1ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

21. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere i solvent pentru soluie injectabil.

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de

necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui

sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint

un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n

cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral

(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare

i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de

aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific

a etanerceptului este de 1,7 x 106

uniti/mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere i solvent pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb. Solventul este un lichid limpede, incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid

n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n

stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente

antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care

acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n

care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i

progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.

Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de

progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti

funcia fizic.

Artrita juvenil idiopatic

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i

adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu

metotrexat sau intoleran la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns

necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

3Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un

rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.

Artrita psoriazic

Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul

anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a

demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii

efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.

Spondilartrita axial

Spondilita anchilozant (SA)

Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns

inadecvat la tratamentele convenionale.

Spondilartrita axial fr semne radiologice

Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne

obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin

rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la tratamentul cu

medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul n plci

Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat

fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,

metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni

Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este

inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt

intolerani la aceste tratamente.

4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,

spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei

de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se

furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoid

Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,

administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice

Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg

administrat o dat pe sptmn.

Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz c rspunsul clinic este obinut, de

regul, n cursul a 12 sptmni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluat atent n

cazul pacienilor care nu rspund la tratament n timpul acestei perioade.

4Psoriazisul n plci

Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg

administrat o dat pe sptmn. n mod alternativ, poate fi utilizat o doz de 50 mg, administrat de

dou ori pe sptmn, timp de maximum 12 sptmni, urmat, dac este necesar, de o doz de

25 mg administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg administrat o dat pe sptmn.

Tratamentul cu Enbrel trebuie continuat pn la remisia bolii, timp de maximum 24 de sptmni.

Tratamentul continuu, timp de peste 24 de sptmni, poate fi adecvat pentru unii pacieni aduli (vezi

pct. 5.1). Tratamentul va fi ntrerupt la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 12 sptmni de

tratament. n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate aceleai

ndrumri privind durata tratamentului. Se va administra o doz de 25 mg, de dou ori pe sptmn

sau de 50 mg, o dat pe sptmn.

Grupe speciale de pacieni

Insuficiena renal i hepatic

Ajustarea dozei nu este necesar.

Persoane vrstnice ( 65 ani)

Ajustarea dozei nu este necesar. Dozele i modul de administrare sunt aceleai ca i n cazul adulilor

cu vrste cuprinse ntre 18 i 64 de ani.

Copii i adolesceni

Artrita juvenil idiopatic

Doza recomandat este de 0,4 mg/kg (pn la un maxim de 25 mg per doz), administrat de dou ori

pe sptmn sub form de injecie subcutanat, cu un interval de 3-4 zile ntre doze sau 0,8 mg/kg

(pn la un maxim de 50 mg pe doz) administrat o dat pe sptmn. ntreruperea tratamentului

trebuie luat n considerare la pacienii care nu prezint niciun rspuns dup 4 luni.

Flaconul cu concentraia de 10 mg poate fi mai potrivit pentru administrarea la copiii cu AJI cu

greutatea sub 25 de kg.

Nu au fost efectuate studii clinice la copii cu vrsta ntre 2 i 3 ani. Cu toate acestea, datele limitate

privind sigurana dintr-un registru de pacieni sugereaz c profilul de siguran la copii cu vrsta

cuprins ntre 2 i 3 ani este similar cu cel observat la aduli i copii cu vrsta peste 4 ani, cnd li s-a

administrat sptmnal o doz de 0,8 mg/kg, subcutanat (vezi pct. 5.1).

n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 2 ani n indicaia artrit juvenil

idiopatic.

Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni (la pacieni cu vrste peste 6 ani)

Doza recomandat este de 0,8 mg/kg (pn la un maxim de 50 mg per doz), o dat pe sptmn timp

de cel mult 24 de sptmni. Tratamentul trebuie ntreupt n cazul pacienilor care nu prezint nici un

rspuns dup 12 sptmni.

n cazul n care se indic reluarea tratamentului cu Enbrel, trebuie s fie respectate ndrumrile de mai

sus privind durata tratamentului. Doza trebuie s fie de 0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg),

o dat pe sptmn.

n general, nu este aplicabil utilizarea Enbrel la copiii cu vrsta sub 6 ani n indicaia psoriazis n

plci.

Mod de administrare

Enbrel se administreaz prin injectare subcutanat. Enbrel pulbere pentru soluie trebuie reconstituit

nainte de administrare cu 1 ml solvent (vezi pct. 6.6).

5La punctul 7 al prospectului, Instruciuni pentru prepararea i administrarea injeciei cu Enbrel, sunt

date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea coninutului reconstituit al flaconului de

Enbrel.

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1.

Sepsis sau risc de sepsis.

Nu trebuie s fie iniiat un tratament cu Enbrel la pacienii cu infecii active, inclusiv infeciile cronice

sau localizate.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Infecii

naintea, n timpul i dup tratamentul cu Enbrel, pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii

infeciilor, lundu-se n considerare faptul c timpul mediu de njumtire prin eliminare al

etanerceptului este de aproximativ 70 ore (cu variaii ntre 7 i 300 ore).

n cazul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave, stri de sepsis, tuberculoz i infecii

oportuniste, incluznd infecii fungice invazive, listerioz i legioneloz (vezi pct. 4.8). Aceste infecii

au fost provocate de bacterii, micobacterii, fungi, virusuri i parazii (incluznd protozoare). n unele

cazuri, nu au fost identificate anumite infecii fungice i alte infecii oportuniste, ceea ce a condus la

ntrzierea administrrii tratamentului adecvat i uneori la deces. Cnd se evalueaz pacienii pentru

riscul de apariie a infeciilor, trebuie luat n considerare riscul acestora pentru infecii oportuniste

relevante (de exemplu, expunere la micoze endemice).

Pacienii care dezvolt o nou infecie n timpul tratamentului cu Enbrel trebuie monitorizai

ndeaproape. n cazul n care pacientul dezvolt o infecie grav, administrarea Enbrel trebuie s fie

oprit. Sigurana i eficacitatea Enbrel la pacienii cu infecii cronice nu au fost evaluate. Medicii

trebuie s adopte o atitudine precaut atunci cnd iau n considerare utilizarea Enbrel la pacienii cu

istoric de infecii recurente sau cronice, sau care prezint stri de fond ce i pot predispune la infecii,

cum sunt diabetul zaharat n stadiu avansat sau insuficient controlat.

Tuberculoz

La pacienii crora li s-a administrat Enbrel s-au raportat cazuri de tuberculoz activ, incluznd

tuberculoz miliar i tuberculoz cu localizri extra-pulmonare.

naintea nceperii tratamentului cu Enbrel, toi pacienii trebuie evaluai n vederea depistrii att a

tuberculozei active ct i a celei inactive (latente). Aceast evaluare trebuie s includ o anamnez

medical detaliat cu privire la antecedente personale de tuberculoz sau posibile contacte anterioare

cu pacieni cu tuberculoz i la tratamente imunosupresoare precedente i/sau curente. La toi pacienii

trebuie efectuate teste de screening adecvate, cum sunt testul cutanat la tuberculin i radiografia

toracic (se pot aplica recomandrile locale). Se recomand ca efectuarea acestor teste s fie

nregistrat n Cardul de avertizare a pacientului. Se amintete medicilor care prescriu Enbrel despre

riscul rezultatelor fals negative ale testelor cutanate la tuberculin, n special la pacienii care au

afeciuni grave sau sunt imunocompromii.

Tratamentul cu Enbrel nu trebuie iniiat dac este diagnosticat tuberculoza activ. Dac este

diagnosticat tuberculoza inactiv (latent), trebuie iniiat tratamentul tuberculozei latente, prin

administrarea terapiei antituberculoase, naintea nceperii tratamentului cu Enbrel i n conformitate cu

recomandrile locale. n acest caz trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc al terapiei cu

Enbrel.

6Toi pacienii trebuie sftuii s se adreseze medicului dac apar semne sau simptome sugestive de

tuberculoz (de exemplu: tuse persistent, caexie sau scdere ponderal, subfebrilitate) n timpul sau

dup tratamentul cu Enbrel.

Reactivarea hepatitei B

S-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienii infectai anterior cu virusul hepatitic B

(VHB) i crora li s-au administrat simultan antagoniti de TNF, inclusiv Enbrel. Acestea includ

raportri ale reactivrii hepatitei B la pacienii care au fost depistai anti-HBc pozitivi, dar HBsAg

negativi. Pacienii trebuie testai pentru depistarea infeciei VHB naintea iniierii tratamentului cu

Enbrel. Pacienilor care au fost depistai pozitivi pentru infecia cu VHB li se recomand s se

adreseze unui medic cu experien n tratamentul hepatitei B. Se impune pruden cnd se

administreaz Enbrel la pacieni infectai anterior cu VHB. Aceti pacieni trebuie monitorizai n

vederea depistrii semnelor i simptomelor de infecie activ cu VHB, pe durata tratamentului i timp

de cteva sptmni dup ncetarea acestuia. Nu sunt disponibile date adecvate provenite de la

pacienii infectai cu VHB i tratai cu terapie antiviral n asociere cu terapie cu antagoniti de TNF.

La pacienii care dezvolt infecii cu VHB, administrarea Enbrel trebuie oprit i trebuie iniiat

terapia antiviral eficient, cu tratament de susinere adecvat.

Agravarea hepatitei C

Au existat raportri privind agravarea hepatitei C la pacienii crora li se administreaz Enbrel. Enbrel

trebuie utilizat cu precauie la pacienii cu antecedente de hepatit C.

Tratamentul asociat cu anakinra

Administrarea concomitent a Enbrel i anakinra a fost asociat cu un risc crescut de infecii grave i

de neutropenie, n comparaie cu tratamentul numai cu Enbrel. Aceast asociere terapeutic nu a

prezentat un beneficiu clinic sporit. Prin urmare, utilizarea asociat a Enbrel i anakinra nu este

recomandat (vezi pct. 4.5 i 4.8).

Tratamentul asociat cu abatacept

n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei

evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei

nu este recomandat (vezi pct. 4.5).

Reacii alergice

Capacul acului seringii preumplute conine latex (cauciuc natural uscat), care ar putea determina

reacii de hipersensibilizare atunci cnd este manipulat de ctre persoane cu sensibilitate cunoscut sau

posibil la latex, precum i n cazul administrrii Enbrel la asemenea persoane.

Reaciile alergice asociate administrrii Enbrel au fost raportate n mod frecvent. Reaciile alergice au

inclus edem angioneurotic i urticarie; au existat cazuri de reacii grave. n cazul apariiei unei reacii

alergice sau anafilactice grave, administrarea Enbrel trebuie ntrerupt imediat, cu iniierea unui

tratament adecvat.

Imunosupresie

Exist posibilitatea ca antagonitii de TNF, inclusiv Enbrel, s afecteze mecanismele de aprare ale

gazdei mpotriva infeciilor i malignitilor, ntruct TNF mediaz reacia inflamatorie i moduleaz

rspunsurile imune celulare. n cadrul unui studiu pe 49 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid,

tratai cu Enbrel, nu a aprut niciun indiciu de diminuare a hipersensibilitii ntrziate, de diminuare a

valorilor de imunoglobulin sau de modificare a numerelor populaiilor de celule efectoare.

Doi pacieni cu artrit juvenil idiopatic au dezvoltat o infecie cu varicel nsoit de semne i

simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr sechele. n cazul pacienilor care au suferit o

expunere semnificativ la virusul varicelei trebuie s se ntrerup temporar tratamentul cu Enbrel i

trebuie avut n vedere tratamentul profilactic cu imunoglobulin specific virusului varicelo-zosterian.

La pacienii cu imunosupresie nu s-au evaluat sigurana i eficacitatea tratamentului cu Enbrel.

7Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Maligniti solide i hematopoietice (cu excepia cancerelor cutanate)

n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate diverse maligniti (incluznd carcinoame ale

snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.8).

n seciunile controlate ale studiilor clinice efectuate asupra antagonitilor de TNF au fost observate

mai multe cazuri de limfom n rndul pacienilor crora li s-a administrat antagonist de TNF dect n

rndul pacienilor din grupul de control. Cu toate acestea, apariia acestor cazuri a fost rar, iar

perioada de urmrire a fost mai scurt n cazul pacienilor crora li s-a administrat placebo dect n

cazul pacienilor crora li s-a administrat tratament cu antagonist de TNF. n condiii ulterioare punerii

pe pia, au fost raportate cazuri de leucemie la pacienii tratai cu antagoniti de TNF. n cazul

pacienilor cu artrit reumatoid care prezint o form prelungit, cu un nivel nalt de activitate al bolii

inflamatorii, exist un risc fundamental crescut de apariie a limfoamelor i leucemiei, ceea ce

complic evaluarea riscului.

Pe baza cunotinelor actuale, nu poate fi exclus riscul dezvoltrii de limfoame, leucemie sau alte

maligniti hematopoietice sau solide la pacienii tratai cu un antagonist de TNF. Trebuie adoptat o

atitudine precaut atunci cnd se are n vedere instituirea tratamentului cu antagoniti de TNF la

pacienii cu afeciuni maligne n antecedente sau continuarea acestui tratament la pacienii care

dezvolt o afeciune malign.

n condiii ulterioare punerii pe pia, au fost raportate afeciuni maligne, unele letale, la copii,

adolesceni i aduli tineri (cu vrste sub 22 ani) tratai cu antagoniti de TNF (iniierea tratamentului

la vrste 18 ani), inclusiv Enbrel. Aproximativ jumtate din cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri

au fost reprezentate de diverse afeciuni maligne i au inclus afeciuni maligne rare, asociate de obicei

cu imunosupresia. Nu poate fi exclus un anume risc de dezvoltare a afeciunilor maligne la copiii i

adolescenii tratai cu antagoniti de TNF.

Cancere cutanate

Melanomul i cancerul cutanat, altul dect melanomul (non-melanoma skin cancer, NMSC) s-au

raportat la pacieni crora li s-au administrat antagoniti de TNF, incluznd Enbrel. Cu o frecven

foarte mic, dup punerea pe pia s-au raportat cazuri de carcinom cu celule Merkel la pacienii

crora li s-a administrat Enbrel. Se recomand examinarea periodic a pielii la toi pacienii, n special

la cei care prezint factori de risc pentru cancerul cutanat.

Asociind rezultatele studiilor clinice controlate s-au observat mai multe cazuri de NMSC la pacienii

crora li s-a administrat Enbrel, n comparaie cu pacienii din grupul de control, n special la pacienii

cu psoriazis.

Vaccinri

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu Enbrel. Nu exist date disponibile privind

transmiterea secundar a infeciei prin vaccinuri vii la pacienii crora li se administreaz Enbrel. n

cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli cu artrit

psoriazic, 184 de pacieni au primit, de asemenea, i un vaccin multivalent pneumococic

polizaharidic, n sptmna 4. n cadrul acestui studiu, majoritatea pacienilor cu artrit psoriazic

crora li s-a administrat Enbrel au fost capabili s produc un rspuns imunitar eficace, prin

intermediul celulelor B, la vaccinul polizaharidic pneumococic, dar titrurile n agregat au fost mai

sczute n mod moderat, un numr mic de pacieni prezentnd creteri ale titrurilor de dou ori

comparativ cu pacienii crora nu li s-a administrat Enbrel. Nu este cunoscut semnificaia clinic a

acestei constatri.

Formarea de autoanticorpi

Tratamentul cu Enbrel poate conduce la formarea de anticorpi autoimuni (vezi pct. 4.8).

8Reacii hematologice

n cazul pacienilor tratai cu Enbrel au fost raportate cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare

de anemie aplastic, dintre care unele cu sfrit letal. Se recomand o atitudine precaut n cazul

pacienilor tratai cu Enbrel care prezint antecedente de discrazie sanguin. Toi pacienii i

prinii/aparintorii legali trebuie s fie avertizai asupra faptului c, n cazul n care pacientul

dezvolt semne i simptome care sugereaz o discrazie sanguin sau o infecie (de exemplu febr

persistent, dureri n gt, echimoze, sngerri, paloare) n timpul tratamentului cu Enbrel, trebuie s

solicite imediat asisten medical. Acestor pacieni trebuie s li se fac investigaii de urgen,

incluznd numrtoarea complet a elementelor figurate sanguine; n cazul n care discrazia sanguin

se confirm, tratamentul cu Enbrel trebuie oprit.

Tulburri neurologice

Au existat raportri rare de tulburri ale SNC prin demielinizare, la pacienii tratai cu Enbrel (vezi pct.

4.8). n plus, au existat raportri foarte rare de polineuropatii demielinizante periferice (incluznd

sindromul Guillain-Barr, polineuropatia cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatia

demielinizant i neuropatia motorie multifocal). Dei nu au fost efectuate studii clinice pentru

evaluarea tratamentului cu Enbrel la pacienii cu scleroz multipl, studiile clinice efectuate cu ali

antagoniti de TNF la pacieni cu scleroz multipl au indicat creteri ale activitii bolii. n cazul

prescrierii Enbrel la pacienii cu boal demielinizant pre-existent sau recent, precum i la pacienii

considerai ca prezentnd un risc crescut de a dezvolta o boal demielinizant, se recomand o

evaluare atent a raportului risc/beneficiu, care s includ o evaluare neurologic.

Tratamentul asociat

n cadrul unui studiu clinic controlat cu durata de doi ani la pacieni cu poliartrit reumatoid,

asocierea terapeutic de Enbrel i metotrexat nu a furnizat rezultate neateptate privind sigurana, iar

profilul de siguran al Enbrel atunci cnd este administrat n asociere cu metotrexatul s-a dovedit

similar cu profilele raportate n studiile care au utilizat Enbrel i metotrexat n monoterapie. Sunt n

desfurare studii pe termen lung, cu scopul de a evalua sigurana utilizrii acestei asocieri. Nu a fost

stabilit sigurana pe termen lung a utilizrii Enbrel n asociere cu alte medicamente antireumatice

modificatoare ale evoluiei bolii (MARMB).

Nu a fost studiat utilizarea Enbrel n asociere cu alte tratamente sistemice sau cu fototerapie pentru

tratamentul psoriazisului.

Insuficiena renal i hepatic

Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct. 5.2), nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu

insuficien renal sau hepatic; experiena clinic privind aceti pacieni este limitat.

Insuficiena cardiac congestiv

Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut n cazul utilizrii Enbrel la pacienii cu insuficien

cardiac congestiv (ICC). Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de agravare a ICC

la pacieni care utilizau Enbrel, cu sau fr prezena unor factori precipitani identificabili. Dou studii

clinice de mari dimensiuni, care evaluau utilizarea Enbrel n cadrul tratamentului ICC, au fost

ncheiate precoce datorit lipsei de eficacitate. Dei nu au o valoare concluziv, datele furnizate de

unul din aceste studii sugereaz o posibil tendin ctre agravarea ICC la pacienii crora li s-a

administrat tratament cu Enbrel.

Hepatita alcoolic

ntr-un studiu de faz II, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 48 pacieni spitalizai crora li

s-a administrat Enbrel sau placebo pentru tratamentul hepatitei alcoolice de intensitate moderat pn

la sever, Enbrel nu a fost eficace i rata mortalitii la pacienii crora li s-a administrat Enbrel a fost

semnificativ mai mare dup 6 luni. Prin urmare, Enbrel nu trebuie utilizat la pacieni pentru

tratamentul hepatitei alcoolice. Medicii trebuie s adopte o atitudine precaut cnd utilizeaz Enbrel la

pacieni care au, de asemenea, hepatit alcoolic de intensitate moderat pn la sever.

9Granulomatoza Wegener

Un studiu controlat cu placebo, n care 89 de pacieni aduli au fost tratai cu Enbrel n plus fa de

tratamentul standard (incluznd ciclofosfamid sau metotrexat, i glucocorticoizi), cu o durat

median de 25 de luni, nu a indicat Enbrel ca fiind un tratament eficace pentru granulomatoza

Wegener. Incidena afeciunilor maligne non-cutanate, de diferite tipuri, a fost semnificativ mai mare

la pacienii tratai cu Enbrel dect la cei din grupul de control. Enbrel nu este recomandat ca tratament

al granulomatozei Wegener.

Hipoglicemia la pacienii tratai pentru diabet

Au fost raportate cazuri de hipoglicemie n urma iniierii tratamentului cu Enbrel la pacienii care

primeau medicaie anti-diabetic, necesitnd o reducere a medicaiei anti-diabetice la unii din aceti

pacieni.

Grupe speciale de pacieni

Persoane vrstnice ( 65 ani)

n studiile de faz 3 referitoare la poliartrita reumatoid, artrita psoriazic i spondilita anchilozant,

nu au fost observate diferene globale n ceea ce privete evenimentele adverse, evenimentele adverse

grave i infeciile grave survenite la pacienii cu vrsta de 65 de ani sau mai mare care au primit

Enbrel, comparativ cu pacienii mai tineri. Cu toate acestea, trebuie adoptat o atitudine precaut n

cazul tratrii vrstnicilor i trebuie acordat o atenie deosebit n ceea ce privete apariia infeciilor.

Copii i adolesceni

Vaccinri

n msura posibilului, n cazul copiilor i adolescenilor se recomand actualizarea tuturor

imunizrilor, n conformitate cu schemele de imunizare aflate n vigoare, nainte de iniierea

tratamentului cu Enbrel (vezi Vaccinri, mai sus).

Boala inflamatorie intestinal (BII) i uveit la pacieni cu artrit juvenil idiopatic (AJI)

Au fost raportate cazuri de BII i uveit la pacieni cu AJI aflai n tratament cu Enbrel (vezi pct. 4.8).

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Tratamentul asociat cu anakinra

S-a constatat c pacienii aduli tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai mare a

infeciilor grave, n comparaie cu pacienii tratai fie cu Enbrel, fie cu anakinra, n monoterapie (date

istorice).

n plus, n cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la pacieni aduli crora li s-a administrat

metotrexat ca tratament de fond, pacienii tratai cu Enbrel i anakinra au prezentat o inciden mai

mare a infeciilor grave (7%) i a neutropeniei, n comparaie cu pacienii crora li s-a administrat

Enbrel (vezi pct. 4.4 i 4.8). Asocierea terapeutic dintre Enbrel i anakinra nu a prezentat un beneficiu

clinic crescut i, prin urmare, nu este recomandat.

Tratamentul asociat cu abatacept

n studii clinice, administrarea concomitent a abatacept i Enbrel a dus la creterea incidenei

evenimentelor adverse grave. Aceast asociere nu a demonstrat un beneficiu clinic sporit; utilizarea ei

nu este recomandat (vezi pct. 4.4).

Tratamentul asociat cu sulfasalazin

n cadrul unui studiu clinic la pacieni aduli crora li s-au administrat doze stabilite de sulfasalazin,

la care s-a asociat tratamentul cu Enbrel, pacienii din grupul care a primit asocierea terapeutic au

prezentat o scdere semnificativ din punct de vedere statistic a numrului mediu de leucocite, n

comparaie cu grupurile tratate numai cu Enbrel sau numai cu sulfasalazin. Semnificaia clinic a

acestei interaciuni nu este cunoscut. Medicii trebuie s dea dovad de precauie atunci cnd iau n

considerare terapia asociat cu sulfasalazin.

10

Non-interaciuni

n cadrul studiilor clinice nu au fost observate interaciuni n cazul administrrii Enbrel mpreun cu

glucocorticoizi, salicilai (cu excepia sulfasalazinei), antiinflamatoare nesteroidiene (AINS),

analgezice sau metotrexat. Pentru indicaii privind vaccinarea, vezi pct. 4.4.

n cadrul studiilor cu metotrexat, digoxin sau warfarin, nu s-au observat interaciuni farmacocinetice

semnificative din punct de vedere clinic, ntre medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Femei aflate la vrsta fertil

Femeile aflate la vrsta fertil trebuie sftuite s utilizeze msuri de contracepie adecvate pentru a

evita sarcina n timpul tratamentului cu Enbrel i n urmtoarele trei sptmni dup ntreruperea

tratamentului.

Sarcina

Studiile de toxicitate asupra procesului de dezvoltare, efectuate la obolani i iepuri, nu au evideniat

niciun efect duntor asupra fetusului sau obolanului nou-nscut, datorat etanerceptului. Nu s-au

efectuat studii privind utilizarea Enbrel la femeile gravide. n aceste condiii, Enbrel nu este

recomandat n timpul sarcinii.

Etanercept traverseaz placenta i a fost detectat n serul sugarilor nscui din paciente tratate cu

Enbrel n timpul sarcinii. Impactul clinic al acestui fapt nu este cunoscut; totui, sugarii pot prezenta

un risc crescut de infecii. n general, nu este recomandat administrarea vaccinurilor cu virusuri vii la

sugari timp de 16 sptmni dup ultima doz de Enbrel administrat mamei.

Alptarea

S-a raportat c etanercept este excretat n laptele uman dup administrare subcutanat. La femelele de

obolan care alptau, dup administrare subcutanat, etanerceptul a fost excretat n lapte i a fost

detectat n serul puilor alptai. ntruct imunoglobulinele, la fel ca multe alte medicamente, pot fi

excretate n laptele uman, trebuie decis dac s se ntrerup alptarea sau s se ntrerup tratamentul cu

Enbrel, lund n considerare beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind toxicitatea peri- i postnatal a etanerceptului, precum i

efectele acestuia asupra fertilitii i performanei reproductive generale.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt reaciile la locul de injectare (cum ar fi durerea,

tumefierea, pruritul, eritemul i sngerrile la locul injectrii), infecii (cum ar fi infecii ale tractului

respirator superior, bronit, infecii ale vezicii urinare i infecii cutanate), reacii alergice, apariia

autoanticorpilor, pruritul i febra.

De asemenea, au fost raportate reacii adverse severe n timpul tratamentului cu Enbrel. Antagonitii

TNF, cum este Enbrel, afecteaz sistemul imunitar, iar utilizarea lor poate afecta mecanismele de

aprare ale organismului mpotriva infeciei i a cancerului. Infeciile severe afecteaz mai puin de 1

din 100 pacieni tratai cu Enbrel. Au fost raportate inclusiv infecii fatale sau care pot pune viaa n

pericol i septicemie. De asemenea, n timpul utilizrii Enbrel au fost raportate diferite maligniti,

printre care cancerul de sn, de plmn, cutanat i ganglionar (limfom).

11

Reacii adverse severe hematologice, neurologice i autoimmune au fost, de asemenea, raportate.

Acestea includ i cazuri rare de pancitopenie i cazuri foarte rare de anemie aplastic. Reacii de

demielinzare la nivelul sistemului nervos central sau periferic au fost raportate rar i, respectiv, foarte

rar n timpul tratamentului cu Enbrel. Au fost raportate cazuri rare de lupus, de afeciuni asociate cu

lupusul i de vasculit.

Lista n format tabelar a reaciilor adverse

Lista de reacii adverse prezentat mai jos se bazeaz pe experiena acumulat n cadrul studiilor

clinice efectuate la aduli i a experienei ulterioare punerii pe pia.

n cadrul gruprii pe organe, aparate i sisteme, reaciile adverse sunt prezentate conform criteriului

frecvenelor de apariie (numrul de pacieni la care se ateapt s apar respectiva reacie advers),

utiliznd urmtoarele categorii: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 i

12

Foarte rare: Evenimente demielinizante periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barr,

polineuropatie cronic inflamatorie demielinizant, polineuropatie

demielinizant i neuropatie motorie multifocal (vezi pct. 4.4)

Tulburri oculare:

Mai puin frecvente: Uveit, sclerit

Tulburri cardiace:

Rare: Agravri ale insuficienei cardiace congestive (vezi pct. 4.4)

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale:

Mai puin frecvente: Boli pulmonare interstiiale (inclusiv pneumonit i fibroz pulmonar)*

Tulburri hepatobiliare:

Rare: Valori crescute ale enzimelor hepatice, hepatit autoimun

Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat:

Frecvente: Prurit

Mai puin frecvente: Edem angioneurotic, urticarie, erupii cutanate, erupii cutanate

psoriaziforme, psoriazis (incluznd psoriazisul incipient sau agravat i cel

pustular, n principal palmar i plantar)

Rare: Vasculit cutanat (incluznd vasculit leucocitoclastic), sindromul

Stevens-Johnson, eritem poliform

Foarte rare: Necroliz epidermic toxic

Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv:

Rare: Lupus eritematos cutanat subacut, lupus eritematos discoid, sindrom

lupoid

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare:

Foarte frecvente: Reacii la locul de injectare (incluznd sngerare, echimoze, eritem,

prurit, durere, tumefiere)*

Frecvente: Febr

* Vezi Descrierea reaciilor adverse selectate, mai jos.

Descrierea reaciilor adverse selectate

Maligniti i alte tulburri limfoproliferative

Au fost observate o sut douzeci i nou (129) de noi maligniti de diferite tipuri, la 4114 pacieni cu

poliartrit reumatoid tratai n cadrul studiilor clinice efectuate cu Enbrel pentru un timp aproximativ

de pn la 6 ani, inclusiv 231 de pacieni tratai cu Enbrel n asociere cu metotrexat n cadrul studiului

de 2 ani controlat fa de medicaie activ. Ratele i incidenele de apariie n cadrul acestor studii

clinice au fost similare cu cele anticipate pentru populaia studiat. Un numr total de 2 maligniti a

fost raportat n cadrul studiilor clinice cu durata aproximativ de 2 ani, care au inclus 240 de pacieni

cu artrit psoriazic tratai cu Enbrel. n cadrul studiilor clinice efectuate pe o perioad mai mare de

2 ani, la 351 de pacieni cu spondilit anchilozant, au fost raportate 6 maligniti la pacienii tratai cu

Enbrel. La un grup de 2711 pacieni cu psoriazis n plci tratai cu Enbrel n cadrul studiilor dublu-orb

i deschise cu durata de pn la 2,5 ani au fost raportate 30 maligniti i 43 cancere cutanate, altele

dect melanomul.

13

La un grup de 7416 pacieni tratai cu Enbrel, inclui n studii privind poliartrita reumatoid, artrita

psoriazic, spondilita anchilozant i psoriazisul, au fost raportate 18 limfoame.

n perioada ulterioar punerii pe pia au fost raportate, de asemenea, diverse maligniti (incluznd

carcinoame ale snului i pulmonare, precum i limfoame) (vezi pct. 4.4).

Reacii la locul de injectare

Pacienii cu boli reumatice tratai cu Enbrel au prezentat o inciden semnificativ mai mare a reaciilor

aprute la locul de injectare, comparativ cu cei crora li s-a administrat placebo (36% fa de 9%).

Reaciile la locul de injectare au aprut, de obicei, n prima lun. Durata lor medie aproximativ a fost

de 3 pn la 5 zile. n grupurile de tratament cu Enbrel, n majoritatea cazurilor de reacii la locul de

injectare nu a fost administrat niciun tratament, iar pentru majoritatea pacienilor care au primit totui

un tratament acesta a constat n preparate topice, cum sunt corticosteroizii, sau n antihistaminice

orale. n plus, unii pacieni au dezvoltat o revenire a reaciilor la locul de injectare caracterizat

printr-o reacie a pielii la locul ultimei injecii, mpreun cu apariia simultan de reacii la locurile de

injectare folosite anterior. Aceste reacii au fost, n general, tranzitorii, i nu au revenit pe durata

tratamentului.

n cadrul studiilor clinice controlate, la pacieni cu psoriazis n plci, aproximativ 13,6% dintre

pacienii tratai cu Enbrel au dezvoltat reacii la locul de injectare, fa de 3,4% dintre pacienii crora

li s-a administrat placebo, pe durata primelor 12 sptmni de tratament.

Infecii grave

n studiile controlate cu placebo nu a fost observat nicio cretere a incidenei infeciilor grave (letale,

care amenin supravieuirea sau care necesit spitalizare sau tratament antibiotic pe cale

intravenoas). Infeciile grave au aprut la 6,3% din pacienii cu poliartrit reumatoid tratai cu

Enbrel timp de cel mult 48 de luni. Acestea au inclus abcese (cu diferite localizri), bacteriemie,

bronit, bursit, celulit, colecistit, diaree, diverticulit, endocardit (suspectat), gastroenterit,

hepatit B, herpes zoster, ulcer de gamb, infecii bucale, osteomielit, otit, peritonit, pneumonie,

pielonefrit, sepsis, artrit septic, sinuzit, infecii cutanate, ulcere cutanate, infecii ale tractului

urinar, vasculit i infectarea plgilor. n cadrul studiului de 2 ani controlat fa de medicaie activ, n

care pacienii au fost tratai fie cu Enbrel n monoterapie, fie cu metotrexat n monoterapie, fie cu

Enbrel n asociere cu metotrexat, ratele de apariie a infeciilor grave au fost similare la toate grupurile

de tratament. Totui, nu poate fi exclus perspectiva ca asocierea dintre Enbrel i metotrexat s fie

asociat cu o cretere a ratei infeciilor.

Nu au fost constatate diferene n ceea ce privete ratele de apariie a infeciilor ntre pacienii tratai cu

Enbrel i cei crora li s-a administrat placebo pentru psoriazis n plci n cadrul studiilor placebo-

controlate cu durata de pn la 24 de sptmni. Infeciile grave aprute la pacienii tratai cu Enbrel

au inclus celulit, gastroenterit, pneumonie, colecistit, osteomielit, gastrit, apendicit, fasciit

streptococic, miozit, oc septic, diverticulit i abcese. n cadrul studiilor efectuate n regim dublu-

orb i n regim deschis la pacieni cu artrit psoriazic, un pacient a raportat o infecie grav

(pneumonie).

n cursul utilizrii Enbrel au fost raportate infecii grave i letale; agenii patogeni raportai au inclus

bacterii, micobacterii (inclusiv agentul cauzator al tuberculozei), virusuri i fungi. Unele din aceste

infecii au intervenit n primele cteva sptmni dup iniierea tratamentului cu Enbrel, la pacienii

care prezentau patologii subiacente (de exemplu: diabet zaharat, insuficien cardiac congestiv,

antecedente de infecii active sau cronice), n plus fa de poliartrita reumatoid (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Enbrel ar putea crete rata mortalitii la pacienii cu stare de sepsis instalat.

Infeciile oportuniste au fost raportate n asociere cu Enbrel, incluznd infecii invazive fungice,

parazitare (incluznd protozoarice), virale (incluznd herpes zoster), bacteriene (incluznd Listeria i

Legionella) i infecii micobacteriene atipice. ntr-un set comun de date provenite din studiile clinice,

frecvena general a infeciilor oportuniste a fost de 0,09% pentru 15402 subieci crora li s-a

administrat Enbrel. Rata de expunere ajustat a fost de 0,06 evenimente pentru 100 pacieni-ani. n

14

experiena dup punerea medicamentului pe pia, aproximativ jumtate dintre toate raportrile de caz

privind infeciile oportuniste la nivel mondial au fost infecii fungice invazive. Cel mai frecvent

raportate infecii fungice invazive au inclus Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma.

Infeciile fungice invazive au reprezentat mai mult de jumtate din cazurile letale la pacienii care au

prezentat infecii oportuniste. Majoritatea raportrilor cu evoluie letal au fost la pacieni cu

pneumonie cu Pneumocystis, infecii fungice sistemice nespecificate i aspergiloz (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

La pacienii aduli au fost efectuate teste ale mostrelor de ser n scopul detectrii autoanticorpilor, n

momente diferite. Dintre pacienii cu poliartrit reumatoid evaluai pentru prezena anticorpilor

antinucleari (AAN), procentul de pacieni care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru AAN

(1:40) a fost mai mare n rndul pacienilor tratai cu Enbrel (11%) dect n rndul pacienilor tratai

cu placebo (5%). Procentul pacienilor care au dezvoltat o reacie pozitiv nou-aprut pentru

anticorpii anti-ADN dublu catenar a fost, de asemenea, mai mare, att la dozarea radioimunologic

(15% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de 4% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo), ct

i la testul cu Crithidia luciliae (3% dintre pacienii tratai cu Enbrel fa de niciunul dintre pacienii

crora li s-a administrat placebo). Proporia pacienilor tratai cu Enbrel care au dezvoltat anticorpi

anti-cardiolipin a fost la fel de mare ca i n cazul pacienilor tratai cu placebo. Impactul pe termen

lung al tratamentului cu Enbrel asupra evoluiei bolilor autoimune nu este cunoscut.

Au fost raportate cazuri rare de pacieni, incluznd pacieni cu factor reumatoid pozitiv, care au

dezvoltat ali autoanticorpi n asociaie cu un sindrom lupoid sau cu erupii compatibile, din punct de

vedere al aspectului clinic i rezultatelor biopsiei, cu lupusul cutanat subacut sau cu lupusul discoid.

Pancitopenia i anemia aplastic

Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de pancitopenie i anemie aplastic, dintre

care unele au avut sfrit letal (vezi pct. 4.4).

Bolile pulmonare interstiiale

Au existat raportri ulterioare punerii pe pia de cazuri de boli pulmonare interstiiale (inclusiv

pneumonit i fibroz pulmonar), dintre care unele au avut sfrit letal.

Tratamentul asociat cu anakinra

n cadrul studiilor n care pacienilor aduli li s-a administrat tratament concomitent cu Enbrel i

anakinra, s-a observat o rat de apariie a infeciilor grave mai mare dect n cazul pacienilor crora li

s-a administrat numai Enbrel, iar 2% dintre pacieni (3/139) au dezvoltat neutropenie (numrul absolut

al neutrofilelor 1000/mm3). Aflat n condiii de neutropenie, un pacient a dezvoltat celulit, care s-a

rezolvat prin spitalizare (vezi pct. 4.4 i 4.5).

Copii i adolesceni

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic

n general, evenimentele adverse aprute la pacienii copii cu artrit juvenil idiopatic au fost

similare, din punct de vedere al frecvenei de apariie i tipului de reacie, cu cele observate la pacienii

aduli. Diferenele fa de pacienii aduli, mpreun cu alte aspecte particulare, sunt discutate n

paragrafele de mai jos.

Tipurile de infecii observate n cadrul studiilor clinice la pacieni cu artrit juvenil idiopatic, cu

vrste cuprinse ntre 2 i 18 ani, au fost, n general, uoare pn la moderate i concordante cu cele

observate n mod obinuit la populaia de pacieni copii din ambulator. Evenimentele adverse grave

raportate au inclus varicela nsoit de semne i simptome de meningit aseptic, care s-a remis fr

sechele (vezi i pct. 4.4), apendicit, gastroenterit, depresie/tulburri de personalitate, ulcer cutanat,

esofagit/gastrit, oc septic cu streptococ de grup A, diabet zaharat de tip I precum i infecii ale

esuturilor moi i infecii ale plgilor post-operatorii.

n cadrul unui studiu la copii cu artrit juvenil idiopatic, cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, 43 din

cei 69 (62%) de copii au suferit o infecie pe durata tratamentului cu Enbrel, n 3 luni de studiu (prima

parte, n regim deschis), iar frecvena i gravitatea infeciilor a fost similar la cei 58 de pacieni care

15

au ncheiat cele 12 luni de extensie a studiului, cu tratament n regim deschis. Tipurile i proporia

evenimentelor adverse ntlnite la pacienii cu artrit juvenil idiopatic au fost similare cu cele

observate n cadrul studiilor cu Enbrel la pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, majoritatea fiind

uoare. Au fost raportate cteva reacii adverse, mai frecvent n rndul celor 69 de pacieni cu artrit

juvenil idiopatic crora li s-a administrat tratament cu Enbrel timp de 3 luni, dect n rndul celor

349 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid. Acestea includ cefalee (19% dintre pacieni,

1,7 evenimente per pacient-an), grea (9%, 1,0 evenimente per pacient-an), durere abdominal (19%,

0,74 evenimente per pacient-an) i vrsturi (13%, 0,74 evenimente per pacient-an).

n cadrul studiilor clinice privind artrita juvenil idiopatic s-au raportat patru cazuri de sindrom de

activare macrofagic.

Dup punerea pe pia, au fost raportate cazuri de boal inflamatorie intestinal i uveit la pacieni cu

AJI aflai n tratament cu Enbrel, incluznd un numr foarte mic de cazuri cu reacie pozitiv la

readministrare (vezi pct. 4.4).

Reacii adverse la pacienii copii i adolesceni cu psoriazis n plci

n cadrul unui studiu cu durata de 48 de sptmni, la 211 copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre

4 i 17 ani, cu psoriazis n plci, reaciile adverse raportate au fost similare cu cele observate n studiile

anterioare la aduli cu psoriazis n plci.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru

permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din

domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului

naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V.

4.9 Supradozaj

n cadrul studiilor clinice la pacieni cu poliartrit reumatoid nu s-a impus necesitatea limitrii

dozajului din cauza toxicitii. Cel mai nalt nivel de dozare evaluat a fost reprezentat de o ncrcare

intravenoas de 32 mg/m2

urmat de doze subcutanate de 16 mg/m2, administrate de dou ori pe

sptmn. Un pacient cu poliartrit reumatoid i-a auto-administrat din greeal o doz subcutanat

de 62 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn timp de 3 sptmni, fr s nregistreze reacii adverse.

Nu exist antidot cunoscut pentru Enbrel.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroz tumoral alfa (TNF-),

codul ATC: L04AB01

Factorul de necroz tumoral (TNF) reprezint o citokin dominant n cadrul procesului inflamator al

poliartritei reumatoide. Valorile crescute de TNF se regsesc, de asemenea, n membrana sinovial i

n plcile psoriazice ale pacienilor cu artrit psoriazic, precum i n serul i n esutul sinovial al

pacienilor cu spondilit anchilozant. n cazul psoriazisului n plci, infiltrarea cu celule inflamatorii

incluznd celulele T conduce la o cretere a valorilor TNF n leziunile psoriazice, comparativ cu

valorile existente n pielea neafectat. Etanerceptul este un inhibitor competitiv al legrii TNF pe

receptorii si de pe suprafaa celulelor, inhibnd n acest fel activitatea biologic a TNF. TNF i

limfotoxina sunt citokine pro-inflamatorii care se leag pe dou tipuri distincte de receptori de pe

suprafaa celular: receptorul factorului de necroz tumoral de 55-kilodaltoni (p55) i cel de

75-kilodaltoni (p75) (TNFR). Ambele tipuri de receptori exist n mod natural, att n forma legat de

membran, ct i n forma solubil. Se consider c tipul solubil de TNFR regleaz activitatea

biologic a TNF.

16

TNF i limfotoxina se gsesc n principal sub form de homotrimeri, activitatea lor biologic fiind

dependent de legarea ncruciat cu TNFR de pe suprafaa celular. Receptorii dimerici solubili

precum etanerceptul posed o afinitate pentru TNF mai mare dect a receptorilor monomerici i

reprezint inhibitori competitivi ai legrii TNF pe receptorii si celulari cu un grad de poten

semnificativ mai mare. n plus, utilizarea unui fragment Fc imunoglobulinic ca element de fuziune n

construcia unui receptor dimeric este de natur s confere un timp de njumtire seric mai lung.

Mecanism de aciune

O mare parte din patologia articular care intervine n poliartrita reumatoid i spondilita anchilozant,

precum i din patologia cutanat care intervine n psoriazisul n plci, este mediat de molecule pro-

inflamatorii, ce fac parte dintr-o reea cinetic controlat de TNF. Se consider c mecanismul de

aciune al etanerceptului const n inhibarea competitiv a legrii TNF la TNFR de pe suprafaa

celulelor, inhibnd astfel rspunsurile celulare mediate de TNF i conducnd la inactivitatea biologic

a TNF. Etanerceptul poate, de asemenea, modula rspunsurile biologice controlate de alte molecule

aflate mai jos n cascada funcional (de exemplu citokine, molecule de adeziune sau proteinaze), a

cror aciune este indus sau reglat de TNF.

Eficacitatea i sigurana clinic

Aceast seciune prezint date obinute n cadrul a patru studii randomizate i controlate, efectuate la

pacieni aduli cu poliartrit reumatoid, un studiu la pacieni aduli cu artrit psoriazic, un studiu la

pacieni aduli cu spondilit anchilozant, un studiu la pacieni aduli cu spondilartrit axial fr

semne radiologice, patru studii la pacieni aduli cu psoriazis n plci, trei studii asupra artritei juvenile

idiopatice i un studiu la pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci.

Pacieni aduli cu poliartrit reumatoid

Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.

Studiul a evaluat 234 de pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ la care s-a nregistrat un eec

terapeutic cu cel puin unul dar nu mai mult de patru medicamente antireumatice modificatoare ale

evoluiei bolii (MARMB). Au fost administrate doze s.c. de 10 mg sau 25 mg de Enbrel sau placebo,

de dou ori pe sptmn timp de 6 luni consecutive. Rezultatele acestui studiu controlat au fost

exprimate n procente de ameliorare a poliartritei reumatoide, utiliznd criteriile de rspuns ale

American College of Rheumatology (ACR).

Rspunsurile ACR 20 i 50 au fost mai mari n cazul pacienilor tratai cu Enbrel, la 3 i la 6 luni,

comparativ cu pacienii crora li s-a administrat placebo (ACR 20: Enbrel 62% i 59%, placebo 23%

i 11% respectiv la 3 i 6 luni; ACR 50: Enbrel 41% i 40%, placebo 8% i 5% respectiv la 3 i 6 luni;

p

17

clinice, efectuate n regim deschis, au fost observate rspunsuri stabile i durabile timp de pn la

48 de luni la pacienii crora li s-a administrat Enbrel fr ntrerupere; nu exist experien cu

tratamente pe o durat mai lung.

Compararea eficacitii Enbrel cu cea a metotrexatului a reprezentat obiectivul final principal al unui

studiu randomizat, controlat fa de medicaie activ, cu evaluri radiografice n regim orb, la 632 de

pacieni aduli cu poliartrit reumatoid activ (durat

18

nesatisfctor la cel puin un medicament antireumatic modificator al evoluiei bolii (MARMB), altul

dect metotrexatul.

Pacienii din grupul tratat cu Enbrel n asociere cu metotrexat au prezentat rspunsuri ACR 20, ACR

50, ACR 70 i mbuntiri ale scorurilor SAB i HAQ semnificativ mai mari, att la 24 de sptmni

ct i la 52 de sptmni, fa de pacienii din ambele grupuri de monoterapie (rezultatele sunt

prezentate n tabelul de mai jos). Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i

metotrexat, fa de monoterapia cu Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup

24 de luni.

Rezultatele privind eficacitatea clinic dup 12 luni: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs.

Enbrel n asociere cu Metotrexat la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani

Obiectiv final Metotrexat

(n = 228)

Enbrel

(n = 223)

Enbrel +

Metotrexat

(n = 231)

Rspunsuri ACRa

ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% ,

ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% ,

ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% ,

SAB

Scorul la momentul iniialb

5,5 5,7 5,5

Scorul n sptmna 52b

3,0 3,0 2,3,

Remisiec

14% 18% 37%,

HAQ

La momentul iniial 1,7 1,7 1,8

n sptmna 52 1,1 1,0 0,8,

a: Pacienii care nu au ncheiat o perioad de 12 luni de participare la studiu au fost considerai

ca non-respondeni.

b: Valori medii ale SAB (Scorul de activitate a bolii).

c: Remisia este definit ca o valoare a SAB

19

Progresia radiografic: Comparaia Enbrel vs. Metotrexat vs. Enbrel n asociere cu Metotrexat

la pacieni cu PR cu vechime ntre 6 luni i 20 de ani (rezultatele la 12 luni)

Compararea valorilor p, luate dou cte dou: * = p < 0,05 la compararea Enbrel

vs. metotrexat, = p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. metotrexat i

= p < 0,05 la compararea Enbrel + metotrexat vs. Enbrel.

Avantaje semnificative furnizate de terapia asociat cu Enbrel i metotrexat, fa de monoterapia cu

Enbrel sau cu metotrexat, au fost observate, de asemenea, dup 24 de luni. n mod similar, avantaje

semnificative furnizate de monoterapia cu Enbrel fa de monoterapia cu metotrexat au fost observate,

de asemenea, dup 24 de luni.

n cadrul unei analize n care toi pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au fost

considerai ca nregistrnd o agravare a bolii, procentul de pacieni la care nu s-a constatat o agravare a

bolii (modificarea TSS 0,5) la 24 de luni a fost mai mare n grupul tratat cu Enbrel n asociere cu

metotrexat dect n grupurile tratate cu Enbrel sau cu metotrexat n monoterapie (62%, 50%, respectiv

36%; p

20

urmtoarele forme: (1) interesare distal interfalangian (DIF); (2) artrit poliarticular (absena

nodulilor reumatoizi i prezena psoriazisului); (3) artrit mutilant; (4) artrit psoriazic asimetric;

sau (5) anchiloz spondiliform. Pacienii prezentau, de asemenea, psoriazis n plci, cu o leziune-int

minim de 2 cm n diametru. Pacienii au fost tratai anterior cu AINS (86%), MARMB (80%), i

corticosteroizi (24%). Pacienii aflai pe tratament cu metotrexat (administrat n mod stabil timp de

2 luni) i-au putut continua tratamentul cu o doz stabil de 25 mg pe sptmn de metotrexat.

Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de stabilire a dozelor la pacienii cu

poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe sptmn timp de 6 luni. La sfritul

studiului dublu-orb, pacienii au putut intra ntr-un studiu deschis, de extensie pe termen lung, pentru o

durat total de pn la 2 ani.

Rspunsurile clinice au fost exprimate sub form de procente din pacienii care au obinut rspunsurile

ACR 20, 50, i 70, precum i procente de mbuntire n ceea ce privete criteriile de rspuns n

artrita psoriazic (CRAP). Rezultatele sunt prezentate pe scurt n tabelul de mai jos.

Rspunsurile pacienilor cu artrit psoriazic n cadrul unui

studiu controlat cu placebo

Procentaj de pacieni

Placebo Enbrela

Rspuns n artrita psoriazic n = 104 n = 101

ACR 20

Luna 3 15 59b

Luna 6 13 50b

ACR 50

Luna 3 4 38b

Luna 6 4 37b

ACR 70

Luna 3 0 11b

Luna 6 1 9c

CRAP

Luna 3 31 72b

Luna 6 23 70b

a: 25 mg Enbrel s.c., de dou ori pe sptmn

b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n rndul pacienilor cu artrit psoriazic aflai pe tratament cu Enbrel rspunsurile clinice au fost

evidente la momentul primei vizite (4 sptmni) i s-au meninut pe durata celor 6 luni de tratament.

Enbrel s-a dovedit superior fa de placebo, n mod semnificativ, la toate criteriile de msurare a

activitii bolii (p < 0,001), iar rspunsurile obinute cu sau fr tratament concomitent cu metotrexat

au fost similare. Calitatea vieii la pacienii cu artrit psoriazic a fost evaluat la fiecare moment de

referin, utiliznd indicele de invaliditate al HAQ. Indicele de invaliditate a fost semnificativ

mbuntit, n toate momentele de referin, la pacienii tratai cu Enbrel n comparaie cu cei crora li

s-a administrat placebo (p < 0,001).

Modificrile radiografice au fost evaluate n studiul privind artrita psoriazic. S-au efectuat radiografii

ale minilor i zonelor carpiene la momentul iniial i dup 6, 12 i 24 de luni. Scorul total Sharp

(TSS) dup 12 luni este prezentat n tabelul de mai jos. ntr-o analiz n care s-a considerat c toi

pacienii care au abandonat studiul, indiferent de motiv, au prezentat progresii, procentul pacienilor

fr progresie (modificarea TSS 0,5) dup 12 luni a fost mai mare n grupul la care s-a administrat

Enbrel comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (73%, respectiv 47%; p 0,001). Efectul

Enbrel asupra progresiei radiografice a fost meninut la pacienii care au continuat tratamentul n

21

timpul celui de-al doilea an. S-a observat ncetinirea distrugerii articulare periferice la pacienii cu

implicare poliarticular simetric.

Modificarea medie anual (ES) de la valoarea iniial n scorul total Sharp

Placebo Etanercept

Timp (n = 104) (n = 101)

Luna 12 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a

ES = eroare standard.

a. p = 0,0001.

Tratamentul cu Enbrel a produs o mbuntire a funciei fizice n timpul perioadei n regim dublu-orb

i acest efect benefic s-a meninut n timpul expunerii pe termen lung, de pn la 2 ani.

Exist dovezi insuficiente privind eficacitatea Enbrel la pacienii cu artropatii de tipul spondilitei

anchilozante i artritei psoriazice mutilante, datorit numrului mic de pacieni studiai.

Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit psoriazic la regimul terapeutic cu doze de 50 mg, o dat

pe sptmn. Dovezile privind eficacitatea regimului terapeutic cu o singur doz pe sptmn la

aceast populaie de pacieni se bazeaz pe datele furnizate de studiile la pacienii cu spondilit

anchilozant.

Pacieni aduli cu spondilit anchilozant

Eficacitatea Enbrel n tratarea spondilitei anchilozante a fost evaluat n cadrul a 3 studii randomizate

n regim dublu-orb, care au comparat doza de 25 mg de Enbrel, administrat de dou ori sptmn, cu

placebo. Numrul total de pacieni nrolai a fost de 401, dintre care 203 au fost tratai cu Enbrel. Cel

mai mare dintre aceste studii clinice (n= 277) a nrolat pacieni cu vrste cuprinse ntre 18 i 70 de ani,

care aveau spondilit anchilozant activ, definit pe scala vizual analogic (SVA) prin scoruri 30

pentru media duratei i intensitii redorii matinale, plus scoruri SVA 30 pentru cel puin 2 din

urmtorii 3 parametri: evaluarea global a pacientului; media valorilor SVA pentru durerea nocturn

de spate i durerea total de spate; media a 10 puncte ale indicelui funcional Bath pentru spondilita

anchilozant (BASFI). Pacienii care primeau tratament cu MARMB, AINS sau corticosteroizi i-au

putut continua aceste tratamente, n doze stabile. Pacienii cu anchiloz complet a coloanei vertebrale

nu au fost inclui n studiu. Au fost administrate doze de 25 mg de Enbrel (pe baza studiilor de

stabilire a dozelor la pacienii cu poliartrit reumatoid) sau placebo, subcutanat, de dou ori pe

sptmn timp de 6 luni, la 138 de pacieni.

Msura principal a eficacitii (ASAS 20) a fost o mbuntire de 20% la cel puin 3 din cele

4 domenii de evaluare n spondilita anchilozant (ASAS) (evaluarea global a pacientului, durerea de

spate, BASFI i inflamaia), mpreun cu absena deteriorrii pe domeniul rmas. Rspunsurile ASAS

50 i 70 au utilizat aceleai criterii, cu o mbuntire de 50%, respectiv 70%.

n comparaie cu placebo, tratamentul cu Enbrel a condus la mbuntiri semnificative ale ASAS 20,

ASAS 50 i ASAS 70, ncepnd de la 2 sptmni dup iniierea tratamentului.

22

Rspunsurile pacienilor cu spondilit anchilozant n

cadrul unui studiu controlat cu placebo

Procentaj de pacieni

Rspuns n spondilita

anchilozant

Placebo

N = 139

Enbrel

N = 138

ASAS 20

2 sptmni 22 46a

3 luni 27 60a

6 luni 23 58a

ASAS 50

2 sptmni 7 24a

3 luni 13 45a

6 luni 10 42a

ASAS 70:

2 sptmni 2 12b

3 luni 7 29b

6 luni 5 28b

a: p

23

Eficacitatea rspunsului n cadrul studiului nr-AxSpa controlat cu placebo: Procentaj de

pacieni care au atins obiectivele finale

Rspunsurile clinice n perioada dublu-

oarb a studiului, n sptmna 12

Placebo

N=106 pn la 109*

Enbrel

N=103 pn la 105*

ASAS** 40 15,7 32,4b

ASAS 20 36,1 52,4c

ASAS 5/6 10,4 33,0a

Remisie parial ASAS 11,9 24,8c

BASDAI***50 23,9 43,8b

*Unii pacieni nu au oferit informaii complete pentru fiecare obiectiv final

**ASAS=Evaluri recomandate de Societatea Internaional de Spondilartrit

***Indicele Bath de activitate a bolii n spondilita anchilozant (Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index)

a: p

24

consecutive. Pe timpul primelor 12 sptmni ale perioadei de tratament dublu-orb, pacienilor li s-a

administrat placebo sau una din cele trei doze de Enbrel de mai sus. Dup 12 sptmni de tratament,

pacienii din grupul tratat cu placebo au nceput tratamentul, n regim orb, cu Enbrel (25 mg de dou

ori pe sptmn); pacienii din grupurile cu tratament activ i-au continuat tratamentul pn n

sptmna 24, la doza care le-a fost atribuit iniial prin randomizare.

Cel de-al treilea studiu a evaluat 583 de pacieni, avnd aceleai criterii de includere ca i cel de-al

doilea studiu. Pacienii inclui n acest studiu au primit o doz de 25 mg sau 50 mg de Enbrel sau

placebo, de dou ori pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi toi pacienii au primit un tratament n

regim deschis cu 25 mg de Enbrel, de dou ori pe sptmn, pentru nc 24 de sptmni.

Cel de-al patrulea studiu a evaluat 142 de pacieni, avnd criterii de includere similare cu studiile al

doilea i al treilea. Pacienilor inclui n acest studiu li s-a administrat o doz de 50 mg de Enbrel sau

placebo, o dat pe sptmn timp de 12 sptmni, apoi tuturor pacienilor li s-a administrat un

tratament n regim deschis cu 50 mg de Enbrel, o dat pe sptmn, pentru nc 12 sptmni.

n primul studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie semnificativ mai mare de pacieni

cu un rspuns PASI 75 n sptmna 12 (30%) fa de grupul tratat cu placebo (2%) (p

25

n cadrul celui de-al doilea studiu s-a prevzut i o perioad de ntrerupere a medicaiei, n care

pacienii care au obinut mbuntiri ale PASI de cel puin 50% n sptmna 24 au ntrerupt

administrarea tratamentului. De asemenea, pacienii care nu se mai aflau sub tratament au fost

monitorizai pentru apariia episoadelor de rebound (PASI 150% fa de momentul iniial) i pentru

stabilirea intervalului de timp pn la recidiv (definit ca pierderea a cel puin jumtate din

mbuntirea obinut ntre momentul iniial i sptmna 24). n timpul perioadei de ntrerupere a

medicaiei, simptomele de psoriazis au revenit treptat, cu o valoare median a timpului pn la

recidiva bolii de 3 luni. Nu au fost nregistrate fenomene de rebound i nici evenimente adverse grave

legate de psoriazis. Dovezile adunate tind s indice ca benefic reluarea tratamentului cu Enbrel la

pacienii care au rspuns iniial la tratament.

n cel de-al treilea studiu, majoritatea pacienilor (77%), care au fost iniial atribuii prin randomizare

pentru doza de 50 mg de Enbrel de dou ori pe sptmn, i la care, n sptmna 12, s-a operat o

micorare a dozei la 25 mg de dou ori pe sptmn, au meninut un rspuns PASI 75 pn n

sptmna 36. La pacienii care au primit doza de 25 mg de dou ori pe sptmn pe ntreaga durat a

studiului, rspunsul PASI 75 a continuat s se mbunteasc ntre sptmnile 12 i 36.

n cel de-al patrulea studiu, n grupul tratat cu Enbrel s-a nregistrat o proporie mai mare de pacieni

cu PASI 75 n sptmna 12 (38%), comparativ cu grupul tratat cu placebo (2%) (p

26

moderat pn la sever, refractari la tratamentul cu metotrexat sau care prezentau intoleran fa de

acesta; pacienilor le-a fost meninut tratamentul de fond cu un singur medicament antiinflamator

nesteroidian n doz stabil i/sau prednison (< 0,2 mg/kg i zi sau 10 mg maximum). n prima parte

toi pacienii au primit 0,4 mg/kg (maximum 25 mg per doz) de Enbrel pe cale subcutanat, de dou

ori pe sptmn. n cea de-a doua parte, pacienii care au prezentat un rspuns clinic n ziua 90 au fost

randomizai pentru a continua tratamentul cu Enbrel sau a primi placebo timp de patru luni, i au fost

evaluai pentru detectarea episoadelor de recuren. Rspunsurile au fost msurate prin utilizarea ACR

Pedi 30, definit ca 30% mbuntire n cel puin trei din ase i 30% agravare n nu mai mult de

unul din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ, acestea incluznd numrul articulaiilor active,

limitarea micrii, evalurile globale efectuate de medic i pacient/printe, evaluarea funcional i

viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Recurenele de au fost definite ca 30% agravare n trei

din ase criterii de baz pentru evaluarea ARJ i 30% mbuntire n cel mult unul din cele ase

criterii de baz pentru evaluarea ARJ i minimum dou articulaii active.

n prima parte a studiului, 51 din 69 (74%) de pacieni au prezentat un rspuns clinic i au fost inclui

n partea a doua a studiului. n cea de-a doua parte a studiului, 6 din 25 (24%) de pacieni care au

rmas pe tratamentul cu Enbrel au nregistrat o recuren a bolii, n comparaie cu 20 din 26 (77%) de

pacieni crora li s-a administrat placebo (p=0,007). De la nceperea celei de-a doua pri a studiului,

valoarea median a intervalului de timp pn la recurena bolii a fost de 116 zile pentru pacienii

crora li s-a administrat Enbrel i de 28 de zile pentru pacienii crora li s-a administrat placebo. n

rndul pacienilor care au prezentat un rspuns clinic dup 90 de zile i au fost inclui n partea a doua

a studiului, unii dintre cei crora li s-a administrat Enbrel au continuat s nregistreze ameliorri din

luna a 3-a pn n luna a 7-a, n timp ce aceia crora li s-a administrat placebo nu au nregistrat

ameliorri.

ntr-un studiu de extensie, deschis, pentru evaluarea siguranei, 58 pacieni copii i adolesceni din

studiul de mai sus (de la vrsta de 4 ani la momentul nrolrii n studiu) au continuat s utilizeze

Enbrel pe o perioad de pn la 10 ani. Proporia evenimentelor adverse grave i a infeciilor grave nu

a crescut cu expunerea pe termen lung.

Sigurana pe termen lung a tratamentului cu Enbrel n monoterapie (n=103), Enbrel plus metotrexat

(n=294) sau metotrexat n monoterapie (n=197) a fost evaluat timp de pn la 3 ani, ntr-un registru

cu 594 copii cu vrsta ntre 2 i 18 ani cu artrit juvenil idiopatic, dintre care 39 aveau vrsta ntre 2

i 3 ani. n general, infeciile au fost mai frecvent raportate la pacienii tratai cu etanercept comparativ

cu metotrexat n monoterapie (3,8 fa de 2%), iar infeciile asociate cu utilizarea etanercept au fost de

natur mai sever.

ntr-un alt studiu deschis, cu un singur bra, 60 pacieni cu oligoartrit extins (15 pacieni cu vrsta

ntre 2 i 4 ani, 23 pacieni cu vrsta ntre 5 i 11 ani i 22 pacieni cu vrsta ntre 12 i 17 ani),

38 pacieni cu artrit asociat entezitei (cu vrsta ntre 12 i 17 ani) i 29 pacieni cu artrit psoriazic

(cu vrsta ntre 12 i 17 ani) au fost tratai cu Enbrel, n doz de 0,8 mg/kg (pn la maximum 50 mg

pe doz), administrat sptmnal, timp de 12 sptmni. n fiecare din subtipurile AJI, majoritatea

pacienilor au ndeplinit criteriile ACR Pedi 30 i au demonstrat mbuntire clinic n criteriile finale

secundare cum sunt numrul articulaiilor dureroase i evaluarea global efectuat de medic. Profilul

de siguran a fost consistent cu cel observat n alte studii pentru AJI.

Nu s-au efectuat studii la pacieni cu artrit juvenil idiopatic n scopul evalurii efectelor

tratamentului nentrerupt cu Enbrel la pacienii care nu au prezentat un rspuns la 3 luni de la iniierea

tratamentului cu Enbrel. Suplimentar, nu au fost efectuate studii pentru evaluarea efectelor ntreruperii

sau reducerii dozei recomandate de Enbrel dup utilizarea sa pe termen lung la pacieni cu AJI.

Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci

Eficacitatea Enbrel a fost evaluat n cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la

211 pacieni copii i adolesceni cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani, cu psoriazis n plci n form

moderat sau sever (definit printr-un scor sPGA 3, cu o implicare 10% din SC i cu PASI 12).

Pacienii eligibili primiser n trecut cure de fototerapie sau de tratament sistemic, ori erau inadecvat

controlai prin tratament topic.

27

Pacienilor li s-a administrat Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) sau placebo, o dat pe sptmn timp

de 12 sptmni. n sptmna 12, numrul pacienilor care au nregistrat rspunsuri pozitive din punct

de vedere al eficacitii (de exemplu, PASI 75) a fost mai mare n cazul celor care au fost randomizai

pentru a li se administra Enbrel dect n cazul celor care au fost randomizai pentru a li se administra

placebo.

Rezultatele la 12 sptmni la copii i adolesceni cu psoriazis n plci

Enbrel

0,8 mg/kg o dat pe

sptmn

(N = 106)

Placebo

(N = 105)

PASI 75, n (%) 60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%) 79 (75%)a

24 (23%)

sPGA fr leziuni aparente sau cu

leziuni aparente minime, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Abreviere: sPGA-static Physician Global Assessment

a. p < 0,0001 comparativ cu placebo

Dup perioada de 12 sptmni de tratament n regim dublu-orb, tuturor pacienilor li s-a administrat

Enbrel 0,8 mg/kg (cel mult 50 mg) o dat pe sptmn timp de nc 24 de sptmni. Rspunsurile

observate n timpul perioadei de studiu n regim deschis au fost similare cu cele observate n perioada

de studiu n regim dublu-orb.

n cursul unei perioade de oprire randomizat a tratamentului, au suferit o recdere a bolii (pierderea

rspunsului PASI 75) un numr semnificativ mai mare dintre pacienii care au fost re-randomizai

pentru a li se administra placebo dect dintre cei care au fost re-randomizai pentru a li se administra

Enbrel. Prin continuarea tratamentului, rspunsurile au fost meninute timp de 48 de sptmni.

Eficiena i sigurana pe termen lung a administrrii Enbrel 0,8 mg/kg (pn la 50 mg) o dat pe

sptmn a fost evaluat ntr-un studiu de extensie, deschis, la 181 subieci copii i adolesceni cu

psoriazis n plci, pn la 2 ani dup cele 48 de sptmni ale studiului discutat mai sus. Experiena pe

termen lung cu Enbrel a fost, n general, comparabil cu studiul original de 48 de sptmni i nu a

demonstrat niciun rezultat nou privind sigurana.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Valorile serice ale etanerceptului au fost determinate cu ajutorul testelor cu imunosorbeni i enzime

(ELISA), care pot detecta produii de degradare reactivi la ELISA, precum i compusul de origine.

Absorbie

Etanerceptul este absorbit lent de la locul injectrii subcutanate, atingnd o concentraie maxim dup

aproximativ 48 de ore dup administrarea unei doze unice. Biodisponibilitatea absolut este de 76%.

Este de ateptat ca, n condiiile administrrii a dou doze sptmnale, concentraiile stabile s fie de

aproximativ dou ori mai mari dect cele observate n urma dozelor unice. Dup o injecie subcutanat

unic de 25 mg de Enbrel, valoarea medie a concentraiei serice maxime observate la voluntarii

sntoi a fost de 1,65 0,66 g/ml, cu o valoare a ariei de sub curb de 235 96,6 ghr/ml.

La starea de echilibru, la pacienii cu PR tratai, profilele concentraiei plasmatice medii au fost Cmax

de 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin de 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l, i ASC parial de 297 mgh/l vs. 316 mgh/l

pentru 50 mg Enbrel administrat o dat pe sptmn (n=21) vs. 25 mg Enbrel administrat de dou ori

pe sptmn (n=16), respectiv. n cadrul unui studiu deschis, cu doz unic, ncruciat, cu

administrarea a dou tratamente, efectuat la voluntari sntoi, administrarea unei singure injecii de

50 mg/ml cu etanercept s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea a dou injecii simultane de

25 mg/ml.

28

n cadrul unei analize farmacocinetice populaionale la pacieni cu spondilit anchilozant, valorile

ASC ale etanerceptului la starea de echilibru au fost de 466 gh/ml i 474 gh/ml pentru 50 mg

Enbrel administrat o dat pe sptmn (n= 154) i, respectiv, 25 mg administrat de dou ori pe

sptmn (n = 148)..

Distribuie

Graficul concentraiei n funcie de timp, n cazul etanerceptului, are forma unei curbe biexponeniale.

Volumul de distribuie central pentru etanercept este de 7,6 l, iar volumul de distribuie la starea de

echilibru este de 10,4 l.

Eliminare

Epurarea etanerceptului din organism este lent. Timpul de njumtire este lung, de aproximativ

70 de ore. Clearance-ul este de aproximativ 0,066 l/h la pacienii cu poliartrit reumatoid, o valoare

puin mai mic dect cea de 0,11 l/h observat la voluntarii sntoi. n plus, datele farmacocinetice

ale Enbrel la pacienii cu poliartrit reumatoid, la cei cu spondilit anchilozant i la cei cu psoriazis

n plci sunt similare.

Nu exist nicio diferen farmacocinetic evident ntre sexe.

Linearitate

Proporionalitatea cu dozele nu a fost evaluat n mod special, dar nu exist o saturare evident a

clearance-ului n intervalul de doze.

Grupe speciale de pacieni

Insuficien renal

Cu toate c la pacienii i voluntarii la care s-a administrat etanercept marcat radioactiv a fost

constatat eliminarea de material radioactiv prin urin, nu au fost observate concentraii crescute de

etanercept la pacienii cu insuficien renal acut. Prezena insuficienei renale nu solicit o

modificare a dozelor.

Insuficien hepatic

Nu au fost observate concentraii crescute de etanercept la pacienii cu insuficien hepatic acut.

Prezena insuficienei hepatice nu solicit o modificare a dozelor.

Persoane vrstnice

Rolul jucat de vrsta naintat a fost studiat n cadrul analizei farmacocinetice populaionale privind

concentraiile serice ale etanerceptului. Estimrile de clearance i volum la pacienii cu vrste cuprinse

ntre 65 i 87 de ani au fost similare cu cele din cazul pacienilor cu vrste mai mici de 65 de ani.

Copii i adolesceni

Pacieni copii i adolesceni cu artrit juvenil idiopatic

n cadrul unui studiu privind tratamentul cu Enbrel al artritei juvenile idiopatice forma poliarticular,

69 de pacieni (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) au primit 0,4 mg Enbrel/kg, de dou ori pe

sptmn timp de trei luni. Profilele concentraiei serice au fost similare cu cele observate la pacienii

aduli cu poliartrit reumatoid. Copiii cu vrstele cele mai mici (4 ani) au prezentat o valoare redus a

clearance-ului (valoarea clearance-ului a crescut prin normalizarea n funcie de greutate), fa de

copiii cu vrste mai mari (12 ani) i de aduli. Simularea dozrii sugereaz faptul c, n timp ce copiii

de vrste mai mari (10-17 ani) vor prezenta concentraii serice apropiate de cele de la aduli, copiii de

vrste mai mici vor prezenta concentraii semnificativ mai mici.

Pacieni copii i adolesceni cu psoriazis n plci

Pacienilor copii i adolesceni cu psoriazis (cu vrste cuprinse ntre 4 i 17 ani) li s-au administrat

0,8 mg/kg (pn la doza maxim de 50 mg pe sptmn) etanercept o dat pe sptmn timp de pn

la 48 de sptmni. La starea de echilibru, valorile medii ale concentraiilor serice au variat ntre 1,6 i

2,1 mcg/ml n sptmnile 12, 24 i 48. Aceste valori medii ale concentraiilor la pacienii copii i

adolesceni cu psoriazis au fost similare cu valorile concentraiilor observate la pacienii cu artrit

29

idiopatic juvenil (tratat cu 0,4 mg/kg etanercept de dou ori pe sptmn, pn la doza maxim de

50 mg pe sptmn). Aceste valori medii ale concentraiilor au fost similare cu cele constatate la

pacienii aduli cu psoriazis n plci, tratai cu 25 mg etanercept de dou ori pe sptmn.

5.3 Date preclinice de siguran

n cadrul studiilor de toxicitate cu Enbrel nu au fost evideniate limitri ale dozajului impuse de

toxicitate i nici toxiciti de organ-int. Conform unui set de studii in vitro i in vivo, Enbrel este

considerat non-genotoxic. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate i evaluri standard ale

fertilitii i toxicitii post-natale cu Enbrel, datorit dezvoltrii de anticorpi neutralizani la roztoare.

Enbrel nu a determinat mortalitate sau semne notabile de toxicitate la oareci sau obolani n urma

unei doze unice subcutanate de 2000 mg/kg sau a unei doze unice intravenoase de 1000 mg/kg. Enbrel

nu a provocat limitri ale dozajului impuse de toxicitate i nici toxiciti de organ-int la maimuele

cynomolgus, ca urmare a administrrii subcutanate, de dou ori pe sptmn, timp de 4 sau 26 de

sptmni consecutive, la o doz (15 mg/kg) care a generat obinerea unor concentraii serice

determinate prin ASC de 27 de ori mai mare dect cea obinut la om prin administrarea dozei

recomandate de 25 mg.

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

Pulbere:

Manitol (E421)

Zahr

Trometamol

Solvent:

Ap pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibiliti

n absena studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte

medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Stabilitatea chimic i fizic pe durata utilizrii a fost demonstrat pentru un interval de 6 ore dup

reconstituire, la temperaturi de pn la 25C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul

reconstituit trebuie utilizat imediat. Dac nu este utilizat imediat, perioadele i condiiile de pstrare

nainte de utilizare reprezint responsabilitatea utilizatorului i nu trebuie s depeasc, n mod

normal, 6 ore la temperaturi de pn la 25C, cu excepia cazului n care reconstituirea a fost fcut n

condiii aseptice controlate i validate.

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). A nu se congela.

Enbrel poate fi pstrat la temperaturi de pn la maximum 25C pentru o singur perioad de pn la

patru sptmni; dup care, el nu trebuie pstrat din nou la frigider. Dac nu este utilizat n decurs de

patru sptmni de la scoaterea din frigider, Enbrel trebuie eliminat.

Pentru condiiile de pstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

30

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Flacon din sticl transparent (4 ml, sticl de tip I) cu dopuri din cauciuc, sigilii din aluminiu i capace

detaabile din plastic. Enbrel este furnizat mpreun cu seringi preumplute coninnd ap pentru

preparate injectabile. Seringile sunt din sticl de tip I, avnd ataate ace din oel inoxidabil. Cutiile

conin 4 flacoane de Enbrel, 4 seringi preumplute cu solvent i 8 tampoane cu alcool medicinal.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Instruciuni privind utilizarea i manipularea

Enbrel este reconstituit, nainte de utilizare, cu 1 ml de ap pentru preparate injectabile, apoi

administrat prin injectare subcutanat. Enbrel nu conine conservani antibacterieni, de aceea soluiile

preparate cu ap pentru preparate injectabile trebuie administrate ct mai curnd posibil i n decurs de

6 ore dup reconstituire. Soluia trebuie s fie limpede i incolor sau uor glbuie, fr elemente

solide, flocoane sau particule. Este posibil ca n flacon s rmn o anumit cantitate de spum alb

acest lucru este normal. Nu utilizai Enbrel dac ntreaga cantitate de pulbere din flacon nu se dizolv

n decurs de 10 minute. n aceast situaie, reluai operaiunea cu un alt flacon.

La punctul 7 al prospectului, INSTRUCIUNI PENTRU PREPARAREA I ADMINISTRAREA

INJECIEI CU ENBREL, sunt date instruciuni detaliate privind prepararea i administrarea

coninutului reconstituit al flaconului de Enbrel.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/1/99/126/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Data primei autorizri: 3 februarie 2000

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 3 februarie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

31

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Enbrel 25 mg pulbere pentru soluie injectabil.

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare flacon conine etanercept 25 mg.

Etanercept este o protein de fuziune format prin cuplarea receptorului uman p75 al factorului de

necroz tumoral cu un fragment Fc, obinut prin tehnologie de recombinare ADN n cadrul unui

sistem de exprimare pe celule mamifere, de ovar de hamster chinezesc (OHC). Etanercept reprezint

un dimer al unei proteine chimerice obinut printr-o metod de inginerie genetic ce const n

cuplarea domeniului de legare extracelular al receptorului 2 uman al factorului de necroz tumoral

(TNFR2/p75) cu domeniul Fc al IgG1 umane. Aceast component Fc conine regiunea de articulare

i regiunile CH2 i CH3 ale IgG1, dar nu i regiunea CH1 a acestuia. Etanercept conine 934 de

aminoacizi i are o mas molecular aparent de aproximativ 150 de kilodaltoni. Activitatea specific

a etanerceptului este de 1,7 x 106

uniti/mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil (pulbere pentru injecie).

Pulberea este de culoare alb.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Poliartrita reumatoid

n asociere cu metotrexatul, Enbrel este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide aflate n

stadii moderate pn la severe, la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul cu medicamente

antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii, inclusiv metotrexatul (cu excepia cazurilor n care

acesta este contraindicat) a fost inadecvat.

Enbrel poate fi administrat ca monoterapie n cazurile de intoleran la metotrexat sau n situaiile n

care nu este indicat continuarea tratamentului cu metotrexat.

De asemenea, Enbrel este indicat n tratamentul cazurilor de poliartrit reumatoid sever, activ i

progresiv la pacienii aduli care nu au fost tratai anterior cu metotrexat.

Singur sau n asociere cu metotrexatul, Enbrel i-a demonstrat capacitatea de a reduce rata de

progresie a procesului distructiv articular, determinat prin metode radiologice, i de a mbunti

funcia fizic.

Artrita juvenil idiopatic

Tratamentul poliartritei (cu factor reumatoid pozitiv sau negativ) i oligoartritei extinse la copii i

adolesceni cu vrste peste 2 ani care au prezentat un rspuns necorespunztor la tratamentul cu

metotrexat sau intoleran la acest tratament.

Tratamentul artritei psoriazice la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un rspuns

necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

32

Tratamentul artritei asociate entezitei la adolesceni ncepnd cu vrsta de 12 ani care au prezentat un

rspuns necorespunztor la tratamentul cu metotrexat sau intoleran la acest tratament.

Utilizarea Enbrel la copiii cu vrste mai mici de 2 ani nu a fost studiat.

Artrita psoriazic

Tratamentul artritei psoriazice active i progresive la pacienii aduli la care rspunsul la tratamentul

anterior cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluiei bolii a fost inadecvat. Enbrel i-a

demonstrat capacitatea de a mbunti funcia fizic la pacienii cu artrit psoriazic i de a reduce

rata de progresie a procesului distructiv la nivelul articulaiilor periferice, determinat prin radiografii

efectuate la pacienii cu subtipuri poliarticulare simetrice ale acestei afeciuni.

Spondilartrita axial

Spondilita anchilozant (SA)

Tratamentul pacienilor aduli cu spondilit anchilozant activ sever care au prezentat un rspuns

inadecvat la tratamentele convenionale.

Spondilartrita axial fr semne radiologice

Tratamentul pacienilor aduli cu spondilartrit axial sever fr semne radiologice, cu semne

obiective de inflamaie, indicate de valorile crescute ale proteinei C reactive (PCR) i/sau dovezi prin

rezonan magnetic nuclear (RMN), care au avut un rspuns inadecvat la medicamente

antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Psoriazisul n plci

Tratamentul pacienilor aduli cu psoriazis n plci n forme moderate pn la severe care au prezentat

fie rezisten, fie contraindicaii, fie intoleran la alte tratamente sistemice incluznd ciclosporina,

metotrexatul sau psoralenul i radiaiile ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

Psoriazisul n plci, la copii i adolesceni

Tratamentul psoriazisului n plci cronic sever la copii i adolesceni cu vrste peste 6 ani, care este

inadecvat controlat prin alte tratamente sistemice sau fototerapie, sau n cazurile n care pacienii sunt

intolerani la aceste tratamente.

4.2 Doze i mod de administrare

Iniierea i supravegherea tratamentului cu Enbrel vor fi fcute de medici specialiti cu experien n

diagnosticarea i tratarea poliartritei reumatoide, artritei juvenile idiopatice, artritei psoriazice,

spondilitei anchilozante, spondilartritei axiale fr semne radiologice, psoriazisului n plci sau formei

de psoriazis n plci la copii i adolesceni. Pacienilor crora li se administreaz Enbrel trebuie s li se

furnizeze Cardul de avertizare a pacientului.

Enbrel este disponibil n concentraii de 10, 25 i 50 mg.

Doze

Poliartrita reumatoid

Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn. n mod alternativ,

administrarea a 50 mg o dat pe sptmn s-a dovedit a fi sigur i eficace (vezi pct. 5.1).

Artrita psoriazic, spondilita anchilozant i spondilartrita axial fr semne radiologice

Doza recomandat este de 25 mg Enbrel administrat de dou ori pe sptmn sau de 50 mg

administrat o dat pe sptmn.

Pentru toate indicaiile de mai sus, datele disponibile sugereaz