EMA 2010 04210000 RO TRA - European...

Anexa I

Lista cu denumirile comerciale, formele farmaceutice, concentraţiile produselor medicamentoase, căile de administrare, deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă din statele membre

1

Statul Membru UE/SEE

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de administrare

Austria

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Am Euro Platz 2 1120 Wien Austria

Zienam 500 mg Trockensubstanz zur Infusionsbereitung 500 mg

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Belgia

Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo 1135 1180 Bruxelles Belgia

Tienam 500 mg, poudre pour solution pour perfusion / Tienam Monovial 500 mg, poudre pour solution pour perfusion

500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Bulgaria

Merck Sharp & Dohme Bulgaria EOOD 55, Nikola Vaptzarov Blvd., Expo 2000 Sofia 1407 Bulgaria

Tienam 500/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă Тиенам 500/500 mg прах за инфузионен разтвор

500/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Republica Cehă

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Olanda

Tienam iv 500 mg /500 mg i.v.

500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Administrare intravenoasă

Estonia

Merck Sharp & Dohme OÜ Peterburi St 46, 11415 Tallinn Estonia

TIENAM I.V. 500 MG/500 MG 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Finlanda

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Olanda

TIENAM 500 mg/ 500 mg


Franţa

Merck Sharp & Dohme Chibret 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Franţa

TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion avec système de transfert pour poche


2




Franţa


TIENAM 250 mg/250 mg, poudre pour perfusion 250 mg/250 mg


Franţa


TIENAM 500 mg/500 mg, poudre pour perfusion 500 mg/500 mg


Franţa


TIENAM 500 mg/500 mg, poudre et solution pour usage parentéral (IM)

500 mg/500 mg

Pulbere pentru suspensie pentru utilizare parenterală (i.m.)

Administrare intramusculară

Germania

MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1 D-85540 Haar Germania

ZIENAM° 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung


Grecia

Vianex S.A Tatoiou str. 18th Km Athens-Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grecia

Primaxin DR.PD.INJ (500+500) mg/Vial (IV)

500 mg


Grecia

Vianex S.A Tatoiou str. 18th Km Athens-Lamia National Road 14671 Nea Erythrea Grecia

Primaxin DR.PD.INJ (250+250) mg/Vial (IV)

250 mg


Ungaria

MSD Hungary Ltd. 1123 Budapest, Alkotás u. 50. Ungaria

Tienam

500 mg


3




Islanda

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem Olanda

Tienam 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Irlanda

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Pelham House South County Business Park Leopardstown Dublin 18 Irlanda

Primaxin IV 500mg/500mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă



Italia

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Vitorchiano, 151 – 00189 Roma Italia

TIENAM (20 ml) 500 mg/500 mg

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă


Italia

Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via Vitorchiano, 151 – 00189 Roma Italia

IMIPEM (20 ml) 500 mg/500 mg


Italia

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A, Viale Shakespeare, 47 00144 Roma Italia

TENACID (20 ml) 500 mg/500 mg


4




Letonia

SIA "Merck Sharp & Dohme Latvija", Skanstes 13, Riga, LV-1013 Letonia

TIENAM I.V. 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Lituania

Merck Sharp & Dohme, UAB, Kęstučio 59/27, LT-08124 Vilnius Lituania

TIENAM I.V. 500 mg + 500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Luxemburg

Merck Sharp & Dohme B.V. Chaussée de Waterloo 1135 1180 Bruxelles Belgia

Tienam 500 mg, poudre pour solution pour perfusion / Tienam Monovial 500 mg, poudre pour solution pour perfusion


Malta

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU Marea Britanie

Primaxin IV 500 mg Injection 500 mg Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă


Olanda

Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Olanda

Tiënam I.V. 250 mg şi 500 mg

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă


Norvegia

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem Olanda

Tienam 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă


Polonia

MSD Polska Sp. z o.o. ul. Chłodna 51 00-867 Warszawa Polonia

TIENAM 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă


5




Portugalia

Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte Edifício Vasco da Gama, 19 P.O. BOX 214 Porto Salvo 2770-192 Paço de Arcos Portugalia

Tienam IV 500 mg / 500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă


România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Bucharest Business Park, Şos. Bucureşti-Ploieşti nr. 1A, Clădirea C1, Etaj 3, Sector 1, Bucureşti România

TIENAM I.V., pulbere pentru soluţie perfuzabilă



Republica Slovacă

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem Olanda

TIENAM i.v. 500 mg/500 mg Pulbere pentru soluţie perfuzabilă Administrare intravenoasă

Slovenia

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Šmartinska cesta 140, 1000 Ljubljana, Slovenia

CONET 500 mg/500 mg prašek za raztopino za infundiranje 500 mg/500 mg


Spania

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. C/ Josefa Valcárcel, 38 28027 Madrid Spania

TIENAM I.V. 500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă 500 mg/500 mg


6

7




Suedia

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39, Haarlem, P.O.Box 581, 2003 PC Haarlem Olanda

Tienam 500 mg/ 500 mg


Marea Britanie

Merck Sharp & Dohme Limited, Hertford Road, Hoddesdon, Herts, EN11 9BU Marea Britanie

PrimaxinIV 500mg injectabil 500 mg

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă


Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motive pentru modificarea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi prospectului prezentate de Agenţia Europeană pentru Medicamente

8

Concluzii ştiinţifice

Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru Tienam şi denumirile asociate (vezi Anexa I)

O procedură de sesizare în temeiul articolului 30 din Directiva 2001/83, astfel cum a fost modificată, a fost iniţiată în mai 2009 pentru Tienam şi denumirile asociate. În cursul procedurii, o reuniune a grupului de redactare a fost convocată de CHMP. Tienam este un agent antibacterian cu spectru larg care aparţine grupei de carbapeneme şi constă într-o combinaţie fixă (proporţie de 1:1) de imipenem (un antibiotic carbapenemic care este un derivat al tienamicinei) şi cilastatin (un inhibitor de dehidropeptidază I, o enzimă renală care metabolizează şi inactivează imipenemul). Imipenemul acţionează împotriva unei mari varietăţi de bacterii, incluzând coci aerobi gram-pozitivi, bacili aerobi gram-pozitivi, bacterii aerobe gram-negative şi organisme anaerobe. În special, au fost discutate patru indicaţii divergente (respectiv, infecţii ginecologice, septicemie, infecţii osoase şi articulare şi endocardită) şi utilizarea la copii cu vârsta sub 3 ani. Tienam a fost aprobat în UE în 1985 şi este în prezent autorizat în 28 de ţări europene (Norvegia, Islanda şi toate ţările UE cu excepţia Danemarcei). Tienam este aprobat ca formulă intravenoasă (i.v.): pulbere pentru soluţie perfuzabilă, 250 mg/250 mg şi 500 mg/500 mg. Punctul 4.1 - Indicaţii terapeutice 4.1.1 Infecţii intra-abdominale CHMP a considerat că datele prezentate de DAPP includeau suficiente dovezi potrivit cărora imipenem/cilastatin prezintă eficacitate în majoritatea studiilor în tratamentul infecţiilor intra-abdominale complicate, incluzând, de exemplu, abcese intra-abdominale, peritonită, apendicită complicată, empiem colecistic. De asemenea, CHMP a luat notă de informaţiile suplimentare prezentate sub formă de extrase sau scurte publicaţii şi a considerat că este justificată o indicaţie pentru infecţii intra-abdominale complicate. În concluzie, CHMP a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „infecţii intra-abdominale complicate” 4.1.2 Infecţii ale căilor respiratorii inferioare CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii ale căilor respiratorii inferioare”, dar a considerat că indicaţia este nespecifică şi, prin urmare, nu mai este adecvată, potrivit Orientărilor privind agenţii antibacterieni. DAPP a discutat o serie de indicaţii specifice, inclusiv pneumonia comunitară (PC), fibroza chistică, pneumonia nozocomială sau pneumonia asociată aparatelor de respiraţie artificială. În concluzie, CHMP a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „pneumonie severă, inclusiv pneumonie nozocomială şi asociată aparatelor de respiraţie artificială” 4.1.3 Infecţii ginecologice CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii ginecologice”, dar a observat că discuţia pe marginea documentaţiei disponibile s-a axat în primul rând pe infecţii intra- şi post-partum. DAPP a recunoscut că spectrul combinaţiei imipenem/cilatstatin nu include Chlamydia trachomatis şi că nu există dovezi suficiente potrivit cărora Neisseria gonorrhoeae reprezintă o ţintă adecvată pentru terapia cu acest agent. Deşi datele care confirmă această indicaţie sunt limitate, CHMP a considerat că următoarea indicaţie armonizată este acceptabilă: „infecţii intra- şi post-partum”

4.1.4 Septicemie CHMP a luat notă de indicaţia propusă „septicemie”, dar a atras atenţia asupra datelor disponibile vechi şi limitate din studiile clinice. Nu au existat studii clinice utile controlate prin produse comparatoare realizate şi publicate în literatura de evaluare comparativă în perioada 2000-2010 pentru această indicaţie, iar studiile epidemiologice au fost de o calitate îndoielnică şi nu suficient de informative, în special în ceea ce priveşte dozajul de imipenem/cilastatin utilizat. Cu toate acestea, CHMP a recunoscut că s-au raportat rate ridicate de vindecare clinică la un mare număr de pacienţi cu bacteriemie asociată

9

indicaţiilor aprobate. În concluzie, pe baza datelor prezentate, CHMP a considerat că indicaţia este acceptabilă şi a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „Tienam poate fi utilizat în abordarea terapeutică a pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a se datora unei infecţii bacteriene.” 4.1.5 Infecţii urogenitale CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii urogenitale”, dar a afirmat că imipenem/cilastatin trebuie să se utilizeze doar în infecţii bacteriene severe suspectate a se datora sau cauzate de agenţi patogeni rezistenţi la alte beta-lactame şi susceptibile la imipenem/cilastatin. În plus, termenul „infecţii urogenitale” a fost considerat învechit. Deşi majoritatea studiilor erau învechite şi/sau de slabă calitate, CHMP a fost de părere că o indicaţie limitată ar fi justificată şi, în concluzie, a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „infecţii complicate ale căilor urinare” 4.1.6 Infecţii osoase şi articulare CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii osoase şi articulare”, dar a considerat că datele prezentate sunt insuficiente. De asemenea, CHMP a evaluat datele limitate din surse provenite din literatura de specialitate şi a concluzionat că indicaţia extinsă solicitată în tratamentul infecţiilor osoase şi articulare nu poate fi justificată. CHMP a discutat, de asemenea, posibilitatea limitării indicaţiei la „osteomielită”, însă nu existau suficiente date care să justifice această indicaţie. În plus, potenţialul eşec al terapiei cu Tienam ar putea duce la intervenţii chirurgicale sau amputări care trebuie considerate efecte adverse grave. În concluzie, CHMP a fost de părere că această indicaţie nu este justificată suficient şi, prin urmare, a eliminat indicaţia. 4.1.7 Infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii ale pielii şi ale ţesuturilor moi” (IPTM). Aceste infecţii sunt cauzate de cele mai multe ori de bacterii gram-pozitive, S. aureus fiind cea mai importantă. Combinaţia imipenem/cilastatin nu este considerată drept cel mai bun agent antistafilococic, întrucât alţi agenţi, precum penicilinele semisintetice, sunt, în general, considerate mai eficace. De asemenea, imipenem/cilastatin nu acţionează împotriva MRSA şi, prin urmare, produsul nu este considerat un antibiotic adecvat pentru tratamentul empiric al infecţiilor IPTM cauzate de stafilococi, deoarece riscul de selecţie pentru MRSA este destul de ridicat. CHMP a reţinut şi evaluat datele disponibile din studii clinice şi publicaţii care demonstrează că imipenem/cilastatin prezintă eficacitate şi o bună tolerabilitate în tratamentul „infecţiilor complicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi”. În concluzie, CHMP a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „infecţii complicate ale pielii şi ale ţesuturilor moi" 4.1.8 Endocardită CHMP a luat notă de indicaţia propusă „endocardită”, dar a considerat că indicaţia solicitată în tratamentul endocarditei nu este suficient justificată. Datele prezentate au fost foarte limitate, iar combinaţia de imipenem/cilastatin nu este considerată drept unul dintre cei mai eficace agenţi împotriva stafilococilor, cunoscându-se faptul că stafilococii rezistenţi la meticilină prezintă rezistenţă la imipenem/cilastatin. Mai mult, utilizarea imipenemului în abordarea terapeutică a oricărui tip de endocardită nu a fost menţionată în Orientările UE privind endocardita din 2004. Prin urmare, CHMP nu a considerat imipenem/cilastatin drept un antibiotic adecvat pentru tratamentul empiric al acestei infecţii cu potenţial letal, întrucât riscul de selecţie pentru MRSA este deosebit de ridicat. Prin urmare, CHMP a eliminat această indicaţie. 4.1.9 Profilaxie CHMP a luat notă de indicaţia propusă „prevenirea anumitor infecţii postoperatorii la pacienţii care suferă proceduri chirurgicale contaminate sau potenţial contaminate sau în cazurile în care apariţia infecţiei postoperatorii ar putea fi deosebit de gravă” şi de datele prezentate în sprijinul indicaţiei, inclusiv mai multe studii publicate care au evaluat imipenem sau imipenem/cilastatin ca antibioterapie profilactică pentru a preveni infecţiile postoperatorii în urma intervenţiilor chirurgicale colorectale, apendectomiei şi scleroterapiei endoscopice. CHMP a considerat că imipenem/cilastatin este un antibiotic cu spectru larg care trebuie utilizat în tratamentul infecţiilor severe/cu potenţial letal însoţite

10

de rezistenţă microbiană şi/sau atunci când rezistenţa microbiană a fost demonstrată. Utilizarea profilactică nejustificată şi nedovedită nu este acceptabilă. Prin urmare, CHMP a eliminat această indicaţie. 4.1.10 Abordarea terapeutică a infecţiilor bacteriene la pacienţii cu neutropenie febrilă CHMP a remarcat că, în general, deşi nu au fost prezentate studii dublu-oarbe de calitate superioară împreună cu date dintr-un număr substanţial de studii randomizate, comparative, cu medicaţie cunoscută, a concluzionat că produsul pe bază de imipenem/cilastatin pare să fie adecvat pentru abordarea terapeutică a pacienţilor neutropenici. Problema convulsiilor la pacienţii pediatrici cu neoplazii sistemice în timpul terapiei cu imipenem/cilastatin a fost, de asemenea, discutată, iar motivele de îngrijorare ale CHMP au fost eliminate datorită absenţei dovezilor în sprijinul unui risc crescut de convulsii la această populaţie. În concluzie, CHMP a adoptat următoarea indicaţie armonizată: „Tienam poate fi utilizat în abordarea terapeutică a pacienţilor cu neutropenie care prezintă febră suspectată a se datora unei infecţii bacteriene.” 4.1.11 Infecţii mixte CHMP a luat notă de indicaţia propusă „infecţii mixte”, dar a fost de părere că această formulare nu este în concordanţă cu orientările antimicrobiene actuale şi cu recentele decizii europene de reglementare, care prevăd specificarea unei localizări a infecţiei. Prin urmare, CHMP a eliminat această indicaţie. 4.1.12 Non-indicaţie în tratamentul meningitei. CHMP nu a considerat că aceasta este o indicaţie şi a eliminat aceste informaţii de la punctul 4.1. 4.1.13 Utilizare la copii CHMP a evaluat datele disponibile privind utilizarea la copii, luând în considerare în special 2 ample studii pediatrice de evaluare a eficacităţii/siguranţei (studiul pediatric 1 şi studiul pediatric 2/3) şi literatura medicală disponibilă de evaluare comparativă. Eficacitatea clinică globală a combinaţiei imipenem/cilastatin a fost ridicată, pacienţii au fost evaluabili, iar dozajul utilizat a fost eficace şi sigur. DAPP a prezentat un rezumat clasificat al pacienţilor înscrişi, pe grupe de vârstă, pentru a asigura o bază de discuţie privind necesitatea limitării utilizării combinaţiei imipenem/cilastatin la copiii cu vârsta peste 1 an din considerente de siguranţă. DAPP a prezentat o evaluare cumulativă a rapoartelor privind reacţiile adverse primite pentru imipenem/cilastatin la copiii cu vârsta între 3 luni şi 3 ani, care a identificat în total 163 de evenimente în 82 de rapoarte. CHMP a considerat că frecvenţa convulsiilor la copiii cu vârsta < 1 an este inacceptabil de ridicată şi că acest risc este confirmat de raportările spontane de reacţii adverse. CHMP a considerat deci că raportul risc/beneficiu pentru imipenem/cilastatin la copiii cu vârsta sub 1 an este negativ şi a introdus o afirmaţie potrivit căreia datele clinice nu sunt suficiente pentru a recomanda dozarea la copiii cu vârsta sub 1 an. În ceea ce priveşte siguranţa, CHMP a considerat că documentaţia disponibilă confirmă un profil de siguranţă similar pentru imipenem/cilastatin la copii şi adulţi. 4.2 Doze şi mod de administrare Adulţi şi adolescenţi. CHMP a fost de părere că, având în vedere datele clinice şi farmacocinetice/farmacodinamice actuale, poate fi acceptată o doză standard de 500 mg la fiecare 6 ore sau de 1 g la fiecare 8 ore cu condiţia să fie introdusă o recomandare în RCP prin care să se afirme că, pentru infecţiile suspectate sau dovedite a se datora unor organisme mai puţin susceptibile (de exemplu, P. aeruginosa) şi pentru infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici cu febră), trebuie utilizată doza de 1 000 mg q.i.d. (de patru ori pe zi). Pacienţi pediatrici cu vârsta peste 1 an CHMP a fost de părere că, având în vedere datele clinice şi farmacocinetice/farmacodinamice actuale, pentru copiii cu vârsta ≥ 1 an, se recomandă o doză standard de 15 sau 25 mg/kg/doză administrată la fiecare 6 ore. Medicilor le-au fost furnizate recomandări privind infecţiile suspectate sau dovedite a se datora unor specii bacteriene mai puţin susceptibile (de exemplu, Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici cu febră), sugerând tratamentul cu 25 mg/kg la fiecare 6 ore.

11

Populaţie vârstnică Pe baza informaţiilor din studiile prezentate, CHMP a considerat că nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici, exceptând cazurile de insuficienţă renală moderată până la severă. Doze ≥ 4 g/zi CHMP a solicitat DAPP să efectueze o analiză de siguranţă relevantă asupra tuturor nivelurilor de doză pentru a confirma că motivul pentru care nu se recomandă doza mai mare de 1 g la fiecare 6 ore în mai multe indicaţii nu este determinat de aspectele de siguranţă. CHMP a remarcat că nu au fost observate noi probleme legate de siguranţă sau o creştere a reacţiilor adverse la medicament (RAM) la utilizarea unor doze de imipenem/cilastatin ≥ 4 g/zi în comparaţie cu doze < 4 g/zi, pe baza evaluării datelor de studiu clinic din documentele WMA iniţiale, a datelor privind siguranţa în perioada ulterioară punerii pe piaţă şi celor din literatura de specialitate. De asemenea, CHMP a eliminat dozele mici de 250 mg la fiecare 6 ore, întrucât infecţiile uşoare nu ar trebui tratate cu imipenem/cilastatin. În concluzie, CHMP a adoptat o formulare armonizată pentru punctul 4.2, incluzând următoarele recomandări de dozare: „Adulţi şi adolescenţi Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei > 70 ml/min/1,73 m2), regimurile de dozare recomandate sunt: 500 mg la fiecare 6 ore SAU 1 000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore Se recomandă ca infecţiile suspectate sau dovedite a se datora unor specii bacteriene mai puţin susceptibile (precum Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici cu febră) să fie tratate cu 1 000 mg administrate la fiecare 6 ore. Doza zilnică totală maximă nu trebuie să depăşească 4 000 mg/zi. Copii cu vârsta ≥ 1 an Pentru copiii cu vârsta ≥ 1 an, doza recomandată este de 15 sau 25 mg/kg/doză administrată la fiecare 6 ore. Se recomandă ca infecţiile suspectate sau dovedite a se datora unor specii bacteriene mai puţin susceptibile (precum Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile foarte severe (de exemplu, la pacienţi neutropenici cu febră) să fie tratate cu 25 mg/kg administrate la fiecare 6 ore. Copii cu vârsta < 1 an Datele clinice nu sunt suficiente pentru a recomanda dozarea la copiii cu vârsta sub 1 an.” Punctul 4.4 - Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare CHMP a luat notă de propunerea DAPP pentru acest punct şi a efectuat o serie de revizuiri. CHMP a adoptat o formulare armonizată pentru punctul 4.4, fiind inclusă în special următoarea afirmaţie privind susceptibilitatea limitată a agenţilor patogeni specifici şi utilizarea concomitentă a unui agent anti-MRSA adecvat sau a unei aminoglicozide: „Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatin trebuie luat în considerare mai ales în afecţiunile cu potenţial letal înaintea iniţierii unui tratament empiric. De asemenea, datorită susceptibilităţii limitate a agenţilor patogeni specifici asociaţi cu, de exemplu, infecţiile bacteriene ale pielii şi ale ţesuturilor moi la imipenem/cilastatin, trebuie dat dovadă de prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatin nu este indicată pentru tratamentul acestor tipuri de infecţii cu excepţia cazului în care agentul patogen este deja documentat şi cunoscut a fi susceptibil sau există o suspiciune foarte mare că agentul sau agenţii patogeni cei mai probabili ar fi indicaţi pentru tratament. Utilizarea concomitentă a unui agent anti-MRSA adecvat poate fi indicată atunci când se suspectează sau se dovedeşte că infecţiile cu MRSA sunt implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată atunci când se suspectează sau se dovedeşte că infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1).”

12

Punctele 4.3 – Contraindicaţii, 4.5 - Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune, 4.6 – Fertilitatea, sarcina şi alăptarea, 4.7 - Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, 4.8 – Reacţii adverse, 4.9 – Supradozaj, 5.1 – Proprietăţi farmacodinamice, 5.2 – Proprietăţi farmacocinetice şi 5.3 – Date preclinice de siguranţă CHMP a adoptat o formulare armonizată pentru aceste puncte. PUNCTUL 6 – PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE La punctele 6.3 şi 6.6 a fost adăugată o atenţionare prin care se afirmă că soluţiile diluate trebuie utilizate imediat şi că intervalul dintre începerea reconstituirii şi sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. În plus, soluţiile recomandate care au fost specificate sunt soluţia de clorură de sodiu 0,9% şi apa pentru preparate injectabile, în timp ce utilizarea glucozei 5% a fost limitată la situaţiile excepţionale în care nu se poate utiliza clorură de sodiu 0,9% din considerente clinice.

Motive pentru modificarea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetării şi prospectului

Întrucât

domeniul de aplicare al procedurii de sesizare a constat în armonizarea rezumatului caracteristicilor

produsului, etichetării şi prospectului

rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul propuse de deţinătorii autorizaţiilor

de punere pe piaţă au fost evaluate pe baza documentaţiei prezentate şi a dezbaterii ştiinţifice din

cadrul comitetului

CHMP a recomandat modificarea autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru care rezumatul

caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul sunt prezentate în Anexa III pentru Tienam şi

denumirile asociate (vezi Anexa I).

13

Anexa III

Rezumatul caracteristicilor produsului, etichetarea şi prospectul

Notă: RCP-ul, etichetarea şi prospectul de faţă reprezintă versiunea valabilă în momentul adoptării

deciziei Comisiei.

În urma deciziei adoptate de Comisie, autorităţile competente din statele membre, în cooperare cu

statul membru de referinţă, vor actualiza informaţiile despre produs după cum este necesar. Prin

urmare, este posibil ca RCP-ul, etichetarea şi prospectul de faţă să nu reprezinte în mod necesar textul

actual.

14

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

15

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TIENAM şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatină sodică echivalent cu cilastatină 500 mg. Fiecare flacon conţine bicarbonat de sodiu echivalent cu aproximativ 1,6 mEq de sodium (aproximativ 37,6 mg). Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Pulbere pentru soluţie perfuzabilă. Pulbere de culoare albă până la slab gălbui. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice TIENAM este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an şi peste (vezi pct. 4.4 şi 5.1): infecţii complicate intraabdominale pneumonie severă incluzând pneumonia nozocomială şi cea asociată ventilaţiei mecanice infecţii intra- şi post-partum infecţii complicate ale tractului urinar infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi TIENAM poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră, care este suspectată a fi determinată de o infecţie bacteriană. Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie care apare în asociere cu, sau este suspectată a fi asociată cu, oricare dintre infecţiile enumerate mai sus. Recomandările trebuie efectuate în concordanţă cu ghidurile oficiale de utilizare corespunzătoare a medicamentelor antibiotice. 4.2 Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată de TIENAM reprezintă cantitatea de imipenem/cilastatin care trebuie administrată. Doza zilnică de TIENAM trebuie calculată în funcţie de tipul şi severitatea infecţiei, a microorganismului (microorganismelor) izolate, funcţia renală şi greutatea corporală a pacientului (vezi de asemenea pct. 4.4 şi 5.1).

16

Adulţi şi adolescenţi Pentru pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei >70 ml/min şi 1,73 m2), schemele de administrare recomandatesunt: 500 mg/500 mg la fiecare 6 ore SAU 1000 mg/1000 mg la fiecare 8 ore SAU la fiecare 6 ore Pentru cazul infecţiilor suspectate sau demonstrate a fi datorate tulpinilor bacteriene mai puţin susceptibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi a infecţiilor foarte severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie trataţi cu 1000 mg administrate la fiecare 6 ore. Este necesară reducerea dozei când: - clearance al creatininei este ≤ 70 ml/min şi 1,73 m2 (vezi Tabelul 1) sau - greutatea corporală este < 70 kg. Doza proporţionată pentru cazul pacienţilor cu greutate corporală

< 70 kg, ar trebui calculată folosind următoarea formulă: Greutatea corporală actuală (kg) X doza standard 70 (kg) Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 4000 mg/4000 mg pe zi. Insuficienţă renală Pentru a determina scăderea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală: 1. Trebuie aleasă doza zilnică totală (spre exemplu 2000/2000, 3000/3000 sau 4000/4000 mg) care în

mod uzual este pentru cazul pacienţilor cu funcţie renală normală. 2. Modul de administrare al dozei scăzute corespunzător tabelului 1 este selectat în funcţie de

clearance-ul creatininei al pacientului. Pentru timpii de perfuzie vezi pct. Mod de administrare. Tabelul 1: Scăderea dozei la pacienţi adulţi cu insuficienţă renală şi greutate corporală 70 kg*

Clearance al creatininei (ml/min şi 1,73 m2) doza în mg (intervale orare)

Doza zilnică totală pentru pacienţi cu funcţie renală normală (mg/zi)

41-70 21-40 6-20 2000/2000 500/500 (8) 250/250 (6) 250/250 (12) 3000/3000 500/500 (6) 500/500 (8) 500/500 (12) ** 4000/4000 750/750 (8) 500/500 (6) 500/500 (12) ** * O ulterioară scădere proporţională a dozei administrate trebuie efectuată la pacienţii cu greutate corporală <70 kg. Doza proporţională pentru pacienţii cu greutate corporală <70 kg va fi calculată prin împărţirea greutăţii corporale actuale (în kg) a pacientului la 70 kg şi înmulţirea cu doza corespunzătoare pentru indicaţia recomandată în Tabelul 1. ** Dacă se utilizează o doză de 500 mg/500 mg la pacienţi cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min şi 1,73 m2, există un risc crescut de apariţie a crizelor convulsive. Pacienţi cu clearance al creatininei ≤5 ml/min şi 1,73 m2 La aceşti pacienţi nu trebuie să li se administreze TIENAM decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pacienţi hemodializaţi Dacă pacienţii trataţi au clearance al creatininei 5 ml/min şi 1,73 m2 şi sunt supuşi dializei, se recomandă utilizarea dozei pentru pacienţii cu clearance al creatininei de 6 până la 20 ml/min şi 1,73 m2 (vezi tabelul 1).

17

Atât imipenemul cât şi cilastatina sunt eliminate din circulaţie în timpul hemodializei. Pacientului trebuie să i se administreze TIENAM după hemodializă şi la intervale de 12 ore de la sfârşitul şedinţei de hemodializă. Pacienţii dializaţi, în special cei cu antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (SNC), trebuie atent monitorizaţi; pentru pacienţii supuşi hemodializei, TIENAM este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a crizelor convulsive (vezi pct. 4.4). Datele disponibile în prezent sunt inadecvate pentru a recomanda utilizarea TIENAM la pacienţii supuşi dializei peritoneale. Insuficienţă hepatică Nu se impun ajustări ale dozelor pentru cazul pacienţilor cu funcţie hepatică alterată (vezi pct. 5.2). Pacienţi vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (vezi pct 5.2). Copii şi adolescenţi cu vârsta ≥1 an Pentru copii şi adolescenţi cu vârsta ≥1 an, doza recomandată este de 15/15 sau 25/25 mg/kg/doză administrată la fiecare 6 ore. Infecţiile suspectate sau confirmate a fi cu specii bacteriene mai puţin sensibile (cum ar fi Pseudomonas aeruginosa) şi infecţiile severe (de exemplu la pacienţi neutropenici febrili) se recomandă să fie tratate cu 25/25 mg/kg la fiecare 6 ore. Copii cu vârsta <1 an Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii cu vârsta mai mică de 1 an. Copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda doze pentru copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică > 2 mg/dl). Vezi pct. 4.4. Mod de administrare TIENAM trebuie reconstituit şi apoi diluat (vezi pct. 6.2, 6.3 şi 6.6) înainte de administrare. Fiecare doză 500/500 mg trebuie administrată în perfuzie intravenoasă timp de 20 până la 30 minute. Fiecare doză >500/500 mg trebuie perfuzată timp de 40 până la 60 minute. La pacienţii care prezintă greaţă în timpul perfuziei, rata de perfuzare poate fi scăzută. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi Hipersensibilitate la oricare alte antibiotice din clasa carbapenemi Hipersensibilitate severă (cum sunt reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la oricare alte

antibiotice de tipul beta-lactamice (cum sunt peniciline sau cefalosporine). 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Generale Alegerea imipenem/cilastatină pentru a trata un anumit pacient trebuie să ia în considerare utilizarea corespunzătoare de antibiotice carbapenemice pe baza factorilor cum sunt severitatea infecţiei, prevalenţa rezistenţei la alte antibiotice interschimbabile şi riscul de selectare a bacteriilor rezistente la carbapenemi. Hipersensibilitate Reacţiile de hipersensibilitate (anafilactice) grave şi ocazional letale au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat terapie cu antibiotice beta-lactamice. Aceste reacţii sunt mult mai probabil să apară la subiecţii cu antecedente de hipersensibilitate la multipli alergeni. Înainte de iniţierea tratamentului cu

18

TIENAM, trebuie efectuată o atentă anamneză privind antecedentele de reacţii de hipersensibilitate la carbapenemi, peniciline, cefalosporine, alte beta-lactamice şi alţi alergeni (vezi pct. 4.3). Dacă apare o reacţie alergică la TIENAM, tratamentul trebuie imediat întrerupt. Reacţiile anafilactice grave necesită imediat tratament de urgenţă. Afectare hepatică Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină datorită riscului de toxicitate hepatică (cum sunt creşterea transaminazelor, insuficienţă hepatică şi hepatită fulminantă). Utilizarea la pacienţi cu afecţiuni hepatice: pacienţilor cu afecţiuni hepatice pre-existente trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică în timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină. La aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2). Afectare hematologică În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină poate să apară pozitivarea testului Coombs direct sau indirect. Spectrul antibacterian Spectrul antibacterian al imipenem/cilastatină trebuie luat în considerare în special în cazul afecţiunilor care pun viaţa în pericol înainte de iniţierea oricărui tratament empiric. În plus, datorită sensibilităţii limitate la imipenem/cilastatină a microorganismelor patogene specifice asociate de exemplu cu infecţii bacteriene cutanate şi ale ţesuturilor moi, trebuie manifestată prudenţă. Utilizarea imipenem/cilastatină nu este tratamentul adecvat pentru aceste tipuri de infecţii decât în cazurile în care microorganismul patogen este deja demonstrat şi cunoscut a fi sensibil sau este o probabilitate foarte mare ca majoritatea microorganismelor patogene să fie sensibile la tratament. Utilizarea concomitentă a antibioticelor adecvate pentru infecţiile cu Staphylococcus aureus sensibil la meticilină poate fi indicată când aceste infecţii sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate. Utilizarea concomitentă a unei aminoglicozide poate fi indicată când infecţiile cu Pseudomonas aeruginosa sunt suspicionate sau dovedite a fi implicate în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.1). Interacţiune cu acidul valproic Utilizarea concomitentă de imipenem/cilastatină şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Clostridium difficile Colita şi colita pseudomembranoasă asociate utilizării de antibiotice au fost raportate cu imipenem/cilastatină şi cu aproape toate antibioticele şi poate varia de la forme uşoare la forme grave care pot pune viaţa în pericol. Este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree în timpul şi după utilizarea de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.8). Întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatină şi administrarea de tratament specific pentru Clostridium difficile trebuie luate în considerare. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal. Meningita TIENAM nu este recomandat pentru tratamentul meningitei. Sistemul nervos central La nivelul SNC au fost raportate reacţii adverse cum sunt mioclonii, stări confuzionale sau crize convulsive, în special când dozele recomandate pe baza funcţiei renale şi a greutăţii corporale au fost depăşite. Aceste situaţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu afecţiuni ale SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau antecedente de crize convulsive) şi/sau funcţie renală compromisă la care poate să apară acumularea dozelor administrate. Prin urmare, în special la aceşti pacienţi se impune respectarea strictă a schemelor de administrare recomandate (vezi pct. 4.2). Terapia anticonvulsivantă trebuie continuată la pacienţii cu afecţiuni convulsivante cunoscute.

19

O atenţie specială trebuie acordată simptomelor neurologice sau convulsiilor la copii cu factori de risc cunoscuţi pentru convulsii, sau la tratamentul concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant. Dacă apar tremor focal, mioclonii sau convulsii, pacienţii trebuie evaluaţi neurologic şi trebuie să li se administreze tratament anticonvulsant dacă acesta nu a fost deja instituit. Dacă simptomele SNC continuă, doza de TIENAM trebuie scăzută sau administrarea trebuie întreruptă. Pacienţilor cu clearance al creatininei 5 ml/min şi 1,73 m2 nu trebuie să li se administreze TIENAM decât dacă hemodializa este iniţiată în 48 ore. Pentru pacienţii supuşi hemodializei, TIENAM este recomandat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial de apariţie a convulsiilor (vezi pct. 4.2). Utilizarea la copii şi adolescenţi Datele clinice sunt insuficiente pentru a recomanda utilizarea TIENAM la copii cu vârsta mai mică de 1 an sau la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (creatinina serică 2 mg/dl). Vezi şi informaţiile prezentate mai sus la Sistemul nervos central. TIENAM 500 mg/500 mg conţine 37,5 mg sodiu (1,6 mEq) care trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă hiposodată. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune La pacienţii care au primit ganciclovir şi TIENAM au fost raportate crize convulsive generalizate. Aceste medicamente nu trebuie utilizate concomitent decât dacă potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscurile. Scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic sub indicele terapeutic a fost raportată când acidul valproic a fost administrat concomitent cu antibiotice carbapenemice. Concentraţiile plasmatice scăzute ale acidului valproic pot duce la un control inadecvat al convulsiilor; prin urmare, utilizarea concomitentă de imipenem şi acid valproic/valproat de sodiu nu este recomandată şi trebuie luate în considerare alternative terapeutice antibacteriene sau anticonvulsivante (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de antibiotice şi warfarină poate creşte efectele anticoagulante ale acesteia. La pacienţii trataţi concomitent cu antibiotice au fost multe raportări de creştere a efectelor anticoagulante ale medicamentelor anticoagulante administrate pe cale orală, inclusiv warfarina. Riscul poate varia cu infecţia preexistentă, vârsta şi starea generală a pacientului astfel încât contribuţia antibioticului la creşterea INR (international normalised ratio) este dificil de evaluat. Se recomandă ca INR să fie monitorizat frecvent în timpul şi la scurt timp după administrarea concomitentă de antibiotice şi anticoagulante orale. Administrarea concomitentă de TIENAM şi probenecid determină creşteri minime ale concentraţiilor plasmatice şi timpului de înjumătăţire plasmatică al imipenemului. Regăsirea în urină a imipenemului activ (nemetabolizat) a scăzut la aproximativ 60 % din doză când TIENAM a fost administrat cu probenecid. Administrarea concomitentă de TIENAM şi probenecid dublează concentraţiile plasmatice şi timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei, dar nu are niciun efect asupra regăsirii în urină a cilastatinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina: Nu există studii adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem/cilastatină la femeile gravide. Studiile la maimuţe gravide au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

20

TIENAM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul terapeutic potenţial depăşeşte riscul potenţial la făt. Alăptarea: Imipenemul şi cilastatina sunt excretate în laptele matern în cantităţi mici. Absorbţia mică a fiecărei componente apare după administrarea orală. Prin urmare, este puţin probabil ca sugarul alăptat la sân să fie expus la cantităţi semnificative. Dacă utilizarea TIENAM este absolut necesară, beneficiul alăptării la sân al copilului trebuie să depăşească posibilele riscuri pentru copil. Fertilitatea Nu există date disponibile privind efectul posibil al tratamentului cu imipenem/cilastatină asupra fertilităţii la bărbaţi şi femei. Studiile efectuate la masculii şi femelele de şobolan nu au arătat efecte adverse asupra fertilităţii. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu au fost efectuate studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, există unele reacţii adverse (cum sunt halucinaţii, ameţeli, somnolenţă şi vertij) asociate cu acest medicament, care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8). 4.8 Reacţii adverse În studiile clinice care au inclus 1723 pacienţi trataţi cu imipenem/cilastatină i.v. reacţiile adverse sistemice cel mai frecvent raportate care au fost cel puţin posibil legate de tratament au fost greaţă (2,0%), diaree (1,8%), vărsături (1,5%), erupţii cutanate tranzitorii (0,9%), febră (0,5%), hipotensiune arterială (0,4%), convulsii (0,4%) (vezi pct. 4.4), ameţeli (0,3%), prurit (0,3%), urticarie (0,2%), somnolenţă (0,2%). Similar, reacţiile adverse locale cel mai frecvent raportate au fost flebită/tromboflebită (3,1%), durere la locul de injectare (0,7%), eritem la locul de injectare (0,4%) şi induraţie venoasă (0,2%). Creşterea concentraţiilor serice ale transaminazelor şi fosfatazei alcaline au fost de asemenea frecvent raportate. Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice sau după punerea pe piaţă a medicamentului. Toate reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvent (≥1/10), frecvent (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvent (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă Infecţii şi infestări Rare colită pseudomembranoasă, candidoză Foarte rare gastroenterită Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente eozinofilie

Mai puţin frecvente pancitopenie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie, trombocitoză

Rare agranulocitoză Foarte rare anemie hemolitică, deprimarea măduvei osoase Tulburări ale sistemului imunitar Rare reacţii anafilactice

21

Aparate, organe şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă Tulburări psihice Mai puţin frecvente tulburări psihice incluzând halucinaţii şi stări

confuzionale Tulburări ale sistemului nervos Mai puţin frecvente crize convulsive, mioclonii, ameţeli, somnolenţă Rare encefalopatie, parestezie, tremor focal, disgeuzie Foarte rare agravarea miasteniei gravis, cefalee Tulburări acustice şi vestibulare Rare surditate Foarte rare vertij, tinitus Tulburări cardiace Foarte rare cianoză, tahicardie, palpitaţii Tulburări vasculare Frecvente tromboflebită Mai puţin frecvente hipotensiune arterială Foarte rare hiperemie facială tranzitorie Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare dispnee, hiperventilaţie, dureri faringiene

Tulburări gastro-intestinale Frecvente diaree, vărsături, greaţă Greaţa şi/sau vărsăturile legate de medicament par să apară mai frecvent la pacienţii cu granulocitopenie decât la cei fără granulocitopenie trataţi cu TIENAM

Rare colorarea dinţilor şi/sau a limbii Foarte rare colită hemoragică, dureri abdominale, pirozis,

glosită, hipertrofia papilelor linguale, hipersalivaţie

Tulburări hepatobiliare Rare insuficienţă hepatică, hepatită Foarte Rare hepatită fulminantă Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente erupţii cutanate tranzitorii (cum este exantem)

Mai puţin frecvente urticarie, prurit Rare necroliză epidermică toxică, angioedem,

sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă

Foarte rare hiperhidroză, modificări ale texturii pielii Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte rare poliatralgii, dureri la nivelul vertebrelor toracice

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rare insuficienţă renală acută, oligurie/anurie, poliurie, modificări de culoare a urinii (fără semnificaţie patologică şi nu trebuie confundate cu hematuria) Rolul TIENAM în modificările funcţiei renale este dificil de evaluat deoarece factorii predispozanţi la azotemie prerenală sau la insuficienţă renală au fost de obicei prezenţi.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare prurit vulvar

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente febră, durere locală şi induraţie la locul de injectare, eritem la locul de injectare

Foarte rare discomfort toracic, astenie/slăbiciune Investigaţii diagnostice Frecvente creşterea valorilor transaminazelor serice,

creşterea valorilor fosfatazei alcaline serice Mai puţin frecvente pozitivarea testului Coombs direct, prelungirea

timpului de protrombină, scăderea valorilor hemoglobinei, creşterea valorilor bilirubinei serice, creşterea creatininemiei, creşterea azotemiei

22

Copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 luni) În studiile clinice efectuate la 178 copii şi adolescenţi cu vârsta ≥ 3 luni, reacţiile adverse raportate au fost concordante cu cele raportate la adulţi. 4.9 Supradozaj Simptomele care pot să apară în supradozaj sunt concordante cu profilul reacţiilor adverse; acestea pot include convulsii, confuzie, tremor, greaţă, vărsături, hipotensiune arterială, bradicardie. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu TIENAM. Imipenemul şi cilastatina sodică sunt hemodializabile. Cu toate acestea, utilitatea acestei proceduri în tratamentul supradozajului nu este cunoscută. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, carbapenemi, codul ATC: J01D H51 Mod de acţiune TIENAM are două componente: imipenem şi cilastatină sodică în proporţie de masă de 1:1. Imipenem, cunoscut de asemenea ca N-formimidoil-tienamicin, este un derivat de semisinteză al tienamicinei, compusul parental produs de filamentele bacteriei Streptomyces cattleya. Imipenemul îşi exercită activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei peretelui celular bacterian al bacteriilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ prin legarea de proteinele receptor care leagă penicilina (PLP). Cilastatina sodică este un inhibitor competitiv, reversibil şi specific al dehidropeptidazei-I, enzima renală care metabolizează şi inactivează imipenemul. Cilastatina nu are activitate antibacteriană intrinsecă şi nu afectează activitatea antibacteriană a imipenemului. Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) Similar altor antibiotice beta-lactamice, timpul în care concentraţiile de imipenem depăşesc CMI (T>CMI) s-a demonstrat a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea. Mecanismul de rezistenţă Rezistenţa la imipenem poate fi datorată următoarelor: Scăderea permeabilităţii membranei externe a bacteriilor Gram-negativ (datorită scăderii sintezei de

proteine canal care formează pori membranari) Imipenem poate fi îndepărtat activ de pe celulă cu o pompă de eflux. Scăderea afinităţii PLP pentru imipenem Imipenem este stabil la hidroliză de către majoritatea beta-lactamazelor, inclusiv penicilinele şi

cefalosporinele produse de bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, cu excepţia relativ rară a beta-lactamazelor care hidrolizează carbapenemii. Speciile rezistente la alţi carbapenemi determină în general exprimarea rezistenţei încrucişate la imipenem. Nu există o rezistenţă încrucişată limitantă între imipenem şi antibiotice din clasele chinolone, aminoglicozide, macrolide şi tetracicline.

Concentraţii critice Valorile critice ale CMI conform EUCAST (Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene) pentru imipenem, cu scopul de a separa microorganismele patogene sensibile (S) de cele rezistente (R) sunt după cum urmează (v 1,1 2010-04-27):

23

Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l Pseudomonas spp. 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l Staphylococcus spp. 3: indicată de sensibilitatea la cefoxitină Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l Streptococcus A, B, C, G: sensibilitatea beta-lactamică a streptococului beta-hemolitic de grup A, B,

C şi G este indicată de sensibilitatea la penicilină. Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l Alţi streptococi 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l Moraxalla catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l Neisseria gonorrhoeae: nu există suficiente date că Neisseria gonorrhoeae este o ţintă bună pentru

tratamentul cu imipenem. Anaerobi Gram-pozitiv: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l Anaerobi Gram-negativ: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l Valori critice legate de non-specii 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l 1 Speciile Proteus şi Morganella sunt considerate ţinte slabe pentru imipenem. 2 Concentraţiile critice pentru Pseudomonas legate de terapia frecventă cu doze mari (1 g la 6 ore). 3 Sensibilitatea stafilococilor la carbapenemi este indicată de sensibilitatea la cefoxitină. 4 Tulpinile cu valori CMI peste valorile critice de sensibilitate sunt foarte rare şi nu au fost încă

raportate. Identificarea şi testele de sensibilitate antimicrobiană la oricare aceste izolate trebuie repetate şi dacă rezultatul se confirmă izolat trebuie trimis ca o referinţă de laborator. Până cand va exista o evidenţă cu privire la răspunsul clinic pentru izolatele confirmate cu CMI peste valorile critice de rezistenţă curente acestea trebuie raportate ca rezistente.

5 Valorile critice legate de non-specii au fost determinate în special pe baza datelor de FC/FD şi sunt independente de distribuţiile CMI ale speciilor specifice. Acestea sunt doar pentru utilizarea la speciile nemenţionate în prezentarea generală a valorilor critice legate de specii sau în notele de subsol.

Sensibilitatea Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia din punct de vedere geografic şi temporal pentru speciile selectate şi se recomandă cunoaşterea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, mai ales când se tratează infecţii severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul expertului când prevalenţa locală a rezistenţei este în aşa fel încât utilitatea antibioticului în cel puţin câteva tipuri de infecţii este îndoielnică. Specii frecvent sensibile: Aerobi Gram-pozitiv: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină)* Staphylococcus coagulazo-negativ (sensibil la meticilină) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Grupul Streptococcus viridans Aerobi Gram-negativ: Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca

24

Klebsiella pneumoniae Moraxella catarrhalis Serratia marcescens Anaerobi Gram-pozitiv: Clostridium perfringens** Peptostreptococcus spp.** Anaerobi Gram-negativ: Bacteroides fragilis Grupul Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas asaccharolytica Prevotella spp. Veillonella spp. Aerobi Gram-negativ: Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Specii inerent rezistente: Aerobi Gram pozitiv: Enterococcus faecium Aerobi Gram negativ: Unele tulpini de Burkholderia cepacia (fostă Pseudomonas cepacia) Legionella spp. Stenotrophomonas maltophilia (fostă Xanthomonas maltophilia, fostă Pseudomonas maltophilia) Altele: Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureoplasma urealyticum * Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la imipenem/cilastatină. ** Se utilizează valorile critice pentru non-specii conform EUCAST. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Imipenem Concentraţiile plasmatice La voluntarii sănătoşi, perfuzarea intravenoasă de TIENAM timp de 20 minute a determinat valori ale concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem cuprinse între 12 până la 20 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 58 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 41 până la 83 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Mediile concentraţiilor plasmatice maxime de imipenem după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 17, 39 şi respectiv 66 μg/ml. La aceste doze, concentraţiile plasmatice ale imipenemului scad sub 1 μg/ml sau mai puţin în interval de patru până la şase ore. Distribuţie Legarea imipenemului de proteinele serice umane este de aproximativ 20 %. Metabolizare şi eliminare Când se administrează singur, imipenemul este metabolizat în rinichi de dehidropeptidaza-I. Proporţia care se regăseşte în urină variază individual în intervale cuprinse între 5 până la 40 %, cu o valoare medie de 15-20 % în câteva studii.

25

Cilastatina este un inhibitor specific al enzimei dehidropeptidaza-I şi inhibă eficace metabolizarea imipenemului, astfel încât administrarea concomitentă de imipenem şi cilastatină permite atingerea unor concentraţii antibacteriene terapeutice de imipenem atât în urină cât şi în plasmă. Timpul de înjumătăţire plasmatică a cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70 % din doza de cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore, şi nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină. Concentraţiile urinare de imipenem depăşesc 10 g/ml pentru până la opt ore după o doză de 500 mg/500 mg de TIENAM. Restul dozei administrate s-a regăsit în urină ca metaboliţi inactivi antibacterian, iar eliminarea imipenemului în materiile fecale a fost în principal nulă. La pacienţii cu funcţie renală normală nu a fost observată nicio acumulare a imipenemului în plasmă sau urină la dozele de TIENAM administrate la o frecvenţă de şase ore. Cilastatina Concentraţiile plasmatice După perfuzarea intravenoasă de TIENAM timp de 20 minute, concentraţiile plasmatice maxime de cilastatină au fost cuprinse între 21 până la 26 μg/ml pentru doza de 250 mg/250 mg, între 21 până la 55 μg/ml pentru doza de 500 mg/500 mg, şi între 56 până la 88 μg/ml pentru doza de 1000 mg/1000 mg. Media concentraţiilor plasmatice maxime de cilastatină după doze de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg şi 1000 mg/1000 mg au fost de 22, 42 şi respectiv 72 μg/ml. Distribuţie Legarea cilastatinei de proteinele serice umane este de aproximativ 40 %. Metabolizare şi eliminare Timpul de înjumătăţire plasmatică al cilastatinei este de aproximativ o oră. Aproximativ 70-80 % din doza de cilastatină administrată se elimină nemodificat în urină pe parcursul a zece ore de la administrarea de TIENAM. Nicio urmă de cilastatină nu este evidenţiată în urină. Aproximativ 10% se elimină sub forma metabolitului N-acetil care are o activitate de inhibare a dehidropeptidazei comparabilă cu cea a cilastatinei. Activitatea dehidropeptidazei-I în rinichi revine la valori normale la scurt timp după eliminarea cilastatinei din circulaţie. Insuficienţă renală După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg TIENAM, aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a imipenemului a crescut de 1,1 ori, 1,9 ori şi 2,7 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei (CrCL) 50-80 ml/min şi 1,73 m2), moderată (CrCL 30-<50 ml/min şi 1,73 m2) şi respectiv severă (CrCL <30 ml/min şi 1,73 m2), comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (CrCL >80 ml/min şi 1,73 m2), iar ASC a cilastatinei a crescut de 1,6 ori, 2,0 ori şi 6,2 ori la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de 250 mg/250 mg TIENAM administrată la 24 ore după hemodializă, ASC a imipenemului şi cilastatinei au fost de 3,7 ori şi respectiv 16,4 ori mai mari, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Regăsirea urinară, clearance-ul renal şi clearance-ul plasmatic al imipenemului şi cilastatinei au scăzut cu scăderea funcţiei renale după administrarea intravenoasă de TIENAM. Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (vezi pct. 4.2). Insuficienţă hepatică Farmacocinetica imipenemului la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Datorită gradului limitat de metabolizare hepatică a imipenemului, nu este de aşteptat ca datele de farmacocinetică să fie afectate de insuficienţă hepatică. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

26

Copii şi adolescenţi Clearance-ul mediu (CL) şi volumul de distribuţie (Vd) ale imipenemului au fost de aproximativ 45 % mai mari la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 14 ani) comparativ cu pacienţii adulţi. După administrarea a 15 mg/kg imipenem la copii şi adolescenţi ASC a fost cu aproximativ 30 % mai mare decât expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 500 mg. La doze mai mari, după administrarea a 25 mg/kg imipenem la copii expunerea a fost cu 9 % mai mare comparativ cu expunerea la adulţi la care s-a administrat o doză de 1000 mg. Pacienţi vârstnici La voluntarii vârstnici sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani, cu funcţie renală normală pentru vârsta lor), după administrarea intravenoasă timp de 20 minute unei doze unice de TIENAM 500 mg/500 mg parametrii farmacocinetici au fost concordanţi cu cei estimaţi la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară la care se consideră că nu este necesară ajustarea dozei. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al imipenemului şi cilastatinei au fost de 91 ± 7,0 minute şi respectiv 69 ± 15 minute. Dozele multiple nu au avut efect asupra parametrilor farmacocinetici ai imipenemului sau ai cilastatinei, şi nu s-a observat acumularea dozei de imipenem/cilastatină (vezi pct. 4.2). 5.3 Date preclinice de siguranţă Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doze repetate şi a genotoxicităţii. Studiile la animale au arătat că toxicitatea determinată de imipenem, ca o singură entitate, a fost limitată la rinichi. Administrarea concomitentă de cilastatină şi imipenem într-o proporţie de 1:1 previne efectele nefrotoxice ale imipenemului la şobolan şi maimută. Datele disponibile sugerează că cilastatina previne nefrotoxicitatea prin prevenirea intrării imipenemului în celulele tubulare. Un studiu teratologic efectuat la maimuţele cynomolgus gestante la care s-a administrat imipenem-cilastatină sodică în doze de 40 mg/kg şi zi (sub forma unei injecţii intravenoase în bolus) a dus la toxicitate maternă care a inclus vărsături, inapetenţă, scădere în greutate, diaree, avort şi în unele cazuri deces. Când dozele de imipenem-cilastatină sodică (aproximativ 100 mg/kg şi zi sau aproximativ de 3 ori doza uzuală zilnică administrată intravenous recomandată la om) au fost administrate la maimuţele cynomolgus gestante la o rată de perfuzare care imită utilizarea clinică la om, a fost observată intoleranţă maternală minimă (ocazional emeză), fără deces maternal, fără evidenţă de teratogenitate, dar o uşoară creştere a pierderii embrionilor comparativ cu grupul martor (vezi pct. 4.6). Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potenţialul carcinogen al imipenemului-cilastatinei. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Bicarbonat de sodiu 6.2 Incompatibilităţi Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia de lactat este perfuzată. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

27

6.3 Perioada de valabilitate 2 ani După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A nu se păstra la temperaturi peste 25C. A nu se congela soluţia reconstituită. Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Flacoane din sticlă de tip I a 20 ml. Medicamentul este furnizat în cutii cu 1 flacon, 10 flacoane şi 25 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare> Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări. Reconstituire: Conţinutul flaconului trebuie reconstituit şi transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi pct. 6.2 şi 6.3): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale când din motive clinice nu poate fi utilizată clorura de sodiu 0,9%, se poate folosi glucoză 5%. O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă. ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE. Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede. Concentraţia soluţiei reconstituite conform procedurii de mai sus este de aproximativ 5 mg/ml atât pentru imipenem cât şi pentru cilastatin. Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

28

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Numele şi adresa} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI <{ZZ/LL/AAAA}> <{ZZ luna AAAA}> [A se completa la nivel naţional] 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI {LL/AAAA} [A se completa la nivel naţional]

29

ETICHETAREA

30

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI TIENAM şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] Imipenem/Cilastatină 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine: imipenem monohidrat echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatină sodică echivalent cu cilastatină 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Bicarbonat de sodiu (E 500) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 1 flacon 10 flacoane 25 flacoane 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. Administrare intravenoasă după reconstituire. Pentru utilizare unică. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP

31

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25C. După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi sfârşitul perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE

SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

32

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI FLACON 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE

ADMINISTRARE TIENAM şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] Imipenem/Cilastatină Administrare intravenoasă. 2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE Fiecare flacon conţine: imipenem 500 mg şi cilastatină 500 mg. 3. LISTA EXCIPIENŢILOR Bicarbonat de sodiu (E500) 4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL Pulbere pentru soluţie perfuzabilă 5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE A se citi prospectul înainte de utilizare. i.v. Pentru utilizare unică. 6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR 7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E) 8. DATA DE EXPIRARE EXP

33

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE A nu se păstra la temperaturi peste 25C. După reconstituire: A se utiliza în interval de 2 ore. A nu se congela. 10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE

SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> 12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ [A se completa la nivel naţional] 13. SERIA DE FABRICAŢIE Lot 14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE [A se completa la nivel naţional] 15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE 16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

34

PROSPECTUL

35

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

TIENAM şi denumirile asociate (vezi Anexa I) 500 mg/500 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional]

imipenem/cilastatină

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. În acest prospect găsiţi: 1. Ce este TIENAM şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi TIENAM 3. Cum să utilizaţi TIENAM 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează TIENAM 6. Informaţii suplimentare 1. CE ESTE TIENAM ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ TIENAM aparţine unui grup de medicamente numite antibiotice carbapenemi. Acestea distrug o gamă largă de bacterii (germeni) care produc infecţii în diferite părţi ale corpului la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de un an şi peste. Tratament Medicul dumneavoastră v-a prescris TIENAM deoarece aveţi una (sau mai multe) dintre următoarele tipuri de infecţii: Infecţii complicate în abdomen Infecţii care afectează plămânii (pneumonie) Infecţii pe care le puteţi dobândi în timpul naşterii sau după naştere Infecţii complicate ale tractului urinar Infecţii complicate ale pielii şi ţesuturilor de sub piele TIENAM poate fi utilizat în tratamentul pacienţilor care au un număr scăzut de globule albe şi care prezintă febră suspectată a fi datorată unei infecţii bacteriene. TIENAM poate fi utilizat pentru a trata infecţia bacteriană a sângelui ce ar putea fi asociată cu un tip de infecţie menţionată mai sus. 2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI TIENAM Nu utilizaţi TIENAM - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la imipenem, cilastatină sau la oricare dintre celelalte

componente ale TIENAM. - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la oricare alte antibiotice cum sunt penicilinele, cefalosporinele

sau carbapenemii.

36

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi TIENAM Spuneţi medicului dumneavoastră despre orice afecţiuni medicale pe care le aveţi sau le-aţi avut, inclusiv: - alergii la medicamente inclusiv antibiotice (reacţii alergice apărute brusc ameninţând viaţa şi care

necesită tratament medical de urgenţă) - colită sau oricare alte boli gastro-intestinale - orice boli ale sistemului nervos central cum sunt tremor localizat sau crize de epilepsie - probleme la nivelul ficatului, rinichilor sau căilor urinare Puteţi dezvolta pozitivarea unui test (testul Coombs) care indică prezenţa anticorpilor care pot distruge celulele roşii ale sângelui. Medicul dumneavoastră va discuta cu dumneavoastră despre aceasta. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi medicamente care conţin acid valproic sau valproat de sodiu (vezi Utilizarea altor medicamente mai jos). Copii şi adolescenţi Experienţa cu TIENAM la copii cu vârsta sub un an sau la copii şi adolescenţi cu probleme la nivelul rinichilor este prea limitată pentru a se recomanda utilizarea TIENAM la aceast grup de pacienţi. Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală. Spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi ganciclovir, care este utilizat pentru tratamentul anumitor infecţii virale. De asemenea, spuneţi medicului dumneavoastră dacă luaţi acid valproic sau valproat de sodiu (utilizate pentru a trata epilepsia, tulburarea bipolară, migrenele sau schizofrenia) sau oricare alte medicamente care subţiază sângele cum este warfarina. Medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să utilizaţi TIENAM în asociere cu aceste medicamente. Sarcina şi alăptarea Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă înainte de a vi se administra TIENAM. TIENAM nu a fost studiat la femeile gravide. TIENAM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă medicul dumneavoastră decide că potenţialul beneficiu terapeutic depăşeşte riscul potenţial pentru făt. Este important să spuneţi medicului dumneavoastră dacă alăptaţi sau intenţionaţi să alăptaţi înainte de a primi TIENAM. Cantităţi mici din acest medicament pot trece în lapte şi pot afecta copilul. Prin urmare, medicul dumneavoastră va decide dacă trebuie să utilizaţi TIENAM în timpul alăptării. Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Există unele reacţii adverse asociate cu acest medicament (cum sunt vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care un există în realitate, ameţeli şi senzaţie de învârtire), care pot afecta capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4).

37

Informaţii importante privind unele componente ale TIENAM Acest medicament conţine aproximativ 1,6 mEq sodiu (37,5 mg) per doză de 500 mg şi trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. 3. CUM SĂ UTILIZAŢI TIENAM TIENAM va fi preparat şi administrat de către medic sau alt personal medical calificat. Medicul dumneavoastră va decide care este doza de TIENAM de care aveţi nevoie. Adulţi şi adolescenţi Doza uzuală de TIENAM pentru adulţi şi adolescenţi este de 500 mg/5000 mg la 6 ore sau 1000 mg/1000 mg la 6 sau 8 ore. Dacă aveţi probleme cu rinichii sau o greutate corporală mai mică de 70 kg, este posibil ca medicul dumneavoastră să vă scadă doza de TIENAM. Copii Doza uzuală recomandată la copii cu vârsta de un an sau peste, este de 15 sau 25 mg/kg per doză la fiecare 6 ore. TIENAM nu este recomandat la copii cu vârsta sub un an şi la copii cu probleme la rinichi. Mod de administrare TIENAM se administrează intravenos (într-o venă) timp de 20-30 minute pentru o doză ≤500 mg/500 mg sau 40-60 minute pentru o doză >500 mg/500 mg. Dacă utilizaţi mai mult TIENAM decât trebuie Dacă sunteţi îngrijorat că vi s-a administrat prea mult TIENAM, contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau alt personal medical. Dacă uitaţi să utilizaţi TIENAM Dacă sunteţi îngrijorat că nu vi s-a administrat o doză, contactaţi imediat medicul dumneavoastră sau alt personal medical. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Dacă încetaţi să utilizaţi TIENAM Nu încetaţi să utilizaţi TIENAM până când medicul dumneavoastră nu vă va spune aceasta. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest produs, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. 4. REACŢII ADVERSE POSIBILE Ca toate medicamentele, TIENAM poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Frecvenţa posibilelor reacţii adverse enumerate mai jos este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente: afectează mai mult de 1 utilizator din 10 frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 100 mai puţin frecvente: afectează 1 până la 10 utilizatori din 1000

38

rare: afectează 1 până la 10 utilizatori din 10000 foarte rare: afectează mai puţin de 1 utilizator din 10000 cu frecvenţă necunoscută: frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile Frecvente Greaţă, vărsături, diaree. Greaţa şi vărsăturile apar mai frecvent la pacienţii cu număr mic de globule

albe în sânge. Umflarea şi înroşirea de-a lungul venei care este foarte dureroasă la atingere Erupţii tranzitorii pe piele Funcţie anormală a ficatului detectată la testele de sânge Creşterea numărului anumitor globule albe din sânge Mai puţin frecvente Înroşirea localizată a pielii Durere locală şi formarea unei umflături ferme la locul de injectare Mâncărimi ale pielii Urticarie Febră Tulburări sanguine care afectează componentele celulare ale sângelui şi de obicei sunt detectate la

testele de sânge (simptome cum sunt oboseală, paloare a pielii şi timp de sângerare prelungit după leziuni)

Funcţie anormală a rinichilor, ficatului şi sângelui detectate la testele de sânge Tremor şi fasciculaţii necontrolate ale muşchilor Convulsii Tulburări psihice (cum sunt schimbări ale stării de dispoziţie şi raţionament alterat) Vederea, auzirea sau simţirea unor lucruri care în realitate nu există (halucinaţii) Confuzie Ameţeli, somnolenţă Scăderea tensiunii arteriale Rare Reacţii alergice incluzând erupţii pe piele, umflarea feţei, buzelor, limbii şi/sau gâtului (cu

dificultate în respiraţie sau înghiţire), şi/sau scăderea tensiunii arteriale. Dacă aceste reacţii adverse apar în timpul tratamentului sau după tratamentul cu TIENAM, administrarea medicamentului trebuie întreruptă şi trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră.

Descuamarea pielii (necroliză epidermică toxică) Reacţii severe ale pielii (sindrom Stevens-Johnson şi eritem polimorf) Erupţii severe pe piele cu descuamarea pielii şi căderea părului (dermatită exfoliativă) Infecţii fungice (candidoză) Modificări de culoare a dinţilor şi/sau limbii Inflamaţia colonului cu diaree severă Tulburări ale gustului Incapacitatea ficatului de a exercita o funcţie normală Inflamaţia ficatului Incapacitatea rinichilor de a exercita o funcţie normală Modificări ale cantităţii de urină, modificări de culoare a urinii Afecţiuni la nivelul creierului, senzaţie de amorţeală (furnicături şi înţepături), tremor localizat Pierderea auzului

39

Foarte rare Pierderea severă a funcţiei ficatului datorită inflamaţiei (hepatită fulminantă) Inflamaţia stomacului sau a intestinelor (gastroenterită) Inflamaţia intestinelor cu diaree cu sânge (colită hemoragică) Înroşirea şi umflarea limbii, creşterea în exces a proiecţiilor normale de la suprafaţa limbii ceea ce îi dă

un aspect păros, arsuri în capul pieptului, dureri în gât, creşterea producerii de salivă Dureri la nivelul stomacului Senzaţie de rotire (vertij), dureri de cap Ţiuituri în urechi (tinnitus) Dureri la nivelul articulaţiilor, slăbiciune Bătăi neregulate ale inimii, inima bate puternic sau rapid Discomfort toracic, dificultăţi la respiraţie, respiraţii anormale rapide şi superficiale, dureri la nivelul

vertebrelor superioare Înroşirea tranzitorie a feţei, colorarea în albastru a feţei şi buzelor, modificări ale texturii pielii,

transpiraţii excesive Mâncărimi la nivelul vulvei la femei Modificări ale numărului de celule din sânge Agravarea bolilor rare asociate cu slăbiciune a muşchilor (agravarea miasteniei gravis) Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului. 5. CUM SE PĂSTREAZĂ TIENAM A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor. Nu utilizaţi TIENAM după data de expirare înscrisă pe cutie. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A nu se păstra la temperaturi peste 25C. După reconstituire: Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore. A nu se congela soluţia reconstituită. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE Ce conţine TIENAM - Substanţele active sunt imipenem şi cilastatină. Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat

echivalent cu imipenem anhidru 500 mg şi cilastatină sodică echivalent cu cilastatină 500 mg. - Celelalte componente sunt bicarbonat de sodiu.

40

Cum arată TIENAM şi conţinutul ambalajului TIENAM este o pulbere pentru soluţie perfuzabilă de culoare albă până la slab gălbui în flacon din sticlă. Mărimea ambalajelor este de 1, 10 sau 25 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul [Vezi Anexa I – a se completa la nivel naţional] {Nume şi adresă} <{telefon}> <{fax}> <{e-mail}> Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale: Austria: Zienam Belgia: Tienam Bulgaria: Tienam Republica Cehă: Tienam i.v. Estonia: TIENAM I.V. Finlanda: TIENAM Franţa: TIENAM Germania: ZIENAM Grecia: Primaxin Ungaria: Tienam Islanda: Tienam Irlanda: Primaxin IV Italia: TIENAM (20 ml), IMIPEM (20 ml) and TENACID (20 ml) Letonia: TIENAM I.V. Lituania: TIENAM I.V. Luxembourg: Tienam Malta: Primaxin IV Olanda: TIENAM I.V. Norvegia: Tienam Polania: TIENAM Portugalia: Tienam IV România: TIENAM IV Republica Slovacia: TIENAM i.v. Slovenia: CONET Spania: TIENAM IV Suedia: Tienam Marea Britanie: Primaxin IV Acest prospect a fost aprobat în {LL/AAAA}. [A se completa la nivel naţional] -------------------------------------------------------------------------------------------------------------

41

42

Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi profesioniştilor din domeniul sănătăţii: Fiecare flacon este destinat unei singure utilizări. Reconstituire: Conţinutul flaconului trebuie reconstituit şi transferat în 100 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare (vezi Incompatibilităţi şi După reconstituire): clorură de sodiu 0,9%. În situaţii excepţionale când din motive clinice nu se poate utiliza clorura de sodiu 0,9%, poate fi folosită glucoza 5%. O procedură sugerată este de a adăuga în flacon aproximativ 10 ml soluţie perfuzabilă corespunzătoare. Se agită bine şi se transferă amestecul rezultat în flaconul cu soluţie perfuzabilă. ATENŢIE: AMESTECUL REZULTAT DUPĂ RECONSTITUIRE NU ESTE DESTINAT PERFUZĂRII DIRECTE. Se repetă procedura adăugând încă 10 ml soluţie perfuzabilă pentru a asigura transferul complet al conţinutului flaconului în soluţia perfuzabilă. Amestecul rezultat trebuie agitat până devine limpede. Variaţiile de culoare, de la incolor la galben, nu afectează potenţa medicamentului. Incompatibilităţi Acest medicament este incompatibil din punct de vedere chimic cu lactatul şi nu trebuie reconstituit în solvenţi care conţin lactat. Cu toate acestea, poate fi administrat printr-un sistem i.v. prin care soluţia de lactat este perfuzată. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la Reconstituire. După reconstituire Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul începerii reconstituirii şi cel al sfârşitului perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Date post:	27-Jan-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	14 times
Download:	0 times

EMA 2010 04210000 RO TRA - European...

Documents