FACTORI BIOFARMACEUTICI CU INFLUENŢĂ ASUPRA BIODISPONIBILITĂŢII SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE

CALEA DE ADMINISTRARE, MOD DE ACŢIUNE, SISTEME DE CEDARE ALE SUBSTANŢEI MEDICAMENTOASE

1. Calea de administrare a medicamentelor - factor important, de care depinde activitatea terapeutică a SM incluse într-o formă farmaceutică sau sistem terapeutic.Administrarea medicamentelor se face: Direct la locul lor de acţiune (aerosoli, colire,

comprimate antiacide, bucofaringiene, laxative). În circulaţia generală.

Calea de administrare impune forma farmaceutică. S-au formulat şi preparat comprimate în intenţia unei

acţiuni pe mucoasa vaginală. Capsulele gelatinoase s-au dezvoltat pentru terapia

afecţiunilor oftalmice sau rectale. Sistemele terapeutice transdermice (aplicate

cutanat), sunt concepute pentru a realiza acţiuni sistemice (derivat de nitroglicerină, analgezice).

Pentru aceeaşi substanţă, în aceeaşi doză, calea de administrare influenţează perioada de latenţă şi durată care creşte de la administrea i.v.< i.m. < s.c. < per os; intensitatea acţiunii farmacologice creşte în ordinea: per os < s.c. < i.m. < i.v.

2. Substanţa medicamentoasă Doza terapeutică - stabilită prin studii farmacologice din faza de

preformulare şi reprezintă cantitatea de SM care provoacă efectul terapeutic.

Exprimarea relaţiei între doza utilă şi efectul farmacologic prin formula:

sugerează importanţa unor elemente care pot declanşa efectul terapeutic (E), elemente cum sunt: D – doza administrată, P – proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase, f – factor de corecţie, rInv – rata de invazie (viteza absorbţiei şi distribuţiei), rEpr – rata de epurare (viteza de metabolizare şi eliminare), R – reactivitatea individuală.

RrEprrInvfDPE =

Forma chimică - parametru biofarmaceutic important: necesitatea utilizării unei sări (complex) – ameliorarea însuşirilor farmacocinetice ale SM.

Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism, hidratare, stare cristalină, amorfă, mărimea particulelor - cauze ce pot influenţa BD dintr-o formă farmaceutică.

Modificarea chimică a moleculei de substanţă medicamentoasă prin obţinerea de săruri îmbunătăţeşte solubilitatea în apă.

Solubilitatea substanţei medicamentose în apă şi lipide -necesară pentru a cunoaşte coeficientul de repartiţie lipide/apă care exprimă afinitatea unei molecule pentru lipide sau apă.

Constanta de ionizare pKa - reflecta solubilitatea în lichidele biologice.

Substanţa medicament

oasă

Solubilitate în apă Sare Solubilitate

în apă

Fenitoina 1: 50 000 Na+ 1: 30

Fenobarbital 1: 5 000 Na+ 1: 1,5

Fenoximetilpenicilina 1: 1 700

K+

Ca2+1: 1,51: 120

Hexobarbital 1: 4 000 Na+ 1: 0,6

Papaverină 1: 50 000 Cl- 1: 40

Procaină 1: 770 Cl- 1: 1

Atropină 1: 666 SO4 2- 1: 0,5

Codeină 1: 120 H2PO4 2-

1: 4

Corelarea datelor obţinute în urma determinărilor de disponibilitate farmaceutică (in vitro) cu cele obţinute în condiţiile fiziologice ale organismului uman (in vivo) pot da valoarea testului de dizolvare. Acest test a fost utilizat pentru a caracteriza două tipuri de comprimate cu prednison: un lot de comprimate care nu a manifestat efect terapeutic şi al doilea lot care la aceiaşi pacienţi a dat rezultate.

Urmărirea cantităţii de substanţă dizolvată într-o anumită perioadă de timp prin testul dizolvării clarifică posibilitatea ca o SM dintr-o formă farmaceutică să se elibereze şi să se dizolve pentru a fi disponibilă în vederea absorbţiei în organism.

În unele cazuri nu se grăbeşte procesul de dizolvare prin micşorarea mărimii particulelor, ci se urmăreşte o acţiune în timp, prelungită sau evitarea unor concentraţii înalte în sânge, cu efecte toxice, motiv de a accepta anumite dimensiuni.

Mărimea particulelor - cauza unei solubilităţi scăzute a substanţei medicametose.

Polimorfismul - poate influenţa solubilitatea, ceea ce va indica modificaţia activă în formularea de medicamente.

Polimorfismul este întâlnit în clasa sulfamidelor în proporţie de 40%, hormonilor steroizi 67%, derivaţilor barbiturici 63%. În Farmacopeea Europeană sunt prevăzute peste 36% SM care prezintă polimorfism.

În realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri în proporţii diferite din doi sau mai mulţi polimorfi cu condiţia de a obţine solubilitate şi biodisponibilitate a cărui efect terapeutic este convenabil în practica medicală.

Hidraţii care se pot forma în timpul cristalizării substanţei medicamentoase în apă sunt cauze de modificare a biodisponibilităţii.

Formele anhidre sunt mai solubile decât cele hidratate şi cu o absorbţie mai rapidă, motiv pentru care sunt preferate în formularea şi prepararea medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile decât cele hidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc.

Ampicilina se găseşte sub formă anhidră şi trihidrat. În studiile de dizolvare in vitro ca şi în cele de biodisponibilitate la animal şi om se constată că ampicilina anhidră este mult mai solubilă decât ampicilina trihidrat

3. FORMULAREA MEDICAMENTULUI Forma farmaceutică de administrare a unei substanţe medicamentoase

este un parametru biofarmaceutic important în alegerea medicamentului cu o biodisponibilitate favorabilă intenţiei terapeutice.

Succesiunea formelor farmaceutice administrate oral, în funcţie de biodisponibilitatea substanţei medicamentoase scade de la soluţii la comprimate acoperite.

În terapia cutanată, din varietatea de forme farmaceutice utilizate se poate indica medicamentul care prezintă şi alte calităţi obţinute prin excipienţii din formulare sau existenţa unor promotori de absorbţie în raport cu stadiul îmbolnăvirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc.

Acţiunea în profunzime creşte de la pulberi, suspensii fluide, soluţii, hidrogel emulsie U/A, paste, hidrogel emulsie A/U, lipogel. Absorbţia SM creşte în măsura în care există o fază uleioasă şi este favorizată penetraţia în profunzime prin pansamente ocluzive.

Substanţele auxiliare influenţează relaţia dintre forma farmaceutică şi acţiunea substanţei medicamentoase prin îndeplinirea unei funcţii de vehicul, sau excipient, dar şi a acţiunii de: solubilizare, emulgator, agent de stabilizare a suspensiilor, promotor de absorbţie, conservant etc.

Rolul substanţelor adjuvante este în strânsă legătură cu formularea respectivă încât distribuţia substanţei medicamentose poate fi în mediu (lichid, semisolid, solid) hidrofil, lipofil, combinat, ceea ce induce necesitatea selectării adjuvanţilor convenabili, bine caracterizaţi fizico-chimic şi biologic pentru a realiza profilul de cedare în concordanţă cu intenţiile terapeutice.

Cercetări numeoase au avut în atenţie intervenţia tensioactivilor în îmbunătăţirea şi retardarea absorbţiei, constatîndu-se că agentul tensioactiv în concentraţie critică micelară nu reprezintă o frână în absorbţie.

Literatura citează numeroase exemple de substanţe (anestezice locale, alcaloizi, hormoni, antibiotice, hipnotice, vitamine) a căror comportare în prezenţa unor tensioactivi anionici, cationici, neionogeni, depinde de natura chimică şi concentraţie.

Agenţii de vâscozitate atât de mulţi utilizaţi la suspensii, hidrogeluri, comprimate, etc şi-au dovedit influenţa în scăderea vitezei de dizolvare a substanţei medicametoase şi prelungirea absorbţiei.

Comprimatele reprezintă forma farmaceutică în a căror formulare intervin substanţe cu diferite funcţii (diluant, adsorbant, aglutinant, dezagregant, lubrifiant) care pot influenţa viteza de dizolvare şi absorbţia substanţei medicamentoase.

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

Tehnologia de preparare a formei farmaceutice este un factor biofarmaceutic important în asigurarea biodisponibilităţii optime.

Optimizarea absorbţiei fenilbutazonei din comprimate a urmărit acoperirea prin două metode.

Procedeul de acoperire a nucleului de fenilbutazonă prin drajefiere sau filmare conduce la viteze de dizolvare şi cantităţi de substanţă în sânge diferite.

5. CONDIŢII DE ADMINISTRARE ÎN ORGANISMUL UMAN

Condiţiile de administrare de către pacient: vârstă, sex, alte afecţiuni asociate, frecvenţa administrării medicamentului, poziţia de înghiţire a formelor farmacetuice solide orale, cantitatea de apă, interacţiuni cu alte medicamente sau alimente, etc., sunt elemente care produc modificări ale BD substanţei medicamentoase.

Medicamentele absorbante utilizate în afecţiuni gastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), pot reduce absorbţia unei alte substanţei medicamentoase prin legarea în tractul gastro-intestinal.

Alimentele, sucurile, pot influenţa BD substanţei medicamentoase în condiţiile administrării pe stomacul gol sau după ingestia de alimente.

Alimente Substanţe medicamentoase Cauze de reducere a biodisponibilităţii

Administrarea simultană cu alimente

AmpicilinăCloxacilină Eritromicină

Lincomicină Tetraciclină (excepţie vibramicina)

Prelungirea timpului de trecere în stomac a substanţelor

medicametoase cu o slabă absorbţie şi zona de pH în care sunt instabile

Lapte şi produse lactateIodură de potasiu Izoniazidă

Tetraciclină (excepţie vibramicina)

Formare de complecşi sau săruri insolubile cu ionul Ca2+ din lapte

Sucuri de fructeAmpicilina

Cloxacilina Eritromicina Claritromicina

Instabilitatea substantelor medicametose la pH acid

Ulei de parafină Vitaminele A, D, E, K Carotene

Dizolvarea vitaminelor în ulei mineral care nu mai sunt absorbite în tractul

gastro-intestinal

Ceai, lapte Cafeina Legarea cu proteine şi tanin