59. Cancerul testicular - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie Cancerul de testicul EPIDEMIOLOGIE Cancerul de testicul este cea mai frecventă malignitate a adultului tânăr (în decadele III-IV de viaţă la circa 2/3 dintre pacienţi), având un profil distinctiv rasial şi geografic: incidenţă crescută la populaţia caucaziană a nordului Europei. Este însă relativ rar comparativ cu alte cancere (1-1.5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata incidenţei brute este de 4.8/100.000 bărbaţi/an în Europa, iar mortalitatea de 0.35/100.000 bărbaţi/an. Incidenţa TGT a crescut constant în secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaţia creşterii incidenţei cancerului de testicul nu este cunoscută, dar frecvent se invocă ipoteza creşterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce afectează testiculul embrionar [1]. Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame şi non- seminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin în general la vârste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vârste mai tinere de 35 ani [2]. Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- şi chimioterapie, motiv pentru care au devenit un model de boală neoplazică curabilă; prognosticul acestei neoplazii a fost profund transformat (supravieţuire de la 10% în 1970 la peste 90% după 1990) [3]. ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]: • istoricul familial (fraţii gemeni prezintă un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare) − o regiune localizată pe cromozomul Xq27 a fost recent asociată cu riscul familial, în special când unul sau mai mulţi din bărbaţii afectaţi prezintă cancer testicular bilateral. • testiculul ectopic (criptorhidia) – RR >3.8, în absenţa orhiopexiei/orhiectomiei • cancerul în testiculul controlateral • hernia infantilă (RR = 1.9) • greutatea mică la naştere (RR = 2.6) • sindromul Klinefelter (creşterea riscului de tumori germinale mediastinale) • infecţia HIV/ SIDA HISTOLOGIE Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer şi a ţesutului interstiţial, dar marea majoritate (> 95%) derivă din epiteliul germinal (spermatogenic) – seminoame şi non-seminoame (Tabel 13). Următoarea clasificare histologică a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne reflectă recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Tipul celular al acestor tumori este important în aprecierea riscului de metastazare şi recidivă după chimioterapie. Raportul histologic va include informaţii cu privire la dimensiunea tumorii şi infiltraţia rete testis.
Transcript
59. Cancerul testicular
- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie
Cancerul de testicul
EPIDEMIOLOGIE Cancerul de testicul este cea mai frecventă malignitate a adultului tânăr (în decadele III-IV de viaţă la circa 2/3 dintre pacienţi), având un profil distinctiv rasial şi geografic: incidenţă crescută la populaţia caucaziană a nordului Europei. Este însă relativ rar comparativ cu alte cancere (1-1.5% din toate neoplaziile sexului masculin). Rata incidenţei brute este de 4.8/100.000 bărbaţi/an în Europa, iar mortalitatea de 0.35/100.000 bărbaţi/an. Incidenţa TGT a crescut constant în secolul XX (15-20% la fiecare 5 ani). Motivaţia creşterii incidenţei cancerului de testicul nu este cunoscută, dar frecvent se invocă ipoteza creşterii nivelelor componentelor endogene sau exogene de estrogeni ce afectează testiculul embrionar [1]. Majoritatea cancerelor testiculare sunt derivate din celulele germinale (seminoame şi non-seminoame). Tumorile germinale testiculare seminomatoase (TGS) (40%) survin în general la vârste de peste 40 ani, iar cele nonseminomatoase (TGNS) la vârste mai tinere de 35 ani [2]. Tumorile testiculare sunt foarte sensibile la radio- şi chimioterapie, motiv pentru care au devenit un model de boală neoplazică curabilă; prognosticul acestei neoplazii a fost profund transformat (supravieţuire de la 10% în 1970 la peste 90% după 1990) [3].
ETIOLOGIE Factorii de risc pentru cancerul testicular includ [4]: • istoricul familial (fraţii gemeni prezintă un risc relativ (RR) de 6-10 ori mai mare)
− o regiune localizată pe cromozomul Xq27 a fost recent asociată cu riscul familial, în special când unul sau mai mulţi din bărbaţii afectaţi prezintă cancer testicular bilateral.
• testiculul ectopic (criptorhidia) – RR >3.8, în absenţa orhiopexiei/orhiectomiei • cancerul în testiculul controlateral • hernia infantilă (RR = 1.9) • greutatea mică la naştere (RR = 2.6) • sindromul Klinefelter (creşterea riscului de tumori germinale mediastinale) • infecţia HIV/ SIDA
HISTOLOGIE Tumorile testiculului pot proveni din mai multe tipuri celulare (cum ar fi celulele Sertoli sau Leydig) din structura tubului seminifer şi a ţesutului interstiţial, dar marea majoritate (> 95%) derivă din epiteliul germinal (spermatogenic) – seminoame şi non-seminoame (Tabel 13). Următoarea clasificare histologică a tumorilor germinale testiculare (TGT) maligne reflectă recomandările Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Tipul celular al acestor tumori este important în aprecierea riscului de metastazare şi recidivă după chimioterapie. Raportul histologic va include informaţii cu privire la dimensiunea tumorii şi infiltraţia rete testis.
Biopsia testiculului controlateral este necesară în special la pacienţii cu atrofie testiculară (volum testicular < 16 ml) (III,B) [5]. TABEL 13. Compararea clasificărilor histologice actuale ale TGT OMS (modificată) British Testicular Tumor Panel (BTTP) TGT de un singur tip histologic Seminom Seminom Seminom spermatocitic Seminom spermatocitic Carcinom embrionar Teratom malign, nediferenţiat (MTU) Tumoră yolk sac Tumoră yolk sac (doar neoplazii pure) Teratom Teratom, diferenţiat (TD) Imatur TD Cu componentă sarcomatoasă / carcinomatoasă Teratom malign, intermediar (MTI) Choriocarcinom (pur) Teratom malign, trofoblastic (MTT) TGT mixte Carcinom embrionar şi teratom matur şi/sau imatur MTI Tumoră yolk sac şi teratom matur şi/sau imatur MTI Seminom şi teratom Tumori combinate (seminom şi TD) Seminom şi carcinom embrionar Tumori combinate (seminom şi MTU) Choriocarcinom şi carcinom embrionar MTT Choriocarcinom şi teratom MTT Choriocarcinom şi seminom Tumori combinate (MTT şi seminom)
DIAGNOSTIC Examen clinic Cancerul testicular se poate prezenta sub următoarele forme clinice [7]: • nodul testicular asimptomatic sau tumefacţie testiculară • masă testiculară dură şi/sau dureroasă (Tabel 14) • obstrucţie urinară • pierdere ponderală • ginecomastie (creşterea valorilor βHCG) • adenopatie supraclaviculară, durere lombară / abdominală (adenopatii lomboaortice sau
metastaze osoase), sindrom de venă cavă superioară (adenopatii mediastinale), dispnee, hemoptizie (metastaze pulmonare), cefalee, ameţeli, tulburări de echilibru (metastaze cerebrale).
TABEL 14. Diagnosticul diferenţial al formaţiunilor tumorale scrotale dureroase [7] Orhita / epididimita acută Torsiunea cordonului spermatic Torsiunea epididimului sau apendixului testicular Hernia inghinală încarcerată sau strangulată Tumefacţii după hemoragii sau traumatisme Hidrocel, varicocel, spermatocel, hernie Durerea scrotală (iradiată de la ureter sau prostată, prin neuropatie) Purpura Henoch-Schönlein cu localizare scrotală Leucemii acute, limfoame (infiltrarea testiculului sau cordonului spermatic) Necroza lipomatoasă scrotală idiopatică Granulomul acut spermatic Celulita, erizipelul, gangrena pielii scrotale
Investigaţii paraclinice Recomandări ESMO 2005: „Diagnosticul se va efectua pe baza prezenţei tumorii testiculare, care va fi înlăturată prin orhiectomie pe cale inghinală (IV,B). La pacienţii cu testicul clinic normal care se prezintă cu tumoră mediastinală sau retroperitoneală se poate recomanda o biopsie testiculară bilaterală.
Toţi pacienţii vor fi evaluaţi biochimic prin: hemoleucogramă, uree, creatinină, electroliţi şi biochimie hepatică. Înaintea orhiectomiei se vor preleva markerii tumorali: alfa-fetoproteina (AFP), beta-gonadotrofina corionică umană (βHCG) şi lactatdehidrogenaza (LDH), pentru a confirma existenţa sau nu a seminomului „pur”. Examenele imagistice vor include: - echografia abdominală (adenopatii retroperitoneale, metastaze hepatice) - radiografia toracică de faţă şi de profil (metastaze pulmonare) - CT/IRM (examen echografic echivoc / simptome sugestive de metastaze cerebrale) - tomografia cu emisie de pozitroni cu 18-fluoro-deoxiglucoză (18FDG-PET) (creşte detecţia tumorilor intratesticulare mici, dar nu este utilizat de rutină în stadializare) - scintigrafia osoasă (numai în prezenţa valorilor crescute ale fosfatazei alcaline sau a simptomelor osoase) (IV,B)” [8,9] Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer testicular sunt: • tumoră testiculară dură, cu senzaţie de greutate scrotală, în general nedureroasă • prezenţa adenopatiilor retroperitoneale • creşterea valorilor markerilor tumorali serici: α-fetoproteina, βHCG şi LDH [6].
STADIALIZARE American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) au revizuit în 2002 clasificarea TNM, elaborând un sistem universal de încadrare pentru toate stadiile bolii, ce include valorile markerilor serici tumorali [10]. TABEL 14. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) a cancerului testicular T (tumora primară) Cu excepţia Tis şi T4, în care orhiectomia radicală nu este întotdeauna necesară pentru clasificare, extensia tumorală se stabileşte doar pe piesa de orhiectomie (vezi pT). În alte circumstanţe, dacă nu s-a efectuat orhiectomia radicală se foloseşte Tx. N (adenopatiile loco- regionale) Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastaze în unul / mai mulţi ganglioni cu dimensiuni ≤ 2 cm în diametrul maxim N2 adenopatii unice / multiple cu dimensiuni > 2 cm, dar nici una > 5 cm în diametrul maxim N3 metastaze cu ganglioni > 5 cm în diametrul maxim M (metastazele la distanţă) Mo fără prezenţa metastazelor la distanţă M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă M1a adenopatii extraregionale sau metastaze pulmonare M1b metastaze la distanţă, altele decât M1a pTNM Clasificarea patologică pT (tumora primară) pTx tumora primară nu este determinată (nu s-a practicat orhiectomia radicală) pTo fără evidenţa tumorii primare pTis tumoră germinală intratubulară (ITGCN, carcinom in situ) pT1 tumoră limitată la testicul şi epididim, fără invazie vasculară/limfatică; tumora poate invada tunica albuginee, dar fără afectarea tunicii vaginale pT2 tumoră limitată la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică, sau tumoră cu extensie prin tunica albuginee, cu afectarea tunicii vaginale pT3 tumoră cu invazia cordonului spermatic, cu sau fără invazie vasculară/limfatică pT4 tumoră ce invadează scrotul, cu sau fără invazie vasculară/limfatică pN (adenopatiile loco-regionale) pNx adenopatiile regionale nu pot fi determinate pNo fără adenopatii regionale metastatice pN1 adenopatii < 2 cm în diametrul maxim, sau ≤ 5 ganglioni pozitivi, nici unul însă > 2 cm pN2 adenopatii 2-5 cm în diametrul maxim, sau > 5 ganglioni pozitivi, nici unul > 5 cm, sau existenţa extensiei tumorale extraganglionare pN3 adenopatii > 5 cm în diametrul maxim pM (metastazele la distanţă) Categoria pM corespunde categoriei M clinice. S (markerii tumorali serici)
Sx studiul markerilor tumorali serici nu este disponibil sau nu a fost efectuat So studiul markerilor tumorali serici în limite normale LDH (mUI/ml) βHCG (mUI/ml) AFP (ng/ml) S1 < 1,5 x N* şi < 5.000 şi < 1000 S2 1.5-10 x N sau 5.000-50.000 sau 1000-10.000 S3 > 10 x N sau > 50.000 sau > 10.000 *N - indică valorile superioare ale limitei normalului pentru aprecierea LDH. Gruparea pe stadii Stadiul 0 pTis No Mo So, Sx Stadiul I pT1-4 No Mo Sx Stadiul IA pT1 No Mo So Stadiul IB pT2-4 No Mo So Stadiul IS Orice pT/Tx No Mo S1-3 Stadiul II Orice pT/Tx N1-3 Mo Sx Stadiul IIA Orice pT/Tx N1 Mo So-1 Stadiul IIB Orice pT/Tx N2 Mo So-1 Stadiul IIC Orice pT/Tx N3 Mo So-1 Stadiul III Orice pT/Tx Orice N M1a Sx Stadiul IIIA Orice pT/Tx Orice N M1a So-1 Stadiul IIIB Orice pT/Tx N1-3 Mo S2 Orice pT/Tx Orice N M1a S2 Stadiul IIIC Orice pT/Tx N1-3 Mo S3 Orice pT/Tx Orice N M1a S3 Orice pT/Tx Orice N M1b Orice S
FACTORI PROGNOSTICI Tratamentul cancerelor testiculare determină astăzi vindecări la aproape 100% dintre pacienţii cu forme limitate (loco-regionale) de boală şi la 80% dintre pacienţii cu forme diseminate [11]. Existenţa mai multor modele de clasificare a factorilor prognostici a fost percepută la începutul anilor ’90 ca un dezavantaj, ceea ce a condus la dezvoltarea de către International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) a unei clasificări acceptate universal şi utilizate actual în practica curentă [13]. TABEL 15. Clasificarea prognostică după Conferinţa de consens a IGCCCG (1995) Seminoame Non-seminoame Risc scăzut (90%) (56%) orice HCG* HCG < 5000 mU/ml orice AFP* AFP < 1000 ng/ml orice LDH* LDH < 1.5 x N metastaze viscerale non-pulmonare absente metastaze viscerale pulmonare absente orice sediu tumoral primar tumoră primară gonadică / retroperitoneală Supravieţuire fără boală la 5 ani: 82% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 89% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Supravieţuire generală la 5 ani: 86% Risc intermediar (10%) (28%) orice HCG* HCG = 5000-500.000 mU/ml orice AFP* AFP = 1000-10.000 ng/ml orice LDH* LDH = 1.5-10 x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente metastaze viscerale non-pulmonare absente orice sediu tumoral primar sediu primar gonadic / retroperitoneal Supravieţuire fără boală la 5 ani: 67% Supravieţuire fără boală la 5 ani: 75% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Supravieţuire generală la 5 ani: 72% Risc crescut (0%) (16%) nu există HCG > 50.000 mU/l AFP > 10.000 ng/ml LDH > 10 x N metastaze viscerale non-pulmonare prezente (osoase, hepatice, cerebrale) sediu primar mediastinal Supravieţuire fără boală la 5 ani: 41% Supravieţuire generală la 5 ani: 48%
*cel mai frecvent în limite normale N, limita superioară a normalului; AFP, α-fetoproteina; HCG, gonadotropina chorionică umană; LDH, lactatdehidrogenaza
PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Tratamentul chirurgical al leziunilor tumorale este orientat spre două ţinte principale: • tumora testiculară – necesită orhiectomie radicală pe cale inghinală (ablaţia în bloc a
întregului testicul, a vaginalei şi a cordonului testicular) atât în scop diagnostic (confirmarea histopatologică a naturii maligne a formaţiunii) cât şi terapeutic (înlăturarea definitivă şi completă a leziunii primare).
• metastazele ganglionare retroperitoneale – pot fi obiectul unei limfadenectomii, cu acelaşi dublu scop: stadializare/terapie (controlul evoluţiei tumorale retroperitoneale)
Orhiectomia inghinală radicală joacă un rol esenţial în diagnosticul şi tratamentul TGT, este asociată cu o morbiditate minimă şi este practic lipsită de mortalitate. Ca prim gest terapeutic, intervenţia este precedată şi urmată întotdeauna de evaluarea nivelelor markerilor tumorali (AFP, HCG şi LDH). În faţa oricărei formaţiuni tumorale testiculare, care nu se remite după 10-14 zile de tratament simptomatic şi eventual antibiotic, orhiectomia radicală pe cale inghinală (şi nu biopsia transscrotală!) rămâne gestul obligator ce asigură diagnosticul şi în acelaşi timp controlul local la aproape 100% dintre pacienţii cu cancer testicular, şi chiar vindecarea pentru unii dintre aceştia [14].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) a constituit singura modalitate terapeutică în formele avansate de cancere testiculare până în anii ’70. Astăzi, rolul RT este uneori controversat şi limitat datorită rezultatelor foarte bune obţinute prin chimioterapia sistemică, dar şi efectelor secundare tardive, după iradierea pe câmpuri largi abdominale. Radiosensibilitatea TGT depinde de tipul histologic, fiind satisfăcătoare pentru seminoame şi modestă pentru tumorile nonseminomatoase. Radioterapia rămâne tratamentul de elecţie al seminoamelor pure, în stadiile I, IIA şi IIB, atât în scop profilactic, când tumora este limitată la testicul, cât şi în scop terapeutic când există probele imagistice ale unor metastaze ganglionare. În Europa se tinde a considera ca fiind optimă doza de iradiere de 20 Gy în 10 fracţii, în timp ce în SUA se administrează 25-30 Gy în 15-17 fracţii, pe ganglionii paraaortici cu excluderea celor iliaci homolaterali şi a celor pelvini. Câmpul de iradiere a suferit modificări tip „dog-leg” sau „hockey-stick”, cu limita superioară la vertebra D10 şi extensie infero-laterală la pelvisul ipsilateral [15].
Limfadenectomia postchimioterapie în seminoame Rezecţia maselor tumorale reziduale post-chimioterapie este tehnic mai dificilă la pacienţii cu seminoame „pure” avansate, deoarece fibroza apare mai frecvent, teratomul rezidual nu este de obicei prezent (ratele de remisiune completă sunt foarte mari), iar tumorile active sunt foarte rare. Unele date susţin că majoritatea pacienţilor cu anomalii imagistice retroperitoneale nu prezintă în realitate boală malignă. Alte studii indică că pacienţii cu mase tumorale reziduale > 3 cm recidivează sau prezintă seminom rezidual, ceea ce face ca rezecţia să fie preferabilă observaţiei, chiar riguroase, în cazul maselor reziduale > 3 cm diametru. Dacă prezenţa seminomului restant este documentată histologic, este necesară terapia suplimentară.
Limfadenectomia postchimioterapie în nonseminoame Masele retroperitoneale reziduale după terapia TGNS pot conţine celule germinale tumorale viabile (15-20%), teratom matur (33%, poate fi identificat în metastaze chiar în absenţa acestei variante histologice în tumora primară) şi frecvent, necroză sau fibroză (45-50%). Dacă sunt descoperite mase tumorale viabile, chimioterapia suplimentară creşte ratele de vindecare, întrucât ceste elemente pot răspunde (pe durate scurte) la citostatice active asupra tipului de celulă malignă dominant. Rezecţia tuturor maselor tumorale reziduale aparente la examenul CT, la pacienţii cu markeri tumorali normali după chimioterapie, este necesară pentru a preveni creşterea teratomului (chimio- şi radiorezistent), uneori rapidă, făcând imposibilă o rezecţie temporizată sau determinând obstrucţie ureterală. Teratomul este un ţesut pluripotent care suferă diferenţierea spre elemente endodermale, ectodermale şi mezodermale ce se pot maligniza. Dintre acestea, cea mai frecventă este diferenţierea mezodermală spre elemente sarcomatoase asociate cu teratom. Trasformarea malignă a teratomului, prezentă la o minoritate dintre pacienţii cu teratoame retroperitoneale rezecate, are potenţial de metastazare. Pe de altă parte, rata de disfuncţii sexuale şi sterilitate este crescută după limfadenectomia retroperitoneală care urmează chimioterapiei primare. Riscurile asociate cu teratomul rezidual vor trebui contrapuse celor de morbiditate a limfadenectomie [28]. Studiile actuale au confirmat că toate sediile cu boală reziduală trebuie, în general, rezecate, indiferent de aspectele histologice ale tumorii primare. Un studiu recent a evidenţiat eficacitatea rezecţiei chirurgicale după eşecul chimioterapiei high-dose [29].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia TGT maligne reprezintă un model de boală curabilă prin chimioterapie (CHT), chiar şi în stadiile avansate. Monochimioterapia Citostaticele cele mai active sunt: cisplatin, carboplatin, vinblastina, bleomicin, etoposid, ifosfamida, actinomicin D, ciclofosfamida, paclitaxel şi gemcitabina. În monoterapie, acestea sunt capabile să producă remisiuni complete (RC) la 30-50% dintre pacienţi. Doxorubicin, epirubicin şi vincristina sunt mai puţin active (răspunsurile obţinute sunt mai reduse de 20%). Polichimioterapia Asociaţiile citostatice sunt capabile să obţină rate mai mari de răspuns. Cele mai active protocoale de chimioterapie utilizate în linia I sunt: BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomicin), EP (etoposid, cisplatin), CEB (carboplatin, etoposid, bleomicin) şi VAB–VI (vinblastin, actinomicin D, bleomicin, ciclofosfamid) [1,6]. TABEL 16. Protocoale de CHT utilizate în cancerul testicular BEP Bleomicin 30 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15 Etoposid 100 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Cisplatin 20 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri în formele de prognostic bun şi 4 cicluri în cele de prognostic nefavorabil). PVB (Einhorn) Cisplatin 20 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-5 Vinblastin 6 mg/m2 I.V. zilele 1-2 Bleomicin 30 mg/m2 I.V. zilele 2,9,16,23 ... (12 săptămâni) Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
TABEL 17. Protocoale de CHT "de salvare" la pacienţi cu recidivă / refractari VIP/ VeIP Cisplatin 20 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Ifosfamida* 1200 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Vinblastin 0.11 mg/kg I.V. zilele 1-2 sau
Etoposid 75 mg/m2 I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4 cicluri). TIP Paclitaxel 250 mg/m2 I.V. (perfuzie continuă 24h) ziua 1 Ifosfamida* 5 g/m2 I.V. zilele 1-3 Cisplatin 100 mg/m2 I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. * se administrează uromitexan (MESNA®) la 1, 4, şi 8 ore după ifosfamidă pentru a preveni cistita hemoragică. Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Gemcitabină 1200 mg/m² I.V. zilele 1,8,15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. Oxaliplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Tratamentul sistemic: Terapia de salvare
În ciuda remarcabilelor succese ale chimioterapiei, în cancerele testiculare diseminate, 20-30% din pacienţi nu obţin remisiuni complete cu tratamentele de primă linie (10% vor suferi o recidivă după remisiunea completă, iar ceilalţi prezintă boală evolutivă rezistentă la tratamentul de prima linie). Spre deosebire de alte tumori solide, în neoplaziile germinale testiculare, terapiile de salvare oferă şanse de vindecare, dar succesul terapeutic rămâne clar dependent de prima linie de tratament. Într-un studiu retrospectiv au fost identificate patru variabile prognostice pentru răspuns şi supravieţuirea fără recidivă în boala refractară sau recidivată:
− boala absolut refractară − valori foarte crescute ale HCG (> 10.000 UI/l) − localizarea primară mediastinală a TG − boala progresivă înainte de terapia cu doze foarte crescute
• Opţiunile terapeutice de linia a II-a au fost limitate iniţial la două citostatice: etoposid şi ifosfamida (rate de răspuns > 25% la pacienţii rezistenţi la cisplatin sau cu boală recidivată).
• În boala recidivată, asociaţiile vinblastină, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VIP), sau etoposid, ifosfamidă, cisplatin (protocolul VeIP), determină în 25-35% din cazuri remisiuni complete (RC) durabile, dar numai 15% dintre pacienţi supravieţuiesc perioade mai lungi de timp.
• Paclitaxel (Taxol®) este singurul agent care a manifestat activitate în monoterapie la pacienţii cu TGT refractare.
• În asociaţie, se utilizează 4 cicluri de paclitaxel (250 mg/m2 perfuzie continuă 24h), ifosfamidă (5 g/m2) şi cisplatin (100 mg/m2), administrate la fiecare 3 săptămâni (protocolul TIP, considerat actual ca opţiune terapeutică standard de salvare la pacienţii cu TGT).
Scăderea dozelor de paclitaxel la 175 mg/m2, şi a duratei perfuziei la 3h, determină scăderea ratelor de RC (doza de paclitaxel pare un factor important de eficacitate). • Rate de răspuns de 30% (10 din 33 de pacienţi) au fost comunicate cu asociaţia paclitaxel şi
gemcitabină, incluzând mai mulţi pacienţi cu RC. • Asocierea gemcitabinei cu oxaliplatin a condus la rate de răspuns de 44% la pacienţii
refractari la cisplatin.
Chimioterapia cu doze foarte mari Chimioterapia cu doze foarte mari (CHT high-dose) cu transplant medular de celule stem periferice a fost în curs de studiu ca terapie de salvare timp de peste 10 ani, şi totuşi nici până
în prezent nu au fost trase concluzii definitive. Mai multe studii au comparat dozele foarte mari de chimioterapie cu 4 cicluri de chimioterapie tip BEP; nici unul dintre acestea nu a indicat că vreun alt tratament ar fi mai avantajos decât patru cicluri BEP în termenii supravieţuirii şi ratelor de răspuns. În schimb, CHT high-dose se asociază cu o frecvenţă mai mare a efectelor secundare, deşi acestea sunt în general tratabile şi nu se asociază cu o mortalitate crescută [21,28]. Indicaţiile chimioterapiei de salvare în TGNS recidivate sau boala progresivă sunt: • recidiva după remisiune completă • boala în progresie după o remisiune parţială cu normalizarea markerilor tumorali („BP m–
”) după două determinări într-un interval de 3-4 săptămâni • creşterea valorilor HCG şi/sau AFP după două determinări independente la interval de 3-4
săptămâni, cu excluderea unei reactivităţi încrucişate cu a altor hormoni sau agenţi medicamentoşi din serul pacienţilor
• excluderea prezenţei bolii în sediile tip „sanctuar” (SNC, testicul controlateral) • pacienţii cu boală refractară, cu progresie / creşterea markerilor tumorali în cursul primelor
4 săptămâni după terminarea CHT de inducţie • excluderea prezenţei unui “sindrom de teratom diferenţiat”, reprezentat de evoluţia
metastazelor în absenţa valorilor serice crescute ale markerilor tumorali sub CHT, posibil şi la interval de luni sau chiar ani după prima linie de tratament.
Nu există indicaţii pentru terapia de salvare în următoarele situaţii: • răspunsul incomplet după prima linie de tratament, cu descreşterea valorilor markerilor
tumorali de tip “curbă-platou” (scădere, apoi stabilitate a valorilor markerilor tumorali timp de săptămâni sau chiar luni)
• declinul inadecvat al valorilor markerilor tumorali sau diminuarea nesatisfăcătoare a formaţiunilor tumorale.
În afara acestor studii, decizia de a administra terapia de salvare trebuie luată în funcţie de factorii prognostici menţionaţi, între care statusul de performanţă fizică este foarte important [22].
Stadiul I Încadrarea în acest stadiu se va face doar dacă pacientul prezintă un examen CT normal al toracelui şi abdomenului şi nivele normale de AFP, HCG şi LDH. Pacienţii în stadiul I prezintă o supravieţuire specifică la 5 ani de peste 99%. Timp de mai multe decade, istoria naturală (risc de recidivă 15-20%) a seminoamelor în stadiu I nu a fost cunoscută datorită utilizării sistematice a RT. Actual, doi parametri histologici par să aibă semnificaţie prognostică independentă în seminoamele stadiu I: dimensiunea tumorii > 4 cm (RR 2.0) şi invazia rete testis (RR 1.7). Ratele de recidivă la 5 ani sunt de 12%, 16% şi 31% la pacienţii cu 0, 1 şi respectiv 2 factori prezenţi. Datele curente actuale nu permit o recomandare definitivă de tratament. Pacientul trebuie informat asupra rezultatelor tratamentului, precum şi asupra efectelor sale secundare, astfel încât să poată participa la decizia terapeutică [1]. Există 3 opţiuni terapeutice cu rezultate echivalente, deşi toxicitatea pe termen lung a radioterapiei este îngrijorătoare, iar cea a carboplatin este necunoscută: • supravegherea atentă, fără tratament adjuvant • chimioterapia (CHT), 1-2 cicluri cu carboplatin (400 mg/m2 sau AUC 7) • radioterapia (RT), cu rate de supravieţuire de 96.3% şi supravieţuire specifică de 99.8%
(DT 20 Gy/10 fracţii, 25 Gy – standard actual! – sau 30 Gy/15 fracţii)
Supravegherea postorhiectomie Urmărirea periodică presupune radiografie toracică şi examinare clinică la 1 lună, apoi la 3 luni timp de 2 ani, ulterior la 6 luni până la 5 ani [16]. Avantaje: 80% din pacienţi nu vor prezenta recidivă şi vor fi scutiţi de riscurile toxicităţii pe termen lung asociate RT, iar 98-99% dintre pacienţii cu recidive vor putea fi trataţi cu succes dacă va fi cazul. Dezavantaje: supravegherea poate fi costisitoare şi trebuie extinsă pe 10 ani, necesită complianţă, se va adresa unor pacienţi cu conştienţă mai avansată a bolii (cauzează anxietate), protocolul şi perioada de supraveghere nu sunt bine precizate, markerii tumorali nu sunt utili în seminoamele „pure” în stadiul I [17].
Radioterapia (RT) pe ariile ganglionare paraortice ± iliace RT profilactică reprezintă cea mai veche metodă de tratament a TGS. Ratele de recidivă sunt de aproximativ 3-4% la 3 ani după iradierea retroperitoneală; aceste recidive survin în afara câmpului de iradiere, în alte grupe ganglionare. Câmpul de iradiere trebuie totuşi extins şi la ganglionii controlaterali (DT 30 Gy/15 fracţii) când a fost practicată în prealabil orhiectomia pe cale scrotală (risc de 4% de recidive la distanţă); scrotul trebuie inclus în câmpul de iradiere dacă există un risc crescut de contaminare. Avantaje: RT profilactică prezintă rezultate pe termen lung bine cunoscute şi mature, tehnicile actuale permit limitarea efectelor secundare, iradierea pe câmpuri antero-posterioare nu presupune echipamente sofisticate; rata de recidivă este redusă (<5%) şi ratele de vindecare sunt foarte mari (98-99%). Dezavantaje: 80-85% de pacienţi cu TGS în stadiul I sunt vindecaţi prin orhiectomie şi nu necesită RT, ale cărei efecte secundare sunt semnificative: emeză, diaree, astenie, ulcer peptic, morbiditate cardio-vasculară, infertilitate, apariţia unei a doua neoplazii.
Chimioterapia adjuvantă cu carboplatin În Europa se admite că un singur ciclu de chimioterapie cu carboplatin în adjuvanţă este suficient pentru un bun control a TGS (supravieţuire la 4 ani 94,8%). Riscul de recidivă după chimioterapia cu carboplatin este de mai puţin de 5% şi virtual toţi pacienţii vor putea fi trataţi cu tratamente „de salvare” [6]. Avantaje: toxicitatea imediată este scăzută şi se compară pozitiv cu RT, rezultatele sunt verificate în studiile prospective de fază III. Dezavantaje: 80-85% dintre pacienţii cu TGS în stadiu I sunt vindecaţi prin orhiectomie şi nu necesită carboplatin (toxicitate suplimentară), numărul optim de cicluri în adjuvanţă nu a fost definit, consecinţele pe termen lung (>20 ani) nu se cunosc, carboplatin este inferior ca rezultate în TGNS stadiile IIA/B, nu sunt disponibile date despre riscul de toxicitate cardio-vasculară şi/sau apariţia celui de-al doilea cancer [18]. Recomandări ESMO 2007: „Tumora de dimensiuni <4 cm şi absenţa invaziei rete testis identifică un grup de pacienţi cu risc scăzut de recidivă (12%); pacienţii cu un singur factor de risc prezintă un risc de recidivă de 15%, iar cei cu ambii factori un risc de 32%. Radioterapia adjuvantă pe câmpuri paraaortice şi pelvisul renal ipsilateral (DT 20 Gy/ 10 fracţii) sau carboplatin AUC 7 (I,A) determină aceleaşi riscuri de recidivă şi supravieţuiri pe termen lung, iar RT expune la riscul de a doua malignitate (III,C)” [31].
Stadiul II Pentru planificarea tratamentului şi în scop prognostic, seminoamele în stadiul II sunt subîmpărţite în boală voluminoasă (bulky disease, definită ca masă tumorală > 5 cm pe tomografia computerizată) şi nevoluminoasă.
retroperitoneali şi pelvini homolaterali. Dovezile favorizează omisiunea RT profilactice a mediastinului şi gâtului; tratamentul ganglionilor limfatici iliaci homolaterali nu este necesar.
Tumora voluminoasă • orhiectomia inghinală radicală urmată de chimioterapie (cu un regim pe bază de cisplatin: 3
BEP sau 4 EP) sau iradierea ganglionilor limfatici abdominali şi pelvini (DT 25 Gy pe câmpuri cu configuraţie „dog-leg” ± boost de 5-7.5 Gy) [8].
• Procentul de recidive este mai mare decât în cazul tumorilor nevoluminoase, determinând unii autori să recomande chimioterapie (CHT) primară pentru pacienţii cu boală voluminoasă (> 5-10 centimetri).
• Radioterapia profilactică a mediastinului nu este necesară, deoarece recidivele la acest nivel sunt rare. În stadiul IIB se înregistrează rate de recidivă de 12% după iradiere şi acest grup de pacienţi a fost intensiv tratat sistemic, totuşi, radioterapia trebuie să rămână tratamentul standard în stadiile IIB de TGS.
• La pacienţii în stadiul IIC de boală, ca şi la cei în stadii IIA-B cu contraindicaţii la RT (rinichi în potcoavă, rinichi unic funcţional) se recomandă asocierea CHT.
• Supravieţuirea generală la 5 ani în stadiul IIC după chimioterapie este de 85% iar supravieţuirea fără boală la 5 ani este de 75% [1,6,10].
Recomandări ESMO 2007: Stadiile IIA-B „RT (dog-leg, DT 30-36 Gy/15-18 fracţii) se va administra pe câmpul aortic afectat (III,A). CHT, efectuată ca în stadiul IIC, este o alternativă activă (II-III,B). Stadiile IIC-III CHT va consta în 3-4 cicluri cu regimul BEP (I,A). Se poate omite bleomicina, în special la pacienţii vârstnici, la cei cu tulburări ale funcţiei respiratorii sau cu risc crescut de pneumonită (IV,B)” [31].
Stadiile III şi IV Seminoamele în stadiul III şi chiar IV sunt de obicei curabile. • orhiectomia inghinală radicală urmată de polichimioterapie pe bază de cisplatin (superior
regimurilor cu carboplatin) – standard de tratament. • Se recomandă administrarea a 3 cicluri BEP, sau 4 cicluri EP la pacienţii cu prognostic bun;
regimuri cum ar fi PVB sau VIP produc supravieţuiri similare, dar sunt rar utilizate în practică) [20,21].
• limfadenectomia retroperitoneală nu este la fel de frecvent luată în discuţie în tratamentul tumorilor reziduale după chimioterapie, precum în cazul TGNS, deoarece la pacienţii cu seminom, acestea sunt deseori fibrotice, deşi persistente (Tabel 17).
• Masele restante >3 cm pot conţine seminom rezidual şi necesită terapie suplimentară, dar mărimea tumorii nu se corelează bine cu boala activă reziduală şi majoritatea nu cresc; evaluarea frecventă (markeri tumorali, examen CT) este o opţiune viabilă.
• La pacienţii care recidivează după radioterapia pe câmpuri tip dog-leg se recomandă CHT (3 cicluri BEP cu doze reduse de etoposid – 360 mg/m2/ciclu) (V,D).
TABEL 17. Probabilitatea de existenţă a bolii reziduale după CHT în TGS
Mărime tumoră % rezecţie completă % cancer > 3 cm 78 30 < 3 cm 40 15
TUMORILE GERMINALE TESTICULARE NON-SEMINOMATOASE
Stadiul I Circa 50% din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadiul I de boală (neoplasm testicular diagnosticat histologic postorhiectomie, cu valori ale markerilor tumorali şi explorări imagistice normale); la 20-30% dintre aceştia vor fi prezente însă metastaze ganglionare retroperitoneale la momentul explorării chirurgicale. Cei mai important factor predictiv independent pentru recidivă în TGNS stadiu I este invazia în vasele venoase şi limfatice testiculare, care discriminează între grupa de risc scăzut (recidive 15-20%) şi cea de risc crescut (recidive 40-50%). Alţi factori predictivi, cum ar fi prezenţa elementelor de carcinom embrionar (neconfirmat în analize multivariate), absenţa celor tumoră yolk sac, sau parametrii imunohistochimici (MIB-1, p53, bcl-2, catepsina D, caderina E) nu sunt capabili să substituie importanţa prognostică a invaziei vasculo-limfatice [22]. Stadiul clinic I de TGNS are un prognostic excelent (supravieţuiri la 5 ani de 98-99%) cu oricare din următoarele trei opţiuni terapeutice post-orhiectomie disponibile: • disecţia ganglionilor retroperitoneali prin tehnicile de nerve-sparing • chimioterapia adjuvantă • supravegherea periodică riguroasă [1,6,22]
Limfadenectomia retroperitoneală Limfadenectomia retroperitoneală (LRP) reprezintă cea mai precisă tehnică de diferenţiere între stadiile patologice I şi II de boală. Această procedură nu are numai un rol prognostic, ci şi unul terapeutic, determinând vindecarea la 50% dintre pacienţii cu TGNS cu afectare retroperitoneală. Efectele secundare majore ale limfadenectomiei retropeeritoneale erau ejacularea retrogradă şi infertilitatea funcţională, prin sacrificarea filetelor nervoase simpatice postganglionare la pacienţii tineri, acestea fiind eliminate practic în anii ’80 prin dezvoltarea tehnicilor chirurgicale de nerve-sparing. Avaantaje: clasificarea patologică stadială exactă, tratamentul definitiv pentru 2/3 din pacienţii cu stadiul patologic II de boală (şi singurul care obţine eradicarea teratomului matur), reducerea necesităţii chimioterapiei sistemice şi a toxicităţii secundare. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii în stadiul I şi a 50% dintre cei clasificaţi în grupa cu risc înalt de recidivă (L1V1), riscul de disfuncţie ejaculatorie, dependenţa rezultatelor de experienţa echipei operatorii, necesitatea supravegherii atente şi ulterior a chimioterapiei pentru boala metastatică (mai ales pulmonară) la 10% dintre pacienţii cu LRP [22].
Supravegherea periodică riguroasă Studii pe serii mari de pacienţi cu supraveghere au arătat că 1/3 dintre aceştia vor recidiva (95% în primii 2 ani şi 99% în primii 3-4 ani). Timpul mediu până la recidivă este de 5-6 luni, dar recidiva tardivă (la 2 ani după orhiectomie) survine la 10% dintre pacienţi; 50% dintre aceştia recidivează numai la nivelul retroperitoneului, iar metastazele pulmonare apar în 25% din cazuri. Creşterea valorilor markerilor tumorali serici survine în circa 2/3 din cazuri şi poate reprezenta singura evidenţă a recidivei la 20% dintre pacienţi. Chimioterapia poate obţine rate importante de vindecare la pacienţii cu recidivă. Pacienţii cu TGNS stadii I pot fi împărţiţi în trei grupe prognostice: • cu risc scăzut (pacienţii cu teratom matur, dar fără invazie vasculară) • cu risc intermediar (pacienţii cu teratom matur şi invazie vasculară) • cu risc crescut (pacienţii cu invazie vasculară, dar fără teratom matur). Ratele de recidivă în aceste trei grupe sunt de: 0%, 29% şi 69%. Acest model identifică un subgrup cu risc foarte redus de recidivă (1/3 din pacienţii cu TGNS în stadiul I), ce poate fi
tratat numai prin supraveghere strictă în loc de limfadenectomie sau chimioterapie adjuvantă. Pe de altă parte, la pacienţi cu factori de prognostic favorabili, supuşi numai supravegherii periodice, riscul de recidivă este de 15-20%, iar LRP scade acest risc la 5%. Avantaje: evitarea tratamentelor inutile, agresive, în stadiile T1,No,Mo,So. Dezavantaje: acces la spitalizare, costuri semnificative, dependenţă de complianţa pacientului şi de experienţa oncologului, necesitate frecventă a CHT şi chirurgiei [23].
Chimioterapia adjuvantă Odată cu extinderea tehnicilor operatorii de conservare a nervilor simpatici, avantajele chimioterapiei asupra primelor două opţiuni au devenit mai puţin clare. La pacienţii cu TGNS stadiul I, cu risc crescut, LRP determină reducerea riscului de recidivă cu 23%, în timp ce la un grup comparabil la care s-au administrat şi două cure tip BEP riscul este de 3-4%. Deşi această modalitate elimină riscurile LRP şi durata terapiei este scurtă, pacienţii rămân expuşi la toxicitatea imediată şi tardivă a CHT. După CHT adjuvantă, riscul de recidivă scade de la 16 la 8%. Acest rezultat nu este mult diferit de procentul raportat de seriile iniţiale tratate numai cu LRP (5%). La pacienţii cu stadii I de TGNS, cu factori de risc nefavorabili, administrarea a 2 cicluri de CHT tip BEP reprezintă conduita standard actuală. Avantaje: reducerea riscului de metastaze ganglionare şi recidivă la distanţă. Dezavantaje: supratratarea a 70% dintre pacienţii cu TGNS în stadiul I şi a 50% dintre cei cu T2-4NoMoSo, indisponibilitatea datelor asupra rezultatelor pe termen lung după chimioterapie (nu poate fi considerată un tratament definitiv), riscul crescut de efecte secundare tardive (creşterea incidenţei bolilor cardio-vasculare, sindromului metabolic şi a unui al doilea cancer) [22]. Recomandări ESMO 2007: „Pacienţii cu carcinom in situ trebuie trataţi prin orhiectomie, radioterapie testiculară (20 Gy/10 fracţii) sau prin supraveghere armată, în funcţie de preferinţa pacientului şi intenţia de conservare a fertilităţii (III,B). În stadiul I low risk (20% risc de recidivă) se recomandă un protocol de supraveghere, sau, excepţional, limfadenectomie retroperitoneală cu proceduri nerve sparing (III,A). În stadiul I high risk (40-50% risc de recidivă) se recomandă chimioterapie adjuvantă (2 cicluri BEP) sau un protocol de supraveghere, şi în mod excepţional limfadenectomie retroperitoneală cu proceduri de nerve sparing (III,B)” [31].
Stadiul II Tratamentul acestor pacienţi a fost până recent numai chirurgical: ablaţia bilaterală a ganglionilor lomboaortici. După acest tip de intervenţie s-a observat că 50% din pacienţi prezentau ulterior metastaze, iar 30% înregistrau anejaculare. Introducerea CHT eficace a determinat adoptarea unei atitudini diferenţiate în acest stadiu. • Se recomandă ca la pacienţii cu adenopatii retroperitoneale cu dimensiuni > 3 cm să se
administreze CHT iniţială (4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP) urmată de limfadenectomie retroperitoneală, dacă persistă imagistic boala reziduală.
• Pacienţii cu adenopatii cu dimensiuni < 5 cm sunt trataţi iniţial chirurgical (LRP). • Pacienţii în stadiul II care nu pot beneficia de o rezecţie completă a ganglionilor
retroperitoneali sau care prezintă valori crescute ale markerilor tumorali după limfadenectomie vor fi trataţi în acelaşi mod ca în stadiul III de boală [24].
Recomandări ESMO 2007: „În TGNS stadiile II-III, good prognosis, se va administra CHT cu un protocol de tip BEP (3 cicluri), sau EP (4 cicluri) dacă bleomicina este contraindicată (II,A)” [31].
Stadiile III şi IV Peste 1/3 din pacienţii cu TGNS se prezintă în stadii diseminate de boală, cele mai frecvente sedii de metastazare fiind plămânii, ficatul, osul şi creierul. Aceşti pacienţi constituie un grup heterogen, fiind împărţiţi în 2 categorii: cu factori de risc favorabili (boală minimă şi moderată) şi cu factori prognostici nefavorabili (boală avansată) [26]. Boala de prognostic favorabil La acest grup de pacienţi, ratele de vindecare predictibile după chimioterapie şi rezecţia chirurgicală a unor eventuale mase reziduale sunt de peste 90%. Tratamentul standard actual în TGNS avansate de prognostic favorabil constă din 3-4 cure de chimioterapie cu protocol BEP [25]. Un singur studiu a comparat până în prezent administrarea a 3 vs. 4 cicluri BEP la pacienţii cu prognostic favorabil, obţinând rezultate similare. Datele disponibile actual indică echivalenţa a 3 cicluri BEP (etoposid 500 mg/m2/ciclu, cisplatin 100 mg/m2/ciclu şi bleomicin 30.000 UI/săptămână x 9) cu 4 cicluri EP, la pacienţii cu TGNS stadiile III-IV cu prognostic favorabil. Carboplatin nu a înregistrat aceleaşi rezultate şi nu se utilizează în aceste cazuri [27]. • Cisplatin determină efecte secundare precoce şi tardive importante, incluzând insuficienţa
renală, ototoxicitatea şi neuropatia. • Etoposid prezintă un riscul tardiv de a induce leucemie mieloidă acută. • Asociaţiile cu bleomicin posedă un potenţial redus de a determina sindrom Raynaud,
fibroză pulmonară şi decese subite. Doza maximă de bleomicin nu trebuie obişnuit să depăşească 270 mg/m2.
Boala de prognostic intermediar şi nefavorabil Circa 25% din pacienţi se prezintă cu metastaze viscerale non-pulmonare şi/sau cu nivele foarte crescute de markeri serici sau cu tumori primare mediastinale; aceste trăsături de prognostic nefavorabil sunt asociate cu o probabilitate redusă a răspunsului complet la chimioterapie. Chimioterapia standard actuală pentru grupele de pacienţi cu prognostic intermediar şi nefavorabil constă din 4 cure de chimioterapie tip BEP (II,A). Alte asociaţii (ex. BEP + PVB alternant, BOP–VIP + G-CSF) nu au demonstrat nici un avantaj. Concluzii • Regimurile EP x 4 sau BEP x 3 reprezintă standardul de chimioterapie pentru TGT cu risc
scăzut (good risk) şi pot vindeca circa 90% dintre pacienţi. • Protocolul BEP x 4 este standardul de tratament la pacienţii cu risc intermediar sau
nefavorabil (poor risk), care determină RR durabile la 75% dintre pacienţii cu risc intermediar şi la 45% dintre cei poor risk.
• În linia II-a de tratament se vor administra asociaţii de tipul VIP, VeIP sau TIP. • Chimioterapia cu doze foarte mari (high-dose) este încă în curs de studiu. • Chirurgia tumorilor reziduale, după CHT, este esenţială în managementul TGNS. • Experienţa în tratamentul TGT a centrului oncologic este foarte importantă.
URMĂRIRE Scopurile principale ale monitorizării pacienţilor cu cancer testicular sunt următoarele: • depistarea cancerului de testicul controlateral sau a recidivei într-un stadiu când terapiile de
salvare conferă şansa cea mai ridicată de vindecare
• tratarea şi monitorizarea toxicităţii în relaţie cu tratamentul • oferirea de ajutor şi consiliere psihologică cu privire la continuarea activităţii profesionale,
fertilitate etc. − riscul de infertilitate creşte când s-au administrat > 4 cicluri de chimioterapie cu cisplatin (mai mare decât la
carboplatin sau alkilanţi).
Seminoame (stadii iniţiale): • radiografia toracică şi examenul clinic la o lună, apoi la fiecare 3 luni, timp de 2 ani,
ulterior la fiecare 6 luni până la 5 ani după terminarea tratamentului • un examen CT abdomino-pelvin la 1, 2 şi 5 ani, poate fi indicat la pacienţii trataţi cu
radioterapie pe câmpurile para-aortice (V,D). Seminoame (boală metastatică): • dacă evoluţia după tratament (examen CT) este normală, urmărirea se va face ca în stadiul I
(IV,D) • dacă evoluţia posttratament înregistrează anomalii ale markerilor/aspecte imagistice
anormale, examenul CT va fi practicat la fiecare 6 luni, până la normalizarea acestora • Examenul computer tomografic cu emisie de pozitroni (PET-CT) poate ajuta la
identificarea pacienţilor cu cancere reziduale active (III,B) [8,31]. Non-seminoame: • evaluarea lunară a markerilor tumorali, radiografia toracică la 2 luni timp de 1 an, apoi la
interval de 2 luni în anul al doilea, la 4 luni în anul al treilea şi la fiecare 6 luni în anii 4 şi 5 • examenul computer tomografic va fi efectuat după 3, 6, 9 şi 12 luni de la terminarea
tratamentului, ulterior numai în prezenţa simptomelor clinice. La pacienţii cu TGS/TGNS în stadiul I pare rezonabilă întreruperea urmăririi la 5 ani după terminarea tratamentului, dar formele metastatice de TGNS păstrează un risc de recidivă anual de 1-2% chiar şi după 10 ani, sugerând că ar fi necesară o perioadă mai lungă de urmărire. Deşi recidiva este rară, riscurile tardive ale chimioterapiei (cum ar fi riscul crescut de leucemie după administrarea de etoposid şi posibile efecte secundare cardio-vasculare la supravieţuitorii pe termen lung) sunt de asemenea importante şi trebuie avute în vedere în urmărirea pe termen lung a pacienţilor cu cancer testicular [9]. Bibliografie 1. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997:1397-1425. 2. Bosl JG, Bajorin DF, Sheinfeld J, et al. Cancer of the testis. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1269-1295. 3. Woodward PJ, Heidenreich A, Looijenga LHJ, et al. Germ cell tumours. In: Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. Pathology and genetics
of tumours of the urinary system and male genital organs. Lyon: IARC Press, 2004:221-49. 4. Houldsworth J, Korkola JE, Bosl JG, et al. Biology and genetics of adult male germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35):5512-5518. 5. Ulbright TM. Testicular and paratesticular tumors. In: Mills SE, ed. Sternberg’s Diagnostic surgical pathology. 4th ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 2169-2197. 6. Gilligan T, Kantoff PW- Testis cancer. In: Chang AE, eds. Oncology – an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 844-
873. 7. Ernstoff N, Heaney JA, Peschel RE. Testicular and penile cancer. Blackwell Science 1998:151-170. 8. Huddart RA, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular seminoma. Ann
Oncol 2005;16(suppl.1):i40-i42. 9. Huddart RA, Purkalne G. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of testicular non-
seminomatous germ cell tumors. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i370-i39. 10. American Joint Committee on Cancer. Testis. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:317-322. 11. Retter SA, Kramer SB. Testicular carcinoma. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 257-226. 12. Einhorn LH. Testicular cancer. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins
2005: 286-294. 13. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based
staging system for metastatic germ cell cancers. J Clin Oncol 1997;15(2):594-603. 14. Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA. Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy.
Semin Oncol 1988; 25(2):160-73. 15. Stutzman RE, McLeod DG. Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin North Am 1980;7(3):757-764.
16. Francis R, Bower M, Brunström G, et al. Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 2000;36(15):1925-32.
17. Choo R, Thomas G, Woo T, et al. Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):736-40.
18. Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al. Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis. Cancer 1990:65(5):1115-1118. 19. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a
randomised trial. Lancet 2005;366(9482):293-300. 20. De Wit R, Fizazi K. Controversis in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24(35):5482-5492. 21. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma: A Diminishing Role. Eur J
Cancer 1997; 33(6):829-835 22. Kondagunta VG, Motzer RJ. Chemotherapy for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 2006;24(35): 5493-5502. 23. Foster RS. Testis cancer update 2003 - Management options for clinical stage I non-seminoma and post-chemotherapy retroperitoneal
lymph node dissection. In: Perry MC, ed. American Cancer Society of Clinical Oncology Educational Book, ASCO 2003:136-142. 24. Kollmansberger C, Honeker F, Bokemeyer C. Treatment of germ cell tumors – update 2006. Ann Oncol 17(suppl.10):x31-x 35. 25. Huddart RA, Deanaley DP, Horwich A. Management of testicular germ cell tumours. Am J Cancer 2003,2(5):327-334 26. Loehrer PJ, Ahlering TE, Pollack A. Testicular cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed.
New York: CMP Oncology 2004:351-370 27. Miron L. Cancerul de testicul. Iaşi: Editura Polirom, 1999. 28. Small EJ, Garcia JA, Torti F. Testicular cancer. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill
Livingstone, 2004:2175-2217. 29. Oldenburg J, Martin JM, Fossa SD. Late relapse of germ cell malignancies: incidence, management, and prognosis. J Clin Oncol
2006;24(35):5503-5512. 30. National Comprehensive Cancer Network. Testis cancer. In: Clinical Practice Guidelines in Oncology 2007. Available at www.nccn.org 31. Huddart RA Testicular seminoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii40-ii41.
Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Recomandările clinice ESMO privind diagnosticul,
tratamentul şi urmărirea H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1 Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland Annals of Oncology 2009; 29 (Supplement 4):iv83-iv88;doi:10.1093/annoc/mdp138 Incidenţa Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit în ţesuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au
identificat că 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Aceasta este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic Diagnosticul se bazează pe histologia masei testiculare înlăturată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgie conservatoare[IV, B]. Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (β-HCG) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal (pacienţii cu HCG>200 trebuie consideraţi ca non-seminoame) [IV, B]. În cazul tumorile avansate şi cu boală rapid progresivă ce necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic şi prin evaluarea markerilor. Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală în retroperitoneu şi mediastin într-un număr limitat de cazuri. La o treime dintre aceşti pacienţi există CIS în testicul şi o treime prezintă ţesut cicatriceal (tumoră „burned out”), rămânând o treime dintre pacienţi care prezintă boală germinală primară extragonadală, fără afectare testiculară. Aceşti pacienţi se prezintă cu (adeno-)carcinom nediferenţiat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescuţi tipic şi/sau cu număr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific în celulele tumorilor germinale. Stadializarea şi evaluarea riscului Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali [α-fetoproteina (AFP), βHCG şi lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmare seminomului pur şi pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt recoltaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie. Seminomul pur, clasic, nu secretă AFP; totuşi, în unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Pacienţii cu valori crescute ale AFP trebuie trataţi ca non-seminoame, chiar dacă histologia este de seminom pur. Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, notând dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom în stadiul I), abdominal şi pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai în stadiile avansate sau în cazurile cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi de afectare osoasă (ex. simptome). Examenul PET-ul nu are o contribuţie în stadiile iniţiale ale seminomului [I, B], dar este o opţiune în stadiile II/III, în particular pentru a defini strategia terapeutică în cazul tumorilor reziduale.
Dacă fertilitatea reprezintă o problemă, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinări preoperatorii), analiza spermei şi prelevarea spermei pentru conservare (înainte de operaţie şi chimioterapie). În cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limităcu (normal <1cm), examenul CT-ul trebuie repetat la 6 săptămâni mai târziu, înainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dacă imagistica este normală, scăderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizată până la normalizare pentru a difernţia stadiul I şi boala diseminată. Definirea stadiului şi stabilirea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1). Tabel 1. Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC şi clasificării IGCCCG
Stadiu clinic
categorie TNM (UICC/AJC) Markeri tumorali serici (S) Grup prognostic IGCCCGc T N M S LDHa
aN indică limita superioară a normalului pentru dozarea LDH bCave: nivelul β-HCG este redat în mUI/ml; pentru a converti în ng/ml, divizaţi prin 5 cPrognosticul negativ nu se aplică în seminom LDH, lactat dehidrogeanază; HCG, gonadotropină corionică umană; SNC, sistem nervos central; NA, nu poate fi aplicat. Pentru încadrarea histologică se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) şi buletinul histologic trebuie să specifice localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (OMS) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, trebuie descrise fiecare componentă individuală, cu prezenţa procentuală sau absenţa invaţiei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN. Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezintă standardul de îngrijire şi orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia bolii metastatice ce ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală prin creşterea markerilor ce necesită chimioterapie imediată. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuată înainte de chirurgie şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după chirurgie pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după chirurgie, chiar dacă sunt normali. Orhiectomia radicală Orhiectomia radicală este efectuată printr-o incizie inghinală [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschisă trebuie cu hotărâre evitată. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la gheaţă este recomandată în cazurile cu dubiu (tumori mici) înainte de chirurgia definitivă [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, numai în centrele cu experienţă mare şi, în particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metancrone controlaterale testiculare
(secundare), tumorile pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic. După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine, întotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poati fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă. Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancerele testiculare prezintă TIN în testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidivă (≥34%) cu atrofie testiculară (volum <12 ml), vârstă <40 ani şi tumoră germinală extragonadică înainte de chimioterapie (≥33%), dar numai la 10% post-chimioterapie. Dacă nu este tratat, se dezvoltă tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv în decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea şi specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescută. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi de riscul potenţial al TIN şi se ar trebui propusă o biopsie în testicolul controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă trebuie efectuată o biopsie sau numai efectuată supravegherea periodică,- presupunând aceeaşi rată de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă. Dacă pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă fertilitatea trebuie menţinută, tratamentul definitiv ar trebui termporizat şi substituit cu supraveghere activă până la concepţie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodică ulterioară. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se va efectua iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracţie, 5x/săptămână) [III] (ce mai puternică dovadă este pentru 20 Gy). La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, datorită afectării potenţiale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaţie. Pentru TIN la pacienţii care primesc chimioterapie, chimioterapia determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dacă se ia în considerae re-biopsierea după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În loc de tratamentul definitiv al TIN,
este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, incluzând posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul stadiului I Aproximativ 75% dintre pacienţi cu seminom prezintă boala în stadiul I, cu o supravieţuire >99%, independent de strategia aleasă. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale tratamentului, în măsura posibilităţilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat şi substituit cu supravegherea activă independent de riscul de recidivă (Tabel 2). Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% şi 32% la pacienţii fără factori de risc, cu un factor de risc şi cu doi factori de risc (tumori ≥4 cm; invazia rete testis), respectiv [II, B]. La 97%, recidiva apare la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardivă este posibilă chiar şi după 10 ani, în cazuri foarte rare. O strategie adaptată riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant în funcţie de riscul individual este, actual în curs de studiu şi, încă, experimentală. Cu strategia de supraveghere singură ca abordare standard, până la 88% dintre pacienţii din populaţia standard, nu necesită tratament după ablaţia tumorii locale. Numai dacă supravegherea nu este posibilă, alternativele precum: adjuvanţa cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [I, A] sau radioterapia adjuvantă (20 Gy cu 2 Gy pe fracţie; câmpuri para-aortice) (pentru descrierea câmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate. Ambele opţiuni oferă toxicitatea secundară a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre pacienţi şi, asociază şi toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienţii cu recidivă după tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea oferă cea mai redusă toxicitate dintre toate tratamentele. Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici 1-2 cm)/ borderline IIB (ganglioni limfatici 2-2,5 cm) Stadiul clinic IIA ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, înainte de începerea chimioterapiei sistemice. Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici şi iliaci ipsilaterali până la 30 Gy cu 2 Gy pe fracţie (Tabel 3). Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dacă există argumente împotriva bleomicinei) este o opţiune echivalentă cu toxicitatea diferită şi mai acută, dar, probabil, cu risc mai redus de apariţie a neoplaziilor secundare. Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm)
Trei cicluri de BEP reprezintă standardul (schemă de 3 sau 5 zile). Dacă există argumente împotriva bleomicinei [reducerea capacităţii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumători, etc.], atunci se recomandă patru cicluri de EP (Tabel 2). Pentru pacienţii care refuză sau nu sunt candidaţi la chimioterapie, radioterapia pe câmpurile para-aortic şi iliac ipsilateral până la 36 Gy cu 2 Gy pe fracţie este standard (Tabel 3). Tratamentul seminomului avansat, stadiile IIC/III Chimioterapia cu BEP este tratamentul standard (Tabel 2): trei cicluri pentru pacienţii din categoria cu prognostic favorabil (schemă de 3 sau 5 zile) şi patru cicluri pentru cei din categoria cu prognostic intermediar (schemă de 5 zile) (vezi mai jos). Tabel 2. Algoritm de tratament pentru seminoame
Stadiu clinic
Tratament standard
Doar dacă tratamentul standard nu poate fi aplicat
Status după tratament
Management ulterior Managementul recidivei/progresiei
I Supraveghere Tratament adjuvant Carboplatin AUC 7, un ciclu Radioterapiea
Fără tumoră Urmărire Chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III
IIA (1-2 cm) IIB ‘borderline’ (2-2,5cm)
Radioterapie Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente împotriva bleomicinei EP x 4 cicluri
RC Tumoră reziduală
Urmărire Urmărire
Dacă a efectuat radioterapie: chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III
IIB (2,5 – 5 cm)
Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente împotriva bleomicinei BE x 4 cicluri
Radioterapie RC Urmărire Dacă a efectuat chimioterapie: chimioterapie de salvare; consideraţi radioterapia pentru recidiva locală
IIC/III Chimioterapie Prognostic bun (IGCCCG): BEP x 3 cicluri (3 sau 5 zile) Prognostic intermediar (IGCCCG): BEP x 4 cicluri
Chimioterapie EP x 4 cicluri
RC Tumoră reziduală: < 3cm: PET opţional >3 cm: PET recomandat
Urmărire Fără PET: urmărire PET negative: urmărire PET pozitiv: Rezecţie sau alernativă Urmărire Fără PET: urmărire sau rezecţie PET negative: urmărire PET pozitiv: consider rezecţia
Recădere după RC/NED Chimioterapie standard de salvare Recidivă mică localizată: consider radioterapie Progresie sub urmărire, boală reziduală, nerezecabilă Chimioterapie de salvare Excepţional: (re)iradiere locală
aVezi Tabel 3 radioterapie AUC, area under the curve În cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonară indusă de bleomicină, trei cicluri de BEP, la pacienţii cu prognostic bun, pot fi substituite cu patru cicluri EP. La pacienţii cu prognostic intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamida, fără a creşte numărul de cicluri, pare a fi o opţiune adecvată [I, B]. Chimioterapia constă în BEP administrat ca o schemă de 5 sau 3 zile pentru pacienţii cu prognostic bun şi ca o schemă de 5 zile pentru pacienţii cu prognostic intermediar [I,B]. Shema de 5 zile este: cisplatin 20 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; etoposid 100 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; bleomicină 30 mg (absolut) bolus, zilele 1,8 şi 15. Protocolul de 3 zile este: cisplatin 50 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-2; etoposid 165 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-3; bleomicină 30 mg (absolut) bolus, zilele 1, 8 şi 15. Tabel 3. Dozele de iradiere şi cîmpurile pentru seminomul în stadiu iniţial Stadiu clinic Câmpul de iradiere Doză/fracţie/timp I Câmp para-aortic 20Gy/10 fracţii/2 săptămâni Limita superioară a T11 Limita inferioară L5 Extensie laterală: hilul renal ipsilateral
Contolateral: procesul transvers al vertebrelor lombare
CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior în funcţie de radigrafiile toracice
În cazul răspunsului complet, numai supravegherea periodică este necesară. În cazul tumorilor reziduale >3 cm, PET-ul (la minim 6 săptămâni după chimioterapie) este recomandat şi este opţional în leziunile reziduale <3 cm (în leziunile <3 cm, valoarea predictivă este mai puţin demonstrată). Dacă PET-ul este pozitiv, aceasta reprezintă o dovadă importantă pentru tumoră activă reziduală şi rezecţia trebuie luată în considerare. Dacă PET-ul este negativ, doar urmărirea, fără tratament activ este necesară. Dacă nu se efectuează PET, leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmărite până la rezoluţie sau progresie. Tratamentul de salvare Recăderea după radioterapia stadiilor iniţiale de seminom Chimioterapia este tratamentul ales (chimioterapie standard ca în stadiile IIC/III). În cazurile cu recidivă locală cu volum redus, (re-) iradierea poate fi considerată în loc de chimioterapie, în particular dacă intervalul a fost lung şi recidiva nu este diseminată. Recidiva după chimioterapia primară Chimioterapia de salvare. Recăderea după o perioadă mai lungă de timp (>3 luni) după un răspuns iniţial favorabil nu reprezintă întotdeauna o situaţie de chimiorezistenţă la sărurile de platină. Cisplatinul reprezintă o componentă a protoalelor de salvare, preferabil împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După a doua linie de tratament şi, în anumite situaţii, chiar şi după a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă. Chimioterapia standard de salvare de primă linie este reprezentată de doze standard de VIP, TIP sau VeIP. Nu există nici un beneficiu demonstrat al chimioterapiei „high dose” în prima sau a doua linie de tratament de salvare. La pacienţii refractari, ex. acei care nu ajung niciodată la un răspuns complet al markerilor după prima linie de tratament sau nu au răspuns favorabil după terapia de salvare, nu poate fi recomandat niciun tratament standard. Gemcitabină/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. Chimioterapia high dose în această situaţie este experimentală şi trebuie efectuată în cadrul studiilor clinice. Chirurgia trebuie să fie o componentă a strategiei, în special la pacienţii cu boală localizată sau recidivă tardivă cu răspuns nesatisfăcător la
chimioterapie. Pacienţii ar trebui incluşi în trialuri clinice şi direcţionaţi către centre specializate, oricând este posibil. Evaluarea răspunsului în boala metastatică Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin măsurători (radiografie torace, CT şi markeri) la o lună după terminarea tratamentului [IV, B]. În cazul existenţei unei mase de ţesut rezidual, examenul PET este recomandat [II]. Urmărire Programele de urmărire recomandate sunt foarte pragmatice şi nu au fost niciodată validate. Tabelul 4 reprezintă un exemplu pentru un astfel de program Notă Nivelul de evidenţă [I-IV] şi gradele de recomandare [A-D] aşa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate în paranteze pătrate. Afirmaţiile fără cotaţie au fost considerate ca aplicabile unui standard de practica clinică oncologică de către experţi şi conferinţele de consens. Bibliografie 1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5597–5602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702–706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594–603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:1377–1399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478–496. 6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497–513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894–1902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182–197. 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10:1762–1768.
10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:1106–1113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol (2001) 19:1629–1640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:1287–1293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197—The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol (2007) 25:1310–1315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol (2006) 24:5482–5492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52–ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol (2005) 16:1152–1159.
Tumorile germinale testiculare non-seminomatoase: Recomandările ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire
H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany 2 Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland Annals of Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139) Incidenţa Incidenţa cancerului testicular în Europa este în creştere, dublându-se la fiecare 20 de ani. Incidenţa actuală este de 63/100 000/an, cea mai înaltă rată fiind în ţările nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redusă (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare, 40% sunt seminoame şi 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvoltă din carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testiculară intraepitelială (TIN), adesea descoperită în ţesuturile testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizată, 2-5% dintre pacienţii cu cancer testicular prezintă CIS în testiculul controlateral. Această rată este în concordanţă cu rata de 2-3% de incidenţă a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic
Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevată prin orhiectomie inghinală sau prin chirurgia conservatoare [IV, B]. Biopsia sau în locul acesteia, valorile crescute de α-fetoproteină (AFP) şi/sau gonadotropina corionică umană (HCG) fără biopsie la pacienţii care se prezintă cu sindrom tumoral extragonadal [IV,B]. În cazul tumorilor avansate cu progresie rapidă care necesită administrarea urgentă a chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic şi creşterea markerilor singură. Tumorile germinale se pot prezenta ca boală extragonadală retroperitoneală sau mediastinală într-un număr limitat de cazuri. Stadializare şi stabilirea prognosticului Trebuie obţinute: hemoleucogramă completă, creatinină, electroliţi şi enzime hepatice. Markerii tumorali (αFP, βHCG şi LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializării UICC/IGCCCG şi indicelui prognostic. Markerii sunt determinaţi înainte de orhiectomie şi repetaţi la minim 7 zile după orhiectomie (pentru diferenţierea stadiilor şi a grupului prognostic IGCCCG). HCG trebui monitorizat până la normalizare. Ecografia testiculară (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuată, de asemenea consemnând şi dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal şi pelvin trebuie efectuat [III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar în stadiile avansate sau în cazurile cu simptome. Scintigrafia osoasă ar trebui efectuată în situaţiile în care există indicatori indirecţi ai afectării osoase (ex. simptome). Examenul PET nu este necesar şi utilizarea sa de rutină nu este recomandată [I, B]. Dacă fertilitate este o problemă, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) şi a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma şi prelevarea de spermă pentru conservare (înainte de chimioterapie). În cazurile cu dimensiuni borderline în imagistică ale ganglionilor limfatici (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat la 6 săptămâni înainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dacă imagistica este normală, scăderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizată până la normalizare pentru a diferenţia stadiul I şi boala diseminată. Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie. Definirea stadiului de boală şi a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializării UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi clasificării IGCCCG (Tabel 1). Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) utilizată şi raportul histologic trebuie să specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. invazia în rete testis sau alte ţesuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (WHO) şi prezenţa sinciţiotrofoblastului. În tumorile pluriforme, fiecare componentă individuală ar trebui descrisă, cu raportarea procentului sau absenţa invaziei vasculare (venoasă sau limfatică) şi prezenţa TIN. Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificării UICC/AJCC şi IGCCCG Stadiu clinic
TNM (UICC/AJCC) Markeri tumorali serici (S) determinaţi după orhiectomie
Clasificarea clinică a prognosticului T N M S LDHa
β-HCGb
AFP (ng/ml)
0 pTis
Neoplazie germinal intratubulară N0 M0
S0c
/SXd
Normal
Normal
Normal NA
IA T1
Limitat la testicul şi epididim, fără Invazie vasculară/limfatică; tumora poate invada tunica albuginee dar nu şi vaginala N0 M0 S0
Normal
Normal
Normal Risc redus (≤20%)
IB T2
Limitat la testicul şi epididim, cu invazie vasculară/limfatică sau tumoră extinsă prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale N0 M0 S0
M1b (ficat, os, CNS sau alte metastaze viscerale, ex. intestin, piele ± pulmonare)
Orice nivel
Orice nivel
Orice nivel Negativ
IIIC
Tumoră primară mediastinală Noricare MOricare
Sori
care Orice nivel
Orice nivel
Orice nivel Negativ
Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezintă standardul de îngrijire şi orhiectomia parţială poate fi efectuată în situaţii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuată înaintea oricărui tratament ulterior, cu excepţia bolii metastatice ce ameninţă viaţa pacientului şi a diagnosticului clinic evident de tumoră germinală prin creşterea markerilor ce necesită chimioterapie imediată. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuată înainte de chirurgie şi, dacă valorile sunt crescute, la 7 zile după chirurgie pentru a determina timpul de înjumătăţire. Markerii tumorali ar trebui monitorizaţi până la normalizare. Markerii ar trebui dozaţi după chirurgie, chiar dacă sunt normali. Orhiectomia radicală Orhiectomia radicală este efectuată printr-o incizie inghinală [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschisă trebuie cu hotărâre evitată. Testiculul afectat este rezecat alături de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la gheaţă este recomandată în cazurile cu dubiu (tumori mici) înainte de chirurgia definitivă [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parţială Orhiectomia radicală poate fi evitată şi înlocuită de chirurgia de prezervare a organului; totuşi, numai în centrele cu experienţă mare şi, în particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic şi funcţie endocrină suficientă şi testicul controlateral atrofic. După rezecţia locală, ţesutul testicular restant conţine, întotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvantă. Radioterapia poate fi şi ar trebui amânată la pacienţii care doresc copii, dar pe o perioadă cât se poate de scurtă. Biopsia controlaterală pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienţii cu cancerele testiculare prezintă TIN în testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidivă (≥34%) cu atrofie testiculară (volum <12 ml), vârstă <40 ani şi tumoră germinală extragonadică înainte de chimioterapie (≥33%), dar numai la 10% post-chimioterapie. Dacă nu este tratat, se dezvoltă tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv în decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea şi specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescută. Prin urmare, pacienţii trebuie informaţi de riscul potenţial al TIN şi se ar trebui propusă o biopsie în testiculul controlateral. Totuşi, pacienţilor trebuie să li se ofere oportunitatea de a decide dacă trebuie efectuată o biopsie sau numai efectuată supravegherea periodică, presupunând aceeaşi rată de supravieţuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleasă. Dacă pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuată mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dacă pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opţiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleasă de către pacient în funcţie de necesităţile individuale, în special dacă fertilitatea reprezintă o problemă. Totuşi, potenţialul de fertilitate este, adesea, foarte scăzut la acest grup de pacienţi. Dacă fertilitatea trebuie menţinută, tratamentul definitiv ar trebui temporizat şi substituit cu supraveghere activă până la concepţie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere
periodică ulterioară. Dacă fertilitatea nu este relevantă, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracţie, 5x/săptămână) [III] (cea mai puternică dovadă este pentru 20 Gy). La pacienţii cu TIN şi fără tumoră gonadală (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferată iradierii, datorită afectării potenţiale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaţie. Pentru TIN la pacienţii care primesc chimioterapie, chimioterapia determină eradicarea TIN la două treimi dintre pacienţi. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dacă se ia în considerare re-biopsierea după chimioterapie; totuşi, nu mai devreme de 2 ani după chimioterapie. În loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandată urmărirea pacientului doar prin monitorizare, incluzând posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul postoperator Pacienţii trebuie trataţi de către un oncolog cu experienţă în managementul cancerului testicular. În stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opţiuni terapeutice cu diferite inconveniente şi toxicităţi. Pacientul trebuie să fie ine informat despre modalităţile terapeutice diferite, toxicităţile acute şi tardive şi rezultatele generale. Dacă tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienţilor cu tumori non-seminomatoase în stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% şi în stadiile avansate u prognostic favorabil de 90%, intermediar de 80% şi nefavorabil de 60%. Tratamentul tumorilor non-seminomatoase în stadiul I Pacienţii în stadiul I sunt împărţiţi în categoria de risc scăzut (rată de recidivă de 20%) sau de risc crescut (cu rată de recidivă de 40-50%) în funcţie de prezenţa sau absenţa invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opţiunile de tratament alese. Alegerea trebuie efectuată în funcţie de toxicităţile acute şi tardive, inconvenientul general al tratamentului şi preferinţele personale, incluzând preocupările pentru fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferită dacă este ales tratamentul activ. Totuşi, două sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate reziduală după refacerea leziunilor asociate chimioterapiei. Numărul ciclurilor de chimioterapie adjuvantă este un subiect actual de cercetare. Opţiunea administrării unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparată prospectiv cu standardul actual de două cicluri BEP, datele preliminare indicând că un singur ciclu ar fi suficient [II A]. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc scăzut Opţiunea standard pentru categoria de risc scăzut fără invazie vasculară este supravegherea periodică (tabel 2). Dacă supravegherea nu este aplicabilă (ex. fără posibilitate de urmărire a markerilor tumorali şi imagistică) chimioterapia adjuvantă cu două cicluri BEP este recomandată. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut Există două opţiuni terapeutice: supravegherea şi chimioterapia adjuvantă (două cicluri BEP). Riscuri şi beneficii. Ambele opţiuni trebuie discutate, incluzând informaţii detaliate despre riscuri şi beneficii. Supravieţuirea este aceeaşi (99%) indiferent de opţiunea aleasă. - supraveghere: Rată de recidivă ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este eventual necesară pentru numai 50% dintre pacienţi. - chimioterapia adjuvantă. Rata de recidivă ~3-4%, dar chimioterapia (două cicluri BEP) este folosită la 100% dintre pacienţi.
Rolul limfadenectomiei retroperitoneale în stadiul I la pacienţii cu risc redus-/înalt Doar pentru anumite cazuri, numai când supravegherea sau chimioterapia adjuvantă sunt refuzate de către pacient datorită unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) utilizând o tehnică de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luată în considerare. Acest tratament determină cel mai mare inconvenient cu cea mai redusă eficacitate şi trebuie efectuat numai de către chirurgi specializaţi, pentru a minimaliza complicaţiile, incluzând pierderea funcţiei ejaculatorii. Riscul de recidivă este scăzut dar nu eliminat (ex. metastaze pulmonare). Tratamentul non-seminoamelor în stadiile IIA/B Aceste stadii aparţin categoriei de prognostic favorabil în clasificarea IGCCCG. Stadiul IIA, markeri negativi Există două strategii echivalente. - strategia 1. Doar urmărire la fiecare 6 săptămâni până la regresia/normalizarea sau progresia bolii şi tratament în consecinţă (Tabel 3) - strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) cu procedură de conservare a nervilor. Ambele opţiuni determină aceleaşi rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4). Tabel 2. Algoritm de tratament în non-seminom stadiul I Stadiu clinic
Clasificarea clinică a prognosticului
Tratament Prima opţiune A doua opţiune A treia opţiune
IA Risc redus (fără invazie vasculară)
Supraveghere Chimioterapie adjuvantă (BEP x 2 cicluri)
Doar în anumite situaţii (ex. Dacă chimioterapia sau supravegherea au fost refuzate de pacient): RPLND cu cruţarea nervilor
IB Risc crescut (invazie vasculară)
Două opţiuni comparabile cu aceleaşi rezultate (>98%supravieţuire) cu toxicitate diferită: chimioterapia adjuvantă (BEP x 2 cicluri) sau supraveghere
Supraveghere sau chimioterapie adjuvantă (BEP x 2 cicluri)
Tabel 3. Algoritm de tratament în non-seminom stadiile IIA/B Stadiu clinic
Tratament Rezultate Management ulterior
IIA markeri +
Chimioterapie standard BEP x 3 cicluri opţional: EP x 4 cicluri
RC Tumoră reziduală (>1cm) BP şi markeri + BP şi markeri – RP Regresie Stadiu patologic I Stadiu patologic IIA/B
Urmărire Rezecţie şi urmărire BEP x 3 cicluri (EP x 4 cicluri, în caz de tumoră reziduală (>1 cm): rezecţie BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri) saua RPLND cu cruţarea nervilor RPLND cu cruţarea nervilor Urmărire Supraveghere (independent de invazia vasculară) Urmărire saua BEP x 2 cicluri saua EP x 2 cicluri
IIB markeri ± IIA markeri -
Strategia 1a urmărire doar la 6 săptămâni Strategia 2a tratament activ: biopsie sau RPLND cu cruţarea nervilor
aOpţiuni echivalente RC-răspuns complet, RP-răspuns parţial, BP-boală progresivă Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS IIC-III Grupul prognostic IGCCG
Supravieţuire
Tratament Rezultate Rezultatele următorului pas
Management ulterior
Bun -Testicul /primar retroperitoneal şi - Fără metastaze heppatice/osoase/SNC şi -Markeri buni: -LDH <1,5 Na şi -β-HCG <5000 mUI/mlb şi -AFP <1000 ng/ml
90%
BEP x 3 ciluri (schemă de 3 sau 5 zile) Dacă există argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 3 cicluri
Dacă markerii s-au normalizat şi nu există tumoră reziduală Dacă markerii s-au normalizat şi există tumoră reziduală dar rezecabilă
Urmărire fără recădere Rezecţie R½ → R0, fără tumoră viabilă → R0, tumoră viabilă prezentă<10% → R0, teratom →
Urmărire Chimioterapie de salvare Urmărire Urmărire Urmărire
Intermediar -Testicul/primară retroperitoneală şi Metastaze ganglionare non-regionale şi/sau pulmonare -Markeri intermediari: -LDH >1,5-10 x N şi/sau -β-HCG >5000-50 000 mUI/mlb şi/sau -AFP >1000-10 000 ng/ml
80%
BEP x 4 cicluri Argumente împotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 4 cicluri
R0, tumoră viabilă prezentă >10%, sau → R? margini de rezecţie neclare
Chimioterapie de consolidare (ex. VIP x 2 cicluri)
Negativ -Primar mediastinal şi/sau -Metastaze hepatice/osoase/SNC sau alte metastaze viscerale ± pulmonare şi/sau -Markeri crescuţi – oricare dintre: -LDH >10 x N şi/sau -β-HCG >50 000 mUI/mlb şi/sau -AFP >10 000 ng/ml
60%
Dacă markerii nu s-au normalizat şi există tumoră reziduală, potenţial rezecabilă Dacă markerii s-au normalizat dar tumora este nerezecabilă şi/sau multiple tumori rezidualec
Urmărire la 4-12 săptămâni markeri normalizaţi sau platou markeri crescuţi Urmărire în caz de progresie: la 8 săptămâni >12 săptămâni <12 săptămâni
Rezecţie Chimioterapie de salvared Chimioterapie de salvaree Experimental (chimioterapie high-dose)
aN indică limita superioară a valorii LDH bCave: nivelul β-HCG este dat în mUI/ml, pentru a converti în ng/ml divide prin 5 cConsideră PET pentru pacienţi în vederea planificării prognosticului şi a managementului dConsideră chimioterapia experimentală pentru pacienţii refractari (ex. noi medicamente)
eConsidera, deasemenea, radioterapia locală, dacă este adecvată/aplicabilă Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi folosit dacă există argumente împotriva bleomicinei. În cazurile cu răspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. În cazul prezenţei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm în diametru) rezecţia acestei leziuni reziduale ar trebui efectuată, urmată de monitorizarea de rutină (independent de rezultatele rezecţiei). Tratamentul formelor non-seminomatoase în stadiul IS/IIC/ III Opţiunile terapeutice în formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil, intermediar şi nefavorabil este prezentat în tabelul 4. Acest tabel indică, de asemenea, etapele individuale pentru managementul ulterior în funcţie de rezultatele chimioterapiei primare incluzând chirurgia secundară după chimioterapie şi tratamentul de salvare. La pacienţii din grupa de prognostic favorabil, se recomandă 3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP poate fi administrat în protocolul clasic, în 5- sau -3 zile [I, B]. Dacă sunt argumente contra utilizării bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acută sau cumulativă indusă de bleomicină (pneumonită/fibroză), BEP poate fi substituit prin PEI (~VIP), 4 cicluri. Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 săptămâni, independent de valorile leucocitelor dar când valorile trombocitelor să fie mai mari de 100 000/mm3 (în ziua 22); numai în caz de trombocitopenie şi infecţie în ziua 22, ciclul următor va fi administrat în momentul refacerii hematologice. Se recomandă tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice şi terapia antiemetică (antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1). Managementul după chimioterapia primară Dacă la momentul bilanţului, la 4 săptămâni după ultimul ciclu de chimioterapie persistă valori crescute ale markerilor şi/sau tumoră reziduală, pasul următor depinde de situaţia individuală a pacientului. În principiu, orice tumoră reziduală trebuie rezecată dacă nu există nici o creştere a valorii unui marker în cursul primelor săptămână după terminarea chimioterapiei. În cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecţia trebuie amânată câtă vreme există o şansă ca aceasta să reprezinte „un pseudomarker în platou” rezultat prin necroza tumorală încă în resorbţie şi eliberarea markerilor în sânge după chimioterapie. Aceşti pacienţi trebuie urmăriţi, perioade scurte de timp până ce valorile markerilor se normalizează sau decizia finală vai în favoarea rezecţiei retroperitoneale. Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniţial şi a chirurgiei secundare. În cazul răspunsului complet sau rezecţiei - R0 numai cu ţesut cicatricial sau teratom diferenţiat sau în >10% celule viabile în specimenul de rezecţie se va administra chimioterapia de consolidare cu, de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VIP [III]. În cazul rezecţiei incomplete a tumorii viabile şi/sau a tumorii reziduale, se va administra chimioterapia de salvare ca şi în cazul recidivei după remisiunea completă (RC) sau a progresiei după normalizarea markerilor în cazul leziunilor reziduale nerezecabile. Monitorizarea în timpul şi după tratament
Markerii tumorali trebuie determinaţi înaintea fiecărui ciclu de chimioterapie. La patru săptămâni după ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca şi imagistica (radiografia toracică, examenul CT sau IRM pe sediul iniţial de boală) Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde în afara studiilor clinice). Chimioterapia de salvare Recidiva după o perioadă mai lungă (> 3 luni) după răspunsul iniţial favorabil nu semnifică întotdeauna o situaţie de chimiorezistenţă la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de salvare, de preferat împreună cu alţi agenţi care nu au fost utilizaţi în prima linie de tratament. După tratamentul de linia II-a şi, în unele cazuri, chiar după linia III-a, chimiosensibilitatea poate fi încă prezentă. Chimioterapia de salvare standard de primă linie este regimul VIP, TIP sau VeIP în doze standard. Nu există nici un beneficiu demonstrat după tratamentul de salvare cu doze foarte mari (high dose) de chimioterapie fie în linia I-a, fie în linia II-a, la nici un subgrup de pacienţi. La pacienţii refractari, ex. pacienţi la care nu s-a obţinut niciodată un răspuns complet prin negativarea completă a markerilor după prima linie de tratament sau la cei fără răspuns favorabil după tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard. Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerată o opţiune. Chimioterapia high dose la acest subgrup este experimentală şi trebuie utilizată în studiile clinice. Chirurgia trebuie să facă parte din strategia de tratament, particular la acei pacienţi cu recidiva localizată sau tardivă şi la cei cu răspuns redus la chimioterapie. Pacienţii trebuie incluşi în studiile clinice şi trataţi în centre cu experienţă ori de câte ori este posibil. Recidiva tardivă Dacă este tehnic fezabilă, se va întreprinde rezecţia chirurgicală a tuturor leziunilor tumorale indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacienţi care sunt puţin responsivi la chimioterapie. Dacă leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puţin o biopsie pentru evaluarea histologică. Chimioterapia de salvare ar trebui începută. Recidivele tardive (când chimioterapia a fost utilizată în management) vor răspunde mai puţin satisfăcător la o nouă chimioterapie (adesea tumorile yolk sac, AFP pozitive, teratoamele cu creştere lentă). Dacă pacientul răspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia secundară ori de câte ori este posibil. Toxicitatea tardivă Există un risc de 3% de apariţie a tumorii în testiculul controlateral în cursul primilor 15 ani (dacă TIN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat şi tratat prin radioterapie profilactică). Există un risc de cancere secundare incluzând leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar, cancerul bronho-pulmonar şi sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate. Toxicitatea tardivă asociată chimioterapiei inclde boala cardiovasculară şi sindromul metabolic (hipercolesteronemie, hipertensiunea şi diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistentă, sindromul Raynaud şi ototoxicitatea. Tabel 5. Urmărirea non-seminomului Stadiu clinic Strategie Rata
recăderilor An
1 2a 3 4 5a 6-10a
I Supraveghere Risc redus: ≤20%
Examen/markerib 12x 4x 3x 2x 2x ?
Radiografie torace 7x 4x 3x 2x 2x ?
Risc crescut: ≥50%
CT abdominal 2x 1x - - - ?
Chimioterapie
Examen/markerib 5x 3x 2x 2x 2x ?
≤3% Radiografie torace 3x 1x 1x 1x 1x ?
CT abdominal 1x - - - - ?
IIA/B, IIC + III
Bun: 10% Examen/markerib 6x 3x 2x 2x 2x -
Chimioterapie
Intermediar: 20%
Radiografie torace 3x 3x 1x 1x 1x -
Negativ: 40% CT abdominal/pelvin
CT 1-4x până la RC cu sau fără chirurgie, ulterior conform planului de radiografii toracice
aEfecte tardive> uree şi electroliţi, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH, LH, testosteron. bAFP, β-HCG, LDH. Urmărirea Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creşterea valorilor markerilor tumorali. Un număr redus de examinări CT în cursul urmăririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecvenţă mai mare [I, B] ( nivel de evidenţă numai pentru stadiul I). Toate alte recomandări nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o bază pentru practica clinică (tabel 5). Urmărirea periodică o perioadă mai lungă de 5 ani este probabil relevantă pentru a detecta toxicitatea tardivă sau cancerul secundar cât mai precoce. Notă Nivelele de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D] conform utilizării de către Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt menţionate între parantezele pătrate. Recomandările fără cotaţie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de către experţi şi conferinţele de consens. Bibliografie 1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5597–5602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702–706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594–603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:1377–1399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478–496.
6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497–513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894–1902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182–197 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol (1992) 10:1762–1768. 10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in high-risk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:1106–1113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001; 19:1629–1640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:1287–1293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197—The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25:1310–1315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5482–5492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52–ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16:1152–1159.
