Etiologia şi Patogeneza Diabetului Zaharat Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România A şti înseamnă a cunoaşte cauza Aristotel Etimologie - Istoric “Diabetes” (Greacă) = Sifon / Curgere exagerată “Mellitus” (Latină) = Din miere ~ 1500 ÎEN – Papirus egiptean “eliminare prea mare de urină” ~ 1500 ÎEN – India – “Urină ca mierea” – atrage furnicile ~ 250 ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes” Sec XVIII - John Rolle (Anglia) – “Mellitus” Araeteus din Capadoccia Diabetul – O boală misterioasă "Diabetul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. .... Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.” Etienne Lancereaux (1829-1910) “În concluzie, diabetul zaharat nu este o boală unitară ci o sumă de entităţi patologice diferite. Dintre acestea, una este caracterizată prin debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate şi leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de către noi diabet slab sau diabet pancreatic. În afară de acesta, putem descrie o altă formă de asemenea foarte caracteristică. El este mult mai frecvent decât primul, este frecvent moştenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate şi fără leziuni pancreatice. Simptomele sunt iniţial puţine; progresia sa este lentă şi cronică; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstanţe morbide. Acest tip este denumit de către noi diabet gras sau diabet constituţional” E. Lancereaux 1888 1912 – Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZ
Transcript
Etiologia şi Patogeneza Diabetului Zaharat Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD
Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România
A şti înseamnă a cunoaşte cauza Aristotel
Etimologie - Istoric “Diabetes” (Greacă) = Sifon / Curgere exagerată “Mellitus” (Latină) = Din miere ~ 1500 ÎEN – Papirus egiptean “eliminare prea mare de urină”~ 1500 ÎEN – India – “Urină ca mierea” – atrage furnicile~ 250 ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes” Sec XVIII - John Rolle (Anglia) – “Mellitus”
Araeteus din Capadoccia Diabetul – O boală misterioasă "Diabetul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ....Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.”
Etienne Lancereaux (1829-1910) “În concluzie, diabetul zaharat nu este o boală unitară ci o sumă de entităţi patologice
diferite. Dintre acestea, una este caracterizată prin debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate şi leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de către noi diabet slab sau diabet pancreatic.
În afară de acesta, putem descrie o altă formă de asemenea foarte caracteristică. El este mult mai frecvent decât primul, este frecvent moştenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate şi fără leziuni pancreatice. Simptomele sunt iniţial puţine; progresia sa este lentă şi cronică; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstanţe morbide. Acest tip este denumit de către noi diabet gras sau diabet constituţional”E. Lancereaux 1888
1912 – Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZ “Astfel, în absenţa secreţiei interne a pancreasului, zahărul sanguin, ne-mai fiind asimilabil,
el nu va fi nici stocat sub formă de glicogen şi nici asimilat de către ţesuturi. El se va acumula în sânge (hiperglicemie), va induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisulară, polidipise) şi, neputând fi folosit (scădere ponderală, creşterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat în urină (glicozurie) ca orice corp străin.” N. Paulescu, 1912 Traité de Médecine Lancereaux & Paulesco
Concluzii
“I. Dacă la un animal cu diabet, indus prin ablaţia pancreasului, se injectează un extract pancreatic în vena jugulară, vom observa: a) Diminuarea şi chiar supresia temporară a hiperglicemiei, care poate fi înlocuită de h i pogl i cemi e şi o diminuare sau chiar supresie temporară a glicozuriei b) Scăderea considerabilă a ureei sanguine şi ureei urinare c) Scăderea considerabilă a cetonemiei şi a cetonuriei
Definiţie Diabet Zaharat OMS Diabetul zaharat reprezintă o stare de deficit de insulină absolut sau relativ, caracterizat
prin hiperglicemie şi prin riscul de apariţie a unor complicaţii cronice microvasculare şi macrovasculare.
Definiţie Diabet Zaharat Diabetul Zaharat este o tulburare complexă a metabolismului energetic al organimsului
datorată carenţei absolute sau relative de insulină şi care afectează deopotrivă metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelor. În ansamblu este alterat întreg metabolismul energetic al organismului
Diabetul Zaharat apare ca urmare a alterării (condiţionată genetic sau dobândită) secreţiei de insulină uneori asociată cu rezistenţa celulelor periferice la acţiunea insulinei.
Tulburările metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau la baza apariţiei unui spectru larg de complicaţii cronice care afectează mai mult sau mai puţin toate ţesuturile din organism.
Comentarii la definiţie Diabetul Zaharat este definit ca un Sindrom complex, incluzând mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie şi caracteristici clinice diferite
Aproape toate definiţiile includ ca element central al bolii hiperglicemia, deşi aceasta nu reprezintă, poate, elementul cel mai important al bolii În mod arbitrar, ultima clasificare a DZ defineşte boala printr-o valoare glicemică:á jeun de peste 126 mg/dl TTGO 2 h după 75 g glucoză oral de peste 200 mg/dl.
Criterii de Definiţie
Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) DZ tip 1 (distrugerea b celulară, de obicei cu deficit absolut de insulină)DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic) DZ tip 2 (de la o predominanţă a insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficit predominant de secreţie insulinică, asociat cu insulinorezistenţă)Forma cu predominenţa insulinorezistenţeiForma cu predominenţa insulinodeficienţei Alte tipuri specifice de diabet
Diabet Gestaţional
Patogenie Diabet Zaharat Cauza primordială a diabetului zaharat este reprezentată de scăderea secreţiei de insulină
de către celulele beta pancreatice- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scăderea masei beta celulare
- Autoimună (DZ tip 1)- Apoptoză (DZ tip 2)
Scăderea capacităţii funcţionale a celulelor beta de a secreta insulina
Granule secretorii 100 nm200,000 molecule de insulină
Insulinosecreţia (exocitoza)
Etiopatogenia Diabetului Zaharat de tip 1 Introducere Diabet Zaharat de tip 1 Diabet Zaharat tip 1a – Distrucţie autoimună a celulelor beta pancreatice secretante de insulină Diabet Zaharat tip 1b – Distrucţia celulelor beta pancreatice prin mecanisme idiopatice
Diabetul Zaharat tip 1a Boală cronică frecventă, cu patogenie autoimună Distrugere masivă şi specifică a celulelor beta pancreatice secretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante de glucagon. Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de limfocitele T la subiecţii predispuşi genetic. Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigene beta celulare (autoantigene) parţial identificate Împotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici - marker al autoimunităţii Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsuri imune de tip celular
Autoantigene beta celulare Insulina şi proinsulina GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid Decarboxylase) Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfatază like (IA-2) Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60, Periferina, Glima38, etc.)
Autoanticorpi anti beta celulari ICA (Islet Cell Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi Anti-insulinici – IAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii Anti GAD65 – GADA (GAD Autoantibodies)70-80% din pacienţi la debut Anti Tirozin Fosfatază - IA2A (IA2 Autoantibodies) 55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii
Semnificaţia autoanticorpilor Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-gammaglobulinemie congenitală Valoare predictivă pentru apariţia DZ tip 1 la subiecţii aflaţi la risc Diferenţiere între DZ tip 1 autoimun şi alte forme de DZ (DZ tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)
Diferenţiere între DZ tip 1 lent (LADA) şi DZ tip 2
Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC (IAA, GADA şi IA2A)
Insulita în DZ tip 1 Număr redus de celule b pancreatice, lipsite de granule insulinice. Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule mononucleare şi celule K
Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune
Diabetul Zaharat tip 1a DZ tip 1 apare la subiecţii predispuşi genetic. DZ tip 1 este o boală multifactorială a cărei etiopatogenie include pe lângă factorii genetici şi unii factori de mediu, incomplet elucidaţi încă. DZ tip 1 este o afecţiune complexă, poligenică cu multe alele predispozante şi protectoare care interacţionează unele cu celelalte dar şi cu diverşi factori de mediu în generarea riscului global de boală
Argumente genetică Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabet zaharat [Todd et al. Diabetes 1992] Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4% în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la 33% în cazul gemenilor identici ls = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987] Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decât a gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981] Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50% [Olmos et al. Diabetologia 1988]
Antigene HLA Diabetogene HLA - DR3 şi sau DR4
Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4 comparativ cu 50% în populaţia generală HLA-DQ2
HLA-DQ8 Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8
Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaţia generală
Şase gene implicate cu siguranţă în patogenia DZ tip 1 la om IDDM1 – Genele HLA de pe cromozomul 6p21 IDDM2 – Gena insulinei de pe cromozomul 11p15 IDDM12 – Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33 Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13 Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3
Argumente factori de mediu Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi – 50% Diferenţe în frecvenţa bolii la populaţii înrudite geneticCreşterea incidenţei bolii înregistrată în ultimele decenii, procentul mediu fiind de 3-4% pe an. Creşterea spectaculoasă a incidenţei DZ tip 1 în ţările din Europa de Est după anul 1989Este puţin probabil ca explicaţia să fie o modificare a factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt (10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor schimbări majore în informaţia genetică.
Factori Alimentari/NutriţionaliIntroducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacăCarenţa de Vitamina DConţinutul crescut de Nitraţi – Nitriţi – NitrozamineCarenţa de Zinc
Teoria Mimetismului Molecular Asemănare GAD65 cu secvenţe proteice ale Coxsackie B4 sau a peptidului ABBOS din
serumalbumina bovină cu ICA69.
Secreţia Fiziologică de Insulină Cele 2 faze ale insulinosecreţiei după stimularea cu glucoză i.v.
Evoluţia naturală a DZ tip 1
De reţinut ! (1) Distrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice Auto-antigene specifice: GAD, Insulină, IA-2 Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA, IA-2A, ICA Histologic Insulită: Infiltrarea insulelor pancreatice cu celule imune
De reţinut !(2) Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena Insulinei Factori de mediu: Infecţii virale, Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale, Carenţă Vitamina D
Etiopatogenia Diabetului Zaharat de tip 2 Patogenie DZ tip 2
Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli în care sunt implicate etiopatogenic, în proporţii variabile, două defecte metabolice majore:
- deficienţa betacelulară;- rezistenţa ţesuturilor-ţintă la acţiunea insulinei.Obezitatea şi insulinorezistenţa sunt elementul definitor pentru majoritatea (peste 80%)
cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2 obez)Condiţia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice în etapa franc hiperglicemică
este reprezentată de instalarea deficitului secretor insulinic.
Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă va determina evoluţia către DZ
Primul semn al disfuncţie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreţiei
Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 este progresiv şi inexorabil
Rolul Obezităţii în apariţia Diabetului Zaharat de tip 2 Ţesutul adipos
Patogenia DZ tip 2 DZ tip 2 este o boală complexă în a cărei etiologie sunt implicaţi atât factori genetici cât şi factori de mediu, dobândiţi. Componenta genetică (demonstrată de concordanţa de aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidată Factorii de mediu/comportamentali includ
Alimentaţia hipercalorică Sedentarismul, Stresul Stilul modern de viaţă Obezitatea
Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarea rezistenţei la insulină.
CONCLUZII Factorii genetici în DZ tip 2
În afară de genele PPARγ / IRS1 (insulinorezistenţă) precum şi a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate până în prezent afectează creşterea/dezvoltarea celulelor beta, respectiv capacitatea lor de insulinosecreţie
Rolul Alimentaţiei Rolul Sedentarismului
De reţinut ! (1) Eşecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru insulinorezistenţa periferică Obezitatea este cea mai frecventă cauză a inulinorezistenţei.
Majoritatea subiecţilor obezi au funcţie beta celulară normală şi ca urmare nu vor face niciodată diabet zaharat. Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu şi are o importantă predispoziţie genetică
De reţinut !(2) DZ tip 2 este o afecţiune PROGRESIVĂ Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia fazelor incipiente de prediabet (toleranţă alterată la glucoză şi glicemie a jeun alterată). Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înaintea diagnosticului bolii. Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii cu DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulină
De reţinut !(3) Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor insulinic şi insulinorezistenţa periferică (glucotoxicitate) Creşterea eliberării de acizi graşi liberi din ţestulu adipos şi depunerea lor ectopică pot agrava deficitlul secretor insulinic si insulinorezistenţa periferică (lipotoxicitate)
