONENKO, AND M. PROTOPOPOVA. 2005. Pharmacodynamics and
pharmacokinetics of SQ109, a new diamine-based antitubercular drug.Br. J.
Pharmacol. 144:80-87.
29. JIA, L., J. E. TOMASZEWSKI, P. E. NOKER, G. S. GORMAN, E. GLAZE, AND M.
PROTOPOPOVA. 2005. Simultaneous estimation of pharmacokinetic properties in mice of
three anti-tubercular ethambutol analogs obtained from combinatorial lead optimization. J.
Pharm. Biomed. Anal. 37:793-799.
30. LUBASCH, A., I. KELLER, K. BORNER, P. KOEPPE, AND H. LODE. 2000. Comparative
pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, trovafloxacin,
and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers. Antimicrob. Agents
Chemother. 44:2600-2603.
31. MANJUNATHA, U. H., R. LAHIRI, B. RANDHAWA, C. S. DOWD, J. L.
KRAHENBUHL, AND C. E. BARRY III. 2006. Mycobacterium leprae is naturally resistant
to PA-824. Antimicrob. Agents Chemother. 50:3350-3354.
Page 70
378
32. MITCHISON, D. A. 1995. Rifabutin in the treatment of newly diagnosed pulmonary
tuberculosis. Tuber. Lung Dis. 76:277.
33. MOR, N., B. SIMON, N. MEZO, AND L. HEIFETS. 1995. Comparison of activities of
rifapentine and rifampin against Mycobacterium tuberculosisresiding in human
macrophages. Antimicrob. Agents Chemother. 39:2073-2077.
34. MUNSIFF, S. S., C. KAMBILI, AND S. D. AHUJA. 2006. Rifapentine for the treatment of
pulmonary tuberculosis. Clin. Infect. Dis. 43:1468-1475.
35. MWINGA, A., AND F. P. BERNARD. 2004. Prospects for new tuberculosis treatment in
Africa. Trop. Med. Int. Health 9:827-832.
36. NIKONENKO, B. V., M. PROTOPOPOVA, R. SAMALA, L. EINCK, AND C. A.
NACY. 2007. Drug therapy of experimental tuberculosis (TB): improved outcome by
combining SQ109, a new diamine antibiotic, with existing TB drugs. Antimicrob. Agents
Chemother. 51:1563-1565.
37. O'BRIEN, R. J., AND P. P. NUNN. 2001. The need for new drugs against tuberculosis.
Obstacles, opportunities, and next steps. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1055-1058.
38. PAPADOPOULOU, M. V., W. D. BLOOMER, AND M. R. MCNEIL. 2007. NLCQ-1 and
NLCQ-2, two new agents with activity against dormant Mycobacterium tuberculosis. Int. J.
Antimicrob. Agents 29:724-727.
39. PELOQUIN, C. A., D. J. HADAD, L. P. MOLINO, M. PALACI, W. H. BOOM, R.
DIETZE, AND J. L. JOHNSON. 2008. Population pharmacokinetics of levofloxacin,
gatifloxacin, and moxifloxacin in adults with pulmonary tuberculosis. Antimicrob. Agents
Chemother. 52:852-857.
40. PRETET, S., A. LEBEAUT, R. PARROT, C. TRUFFOT, J. GROSSET, A. T. DINH-
XUAN, et al. 1992. Combined chemotherapy including rifabutin for rifampicin and isoniazid
resistant pulmonary tuberculosis. Eur. Respir. J.5:680-684.
41. ROSENTHAL, I., M. ZHANG, J. GROSSET, AND E. NUERMBERGER. 2008. Is it
possible to cure TB in weeks instead of months? abstr. 19. Abstr. 1st Int. Workshop Clin.
Pharmacol. Tuberculosis Drugs, Toronto, Canada.
42. SALIU, O. Y., C. CRISMALE, S. K. SCHWANDER, AND R. S. WALLIS. 2007.
Bactericidal activity of OPC-67683 against drug-tolerant Mycobacterium tuberculosis. J.
Antimicrob. Chemother. 60:994-998.
43. SCHENTAG, J. J. 2000. Clinical pharmacology of the fluoroquinolones: studies in human
dynamic/kinetic models. Clin. Infect. Dis. 31(Suppl. 2):S40-S44.
44. STASS, H., AND D. KUBITZA. 1999. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin
after oral and intravenous administration in man. J. Antimicrob. Chemother. 43(Suppl. B):83-
90.
45. STEIN, G. E. 1996. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer
fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. 23(Suppl. 1):S19-S24.
46. VEZIRIS, N., N. LOUNIS, A. CHAUFFOUR, C. TRUFFOT-PERNOT, AND V.
JARLIER. 2005. Efficient intermittent rifapentine-moxifloxacin-containing short-course
regimen for treatment of tuberculosis in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 49:4015-4019.
47. WORLD HEALTH ORGANIZATION. 2002. An expanded DOTS framework for
effective tuberculosis control. Stop TB communicable diseases. World Health Organization,
Geneva, Switzerland.
48. WORLD HEALTH ORGANIZATION. 2003. Treatment of tuberculosis.Guidelines for
national programmes, 3rd ed. World Health Organization, Geneva, Switzerland.
49. WORLD HEALTH ORGANIZATION. 2006. Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis. World Health Organization, Geneva, Switzerland.
50. WORLD HEALTH ORGANIZATION. 2007. W.H.O. Report 2007. Global tuberculosis
control. Surveillance, planning and financing. World Health Organization, Geneva,
Switzerland.
Page 71
379
51. YOSHIMATSU, T., E. NUERMBERGER, S. TYAGI, R. CHAISSON, W. BISHAI, AND
J. GROSSET. 2002. Bactericidal activity of increasing daily and weekly doses of
moxifloxacin in murine tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemother. 46:1875-1879.
52. РЫБКОВСКАЯ З. Синтез и исследование 5-арил-1,3,4-оксадиазол-2-тиолов и их
производных. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора
химических наук. Кишинёв, 2013.
http://www.cnaa.md/files/theses/2013/23169/zinaida_ribcovsckaia_abstract_ru.pdf
EVALUAREA COMPOZIŢIEI SUBSTANŢELOR FENOLICE ALE UNOR SPECII DE
PLANTE DIN FAMILIA LAMIACEAE
Igor Casian1, Ana Casian
1, Ion Ungureanu
2
Centrul Ştiinţific în domeniul Medicamentului1, Centrul de Cultivare a Plantelor Medicinale
2,
USMF “Nicolae Testemiţanu”
Summary
Evaliation of the the phenolic substances composition
of some plant species from Lamiaceae family
Phytochemical analysis of 21 plant species from Lamiaceae family has been carried out.
Two groups of biologically active compounds were developed: hydroxycinnamic acids, in
particular rosmarinic acids, and flavone glycosides, including those methoxylated. The
quantitative analysis results have shown, that in some species from Origanum, Salvia and
Monarda genera the content of these substances is high enough to study them, as potential
sources of new pharmaceutical products with hepato- and angioprotective, antiinflammatory,
antioxidant and other effects. The most interesting, from this point of view, species are Monarga
fistulosa L. and Salvia sclarea L., as well as two officinal species: Origanum vulgare L. and
Salvia officinalis L.
Rezumat
S-a efectuat analiza fitochimică a 21 specii de plante din familia Lamiaceae, în care s-au
depistat două grupe de compuşi biologic activi: acizii hidroxicinamici, în special acidul
rozmarinic, şi glicozidele flavonice, inclusiv cele metoxilate. Rezultatele analizei cantitative au
arătat, că în unele specii din genurile Origanum, Salvia şi Monarda, conţinutul acestor substanţe
este suficient de mare, fapt ce predispune la studierea lor în calitate de surse potenţiale ale noilor
produse farmaceutice cu acţiuni hepato- şi angioprotectoare, antiinflamatoare, antioxidante şi
altele. Cele mai interesante din acest punct de vedere sunt speciile Monarga fistulosa L. şi Salvia
sclarea L., precum şi două specii oficinale: Origanum vulgare L. şi Salvia officinalis L.
Actualitatea
Familia Lamiaceae include un spectru larg de genuri şi specii de plante, majoritatea cărora
produc uleiuri volatile, fapt ce determină diapazonul lor de aplicare. Unele specii sunt oficinale,
altele sunt utilizate în industria alimentară şi cosmetică. S-a format o tradiţie conform căreia,
dacă o plantă produce ulei volatil, anume acesta se consideră “chintesenţa plantei” şi, ca urmare,
atrage cel mai mult atenţia cercetătorilor. Ca rezultat, compoziţia chimică şi proprietăţile
uleiurilor volatile au fost cel mai detailat cercetate, în timp ce altor substanţe biologic active,
prezente în plantele corespunzătoare, li se acordă puţină atenţie, uneori până la ignorare. Acest
fapt este reflectat şi în abordarea standardizării plantelor medicinale. De exemplu, din 9 plante
din familia Lamiaceae, incluse în Farmacopeia Europeană, numai 3 sunt standardizate după
acizii hidroxicinamici, celelalte – după conţinutul şi compoziţia uleiului volatil [1]. În acelaşi
timp, în sursele bibliografice sunt descrise diverse efecte farmacologice ale acestor plante, care
pot fi explicate prin prezenţa acizilor hidroxicinamici şi / sau flavonoidelor. Concomitent se
Page 72
380
menţionează şi prezenţa acestor grupe de compuşi activi în speciile corespunzătoare [2]. În unele
cazuri această legătura este indicată în mod evident [3, 4]. Din cele expuse se poate de presupus,
că adeseori compoziţia substanţelor biologic active nevolatile este insuficient studiată, sau rolul
lor în unele acţiuni farmacologice nu este oglindit.
Obiectivele lucrării
Scopul studiului constă în cercetarea preliminară a compoziţiei substanţelor farmacologic
active de origine fenolică în părţile aeriene ale unor specii de plante din familia Lamiaceae,
întâlnite sau cultivate pe teritoriul Republicii Moldova, şi selectarea unora pentru studierea mai
profundă în calitate de surse potenţiale pentru obţinerea noilor substanţe şi preparate
farmaceutice.
Materiale şi metode
Studiului fitochimic au fost supuse 21 specii de plante din 12 genuri, crescute în colecţia
Centrului de Cultivare a Plantelor Medicinale, al USMF “Nicolae Testemiţanu”. Eşantioanele au
fost colectate în perioada înfloririi, uscate în condiţii naturale, ferite de acţiunea razelor directe
ale soarelui. Produsele uscate au fost mărunţite până la mărimea particulelor mai mici de 0,3
mm. Pentru analiza chimică probele de produs vegetal s-au preparat prin procedura de extracţie
(1:200) cu etanol 40% (V/V) pe baia de apă cu termostatare la temperatura 60°C.
Analiza s-a efectuat prin metoda HPLC, utilizând cromatograful de lichide din seria Jasco
LC-2000 cu detector UV-VIS cu şir de diode (DAD) şi coloana Zorbax Eclipse XDB C8, 5 m,
4,6 x 150 mm. Separarea cromatografică s-a efectuat în gradient linear de la 4 până la 40%
acetonitril în soluţie acid trifluoracetic 0,05% timp de 20 min, cu înregistrarea spectrelor UV în
diapazonil lungimilor de undă 220-440 nm. Pentru identificarea şi dozarea compuşilor fenolici în
sistemul cromatografic s-au injectat soluţiile substanţelor de referinţă. În cazurile, când
identificarea compuşilor individuali nu era posibilă, s-a efectuat identificarea grupei chimice
după coinciderea spectrelor de absorbţie în UV ale componenţilor probelor analizate şi
substanţelor de referinţă apropiate.
Reactivele şi substanţele de referinţă utilizate au fost procurate de la “Fluka” şi “Sigma-
Aldrich”.
Rezultate şi discuţii
Analiza cromatografică ale mostrelor studiate a depistat două grupe majore de substanţe
fenolice, care ar putea poseda unele efectele farmacoterapeutice:
1. Acizii hidroxicinamici, prezentaţi, în primul rând, de acidul rozmarinic. Aceasta
substanţă a fost depistată în toate speciile luate în studiu, cu excepţia Lamium purpureum
L., şi poate fi considerată caracteristică pentru familia Lamiaceae. Multe specii conţin
acidul clorogenic şi alţi reprezentanţi ai acestei grupe. Lider incontestabil după conţinut
este Melissa officinalis L. (care deja se foloseşte ca planta medicinală cu acţiune
hepatoprotectoare), dar şi reprezentanţii genurilor Origanum, Salvia, Monarda ş. a., ce
conţin acid rozmarinic şi compuşi înrudiţi în cantităţi suficiente pentru a fi considerate
surse potenţiale de substanţe şi produse farmaceutice cu acţiuni farmacologice
determinate de proprietăţile acizilor hidroxicinamici.
2. Glicozide flavonice. În majoritatea speciilor studiate această grupă este prezentată de
glicozidele apigeninei, dar unele specii, ca Monarda fistulosa L., Origanum vulgare L.,
Salvia officinalis L. şi Salvia sclarea L., au arătat un conţinut destul de înalt de flavone
metoxilate, în special glicozidele diosmetinei. Aceste substanţe sunt cunoscute datorită
proprietăţilor lor angioprotectoare. Una din ele – diosmina (diosmetin-7-ramnoglucozidă)
– se utilizează ca substanţă farmaceutică. Unicul neajunsul al acestui compus activ este
solubilitatea foarte mică în apă, precum şi în majoritatea solvenţilor organici, fapt ce
condiţionează o biodisponibilitate scăzută şi impune producătorii să aplice tehnologii de
Page 73
381
micronizare la prepararea formelor farmaceutice. În acelaşi timp, speciile mai sus numite
conţin şi glicozide mult mai solubile, cum ar fi de exemplu diosmetin-7-glucozidă.
Tabelul 1
Rezultatele analizei unor specii de plante din familia Lamiaceae
Specia Organele
studiate
Acizi hidroxicinamici,
% în recalcul la acidul
clorogenic
Glocozide
flavonice, % în
recalcul la
apigenina
Calamintha nepetoides herba 1,4 1,9
Hyssopus officinalis L. herba 3,0 0,15
Lamium purpureum L. frunze 1,8 0,04
Lavandula angustifolia
Mill.*
herba 1,1 0,29
Melissa officinalis L.* frunze 7,6 0,04
Mentha piperita L.* frunze 0,97 0,13
Monarda fistulosa L. frunze 3,3 2,1
Nepeta cataria L. frunze 1,6 0,08
Nepeta transcaucasica Grossch. herba 2,2 0,55
Origanum vulgare L. herba 3,5 0,98
Origanum vulgare L.
subsp. hirtum (Link.)*
herba 3,2 0,64
Salvia nemorosa L. herba 1,8 0,54
Salvia officinalis L.* frunze 3,0 0,85
Salvia pratensis L. herba 2,6 0,48
Salvia sclarea L. frunze 3,1 0,61
Salvia verticillata L. frunze şi
inflorescenţe
2,3 0,26
Satureja hortensis L. herba 1,8 0,97
Satureja montana L. herba 3,1 0,42
Thymus citriodorus (Pers.)
Schreb.
herba 1,5 0,45
Thymus vulgaris L.* herba 1,4 0,79
Nota: * – speciile de plante, incluse în Farmacopeia Europeană
În tabelul 1 sunt prezentate rezultatele analizei cantitative ale speciilor de plante studiate.
Reieşind din datele obţinute, precum şi luând în consideraţie condiţiile agrotehnice şi
economice, putem recomanda pentru o studiere mai profundă două specii: Monarda fistulosa
L. şi Salvia sclarea L. Prima specie se foloseşte în industria alimentară şi cosmetică datorită
prezenţei uleiului volatil cu conţinutul înalt de timol şi carvacrol. Acest fapt deja trebuie să
prezinte interes pentru ştiinţa şi industria farmaceutică, care se va lărgi odată cu depistarea
altor grupe de compuşi fenolici, cum ar fi acizii hidroxicinamici şi glicozidele flavonice,
inclusiv cele motoxilate. Considerăm că această specie merită o investigare cât mai profundă,
în calitate de plantă medicinală. A doua specie selectată – Salvia sclarea L. – şi-a găsit o
aplicare largă în industria cosmetică datorită uleiului volatil cu compoziţie unică. Totodată,
pentru izolarea uleiului volatil se folosesc numai inflorescenţele, pe când masele majoritare de
frunze rămân în deşeuri. Ar fi raţional utilizarea acestor deşeuri în scopuri farmaceutice.
De asemenea, rezultatele prezentului studiu permit de a recomanda continuarea
cercetărilor pentru aşa specii oficinale ca Origanum vulgare L. şi Salvia officinalis L. în
direcţia lărgirii spectrului indicaţiilor de administrare.
Page 74
382
Concluzii
În toate speciile de plante studiate s-au depistat două grupe de compuşi biologic activi: acizii
hidroxicinamici şi glicozidele flavonice. Unele specii conţin aceste grupe de compuşi în cantităţi
suficiente pentru a fi considerate surse potenţiale pentru obţinerea noilor substanţe şi produse
farmaceutice cu acţiune hepato- şi angioprotectoare, antiinflamatoare, antioxidante ş. a.
S-a propus efectuarea unui studiu mai profund a speciilor Monarga fistulosa L. şi Salvia
sclarea L. pentru introducerea lor în practica medicinală, precum şi a speciilor oficinale
Origanum vulgare L. şi Salvia officinalis L. pentru lărgirea spectrului indicaţiilor terapeutice.
Bibliografie
1. European Pharmacopoeia, 7th
edition, 2011, Vol. 1. 2. WHO monographs on medicinal plants, Vol. 2, 2002, P. 180-187; Vol. 4, 2009 P. 294-308.
3. WHO monographs on medicinal plants, Vol. 1, 1999, P. 259-266; Vol. 2, 2002 P. 199-205.
4. WHO monographs on medicinal plants commonly used in the Newly Independent States
(NIS), 2010, P. 285-297, 343-361.
GERMANIUL ÎMPOTRIVA CANCERULUI
Loghin Chistruga, Luminiţa Motroi
Catedra Chimie Generală, USMF “Nicolae Testemiţanu”
Summary
Germanium against cancer
These materials present a synthesis of existing literature concerning the importance of
organic germanium in enhancing the capacity of healing and prevention of cancer.
Rezumat
Materialele date prezintă o sinteză a literaturii existente privind importanţa germaniului
organic în creşterea capacităţii de vindecare şi de prevenire a cancerului.
Germaniul are o soartă neobişnuită. El poate fi considerat ca, minimum, de patru ori născut.
Primul an al naşterii lui a fost anul 1871 cînd D.Mendeleev, pe baza legii periodicităţii, a prezis
existenţa analogului necunoscut al siliciului - ecasiliciul. Însa anul descoperirii germaniului este
considerat anul 1886 (a doua sa naştere) cînd savantul german Klements Wincler a extras acest
element din mineralul argintului - argirodit.
A treia naştere a germaniului a avut loc îndată dupa cel de-al doilea război mondial, atunci
cînd au fost descoperite proprietăţile sale de semiconductor şi în anul 1948 a fost construit, din
germaniu, primul transistor în lume.
În scoarţa terestră se conţine 7·10¯⁴ % germaniu, adică mai mult decît plumb, argint,
wolfram. El este răspîndit pe teritoriul tuturor ţărilor, însa este foarte împrăştiat. Mineralele în
care se conţin mai mult de 1 % de acest element sunt o mare raritate. Cea mai mare cantitate de
germaniu pămîntesc se găseşte în mineralele altor elemente, în cărbunele de pămînt, în ape
minerale şi în organismele vii.
Profesorul japonez Kazuhico Asai a demonstrat conţinutul germaniului în multe plante
folositoare, totodata şi în cele ce se aplica pentru prepararea unor medicamente. S-a observat că
multe plante utilizate înca din antichitate în medicina chineză şi cea din Tibet conţin o cantitate
mărită de germaniu. Pînă la 0,02 - 0,07 % [1-2] de germaniu se conţine în frunzele de ceai, aloe,
bambuc, usturoi, ginseng, clorelă - cantitate mai mică decît norma zilnică necesară pentru
organismul uman.
În anul 1967, Asai a reuşit să sintetizeze compusul organic al germaniului existent în
plante, pe care l-a denumit Ge-Oxy-132. Această substanţă este solubilă în apă, nu e toxică şi în
Page 75
383
molecula ei fiecare atom de germaniu este legat cu atomi de oxigen şi resturi de acid propionic
(GeCH₂CH₂COOH)₂O₃ - sescvioxidul de bis-carboxietil germaniu (în medicină-germaniu
organic 132 sau Ge-132). Anume din anul 1967 începe o nouă etapă în studiul germaniului.
Apariţia chimiei biogermaniuorganice este a patra naştere a acestui element.
Formula de structură a Ge-132 este:
Trei atomi de oxigen legaţi cu doi atomi de germaniu din această moleculă sunt donori de
electroni foarte eficienţi. Această substanţă este biologic activă, ea reţine dezvoltarea unor
tumori canceroase, împiedică apariţia unor metastaze [3-9]. Studiile au arătat că Ge-132 are
acţiune directă de inhibitor potenţial asupra celulelor canceroase ale glandelor mamare, aşa că
poate fi utilizat în calitate de material farmaceutic eficient împotriva cancerului sînilor [10].
Conform datelor din literatură, Ge-132 suprimă activitatea celulelor canceroase prin
creşterea aportului de oxigen, blocînd astfel malignizarea celulelor normale, recidivarea
tumorilor maligne şi metastazarea, cît şi creşterea efectelor secundare care apar în rezultatul
chimio si radioterapiei. El are efect reparator asupra ADN-ului celular, micşorînd rata mutaţiilor
celulare şi acţioneaza prin modularea funcţiei microfagilor [11].
Cercetările clinice au arătat că germaniul organic are efecte terapeutice pozitive în
urmatoarele cazuri:dereglări hepatice, hepatită cronică, diverse forme de cancer (pulmonar, al
glandei mamare, de prostată, de col uterin şi de ovare, leucemii), afecţiuni oculare, hipertensiune,
boli de inimă inclusiv infarct miocardic şi maladia Reynaud.
Efecte benefice s-au înregistrat şi la pacienţi cu intoxicaţii cu mercur, cadmiu şi alte
metale. În cazul maladiilor cardio-vasculare germaniul organic micşorează vîscozitatea sîngelui
şi blochează sinteza colesterolului, ameliorînd circulaţia periferică. Germaniul scade tensiunea
arterială la bolnavii hipertensivi, previne îmbatrînirea datorită faptului că are acţiune
antioxidantă puternică şi elimină radicalii liberi din organism. Neutralizarea radicalilor liberi de
către antioxidanţi poate fi redată prin fig.1:
Fig.1 Schema transferului de electroni de la antioxidant la radicalul liber
Ge-132 ca sistem din trei atomi de oxigen legaţi de doi atomi de germaniu poate fi
privit ca una din cele mai puternice surse de antioxidanţi. Dacă în celulă se conţine mai puţin de 40 % de oxigen, ea nu mai funcţionează normal,
se divide necontrolat, devine mutagenă şi malignă. 99 % din toate maladiile constituie rezultatul
efectului negativ al radicalilor liberi în organism. Ei sunt produşi de către organism zilnic dar
sunt neutralizaţi.
Page 76
384
În figura 2 sunt indicate mai multe căi de formare a radicalilor liberi, care ajungînd în
organism duc la distrugerea ADN-ului celular.
Fig.2 Schema formării radicalilor liberi
Creşterea concentraţiei de radicali liberi în organism, ce sunt produşi datorită acţiunii diferitor
factori (vezi fig.2) duce la scăderea sistemului nostru imunitar, apar modificări în codul genetic.
Pentru a întări sistemul imunitar organismul are nevoie de antioxidanţi, care sunt introduşi în
organism în cazul în care ne alimentăm sănătos şi controlat. Atunci cînd nu se obţine
concentraţia necesară de antioxidanţi, organismul are nevoie de supliment de Ge-132-
antioxidanţi din natură sau introduşi pe cale sintetică.
Stresul determină organismul să consume multă energie, se intensifică metabolismul, inima
bate de patru ori mai puternic, astfel se formează radicali liberi. Se activează hormonii adrenalina
şi cortizolul şi organismul consumă mai multă glucoză. Cele mai importante organe care
contribuie la funcţionarea normală a organismului (inima, ficatul, rinichii, plamînii şi creierul)
sunt afectate de maladii, automat creşte concentraţia de radicali liberi şi scade concentraţia
oxigenului în celule. Aşa că cei mai mari duşmani ai sănătăţii noastre sunt radicalii liberi. Doar
un fum de ţigară aduce un miliard de radicali liberi în organism. Aceştia provoacă în organism
distrugerea celulelor normale (fig.3) în rezultatul deformării dublei spirale a ADN-ului (fig.4).
Fig.3 Distrugerera celulei normale sub acţiunea radicalilor liberi
Page 77
385
Fig.4. Deformarea spiralei duble a AND-ului
Germaniul organic pătruns în organismul uman nu are efecte adverse deoarece după ce este
absorbit complet şi supus metabolismului, el este total eliminat din organism. Perioada de
eliminare variază în funcţie de constituţia fiecărui individ, fiind posibila între 20-30 ore.
Corpul uman este compus din celule cu potenţial electric. Atunci cînd organismul devine
disfuncţional, potenţialul electric se modifică. În organism germaniul organic reacţionează cu
ionii, micşorînd potenţialul electric al lor. Dar după cum se ştie, potenţialul electric al
membranelor celulelor afectate de cancer este mai mare decît a celor nevătămate. Nimerind în
organism, germaniul reduce excesul de ioni cu sarcină pozitivă prin influenţa asupra radicalilor
liberi, restabilind şi menţinînd echilibrul de ioni pozitivi şi negativi (fig.5). Acest echilibru face
să ne simţim plini de energie, activi, fără stresuri, sănătoşi şi în bună voinţă.
Fig.5. Modificarea potentialului electric in organism la actiunea germaniului
Aşă că germaniul organic schimbă potenţialul anormal în unul normal, este un purtător de
oxigen care stimulează oxigenarea şi detoxifierea la nivel celular.
În ultimii ani au fost sintetizate mai multe substanţe germaniuorganice cu activitate
biologică specifică [12]. Este cunoscut sescvioxidul germaniului cu componenţa
(GeCH₂CH₂COOH)₄O₆, care reprezintă dimerul lui Ge-132 [(GeZ)₂xO₃x], unde x=2, iar Z este
rest de acid propionic- CH₂CH₂COOH. Structura acestui compus este:
Page 78
386
(a) (b)
(a)Sescvioxidul germaniului- (GeCH₂CH₂COOH)₄O₆ (b)Structura unui segment al sescvioxidului Germaniului
La fel au fost sintetizaţi derivaţi ai Ge-132,ca Me₃GeCHCOOH , R₃GeCHOMe,
MeGeCH₂CH₂GeMe₃, | | R R
CH₃ CH₂COOH
| |
HOOC-CH-O-GeO₂-O-C-COOH
|
CH₂COOH
Din cele expuse mai sus obervăm că în scopuri terapeutice se utilizează compuşi organici ai
germaniului, preparaţi pe cale sintetică, deoarece compuşii anorganici ai germaniului sunt foarte
toxici [13]. Însă conform datelor din literatură, în organism se asimilează mai bine elementele
organice de provenienţă naturală, dar nu cele sintetice.
În Japonia, China, SUA s-au efectuat cercetări asupra ciupercii Ganoderma, numită în China
„regele miraculos al plantelor”. S-au semnalat urmatoarele calităţi terapeutice ale ciupercii:
scăderea nivelului colesterolului şi a grăsimilor din organism, micşorarea nivelului zahărului în
sînge şi refacerea funţiei pancreasului, mărirea capacităţii de însănătoşire a organismului,
distrugerea ţesuturilor canceroase şi împiedicarea dezvoltării tumorilor, inhibînd apariţia
metastazelor. Efectele anticancerigene ale ciupercii se datorează unor componente principale ca:
germaniul şi polizaharidele. Ganoderma este cea mai bogată sursă de germaniu organic
descoperită, substanţă ce oxigenează sîngele şi regenerează ţesuturile deteriorate. Celelalte
componente active, precum polizaharidele, reduc înmulţirea celulelor canceroase şi scad nivelul
colesterolului. Bolnavilor de hepatită, de diabet şi de cancer li se administrează cîte 2-4 capsule
de trei ori pe zi.
S-au efectuat cercetări cu scopul de a utiliza cianobacteria Spirulina platensis pentru
biotransformarea germaniului anorganic în germaniu organic, ceea ce ar conduce la prepararea
unor medicamente bogate în germaniu. Biomasa de Spirulina platensis, crescută pe medii de
compuşi ai germaniului, posedă activitate antimicotică [14] şi poate fi folosită în scopuri curative
[14-18]. Studiul influenţei a doi compuşi anorganici ai Ge(IV)- GeO₂ şi GeSe₂ asupra
productivităţii cianobacteriei Spirulina platensis şi acumulării germaniului în biomasă [18] a
demonstrat că ambii compuşi studiaţi pot fi utilizaţi în ficobiotehnologie pentru obţinerea
biomasei de spirulină îmbogăţită cu germaniu.
Concluzii
Din cele expuse mai sus, evidenţiem că germaniul organic, Ge-132:
este una dintre cele mai puternice surse de antioxidanţi;
Page 79
387
previne cancerul, inhibă tumoarea şi metastazarea canceroasă;
este un detoxifiant de prim ordin;
previne îmbatrînirea deoarece are o acţiune antioxidantă puternică;
schimă potenţialul anormal al celulor în unul normal;
este eficient în tratamentul urmatoarelor afecţiuni: ateroscleroză, boli cardiace, reumatism
cronic, epilepsie, ulcer gastric, intoxicaţii cu metale grele, monoxid de carbon şi
policlorobenzene PCB, psihoză senilă, sindormul Reynaud, hemiplegie şi encefaloragie şi
complicaţiile sale;
este un puternic imunostimulator;
este activ împotriva leucemiei, cancerului de colon, de prostată, mamar, pulmonar, de
ovare, de col uterin;
scade tensiunea arterială şi colesterolul;
aduce parametrii formulei sanguine la limitele normale (pH, calciu, potasiu, clor,
colesterol, bilirubină, trigliceride, hemoglobină, acid uric).
Bibliografie
1. Asai K. Organic germanium compund .Pat.56-120689 Jpn.1982//C.A. Vol.96-143084y.
2. Asai K., Oikawa H., Miyazaki Y. Plant-growth regulato.Pat.46-27690 Jpn.1972//C.A.-
Vol.77-123018j.
3. Kobayashi H., Komuro T., Furul H. Effect of combination immunochemotherapy with
an organogermanium compound. Ge-132 and antitumor agents on C57BL/6 mice
bearing Lewis lung carcinoma (3LL).Gan-To-Kadaku-Ryoho.1986,nr.13,P.2588-25-93.
4. Brutkiewich R., Suzuki F. Biological activities and antitumor mechanism of an
immunopotentiating organogermanium compund, Ge-132.In vivo.1987;1, p.129-204.
5. Celaries B., Gielen M., Vos de D., Rima G. In vitro antitumor activity of some
organogermanium radioprotectors.Appl Organomet Chem.2003; 17, p.191-193.
6. Desoize B. Metals and metal compounds in cancer treatment.Anticancer Res.2004; 24,
p.1529-1544.
7. Kopf-Meier P., Janiak C., Schumann H. Antitumor properties of organometallic
metallocene complexes of tin and germanium.J.Cancer Res Clin Oncol. 1988; 114,
p.502-506.
8. Li M. Anti-cancer effect of tonic traditional chinese medicine and organic
germaniu.Trace Elements Science. 1998-5, p.57-59.
9. Zhang C., Li T., Niu S., Wang R., Fu Z., Guo F., Yang M. Sinthesis and Evaluation of
Novel Organogermanium Sesquioxides As Antitumor Agents.Hindawi publishing
corporation, 2009, 01-08.
10. Vinodhini Jeyaraman, Sudha Sellappa. In vitro anticancer activity of organic germanium
on human breast cancer cell line (MCF-7). Journal of Current Pharmaceutical Research.
2011; 5(1), p.39-41.
11. Badger A., Mirabelli C., Di Martino M. Generation of supperessor cells in normal rats
by treatment with Spirogermanium, a novel heterocyclic anticancer drug.
Immunopharmacology.1985, nr.10, p.201-207.
12. Lim D., Li M., Kim E., Ham S. Sinthesis of Novel Organogermanium Derivative
Conjugated with Witamin C and study of its Antioxidant effects.Bull.Korean Chem.Soc.
2010; 31, p.1839-1840.
13. Tao S., Bolger P. Hazard assesment of germanium suppliments.Regulat Toxicol
Pharmacol., 1997, N6, V.3, p.211-219.
14. Komatsu T., Miyao K. Algae containing germanium. Pat. 53-118587 Jpn., 1979//C.A.,
Vol.90, 85307m.
15. Mori T. Chlorella and Spirulina containing organogermanium in health food.Pat. 61-
132162,Jpn. 1986//C.A., Vol.105.-151863w.
Page 80
388
16. Yoshida R., Watanabe T. Germanium-containing food material. Pat.54-101447. Jpn.,
1979//C.A., Vol.91, 191372j.
17. Рудик В.Ф. Продуктивность и биохимическии состав Spirulina platensis при
култивировании в присутствии металокомплексов.Альгология, 1975, том5, nr.3,
c.304-310.
18. Djur S., Rudic V., Bulimaga V. Influenţa unor compuşi ai Ge (IV) asupra productivităţii
cianobacteriei Spirulina platensis şi acumulării germaniului în biomasă.Buletinul
Academiei de Știinţe a Moldovei, 2007, p.136-140.
MEDICINA PERSONALIZATĂ – UN IMPERATIV AL MEDICINII VIITORULUI
Alina Ungureanu, Liliana Rusnac, Sergiu Parii, Vladimir Valica
Centrul Ştiinţific în Domeniul Medicamentului al USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Personalized medicine – the imperative of the future medicine
The concept of personalized medicine refers to the use of methods of molecular analysis
in order to improve the management of a patient (via the most appropriate treatment and with the
possibility to predict the answer to this) or to improve its predisposition to a certain disease.
Being a recent approach, personalized medicine must prove, with scientific arguments, that it
serves the purpose of public health in general: prevention, life extension and health promotion.
The whole society must be involved and the entire population should benefit from the results of
this commitment.
Rezumat
Conceptul de medicină personalizată se referă la utilizarea unor metode de analiză
moleculară în scopul ameliorării managementului unui pacient (prin tratamentul cel mai adecvat
şi cu posibilitatea predicţiei răspunsului la acesta) sau a ameliorării predispoziţiei acestuia la o
anumită maladie. Fiind o abordare recentă, medicina personalizată trebuie să demonstreze, cu
argumente ştiinţifice, că serveşte scopul sănătăţii publice, în general: prevenirea bolii,
prelungirea vieţii şi promovarea sănătăţii. Întreaga societate trebuie implicată şi întreaga
populaţie trebuie să beneficieze de rezultatele acestui angajament.
Cu toate că în ultimele decenii au fost obţinute succese semnificative în ceea ce priveşte
sănătatea umană, progresele înregistrate au fost neuniforme. Diferenţele se păstrează atât între
zonele geografice, cât şi între ariile terapeutice. Nu toţi pacienţii răspund la cele mai folosite
medicamente, iar în rândul celor care răspund pot exista reacţii adverse adesea severe, care fac
imposibilă continuarea tratamentului.
Evaluarea efectelor anumitor medicamente a dus la concluzia că există variaţii în acţiunea
lor la bolnavi diferiţi care suferă de aceeaşi boală, precum şi că există reacţii adverse neaşteptate
la unii dintre pacienţi. Variaţiile individuale la acţiunea medicamentelor pot fi determinate de
cauze diverse precum vârsta, sex, greutate, interacţiuni cu alte medicamente, dar şi de structura
genetică individuală a fiecăruia [3].
Ideea de medicină personalizată nu este nouă şi adepţii medicinii tradiţionale vor susţine
că au practicat-o constant, deoarece au adaptat îngrijirile medicale la anumite particularităţi ale
individului, cum ar fi cele anamnestice (istoric personal şi familial, condiţii socio-economice,
comportament, dietă ş.a.) sau cele biologice (transfuzii sanguine, markeri biochimici etc.). Într-
adevăr, medicina personalizată în sensul „tratamentul potrivit pentru pacientul potrivit la
momentul potrivit“ a fost practicată de secole, dar noţiunea de „potrivit“ trebuie înţeleasă în
contextul cunoştinţelor timpului; acestea au evoluat constant, însă practica medicală bazată pe
conceptul enunţat mai sus nu s-a schimbat. Cu alte cuvinte, medicina tradiţională este de fapt
Page 81
389
o medicină parţial personalizată, realizată cu mijloace relativ rudimentare în comparaţie cu
instrumentele performante ale genomicii, care evaluează profilurile genetic, proteic, metabolic
ale unei persoane şi permite în mare măsură o medicină complet personalizată [9].
Pe parcursul ultimelor câteva decenii, tratamentul pentru o serie întreagă de afecţiuni a
început o trecere de la abordarea tip „panaceu” la o strategie mai personalizată. Rezultatul a fost
că pacienţilor li se poate de multe ori prescrie cel mai bun medicament în funcţie de configuraţia
lor genetică sau de sub categoria specifică a bolii de care suferă. Medicii au astfel posibilitatea de
a evita să prescrie medicamente (sau doze) care ar putea produce efecte secundare grave la
anumite categorii de pacienţi.
Medicina personalizată sugerează, chiar şi în rândurile pacienţilor care suferă aparent de
aceeaşi boală, cu aceleaşi simptome, tratamentul individualizat în baza unor teste predictive sau
de prognoză. Altfel spus presupune o abordare terapeutică orientată mai mult pe tratamentul
individual decât pe cel al unor grupe de pacienţi, bazată pe unicitatea clinică, genetică, genomică
a fiecărui individ. Acest tip de medicină poate fi definită şi ca „folosirea datelor genomice şi
moleculare pentru o mai bună aplicare a tratamentului ţintit, pentru a facilita descoperirea şi
testarea clinică de noi produşi, dar şi pentru a ajuta la determinarea predispoziţiei unei persoane
la o anumită boală“ [4].
Farmacogenetica (studiul factorilor genetici care determină răspunsul la medicamente)
este cel mai important factor al medicinii personalizate. Scopul farmacogeneticii este de a
înţelege rolul componentei genetice în răspunsul la o anumită terapie medicamentoasă şi de a
înţelege apariţia efectelor adverse la unii dintre pacienţii trataţi cu acelaşi medicament, de a
stabili dozele optime pentru fiecare pacient în parte. Scopul personalizării este ca fiecare pacient
să beneficieze de terapia cea mai eficace şi cu cât mai puţine efecte secundare posibile [8].
Farmacogenomica analizează impactul variaţiilor întregului genom al unei persoane
asupra efectelor terapeutice ale unui medicament. În farmacogenomică studiul se desfăşoară pe
două direcţii: - analiza genomului pacienţilor pentru identificarea variantelor genetice ce conduc
la modificarea eficacităţii unui medicament, de exemplu prin decelarea SNP-urilor (Single
Nucleotide Polymorfism) şi ai altor factori genetici şi epigenetici, răspunzători de modificări în
căile de metabolizare ale medicamentelor, modificări ale ţintelor terapeutice, ale abilităţii
organismului de a activa medicamentul administrat în forma sa inactivă etc. şi - studiul bazelor
moleculare ale diferitelor maladii cu stabilirea căilor metabolice implicate (a gradului de alterare
al acestora) şi a ţintelor terapeutice [9].
Medicina personalizată presupune cunoaşterea şi utilizarea unor noi mecanisme la nivel
molecular şi a unor teste de diagnostic ce permit adaptarea mai bună a tratamentelor şi un
management mai eficient al bolilor.
În era „postgenom“, există o creştere a numărului de publicaţii referitoare la identificarea
de factori sau profiluri ce pot prezice răspunsul pacientului la anumiţi agenţi terapeutici. Ceea ce
este foarte important şi cu o utilitate clinică foarte mare este ca aceşti factori să poată indica
riscul de tumoră reziduală şi să indice necesitatea unor tratamente adiţionale [7].
Testele folosite în medicina personalizată sunt împărţite în trei categorii, în funcţie de
obiective: diagnostic diferenţial, farmacogenetica clasică, teste de predispoziţie genetică. Există
deja o serie de teste moleculare care pot identifica mutaţii în anumite gene ce determină un risc
crescut de boală. Două exemple sunt edificatoare: variante ale factorul V Leiden asociate cu
riscul crescut de tromboze venoase profunde sau mutaţii ale genei BRCA1 ce determină un risc
crescut (65%) de cancer de sân [5].
Un pionier al genomicii, reputat inovator în biologia sistemelor şi promotor al medicinii
personalizate, profesorul Leroy Hood, numea medicina viitorului „medicina celor 4P”:
Personalizată, Predictivă, Preventivă şi Participativă (de fapt ultimele trei atribute sunt
caracteristici ale medicinii personalizate): - Personalizată, deoarece adaptează şi optimizează
furnizarea de servicii medicale (teste şi decizii) la profilul genetic al unui pacient şi le ajustează
la necesităţile sale; - Predictivă, întrucât, prin analiza genomului, stabileşte corect evoluţia,
severitatea şi prognosticul bolii unui pacient, precum şi predispoziţiile (riscurile) unei persoane
Page 82
390
la anumite afecţiuni, în special la bolile obişnuite ale adultului; - Preventivă, deoarece, pe baza
unor markeri genomici stabili şi predictivi, determină măsuri personalizate de profilaxie;
păstrarea sănătăţii va deveni mai importantă decât tratarea bolii; - Participativă, întrucât implică
pacientul în acţiunile de evitare a riscului, prin schimbarea stilului de viaţă şi/sau aplicarea unor
mijloace terapeutice preventive [6].
Implementarea medicinii personalizate, cu scop diagnostic şi terapeutic, este cert o
acţiune de durată care implică numeroşi factori: cercetarea ştiinţifică medicală, industria
diagnostică şi farmaceutică, medicii, asigurătorii de servicii medicale, pacienţii ş.a.
Medicii sunt (sau ar putea fi) în momentul de faţă în posesia unor astfel de instrumente
pentru a ridica standardul de îngrijire, atât sub aspectul diagnosticului, cât şi al tratamentului.
Forma cea mai tangibilă a acestei dezvoltări este introducerea biomarkerilor. Testele bazate pe
biomarkeri îi permit în prezent practicianului să identifice devreme şi specific boala (markeri de
diagnostic) şi prin aceasta să-şi elaboreze strategiile terapeutice. Exemple de acest fel sunt testul
de exprimare multigenică pentru cancerul colic şi mamar (Oncotype DX®) şi multibiomarkerul
pentru poliartrita reumatoidă Vectra DA®. Predicţia răspunsului la tratamentul farmacologic este
de asemenea posibilă prin biomarkeri, cum ar fi de exemplu identificarea persoanelor HER2+,
care sunt mai probabil receptive la tratamentul cu transtuzumab (Herceptin®
), testul de analiză a
mutaţiei BCR-ABL, pozitiv la persoanele care rezistă la imatinib (Gleevec®
), sau testul de
predicţie pentru răspunsul la medicaţie în cancerele cerebrale, de colon şi ovar (Predict MDX®)
[8].
Transformările potenţiale ale îngrijirii medicale se vor face treptat şi vor fi lente, dar
profunde. Etapa de tranziţie implică mai multe acţiuni.
O problemă importantă pe care o aduce abordarea personalizată în medicină o constituie
instruirea medicilor şi informarea pacienţilor. Medicii vor trebui instruiţi într-un număr de
discipline pentru a înţelege şi a putea utiliza toate instrumentele sofisticate pe care le vor avea la
dispoziţie pentru medicamentele personalizate. Odată instruiţi, aceştia vor trebui să aibă acces la
facilităţile de diagnostic şi de tratament pentru a asigura această asistenţă în conformitate cu
principiul UE al egalităţii accesului la sistemele de sănătate şi cu cel al accesului universal la
medicamente.
Deşi de mulţi ani în învăţământul medical au fost introduse materii de profil – genetica şi
biologia moleculară – abia recent acestea au fost nevoite să-şi schimbe structura tematică, sub
presiunea dezvoltării accelerate a ştiinţelor biologice. În lume, se face simţită din ce în ce mai
mult temerea că instruirea viitorilor medici în aceste arii de mare interes lasă loc diversificării şi
aprofundării.
Educaţia genomică a studenţilor, rezidenţilor şi medicilor devine o prioritate pentru a
deprinde cunoştinţe, aptitudini şi atitudini necesare pentru a folosi cu succes potenţialul
medicinii genomice. Medicii vor trebui să înţeleagă utilitatea testelor genomice (ce vor deveni o
metodă importantă de explorare în practica medicală), să le interpreteze corect şi să aplice
rezultatele lor în decizii medicale adecvate [10].
În mod clar va exista loc şi pentru alte tehnologii şi terapii, precum şi pentru alte inovaţii.
În contextul descris, există aşteptări ca medicina personalizată bazată pe informaţii genomice să
ofere beneficii clare pentru sănătatea publică. Aceasta are potenţialul de a furniza soluţii mai
bine ajustate pentru diferite grupuri de pacienţi.
Medicina personalizată ridică şi probleme de ordin social şi chiar etic. Este evident că
preţul ridicat al acestor mijloace va fi discriminator pentru o largă categorie de bolnavi şi este
sigur că în multe ţări societatea nu va putea rambursa această categorie de servicii. În plus, există
temerea persoanelor cărora li se va putea afla profilul genetic în perspectiva morbidă, că vor fi
discriminaţi, de exemplu la angajare sau în raport cu asigurările de sănătate [1].
Una dintre barierele în implementarea acestui concept poate reprezenta şi cultura. Este de
aşteptat că, odată ce valoarea adăugată obţinută din implementarea medicinii personalizate va fi
demonstrată, ritmul implementării şi chiar nivelul de acceptare al schimbării comportamentelor
să nu fie în egală măsură susţinut de către toate culturile [2].
Page 83
391
Majoritatea aspectelor etice ale medicinii personalizate derivă din componente ale
farmacogeneticii, screening-ului genetic şi impactului asupra îngrijirilor de sănătate. De
asemenea, este de aşteptat să apară probleme privind asigurarea de sănătate, pe măsură ce
companiile de asigurare pot creşte nivelul primelor de asigurare bazate pe date noi privind
susceptibilitatea bolilor. În acest context, intervenţia statului trebuie să fie prompt introdusă,
pentru a asigura populaţia că toţi cetăţenii vor beneficia pe termen lung de serviciile de asigurare
a sănătăţii. Înţelegerea efectelor sociale ale genomicii reclamă o analiză a căilor prin care
informaţiile genetice, alături de o abordare genetică a îngrijirii bolii, pot produce schimbări în
viaţa individuală, în cadrul oferit de familie şi comunitate, precum şi în cadrul social şi de
muncă. Aceste informaţii genetice vor conduce la măsuri pentru prevenirea stigmatizării şi
discriminării diferitelor populaţii în funcţie de originea etnică [10].
Concluzie
Medicina personalizată, în general, are potenţialul de a îmbunătăţi radical asistenţa
medicală. Dacă vom eşua sau refuza să introducem beneficiile medicinii personalizate în
îngrijirea bolnavilor, vom continua să înregistrăm eşecuri terapeutice, iar multe persoane vor
suferi morbidităţi şi chiar decese evitabile. Succesul medicinii personalizate va depinde în mare
măsură de percepţia şi acceptarea din partea societăţii a raportului beneficiu/risc implicat de
testarea farmacogenetică.
Bibliografie
1. Buchanan A., Califano A., Kahn J., McPherson E., Robertson J. and Brody B.,
Pharmacogenetics: ethical issues and policy options, Kennedy Institute of Ethics J., 12,
1, pp. 1–15, 2002
2. Chen J.Y., Xu H., Shi P., Culbertson A., Meslin E.M.; Ethics and Privacy Considerations
for Systems Biology Applications in Predictive and Personalized Medicine; Chapter
1;DOI: 10.4018/978-1-60960-491-2.ch001; http://www.igi-global.com/viewtitle. aspx?
titleid=52309&sender= e6b212b2-3fea-499c-8e37-7f2f2cf1d0be
3. Hamburg MA, Collins FS, The path of personalized medicine, N Engl J Med 2010, 363:
301-304
4. Jain K.K.; Textbook of Personalized Medicine; ISBN 978-1-4419-0768-4 e-ISBN 978-1-
4419-0769-1; DOI 10.1007/978-1-4419-0769-1; Springer Dordrecht Heidelberg London
New York; Library of Congress Control Number: 2009928619
5. Kahn J. Race, Pharmacogenomics, and Marketing: Putting BiDil in Context, The
American Journal of Bioethics, 6, 5, pp. 21-23, 2006
6. Lesko L.J., Woodcock J., Pharmacogenomic-guided drug development: regulatory
perspective, The Pharmacogenomics Journal, 2, pp. 20-24, 2002
7. Quincy Y, “Pharmacogenetics in Drug Discovery and Development”, Humana Press,
2008
8. Roses A.D., Pharmacogenetics and the practice of medicine, Nature, 405, pp. 857-865,
15 June, 2000
9. Shastry BS, Pharmacogenomics and the concept of personalized medicine, Pharmacogen
J 2006, 6: 16-21
10. Vaszar L.T., Rosen G.D., Raffin T.A., Pharmacogenomics and the challenge to privacy,
The Pharmacogenomics Journal, 2, pp. 144-147, 2002
Page 84
392
ASPECTE FARMACEUTICE AL ISOCONAZOLULUI 1Ana Podgornîi,
2Vladimir Valica,
3Fliur Macaev,
2Livia Uncu
1Catedra Chimie Farmaceutică şi Toxicologică, USMF “Nicolae Testemiţanu”
2Centrul Ştiinţific în Domeniul Medicamentului, USMF “Nicolae Testemiţanu”
3Institutul de Chimie, AŞM
Summary
Pharmaceutical aspects of isoconazole
It was researched the active substance isoconazol nitrate, its published informations. At
present, there are many topical pharmaceutical forms with isoconazol that are used for treatment
of dermatomycoses. It was highlighted the optimization perspectives of analytical methods and
standardization.
Rezumat
S-a studiat informaţiile publicate privind isoconazolul şi formele farmaceutice care sunt
utilizate în tratamentul dermatomicozelor. Au fost evidenţiate direcţiile principale de optimizare
a metodelor de analiză şi standardizare.
Actualitatea
Afecţiunile micotice ale pielii afectează aproximativ 25% din populaţia mondială, în
ultimii ani incidenţa acestora fiind în continuă creştere. Dezvoltarea dermatomicozelor este
favorizată de aplicarea noilor metode de tratament cu imunosupresoare: chimioterapia
cancerului, transplantul de organe și ţesuturi, pandemia virusului HIV etc. Utilizarea produselor
cosmetice şi igienice ce conțin substanțe cu activitate antimicrobiană pronunțată (dioxidin,
triclosan) afectează biocenoza pielii, sporind riscul apariţiei afecţiunilor dermatologice [9,19].
Cei mai răspîndiţi agenţi patogeni în infecţiile dermice sunt dermatofiţii (70%), ciuperci
(35%), mucegaiurile. [16,19] În majoritatea cazurilor, tratamentul eficient este realizat cu
medicamente din clasa azolilor și alilaminelor în combinație cu preparate din alte grupe
farmacologice. Azolii sunt cei mai larg utilizați în practica medicală [16].
Prevalența înaltă și creșterea constantă a incidenței infecțiilor micotice ale pielii şi
anexelor sale determină un interes continuu în îmbunătățirea permanentă a metodelor de
tratament şi căutarea unor medicamente mai eficiente, inofensive şi calitative.
Optimizarea metodei de sinteză este una din direcțiile importante în realizarea acestui
scop. Astfel, în cadrul Laboratorului de sinteză organică Institutului de Chimie, Academia de
Științe a Moldovei s-a elaborat o metodă nouă de obținere a derivaților imidazolilor
metilcetonelor Econazole și Isoconazole, cu utilizarea lichidelor ionice imidazolice sintetizate în
premieră [3]. S-au elaborat trei compuși complecși noi cu Cu(II) și Isoconazol (L), numiți
compuşi mononucleari: CuCl2(L)2] , [Cu(O2CMe)2(L)2]·2H2O și un polimer [Cu(pht)(L)2]n
unde pht - acidul o-ftalic. Compușii sintetizați pot fi analizați prin intermediul spectroscopiei
în IR, termogravimetriei şi cristalografiei cu raze X [4].
Scopul
Aprecierea perspectivelor de optimizare a formelor farmaceutice cu conținut de
isoconazol şi a metodelor de analiză şi standardizare al acestora.
Materiale şi metode
Studiul este realizat prin meta-analiza datelor ştiințifice publicate în articolele din
revistele de specialitate, ediții periodice, manuale.
Page 85
393
Rezultate şi discuții Imidazolii sunt compuși organici pentaatomici heterociclici cu conținut de azot care sunt
utilizați predominant topic (isoconazol, bifonazol, clotrimazol, ketoconazol etc.).
Isoconazol nitrat manifestă acțiune antimicotică și antibacteriană. Este efectiv în
infecțiile cu dermatofiți (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), fungii, levuri (Candida
spp.) și mucegai (Aspergillus spp), bacterii Gram pozitive (Stafiloccocus aureus,
Corynebacterium minutissium). Acțiunea fungistatică se realizează prin împiedicarea biosintezei
unor componente vitale ale membranei celulare. El acționează prin inhibarea enzimei
dependente de citocromul P450 14-α demetilaza, care catalizează reacția de transformare a
lanosterolului în ergosterol. Ergosterolul este un compus vital important pentru asigurarea
integrității celulare ale fungiilor. Lipsa lui determină alterarea permeabilității membranei
celulare și oprirea diviziunii celulare. Cumularea sterolilor anormali duce la fragilitatea peretelui
celular [7,12,18,20]. În general, rata rezistenței la tratamentul cu azoli este destul de joasă pentru
Candida spp, și variază în limitele 1%-2,1% [11].
Acțiunea bacteriostatică și bactericidă a isoconazolului este determinată de creșterea
concentrației intracelulare a compușilor activi cu oxigen în urma stresului oxidativ care distruge
structurile celulare și determină apoptoza, moartea celulei. Este remarcabil faptul că isoconazolul
este efectiv în infecții provocate de Stafiloccocus aureus multirezistent [1,16].
Azolii au capacitatea de a inhiba hemooxigenaza- enzimă ce participă la metabolizarea
hemoglobinei prin catalizarea reacției de transformare a hemului în biliverdină, cu eliminarea
monoxidului de carbon [13].
Isoconazolul traversează membrana celulară datorită lipofilității marcate. La aplicarea
locală se realizează concentrații înalte în epidermă unde se menține timp îndelungat fără a se
metaboliza. În pielea afectată se realizează o concentrație de 5 ori mai înaltă decît în cea
sănătoasă. În circuitul sistemic ajunge mai puțin de 1 %, după 4 ore. El poate fi detectat în
țesuturi pînă la 2 săptămîni după ultima administrare. Concentrația realizată în circuitul sistemic
la aplicarea topică a isoconazolului este prea mică pentru analiza metabolismului și excreției, de
aceea s-a studiat izotopul radioactiv al isoconazolului care a fost injectat voluntarilor sănătoși.
Medicamentul este complet metabolizat în acid 2,4- dichloromandelic și 2-(2,6-
diclorobenzoxiloxi)-2-(2,4-diclorofenil)-acetic și eliminat rapid. O treime este eliminată cu urină
și două treimi prin bilă. Timp de 24 de ore, 75% din doza administrată se elimină sub formă de
metaboliți [16,21].
Din punct de vedere al proprietăţilor fizice, isoconazolul nitrat se prezintă ca o pulbere
albă sau aproape albă, foarte puțin solubilă în apă, solubilă în metanol și foarte bine solubilă în
alcool. Identificarea se realizează prin determinarea punctului de topire (178°C-182°C), reacției
pentru ionul nitrat, de asemenea cu ajutorul metodei spectrofotometrice IR și cromatografiei pe
strat subțire(CSS). Pentru analiza cromatografică se prepară soluția test și cea de referință cu
ajutorul metanolului. Developantul este un amestec compus din soluție de acetat de amoniu,
dioxan, metanol (20:40:40). Se revelează cu vapori de iod, iar spoturile pot fi analizate la lumina
zilei.
Impuritățile specifice care pot fi prezente în isoconazol: (1RS)-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-
(1H-imidazol-1-yl)ethanol, (2RS)-2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]-2-(2,4-
dichlorophenyl)ethanamine și 1-[(2RS)-2-[(2,4-dichlorobenzyl)oxy]-2-(2,4-
dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole [5,6], pot fi determinate prin metoda HPLC care poate fi
considerată ca una de perspectivă [17].
Isoconazolul nitrat poate fi determinat cantitativ şi prin metoda în mediu anhidru cu
solvenți protogeni. Substanța analizată este solubilizată în amestecul format dintre acid acetic
glacial și metiletilcetona (1:7) și titrată cu acid percloric. Punctul de echivalență se determină
potențiometric [5,6]. De asemenea această substanţă poate fi determinată cantitativ în formele
farmaceutice prin metoda de cromatografiei de lichide de înaltă performanţă [17].
Page 86
394
Pentru identificarea şi dozarea isoconazolului din forme farmaceutice se poate utiliza
metoda HPLC. Faza mobilă este amestecul dintre acetonitril și acestat de amoniu 0,5M (70:30),
cu ajustarea pH-ului la 6 prin intermediul acidului fosforic. Se detectează prin absorbție în UV la
λ 254 nm. Metoda este liniară pentru concentrațiile de la 50% la 150%. S-a demonstrat ca
solventul și compușii adjuvanți utilizați în formularea produselor medicamentoase nu
interferează cu substanța analizată, ceea ce demonstrează selectivitatea testului. [2].
Identificarea simultană a diflucortolon valerate și isoconazol nitrat în cremă a fost
realizată prin cromatografie în faza inversă. Pentru o separare optimă: faza mobilă este compusă
din metanol și apă (95:5). S-a măsurat absorbanța la lungimi de undă în intervalul 240-298 nm.
S-a determinat absorbanța maximă la 247,8 nm pentru diflucortolone valerat și 240,2 nm pentru
isoconazol.Pentru combinația in metanol apă (3:1), liniaritatea metodei este în limitele 4,00-
48,00 mcg/mL pentru diflucortolon valerate și 50,0-500 mcg/mL pentru isoconazol nitrat.
Această metodă este validată pentru analiza combinației sintetice [22].
Separarea efectivă a enantiomerilor a tioconazolului, isoconazolului și fenticonazolului a
fost realizată prin cromatografia electrocinetică micelară cu ciclodrextrina modificată (CD-
MEKS), prin combinarea a 2 ciclodextrine accesibile: HP-y-CD, DM-β-CD (35mM:10mM) ca
selectori chirali, în combinație cu electrolit complex format din soluție tampon fosfat (pH 7),
50mM dodecilsulfat de sodiu și 15% acetonitril. Măsurările se desfășoară la 30°C, timp de 15
min. Metoda este liniară în limitele 25-200mg l (-1)și limitele de detecție (S/N=3) a 3 imidazoli
este determinat 2,7-7,7 mg l (-1). Metoda este aplicată cu succes pentru determinarea acestor trei
imidazoli din lichidele biologice și forme farmaceutice (93,6-106,2%) [23].
Pe piața farmaceutică isoconazolul este prezent în forme farmaceutice externe. Pentru
prima perioadă a tratamentului dermatomicozei se utilizează cremă cu compoziție mixtă, cu
valearatului de diflocortolon (corticosteroid), apoi se continuă cu crema cu conținut doar de
isoconazol. Pentru tratamentul candidozei vaginale se utilizează ovule vaginale
monocomponente în priză unică sau repetată în dependență de tabloul clinic.
Studiile demonstrează că utilizarea isoconazolul are rezultate mai bune în tratamentul
infecțiilor antifungice decît latexul vegetal din Asclepias curassavica. Preparatele combinate a
isoconazolului (antifungic) și valearatului de diflocortolon (corticosteroid) au rezultate clinice
mai bune decît preparatul monocomponent cu isoconazol, deoarece substanțele acționează
sinergic și se potențează reciproc, mai ales în cazurile cu eritem și prurit pronunțat [10,14,15].
Concluzii
Sinteza complexă a rezultatelor cercetărilor efectuate a permis evidențierea principalelor
direcții de optimizare a metodelor de analiză și standardizare a formelor farmaceutice cu
conținut de isoconazol, inclusiv și în aspectul trasării unor noi perspective de utilizare a
isoconazolului ca remediu antifungic şi antimicrobian.
Bibliografie
1. Czaika V. A., Siebenbrock J., Czekalla F., Zuberbier1 T., Sieber M. A.. Reactive
oxygen species and the bacteriostatic and bactericidal effects of isoconazole nitrate. Mycoses,
2013 (Suppl. 1), 16-22 p.
2. Dayyih A., Alsaadi N., Hamad M., Mallah E., Matalka K., Arafat T.. Development
and validation of HPLC method for some azoles in pharmaceutical preparation. International
Journal of Pharmaceutical Sciences and Research Vol 3, Issue 10, 2012. 3686-3692 p.
3. Duca Gh.. Chimia la interfața timpurilor. Rev. Akademos, 2011, N1(20) martie, 7p.
4. Dulcevscaia G.; Kravtsov V. Ch.; Macaev F. Z.; Duca Gh.G.; Stingachi E.P.;
Pogrebnoi S.I.; Boldescu V.V.; Clapco S. F.; Tiurina J. P.; Deseatnic-Ciloci A. A.; Lipkowski J.;
Shi-Xia Liu; Decurtins, S.; Baca, S. G. New Copper(II) Complexes with Isoconazole: Synthesis,
Structures and Biological Properties. Polyhedron, 2012, 48, p.9.
Page 87
395
5. Farmacopeea Britanică, 2012.
6. Farmacopeea Europeană, ed. 3RD, 2001.
7. Fromtling R.A. Overview of medically important antifungal azole derivatives. Clin
Microbiol Rev. 1988, april N1 (2), 187-217 p.
8. Giordani R., Moulin- Traffort J., Regli P. Glycosidic activities of Candida albicans,
after action of vegetable latex saps (natural antifungals)and isoconazole (synthetic antifungal).
Mycoses, 1991, 34, 67-73 p.
9. Havlickova B., Czaika V.A., Friedrich M. Epidemiological trends in skin mycoses
worldwide. Mycosis 2008; 51 (Suppl. 4): 2–15p.
10. Havlickova B., Friedrich M. The advantages of topical combination therapy in the
treatment of inflamatory dermatomycoses. Mycoses, 2008, 51 (suppl. 4), 16-26 p.
11. Kanafani Z.A., Perfect J.R. Resistance to Antifungal Agents: Mechanisms and
Clinical Impact. Clinical Infectious Diseases, 2008, N 46, 120-128 p.
12. Kessler H-J. Microbiological studies with isoconazole nitrate, a broad-spectrum
antimycotic from the group of imidazole derivatives. Drug Res 1979; 29-37p.
13. Kinobe R. T., Dercho R. A., Vlahakis J. Z., Brien J. F., Szarek W. A., Nakatsu K.
Inhibition of the Enzymatic Activity of Heme Oxygenases by Azole-Based Antifungal Drugs.
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006, vol.319, N 1, 277-284 p.
14. Kye Y. Successful treatment of tinea pedis with a topical agent containing
isoconazole nitrate and diflucortolone valerate. Mycoses, 2008, 51 (suppl 4), 48-49 p.
15. Veraldi S., Persico M.C., Schianchi R. Isoconazole nitrate vs isoconazole nitrate and
diflucortolone valerate in the treatment of tinea inguinalis: results of a multicenter retrospective
study. J. Drugs Dermatol., 2012, Nov, 11 (11), 70-73 p.
16. Veraldi S. Isoconazole nitrate: a unique broad-spectrum antimicrobial azole effective
in the treatment of dermatomycoses, both as monotherapy and in combination with
corticosteroids. Mycoses, 2013 (Suppl. 1), 3-15 p.
17. Wael Abu Dayyih, Noor Al saadi, Mohmad Hamad, Eyad Mallah, Khalid Matalka
and Twafiq Arafat Development and validation of HPLC method for some azoles in
pharmaceutical preparation, International Journal Pharmaceutical Science and Research, 2012;
Vol. 3(10): 3686-3692 p.
18. Белоусова Т.А., Горячкина М.В., Грязева Т.М. Принципы наружной терапии
дерматозов сочетанной этиологии. Дерматология 2011.
19. Босак И.А., Котрехова Л.П. Действие изоконазола в отношении избранных
бактерий, Проблемы медицинской микологии, 2010, Т.12, №4: 49-51 c.
20. Васильева Н.В., Разнатовский К.И., Котрехова Л.П. и др. Результаты
многоцентрового наблюдательного проспективного исследования по оценке
эффективности, безопасности и переносимости крема травоген (изоконазол) и крема
травокорт (изоконазол, дифлукортолон) у больных ограниченными микозами кожи разной
этиологии и локализации. Проблема медицинской микологии. 2009; 11 (1): 2–7 c.
21. Хрянин А.А., Решетников О.В.. Комбинированная местная терапия
бактериально грибковых инфекций кожию Клиническая дерматология и венерология,
2011б N.4, 84-89 c.
22. Ibrahim W., Wahib A. SM, Hermanwad D, Sanagi MM. Separation of selected
imidazole enantiomers using dual cyclodextrin system in micellar electrokinetic
chromatography.Wiley Periodicals, 2013, 25(6), 328-363 p.
23. Karacan E., Caqayan MG., Palabiyik IM., Onur F. Liquid chromatographic and
spectrophotometric determination of diflucortolone valerate and isoconazole nitrate in creams.
2011, N.94(1), 128-163 p.
Page 88
396
NANOTEHNOLOGII FARMACEUTICE – APLICARE ŞI PERSPECTIVE
Mihail Anton1, Octavian Diug
2, Eugen Diug
1, Nicolae Ciobanu
1, Diana Guranda
1
1. Catedra Tehnologia Medicamentelor
2. Laboratorul de Tehnologie farmaceutică şi transfer tehnologic al
Centrului Ştiinţific în domeniul medicamentului
Summary
Pharmaceutical nanotechnologies – applications and perspectives
As the need for the development of new medicines is pressing, notechnology has been
applied to diverse medical fields such as oncology, cardiovascular medicine, pulmunology etc.
Indeed, nanotechnology is being used to refine discovery of biomarkers, molecular diagnostics,
drug discovery and drug delivery. The ideal nanopharmaceutical agent must be safe,
biocompatible, biodegradable and stealthy-disguised well enough that the body's immune system
will not recognize it as foreign. This requires a very delicate balance between successful
detoxification and preventing toxicity with the nanopharmaceuticals.
Rezumat
Din cauza necesităţilor crescînde de noi medicamente şi ţinînd cont de dezvoltarea
nanotehnologiilor, acestea au fost aplicate în diferite domenii ale medicinei: oncologie,
cardiologie, pulmunologie etc. Nanotehnologiile sunt utilizate pentru a rafina formularea
biomarkerilor, diagnosticului molecular, formelor farmaceutice şi transportului la ţintă. Un nano-
medicament ideal trebuie să fie sigur, biocompatibil, biodegradabil şi invizibil pentru sistemul
imun. Aceste cerinţe necesită un echilibru foarte fin între beneficiile scontate şi riscurile care pot
apărea la administrarea de nanoparticule.
Introducere
Cuvântul „nano” este de origine latină şi semnifică „pitic”. Dimensiunile nano se referă la
a miliarda parte dintr-o unitate, astfel un nanometru este a miliarda parte dintr-un metru (1 nm =
10-9
m).
Nanotehnologia este ştiinţa care studiază procesele care au loc la nivel molecular. Este un
domeniu multidisciplinar, care combină stiinţele fundamentale cu cele aplicate, de tipul
biofizicei, biologiei moleculare şi bioingineriei. Nanotehnologiile au avut deja un impact major
în dezvoltarea diverselor domenii ale medicinei, ca oftalmologie, cardiologie, endocrinologie,
onclogie, pulmunologie, imunologie etc., precum şi în diferite domenii îngust-specializate, ca
transmiterea genelor, ţintirea tumorilor, formularea vaccinurilor orale. Nanotehnologiile
furnizează sisteme inteligente, aparate şi materiale care prezintă viitorul aplicărilor farmaceutice
[4].
În diverse aplicaţii farmaceutice, reducerea mărimii particulelor este o operaţie
fundamentală. Aceasta sporeşte solubilitatea şi biodisponibilitatea substanţelor, facilitează
eliberarea principiului activ din forma farmaceutică şi oferă oportunitatea de a selecta formularea
optimă a unui medicament. De cele mai dese ori, reducerea dimensiunii particulelor este limitată
la nivelul de microni (pulberi, emulsii, suspensii etc.). Nano-dimensiunile medicamentelor, însă,
oferă o serie de avantaje: creşterea semnificativă a suprafeţei totale a particulelor, sporirea
solubilităţii, biodisponibilităţii, reducerea dozei de medicament, reducerea variabilităţii
individuale a pacientului [6].
Nanotehnologiile farmaceutice sunt cele mai inovative şi înalt-specializate domenii, care,
conform estimărilor, ar putea revoluţiona industria farmaceutică. Aceste tehnologii oferă
oportunităţi majore în lupta cu un spectru foarte larg de maladii: detectarea cancerului în stadiile
incipiente, contracararea diabetului zaharat, maladiilor neurodegenerative, precum şi detectarea
şi nimicirea microorganismelor şi virusurilor, asociate cu apariţia infecţiilor.
Actualmente, industria farmaceutică este axată şi interesată de cercetările în domeniul
nanotehnologiilor, deoarece dezvoltarea noilor medicamente necesită investiţii financiare şi de
Page 89
397
timp considerabile. Mai mult decât atât, patentul pentru o substanţă activă expiră prea repede,
ceea ce nu permite unei companii sa-şi restituie cheltuielile pentru dezvoltarea unui preparat
original. În aceste condiţii, utilizarea nanotehnologiilor oferă cel mai performant şi rentabil
instrument de modelare a proprietăţilor substanţelor farmaceutice în direcţia optimizării efectului
terapeutic şi minimizării efectelor adverse.
Totuşi, costul dezvoltarea nano-medicamentelor este destul de mare. Anual, circa 12
mlrd. dolari SUA sunt alocate cercetărilor din acest domeniu. Țările cele mai interesate în
dezvoltarea nanotehnologiilor farmaceutice sunt Statele Unite ale Americii şi Japonia, care
investesc anual circa 9 mlrd. dolari SUA. Totodată, din motiv că nanotehnologiile sunt un
domeniu investiţional de perspectivă, chiar şi multe ţări în curs de dezvoltare au decis să
investească în această ştiinţă.
Principalele clase de nanoparticule utilizate în industria farmaceutică
Lipozomi
Lipozomii sunt nanoparticule compuse dintr-un bistrat lipidic, care încapsulează un
conţinut apos. Moleculele amfifile, utilizate la prepararea acestor compuşi sunt similare cu
moleculele care alcătuiesc membranele celulare, din care motiv lipozomii sunt utilizaţi pentru
transportarea, creşterea eficacităţii şi micşorarea toxicităţii diferitor substanţe [6].
De obicei, lipozomii sunt clasificaţi în 3 categorii, în funcţie de dimensiuni şi lamelaritate
(numărul de bistraturi lipidice): lipozomi unilamelari mici, lipozomi unilamelari mari şi lipozomi
multilamelari (Fig.1). Substanţa activă poate fi localizată în spaţiul apos (în caz că e
hidrosolubil) sau în membrana lipidică (în caz că e liposolubil). Recent, a fost dezvoltată o
generaţie nouă de lipozomi, numită „stealth” (invizibili), care au capacitatea de a evita
identificarea lor de către sistemul imun, ceea ce sporeşte perioada de semi-dezagregare.
Lipozom unilamelar
Lipozomi multilamelari
Fig.1. Tipuri de lipozomi
Polimeri din chitozan
Chitozanul este un polizaharid linear, compus din β-1,4-D-glucozamină şi N-acetil-
glucozamină (Fig.2). Proprietăţile particulelor de chitozan sunt determinate de faptul că la pH
neutru sau bazic chitozanul este insolubil, iar la pH acid, datorită protonării aminogrupelor,
devine solubil şi poate elibera substanţele încapsulate. Recent, au fost dezvoltate 2 tipuri de
structuri hibride cu utilizarea polimerilor din chitozan: conjugate polimer-proteină şi conjugate
polimer-substanţă medicamentoasă [7]. Conjugarea polimerilor cu proteinele reduce din
imunogenitate şi creşte perioada de semi-dezagregare a particulelor în organism, iar conjugarea
cu substanţele medicamentoase sporeşte ţintirea tumorilor (prin creşterea permeabilităţii şi
reducerii retenţiei) şi, la nivel celular, în urma endocitozei, asigură transportarea lizosomotropică
a medicamentului.
Page 90
398
Fig.2. Structura chitozanului
Nanoparticule din ceramică
Nanoparticulele din ceramică sunt sisteme anorganice cu structură poroasă, care pot fi
utilizate ca vehicul pentru unele substanţe medicamentoase [3]. Aceste vehicule sunt compatibile
cu siliciul, titanul şi aluminiul, şi pot fi utilizate în terapia cancerului. Totodată, dezavantajul
major al acestor particule este faptul ca nu sunt biodegradabili, ceea ce poate determina
acumularea lor în organism, cu dezvoltarea reacţiilor adverse.
Nanoparticule metalice
Nanoparticulele metalice cuprind o clasă de agenţi superparamagnetici cu dimensiunea de
15-60 nm, acoperiţi cu dextrani, fosfolipide sau alţi compuşi care înhibă agregarea şi asigură
stabilitatea acestora. Aceste particule sunt utilizate ca agenţi de transport activ sau pasiv.
Particulele acoperite cu aur sau alţi agenţi metalici sunt o subcategorie nouă de
nanoparticule sferice metalice, care conţin un nucleu dielectric acoperit, de obicei, cu aur. Aceste
particule posedă proprietăţi optice şi chimice favorabile pentru imagistică şi diverse aplicaţii
terapeutice (Fig.3).
Nanoparticule metalice acoperite cu fosfolipide
Nanoparticule metalice acoperite cu aur
Fig.3. Nanoparticule metalice
Nanoparticule din carbon
Nanoparticulele din carbon cuprind fulerenele şi nanotuburile (Fig.4). Fulerenele sunt
forme alotropice din carbon, cu structură poligonală, compuse exclusiv din 60 atomi de carbon.
Aceste nanoparticule sunt caracterizate prin existenţa a numeroase punţi de legătură, astfel încît
suprafaţa partuculelor poate fi funcţional utilizată pentru legarea de ţesuturile organismului.
Nanotuburile sunt unele dintre cele mai utilizate nanostructuri, datorită conductibilităţii
electrice înalte şi rezistenţei deosebite. Există 2 clase de nanotuburi din carbon: unistratificate şi
multistratificate [10]. Nanotuburile multistratificate au un diametru mai mare şi constau din
nanotuburi unistratificate dispuse concentric. Utilizarea nanotuburilor din carbon ţine, în special,
de transportul substanţelor medicamentoase şi cedarea programată a acestora.
Page 91
399
Fulerene
Nanotuburi (A. unistratificate; B. multistratificate)
Fig.4. Nanoparticule din carbon
Nanocristale (puncte cuantice)
Punctele cuantice prezintă cristale de material semi-conductor de dimensiuni
nanometrice, cu proprietăţi fluorescente (Fig.5). Aceste particule, fiind acoperite cu alte
materiale, asigură deispersia şi previn scurgerea metalelor grele toxice, utilizate în diagnostic [9].
Fig.5. Puncte cuantice
Transportarea la ţintă
Utilizarea agenţilor farmacologici, utilizînd metode clasice de formulare farmaceutică,
este deseori limitată de probleme de ordin farmacocinetic şi farmacodinamic, cum ar fi
eficacitatea redusă, lipsa specificităţii sau rezistenţa barierelor fiziologice. Mai mult decît atit,
multe substanţe medicamentoase posedă solubilitate redusă, biodisponibilitate joasă sau sunt
rapid excretate din organism. De asemeni, eficacitatea unor preparate (de obicei – agenţilor
chimioterapeutici) este limitată de efectele adverse dozo-dependente, determinate de volumul
mare de distribuţie şi toxicităţii neselective [7].
Utilizînd nanotehnologiile, este posibil de a transporta substanţa medicamentoasă direct
la ţinta biologică, evitînd efectele sus-menţionate şi maximizînd efectul terapeutic [4].
Avantajele nanotehnologiilor în transportarea la ţintă sunt:
dimensiunile mici ale particulelor, ceea ce permite pătrunderea prin diverse bariere pînă
la celule individuale;
este posibil de a încapsula, lega sau acoperi substanţele medicamentoase, astfel sporind
solubilitatea, stabilitatea şi absorbţia medicamentului;
evitarea contactului cu sistemul reticuloendotelial, astfel protejînd medicamentul de
inactivarea prematură.
Dintre toate nanostructurile, liposomii sunt cel mai des utilizaţi cu scop de transport al
substanţelor medicamentoase la ţinta biologică. La moment, liposomii sunt antrenaţi în
formularea medicamentelor anticancer cu conţinut de paclitaxel, 5-fluorouracil şi doxorubicină
[8].
Page 92
400
Eventuale repercursiuni asupra diferitor tipuri de ţesuturi
Similar altor tehnologii noi din domeniul medicinii, nanotehnologiile farmaceutice au
creat un şir de dezbateri legate de utilizarea particulelor de dimensiuni nano. Ariile principale de
conflict sunt [1]:
1. Din cauza dimensiunilor extrem de mici şi penetrabilităţii sporite, există riscul penetrării
barierelor biologice şi depozitării substanţelor în diferite organe şi ţesuturi, ceea ce poate
determina repercursiuni neaşteptate asupra proprietăţilor acestora (recent, un şir de
investigaţii au demonstrat că nanoparticulele pot fi responsabile de diverse tipuri de
organotoxicitate);
2. Toxicitatea nanoparticulelor poate fi determinată, de asemeni, de capacitatea
organismului de a le elemina. Astfel, persistă riscul de creştere a expunerii la nano-
medicamente din motiv că eliminarea lor poate fi diminuată.
Astfel, nu există o părere unică privitor la beneficiile şi riscurile nano-terapiei, ceea ce
determină necesitatea continuării studiilor în acest domeniu.
Sistemul respirator
Sistemul respirator este o cale importantă de penetrare în organism. Este omnicunoscut
faptul că plămînii sunt în special expuşi la poluanţii atmosferici, unii de dimensiuni comparabile
cu nanoparticulele. Astfel, este posibil de a trage unele paralele privitor la mecanismul de acţiune
şi de provocare a fenomenelor toxice. Este demonstrat că poluanţii de dimensiuni nano induc
activarea diferitor factori de transcripţie, rezultînd în sinteza proteinelor proinflamatoare: IL-8,
IL-6 şi TNF-a, cu dezvoltarea ulterioară a inflamaţiei şi a stresului oxidativ [2]. Nanoparticulele
determină o toxicitate pulmonară sporită, în comparaţie cu particulele de dimensiuni mai mari
care posedă aceeaşi compoziţie chimică sau concentraţie. Astfel, este necesar de a ţine cont de
activitatea pro-inflamatoare a nanoparticulelor la nivelul ţesutului pulmonar în cazul dezvoltării
formelor farmaceutice inhalatoare (spre exemplu, aerosoli) cu conţinut de nanotransportatori.
Tractul gastrointestinal şi pielea
Tractul gastrointestinal este a doua cale importantă de penetrare a nanoparticulelor în
organism. Administrarea nanoparticulelor per os poate determina dezvoltarea reacţiilor
inflamatoare la nivelul mucoasei gastrointestinale, apariţia colitei ulcerative, maladiei Crohn sau
acutizarea maladiei inflamatorii intestinale. Totuşi, pînă acum nu există studii publicate care ar
demonstra o legătură directă dintre administrarea nanoparticulelor şi dezvoltarea acestor efecte
adverse.
La nivelul pielii, in vitro a fost demonstrat că nanoparticulele de carbon pot induce stresul
oxidativ în keratocite. Rezultatele nu au fost extrapolate in vivo.
Sistemul sanguin
Odată ajunse în circuitul sistemic, nanoparticulele pot induce dezvoltarea unor reacţii
adverse sanguine. Spre exemplu, este demonstrat că nanoparticulele din carbon sunt capabile de
a induce agregarea plachetară şi dezvoltarea trombozei arterială [1]. Nanoparticulele, de
asemeni, pot determina modificări morfologice citotoxice în celulele endoteliale ale vaselor
sanguine, cum ar fi inducerea răspunsului pro-inflamator, inhibiţia creşterii celulare sau sinteza
oxidului de azot.
Concluzii
Dezvoltarea nanotehnologiilor şi elaborarea diferitor tipuri de nanoparticule oferă noi
oportunităţi şi provocări pentru medicină şi farmacie. Nanomateriile şi nanoparticulele pot
deveni piatra de temelie în crearea nanosistemelor inovative cu utilizare în descoperirea şi
transportarea substanţelor medicamentoase, diagnosticul molecular etc. Însă deoarece
nanoparticulele pot cauza şi efecte nefaste, este necesară dezvoltarea unei noi ramuri a
toxicologiei. Astfel, dezvoltarea şi implementarea nanotehnologiilor farmaceutice trebuie să
meargă în tandem cu aprecierea riscurilor şi repercursiunilor asupra organismului.
Page 93
401
Bibliografie 1. BROOK R.D., FRANKLIN B., CASCIO W. et al. Air pollution and cardiovascular
disease: a statement for healthcare professionals from the expert panel on population and
prevention science of the american heart association. In: Circulation, 2004, 109, p. 2655-
2671.
2. BROWN D.M., DONALDSON K., BORM P.J. et al. Calcium and ROS-mediated
activation of transcription factors and TNF-alpha cytokine gene expression in
macrophages exposed to ultrafine particles. In: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.,
2004, 286, L344-L353.
3. CHERIAN A.K., RANA A.C. AND JAIN S.K. Self-assembled carbohydrate stabilized
ceramic nanoparticles for the parenteral delivery of insulin. In: Drug Dev Ind Pharm.,
2000, 26, p. 459-463.
4. EERIKAINEN H., WATANABE W., KAUPPINEN E.I. AND AHONEN P.P. Aerosol
flow reactor method for synthesis of drug nanoparticles. In: Eur J Pharm Biopharm.,
2003, 55, p. 357-360.
5. FONSECA C., SIMOES S., GASPAR R. Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles:
preparation, physicochemical characterization and in vitro anti-tumoral activity. In: J
Control Release, 2002, 83, p. 273-286.
6. GEHO D.H., LAHAR N., FERRARI M., et al. Opportunities for nanotechnology-based
innovation in tissue proteomics. In: Biomed Microdevices, 2004, 6, p. 231-239.
7. KUBIK T., BOGUNIA-KUBIK K., SUGISAKA M. Nanotechnology on Duty in Medical
Applications. In: Current Pharmaceutical Biotechnology, 2005, 6, p. 17-33.
8. VASIR J.K., REDDY M.K, LABHASETWAR V.D. Nanosystems in Drug Targeting:
opportunities and challenges. In: Current Nanoscience, 2005, 1, p. 47-64.
9. WENG J., REN J. Luminescent quantum dots: a very attractive and promising tool in
biomedicine. In: Curr Med Chem., 2006, 13, p. 897-909.
10. WICKLINE S.A., LANZA G.M. Nanotechnology for molecular imaging and targeted
therapy. In: Circulation, 2003, 107, p. 1092-1095.
FLORA SPONTANĂ MEDICINALĂ DIN REUBLICA MOLDOVA
Tatiana Calalb, Diana Buzdugan
Catedra Farmacognozie şi Botanică farmaceutică, USMF „Nicolae Testemiţanu”
Summary
Spontanious flora from the Republic of Moldova Spontaneous Flora of the Republic of Moldova was assessed by a comprehensive
botanical (biomorphologic type, plant life, floristic composition, vulnerability and rariety degree,
biotope and area of distribution în the Moldovanian areas) and farmacognozy parameters (type
of vegetal medicinal drug – herba, radices, rhizome, bulbus, tuber, stipites, gemmae, flores,
turiones, fructus, semina, category of natural chemical compounds, native phytomedicines and
pharmacological action, local pharmaceutical agents involved in native phytomedicines.
Rezumat
Flora spontană a Repulicii Moldova a fost evaluată printr-un complex de indici botanici
(tipul biomorforlogic, durata vieţii plantei, compoziţia floristică, gradul de vulnerabilitate şi
rarietate, aria de distribuire în arealulul R.Moldova şi în funcţie de biotop) farmacognostici: tipul
produsului vegetal medicinal colectat (herba, radices, rhizomata, bulbus, tuber, stipites,
gemmae, flores, turiones, fructus, semina) şi categoria de compuşi chimici naturali, fitopreparate
Page 94
402
autohtone pe bază de plante medicinale spontane şi agenţii farmaceutici implicaţi în producere,
acţiunea farmacologică.
Actualitatea
Plantele, în deosebi cele cu virtuţi miraculoase, constituie un important tezaur natural şi
reprezintă o achiziţie valoroasă pentru poporul nostru moldovenesc. Pe glob sunt răspîndite
aproximativ 300 000 specii de plante cu flori în cele mai diverse regiuni ecologice. Aşezarea
geografică, condiţiile pedo-climatice, caracteristicile reliefului R.Moldova alcătuiesc un complex
de factori biotici şi abiotici, care determină dezvoltarea unei vegetaţii diverse cu un spectru
floristic bogat. Conform Determinatorului de plante din flora Republicii Moldova a
academicianului A. Negru [4] în flora spontană sunt înregistrate 1820 specii de plante superioare.
Din cele mai vechi timpuri şi pînă în zilele prezente, utilizarea multor plante din flora Moldovei
se bazează pe tradiţii, păstrate şi dezvoltate de multe generaţii, constituind bogata medicină
populară. În rezultatul multiplelor cercetări ştiinţifice s-a conturat fitoterapia ştiinţifică şi astăzi
utilizarea plantelor medicinale se bazează atît pe medicina ştiinţifică, cît şi tradiţională.
Scopul
A fost evaluarea florei spontane a Republicii Moldova după indicii biologici,
farmacognostici şi farmacologici.
Materiale şi metode S-a utilizat metoda de investigare statistico-analitică pentru stabilirea numerică şi cota
parte a speciilor de plante medicinale (PM) din flora spontană a R.Moldova pe criterii biologice
(apartenenţa sistematică, forma vitală, biotopul ecologic, gradul de rarietate, vulneravilitate şi
răspîndire, originea speciei etc), farmacognostice (tipul produsului medicinal vegetal, compoziţia
chimică, fitopreparate autohtone), farmacologice şi normativ-tehnice (prezenţa în farmacopeile
Europeană, Română şi Rusă) [2,3,7]. Evaluarea florei spontane medicinale în baza Cadrul legal
naţional şi harţile bio-geografice.
Rezultate şi discuţii
Din cele 1820 specii de plante superioare din flora spontană locală [4] doar 89 specii de
plante sunt medicinale conform prezenţei lor în monografiile farmacopeice [2,3,7], lista de plante
medicinale autorizate pentru vehicularea pe piaţa farmaceutică a R.Moldova şi actele
guvernamentale normative. Din aceste 89 specii de PM, 53% se regăsesc în Farmacopeia Rusă,
24% - Farmacopeiea Europeană şi 23% în Farmacopeia Română. Flora medicinală spontană a
R.Moldova aparţine la 36 familii de magnoliofite, iar analiza taxonomică a speciilor de plante
(fig.1a) denotă că cele mai multe specii aparţin fam. Asteraceae (33,00%), urmată de fam.
Rosaceae (25,00%), apoi de următoarele familii (în descendenţă): fam. Fabaceae (16,60%), fam.
Polygonaceae (13,11%), fam. Lamiaceae (11,40%), fam. Solanaceae (8,40%), fam.
Boraginaceae (8,40%), fam. Betulaceae (5,40%), fam. Caprifoliaceae (5,40%). Alte familii
cum ar fi: Fagaceae, Salicaceae, Apiaceae, Eleagnaceae, Saxifragaceae, Liliaceae, Poaceae,
Amarilidaceae, Cucurbitaceae, Araliaceae, Valerianaceae etc. sunt prezente în flora spontană a
ţării noastre prin 1 sau 2 specii de plante medicinale.
Page 95
403
33,00%
25,00%
16,60%13,80%
11,10%8,40% 8,40%
5,40% 5,40%
Asteraceae Rosaceae Fabaceae
polzgonaceae Lamiaceae Solonaceae
Boraginaceae Betulaceae Caprifoliaceae
a. b.
Fig. 1. Flora medicinală spontană din R.Moldova conform:
a. - apartenenţa taxonomică; b. – biotopului.
În flora spontană medicinală plantele ierbacee constituie 74,3%, în care prevalează cele
perene (54%), iar cele lemnoase (arbori şi arbuşti în proporţii aproape echivalente) doar – 25,7%.
Speciile de plante medicinale menţionate în flora spontană a Republicii Moldova sunt
diverse după necesităţile condiţiilor ecologice de viaţă [5]. Conform datelor reprezentate în fig
1.b. observăm că, PM ocupă diferite biocenoze naturale: pădure, pajişte, păşune, coline, luncă,
marginea drumurilor, liziera pădurilor etc. Majoritatea speciilor de plante medicinale (43%)
vegetează locurile împădurite, aranjate în diferite etaje ale acestei biocenoze naturale după care
urmează pajişti, coline şi păşuni, localizate pe teren accidentat-versant, preponderent cu
expoziţie sudică.
Datele bibliografice [1,5,6] denotă că pe parcursul ultimilor 50 ani multe specii de plante,
inclusiv şi cele medicinale îşi reduc drastic numărul de indivizi. Grupa plantelor rare din flora
spontană a R. Moldova depăşeşte cifra de 500 specii şi spre regret, numărul taxonilor de risc
(periclitate) se află în continuă creştere. Patrimoniul vegetal spontan al republicii s-a pomenit în
starea alarmantă din cauza a 3 grupe de factori: 1. Activităţile umane ce duc la distrugerea
habitatelor populatiilor vegetale; 2. Expansiunea speciilor de plante invazive, atît în ecosistemele
terestre cît şi acvatice; 3. Genofondul floristic este afectat de procesele de erodare a solului.
Pentru protejarea genofondului vegetal a fost elaborat Cadrul Legal Naţional privind Protecţia
Plantelor, care include ordine şi dispoziţii guvernamentale, legi şi diferite proiecte şi planuri de
acţiuni [6]. Astfel, în baza legilor promulgate au fost constituite Ariile protejate pe teritoriu
R.Moldova constituite 10% din teritoriul ei [5] şi includ: 5 rezervaţii ştiinţifice; 86 Monumente
ale Naturii (2681,8 ha) şi multe Rezervaţii Naturale.
Din cele 89 specii de PM din flora spontană locală, 11% se găsesc în Cartea roşie a
R.Moldova (Alnus glutinosa; A.incana; Digitalis lanata; Scopolia carniolica; Ephedra distachya
etc.) [1], 6% sunt plante foarte rare (Sorbus domestica, Acorus calamus; Nuphar luteum; Lilium
martagon etc.) şi 12% - rare (Allium ursinum, Convallaria majalis, Crataegus pentagyna etc.)
[5,6]. Ariile naturale reprezintă nişte oaze naturale, protejate, în care este înterzis accesul liber şi
diferite acţiuni neautorizate cum ar fi: recoltatul, cositul, păşunatul etc. Aceastea reprezintă
unităţi, unde populaţiile de plante prezente se găsesc într-un echilibru bioecologic, care ar
permite menţinerea arealului respectiv al populaţiilor, sporirea numărului de indivizi pe unitate
de suprafaţă, cât şi extensia lor.
PM din flora spontană sunt producătoare de diferite produse vegetale: de la a 3-a parte
(35%) se recoltează părţile aeriene, de la a 4-a parte (25%) – frunzele şi în proporţii echivalente
câte 17% - rădăcinile, florile şi fructele. A 5-a parte de PM sunt producătoare de 3 produse
vegetale, a 4-a parte – 2 produse vegetale şi restul de un singur produs. Condiţiile pedo-climatice
ale R.Moldova sunt benefice pentru acumularea unui spectru larg de principii active în produsele
medicinale ale florei spontane locale: În rezultatul metabolismului plantele acumulează diferite
grupe de compuşi chimici cu acţiune terapeutică. Analizele efecutuate denotă că (fig. 2.a) 20,9%
sunt produse vegetale cu conţinut de ulei volatil, apoi în descendenţă: 18,0% – taninuri; 17,4% -
Page 96
404
flavonozide; 11,3% - saponozide; 12,4% - vitamine; 8,7% - mucilagii; 7% - alcaloizi; 4,4% -
principii amare. Cele mai multe produse vegetale se utilizează în tratamentul maladiilor
sistemului gastro-intestinal (37%) şi respirator (25%), apoi în sistemul nervos şi urinar în părţi
echivalente (câte 16%) şi în alte sisteme de organe - 5% (fig. 2.b)
Flavonozide; 17,39
Alcaloizi; 6,96Principii amare; 4,35
Vitamine; 12,17
Mucilagii; 8,7
Uleiuri volatile; 20,87
Taninuri; 18,26
Saponozide; 11,3
37%
Sistemul gastro-
intestinal
26%
Sistemul
respirator
16%
Sistemul
nervos
16%
Sistemul urinar
5%
Alte sisteme de
organe
S.nervos S.urinar S.gastro-intest. S.respirator Altele
Fig. 2. Cota parte a plantelor medicinale din flora spontană a R.Moldova conform:
a. - indicele chimic; b. – acţiunea farmacologică asupra sistemelor de organe
Frecvenţa utilizării produselor vegetale, recoltate de la PM din flora spontană a
R.Moldova este diferită, cele mai multe fitopreparate sunt pe bază de păducel (37%), apoi
odolean (25%), talpa gîştei şi hamei în părţi echivalente (cîte 16%).PM sunt valorificate pentru
producerea diferitor fitopreparate, a patra parte din flora medicinală spontană locală se utilizează
în producerea fitopreparatelor autohtone (49 de denumiri comerciale) de către 7 agenţi
farmaceutici locali. Cele mai multe fitopreparate autohtone pe bază de plante medicinale din
flora spontană sunt produse de „Medfarma SRL”, urmată de următorii agenţi în descreştere
„Deprofarm”, „Farmaco SA”, „Eurofarmaco”, „Vitapharma.com”, „Farma Prim” şi „Universal
Farm SRL”.
Concluzii
• Se simte necesitatea sporirii studiilor privind flora spontană locală în vederea
valorificării plantelor în scop farmaceutic şi medicinal, deoarece în majoritatea ţărilor europene
plantele medicinale constituie aproximativ 10% din flora spontană, iar în R.Moldova – 5%.
• 11% din plantele medicinale spontane sunt pe cale de dispariţie, iar 18% constituie
grupa de risc (rare sau foarte rare), ceea ce necesită politici de stat şi acţinuni concrete pentru
păstrarea genofondului şi dezvoltarea unei atitudini conştiincioase şi adecvate pentru perpetuarea
şi extinderea PM.
Bibliografie
1. Cartea Roşie a Republicii Moldova, Ed. A II, Ştiinţa, 2001, 288 pag.
2. Farmacopeiea Europeană, Ed. 6.0, vol.2, Strasbourg, 2008.
3. Farmacopeiea Română, Ed. X,București, 1993.
4. Negru A. Negru A., Determinatorul de plante din flora republicii Moldova, Chișinău,
2007, 389 pag.
5. Teleuță A., Colţun M., Plante medicinale, Chișinău, 2010.
6. Tofan-Burac T. ABC-ul Naturii, Colecţia „Natura”, Chişinău, 1998, 78 pag.
7. Государственная Фармакопея СССР, Издание 11, том 2, Москва, 1990.
Page 97
405
FITOPREPARATE CU ACŢIUNE HEPATOPROTECTOARE ÎN REPUBLICA
MOLDOVA
Maria Cojocaru-Toma, Daniela Ivanciuc
Catedra Farmacognozie şi Botanică farmaceutică USMF “N. Testemiţanu”
Centrul de Cultivare a Plantelor Medicinale USMF “N. Testemiţanu”
Summary
Hepatoprotective Phytopreparats in the Republic of Moldova
Hepatitis is a problem for the Republic of Moldova and the assessment of medicinal
plants that improves the function of liver it is important from two points of view: social –
medical and enomical.
According to the World Health Organization, two milliards of people have been infected
with hepatitis B virus, 350 milion became chronic carriers, and with high risk of infection with
hepatitis D virus, about 170 million are infected with hepatitis C virus and more than 10 million
with hepatitis D virus. Despite the fact of hepatitis infection decrease noticed in the country , the
hepatitis morbidity index overwhelms a lot the indices in other countries.
The purpose of this study was to evaluate the List of Authorized Medicines in the
Republic of Moldova (vegetal products, medicinal species, phytodrugs used for their
hepatoprotective effects), to assess these medicines according to their producer, the legal estate
with medical prescription release or without (OTC, Rx) and their presence in pharmacies.
The assessment of Authorized Medicines List in the Republic of Moldova shows that
from 6386 recorded medicaments, 175 are hepatoprotective: vegetal products – 36, medicinal
species – 62, single species phytodrugs – 37 and multicomponent phytodrugs– 40.
Rezumat
Problema hepatitelor ramâne a fi stringentă pentru Republica Moldova şi prin urmare
necesitatea evaluarii plantelor medicinale din flora Republicii Moldova cu acţiune
hepatoprotectoare este incontestabilă, atât din punct de vedere medico – social, cât şi economic.
Conform estimărilor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, doua miliarde de personae au fost
în contact cu virusul hepatitei B, dintre care 350 milioane au devenit purtători cronici şi,
potenţial, au risc înalt de infectare cu virusul hepatitei D, circa 170 milioane sunt infectaţi cu
virusul hepatitei C şi mai mult de 10 milioane – cu virusul hepatitei D. În pofida diminuării în
ţară, indicele morbidităţii cu hepatită depăşeşte cu mult indicii altor ţări.
Scopul cercetărilor întreprinse a fost evaluarea Nomenclatorului de Stat al
Medicamentelor din Republica Moldova (produse vegetale, specii medicinale, fitopreparate
hepatoprotectoare), estimarea acestor produse după producători, statutul legal de eliberare cu
prescripţie medicală sau fără (OTC, Rx) şi prezenţa lor în farmacii.
Reevaluarea fitopreparatelor cu acţiune hepatoprotectoare după Nomenclatorul de Stat al
Medicamentelor Republicii Moldova denotă că din 6386 de medicamente înregistrate, 175 sunt
hepatoprotectoare, dintre care: produse vegetale – 36; specii medicinale – 62; fitopreparate
monocomponente – 37 şi fitopreparate multecomponente – 40.
Cuvinte cheie: hepatite, incidenţă, Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor Republicii
Moldova, produse vegetale, specii medicinale, fitopreparate, hepatoprotectoare.
Actualitatea
Hepatitele virale şi non -virale reprezintă o importantă problemă de sănătate publică prin
procentul crescând de îmbolnăviri, rata ridicată de cronicizare şi numarul mare de persoane
infectate cu vârsta între 24-40 ani. Cu toate că, indicele morbidităţii prin hepatite virale s–a redus
în Moldova, pentru perioada 1997-2010, ca rezultat al vaccinării contra hepatitelor, de la 25,46
la 100 mii populaţie în anul 1997 până la 2,66 în anul 2010, pentru hepatita virală B, respectiv de
la 6,14 până la 2,24 pentru hepatita virală C şi de la 1,89 până la 0,28 pentru hepatita virală D,
însă, depăşim multe ţări, după indicele morbidităţii, prin hepatite: Austria -0,04 cazuri la 100 mii
Page 98
406
populaţie, Franţa - 0,2, Malta - 0,9, Portugalia - 0,5, Italia - 1,4, Germania -1,0, Ungaria -0,8,
Olanda - 1,4, Finlanda - 0,9.
Astfel, afecţiunile hepatice crează grave probleme de sănătate, pot influenţa capacitătea
de muncă şi calitatea vieţii, iar studiul fitopreparatelor cu acţiune hepatoprotectoare rămâne o
direcţie prioritară, prin elaborarea formelor medicamentoase noi şi extinderea Nomenclatorului
de Stat al Medicamentelor cu aceste produse, prioritar fabricate în Republica Moldova [5; 6].
Obiectivele lucrării
Interesul în continuă creştere pentru fitopreparatele hepatoprotectoare atât a specialiştilor
din domeniu, cât şi al utilizatorilor impune cunoaşterea acestor produse, necesitatea evaluării
cotei acestor produse raportate la Nomenclator şi piaţa farmaceutică a Moldovei.
Scopul cercetărilor a fost evaluarea produselor vegetale, speciilor medicinale şi a
fitopreparatelor hepatoprotectoare, cota parte a produselor menţionate în Nomenclatorul de Stat
al Medicamentelor din Republica Moldova, studiul fitopreparatelor hepatoprotectoare după ţara
producătoare, statutul legal de eliberare şi prezenţa lor în farmacii.
Materiale şi metode
Fitopreparatele cu acţiune hepatoprotectoare au fost reevaluate după Nomenclatorul de
Stat al Medicamentelor din Republica Moldova, după determinator, Ghiduri de medicamente, şi
după Farmacopeele de referinţă conform ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 113 din 17.02. 2011
„Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova” . [1; 2; 3; 4].
Rezultate şi discuţii
În rezultatul reevaluării fitopreparatelor hepatoprotectoare după Nomenclatorul de Stat al
Medicamentelor (NSM), constatăm că din 6386 de poziţii, înregistrate în luna mai a. 2013, doar
175 sunt hepatoprotectoare. Conform Ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 770 din 22.11.2010
,,Cu privire la clasificarea medicamentelor, autorizate în Republica Moldova’’, a fost elaborată şi
aprobată lista produselor medicamentoase de uz uman înregistrate în NSM, ce include: produse
generice – 4574 (75,7%), produse originale – 627 (10,4%), produse combinate – 506 (8,4%),
plante medicinale şi combinaţii de plante – 173 (2,9%) şi varia, inclusiv produse homeopate –
163 (2,7%).
Reevaluarea produselor medicamentoase din NSM, conform clasificării ATC, denotă că
din numărul total de 6386, fitopreparatele hepatoprotectoarele constituie 175 de forme
medicamentoase, dintre care:
produsele vegetale – 36 (21%); fitopreparatele mono componente – 37 (21%);
speciile medicinale – 62 (35%); fitopreparatele multe componente – 40 (23%).
Fig.1. Raportul produselor vegetale, speciilor medicinale, fitopreparatelor la produsele
medicamentoase cu acţiune hepatoprotectoare
Page 99
407
Evaluarea fitopreparatelor cu acţiune hepatoprotectoare după NSM denotă că 51 produse
sunt fabricate în RM (producători: Depofarm, Medfarma, Farmaco, Eurofarmaco, Farmaprim,
RNP-Pharmaceuticals) ceea ce constituie 30%, 19 produse sunt fabricate în Ucraina (10%), 12 în
Germania (7%), inclusiv produse homeopate. De la 1-3 produse farmaceutice hepatoprotectoare
sunt înregistrate din alte 12 ţări menţionate în fig.2.
51
2 1
19
2 31
12
2 1 2 1 2 1 1
0
10
20
30
40
50
60
Nr. de produse
Moldova
Romania
Bulgaria
Ucraina
Uzbekistan
Egipt
Belgia
Germania
Austria
Vietnam
Marea Britanie
India
Rusia
Italia
Pakistan
Fig. 2. Fitopreparate cu acţiune hepatoprotectoare, după ţări producătoare
Analizând statutul legal privind eliberarea fitopreparatelor hepatoprotectoare din
farmacii, constatăm că 162 produse (94%) sunt produse, cu dreptul de a fi eliberate din farmacii
fără reţetă (OTC), fapt care face aceste preparate să fie mai accesibile pentru populaţia
Republicii Moldova şi doar 13 fitopreparate, ce constituie 4 % din 175 pot fi eliberate din
farmacii în baza prescripţiei medicului (Rx). Evaluând prezenţa fitopreparatelor în farmaciile
comunitare din mun. Chişinău, raportate la numărul total de fitopreparate hepatoprotectoare
înregistrate în republică, constatăm că 69% sunt prezente în farmacii şi 31% lipsesc.
Concluzii
Reevaluarea fitopreparatelor cu acţiune hepatoprotectoare după Nomenclatorul de Stat al
Medicamentelor, conform clasificării ATC, denotă că produsele vegetale constituie 21%, speciile
medicinale -35%, fitopreparatele mono componente – 21% şi fitopreparatele multe componente
-23%.
După producători constatăm că 30% din fitopreparatele cu acţiune hepatoprotectoare
sunt produse în Republica Moldova, 10% în Ucraina, 7% în Germania, inclusiv produse
homeopate şi în alte 12 ţări producătoare, de la 1 până la 3 produse. Statutul de eliberare a
fitopreparatelor din farmacii denotă că 94 % sunt hepatoprotectoare, cu statut de eliberare fără
reţetă (OTC), şi 6 % urmează să fie eliberate din farmacii în baza prescripţiei medicului (Rx) şi
69% sunt prezente în farmaciile comunitare.
Bibliografie
1.European Pharmacopoeia, 7th
edition, 2011, Vol. 1.
2.Crăciun F., Mircea A.,,Ghidul plantelor medicinale uzuale’’. În: Editura ştiinţifică, Bucureşti
1992, pag. 12-78.
3. Grigorescu E., Ciulei I., Stănescu Ursula „Index fitoterapeutic”, Editura Medicală, Bucureşti,
1986, p.401-411.
4. Matcovschi Constantin, Safta Vladimir „Ghid farmacoterapeutic”, Editura „Vector V-N”
SRL, Chişinău, 2010. 1296 p.
Page 100
408
5. Program Naţional de Combatere a Hepatitelor virale B, C şi D, pentru anii 2012-2016,
publicat în Monitorul Oficial Nr. 34-37 din 17.02.2012.
6.www.amed.md (Nomenclatorul de Stat al Medicamentelor R. Moldova).
IDENTIFICAREA ŞI DOZAREA ACIDULUI ASCORBIC ÎN PSEUDOFRUCTE DE
MĂCEŞ (ROSAE CANINAE FRUCTUS) DIN DIFERITE ZONE ALE REPUBLICII
MOLDOVA
Maria Cojocaru-Toma, Veronica Eni
Catedra Farmacognozie şi Botanică farmaceutică,Centrul de Cultivare a Plantelor Medicinale
USMF “Nicolae Testemiţanu”
Summary
Identification and determination of ascorbic acid in rose hips (ROSAE CANINAE
FRUCTUS) in different parts of Republic of Moldova
Rosehip can be considered as being a part of the plant panacea. Rosehip is a rich source
of vitamin C and malic and citric acid which are present in rosehips are help to stabilize vitamin
C. Rosehip is an anti-anemic, fortified, mineralizing and refreshing and an excellent tonic,
which increases the human body resistance and ensures the proper functioning of brain, liver,
cardiovascular system, by using of vitamins, trace elements and flavonoids.
Identification and determination of ascorbic acid was performed according to
monography Pharmacopoeics (thin layer chromatography and determination by titrimetry). The
dozing of ascorbic acid indicates that rosehip berries are rich in vitamin C in sunny areas: in the
southern areas the ascorbic acid content is at highest and reaches up to 0.22%, in the central part
is of 0.18% and in the north respectively of 0.16%., which allows us to conclude that the content
of ascorbic acid in rose hips depends on a number of factors, including the intensity of solar
illumination.
Rezumat
Pseudofructele de măceş sunt o sursă bogată de vitamina C, iar acidul malic şi citric,
present în produsul vegetal, contribuie la stabilizarea vitaminei C. Măceşul reprezintă un
excelent tonic, antianemic, vitaminizant, mineralizant și revigorant, crește rezistenţa
organismului şi asigură o bună funcţionare a ficatului şi sistemului cardiovascular, prin
conţinutul de vitamine, microelemente şi flavonoide.
Identificarea şi dozarea acidului ascorbic s-a efectuat conform prevederilor Farmacopeece
(identificare prin cromatografie pe strat subţire şi dozare prin titrimetrie). Dozarea acidului
ascorbic denotă că fructele de măceş sunt mai bogate în vitamina C în zonele mai însorite: în
zona sudică conţinutul de acid ascorbic este cel mai înalt, atinge 0,22%, în zona de centru
constituie 0,18% şi în zona de nord, respectiv - 0,16%, ce ne permite să concluzionăm că
conţinutul acidului ascorbic în pseudofructele de măceş depinde de un şir de factori, inclusiv şi
de intensitatea iluminării solare.
Actualitatea
Măceşele sunt pseudofructe, rezultate din dezvoltarea receptaculului floral. În interiorul
lor se află achenele, adevăratele fructe, denumite impropriu seminţe, ce reprezintă un adevărat
depozit de vit C. Valoarea energetică a fructelor proaspete este de 135 kcal la 100 g.
Datorită proprietăţilor sale deosebite, măceşul era folosit pe scară largă, încă din antichitate, ca
plantă medicinală, de către greci, romani, arabi şi chinezi. Elogii găsim şi în lucrări ştiinţifice,
toate acordând spaţii ample miraculoaselor măceşe. Fructele de măceş sunt o sursă bogată de
vitamina C, depăşind de 10 de ori conţinutul vitaminei menţionate, în comparaţie cu lămâile,
cireşele, vişinele, merele, în acelaşi timp, acizii din măceş, îndeosebi acidul malic şi citric,
Page 101
409
contribuie la stabilizarea vitaminei C. Măceşele conţin şi alte vitamine de mare valoare pentru
organismul nostru, prin aportul de beta carotenoide. Sunt identificate şi vitaminele B1, B2, B3,
B5, K, P, PP, alfa și beta tocoferol. Măceşul reprezintă și un puternic mineralizant, prin
conținutul de Mg, Ca, Fe, Mn, P, K, Se, S și Zn, flavonoide (cvercetol), lecitină, pectină, ulei
volatil, taninuri. Nu în ultimul rând, reprezintă o sursă importantă de antioxidanți, prin prezenţa
vitaminelor C, E, A şi a flavonoidelor. Remarcăm şi sinegismul constatat între vitaminele C şi P,
identificate în fructele de măceşe: sub acţiunea vitaminei P se intensifică activitatea biologică a
acidului ascorbic şi vice-versa, sub acţiunea vitaminei C se măreşte activitatea biologică a
vitaminei P. Conform studiilor efectuate în România, cele mai bogate în vit C sunt măceșele
culese de la peste 800 m altitudine. Proprietați medicinale au însă și măceșele din zonele joase,
de pe dealuri și podișuri.
Măceşul se consideră că face parte din categoria plantelor panacea. Datorită conţinutului
înalt de vitamine şi microelemente are proprietăţi imunostimulatoare, fortifiante, prin taninuri
manifestă acţiune astringentă. Flavonoidele sunt puternice antiinflamatoare şi antioxidante. În
stare proaspătă fructele de maceş sunt bogate in vitamina C şi sunt indicate în stare de oboseală,
gripă, febră, infecţii, convalescenţă, ca tonizant general. Uleiul de măceş se administrează în
arsuri, dermatite, radiaţii, decubitusuri, varice, hemoroizi, iar siropul din fructe este indicat în
colecistită, hepatită cronică, calculi renali [5;7;8].
Obiectivele
Scopul cercetărilor întreprinse a fost identificarea şi dozarea acidului ascorbic în
pseudofructele de măceş (Rosae caninae fructus), recoltate din diferitee zone ale Republicii
Moldova (nord, centru, sud). Determinarea calitativă şi cantitativă s-a efectuat conform
standardelor Farmacopeelor de referinţă. Vitamina C, sau acidul ascorbic, este o vitamină
hidrolizabilă, biosintetizată de organismele microbiene, vegetale şi animale, cu excepţia
primatelor, ce şi-au perdut capacitatea de a o sintetiza şi trebuie să o administreze din surse
externe (fructe, legume). Acidul ascorbic este una dintre cele mai bine cunoscute şi mai studiate
vitamine, ce reprezintă un antioxidant de excepţie, joacă un rol major în procesul de fabricare
şi de apărare a ţesutului conjunctiv, reprezintă un ingredient principal al colagenului, care leagă
celulele împreună pentru a forma ţesuturi [1].
Materiale şi metode
Analizei fitochimice au fost supuse pseudofructele de măceş (Rosae caninae fructus),
recoltate din diferite zone ale Republicii Moldova: nord (s. Feteşti, raionul Edineţ), centru (com.
Truşeni, mun. Chişinău) şi sud (or. Cahul). Pseudofructele (Rosae caninae fructus) reprezintă
achene unisperme, înconjurate de receptacolul globulos, ellipsoidal, numite şi enduvie.
Recoltarea a avut loc în aceiaşi zi a lunii octombrie, la trecere de la culoarea cărămizie spre roşu
portocaliu a pseudofructelor, când conţinutul de acid ascorbic este maximal în produsul vegetal.
Identificarea şi dozarea acidului ascorbic s-a efectuat conform prevederilor farmacopeece
menţionate în Farmacopeele de refrinţă, conform ordinului Ministerului Sănătăţii nr. 113 din
17.02. 2011 „Cu privire la aprobarea Farmacopeelor de referinţă în Republica Moldova”. Au fost
reevaluate metodele de analiză menţionate în Farmacopeea Europeană ediţia a VII, Farmacopeea
Rusă ediţia a XI şi Farmacopeea Belorusă [2;3;4;6].
Rezultate şi discuţii
Pentru identificarea acidului ascorbic s-a utilizat cromatofrafia pe strat subţire: căte 0,5 g
pseudofructe de măceș din cele 3 zone s-au extras în apă distilată, prin agitare 15 min.
Extractele obţinute după filtrare s-au aplicat pe placa cromatografică, parallel, în calitate de
soluţie etalon s-a utilizat acidul ascorbic pur. Placa s-a developat, prin introducere în cuva
cromatografică, în prealabil saturată cu vaporii fazei mobile, utilizând sistemul de solvenţi:
acetat de etil – acid aceti glacial (80:20). După cromatografierea de 30 minute, când frontul fazei
mobile a atins linia marcantă (cca 12 cm) cromatograma se usucă la aer şi se tratează cu soluţie
Page 102
410
0,04% de 2,6-diclorfenol-indofenol de sodiu în apă. Acidul ascorbic se identifică sub formă de
spoturi albe pe fond roz.
Fig. 1. Cromatograma acidului ascorbic în pseudofructele de măceş (Rosae caninae fructus)
Dozarea acidului ascorbic se bazează pe proprietăţile de reducere a acidului ascorbic,
înr-un mediu acid, asupra 2,6- diclorofenol-indofenol, care în mediu alcalin are culoare albastră,
în mediu acid- culoare roşie, iar la reducere se decolorează.
Proba exactă (câte 2,5 g) de pseudofructe de măceş curăţate, pisate în mojar, se
macerează 10 minute, după adăugarea treptată a 75 ml apă. În balonul conic se aduagă 1ml sol.
2% de HCl, 1 ml extract obţinut filtrat şi 13 ml de apă şi se titrează cu sol. 0,001 N de 2,6
diclorofenol-indofenol de sodiu până la apariţia culorii roz (trecerea acidului ascorbic în L-
dihidroascorbic). 1 ml de soluţie 0,001n de 2,6 diclorofenol-indofenol de sodiu corespunde la
0,000088g de acid ascorbic.
Conţinutul procentual al acidului ascorbic în produsul vegetal pentru toate trei probe se
calculează, conform formulei de calcul şi se prezintă în tabelul nr. 1. Rezultatele denotă că
fructele de măceş sunt mai bogate în acid ascorbic în zonele mai însorite, astfel la nord (raionul
Edineţ) constituie 0,16%, în zona de centru (mun. Chişinău) atinge 0,18%, iar în zona sudică
(Cahul) conţinutul de acid ascorbic este cel mai înalt, respectiv 0 ,22%.
Conform prevederilor Monografiilor Farmacopeece stipulate în Farmacopeea Rusă,
ediţia a XI şi Farmacopeea Belorusă, volumul II, conţinutul de acid ascorbic în pseudofrucete de
măceş, urmează să fie nu mai puţin de 0,2%. Conchidem, că produsul vegetal Rosae caninae
fructus corespunde prevederilor farmacopeece, prin conţinutul de acid ascorbic pentru zona de
sud 0,22% şi nu se încadrează în limitele prevederilor standarde, pentru zona de centru 0,18% şi
nord-0,16%.
Page 103
411
Tabelul Nr. 1
Conţinutul acidului ascorbic în pseudofructe de măceş în zona de nord,
centru şi sud a Moldovei
Zona Titrări Rezultat
V(ml)
Media
V (ml)
Conţinutul
acidului
ascorbic (%)
Nord 1
2
3
0,49
0,45
0,50
0,48
0,16
Centru 1
2
3
0,55
0,53
0,55
0,54
0,18
Sud 1
2
3
0,65
0,60
0,65
0,63
0,22
Concluzii
În concluzie constatăm, că conţinutul acidului ascorbic în pseudofructele de măceş
depinde de un şir de factori, inclusiv intensitatea iluminării solare, astfel, în fructele din zona
sudică a Republicii Moldova se conţine în cantităţi mai mari vitamina C, comparativ cu zona de
centru şi de nord.
Bibliografie
1. Cooke J., Moxon R. The detection and measurement of vitamin C. In: “Applied
Science Publishers”. London. 1985, p. 303-304.
2. European Pharmacopoeia, 7th
edition, 2011, Vol. 1.p.1744-1745.
3. Farmacopeea Rusă, ediţia a XI. Moscova. a. 1990, p.294-297.
4. Farmacopeea Belorusă, vol. II. Minsk. 2007, p. 450-451.
5. Matcovschi C. „Măceşul (Rosa canina L.)” În: „100 plante de leac”, Chişinău. 2009,
p.80-81.
6. Negru A. ,,Determinator de plante din flora Republicii Moldova’’. Chişinău .2007,
391 p.
7. Nistreanu A. Măceş, Rosa canina L., În : „Farmacognozie”, Chişinău. 2000, p.142-
143.
8. Oroian Silvia. Rosa canina L. –măceş (Cynosbati fructus) În: ”Botanică
farmaceutică”,Târgu-Mureş. a.2011, p.422-423.
CONŢINUTUL POLIFENOLIC ÎN EXTRACTE USCATE DE HYPERICUM
PERFORATUM L. DIN FLORA REPUBLICII MOLDOVA
Anna Benea
Catedra Farmacognozie şi Botanică farmaceutică USMF ,,Nicolae Testemiţanu”
Summary
Total polyphenolic content in dry extracts of Hypericum perforatum L.
from the flora of Republic of Moldova
For the first time there have been obtained dry extracts of aerial parts, flowers, leaves,
stems of Hypericum perforatum L. from the flora of the Republic of Moldova. It has been
determined the degree of extraction of polyphenols in different ethanol concentrations;
polyphenolic content in dry extracts from the vegetative products (aerial parts, flowers, leaves,
Page 104
412
stems) of Hypericum perforatum L. by spectrophotometric method. The qualitative analysis was
performed by thin layer chromatography (TLC).
Rezumat
Pentru prima dată s-au obţinut extracte uscate din părţile aeriene, flori, frunze, tulpini de
Hypericum perforatum L. din flora Republicii Moldova. S-a determinat: gradul de extracţie a
polifenolilor în etanol de diverse concentraţii; conţinutul polifenolic în extracte uscate din
produse vegetative (părţi aeriene, flori, frunze, tulpini) de Hypericum perforatum L. prin metoda
spectrofotometrică. S-a efectuat analiza calitativă prin cromatografie pe strat subţire (CSS).
Actualitatea Datele bibliografice demonstrează că extractele uscate obţinute din H. perforatum L. cu
diferiţi extragenţi, prin diverse metode, conţin polifenoli, flavone, flavonoide, antracendirevaţi în
cantităţi semnificative. Multiple studii ştiinţifice au demonstrat că hipericina din extractele
uscate, în cantităţi corespunzătoare, posedă activităţi: antidepresivă, antibacteriană, antivirală,
antiinflamatoare; componentul cu acţiune antidepresivă majoră este hiperforina; totalul
polifenolic răspunde de acţiunea antioxidandă, iar extractele fenolice au proprietăţi
antimicrobiene [2,3]. Cercetările efectuate de Kurkin şi a. (2009), au demonstrat că acţiune
antidepresivă posedă nu numai derivaţii antracenului, dar şi un flavonoid recent descoperit în
Hyperici herba - I3,II8 - biapigenina [8].
Reeşind din datele bibliografice, am avut scopul dozării totalului de polifenoli în extracte
uscate nepurificate, obţinute prin repercolare cu fracţionarea produsului vegetal în părţi egale în
ciclu neterminat şi prin macerare repetată cu agitare.
Obiective
Determinarea gradului de extracţie a totalului de polifenoli în etanol de diverse
concentraţii. Analiza cantitativă a probelor cercetate prin metoda spectrofotometrică şi calitativă
prin CSS. Analiza comparativă a datelor obţinute.
Materiale şi metode
Produsul vegetal de H. perforatum L. (părţi aeriene, flori, frunze, tulpini) a fost colectat
din colina satului Suruceni raionul Ialoveni şi din colecţia Centrului de cultivare a plantelor
medicinale USMF ,,Nicolae Testemiţanu” (CCPM).
Pentru determinarea gradului de extracţie a polifenolilor în etanol de diverse concentraţii
(40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%), a fost folosită metoda de repercolarea cu fracţionarea
produsului vegetal ( Hyperici herba) în părţi egale, în ciclu neterminat. În 3 percolatoare s-au
întrodus cîte 10 g părţi aeriene de H. perforatum L. Produsul vegetal pentru primul percolator a
fost umectat cu 10 ml extragent; peste 6 ore produsul umectat s-a introdus în primul percolator
şi s-a macerat 24 ore cu 20 ml extragent. Din primul percolator s-a obţinut 80% lichid extractiv
faţă de masa produsului vegetal (8 ml), după care s-a mai continuat percolarea şi s-a obţinut trei
porţiuni de lichid extractiv mai diluate. Prima porţiune de lichid extractiv (egală cu masa
produsului) 10 ml, a fost folosită pentru umectarea produsului din al doilea percolator; a doua
porţiune de lichid extractiv s-a folosit pentru macerare, iar a treia, la extracţie, până la obţinerea
a 10 ml produs finit (100%) din al doilea percolator. Trei porţiuni de lichid extractiv mai diluate
din al doilea percolator au fost folosite pentru umectarea, macerarea, percolarea produsului
vegetal din al treilea percolator. Repercolarea s-a efectuat până la decolorarea extragentului în
fiecare percolator. Extractele obţinute s-au amestecat. S-au primit soluţii extractive cu etanol de
40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%. Extracţia prin această metodă a durat 52 zile Pentru
concentrarea soluţiilor extractive s-a utilizat evaporatorul rotativ Laborota 4011 - digital [4].
Extractele uscate de Hypericum perforatum L., obţinute cu etanol de diverse concentraţii,
prezintă pulberi amorfe, higroscopice de culoare de la brun până la brun-roşietic, cu miros
specific plăcut.
Page 105
413
Analiza calitativă a polifenolilor în soluţiile extractive s-a efectuat prin CSS. Soluţie test:
soluţii exractive, obţinute cu etanol de 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%. Soluţie de referinţă:
soluţii de 0,1% rutozidă, hiperozidă, cvercetrină, izocvercetrină, cvercetol, acizi cafeic şi
clorogenic. Faza staţionară: placă de silicagel. Faza mobilă: acetat de etil:acid formic:apă
(6:9:90). Migrare: 10 cm. Uscarea plăcilor: 100-105 0C timp de 10 min. Detecţie: pulverizarea
placii cu soluţie de 10 g/l reactiv NEU (esterul acidului difenilboric cu aminoetanol) în metanol
şi apoi cu soluţie 50 g/l de polietilenglicol 4000 în metanol [6, 7]. După 30 min s-a examinat
placa în lumină UV la lungimea de undă 366 nm (fig.1).
Pentru a obţine extracte uscate din organele vegetative (flori, frunze, tulpini, părţi
aeriene) colectate din flora spontană şi colecţia CCPM ,,Nicolae Testemiţanu”, a fost folosită
metoda de macerare repetată cu agitare, care a durat în total 8 ore. 5g produs vegetal (părţi
aeriene, flori, frunze, tulpini) au fost tratate cu 8 porţiuni de etanol 70% căte 100 ml. Fiecare
extracţie a durat 1 oră cu separarea lichidului extractiv de reziduu vegetal. Fracţiunele de soluţie
extractivă au fost reunite. Extractul s-a păstrat la rece 6 zile, apoi s-a filtrat. Pentru evaporarea
reagentului s-a folosit același evaporator rotativ. Agitarea a fost efectuată cu agitator magnetic
[4].
Conţinutul total de polifenoli în extracte uscate de H. perforatum L. a fost determinat prin
metoda spectrofotometrică Folin – Ciocalteu. 0.05 g extract uscat (1mg/ml) s-a dizolvat în 20 ml
de alcool etilic 70% şi s-a adus până la 50 ml (soluţia A). La 0.5 ml de soluţie A s-a adaugat 2,5
ml de reactiv Folin Ciocalteu (1:10), 5 ml de apă purificată şi peste 1 minut, după agitare, s-a
adaugat 8 ml soluţie Na2 CO3 20%. Amestecul s-a lăsat pentru 2 ore la temperatura camerei.
Absorbanţa amestecului s-a determinat la spectrofotometru – Metertech UV/VIS SP 8001 la
lungimea de undă 760 nm. Totalul polifenolilor în extracte analizate s-a exprimat în ecvivalentul
acidului galic (mg/ml masă uscată) [5]. Rezultatele sunt prezentate ca valoare medie ale trei
măsurări (tab. 1).
Rezultate şi discuţii
În urma examinării cromatogramei s-a observat prezenţa de hiperozidă (Rf = 0.39),
rutozidă (Rf = 0.19), cvercetrină (Rf = 0.58), izocvercetrină (Rf = 0.41), cvercetol (Rf = 0.94,)
care la lumina UV fluorescează în galben-portocaliu; iar acidul clorogenic (Rf = 0.35) şi cafeic
(Rf = 0.92) in albastru deschis (fig. 1).
Fig. 1. Extracte hidro-alcoolice de Hyperici herba din flora spontană şi cultivate: 1- etanol
40%, 2 - etanol 50%, 3- etanol 60%, 4 - etanol 70%, 5 - etanol 70% (părţi aeriene colectate în
colecţia CCPM), 6 - etanol 80%, 7 - etanol 80%; A – hiperozida, B – rutozida, C - cvercetrina,
D– izocvercetrina, E – cvercetol, F – acid cafeic, G – acid clorogenic, H – hipericina.
Gradul de extracţie a polifenolilor în etanol de diverse concentraţii, a fost determinat în
extracte uscate din părţile aeriene de sunătoare colectate din flora spontană, prin metoda de
repercolare cu faracţionarea produsului vegetal în părţi egale, în ciclu neterminat. În tabelul 1
sunt prezentate rezultatele cu valoare medie ale trei măsurători. Extractul uscat din Hyperici
herba, colectată din colecţia CCPM USMF ,,Nicolae Testemiţanu”, a fost obţinut prin metoda
Page 106
414
expusă mai sus cu etanol 70%. Conţinutul polifenolic în acest produs extractiv este egal cu
88.15%.
Tabelul 1
Conţinutul total al compuşilor polifenolici în extractele uscate de H. perforatum L.,
obţinute prin repercolare
Este variat şi conţinutul total al compuşilor polifenolici în produsele extractive din organele
vegetative (flori, frunze, tulpini, părţi aeriene) de H. perforatum L. din flora spontană (fig. 2).
Fig. 2. Variaţia conţinutului de polifenili determinată în produs vegetal de H. perforatum L.
(părţi aeriene, flori, frunze, tulpini).
Analiza comparativă a rezultatelor denotă că conţinutul polifenolic maxim este în extract
din flori; în extractele din frunze şi părţile aeriene nu diferă semnificativ. Deoarece în extract din
tulpini conţinutul total de polifenoli este mic, am exclus acest produs vegetal din studiu ulterior.
Pentru a avea o concluzie mai clară asupra eficacităţii metodelor extractive folosite în studiu, am
obţinut extracte uscate din părţile aeriene de H. perforatum L., din flora spontană şi colecţie, cu
alcool etilic 70% (fig. 3).
Extracte uscate din
Hyperici herba
(extragent - etanol de diverse
concentraţii, %)
Totalul polifenolilor
exprimat în echivalentul
acidului galic
(mg/ml masă uscată
± SD)
Randamentul
extracţiei,
%
40 65.85 ± 0.077 23.3
50 98.96 ± 0.081 33.3
60 106.90 ± 0.058 43.6
70 98.23 ± 0.043 34
80 96.12 ± 0.057 34.8
90 82.20 ± 0.100 33
Page 107
415
Fig. 3. Totalul polifenolic în extracte uscate din Hyperici herba, obţinute prin metode:
repercolarea cu fracţionarea produsului vegetal în părţi egale în ciclu neterminat şi
macerarea repetată cu agitare.
Rezultatele prezentate în figura 3 denotă că totalul polifenolic s-a extras maximal, prin
metoda de macerare repetată cu agitare, din ambele produse vegetale. De menţionat, că timpul
de extracţie cu acestă metodă este mai scurt, în comparaţie cu metoda de repercolare cu
fracţionarea produsului vegetal în părţi egale în ciclu neterminat.
Concluzii
Prin acest studiu s-a demonstrat gradul de extracţie a compuşilor polifenolici utilizînd ca
extragent alcool etilic de diverse concentraţii. S-a constatat că totalul polifenolic se extrage
maximal cu alcool etilic 60% (106.90mg/ml exprimat în echivalentul acidului galic), conţinutul
total de compuşi polifenolici s-a dovedit să fie maximal în extractul uscat din flori (150 mg/ml
exprimat în echivalentul acidului galic). Analiza cromatografică pe strat subţire a probelor
cercetate a demonstrat prezenţa flavonoidelor (rutozida, hiperozida, cvercetolul, cvercetrina,
izocvercetrina) şi acizilor fenolcarbonici (cafeic, clorogenic). Comparănd metodele extractive,
folosite în acest studiu, cea mai optimală s-a dovedit să fie metoda de macerare repetată cu
agitare.
Bibliografie
1. European Pharmacopoeia, Council of Europe Strasbourg, 2008 ed. VI, vol. 2: pag. 2958-
2959.
2. Nulgün Özturk, Muzaffer Tunçel, İsmuhan Potoğlu-Erkara. Phenolic compounds and
antioxidant activities of some Hypericum species: A comparative study with H. perforatum.
Pharmaceutical Biology, 2009; 47(2): pag. 120–127.
3. Pavle Z. Mašković, Jelena D. Mladenović, Milica S. Cvijović, Gordana Aćamović-Đoković,
Slavica R. Solujić, Marija M. Radojković Phenolic content, antioxidant and antifungal
activities of acetonic, ethanolic and petroleum ether extracts of Hypericum perforatum L.
Scientific paper. Hem. Ind. 65 (2), 2011, pag. 159–164.
4. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru Tehnologia farmaceutică. Poliform, Iaşi 1997, vol. 1:
pag. 374-375,379.
5. Singleton V.L., Orthofer R., Lamuela – Raventos R.M. Analysis of the phenols and other
oxidation substrates and antioxidants by means of Folin-Ciocalteu reagent Methods in
enzymology. Academic Press, San Diego Colifornia 1999; vol. 299; pag.152-177.
Page 108
416
6. Tămaş M., Drăgulescu C., Oniga Ilioara, Gliga Florina Comparative phytochemical research
on some species of Hypericum and populations of H. perforatum L. in România, Acta
oecologica, vol. VIII, 2001, pag. 25-33.
7. Государственная Фармакопея Республики Беларусь, Минск 2006, стр. 711.
8. Куркин В.А, Дубищев А. В., Правдивцева О.Е., Зимина Л.Н. Изучение нейротропной
активности новых лекарственных препаратов из травы Зверобоя. Медицинский
альмонах. 2009, № 4 (9), стр. 33-36.
ACTIVITATEA ANTIINFLAMATORIE A EXTRACTELOR DIN SPECIA
CENTAUREA CYANUS L.
Tatiana Chiru1, Iurie Bacalov
2, Anatolie Nistreanu
1
1Catedra Farmacognozie şi Botanică farmaceutică, USMF “Nicolae Testemiţanu”,
1Centrul de
Cultivare a Plantelor Medicinale USMF “Nicolae Testemiţanu” 2Laboratorul Ecofiziologie umană şi animală, USM
Summary
Anti-inflammatory activity of Centaurea cyanus L. extracts
The anti-inflammatory activity of the polyphenol and polysaccharides extracts of aerial
parts of Centaurea cyanus L. were investigated using acute rat model (histamine-induced paw
edema). Both extracts demonstrated anti-inflammatory activity. The effect was found to be more
pronounced in case of polyphenol extract. This bioactivity compared favorably with diclofenac
sodium, which was used as positive control, thus showing usefulness of this plant for the
treatment of inflammation.
Rezumat
Studiul activităţii antiinflamatorii a extractului polifenolic şi poliholozidic din părţi
aeriene de Centaurea cyanus L. a fost realizat in vivo prin inducerea edemului labei posterioare
la şobolani. Ambele extracte au demonstrat eficacitate în condiţiile inflamaţiei acute. Extractul
polifenolic a manifestat acţiune antiinflamatore pronunţată, comparabilă cu cea a diclofenacului
de sodiu – antiinflamator nesteroidian, utilizat ca standard.
Actualitatea
Produsul vegetal oficinal este Cyani flores – ce reprezintă florile marginale din
inflorescenţă [6]. Datorită prezenţei principiilor active produsul vegetal separat, în componenţa
speciilor şi fitopreparatelor se utilizează ca diuretic, antiinflamator, cicatrizant. Însă, părţile
aeriene ale speciei nu sunt pe deplin valorificate. Conform studiilor efectuate de unii cercetători
[4], conţinutul de principii active în părţi aeriene nu cedează cel din flori, ci mai mult îl
depăşeşte. De aici reiese şi importanţa studiului acţiunilor biologice a extractelor din părţi
aeriene de albăstriţă, cu scopul obţinerii noilor forme farmaceutice. Conform datelor
bibliografice [2], extractul poliholozidic din flori de albăstriţă posedă acţiune antiinflamatoare;
cel polifenolic- gastroprotector, antiinflamator. Scopul lucrării este studiul acţiunii
antiinflamatorii in vivo a extractelor polifenolice şi poliholozidice din părţi aeriene de albăstriţă.
Material şi metode
Extractul polifenolic şi poliholozidic au fost obţinute din părţi aeriene de Centaurea
cyanus L. [1,5]. Activitatea antiinflamatorie in vivo a fost evaluată prin inducerea edemului labei
posterioare la şobolani [2]. Experienţele au fost efectuate pe 25 şobolani adulţi cu masa corporală
200 ± 10 g, care au fost divizaţi în următoarele grupuri: 1) martor; 2) control; 3) de referinţă
(diclofenac de sodiu); 4) de analizat 1 (extract polifenolic); 5) de analizat 2 (extract
poliholozidic). Fiecare grup a fost reprezentat de 5 animale.
Page 109
417
Inflamaţia a fost modelată prin administrarea intra-plantară a unui volum de 0.1 ml
soluţie de histamină 1% (grupele 2, 3, 4 şi 5). Extractele de analizat, soluţia de referinţă în
concentraţie de 50 mg/kg sau solventul (clorură de sodiu 0.9%) s-au administrat intraperitoneal
în volum de 1 ml cu 30 minute înaintea agentului flogistic.
Peste 3 ore animalele au fost sacrificate sub narcoză uşoară cu eter etilic. Pentru
evaluarea acţiunii antiinflamatorii au fost tăiate ambele lăbuţe posterioare (la nivelul joncţiunii)
ale animalelor din grupele 2, 3, 4 şi 5. Extinderea inflamaţiei a fost determinată prin diferenţa
dintre greutatea lăbuţelor posterioare. Inhibiţia inflamaţiei (%) a fost calculată după formula: mc
– mt / mc x100 (mc, mt – extinderea inflamaţiei la lotul control şi cel tratat, respectiv). Rezultatele sunt reprezentate ca o valoare medie a 5 determinări cu abaterea medie
statistică ± SD, calculată în programul Excel. Evaluarea statistică a datelor obţinute a fost
efectuată în baza testului statistic utilizând coeficientul ‘t’ Student aplicând programul GraphPad
Prism (version 4.0, GraphPad Software, San Diego, California, 2003). Diferenţele P<0.05 au fost
considerate semnificative. Cercetarea a fost aprobată de Comitetul de Etică a Cercetării a USMF
„Nicolae Testemiţanu”.
Rezultate şi concluzii
Modelul edemului labei posterioare la şobolani este un test frecvent utilizat pentru
determinarea acţiunii antiinflamatorii a substanţelor. În calitate de mediator al inflamaţiei a fost
folosită histamina, o amină vasoactivă. Eliberarea ei determină prurit, durere, creşterea
permeabilitaţii vasculare, vasodilataţie, contracţia muşchilor netezi. Răspunsul precoce al
ţesutului la acţiunea agentului inflamator reprezintă inflamaţia acută.
În acest model al inflamaţiei extractele din specia Centaurea cyanus L. au prezentat o
acţiune antiinflamatorie pronunţată prin reducerea edemului labei şobolanului (tabelul 1). Efectul
antiinflamator al extractului polifenolic s-a dovedit a fi semnificativ superior (P<0.05)
extractului poliholozidic. Diclofenacul de sodiu, un antiinflamator nesteroidian, a confirmat
acţiunea sa antiinflamatorie.
Tabelul 1
Acţiunea antiinflamatorie a extractelor de Centaurea cyanus L.1,2
Grupul Soluţia de analizat
50 mg/kg
Extinderea inflamaţiei
g
Inhibiţia inflamaţiei
%
1. Clorură de sodiu 0.9% 0.5503±0.03a
–
2. Diclofenac de sodiu 0.3090±0.05b
42.47±6.09a
3. Extract polifenolic 0.2986±0.05b
38.36±5.93a
4. Extract poliholozidic 0.3678±0.07d
24.57±3.66b
1Valoarea medie a trei determinări ± abaterea relativă
2Valorile medii din aceeaşi coloană notate cu litere diferite sunt statistic semnificative
(P<0.05)
Rezultatele obţinute ne demonstrează eficacitatea extractului polifenolic (care nu diferă
semnificativ de substanţa standard) şi poliholozidic, obţinute din părţi aeriene de albăstriţă, ca
agenţi terapeutici în inflamaţia acută.
Bibliografie
1. Dae-Ok Kim, Chang Y. Lee – Extraction and isolation of polyphenolics.
Current Protocols in Food Analytical Chemistry, 2002, Unit I1.2.1-I1.2.12. John Wiley &
Sons, Inc.
2. Garbacki Nancy, Gloaguen V., Damas J. et al. – Anti-inflammatory and
immunological effects of Centaurea cyanus flower-heads. Journal of
Ethnopharmacology, 1999 68(1-3): 235-241
Page 110
418
3. Litvinenko V. I., Bubencikova V. N. Phytochemical study of Centaurea cyanus
L. Chemistry of Natural Compounds, 24(6) , 2007. – P. 672–674
4. Pîrvu L., Coprean D., Schiopu D. et al. – Vegetal extracts with gastroprotective
activity. Part I. Extracts obtained from Centaurea cyanus L. raw material. Romanian
Biotechnological Letters, 2012, 17 (2): 7169–7176
5. Xionggang X., Xinlin W., Yuanfeng W. et al. – Determination of tea
polysaccharides in Camelia sinensis by a modified phenol-sulfuric acid method. Arch.
Biol. Sci., Belgrade, 2010, 62 (2): 669-676
6. Государственная Фармакопея Республики Беларусь. Том. II. – Минск.
2007. – С. 330
ACŢIUNEA EXTRACTULUI ALCOOLIC DIN RĂDĂCINĂ ŞI INFLORESCENȚĂ DE
ECHINACEA PURPUREA (L.) MOENCH ÎN AL DOILEA AN DE VEGETAȚIE ASUPRA
UNOR INDICI FIZIOLOGICI ÎN PERIOADA DE ASTENIE (IARNĂ-PRIMĂVARĂ)
Victor Melnic 1, Iurie Bacalov
2, Ion Ungureanu
1,
Veaceslav Țurcanu 1, Mariana Sula
2
1- Centrul de Cultivare a plantelor medicinale USMF „Nicolae Testemiţanu”
2- L.C.Ş. „Ecofiziologia Umană și Animală” a USM
Summary
The action of alcoholic extract from root and inflorescence of Echinacea purpurea (L.)
Moench in the second year of vegetation regarding the physiological exponents
in the perioud of asthenia (winter- spring)
It was studed the alcoholic extract from the vegetal products of Echinacea purpurea (root
and inflorescence) which were collected in the second year of vegetation. The plants raised in
autochtonous biological conditions during the period of asthenia winter-spring time where the
level of hematologic exponents into the blood’s plasma were regarded.The achieved results had
shown that the majority of exponents in comparison to the observer didn’t change . This fact tells
us about the presence of active particles which are located into the root and inflorescence of the
plants in the second year of vegetation. These active substances have an imuno-modulating role
such as imuno-modulating proteins, izobutilamida, arabinose, galactose, glicozamina.
Rezumat
S-a studiat acțiunea extractului alcoolic din produsele vegetale rădăcină și inflorescență
de Echinacea purpurea, colectate în anul doi de vegetație, crescute în condiții bioecologice
autohtone ulterior cu administrare in vivo în perioada de astenie iarnă-primăvară, urmărindu-se
nivelul indicilor hematologici în plasma sangvină. Rezultatele obținute au arătat că majoritatea
indicilor în comparație cu martorul nu se schimbă. Acest fapt ne vorbește despre prezența
principiilor active din inflorescență și rădăcină în anul doi de vegetație care au rol
imunomodulator cum ar fi proteinele imunostimulatoare, izobutilamida, arabinoza, galactoza şi
glicozaminele.
Actualitatea Este bine cunoscut că astenia de iarnă-primăvară este o stare provocată de factorii
climatici sezonieri, care afectează organismul uman atât interior, cât și exterior. Astenia de iarnă-
primăvară este una dintre cele mai vulnerabile şi problematice afecțiuni ale persoanelor cu
sensibilitate sporită, cu patologii cronice și cu un sistem imunitar scăzut. Factorul principal al
provocării acestei afecțiuni fiind cel hormonal, sintetizarea melatoninei – în timpul zilelor scurte
de iarnă induce senzația de somn și serotonina – care se sintetizează la lumină primăvara, odată
Page 111
419
cu mărirea zilelor. O altă cauză este cea alimentară – lipsa de vitamine și minerale. De aceea
diferite extracte, infuzii din plante medicinale pot servi ca mijloc de profilaxie în aceste stări, atât
pentru maturi, cât şi pentru copii, înlocuindu-le pe cele chimice [1,2].
Obiectivele
Studiul urmăreşte: examinarea acțiunii extractului alcoolic din rădăcină de E.purpurea,
colectate în anul doi de vegetație, crescute în condiții bioecologice autohtone cu administrare in
vivo; identificarea acțiunii extractului alcoolic din inflorescență de E.purpurea, colectate în anul
doi de vegetație, crescute în condiții bioecologice autohtone cu administrare in vivo.
Materiale și metode
Ca obiect de cercetare au fost folosite rădăcini și inflorescențe de Echinacea purpurea în
anul doi de vegetație, crescute pe loturile experimentale ale Centrului de Cultivare a Plantelor
Medicinale USMF „Nicolae Testemiţanu”, în condiții bioecologice autohtone. Analiza acțiunii
extractului alcoolic asupra asteniei în perioada iarnă-primăvară a fost efectuată în cadrul
Laboratorului de Cercetări Științifice ,,Ecofiziologia Umană și Animală” prin administrarea
extractului alcoolic de 70% din rădăcini și inflorescențe de Echinacea purpurea la șobolani albi
de laborator. Experimentul a durat 21 de zile fiind folosite 3 loturi: I - 6 șobolani la care a fost
administrat extract de rădăcini; II - 6 șobolani la care a fost administrat extract din inflorescențe;
III - lotul martor 4 șobolani. La primele două loturi timp de 4 zile s-au administrat câte 20 de
picături de extract la fiecare șobolan în 150 ml de apă o dată pe zi, începând cu ziua a 5-a doza a
fost dublată și menținută până la sfârșitul experimentului. În vederea argumentării stării de
astenie, șobolanii experimentali au fost întreținuți în condiții speciale de laborator (vivariu) care
permite monitoringul zilnic al consumului de apă și eliminărilor de urină. Datorită modificărilor
sezoniere ale concentrațiilor de hormoni din fluxul sanguin, cercetările au fost realizate în
perioada iarnă-primăvară, dat fiind că în această perioadă concentrația hormonilor este mai
stabilă. Astfel, pentru a remarca dinamica modificărilor, investigațiile experimentale au avut o
durată de 21 de zile, ca rezultat fiind preluate pentru cercetare sângele și plasma sangvină.
Prelucrarea statistică a fost realizată prin aplicarea criteriului Student.Diferența se consideră
veridică dacă *-P< 0,05; iar în cazul **-P>0,05 diferența dintre lotul martor și loturile
experimentale este neveridică. Termenul neveridic trebuie subînțeles ca o diferență nedovedită,
dar nu ca lipsa ei.
S-a urmărit nivelul indicilor hematologici (leucocitele, eritrocitele și trombocitele) cu
analizatorul hematologic Erma 210N, iar concentrația glucozei în sânge s-a determinat cu
ajutorul glucometrului ,,Ez Smart” (Tailanda). Pentru depistarea leucocitelor și determinarea
densității urinei a fost folosită reacția calitativă pentru precipitare cu ajutorul indicatorului
special DAC-11.
Rezultate și discuții Micșorarea capacității țesuturilor organismului de a asimila glucoza și creșterea bruscă a
vitezei gluconeogenezei în celulele ficatului sunt în corelație, deoarece intensificarea producerii
de glucoză în ficat și eliminarea ei în sânge reprezintă reacția la scăderea utilizării glucozei de
către țesuturile periferice [3].
Cantitatea de glucoză în sânge, la lotul martor, atinge valoarea de 4,7± 1,2 mmol/l, iar în lotul
experimental, unde a fost administrat extractul de rădăcină 3,9±0,8 mmol/l, cea din inflorescență
4,0 ± 1,0 mmol/l (Figura 1). În comparație cu rezultatele obținute de alți cercetători (Ion
Gherman, Constantin Croitori, Iurie Bacalov, Aurelia Crivoi) la administrarea extractului din
diferite plante medicinale nivelul glucozei în sânge după administrare este de 5,22 mmol/l –
aceasta ne dovedește că extractul de Echinacea purpurea din rădăcină și inflorescență are un
efect pozitiv asupra proceselor metabolice din organism [4].
Page 112
420
În cercetările noastre am urmărit influența extractelor din rădăcini și inflorescențe asupra
stării funcționale a sistemului sangvin. Rezultatele obținute ne arată că indicii leucocitari cu
administrarea extractului de rădăcină constituie: leucocite – 4,1±0,39x 103/µl; limfocite –
2,1±0,19x 103
ly/µl; monocite – 0,90,9±0,09x 103
mo/µl; granulocite – 1,4±0,12x 103
gr/µl, la
inflorescență leucocite – 5±0,46x 103l/µl; limfocite – 3,6±0,20x 10
3 ly/µl; monocite – 1,4±0,11x
103
mo/µl; granulocite – 1,3±0,13x 103
gr/µl. În lotul martor s-au depistat: leucocite –
6,7±0,57x103
l/µl; limfocite – 3,8±0,21x103 l/µl; monocite – 1,4±0,11x 10
3mo/µl; granulocite –
1,5±0,11 x 103gr/µl (tab.1). Conform datelor obținute observăm că în cazul lotului cu
administrare a extractului de rădăcină nivelul indicilor leucocitari este puțin mai scăzut față de
martor. În cazul administrării extractului din inflorescență însă, aceştia sunt la egalitate față de
martor. De aici rezultă că extractul din inflorescență are o acțiune de stabilizare asupra stării
funcționale a sistemului sangvin. Acest fapt ne vorbește despre prezența principiilor active din
inflorescență care au rol imunomodulator cum ar fi proteinele imunostimulatoare, izobutilamida,
arabinoza, galactoza, glicozaminele.
Fig. 1. Nivelul glicemiei la administrarea extractului din rădăcini și inflorescențe de
Echinacea purpurea pe fondalul asteniei (iarnă-primăvară) (P≤0,05)
Tabelul 1.Indicii leucocitari la administrarea extractului de E.purpurea din rădăcini
și inflorescențe (P≤0,05).
Lot
Indici
Leucocite
Limfocite
Monocite
Granulocite
Martor 6,7±0,57
x l/ l
3,8±0,21x
ly/μl
1,4±0,14x
mo/μl
1,5±0,11x
gr/μl
Rădăcină 4,1±0,39
x l/ l
2,1±0,19x
ly/l
0,9±0,09x
mo/μl
1,4±0,12x
gr/μl
Inflorescență 5±0,46
x µl
3,6±0,20x
ly/µl
1,4±0,11x
mo/µl
1,3±0,13x
Numărul eritrocitelor la administrarea extractelor nu prezintă abateri de la normă,
concluzia se confirmă prin datele obținute, în cazul lotului cu administrarea extractului din
rădăcină ele ating cifra 6±0,53x e/µl, cea din inflorescență 5,9 ±0,49x e/µl, pe când la
martor 6,3±0,54 x e/µl (figura 2).
Page 113
421
Fig.2. Numărul de eritrocite la administrarea extractului de Echinacea purpurea din
rădăcini și inflorescențe (P≤0,05).
O parte componentă a sângelui o constituie hemoglobina. La șobolani valoarea medie de
hemoglobină este cea determinată la lotul martor 123± 8,9 g/l, în cazul experiențelor din
rădăcină atinge valoarea 116±4,7 g/l, la extractul de inflorescență 121± 6,1g/l. (figura 3).
Rezultatele obținute argumentează datele cercetărilor efectuate anterior cu administrare
de diferite extrase din plante medicinale asupra nivelului de hemoglobină [4].
Fig.3. Nivelul hemoglobinei la administrarea extractului de Echinacea purpurea din
rădăcini și inflorescențe (P≤0,05).
La fel există şi studii ce țin de aspectele cantitative sau calitative ale trombocitelor.
Amintim că trombocitele sunt elemente figurate ale sângelui care au rol esențial în hemostază.
Modificarea numărului de trombocite sau modificările calitative ale trombocitelor pot determina
apariția unor sindroame hemoragice cu manifestări clinice foarte variate. În urma administrării
extractului de rădăcini și inflorescențe de E. purpurea s-au obținut următoarele rezultate:
rădăcină – 204 x t / ; inflorescență – 198,3 x t ; lotul martor – 213,3 x t/ ,
prin urmare nu s-au produs modificări față de martor, ceea ce demonstrează că aceste extracte au
rol stabilizator în procesele fiziologice de coagulare (figura 4).
Page 114
422
Fig.4. Numărul trombocitelor la administrarea extractului de Echinacea purpurea din
rădăcini și inflorescențe (P≤0,05).
La administrarea de extract de rădăcini și inflorescențe de Echinacea purpurea în
perioada experimentului s-au efectuat teste de urină, acordându-se atenție la leucocite și
densitatea lor în urină: martor – 50 l/ l; inflorescență – 60,71l/ l; rădăcină – 65,90 l cea ce
vorbeşte despre menținerea în normă a leucocitelor în urină (figura 5).
Fig.5. Leucocite în urină la administrarea extractului de Echinacea purpurea din rădăcini și
inflorescențe P≤0,05).
Densitatea urinei reprezintă capacitatea rinichiului de a concentra urina. Testul compară
densitatea urinei faţă de densitatea apei distilate, care are greutatea specifica 1.000. Testul
detectează concentraţia de ioni din urină; în prezenţa cationilor, protonii sunt eliberaţi de un
agent complex şi produc o schimbare a culorii pe strip [5].
Densitatea urinei în cercetările noastre atât în lotul martor, cât și în cele experimentale au
aceeași valoare de 1.030 ceea ce exclude efectul negativ al extraselor utilizate în cercetare (figura
6).
Page 115
423
Fig.6. Densitatea urinei la administrarea extractului de Echinacea purpurea din rădăcini
și inflorescențe (P≤0,05).
Densitatea urinară este dependentă de cantitatea de fluide ingerată, dar poate fi influenţată
şi de alţi factori cum ar fi: transpiraţii abundente, efectul temperaturilor scăzute, agenţi diuretici
activi, astfel că se pot întâlni variaţii foarte mari ale densităţii urinare (1.000-1.040) chiar şi la
persoanele sănătoase.
În general, densitatea variază invers proporţional cu cantitatea de urină excretată; în
anumite condiţii această relaţie nu este valabilă: diabet, hipertensiune, boală renală cronică
incipientă, etc.
Concluzii
Rezultatul studiului stării funcţionale a indicilor hematologici la administrarea extractului
din rădăcină și inflorescență de Echinacea purpurea în perioada de astenie iarnă-primăvară
denotă o stabilitate a numărului de eritrocite (6±0,53 x e/µl; 5,9±0,49 x e/µl),
hemoglobina (116±4,7g/l; 121± 6,1g/l) leucocite (4,1±0,39x l/ l; 5±0,46x µl),
trombocite (20 x t/ 198,3x t )) și glucoza (3,9 ±0,8 mmol/l; 4,0 ± 1,0mmol/l) fapt
ce demonstrează rolul biostimulator al extractului în discuţie atât asupra sistemului
imunomodulator, cât şi asupra întregului organism.
Recomandări practice
1. Echinacea purpurea poate fi considerată o cultură prioritară pentru cultivatorii
autohtoni de plante medicinale, obținându-se materie primă calitativă pentru industria
farmaceutică şi evitându-se importul ei.
2. Extractul alcoolic de 70% din rădăcini și inflorescențe de Echinacea purpurea poate fi
recomandat ca remediu profilactic în perioada de astenie iarnă-primăvară.
Bibliografie
1. Leon S. Muntean. Plante medicinale și aromatice cultivate în Romania. Editura Dacia, Cluj-
Napoca, 1990. p. 270-272.
2. Leon Sorin Muntean. Mircea Tămaș. ș.a. Tratat de plante, medicinale cultivate și spontane.
Editura Risoprint, Cluj-Napoca, 2007. p.37-47; p.93-102 ; p.104-107
3. Aurelia Crivoi.ș.a. Fitoterapia în dereglările metabolice. Mater. Conf. didactico-științifice
,,Bilanțul activității științifice” a USM pe anii 1998. p. 65-68.
4. Bacalov Iu., Crivoi A., Enachi T. Acțiunea extractelor din ARCTIUM IV asupra proceselor
metabolice în diabetul alloxanic. Analele Științifice ale Universității de Stat din Moldova,
seria ,, Științe chimico-biologice ”, Chișinău, 2005, p. 22.
5. Ion Gherman, Constantin Croitori, Iurie Bacalov, Aurelia Crivoi. Indicii hematologici în
diabetul experimental pe fondul administrării extraselor din plante medicinale. Buletin
Științific. Etnografie, științele naturii și muzeologie. Nr. 8(21), p. 109-115.
